JPH07506104A - カルシウムチャネル拮抗物質として有用なｎ−アリールオキシ（チオ）アルキルーアザシクロアルカン - Google Patents

カルシウムチャネル拮抗物質として有用なｎ−アリールオキシ（チオ）アルキルーアザシクロアルカン

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムチャネル拮抗物質として有用なＮ−アリールオキシ（チオ）アルキル −アザシクロアルカノ 本発明は、アリールオキシアルキルアミノおよびアリールチオアルキルアミノ誘 導体、その調製法、これを含む医薬組成物および治療、特に虚血性卒中の治療に おける使用に関する。
卒中は、先進国の三番目に多い死亡原因と報告されている。虚血性卒中の現在の 治療法は限られており、多くの欠点、例えば、出血を悪化させる危険性がある。
従って、虚血性卒中の新規で改良された治療法が必要とされている。
ＥＰ−Ａ−１０３２５２は、広範囲に及ぶアリールオキシアルキルアミ人誘導体 を記載している。これらの化合物は、除草剤として有用性を有するとされている 。
フランス特許出願第１６０１５９１号は、フェノキンアルキルアルコール由来の 窒素含有複素環式化合物を記載しており、これはコレステロール低下剤とされて いる。
本発明者らは、ある種のアリールオキシアルキルアミノおよびアリールチオアル キルアミノ誘導体がカルシウムチャ不ル拮抗物質としての活性を示すことを見い だした。
本発明はしたがって、第一の態様において、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウ ムの蓄積に関係した症状の治療用医薬の製造における式（１）「式中、 ｎは３〜８゜ Ｒ１はＣＩ−ＣｓアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキ／。
Ｓは０，１または２゜ Ｘは酸素または硫黄。
Ａｒは、ハロ、Ｃ＋〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキン、Ｃ１〜Ｃ２アルキ レンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ トキンキノ、またはＰ　ｈ　（ＣＨ２）−Ｙ　（ＣＨｚ）−（式中、Ｐｈは任意 に置換されたフェニル、ｍおよびｐは独立して、０〜４、Ｙは結合、０、Ｓまた はＣＨ＝ＣＨ１ただし、ｍ＋ｐは４を越えないとする）からなる群から選択され た１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基を表わすかまたは、Ａｒは任 意に１換された三環式へテロアリール基 ［式中、ＹｌはＹ（ＣＨ２）、（ここに、Ｘは０または１、ＹはＯＳＳまたはＮ Ｒ（ここに、Ｒは水素または０１〜Ｃ，アルキル）、Ｚは（ＣＨｚルまたは−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−１ｒは０、ｌまたは２である）、あるいはＡｒは対応する三環式デヒ ドロ環系であるコ て示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
好ましくは、ｎは４．５または６、最も好ましくは５である。
好ましくは、ｑは６〜９、最も好ましくは、７である。
Ｓが０でない場合、Ｒ１は、好ましくは、メチルなどの０１〜Ｃ６アルキルを表 わす。
Ｘは好ましくは酸素を表わす。
ＡｒがＰｈ−（ＣＨ２）、、Ｙ　（ＣＨ２）、−基で置換されている場合、Ｙは 好ましくは酸素または結合である。）′が酸素である場合、ｐは好ましくは０、 ｍは好ましくは０または１である。Ｙが結合である場合、ｍ＋ｐの合計は好まし くは１または２である。ＹがＣＨ＝ＣＨである場合、ｍおよびｐは好ましくは両 方ともＯである。
好ましくは、Ａｒはフェノキノ、ベンジル、ペンジルオキシまたはハロで置換さ れたー置換フェニル：ハロで置換された二置換フェニル：あるいはＡｒは２−ジ ベンゾフラニルである。最も好ましくは、Ａｒはベンジルまたはベンジルオキシ で置換されたフェニルである。
三環式へテロアリール基の例としては、ンベンゾフラニル、ジベンゾチェニル、 カルバゾール、Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンゾチェニルが 挙げられる。三環基は、適当な環原子により、式（１）化合物の残りの部分に結 合できる。
Ｐｈ、および三環式ヘテロアリール基に関する適当な置換基としては、ハロゲン 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキン、Ｃ３〜Ｃ４アルキルおよびＣ１ 〜Ｃ４アルコキンから選択される１〜３個の置換基が挙げられる。
式（１）の化合物中に存在するアルキル基は、単独または他の基の一部であって も、直鎖または分枝状であってもよい。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、 例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ ルおよびイソプロピル、ｔ−ブチルまたは５ｅｃ−ペンチルなどのこれらの分校 異性体であってもよい。
医薬における使用に関しては、化合物（１）の塩は医薬上許容されるものでなけ ればならない。医薬上許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸 塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石 酸塩、ノユウ酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機および有機酸付加塩または類 似の医薬上許容される無機または有機酸付加塩が挙げれられる。他の非医薬上許 容される塩も例えば最終生成物の単離において用いられ、本発明の範囲に含まれ る。
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を有すると考えられる。このような化合物 は光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両方の純粋なエナンチオマー 、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％ずつ）および三者の割合が等しくない 混合物は本発明に含まれる。更に、可能なジアステレオマ一体はすべて（純粋な エナンチオマーおよびその混合物）、本発明に含まれる。
ある種の式（１）の化合物は新規であると考えられる。したがって、別の態様に おいて、本発明は、式（ＩＡ） ［式中、 ｎＳｑ、Ｒ’、ＳおよびＸは式（１）に関して定義したとおりであり、Ａｒ’は 、任意に置換された式（１）に関して定義したような三環式へテロアリール基で ある］ で示される化合物またはその塩を提供する。
更に別の態様において、本発明は式（ＩＢ）：Ｅ式中、Ｒ’Ｓｓ、ｎおよびＸは 式（１）に関して定義したとおりであり、Ａｒ”は、任意にｐｈ−（ＣＨｚ）、 、Ｙ（ＣＨ２）ｐ−基で置換されたフェニルまたは式（１）に関して定義したよ うな三環式ヘテロアリール基である］で示される化合物またはその塩を提供する 。
式（ＩＢ）の化合物において、ｎは好ましくは、４〜６、最も好ましくは５であ る。Ｘは好ましくは酸素をあられす。Ｓが０以外である場合、Ｒ１は好ましくは ０１〜Ｃ４アルキルを表わす。Ａｒ２は、好ましくは、所望によりＰｈ（ＣＨ２ ）−Ｙ（ＣＨ２）、−基で置換されていてもよいフェニルを表わす。最も好まし くは、Ａｒ２は、フェノキン、ベンジルまたはベンジルオキシで置換されたフェ ニルを表わす。一般に、フェニル置換基はＸ基に対してフェニル環の４位に位置 するのが好ましい。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、カルシウムチャネル拮抗物質としてのそ の活性に基づいて新規かつ有利な選択の代表例を表わす。
新規化合物であると考えられる本発明の化合物の例としては以下のものが挙げら れる。
７−フェノキシ−１−ピペリジノへブタン、７−（４−フルオロフェノキン）− １−ピペリジノへブタン、７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジ ノへブタン、７−（４−フェノキシフェノキシ）−１−ピペリジノへブタン、７ −（３−フェノキンフェノキノ）−１−ピペリジノへブタン、７−（２−ジベン ゾフラニルオキシ）−１−ピペリジノへブタン、７−（４−ベンジルオキシフェ ノキシ）−１−ピペリジノへブタン、７−（４−ベンジルオキシフェノキン）− １−ピロリジノへブタン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキン）へプチ ルコーへキサメチレンイミン、９−（３，４−ジクロロフェノキン）−１−ピペ リジノノナン、９−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノノナン 、８−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノオクタン、８−（４ −フェノキノフェノキノ）−１−ピペリジノオクタン、６−（４−ベンジルオキ シフェノキシ）−１−ピペリジノオクタン、７−１４−［２−（４−クロロフェ ニル）エチルコフエノキン）−１−ピペリジノへブタン、 トランス−７−［４−（２−フェニルエチニル）フェノキシ］−１−ピペリジノ へブタン、 ７−［４−（２−フェニルエチル）フェノキノコ−１−ピペリジノへブタン、７ −（４−ベンジルフェノキン）−１−ピペリジノへブタン、７−（２−ベンジル フェノキン）−１−ピペリジノへブタン、７−（４−メトキノフェノキン）−１ −ピペリジノへブタン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−ピペリ ジノへブタン、７−（３，４−メチレンジオキシフェノキン）−１−ピペリジノ へブタン、７−［４−（３，４−ジクロロペンジルオキソ）フェノキタコ−１− ピペリジノへブタン、 ７−［４−（４−メトキノベンノルオキシ）フェノキノコ−１−ピペリジノへブ タン、 ７−［４−（４−フルオロベンノルオキシ）フェノキンツー１−ピペリツノへブ タン、 Ｎ−［７−（４−ベンノルオキシフェノキノ込ブチル］−２−メチルピペリジン 、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）へブチホト３−メチルピペリジ ン、Ｎ−［７−（４−ペンノルオキシフェノキン）へブチル〕−４−メチルピペ リジン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）へブチル］−２，６−シ メチルビペリジン、 Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキン）へプチルコー４−メトキシピペリ ジン、および ５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノペンクン、ならびにそ の医薬上許容される塩。
本発明の化合物は、当業界で公知の方法に類似した方法により調製できる。本発 明はしたがって、更に別の態様において、式（１）の新規化合物、特に式（ＩＡ ）または（ＩＢ）のＳＰ！製法を提供し、該方法は、［式中、ｎ、Ｒ’、ｓおよ びｑは式（ＩＡ）において定義したとおりであり、すは核基と置換可能な基であ る］ で示される化合物と、式（Ｉ［＋） Ａｒ”−ＸＨ ［式中、Ｘは式ＣＩＡ）において定義したとおりであり、Ａｒ”はｑが式ＣＩＡ ）において定義したとおりである場合はＡｒ’であり、ｑが７である場合はＡｒ ”である］ で示される化合物との反応。
（ｂ）式（■）。
Ａｒ”　Ｘ　（ＣＨｚ）−Ｌ” 式（ＴＶ） ［式中、Ｘおよびｑは式ＣＩＡ）において定義したとおりであり、Ａｒ”は（ｍ ）において定義したとおりであり、Ｒ２は脱離基である］で示される化合物およ び式（Ｖ）。
［式中、ｎＳＲ’およびＳは式（ＩＡ）において定義したとおりである］で示さ れる化合物の反応、または 式（Ｖｌ）　式（■） ［式中、Ｒ１、ｓ、ｎ、ｑ、ＸおよびＡｒ３は前記定義のとおりであるコで示さ れるアミドの還元： （ｄ）式（■）。
ＯＨＣ（ＣＨ２）−−Ｉ　ＸＡｒ　３ 式（■） ［式中、ｑ、ＸおよびＡｒ”は前記定義のとおりである］で示されるアルデヒド の前記定義の式（Ｖ）の化合物の存在下での還元的アミノ化。
（ｅ）Ａｒ３がＰｈ　（ＣＨ２）−０−で置換されたフェニルである化合物の調 製には、式（Ｘ）。
