JPH03170474A - 新規エピネフリン―ピロカルピン誘導体およびその製法と用途 - Google Patents

新規エピネフリン―ピロカルピン誘導体およびその製法と用途

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JPH03170474A
JPH03170474A JP2308427A JP30842790A JPH03170474A JP H03170474 A JPH03170474 A JP H03170474A JP 2308427 A JP2308427 A JP 2308427A JP 30842790 A JP30842790 A JP 30842790A JP H03170474 A JPH03170474 A JP H03170474A
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methyl
pilocarpine
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epinephrine
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JP2308427A
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Pamela Albaugh
パメラ・アルボー
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Original Assignee
Allergan Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬として重要な性質を有する新規化合物、
とりわけ、エピネフリン誘導体またはβ遮断薬から誘導
される部分と、それに結合した、ピロカルピン誘導体か
ら誘導されるもう一つの部分とを有する新規化合物、お
よびその製法と用途に関する。
［従来の技術］ エピネフリン（アドレナリンともいう）、すなわち４−
［１−ヒドロキシー２−（メヂルアミノ）エヂル］−１
．２−ベンゼンジオールは、既知の、市販されている化
合物である。そのｇ体はアドレナリン作働性であり、そ
のジピパレート［ジ（トリメチルアセテート）］エステ
ル誘導体と共に、臨床的に有用な抗緑内障剤である。こ
のような化合物は、その投与により、ｔ者の眼に散瞳、
すなわち瞳孔の過度の拡張をも起こす。
β遮断薬（βブロツカー）は、構造的にエピネフリン誘
導体に類似しており、その例であるＩ−［（１．１一ジ
メチルエチル）一アミノ］−　３　−　（［４一モルホ
リニル−１　．２．５−チアジアゾラ−３−イル］オキ
シ｝−２−プロパノール（すなわちチモロール）、Ｉ−
（４−［２−（シクロプロビルメトキシ）エチル］フエ
ノキシ）−３−［（＋−メチルエチル）アミノコ−２−
プロパノール（すなわちベタキソロール）および５−［
３−（ｔ−ブチルアミノ）２−ヒドロキシブロボキシ］
−３．４−ジヒドロ−１（２Ｉ−１）−ナフタレノン（
すなわちブノロール）などは、眼内圧を低下する。
別の種類の既知の抗緑内障剤（ムスカリン様作用剤）の
例には、ピロカルピン、すなわち（３Ｓ，４Ｒ）−３−
エチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾラ−ー５
−イル）メチル］−３．４−ジヒドロ−２（３Ｉ−１）
一フラノン、およびそのビロリジノン誘導体である（３
Ｓ，４ｎ）−３−エチル−４−［（ｌ−メチル−１Ｈ−
イミダゾラ−−５−イル）メチル］−２−ビロリジノン
がある。後者の化合物は、他の１−アルキル置換誘導体
と共に、米国特許第３４７０１９７号に開示されている
。コダ（Ｋｏｄａ）らのジャーナル・オブ・ファーマシ
ューティヵル・サイエンス（Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　　Ｓ
ｃｉ．　）、６２、２０２＋（１９７３）にも、それら
の化合物のあるものがコリン作働性であると記載されて
いる。
ムスカリン様作用剤は、毛様体筋を収縮させることによ
って眼内圧を低下し、副作用として虹彩筋も同時に収縮
させるので、屯者の眼に縮瞳を起こす。
［発明の記載］ 本発明は、ピロカルピン化合物と、エピネフリン化合物
またはβ遮断薬とをカルボニル基を介して結合させるこ
とによって得られる、医薬として有用な新規化合物に関
する。
とりわけ、本発明は、 ピロカルピンのフラノン環の代わりに第２級窒素ヘテロ
原子含有複素環を有するピロカルピン化合物から誘導さ
れる第１の部分、およびエピネフリン化合物またはβ遮
断薬から誘導される第２の部分 を有し、それらの部分が、ピロカルピン化合物のフラノ
ン置換複素環の第２級窒素原子と、エピネフリン化合物
またはβ遮断薬の水酸基とにおいてカルボニル基を介し
