DK168068B1 - Decahydroquinolinderivater, en fremsgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf - Google Patents
Decahydroquinolinderivater, en fremsgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK168068B1 DK168068B1 DK012087A DK12087A DK168068B1 DK 168068 B1 DK168068 B1 DK 168068B1 DK 012087 A DK012087 A DK 012087A DK 12087 A DK12087 A DK 12087A DK 168068 B1 DK168068 B1 DK 168068B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- compounds
- compound
- quinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
DK 168068 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte decahydroquinolinderivater med den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf.
Fra US-A-4,098,904 kendes N-(2-amino-cyclohexyl)-benzamidderivater med analgetisk virk-5 ning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er decahydroquinolinderivater, medens forbindelserne ifølge US-A-4,098,904 angår cyclohexylderivater. Disse kemiske strukturer er helt forskellige, og man kan ikke slutte fra det amerikanske patentskrifts carbomonocykliske forbindelser til hetero-10 bicykliske forbindelser såsom quinolinderivater.
Den kemiske struktur af decahydroquinolinforbindelserne ifølge opfindelsen gør netop de omhandlede forbindelser nye og originale på området for agonister for κ-receptoren i forhold til strukturen ifølge den kendte teknik i henhold til US-patentskriftet.
15
En forbindelse med formlen (I) kan eksistere i form af fire racemater eller par af enantiomere.
De enantiomere af hvert par kan skilles ved klassiske metoder. Opfindelsen dækker således alle enantiomere og diastereoisomere former af forbindelserne med formlen (I).
20 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være salte dannet med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparagensyre og alkansulfonsyrer såsom methansulfonsyre og arylsulfonsyrer såsom benzen-sulfonsyre.
25
Opfindelsen angår specielt følgende forbindelser med formlen (I): - (4aRS-(4a oc, 8 a, 8a a)M±)-decahydro-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, 30 - (4aRS-(4a oc, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-((4-(trifluormethyl)-phenyl)-acety!)-8- -(1 -pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 oc, 8a oc))-(±)-decahydro-l-(4-(bromphenyi)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(2-(3,4-dichlorphenyl-1-oxopropyl)-8-35 -(l-pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a cc, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(3,4-dichlorbenzyl)-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 oc, 8a oc))-(±)-decahydro-l-(benzo(b)thienyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, 2 DK 168068 B1 - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(+)-decahydro-l-((1-naphthalenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, samt deres additionssalte med syrer og deres kvaternære ammoniumsalte.
5 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 6 anførte.
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man, hvis reduktionen af forbindelsen med formlen (II) er kemisk, fortrinsvis får forbindelserne med formlen (I), 10 hvor ringens binding er trans, og hvis reduktionen af forbindelsen med formlen (II) er katalytisk, får man fortrinsvis forbindelserne med formlen (I), hvor ringens binding er cis (krav 7).
Ved en foretrukken udførelsesform gælder følgende: 15 - det kemiske reduktionsmiddel, som benyttes til reduktion af forbindelsen med formlen (II), og som gør det muligt fortrinsvis at opnå forbindelserne med formlen (I), hvor ringens binding er trans, er natrium i ethanol.
Man kan ligeledes benytte et alkoholat i en anden alkohol.
20 - Den katalytiske reduktion af forbindelserne med formlen (II) til opnåelse af fortrinsvis forbindelserne med formlen (I), hvor ringens binding er cis, er en katalytisk hydrogenering. Den benyttede katalysator er fortrinsvis platinoxid.
- Aktiveringen af carboxylgruppen i forbindelsen med formlen (IV) til gennemførelse af kon-25 densationen med forbindelsen med formlen (III) sker i nærværelse af carbonyldiimidazol eller dicyclohexylcarbodiimid. Man kan ligeledes aktivere syren med formlen (IV) i form af et syrechlorid eller et blandet anhydrid.
Desuden skilles de to isomere svarende til a- eller β-orienteringen af gruppen 30 /R1'\
HN
V-'· d i forhold til ringen ved chromatografi eller ved fraktioneret krystallisation af saltene for forbindelserne med formlerne (II) og (III).