Ｐｈ（ＣＨＪ−Ｌ’ 式（Ｘ） ［式中、Ｐｈ、ｍおよびＬｌは前記定義のとおりである］で示されるアルキル化 剤での式（■）：［式中、Ｒ１、ｓ、ｎＳｑおよびＸは前記定義のとおりである ］で示される化合物のアルキル化１ （ｆ）ｎが５である化合物の調製には、式（Ｘ［）［式中、Ｒ’、ｓ、ｑ、Ｘお よびＡｒ’は前記定義のとおりであり、Ａ−はカウンターアニオンである］ で示されるピリジン誘導体の還元。
（ｇ）式（１）の化合物の、別の式（１）の化合物への内部変換、例えば、Ｙが ＣＨ＝ＣＨである化合物の、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物への還元：続い て所望により塩の形成からなる。
プロセス（ａ）において、式（ｎ）の化合物および式（ＩＩ＋）の化合物間の反 応は、標準的条件下でおこなわれる。例えば、Ｌｌがヒドロキシである場合、反 応は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下に行う 。
このような反応は、ミツノブ反応として知られている（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ　ｒ ａａｃｔｉｏｎ。
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８１年１月に記載）。この反応は任意に、テトラヒド ロフランなどの溶媒の存在下におこなわれる。あるいは、脱離基Ｌ１は、例えば ハロゲン原子またはメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオ キシ基などのスルホニルオキシ基であってもよい。この場合、反応は、ジメチル ホルムアミドまたはメチルエチルケトンなどの溶媒の非存在下または存在下、水 素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、０〜２００℃の範囲 の温度でおこなわれる。
プロセス（ｂ）にしたがった式（ｒＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物との反応は 、通常の方法、例えば、過剰のアミンを溶媒として用いるか、またはエタノール またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒を用いておこなわれる。脱離基Ｌ２ は、例えばプロミドまたはクロリドなどのハライド、アセトキシまたはクロロア セトキンなどのアルミニウム、あるいはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トル エンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよい。反応は、好ま しくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの 塩基の存在下に行う。
プロセス（Ｃ）にしたがったアミドの還元は、水素化リチウムアルミニウムなど の適当な還元剤を用いて行う。
プロセス（ｄ）において、アルデヒド（■）の還元的アミノ化は、式（Ｖ）の化 合物の存在下にシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて当業界におい て公知の方法にしたがって行う。
プロセス（ｅ）において、化合物（ＩＸ）および（Ｘ）の反応は、前記プロセス （ａ）と類似の方法により行う。
プロセス（ｆ）に従ったピリンニウム誘導体（Ｘ［）の還元は、例えば、木炭上 パラジウム、白金または酸化白金（アダム触媒）などの貴金属触媒を用いた、適 当には、アルコール、例えばエタノールなどの溶媒中での水素添加により行う。
プロセス（ｇ）に従った内部変換は、標準的方法にしたがって行う。例えば、Ｙ が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（Ｉ）の、Ｙが−ＣＨ，ＣＨ，−である化合物へ の変換は、接触水素添加により行う。
式（ｎ）の化合物は、標準的アルキル化条件下で、式（ＸｌＦ）　：［式中、Ｌ ’、Ｌ’およびｑは前記定義のとおりである］で示される化合物を、前記定義の 式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製できる。反応は、プロセス（ｂ） に関して既に記載したのと類似の条件下で行うのが適当である。
式（Ｘｉ［）の化合物において、脱離基Ｌ１およびＬｌは、式（Ｖ）の化合物が 選択的にＬｌと反応するように選択するのが好ましい。例えば、式（■）の化合 物において、Ｌｌはヒドロキシであるのが適当であり、Ｌｌはハロゲンであるの が適当である。
式（Ｉ［［）の化合物は、市販されているかまたは当業界で公知の標準的方法を 用いて調製できる。
式（ｒＶ）の化合物は、前記定義の式（ｍ）の化合物を前記定義の式（店）の化 合物と反応させることにより調製できる。この反応において、ＬｌおよびＬｌは 同じであり、例えばハロゲンであってもよい。反応は、炭酸カリウムなどの弱塩 基の存在下に行うのが適当である。あるいは、反応は、水酸化カリウムなどの強 塩基を用いた相転移条件下で行ってもよい。
式（Ｖ）および（Ｘ［［）の化合物は、市販されているかまたは標準的方法を用 いて調製できる。
式（Ｖｌ）の化合物は、本明細書において記載した一般法（ａ）および（ｂ）に 従って、式（Ｉ［）または（Ｖ）に対応する適当なアミドを用いて調製できる。
式（■）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、例えば、それ自体は、式（ＩＩ＋） の化合物から、適当な市販のブロモアルキルエステルまたは酸との反応、続いて 必要ならば、酸塩化物に変換することにより調製できる適当な酸塩化物またはエ ステルでアンル化することにより調製してもよい。あるいは、式（ＶＩ）の化合 物を、プロセス（ａ）と類似の方法により調製してもよい。
式（■）のアルデヒドは、例えば対応するニトリルを、ジイソブチルアルミニウ ムヒドリドなどの還元剤を用いて、トルエンなどの不活性溶媒の存在下に還元す ることにより調製してもよい。アルデヒドの還元的アミノ化はそのまま、即ち、 式（１）の化合物をワンポット反応で中間体アルデヒドを単離することな（ニト リルから得るのが好都合である。ニトリルは、それ自体はＬｌがハロゲンである 式（ｒＶ）の化合物を、シアノ化カリウムと反応させることにより調製できる。
化合物（■）も、他の標準的方法、例えばエステルの還元またはアルコールの酸 化により調製できる。
式（ＩＸ）の化合物は、本明細書に記載した（ａ）〜（ｄ）のプロセスのいずれ かに類似の方法により調製できる。あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、Ａｒがペ ンジルオキシフェニル基である対応する式（１）の化合物の接触水素添加により 調製できる。これにより、したがって、式（１）の化合物を、別の式（Ｉ）の化 合物に変換する別の方法が提供される。
式（Ｘ［）の化合物も、前記プロセス（ａ）〜（ｄ）と類似の方法で調製される 。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物がエナンチオマーの混合物としてえられる場 合、これらは通常の方法、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラ ルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーにより分離できる。
式（ｎ）〜（ＸＩ［）の中間体は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）に関連して決まる ものであり、前記プロセスは、式（１）の範鴎内の他の新規化合物を調製するの に用いることができ、本発明はこのような化合物の調製も包含するものである。
本発明は、また、本明細書に記載の新規中間体、特に式（ｎ）　、（ＴＶ）　、 （Ｖｌ）、（■）　、（ＩＸ）および（Ｘ［）の中間体も包含する。
本発明の化合物は、高いカルシウム流入阻害活性を、例えばニューロンにおいて 示すことが判明している。したがって、該化合物は、哺乳動物、特にヒトにおい て、脳細胞中のカルシウムの蓄積に関連する症状および疾患の治療において有用 であることが期待される。例えば、該化合物は、例えば、卒中、片頭痛、内蔵痛 、癲痴、外傷性頭部またはを髄損傷、エイズ関連痴呆症、アルツハイマー病など の神経変性病および年令に関連した記憶障害、情緒障害およびアルコール中毒な どの薬物中毒を含む無酸素症、虚血の治療において有用であることが期待されて いる。
本発明の特に好ましい化合物は、７−（４−ベンジルフェノキシ）−１−ピペリ ジノへブタンおよび７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノへ ブタン（１−［７−（４−ベンジルフェノキシ）へブチルコピペリジンおよび１ −［７−（４−ベンジルオキシフェノキン）へブチルコピペリジンとも称する） およびその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、と（にニューロンチ ャネルにおいてＣａ”流を有効に阻害する。該化合物はまた、虚血後に投与した 場合、虚血の種々の動物モデルにおいて神経保護作用を示す。
本発明はまた、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連したく例えば これにより起こるかまたは悪化する）症状または疾患の治療法を提供し、該方法 は、治療を必要とする患者に、有効量の本明細書において定義した式（１）の化 合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。
このように、例えば本発明は卒中、片頭痛、内蔵病、癲廃、外傷性頭部またはを 髄損傷、エイズ関連痴呆症、アルツハイマー病などの神経変性病および年令に関 連した記憶障害、情緒障害およびアルコール中毒などの薬物中毒を含む無酸素症 、虚血の治療法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、有効量の式（１ ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。
医薬における使用に関しては、本発明の化合物は通常、櫟準的医薬組成物として 投与される。したがって、本発明は更に別の態様において、前記定義の式（１） の新規化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または 賦形剤からなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、いかなる都合のよい方法、例えば経口、非経口、経頬、経直 腸または経皮投与により投与でき、医薬組成物は適宜適用する。非経口投与が一 般に好ましい。
経口的に投与した場合活性である式（１）の化合物およびその医薬上許容される 塩は液体または固体、例えばシロップ、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセルおよ びトローチとして処方できる。
液体処方物は一般に、該化合物またはその医薬上許容される塩の、保存料、矯味 矯臭剤または着色剤を含む、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、 非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または水中懸濁液または溶液 からなる。
錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するのに通常用いられる適当な医薬担 体を用いて調製できる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウ ム、デンプン、ラクトース、ショ糖およびセルロースが挙げられる。
カプセルの形態の組成物は通常のカプセル封入法を用いて調製できる。例えば、 活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製でき、次にハードゼラ チンカプセル中に充填する。あるいは分散液または懸濁液は、例えば水性ガム、 セルロース、珪酸塩または油などの適当な医薬担体を用いて調製でき、次にこの 分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。
本発明の化合物は、非経口的に、濃縮注射または連続注入により投与できる。
典型的な非経口組成物は、該化合物またはその医薬上許容される塩の滅菌水性担 体または非経口的に許容できる油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニル ピロリドン、レシチン、ビーナツツ油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる 。