て結合している光学活性化合物およびそのラセミ体並び
に薬学的に許容し得るその酸付加塩に関する。
エピネフリン化合物は複数の水酸基を有し得るが、カル
ボニル基と結合する水酸基は常にｌ位の水酸基である。
好ましい本発明の化合物は、式： ［式中、 Ｒは水素または−Ｇ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　＋．Ｒ″およびＲ″
はそれぞれ水素または一〇　Ｏ　Ｒ　’を表わし、 ｎｌおよびＲ４はそれぞれ置換または不置換のアルキル
基である。］ で示される光学活性化合物およびそのラセミ体並びに薬
学的に許容し得るその酸付加塩である。
他の態様においては、本発明は、本発明の化合物の製法
であって、ピロカルピン化合物から誘導される第１の部
分と、エピネフリン化合物またはβ遮断薬から誘導され
る第２の部分とを、ピロカルピン化合物のオキソ基含有
環のヘテロ原子と、エピネフリン化合物またはβ遮断薬
の水酸基とにおいて、カルボニル基を介して結合するこ
とを含んで成る方法にも関する。
化合物（１）は、式： ０ ［式中、Ｒ，　Ｒ”およびＲ３は前記と同意義であり、
Ｙは脱離基を表わす。］ で示される化合物と、式： で示される（３Ｓ．４Ｒ）−３−エチル−４−［（１一
メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾラ−５−イル）メチル］一２
−ピロリジノンとを結合させることによって合成し得る
。
所望により、得られる化合物を、既知の方法により対応
する酸付加塩に変換し、または酸付加塩から遊離化合物
に変換し得る。
出発物質がラセミ体である場合は、化合物（１）はラセ
ミ体として得られ、これを既知の方法により各エナンチ
オマーに分割し得る［ジャックス、ジェイ（Ｊ　ａｃｑ
ｕｅｓ，　Ｊ　．）、コレット、エイ（Ｃｏｌｌｅｔ，
Ａ．）、ウィル、エス・エイチ（Ｗｉｌｅｕ，　Ｓ．Ｈ
．）、「エナンチオマーズ、ラセメーツ・アンド・リゾ
リューションズ（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，　Ｒａｃｅ
ｍａｔｅｓ　ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）Ｊ、ウィ
リー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９８１参照］。
前記化合物（ＩＩＩ）と、適当なβ遮断薬の誘導体とを
出発物質として、同様の方法により、エピネフリン部分
の代わりにβ遮断薬誘導部分を有する他の化合物を合成
することもできる。
本発明の新規化合物は、瞳孔に対して不都合な作用を最
少限にしか示さない、有効な眼内圧低下剤である。それ
故、本発明の化合物は、ピロカルピン型またはエピネフ
リン型の既知の化合物よりも有用な抗緑内障剤である。
従って、本発明は、更に別の態様において、本発明化合
物を活性成分として含有する薬剤組成物にも関する。
本発明において「ピロカルピン化合物」とは、ピロカル
ピンのフラノン環の代わりに第２級窒素含有複素環を有
し、それ故その第２級窒素においてカルボニル基と結合
し得るピロカルピン誘導体、および後述のエピネフリン
化合物またはβ遮断薬から誘導される部分と共に眼科学
的に活性な化合物を形成する構造的に関連した化合物を
意味する。
とりわけ、ピロカルピン化合物は、ピロカルピンのフラ
ノン環の代わりに、オキソ基を有する第２級窒素含有複
素環、例えばビロリジノン環を有する化合物であって、
エピネフリン化合物またはβ遮断薬と結合すると眼内圧
低下化合物を形成するものを包含する。通例、そのよう
なピロカルピン化合物は、それ自休眼内圧低下剤である
。ピロカルピン化合物に包含されるピロカルピン誘導体
の例には、３−エチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾラ−−５−イル）メチルコー２−ビロリジノンが
ある。
本発明において「眼科学的に活性である」とは、化合物
が眼に浸透し、眼疾患の処置において有用であることを
意味する。好ましくは、そのような化合物は眼内圧を低
下し、それ故抗緑内障剤として有用である。
本発明において「エピネフリン化合物」とは、エピネフ
リン、および前記のようなピロカルビン化合物と結合す
ると、眼科学的に活性な化合物を形成するエピネフリン
誘導体を意味する。通例、エピネフリン化合物はそれ自
体眼科学的に活性であり、とりわけ眼内圧低下剤であり
、緑内障の治療に有用である。このような化合物は、例
えば式（■）で示される化合物である。
本発明において「β遮断薬」およびこれと同様の表現は
、好ましくは、眼に浸透し、それ故眼科学的使用に適当
なβブロッカーをさす。
Ｒ１およびＲ′の定義において、アルキル基は直鎖また
は分枝状であり得、好ましくは炭素数６まで、より好ま
しくは４までである。アルキル基の例には、例えばメチ