あるいは、溶液は、凍結乾燥し、投与の直前に適当な溶媒で復元できる。
液体および固体組成物は両方とも、シクロデキストリンなどの、医薬業界で公知 の他の賦形剤を含有できる。
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態であ る。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、遊離塩基換算で、１〜２５０ｍｇ（非 経口投与に関しては、０１〜６０ｍｇ）の式（１）の化合物またはその医薬上許 容される塩を含有する。
成人患者に関する１日量は、遊離塩基換算で、例えば経口投与では１ｍｇ〜５０ ０ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、たとえば、５〜２００ｍｇ、または 静脈内、皮下、または筋肉内投与量は、Ｏ，１ｍｇ〜１０Ｑｍｇ、好ましくは、 Ｑ、４ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの式（１）の化合物またはその医薬 上許容される塩を含有し、該化合物を１日につき］〜４回投与する。あるいは、 本発明の化合物を、奸才しくけ、１日につき最高４００ｍｇまでの用量で連続的 静脈内注入により投与してもよい。このように、経口投与による１日量の合計は 、１〜２０００ｍｇの範囲で、非経口投与による１日量の合計は、０．１〜４０ ０ｍｇの範囲である。該化合物を、連続治療の期間中、例えば１週間以上投与す る。
所望により、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を、１以上の治療 薬、例えばアニストレプラーゼ、ストレブ）・キナーゼなどの血栓溶解剤、また は組織プラスミノーゲン活性化因子、ＮＭＤＡ拮抗剤などの興奮性アミノ酸拮抗 剤、フリーラジカル抑制剤、またはカルパイン抑制剤などと組合せてまたは同時 に投与することができる。
注物学的データ ｉｎ　ｖｉｔｒ。
Ｃａ”流測定 細胞の調製 背根神経節からの感覚ニューロンを１日齢のラットから分離する（Ｆｏｒｄａら 、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、２２　（１９ ８５）　５５〜６５）　ｏ細胞をカバーガラス上にのせ、有効なＣａ”“流の電 圧固定を得るために３日以内に用いる。
溶液 ピペット（内溶液）は、（ｍＭ）ＣｓＣ１，１３０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴ Ａ、１０：ＭｇＣｌ２．４　；ＡＴＰ、２を含有し７、ＣｓＯＨでｐＨ７，２に 緩衝されている。細胞を全細胞の記録の前に標準的タイロード溶液につけ、浴溶 液を交換して、Ｃａ”流が断路されるようにする。Ｃａ”“チャネル流を記録す るための外部溶液は（ｍＭ）ＢａＣＬ”、１０　；ＴＥＡ−ＣＩ、１３０ニゲル コース、１０　；ＨＥＰＥＳ、１０　；ＭｇＣｌ２．１を含有し、ＴＥＡ−ｏｌ −１テｐ）ｌ’７．３ニｔｌ衝されている。電流断路に役立つので、バリウムを 電流の検出においてチャージキャリアーとして用い、電流のカルシウム依存性不 活性化を避ける。化合物をＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中に溶解して、２０ｍＭストック溶液 を調製する。用いた薬物濃度において、ビヒクル（０，１％）はＣａ”流に著し い影響を及ぼさない。すべての実験は、２１〜２４℃で行う。全細胞電流を、Ｌ ｉ５ｔＲＰＣ−７増幅器を用いて記録し、既に記載したのと類似のＰＣ−ベース のソフトウェアを用いた後の分析用に、保存し、数字化する（Ｂｅｎｈａｍ　＆ 　Ｔｓｉｅｎ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　（１９８８） 、４０４．７６７−７８４）。
Ｃａ”流 背根神経節から最高１０ｎＡのＣａ”チャネル流を通すピーク電圧を１０ｍＭＢ ａ２４をチャージキャリアーとして用いて記録する。電流は１５秒ごとに一８０ ｍＶの静止電位から０または＋１０ｍＶのテスト電位まで上昇する。このテスト 電位は電流電圧関係のピークで、この点で、静止電位のバラツキきによる誤差を 少なくして抑制を評価する。Ｃａ”電流を記録する際通常見られるようなゆっ（ すした減少を示す細胞もある。減少率を対照条件において測定し、薬物投与の時 間について外挿を行い、薬物の影響を受けた電流に関する対照値をめず。２０μ Ｍ薬物による抑制を薬物投与の３分後に評価する。
本発明の化合物は３５〜１００％の範囲において、プラトー状態のＣａ”流の阻 害（％）を示す。
ｉｎ　ｖｉｖ。
試験化合物Ａ＝７−（４−ベンジルオキシフェノキン）−１−ピペリジノへブタ ン塩酸塩 試験化合物Ｂ＝７−（４−ベンジルフェノキン）−１−ピペリジノへブタン塩酸 塩 アレチネズミ　ＢＣＡＯモデル 体重６０〜８０ｇのオスモンゴル種アレチネズミをハロタンで麻酔し、加温した マット上に起き、頚動脈を閉塞させる。再潅流後、動物を縫合し、回復するまで 体温に維持したインキュベータ中にいれる。動物を次に別々のオリにいれ、手術 の４日後に、自動運動性モニターシステムを用いて運動性を評価する。これらの 実験において、用量プロトコルは、虚血後３０分、次に３日間１日につき２回で 、注射は、腹腔内経路で投与する。２セツトの実験を行う。最初の実験において は閉塞期間は８分であり、試験化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ。
前記の投与量規則を用いて投与する。第二の実験において、１０分間閉塞し、３ Ｑｍｇ／ｋｇの試験化合物ＡおよびＢを虚血後３０分に投与し、続いて３日間、 １０ｍｇ／ｋｇを一日につき２回投与する。
虚血実験の８分間、１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物Ａにより、虚血ビヒクル処理動 物においてみられる海馬のＣＡＩ領域に於ける損傷において著しい逆転がみられ る。この用量ではまた、統計的には有意的でないが、わずかの虚血誘起性運動亢 進がみられる。第二の実験において用いた試験化合物ＡおよびＢの高用量では、 虚血の１０分間により起こる運動機能欠損の著しい回復が見られるが、組織学に 関する統計的に有意な効果は見られない。
ラットローズベンガルモデル ハロタンで麻酔したオスリスターフ−デッドラット（２５０〜２８０ｇ）を、独 走性フレーム中にいれる。直腸温度を３９℃に維持する。頭蓋骨を露出させ、３ ００Ｗキセノンアーク灯から分岐光学ガイド（直径３．０ｍｍ）を、光の先端が 中心線の左右２．５ｍｍを示すように向けたホルダー中、頭蓋骨の前後面のブレ グマに向ける。ローズベンガル（２０ｍｇ／ｋｇ）を外足静脈中に注射する。
頭蓋骨を５分間照射し、その後、傷口を縫合し、麻酔を止める。
試験化合物を手術後１０分に３０ｍｇ／ｋｇを腹腔的投与し、続いて更に手術の １時間後ＩＱｍｇ／ｋｇを投与し、３日間１日につき２回投与する。試験化合物 へについて。病巣の容積が７０％減少した。
試験した化合物ＡおよびＢの前記用量では、毒学的な副作用は観察されなかった 。
心血管スクリーン オスリスターフ−デッドラットをベントパルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋ ｇ、ｉ、ｐ、）で麻酔する。拡張期血圧および心拍数に対する影響を、薬物注入 期間中測定する。試験化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇを１０％ＨＰＣＤ中に溶解）を ３０分かけて注入する。ビヒクル処理動物においてみられるように、わずかな昇 圧が、心拍数の減少と共に観察される。これらの結果から化合物は試験した用量 では著しい心血管に対する影響を及ぼさないことがわかる。
式（１）の化合物は、良好な脳浸透性を示すことが判明している。
医薬処方物 １、　静脈内注入用処方物 式（１）の化合物　０．１〜６０ｍｇ 水酸化ナトリウム／塩酸　ｐＨ約７になるようにポリエチレングリコール　０〜 ３０ｍ１プロピレングリコール　０〜３０ｍ１ アルコール　０〜１０ｍ１ 水　１００ｍ１になるように ２、　濃縮注射用処方物 式（１）の化合物　０．１〜６０ｍｇ 水酸化ナトリウム／塩酸　ｐＨ約７になるようにポリエチレングリコール　０〜 ２．５ｍｌアルコール　Ｏ〜２５ｍｌ 水　５ｍｌになるように 塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトール等の張度調製剤も添加して もよい。
３、経口投与用錠剤 ｍｇ／錠剤 式（１）の化合物　２５ クロスポビドン　１２ 微結晶性セルロース　３０ ステアリン酸マグネシウム　２ 実施例１ 中間体の調製 （１）７−ピベリジノヘブタノール ７−プロモヘプタノール（５，０ｇ）を３０分かけて室温で撹拌したピペリジノ （２０ｍｌ）に添加する。得られた混合物を６０時間放置し、次にクロロホルム 中に溶かす。この溶液を希水酸化ナトリウム溶液、および数滴の希水酸化ナトリ ウム溶液を含有する食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除 去し、残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留して、固体の標記化合物（４，５３ｇ）を 得る。
融点３７〜３９℃。
（２）１−ブロモ−７−（２−ンベンゾフラニルオキシ）へブタン１．７−ジブ ロモへブタン（８，５ｇ）、２−ヒドロキシジベンゾフラン（４゜６６ｇ）、炭 酸カリウム（６，９１ｇ）およびブタン−２−オン（１００ｍｌ）の混合物を還 流温度で１８時間加熱する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。
残渣をクロロホルムおよび希水酸化ナトリウム間で分配する。クロロホルム層を 分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去する。残さ を沸騰ヘキサン（１００ｍｌ）中に懸濁し、濾過し、濾液を放冷する。沈澱を濾 過により集めて標記化合物（１，８９ｇ、融点６５〜７０℃）を得、これを更に 精製せずに用いる。濾液を蒸発させて標記化合物の第二収量（５，８２ｇ）を得 る。
（３）７−（４−ペンジルオキシフエノキン）−１−ブロモヘプタン１．７−ジ ブロモへブタン（１２，９ｇ）を、４−ベンジルオキシフェノール（Ｌｏｇ）、 水酸化ナトリウム（２，５ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０ ，４ｇ）および水（３０ｍｌ）の撹拌溶液中に滴下する。混合物を５０℃で１８ 時間撹拌し、水（５０ｍｌ）を添加し、溶液をジクロロメタンで抽出する（２ｘ ｌＯＯｍｌ）。合したジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶 媒を除去し、残さをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ジクロ ロメタンで溶出して、固体の標記化合物（４，２５ｇ）を得る。融点５６〜５９ ℃。
（４）６−ピペリジノヘキサノール ６−プロモヘキサノール（１０，０ｇ）から出発して中間体１と類似の方法で標 記化合物を調製する。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１５０℃以上、Ｑ、１ｍｍＨｇ ）により、透明油状の標記化合物（９，０７ｇ）を得る。
（５）８−ピペリジノオクタノール ８−ブロモオクタツール（１０，０ｇ）から出発して中間体１と類似の方法で標 記化合物を調製する。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１６０℃以上、Ｑ、１ｍｍＨｇ ）により、白色固体の標記化合物（９，０６ｇ）を得る。融点４５〜４７℃。
（６）９−ピペリジツナノール ９−ブロモノナノール（５，０ｇ）から出発して中間体１と類似の方法で標記化 合物を調製する。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１８０℃以上、０．０５ｍｍＨｇ） により、白色固体の標記化合物（４，６３２ｇ）を得る。融点５３〜５５℃。
（７）７−（４−ヒドロキシフェノキン）−１−ピペリジノへブタン７−（４− ペンジルオキシフエノキン）−１−ピペリジノへブタン（１３，２８ｇ）、５％ 炭素上パラジウム（０，５ｇ）およびエタノール（２５０ｍｌ）の混合物を水素 雰囲気下、５Ｑｐｓｉで、１６時間震盪する。触媒を濾過により除去し、濾液を 蒸発させる。残さをアセトニトリルから再結晶して、白色結晶性固体の標記化合 物（８，４３８ｇ）を得る。融点１０６〜１０６５℃Ｃ＋５ＨｚｏＮＯ２・ＨＣ ｌ 測定値　Ｃ７４，０３％　Ｎ９．８１％　Ｎ４．９３％理論値　Ｃ７４，１８％ 　８１０．０３％　Ｎ４８１％（８）１−［７−（４−ペンジルオキシフエノキ ン）ヘプチル］−４−メトキシピリジニウムプロミド ４−メトキンピリジン（３，２１ｇ）および７−（４−ベンジルオキシフェノキ シ）−１−ブロモヘプタン（１１，０９ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中温液 を還流温度で５５時間加熱する。溶媒を除去し、残さをエーテルで処理し、得ら れた固体を集め、アセトニトリルから再結晶して、標記化合物（５，２３ｇ）を 得、これを更に精製せずに用いる。
（９）５−（４−ベンジルオキ／フェノキン）−１−ブロモペンタン中間体の調 製３において１．５−ジブロモベンクン（１２，６４ｇ）を１．７−ジブロモへ ブタンに代え、対応するモル比の他の試薬を用いて、標記化合物（１１、６０ｇ ）を得る。融点４５〜４６℃。これを更に精製せずに用いる。
（１０）６−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ブロモヘキサン４−ペン ジルオキシフェノール（１７，４７ｇ）　、１．６−ジブロモヘキサン（２６， ９ｍ１Ｌベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（１，０３ｇ）、水素化ナト リウム、水（４００ｍｌ）およびジクロロメタン（４５ｍｌ）の混合物を撹拌し 、６０℃に加熱し、次に６時間還流する。冷却した混合物をジクロロメタンで抽 出する。ジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒 を除去する。残さをヘキサンから２回再結晶して、標記化合物（１７゜８３ｇ） を得る。融点７４〜７６℃ ＣＩ＠Ｈ２３Ｂ　ｒ　０２ 測定値　Ｃ６３，０７％　Ｈ６２５％　Ｂｒ２１．６８％理論値　Ｃ６２，８２ ％　Ｈ６，３８％　Ｂｒ２２．００％（１１）７−（４−ベンジルオキ／フェノ キン）へブタンニトリル６−（４−ベンジルオキシフェノキン）−１−ブロモヘ キサン（１０，ＯＯｇ）、シアン化カリウム（１，７９ｇ）およびジメチルスル ホキシドの混合物を撹拌し、６０℃で１６時間加熱する。冷却した混合物を水（ ＩＬ）中に注ぐ。沈澱を集め、水で洗浄し、トルエン／ヘキサンから再結晶して 、粗標記化合物（７，８２ｇ）を得る。
実施例１ ７−フェノキン−１−ピペリジノへブタン塩酸塩７−ピペリジノヘプタノール（ １，０ｇ）、フェノール（０，４８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（０， ８７ｇ）で処理する。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、 残さをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタンで 溶出する。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍ　ｌ　）中に溶解し、エーテル 性塩化水素で処理する。沈澱を濾過により集め、再結晶（メタノール／酢酸エチ ル）により、白色針状結晶の標記化合物を得る（０．６４５ｇ）。融点１５４〜 １５５℃ Ｃ＋５ＨｚｔＮＯ・ＨＣｌ 測定値　Ｃ６９，３７％　Ｈ９，６２％　Ｎ４．２８％　Ｃ１１１，１１％理論 値　Ｃ６９，３２％　Ｈ９，７０％　Ｎ４．４９％　Ｃ１１１，３７％実施例２ ７−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例１と同 様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，５ｇ）　、４−フルオロフ ェノール（０，８４ｇ）、ｌ−リフェニルホスフィン（１，９７ｇ）およびアゾ ジカルボン酸ジエチル（１，３０ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シ リカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およびエ ーテル性塩化水素での処理、続いて酢酸エチル／メタノールからの再結晶により 、白色固体（１，２７ｇ）を得る。融点１２６〜１２７℃。
Ｃ＋５ＨｚｓＦＮＯ・ＨＣｌ 測定値　Ｃ６５，１１％　Ｈ８，４９％　Ｎ４．１９％　Ｃ１１０，８３％理論 値　Ｃ６５，５４％　Ｈ８，８６％　Ｎ４．２５％　Ｃ１１０，７５％実施例３ ７−（２，４−ジクロロフェノキン）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例１ と同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）、２．４−ジク ロロフェノール（０，８１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）および アゾジカルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する 。ンリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およ びエーテル性塩化水素での処理により、白色固体を得、これをアセトニトリルか ら再結晶する。融点１７６〜１７８℃。
Ｃ＋５Ｈ２ｖＣ］　２ＮＯ−ＨＣ１ 測定値　Ｃ５６，５４％　Ｈ７，０３％　Ｎ４００％　Ｃ１２８，３９％理論値 　Ｃ５６，７８％　Ｈ７４１％　Ｎ３６８％　Ｃ１２７，９３％実施例４ ７−（３，４−ジクロロフェノキン）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例１ と同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）、３．４−ジク ロロフェノール（０，８１ｇ）、ｌ−リフェニルホスフィン（１３１ｇ）および アゾジカルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する 。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およ びエーテル性塩化水素での処理により、白色固体を得、これをメタノール／酢酸 エチルから再結晶する（１．２７　ｇ）。融点１３９〜１４１℃。
Ｃ＋ａＨ，□Ｃｌ２ＮＯ・ＨＣＩ 測定［Ｃ５６，６２％　Ｈ７，０６％　Ｎ３．５７％　ＣＩ　２７．６４％理論 値　Ｃ５６，７８％　８７．４１％　Ｎ３．６８％　Ｃｌ２７．９３％実施例５ ７−（４−フェノキンフェノキン）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例１と 同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）、４−フェノキシ フェノール（０，９３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびアゾ ンカルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。ノ リカゲル上りロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およびエ ーテル性塩化水素での処理により、白色固体を得、これをメタノール／酢酸エチ ルから再結晶する（１．２３ｇ）。融点１７６〜１７８℃。
Ｃ２４Ｈユ、Ｎｏ２・Ｉ−Ｉ　Ｃ１ ｆｆｉｉ定ｍ　Ｃ７１，１３％　Ｈ８，２０％　Ｎ３．４２％　Ｃ１８，８０％ 理論１ａ　Ｃ７１，３５％　Ｈ８，４８％　Ｎ３．４７％　ＣＩ　８．７７％実 施例６ ７−（３−フェノキノフェノキン）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例１と 同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）、４−フェノキノ フェノール（０，９３ｇ）、ｌ−リフェニルポスフィン（１，３１ｇ）およびア ゾジカルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。
シリカゲル上クロマトグラフィ＝（メタノール／ジクロロメタンで溶出）および エーテル性塩化水素での処理により、白色固体を得、これをメタノール／酢酸エ チルから再結晶する（０．８８４　ｇ）。融点１００〜１０１℃。
Ｃ！　４　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　Ｏｔ・ＨＣＩ測定値　Ｃ７１，２３％　Ｈ８，３１％ 　Ｎ３．６０％　Ｃ１８，９４％理論値　Ｃ７１，３５％　Ｈ８，４８％　Ｎ３ ４７％　ＣＩ８．７７％実施例７ ７−（２−ジベンゾフラニルオキシ）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩粗１−ブ ロモ−７−（２−ジベンゾフラニルオキシ）へブタン（５，８ｇ）を、室温で撹 拌したピペリジン（１５ｍｌ）に２０分かけて添加する。得られた混合物を１８ 時間放置し、クロロホルム中に溶解させる。この溶液を希水酸化ナトリウム溶液 および数滴の希水酸化ナトリウム溶液を含有する食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥する。溶媒を除去し、残さをエーテル性塩化水素で処理し、アセト ニトリルから再結晶して、白色針状結晶の標記化合物を得る（１．９２５ｇ）。
融点１２７〜１２９℃ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ○２・ＨＣＩ・０．２５Ｈ２０測定値　Ｃ７０，０７％　Ｈ７， ７７％　Ｎ３３７％　Ｃ１９，０３％理論値　Ｃ７０，９１％　Ｈ７，８１％　 Ｎ３．４４％　Ｃ１８，７２％実施例８ ７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩７−（ ４−ベンジルオキシフェノキシ）１−ブロモへブタン（５，０ｇ）、ピペリジン （２，１８ｇ）、炭酸カリウム（２，７３ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の 混合物を還流温度で１８時間撹拌する。混合物を濾過し、残さをエタノールで洗 浄する。濾液を合し、溶媒を除去し、残さをジクロロメタンおよび希水酸化ナト リウム溶液間で分配する。ジクロロメタン眉を分離し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、溶媒を除去して、油状物を得、これをエーテル性塩化水素で処理する。
酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を得る（１．９５ｇ）。融点１７１〜１ ７３℃ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ○２・ＨＣＩ・０．２５Ｈ，０測定値　Ｃ７１，２５％　Ｈ８， ４７％　Ｎ３．４１％　Ｃｌ８．４８％Ｅｉｉｌ　Ｃ７１，０７％　Ｈ８，７０ ％　Ｎ３．３０％　Ｃｌ８．３０％実施例９ ７−（４−ベンジルオキシフェノキン）−１−ピロリジノへブタン塩酸塩実施例 ８と同様の方法により、７−（４−ペンシルオキシフェノキシ）−１−ブロモヘ プタン（１，０ｇ）、ピロリジン（１，１３ｇ）、炭酸カリウム（１，６２ｇ） およびエタノール（２５ｍｌ）から出発して、標記化合物を調製する。シリカゲ ル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およびエーテル 性塩化水素での処理により、白色固体を得、これをアセトンから再結晶する（０ ．４５　ｇ）。融点１３２〜１３４℃。
Ｃ１ａＨｉｓＮＯｔ・ＨＣＩ・０．２５ＨｚＯ測定値　Ｃ７０，８９％　Ｈ８１ ７％　Ｎ３．４５％　Ｃ１８，４９％理論値　Ｃ７０，５６％　８８．２６％　 Ｎ３４２％　Ｃ１８，６９％実施例１Ｏ Ｎ−［７−（４−ペンシルオキシフェノキシ）へブチル］−へキサメチレンイミ ン塩酸塩 ７−（４−ペンシルオキシフェノキシ）−１−ブロモヘプタン（１，８８ｇ）、 および８０％水素化ナトリウム（０，１７ｇ）およびジメチルホルムアミドの混 合物を、窒素雰囲気下で５分間撹拌する。ヘキサメチレンイミン（０，５６３ｍ １）を／リンノにより添加し、混合物を６０８Ｃで４時間撹拌する。溶液を水（ ３０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出する。シクロロメタン層を連続して 、水および希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して、残 さをシリカゲル上クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出）に かけ、アセトニトリルから再結晶して、標記化合物を得る（０．７３８　ｇ）。