ル、エチル、ｎ一およびイソプロビル、ｎ　　％Ｓ　　
％イソーおよびｔ−ブチル、並びにｎ−およびイソペン
チル基がある。
このようなアルキル基はすべて、アルキル、アルケニル
またはアルキニル、アルコキシ、ハロゲンなどのような
同一または異なる１個またはそれ以上の置換基を有し得
る。
化合物（１）において、結合を介している基はカルボニ
ル基であり、これは例えばエステラーゼによって分解さ
れる。
Ｙは、第２級または第３級アミンとの求核置換反応にお
いて従来から用いられているいずれの脱離基であっても
よい。そのような基はベプヂドの化学においてよく知ら
れており、エステル基、ハロゲン原子およびニトリルを
包含するが、それらに限定されない。脱離基は、ｐ−ニ
トロフエニルエステルのような活性エステルから誘導さ
れることが好ましい。
本発明の化合物において、ピロカルピン部分はピロカル
ピンのビロリジノン誘導体である（３Ｓ，４Ｒ）−３−
エチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾラ−−５
−イル）メチル］一２−ピロリジノンから誘導されるこ
とが好ましい。
エピネフリン部分は、４−［１−ヒドロキシー２−（メ
チルアミノ）エチル］−１．２−ベンゼンジオールまた
はそのジビパレートエステルから誘導されていることが
好ましい。
チモロール、ベタキソロールおよびブノロールから成る
群から選択されるβ遮断薬から誘導される化合物も好ま
しい。
最も好ましい本発明の化合物は、前記式（１）で示され
る化合物である。
化合物（Ｔ）を含む本発明の化合物の合成における出発
物質の一つは、式（ＩＩ［）で示される（３１１，４Ｒ
）−３−エチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ラ−−５−イル）メチルコー２−ピロリジノンである。
この化合物は、実質的に米国特許第３４７０１９７号に
記載の方法に従って、反応条件下に不活性の適当な溶媒
中で、ピロカルピンをアンモニアと反応させることによ
って合成し得る。
好ましい溶媒はアンモニアそのものである。この反応は
一工程反応であり、オートクレープまたは高圧反応器内
で行うことが好都合である。
もう一つの出発物質である化合物（ｎ）は、式：［式中
、Ｒ，ｎ”およびＲ３は、前記と同意義である。］ で示される化合物を、所望の結合カルボニル基および脱
離基Ｙを導入する適当な反応物質と反応させることによ
って得られる。例えば、この中間体化合物（■）を適当
な活性エステルと反応させて、所望の出発物質（■）を
得る。化合物（ＩＶ）は市販されているか、または市販
化合物から容易に合成し得ろ。例えば、３．４−ジヒド
ロキシーα−［メチルアミノ）メチル］ベンジルアルコ
ール３．４−ジピパレートは、ジビベフリン（ｄｉｐｉ
ｖｅｆｒｔｎ）として知られ、その塩酸塩を含有する眼
用溶液が市販されている［ブロピン（Ｐ　ｒｏｐｉｎｅ
）、商ｆｉ］。ジピベフリンは、既知の有機化学反応、
例えば、クロローギ酸のようなハローギ酸の特定のエス
テルとの反応により、ＲがＣ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　’（Ｒ’は
前記と同意義）である対応する式（ＩＶ）で示される化
合物に変換することもできる。特に好ましい態様による
と、Ｒが水素ではない式（ＩＶ）で示されるＮ一置換化
合物を、周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＩ−ＩＦ
）溶媒中、ピリジンの存在下に、ｐ−ニトロフェニルー
クロロホルメートと反応させる。この反応により、Ｙが
ｐ−ニトローフェノレート基である式（ＩＩ）で示され
る化合物が生成する。他のカルボキシエステル誘導体も
、同様の方法で合成し得る。
ピロカルピン化合物、好ましくは化合物（ＩＩＩ）と反
応させ得るβ遮断薬は、市販されている。
所望の化合物（１）を得る反応において、化合物（ＩＩ
Ｉ）のアニ才ンを、化合物（Ｕ）またはβ遮断薬と反応
させる。結合の前に、通例、Ｔ　Ｈ　Ｆ中０℃で、水素
化カリウムおよび触媒量のメタノールで処理することに
よって、化合物（ｆ）のアニオンを形成する。
結合反応は、反応条件下に不活性なＴＨＦのような溶媒
中、約Ｏ℃ないし室温で行なうことが好ましい。反応時
間は、通例数時間である。
本発明化合物の合戒の例を、次の反応式によって示す： 所望により、既知の方法で、本発明の化合物を、薬学的
に許容し得るその酸付加塩に変換するか、または得られ
た酸付加塩を、対応する遊離化合物もしくは別の薬学的
に許容し得る酸付加塩に変換し得る。
酸付加塩は、適当な無機または有機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、酢酸、プロビオン酸、酪酸、カブロン
酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸な