融点１６２〜１６３℃ Ｃ２６Ｈ３？ＮＯ３・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７１，９２％　Ｈ８６６％　Ｎ３２５％　Ｃ１８，１５％理論値　Ｃ ７２，２８％　８８．８７％　Ｎ３．２４％　Ｃｌ８．２１％実施例１１ ６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジノヘキサン塩酸塩実施例１ と同様の方法により、６−ピペリジノヘキサノール（１，５ｇ）　、３゜４−ジ クロロフェノール（１，３２ｇ）　、）リフェニルホスフィン（２，１２ｇ）お よびアゾジカルボン酸ジエチル（１，４０ｇ）から出発して、標記化合物を調製 する。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出） にかけ、つづいてエーテル性塩化水素で処理し、メタノール／酢酸エチルから再 結晶して、白色針状結晶の標記化合物（１，１７ｇ）を得る。融点１３８〜１３ ９℃。
ＣｕＨｚｓＣｂＮＯ−ＨＣＩ 測定値　Ｃ５５，６０％　Ｈ６，８３％　Ｎ３．９０％　ＣＦ２．６８％理論値 　Ｃ５５，６７％　Ｈ７１４％　Ｎ３．８１％　Ｃｌ−９，６６％実施例１２ ９−（３，４−ジクロロフェノキン）−１−ピペリジノヘキサン塩酸塩実施例１ と同様の方法により、９−ピペリジツナノール（１，２ｇ）　、３．４−ジクロ ロフェノール（０８４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３８ｇ）およびアゾ ジカルボン酸ジエチル（０，９２ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シ リカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）にかけ、 つづいてエーテル性塩化水素で処理し、アセトニトリルから再結晶して、白色針 状結晶の標記化合物（１，２５ｇ）を得る。融点１２７〜１２８℃。
Ｃ２０Ｈ３１Ｃ１２ＮＯ・ＨＣＩ 測定値　Ｃ５８，６５％　Ｈ７，７３％　Ｎ３．４７％　Ｃｌ２６．２１％理論 値　Ｃ５８，７６％　Ｈ７８９％　Ｎ３．４３％　Ｃｌ２６．０１％実施例１３ ９−（４−ベンジルオキシフェノキン）−１−ピペリジノナン塩酸塩実施例１と 同様の方法により、９−ピペリジツナノール（１，２ｇＬ４−ベンジルオキシフ ェノール（１，０５ｇ）、）リフェニルホスフィン（］、、３３８ｇおよびアゾ ジカルボン酸ジエチル（０，９２ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シ リカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）にかけ、 つづいてエーテル性塩化水素で処理し、アセトニトリルから再結晶して、白色針 状結晶の標記化合物（０，８３４ｇ）を得る。融点１４４〜１４５℃。
ＣｎＨｓｓＮＯｚ・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７２，３９％　Ｈ８８６％　Ｎ３．１６％　Ｃｌ、７．８８％理論値 　Ｃ７２，７０％　Ｈ９０４％　Ｎ３．１４％　Ｃ１７，９５％実施例１４ ８−（４−ペンノルオキシフェノキン）−１−ピペリジノオクタン塩酸塩実施例 １と同様の方法により、８−ピペリジノオクタノール（１，３ｇ）　、４−ベン ジルオキシフェノール（１，２２ｇ）　、トリフェニルホスフィン（１，６０ｇ ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，９２ｇ）から出発して、標記化合物を 調製する。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶 出）にかけ、つづいてエーテル性塩化水素で処理し、酢酸エチルから再結晶して 、白色針状晶の標記化合物（０，７９３ｇ）を得る。融点１４１〜１４３℃。
ＣｚａＨｓｔＮＯｚ・ＨＣＩ・０．２５Ｈ２０測定値　Ｃ７１，６３％　８８． ５０％　Ｎ３．１６％　Ｃｌ８．４７％理論値　Ｃ７１，５４％　Ｈ８６５％　 Ｎ３．２０％　Ｃ１８，１２％実施例１５ ８−（４−フェノキノフェノキン）−１−ピペリジノオクタン塩酸塩実施例１と 同様の方法により、８−ピペリジノオクタノール（１，３ｇ）　、４−フェノキ ンフェノール（１，１２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，６０ｇ）およびア ゾジカルボン酸ジエチル（１，０６ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。
シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）にかけ 、つづいてエーテル性塩化水素で処理し、酢酸エチルから再結晶して、白色固体 の標記化合物（０，９８ｇ）を得る。融点１７５〜１７６℃。
ＣｚｓＨｓｓＮＣｈ・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７１，５７％　Ｈ８４１％　Ｎ３．４６％　Ｃｌ８．１１％理論値　 Ｃ７１，８３％　Ｈ８６８％　Ｎ３．３５％　Ｃｌ８．４８％実施例１６ ６−（４−ベンジルオキシフェノキン）−１−ピペリジノヘキサン塩酸塩実施例 １と同様の方法により、６−ピペリジノヘキサノール（１，５ｇ）　、４−ベン ジルオキシフェノール（１，６２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，１２ｇ） およびアゾジカルボン酸ジエチル（１，４０ｇ）から出発して、標記化合物を調 製する。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出 ）にかけ、つづいてエーテル性塩化水素で処理し、酢酸エチルから再結晶して、 白色固体の標記化合物（１，３３ｇ）を得る。融点１７４〜１７５℃。
Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ２・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７１，１６％　Ｈ８，２４％　Ｎ３．６７％　Ｃｌ９．２％理論値　 Ｃ７１，３５％　Ｈ８，４３％　Ｎ３４６％　Ｃｌ８．８０％実施例１７ ７−＋４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェノキシ）−１−ピペリジ ノへブタン塩酸塩 実施例１と同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）　、４ −［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェノール（１，１９ｇ）、トリフェ ニルホスフィン（１，’３１．ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８７ ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シリカゲル上クロマトグラフィー（ メタノール／ジクロロメタンで溶出）にかけ、つづいてエーテル性塩化水素で処 理し、アセトニトリルから再結晶して、白色針状結晶の標記化合物（０，８５３ ｇ）を得る。
融点１６７〜１６９℃。
Ｃ２８Ｈ３６ＣＩＮＯ２・ＨＣＩ 測定値　Ｃ６９，８７％　Ｈ８，０９％　Ｎ３．１０％　Ｃ１５，４３％理論値 　Ｃ６９，３２％　Ｈ８，２８％　Ｎ３．１１％　Ｃ１５，７４％実施例１８ トランス７−［４−（２−フェニルエチニル）フェノキノコ−１−ピペリジノへ ブタン塩酸塩 実施例１と同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（３，０ｇ）、トラ ンス−４−ヒドロキシスチルベン（３，０１ｇ）、トリフェニルホスフィン（３ ，９３ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２，６１ｇ）から出発して、標記 化合物を調製する。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメ タンで溶出）により白色固体（４，０５６ｇ）を得る。この物質のサンプル（１ ゜７５ｇ）をエーテル性塩化水素で処理して白色固体を得、これをエタノールか ら再結晶して、標記化合物（１，１，４５ｇ）を得る。融点２１９〜２２０℃。
Ｃｘ５ＨｓｓＮＯ−ＨＣＩ 測定値　Ｃ７５，０２％　Ｈ８，４７％　Ｎ３．３７％　Ｃ１８，５６％理論値 　Ｃ７５，４３％　Ｈ８７６％　Ｎ３．３８％　Ｃ１８，５７％実施例１９ ７−［４−（２−フェニルエチル）フェノキン］−１−ピペリジノへブタン塩酸 塩トランス７−［４−（２−フェニルエチニル）フェノキシュー１−ピペリジノ へブタン（２，２２ｇ）　、１０％炭素上パラジウム（０，３５ｇ）、メタノー ル（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、５０ｐ 、ｓ、ｊ。
で２時間震盪する。濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させる。残さを酢酸エ チルに溶解し、エーテル性塩化水素で処理して白色固体を得、これをアセトニト リルから再結晶して、標記化合物（１，２５３ｇ）を得る。融点１６５〜１６６ ℃。
ＣＨＨ３□Ｎｏ−ＨＣｌ 測定値　Ｃ７４，７７％　Ｈ９，０５％　Ｎ３．３２％　Ｃ１８，２７％理論値 　Ｃ７５，０６％　Ｈ９２１％　Ｎ３．３７％　ＣＩ８．５２％実施例２０ ７−（４−ペンジルオキシフェノキノ）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例 １と同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）　、４−ベン ジルオキシフエノール（１１４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）お よびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製 する。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムで溶出）お よびエーテル性塩化水素での処理、続いてアセトニトリルからの再結晶により、 白色針状結晶の標記化合物（１，９４ｇ）を得る。融点１７３〜１７４℃。
Ｃ２５ＨｓｓＮＯ□・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７１，７０％　Ｈ８，５０％　Ｎ３．３８％　Ｃ１８，２６％理論値 　Ｃ７１，８３％　Ｈ８，６８％　Ｎ３．３５％　Ｃ１８，４８％実施例２１ ７−（４−ベンジルフェノキン）−１−ピペリツノへブタン塩酸塩実施例１と同 様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）、４−ベンジルフェ ノール（０，９３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびアゾジカ ルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シリカ ゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およびエーテ ル性塩化水素での処理、続いて酢酸エチル／メタノールからの再結晶により、白 色固体の標記化合物（１，９４ｇ）を得る。融点９５〜９６℃。
Ｃ２５ＨｓｓＮＯｚ　・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７４，３１％　８８．７１％　Ｎ３．４２％　Ｃ１８，７９％理論値 　Ｃ７４，６９％　Ｈ９，０３％　Ｎ３４８％　Ｃ１８，８２％実施例２２ ７−（２−ベンジルフェノキシ）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例１と同 様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（２，０ｇ）、４−ベンジルフェ ノール（１，８４ｇＬ　トリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびアゾジカ ルボン酸ジエチル（１，７４ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シリカ ゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およびエーテ ル性塩化水素での処理、続いて酢酸エチル／メタノールからの再結晶により、白 色固体の標記化合物（１，１７ｇ）を得る。融点１１８〜１２０℃。
Ｃ２５ＨｓｓＮＯ−ＨＣＩ・０．２Ｈ，０測定値　Ｃ７３，９６％　８８．８０ ％　Ｎ３．７１％　Ｃ１８，７４％理論値　Ｃ７４，０２％　８９．０４％　Ｎ ３．４５％　Ｃ１８，７４％実施例２３ ７−（４−メトキンフェノキノ）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施例１と同 様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）　、４−メトキンフ ェノール（０，６２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびアゾジ カルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シリ カゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶出）およびエー テル性塩化水素での処理、続いて酢酸エチル／メタノールからの再結晶により、 白色針状結晶の標記化合物（１，１４３ｇ）を得る。融点１２８〜１３０℃。
ＣｎＨ３＋ＮＯ２・ＨＣＩ 測定値　Ｃ６６，７１％　Ｈ９，３０％　Ｎ４１５％　Ｃ１１０，３７％理論値 　Ｃ６６，７４％　Ｈ９４３％　Ｎ４１０％　Ｃ１１０，３７％実施例２４ ７　（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキノ）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩実施 例１と同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）　、４−ｔ ｅｒｔ−ブチルフェノール（０，７５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物 をＥＩＷＭする。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタ ンで溶出）およびエーテル性塩化水素での処理、続いてメタノール／酢酸エチル からの再結晶により、白色固体の標記化合物（０，７７９ｇ）を得る。融点１７ ０〜１７１’Ｃ０ Ｃ２□Ｈ３，Ｎｏ−ＨＣｌ 測定値　Ｃ７１，６９％　Ｈｌｏ、００％　Ｎ３．８８％　Ｃ１９，５７％理論 値　Ｃ７１，８０％　８１０．４１％　Ｎ３．８１％　Ｃ１９，６３％実施例２ ５ ７−（３，４−メチレンジオキシフェノキン）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩 実施例１と同様の方法により、７−ピペリジノヘプタノール（１，０ｇ）、セサ モール（０，６９ｇ）　、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびアゾジ カルボン酸ジエチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。シリ カゲル上クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムで溶出）およびエーテ ル性塩化水素での処理、続いてメタノール／酢酸エチルからの再結晶により、白 色固体の標記化合物（１，１６ｇ）を得る。融点１４１〜１４２℃。
Ｃ＋ｅＨｔｅＮＯｓ・ＨＣＩ 測定値　Ｃ６３，９４％　Ｈ８，１８％　Ｎ３．９９％　Ｃ１１０，３８％理論 値　Ｃ６４，１１％　Ｈ８，４９％　Ｎ３．９３％　ＣＩ　９．９６％実施例２ ６ ７−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシュー１−ピペリジノ へブタン塩酸塩 実施例１と同様の方法により、７−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ピペリ ジノへブタン（１，４５ｇ）　、３．　４−ジクロロベンジルアルコール（１， ８８５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ エチル（０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。溶媒を除去し、残 さをジクロロメタンに溶解する。この溶液を希塩酸でよく洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール／ ジクロロメタンで溶出）およびエタノールからの再結晶により、白色固体の標記 化合物（０，８２７ｇ）を得る。融点１８４〜１８６℃。
ＣｚｓＨｓｓＣ１４ＮＯ２・ＨＣＩ 測定値　Ｃ６１，６２％　Ｈ６８７％　Ｎ２．９８％　Ｃ１２１，７５％理論値 　Ｃ６１，６７％　Ｈ７，０４％　Ｎ２．８８％　Ｃ１２１，８４％実施例２７ ７−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェノキシュー１−ピペリジノへブ タン塩酸塩 実施例１と同様の方法により、７−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ピペリ ジノへブタン（１，４５ｇ）　、４−メトキンベンジルアルコール（０，６９ｇ ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ ０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。アセトニトリルから再結晶 して、白色結晶性固体の標記化合物（０，５１９ｇ）を得る。融点１７２〜１７ ６℃。
Ｃ２ｓ　Ｈｓ　７　Ｎ　Ｏ！・ＨＣＩ・０．３Ｈ２０測定値　Ｃ６９，２０％　 Ｈ８，２１％　Ｎ３．２３％　Ｃ１７，７３％理論値　Ｃ６９，４０％　Ｈ８５ １％　Ｎ３１１％　Ｃ１７，８８％実施例２８ ７−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェノキン］−１−ピペリジノへブ タン塩酸塩 実施例２６と同様の方法により、７−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ピペ リジノへブタン（１，４５ｇ）　、４−フルオロペンンルアルコール（０，６３ ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル （０，８７ｇ）から出発して、標記化合物を調製する。アセトニトリルリカ）ら 再結晶して、白色結晶性固体の標記化合物（０，７８２ｇ）を得る。融点１６７ 〜１６８℃。
ＣｚｓＨｓ４ＦＮＱｚ・ＨＣＩ・０．ｌＨ２Ｏ測定値　Ｃ６８，３７％　Ｈ７６ ０％　Ｎ３．２９％　Ｃ１８，０９％理論値　Ｃ６８，５８％　Ｈ８０７％　Ｎ ３２０％　Ｃ１８，１０％実施例２９ Ｎ−［７−（４−ベンジルオキ／フェノキン）−へブチル］−２−メチルピベ１ ノジン塩酸塩 ７−（４−ベンジルオキ／フェノキン）−１−ブロモへブタン（１，８８ｇ）、 ８０％水素化ナトリウム（０，１７ｇ）およびジメチルホルムアミドの混合物を 窒素雰囲気下で撹拌する。２−メチルピペリジン（０．６ｍｌ）をンリンノによ り添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌する。溶液を水で処理し、固体を集め 、エーテルで抽出する。エーテルを蒸発さ也残さをジクロロメタンする。溶媒を 除去し、残さをシリカゲル上クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール で溶出）にかけ、アセトニトリルから再結晶して、標君己化合物（０。
６６ｇ）を得る。融点１２８〜１２９℃。
Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ！　・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７２．０８％　Ｈ８．６３％　Ｎ３　２５％　Ｃ１８．０９％理論値 　Ｃ７２．２８％　Ｈ８　８７％　Ｎ３２４％　Ｃ１８．２１％実施例３Ｏ Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）へブチル］ー３ーメチルピペリジ ン塩酸塩 実施例２９において、３−メチルピペリジンを２−メチルピペリジンに代え、生 成物をアセトニトリルから再結晶して、白色結晶性固体の標記化合物（０．９８ ９ｇ）を得る。融点１６１〜１６３℃。
ＣｚａＨｓｔＮＯ，・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７２．２０％　８８．５８％　Ｎ３．２０％　Ｃ１８．３０％理論値 　Ｃ７２．２８％　Ｈ８．８７％　Ｎ３．２４％　Ｃ１８．２１％実施例３１ Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）へブチルコー４ーメチルピペリジ ン塩酸塩 実施例２９において、４−メチルピペリジンを２−メチルピペリジンに代え、生 成物をアセトニトリルから再結晶して、白色結晶性固体の標記化合物（０．６８ ８ｇ）を得る。融点１６８〜１７０℃。
ＣｚａＨ３ｔＮ○２・ＨＣＩ 測定値　Ｃ７２．２０％　８８．６７％　Ｎ３．３２％　Ｃ１８．１２％理論値 　Ｃ７２．２８％　Ｈ８８７％　Ｎ３．２４％　Ｃ１８．２１％実施例３２ Ｎ−［７−（４−ベンジルオキ／フェノキン）へブチル］ー２．６ーシメチルピ ベリジン塩酸塩 実施例２９において、２．６−メチルピペリジンを２−メチルピペリジンに置換 し、生成物を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、白色結晶性固体の標記化 合物（０．　１６　ｇ）を得る。融点１２７〜１２８℃。
Ｃ２□Ｈ，、ＮＯ□・ＨＣＩ・０．５Ｈ２０測定値　Ｃ７１．１３％　Ｈ８６３ ％　Ｎ３．２２％理論値　Ｃ７１．２６％　Ｈ９０８％　Ｎ３．０７％実施例３ ３ Ｎ−［７−（４−ベンジルオキ／フェノキン）−へブチル］ー４ーメトキシピペ リジン臭化水素酸塩 １−［７−（４−ベンジルオキシフェノキ／）へプチルコー４ーメトキシピリジ ニウムプロミド（２．　０　ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）中アダム触媒（ ０．　１　ｇ）の混合物を水素雰囲気下、５０ｐ．ｓ．ｉ．で２４時間撹拌する 。混合物を濾過し、残さをジクロロメタン中に懸濁し、濾過し、濾液を蒸発させ る。残さをシリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールで溶出） にかけ、エタノールから再結晶して、白色結晶性固体の標記化合物（０．　２　 ４　２　ｇ）を得る。融点１４０〜１４４℃。
Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ！　・ＨＢｒ 測定値　Ｃ６３．２１％　Ｈ７　５６％　Ｎ３．１８％　Ｂｒ１５．９５％理論 値　Ｃ６３．４１％　Ｈ７．７８％　Ｎ２．８４％　Ｂｒ１６．２２％実施例３ ４ ５−（４−ベンジルオキ／フェノキン）−１−ピペリジノペンクン塩酸塩５−（ ４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ブロモペンタン（２．０ｇ）、ピペリノ ン（０．４３ｇ）、炭酸カリウム（０．　８　ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ ）の混合物を還流温度で１８時間撹拌する。混合物を濾過し、残さをエタノール で洗浄する。濾液を合し、溶媒を除去し、残さをエーテルおよび希水酸化ナトリ ウム溶液間で分配する。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶 媒を除去して、油状物を得、これをエーテル性塩化水素で処理する。固体を集め 、酢酸エチルから再結晶して固体を得、これを更に水から再結晶して、白色固体 の標記化合物（０．　２　６　５　ｇ）を得る。融点２０２〜２０４℃。
Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２　・ＨＣＩ　・０．７５Ｈ２０測定値　Ｃ６８．２３％　８ ８．００％　Ｎ３　７２％　Ｃ１０．３２％理論値　Ｃ６８．４６％　Ｈ８　３ ６％　Ｎ３．４６％　Ｃ１８．７８％実施例３５ ７−（４−ベンジルオキ／フェノキン）−１−ピペリジノへブタン塩酸塩７−（ ４−ベンジルオキ／フェノキン）へブタンニトリル（０．　１　ｇ）のトルエン （５ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下でトルエン中ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド（０．７ｍｌ，１．５モル溶液）で処理する。混合物を１６時間撹拌し、次に ピペリジン（１ｍｌ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、メタノールを添加し 、混合物を更に１時間撹拌する。水（１ｍｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウ ム（１．０ｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、ジクロロ メタンで抽出する。ジクロロメタン層を希塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、溶媒を除去して、白色固体（０．　１０　９　ｇ）を得、これを再結晶し て、白色結晶性固体の標記化合物（０．　０　３　ｇ）を得る。生成物は、実施 例８の生成物と同一である。
（ＨＰＬＣ，ＴＬＣ） 実施例３６ ７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノへブタンメシレート実 施例８の生成物（１．０ｇ）を酢酸エチルおよび０．５Ｎ　ＮａＯＨ間で平衡化 する。水性フラクションを酢酸エチルで再抽出し、合した有機抽出物を洗浄しく Ｈ２０，食塩水）、乾燥しく無水Ｎａ，Ｓ０４）、蒸発乾固して、無色油状物を 得る。この油状物を、メタノール／酢酸エチル中に溶解し、メタノール中メタン スルホン酸（０．　２　３　ｇ、１当量）を添加する。混合物を濃縮し、−夜冷 蔵庫中に静置して、白色結晶の標記化合物（０．　８　６　ｇ）を得る。融点１ ４６〜１４８℃。
Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２・Ｃ　Ｈ　３　Ｓ　Ｏ　ｉ　Ｈ測定値　Ｃ６５．３５％　８ ７．９２％　Ｎ３．０１％理論値　Ｃ６５．３８％　Ｈ８２３％　Ｎ２．９３％ 実施例３７ ７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノへブタン酒石酸塩実施 例８の生成物（１．０ｇ）をジクロロメタンおよびＮ　ＮａＯＨ間で平衡化する 。水性フラクションをジクロロメタンで再抽出しく２回）、合した有機抽出物を 洗浄しくＨ．Ｏ，食塩水）、乾燥しくＭｇＳ０４）、蒸発乾固して、無色油状物 を得る。この油状物を、沸騰メタノール中に溶解し、メタノール中（＋）−酒石 酸（０．　３　６　ｇ、１当量）を添加する。混合物を濃縮し、熱酢酸エチルを 添加し、更に濃縮して、白色結晶性固体（１，１５ｇ）を得る。この物質をまず メタノール／酢酸エチルから、最後にメタノール／水から結晶化して、白色結晶 の標記化合物（０，５２ｇ）を得る。融点８３〜８４℃。
実施例３８ ７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノへブタンシュウ酸塩７ −（４−ペンジルオキシフェノキン）−１−ブロモヘプタン（１，０ｇ）　、ピ ペリジン（０，２５ｇ）、炭酸カリウム（２，ＯＯｇ）およびエタノール（２５ 〜Ｉ）の混合物を、還流温度で４８時間撹拌する。混合物を濾過し、残さをエタ ノールで洗浄する。濾液を合し、溶媒を除去し、残さをジクロロメタンおよび希 水酸化チトリウム溶液間で分配する。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、溶媒を除去して油状物を得、これをメタノール／酢酸エチル中 シュウ酸で処理する。得られた固体を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、 標記化合物（０，４９ｇ）を得る。融点１６１〜１６３℃。
Ｃ２５Ｈｓ　ｓ　Ｎ　Ｏ２・Ｃ２Ｈ２０４・０．５Ｈ□Ｏ測定値　Ｃ６７，６７ ％　Ｎ７７３％　Ｎ３２４％理論値　Ｃ６７，４７％　８７．９７％　Ｎ２９１ ％医薬処方物 以下に、樟準的方法を用いて調製した、本発明の代表的医薬処方物を示す。
静脈内注入 式（１）の化合物　１〜４　Ｑｍｇ 緩衝液　ｐＨ約７になるように 濃縮注射 式（１）の化合物　１〜４　Ｑｍｇ 緩衝液　ｐＨ約７になるように 共溶媒　５〜Ｉになるように 緩衝液：適当な緩衝液としては、クエン酸、燐酸、水酸化ナトリウム／塩酸が挙 げられる。
溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）およびプ ロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共溶媒を 含んでもよい。
錠剤 化合物　１〜４　Ｑｍｇ ｍ状希釈剤／増量剤　５０〜２５０ｍｇ結合剤　５〜２５ｍｇ 崩壊剤＊　５〜５０ｍｇ 滑沢剤　１〜５ｍｇ シクロデキストリン　１〜１００ｍｇ ＊はシクロデキストリンを含有してもよい。
希釈剤・例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン結合剤１例えば、 ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 崩壊剤　例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン滑沢剤：例 えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム経口懸濁液 化合物　１〜４　Ｑｍｇ 沈殿防止剤　０．１〜Ｉ　３ｍｇ 希釈剤　２０〜６０ｍｇ 保存剤　０．０１〜１．０ｍｇ 緩衝液　ｐＨが約５〜８になるように 共溶媒　Ｏ〜４　Ｑｍｇ 矯味矯臭剤　０．０１−１．０ｍｇ 着色剤　０．００１〜０．１ｍｇ ＊はシクロデキストリンを含有してもよい。
沈殿防止剤　例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース希釈剤・例えば、ソ ルビトール溶液、典型的には水保存剤：例えば、安息香酸ナトリウム 緩衝液　例えば、クエン酸 共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、シクロデキストリン 国際調査報告 −ｍ−Ａ１．１１．１１．．ｈ・　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００８０１１．ｖ１＋ ＋、ム１、抽４齢ρ（ｍＴ／６１１１１１７００ｉｏ！フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ３２３／１９ ＣＯ７Ｄ２９５１０８　Ｚ　９２８３−４Ｃ３０７／９１　８２１７−４Ｃ ４０５／１２　２１１　７６０２−４Ｃ／／　Ｃ０７Ｄ　２１３１０６　９１６ ４−４Ｃ３１１／８２　９３６０−４Ｃ ３１７／６２　９４５４−４Ｃ ３１７／６４　９４５４−４Ｃ ３３５／１２　９４５５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。
ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ 、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳ ＦＩ （７２）発明者　クーパー、ディピッド・ブラインイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ （７２）発明者　キング、ロナルド・ジョセフイギリス国エセックス・シーエム １９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（ 番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関係した症状の治療用医薬の 製造における、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）［式中、 ｎは３〜８： ｑは５〜１１； Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ：ｓはＯ、１または２： Ｘは酸素または硫黄：および Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキ レンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、またはＰｈ− （ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−基（ここに、Ｐｈは所望により置換されてい てもよいフェニル、ｍおよびｐは独立して、０〜４、Ｙは結合、Ｏ、ＳまたはＣ Ｈ＝ＣＨ、ただし、ｍ＋ｐは４を越えないとする）からなる群から選択される１ 〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル基を表わすか、また は、Ａｒは所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基：▲数式、 化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ１はＹ（ＣＨ２）（ここに、ｘはＯまたは１、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ （ここに、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｚは（ＣＨ２）．または−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−、ｒはＯ、１または２である）、あるいはＡｒは対応する三環式デヒ ドロ環系である） で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  2. ２．ｎが４〜６である請求項１に記載の化合物の使用。
  3. ３．ｑが６〜９である請求項１または２に記載の化合物の使用。
  4. ４．ｓがＯである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
  5. ５．Ｘが酸素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
  6. ６．Ａｒがフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたはハロで置換された−置 換フェニル：ハロで置換された二置換フェニル：あるいはＡｒが２−ジベンゾフ ラニルである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  7. ７．ｎが３〜８；ｑが５〜１１：Ｘか酸素または硫黄；ｓがＯ：Ａｒがハロ、Ｃ １〜Ｃ８アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、またはＰ ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−基（ここに、Ｐｈは所望により置換され ていてもよいフェニル、ｍおよびｐは独立して０〜４、Ｙは結合、ＯまたはＳ、 ただし、ｍ＋ｐは４を越えないとする）から選択された１〜３個の置換基で所望 により置換されていてもよいフェニルであるか、または、Ａｒが所望により置換 されていてもよい三環式ヘテロアリール基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ１はＹ（ＣＨ２）ｘ（ここに、ｘはＯまたは１、ＹはＯ、ＳまたはＮ Ｒ（ここに、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｚは（ＣＨ２）または−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−、ｒはＯ、１または２である）、あるいはＡｒが対応する三環式デヒ ドロ環系である） である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の、哺乳動物の脳 細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した症状の治療用医薬の製造における使用 。