どと共に、既知の方法で調製し得る。このような塩は、
薬学的に許容できるものでなければならない。
Ｒ，Ｒ”およびＲ３のうち少なくとも一つが水素である
式（Ｉ）で示される化合物は、その水素の代わりに他の
置換基を有する式（１）で示される別の化合物に変換し
得る。同様に、置換化合物を、Ｒ１Ｒ！および／または
Ｒ３が水素である式（１）で示される化合物に変換する
こともできる。
化合物（Ｉ）および本発明の他の付加物のラセミ体を分
割する方法は、当業者既知であり、有機化学の文献、例
えばジャックス、コレット、ウィルの前掲書に記載され
ている。
本発明の新規化合物は、重要な薬学的性質を示す。とり
わけ、本発明の化合物は有効な抗緑内障剤であり、そ゛
の原料である臨床的に有用なピロカルビン化合物および
エピネフリン化合物よりも効果が大きい。更に、本発明
の新規化合物は、既知の抗緑内障剤の従来の臨床的使用
に伴う不都合な副作用が明らかに少ない。
本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の
少なくともｔ種の治療有効量を活性成分として、常套の
薬剤佐剤と組み合わせることによって、薬剤組成物を調
製し得る。好ましくは、活性成分の少なくとも１種は、
化合物（１）である。治療有効量は、通例液体製剤中約
０．１〜５ｗ／ｖ％である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩肢
を用いて溶液を調製することが好ましい。
眼科用溶液のｐｒ−ｔは、適当な緩衝系によって６．５
〜７．２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬
学的に許容し得る常套の保存剤および滅菌剤をも含有し
得る。
本発明の眼科用組成物中に使用し得る好ましい保存剤と
しては、塩化ペンザルコニウム、クロロブタノール、チ
メロザール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同
様に、本発明の眼科用製剤中に種々の好ましい賦形剤を
使用し得る。
このような吠形剤には、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロビルメチルセルロース
、ボロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび
精製水などがあるが、これらに限定されるものではない
。
浸透圧調整剤は、必要に応じて、または便宜的に添加し
得る。例としては、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化
カリウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられる
が、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容
し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ
の調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いても
よい。緩衝剤には、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ
酸の緩衝剤がある。製剤の１）Ｉ−１を調整するために
、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用し得る眼科学的に許容し得
る酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、ヂオ硫酸
ナトリウム、アセチルシステイン、プチル化ヒドロキシ
アニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがあるが
、それらに限定されるものではない。
本発明の眼科用製剤中に含有し得る他の佐剤成分はキレ
ート化剤である。好ましいキレート化剤はエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウムであるが、その代わりに、また
はそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
これらの成分は、通例、次のような量で使用する： ？■　　　　　　　　量（ｗ／ｖ％） 活性成分　　　　　　　約０．１〜５ 保存剤　　　　　　　　０〜０．ＩＯ 賦形剤　　　　　　　　０〜４０ 浸透圧調整剤　　　　　１−１０ 緩衝剤　　　　　　　　０，０１〜１０ｐｔ−ｔ調整剤
　　　　　　ｑ．ｓ．（ｐＨ　４　．　５〜７．５）酸
化防止剤　　　　　　必要量 精製水　　　　　　　　必要量（１００％とする）以下
の実施例により、本発明を更に説明する。