  8. ８． ７−フェノキシ−１−ピペリジノヘプクン、７−（４−フルオロフェノキシ）− １−ピペリジノヘプクン、７−（２．４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジ ノヘプタン、７−（３．４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、 ７−（４−フェノキシフェノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（３−フェ ノキシフェノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（２−ジベンゾフラニルオ キシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１ −ピペリジノヘプタン、７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピロリジ ノヘプタン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−ヘキサ メチレンイミン、６−（３，４−ジクロロブェノキシ）−１−ピペリジノヘキサ ン、９−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジノノナン、９−（４− ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノノナン、８−（４−ベンジルオキ シフェノキシ）−１−ピペリジノオクタン、８−（４−フェノキシフェノキシ） −１−ピペリジノオクタン、６−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペ リジノヘキサン、７−１４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェノキシ ］−１−ピペリジノヘプタン、 トランス−７−［４−（２−フェニルェテニル）フェノキシ］−１−ピペリジノ ヘプタン、 ７−［４−（２−フェニルエチル）フェノキシ］−１−ピペリジノヘプタン、７ −（４−ベンジルフェノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−〔２−ベンジル フェノキシ）−１−ピペリジノヘプクン、７−（４−メトキシフェノキシ）−１ −ピペリジノヘプタン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−ピペリ ジノヘプタン、７−（３．４−メチレンジオキシフェノキシ）−１−ピペリジノ ヘプクン、７−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ］−１− ピペリジノヘプクン、 ７−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］−１−ピペリジノヘプ ク７−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−１−ピペリジノヘ プタＮ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−２−メチルピペ リジン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−３−メチル ピペリジン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−４−メ チルピペリジン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−２ ，６−ジメチルピペリジン、 Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−４−メトキシピペリ ジン、または ５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノペンタン、あるいはそ の医薬上許容される塩から選択される化合物の請求項１記載の使用。
  9. ９．治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる、哺乳動物の 脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した症状または疾患の治療法。
  10. １０．式（ＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、 ｎ、ｑ、Ｒ１、ｓおよびＸは式（Ｉ） 所望により置換されていてもよい式 アリール基である〕 で示される化合物またはその塩。
  11. １１．式（ＩＢ）： に関して定義したとおりであり、Ａｒ１は、（１）に関して定義したような三環 式ヘテロ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＢ）［式中、Ｒ１、ｓ、ｎお よひＸは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ａｒ２は、所望によりＰｈ− （ＣＨ２）ｍＹ（ＣＨ２）ｐ−基で置換されていてもよいフェニルまたは式（Ｉ ）に関して定義したような三環式ヘテロアリール基である］で示される化合物ま たはその塩。
  12. １２．Ａｒ２が、式（Ｉ）に関して定義したとおり、所望によりＰｈ−（ＣＨ２ ）ｍ一Ｙ（ＣＨ２）ｐ−基で置換されていてもよいフェニルを表わす請求項１１ に記載の式（ＩＢ）の化合物。
  13. １３．ｓカＯである請求項１１または請求項１２に記載の式（ＩＢ）の化合物。
  14. １４． ７−フェノキシ−１−ピペリジノヘブタン、７−（４−フルオロフェノキシ）− １−ピペリジノヘプタン、７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジ ノヘプタン、７−（４−フェノキシフェノキシ）−１−ピペリジノヘブタン、７ −（３−フェノキシフェノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（２−ジベン ゾフラニルオキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（４−ベンジルオキシフェ ノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）− １−ピロリジノヘプタン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ〕ヘブチ ル］−ヘキサメチレンイミン、９−（３．４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペ リジノノナン、９−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノノナン 、８−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノオクタン、８−（４ −フェノキシフェノキシ）−１−ピペリジノオクタン、６−（４−ベンジルオキ シフェノキシ）−１−ピペリジノヘキサン、７−１４−［２−（−クロロフェニ ル）エチル］フェノキシ］−１−ピペリジノヘプタン、 トランス−７−［４−（２−フェニルエテニル）フェノキシ］−１−ピペリジノ ヘプタン、 ７−［４−（２−フェニルエチル）フェノキシ］−１−ピペリジノヘプタン、７ −（４−ベンジルフェノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（２−ベンジル フェノキシ）−１−ピペリジノヘプタン、７−（４−メトキシフェノキシ）−１ −ピペリジノヘプタン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−ピペリ ジノヘブタン、７−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−１−ピペリジノ ヘプタン、７−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ］−１− ピペリジノヘプタン、 ７−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェノキシ］−１−ピペリジノヘプ タン、 ７−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−１−ピペリジノヘブ タン、 Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−２−メチルピペリジ ン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−３−メチルピペ リジン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−４−メチル ピペリジン、Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−２，６ −ジメチルピペリジン、 Ｎ−［７−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ヘブチル］−４−メトキシピペリ ジン、または ５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−１−ピペリジノペンタンあるいはその 塩から選択される化合物。
  15. １５．請求項１０〜１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物 。
  16. １６．請求項１〜１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる、哺乳動物の 脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した症状の治療において用途としての医 薬組成物。
  17. １７．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩ）［式中、ｎ、Ｒ１、ｓおよびｑは 式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｌ１は求核基と置換可能な基である ］ で示される化合物と、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｘは式（ＩＡ）において 定義したとおりであり、Ａｒ３はｑが式（ＩＡ）において定義したとおりである 場合はＡｒ１であり、ｑが７である場合はＡｒ２である］ で示される化合物との反応； （ｂ）式（ＩＶ）： Ａｒ３−Ｘ−（ＣＨ２）■−Ｌ２式（ＩＶ）［式中、Ｘおよひｑは式（ＩＡ）に おいて定義したとおりであり、Ａｒ３は（ＩＩＩ）において定義したとおりであ り、Ｌ２は脱離基である］で示される化合物と、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｖ）［式中、ｎ、Ｒ１およびｓは式（Ｉ Ａ）において定義したとおりである］で示される化合物との反応；または （ｃ）式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ 式（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ１、ｓ、ｎ、ｑ、ＸおよひＡｒ３は前記定義のとおりで ある〕で示されるアミドの還元： （ｄ）式（ＶＩＩＩ）： ＯＨＣ−（ＣＨ２）ｑ−１−ＸＡｒ３式（ＶＩＩＩ）［式中、ｑ、ＸおよびＡｒ ３は前記定義のとおりである］で示されるアルデヒドの、前記定義の式（Ｖ）の 化合物の存在下での還元的アミノ化： （ｅ）Ａｒ３がＰｈ（ＣＨ２）ｍＯ−で置換されたフェニルである化合物を製造 するには、式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＸ）〔式中、Ｒ１、ｓ、ｎ、ｑおよび Ｘは前記定義のとおりである］で示される化合物の、式（Ｘ）： Ｐｈ（ＣＨ２）ｍＬ１ 式（Ｘ） ［式中、Ｐｈ、ｍおよびＬ１は前記定義のとおりである］で示されるアルキル化 剤でのアルキル化：（ｆ）ｎが５である化合物を製造するには、式（ＸＩ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼式（ＸＩ）［式中、Ｒ１、ｓ、ｑ、ＸおよひＡ ｒ３は前記定義のとおりであり、Ａ−はカウンターアニオンである］ で示されるピリジン誘導体の還元； （ｇ）式（Ｉ）のある化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への内部変換、例えば、 ＹがＣＨ＝ＣＨである化合物の、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物への還元： 続いて所望により塩の形成 からなる請求項１０〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
  18. １８．式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）で示される新 規中間体。
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