［実施例］ 大皇剋上 活性の試験 立糞 試験化合物（実施例２に従って合成した本発明の化合物
）の溶液を、ウサギ（Ｎ　Ｚ　Ｘ　Ｄ　Ｒ　ｒａｂｂｉ
ｔｓＮ−３）には２５ｕＱ，サル（ｏｗｌ　　ｍｏｎｋ
ｅｙｓ　　Ｎ　−３）にはＩＯμＱの量で局所適用した
。活性成分濃度が０．５〜４％の範囲の溶液を試験した
。処置後０，０．５、１，２、３、４、５および６時間
の時点で、瞳孔直径および眼内圧を測定した。生理食塩
液を対照とし、ピロカルピン（０．５〜ｌ％）を比較と
して用いた。試験化合物は、まず０．０ＩＮ酢酸に溶解
し、生理食塩液で所望の体積とした。試験溶液のｐｔ−
ｔは、いずれも５に調節した。
抜里 ムスカリン作用剤はウサギにおいて眼内圧を低下しない
ことが知られているので、試験化合物とピロカルピンの
活性（角膜への浸透）を、副作用である縮瞳の程度を測
定することによって比較した。
ウサギの瞳孔サイズに対する試験化合物の作用を第ｌ表
に示す。
第ｌ表 （ａ）最小瞳孔直゛径 （ｂ）最大の作用までの時間 （ｃ）ｌｉｔ孔直径の少なくとも０　．　５　ｍｍの縮
小または最大応答が保たれた時間 ウサギにおいて、１％溶液を用いた場合、試験化合物は
、ｌ％ピロカルピン溶液よりも大きい縮瞳を起こしたが
、このことは、試験化合物の方がよく浸透することを示
している（第１図および第２図参魚）。しかし、瞳孔サ
イズの回復のパターンは、ピロカルピンの場合と似てい
る。最大応答の持続時間が短いのは、プロドラッグのエ
ピネフリン部分の散瞳作用によるものであり得る。
サルの瞳孔サイズに対する試験化合物の作用は、ウサギ
の場合よりし更に強かった。最大の効果は３時間後に得
られ、６時間後まで持続した（第３図参照）。
ウサギにおいて、１％試験化合物溶液により眼内圧が２
時間後に約４ｍｍｌ｛ｇ低下し、６時間後以降もその効
果が持続していた（第４図参照）。サルにおいても同様
の効果が得られた（第５図参照）。
この化合物は、対側眼においても眼内圧を２〜３ｍ＠Ｈ
ｇ低下するという作用を有していた。
実施例２ （３Ｒ，４Ｒ）−１一カルボー［３．４−ジビバロイル
オキシーα−（Ｎ一カルボブトキシーＮ−メチルーアミ
ノメヂル）ペンジルオキシ］−３−エチル−４−［（１
−メチル−１　１４−イミダゾラー５イル）メチルコー
２−ビロリジノンの合成Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　（２　ｘｃ）
中の（３Ｒ．４Ｒ）−３−エチルー４−［（１−メヂル
ーＩ　Ｈ−イミダゾラ−５−イル）メチル］一２−ビロ
リジノン（２７ＪＩ９、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、
室温で、水素化カリウム（７１１ｇ、０　．　１　７　
ｍｍｏｌ）およびメタノール（４　．Ｏ　ｘ　ｌ　Ｏ　
−’ｍｇ、０　．　０　１　ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、Ｏ
−（４−ニトロフェニル）−０’−［３．４−ジビバロ
イルオキシα−（Ｎ一カルボブトキシーＮ−メチルーア
ミノエチル）ペンジルコカルボネート（１０２ｘｙ、０
，１　６　５　ｎｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°
Ｃで７５分間撹拌し、次いで室温にして４．７５時間撹
拌した。飽和Ｎ　ａＨ　Ｃ　Ｏ　ｓで反応を停止し、Ｃ
　Ｈ　，Ｃムで２回抽出し、Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ　４で乾
燥し、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル・ＮＨ３で飽和した５％Ｃ　Ｈ　３０　Ｈ　／
　Ｃ　Ｈ　Ｃ　１２＋）に付して、標記化合物のジアス
テレオマー混合物をレモンイエローの油状物として得た
（５７．６３ＩＳ＋、６５％）。
’Ｈ　　　ＮＭＲ（３　　０　　０　　Ｍ！−１ｚ，Ｃ
　　Ｄ　　ＣＩ２３）：　　　７　　．４　　３（ｓ，
ＩＩ｛）、７．３　２　〜７．１　３（ｍ，３Ｈ）、６
．８５（Ｓ．　Ｉ　Ｈ）、６．０３〜６．０２および５
．９８　〜５．９　６　（ｍ，　Ｉ　ｒｒ，ジアステレ
オマー）、４．０９　〜４．０　５　（ｍ，　２　Ｈ）
、３．９　４　〜３．８　８（ｍ，　Ｉ　Ｈ）、３．７
２　〜３．６４（ｍ．２ｔｌ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）
、３．４　１〜３．３６（ｍ，ＩＨ）、３．０　１　〜
２．９４（ｍ，３Ｈ．ジアステレオマー）、２．８　５
〜２．８　０（ｍ，　ＩＨ）、２．７　０〜２．６２（
ｍ，Ｉ　Ｈ）、２．３７　〜２．２　７　（ｍ，　２　
Ｈ）、１．７　５　〜１．７　１（ｍ．２Ｈ）、１．６
　５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．３２（ｍ
，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ．９１
−ｉ）、１．０４　〜０．９　３（ｍ，６１−１）。
ｌ３Ｃ　ＮＭＲ（７　５　ＭｔＩｚ，ＣＤ　ＣＱＪ：　
　ｌ　７　５　．　６、１　７　５．５、１７４．４、
１７４．１、！５６．６、１　５　６．２、＋　５　０
．７、ｌ　５　０．６、＋　４　２．７、１　４　２．
６、＋　４　２．５、＋３８．１，１２８．２、！２７
．１，１２４．６、！２３．６、１２＋．９、１　２　
１．８、１２１．７５、６５．４、６５．３、５４，０
、５　３．９　Ｂ、５　３．５　６、５３．４、５０３
、４９．６、３９，０、３　８．９　８、３６．４、３
５．８、３４．５、３１．２、３１．１，３０．９、２
７．７、２７．１，２２．２、＋９．１，１９．０，１
３．６、１０，９。
高精度質量分析（Ｃ３ａＨｓｔＮ−Ｏｓ）：実測値６８
４．３７４９、Δ１　．　５　ｍｍｕ０Ａ　．　Ｔ　Ｉ
−ｔ　Ｆ　（５　Ｍ（１’）中の３，４−ジピバロイル
オキシーα−（Ｎ一カルボブトキシーＮ−メヂルアミノ
メチル）ベンジルアルコール（１３４ｕ、０．３　０　
ｍｍｏ１）およびビリジン（２６．４１ｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルクロロ
ホルメート（６７Ｒ９、０　．３　３　ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を室温で２３．２５時間撹拌した。混合物を
減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ノリカゲ
ル：ＮＨ３で飽和した１％Ｃ　Ｈ　３０　Ｈ　／　Ｃ　
ＨＣＩ２３）に付して、〇一（４−ニトロフエニル）−
０−［３．４−ジビバロイルオキソーα一（Ｎ一カルボ
ブトキシーＮ−メチルーアミノメチル）ペンジル］カル
ボネートを結晶性固体として得た（１０２．４即）。
’｝Ｉ　ＮＭＲ（３　０　０　ＭＨｚ，Ｃ　Ｄ　Ｃｌ２
ａ）：　８　．　２　７（ｄ，　Ｊ　＝　８　．　９　
Ｈｚ，　２　１−Ｉ）、７．３８（ｄ．Ｊ＝８．９Ｈｚ
，２１−１）、７．３　１〜７．１　８（ｍ，３Ｈ）、
６．０〜５．９６、５．９　２　〜５．８　８（ｍ，　
Ｉ　Ｈ，ジアステレオマー）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．
６１−ｒｚ，２Ｈ）、３．０２、２．９４（ｓ，３１−
Ｉ，ジアステレオマー）、１．６６　〜１．６２（ｍ，
２Ｈ）、１．４　４　〜１．３　５（ｍ，２１｛　）、
１．３７（ｓ，９１−１）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０
，９７〜０．９３（ｍ，３１ｌ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（７　５ＭＨＺ，ＣＤＣＩ２３）：　　
１　７　６　．　１，１７６．０．１５７．１，１５６
．６、１　５　５．７、１　５　５．６、１５１．９、
１４５．７、１４３．４、１　４　３．２、１３５．１
，１３５．０、ｌ　２　５．５、１２４．８、１２４．
１、ｌ　２　２．０、１２１．８、７８．９、７８．７
、６５．６、５４．４、５３．８、３９．０、３６．２
、３５．９、３０．９、２７．０、１９．０、！３．５
。
？精度質量分析（　Ｃ　ｓ　ｒ　Ｈ　４４　Ｎ　ｓ　Ｏ
■）：実測値６３４．２９６４、Δ１　．　２　ｆｆｌ
ｆｆｌｕ．Ｂ．ｐＨ１１のＮａＯＨ水溶液（５０ｆｆｌ
２）中のジピバロイルエピネフリンヒドロクロリド（７
７６１１１９、２　．　Ｏ　ｍｍｏｌ）の０〜５℃の溶
液に、ｎ−プチルクロロホルメート（４０８１１ｇ、３
　．　０　ｍｍｏｌ）を８分間にわたって加えた。その
間、必要に応じてＮａＯＨ水溶液を加えることにより、
混合物のｐ　Ｈを１１に保った。反応混合物をＯ〜５℃
で３０分間撹拌し、次いで室温にした。１．７５時間後
、混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ水溶演により塩基性の
ｐ　Ｉ−１に調節し、酢酸エチルで２回抽出し、合した
有機抽出物をＮａｔＳＯｔで乾燥し、濾過し、濃縮し、
クロマトグラフィー（シリカゲル．ＮＨ３で飽和した５
％Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｏ　Ｈ．／　Ｃ　Ｈ　Ｃ　Ｑｓ）に付し
て、３．４−ジピバロイル才キシーα−（Ｎ一カルボブ
トキシーＮ−メチルーアミノメチル）ベンジルアルコー
ルのジアステレオマー混合物を、無色油状物として得た
（８２１．４Ｂ，９１％）。
’Ｈ　ＮＭＲ（３　０　０　ＭＨｚ．ＣＤ　Ｃｆｆ３）
：　７　．　１　８〜７．０２（ｍ．３Ｈ）、４．９〜
４．８（ｍ，ＩＨ．ジアステレオマー）、４．０６〜４
．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２
Ｈ）、２．８７および２．７７（ｂｓ，３Ｈ．ジアステ
レオマー）、１．６　〜１．５（ｍ，２Ｈ）、１．３　
８　〜１．０　７（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ．９Ｈ）
、０．８　９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（７　５ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２ａ）：　　
ｌ　７　６．２、１７６．１５、１　５　Ｂ．７、１　
４　２．７、１４１．９、１４１．Ｉ、１２３．７、１
２３．３、１２０．９、７２．５、７２．２、６５．６
、６５．５、５７．５、３８，９、３６．１，３０．８
、２６．９、ｌ８．８、■３．４。
上記の説明は、本発明の実施のために使用し得る特定の
方法に関するものである。所望の薬理的性質を有する他
の化合物も同様の方法で製造し得ること、および本発明
の化合物は、異なる化学反応により異なる出発物質から
得ることもできることは、当業者にとって明らかであろ
う。すなわち、前記説明は、本発明の範囲を制限するも
のと解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
第１図は、試験化合物の１％溶液の局所適用による、ウ
サギの瞳孔直径の変化を示すグラフである。 第２図は、試験化合物およびピロカルピンの１％溶液の
局所適用による、ウサギの瞳孔直径の変化を示すグラフ
である。 第３図は、試験化合物の０．５％溶液の局所適用による
、サルの瞳孔直径の変化を示すグラフである。 第４図は、試験化合物の１％溶液の局所適用による、ウ
サギの眼内圧の変化を示すグラフである。 第５図は、試験化合物の０．５％溶液の局所適用による
、サルの眼内圧の変化を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ピロカルピンのフラノン環の代わりに第２級窒素ヘ
    テロ原子含有複素環を有するピロカルピン化合物から誘
    導される第１の部分、およびエピネフリン化合物または
    β遮断薬から誘導される第２の部分 を有し、それらの部分が、ピロカルピン化合物のフラノ
    ン置換複素環の第２級窒素原子と、エピネフリン化合物
    またはβ遮断薬の水酸基とにおいてカルボニル基を介し
    て結合している光学活性化合物およびそのラセミ体並び
    に薬学的に許容し得るその酸付加塩。 ２、ピロカルピン化合物が、（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチ
    ル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾラ−５−イル
    ）メチル］−２−ピロリジノンである請求項１記載の化
    合物。 ３、エピネフリン化合物が、４−［１−ヒドロキシ−２
    −（メチルアミノ）エチル］−１，２−ベンゼンジオー
    ルである請求項１記載の化合物。 ４、エピネフリン化合物が、４−［１−ヒドロキシ−２
    −（メチルアミノ）エチル］−１，２−ベンゼンジオー
    ルジピバレートエステルである請求項１記載の化合物。 ５、β遮断薬が、１−［（１，１−ジメチルエチル）−
    アミノ］−３−｛［４−モルホリニル−１，２，５−チ
    アジアゾラ−３−イル］オキシ｝−２−プロパノール、
    １−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］
    フェノキシ｝−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−
    ２−プロパノールおよび５−［３−（ｔ−ブチルアミノ
    ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−
    １（２Ｈ）−ナフタレノンから成る群から選択される化
    合物である請求項１記載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素または−ＣＯＯＲ＾１、 Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素または−ＣＯＲ＾４
    を表わし、 Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれ置換または不置換のアル
    キル基である。］ で示される光学活性化合物およびそのラセミ体並びに薬
    学的に許容し得るその酸付加塩である請求項１記載の化
    合物。 ７、（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−［３，４−ジピバロ
    イルオキシ−α−（Ｎ−カルボブトキシ−Ｎ−メチル−
    アミノメチル）−ベンジルオキシ］−３−エチル−４−
    ［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾラ−５−イル）メチル
    ］−２−ピロリジノンおよび薬学的に許容し得るその酸
    付加塩である請求項６記載の化合物。 ８、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の製法であ
    って、ピロカルピンのフラノン環の代わりに第２級窒素
    ヘテロ原子含有複素環を有するピロカルピン化合物から
    誘導される第１の部分と、エピネフリン化合物またはβ
    遮断薬から誘導される第２の部分とを、ピロカルピン化
    合物のフラノン置換複素環の第２級窒素原子と、エピネ
    フリン化合物またはβ遮断薬の水酸基とにおいてカルボ
    ニル基を介して結合することを含んで成る方法。 ９、ピロカルピン化合物が、（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチ
    ル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾラ−５−イル
    ）メチル］−２−ピロリジノンである請求項８記載の方
    法。 １０、エピネフリン化合物が、４−［１−ヒドロキシ−
    ２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ベンゼンジオ
    −ルである請求項８記載の方法。 １１、エピネフリン化合物が、４−［１−ヒドロキシ−
    ２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ベンゼンジオ
    ールジピバレートエステルである請求項８記載の方法。 １２、β遮断薬が、１−［（１，１−ジメチルエチル）
    −アミノ］−３−｛［４−モルホリニル−１，２，５−
    チアジアゾラ−３−イル］オキシ｝−２−プロパノール
    、１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル
    ］フェノキシ｝−３−［（１−メチルエチル）アミノ］
    −２−プロパノ−ルおよび５−［３−（ｔ−ブチルアミ
    ノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ
    −１（２Ｈ）−ナフタレノンから成る群から選択される
    化合物である請求項８記載の方法。 １３、化合物を薬学的に許容し得るその酸付加塩に変換
    する工程を更に含んで成る請求項８記載の方法。 １４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義であり
    、Ｙは脱離基を表わす。］ で示される光学活性化合物またはそのラセミ体と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−［（１−
    メチル−１Ｈ−イミダゾラ−５−イル）メチル］−２−
    ピロリジノンとを反応させて請求項６記載の化合物を得
    る請求項８記載の方法。 １５、化合物（ I ）を薬学的に許容し得るその酸付加
    塩に変換する工程を更に含んで成る請求項１４記載の方
    法。 １６、請求項７記載の化合物の製法であって、（３Ｒ，
    ４Ｒ）−３−エチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミ
    ダゾラ−５−イル）メチル］−２−ピロリジノンと、Ｏ
    −（４−ニトロフェニル）−Ｏ’−［３，４−ジピバロ
    イルオキシ−α−（Ｎ−カルボブトキシ−Ｎ−メチル−
    アミノメチル）ベンジル］カルボネートとを反応させて
    請求項７記載の化合物を得る請求項１４または１５記載
    の方法。 １７、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の少なく
    とも１種の治療有効量を活性成分として常套の薬剤佐剤
    と共に含有する眼内圧低下用組成物。 １８、局所適用に適した形態である請求項１７記載の組
    成物。 １９、眼用溶液の形態である請求項１７記載の組成物。 ２０、活性成分の濃度が約０．１〜５ｗ／ｖ％である請
    求項１９記載の組成物。
JP2308427A 1989-11-13 1990-11-13 新規エピネフリン―ピロカルピン誘導体およびその製法と用途 Pending JPH03170474A (ja)

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