35
Hver af de opnåede racemiske forbindelser kan spaltes ved gængse metoder, fx ved adskillelse af saltene af de opnåede diastereoisomere ud fra optisk aktive syrer.
3 DK 168068 B1
Forbindelserne med formlen (I) og deres additionssalte med syrer har interessante farmakologiske egenskaber, de har især en stærk affinitet til opiumbehandlede receptorer og navnlig K-receptorerne, og de er i besiddelse af centralanalgetiske egenskaber.
5 De har ligeledes diuretiske egenskaber.
Visse af forbindelserne har også antirytmiegenskaber, antiaschemiegenskaber og hypotensive egenskaber.
10 Disse egenskaber retfærdiggør deres terapeutiske anvendelse, og opfindelsen angår lægemidler, der er ejendommelige ved det i krav 8 anførte.
Opfindelsen angår specielt lægemidler, der indeholder følgende forbindelser: 15 - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(+)-decahydro-l-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)- -qulnolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-((4-(trifluormethyl)-phenyl)-acetyl)-8-(1 -pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(4-(bromphenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)- 20 -quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(+)-decahydro-l -(2-(3,4-dichlorpenyl)-1 -oxopropyl)-8-•(1 -pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(3,4-dichlorbenzyl)-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(benzo(b)thienyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)- 25 -quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-((1-naphthalenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og deres kvatemære ammoniumsalte.
30 Lægemidlerne ifølge opfindelsen gør det især muligt at lindre en smerte af vilkårlig oprindelse, især muskelsmerter, ledsmerter eller nervesmerter.
Forbindelserne kan også benyttestil behandling af tandpine, migræne, zone i behandlingen af 35 intense smerter, især sådanne, som ikke påvirkes af perifere analgetiske midler, fx i løbet af neoplasi, i behandlingen af pancreatitis, nyre- eller galdekolik samt i behandlingen af smerter efter operationer og trauma.
4 DK 168068 B1
Disse lægemidler kan gives ad oral, rektal eller parenteral vej eller lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.
Lægemidlerne kan være faste eller flydende og foreligge i de I den humane medicin gængs 5 benyttede farmaceutiske former såsom uoversukrede eller oversukrede piller, gelatinekapsler, granulat, stikpiller, injektionsprpæparater, pomade, creme, geleer og aerosolpræparater. De kan fremstilles efter gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparter normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gum-miarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bæ-10 restoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoier og di verse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidlersamt konserveringsmidler.
Dosen varierer i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
15
Fx kan den hos voksne variere mellem 20 og 400 mg aktivt stof pr. dag ad oral vej og mellem 5 og 100 mg pr. dag ad parenteral vej.
8-chlor-5,6,7,8-tetrahydroquinolin benyttet som udgangsprodukt ved fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen fremstilles ved chlorering af 5,6,7,8-tetrahydroquinolin N-oxid efter fremgangsmåden ifølge US-A-3.991.065.
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
25 Eksempel 1:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))(±)-decahydro-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl))- -8-pyrrolidinyl)-quinolin
Trin A: 8-pyrrolidinyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin 30 Man tilsætter under omrøring i løbet af 7 minutter og under opvarmning 50 ml pyrrolidin til en opløsning indeholdende 20 g chlorhydrat af 8-chior-5,6,7,8-tetrahydroquinolin (præparation anført i slutningen af eksempel 1) i 50 ml vand.
Temperaturen når 57°C ved indføringens afslutning, og man omrører 1 time 30 minutter ved 35 denne temperatur. Man lader temperaturen genantage 20°C, mætter med 17 g natriumchlorid, ekstraherer med ether, tørrer de forenede organiske faser og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 20,22 g af den forventede forbindelse i form af en olie.
5 DK 168068 B1
Trin B: 4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Denne forbindelse fås i blanding med andre diastereoisomere ved reduktion af den i trin A fremstillede forbindelse enten ved katalytisk hydrogenering eller ved hjælp af en blanding af 5 natrium og ethanol.
Beskrivelsen af disse to reduktioner er anført i slutningen af den eksperimentelle del.
Trin C: 10 Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)- -8-(1 -pyrrolidinyl)-quinolin
Man omrører i 1 time ved 20-25°C en opløsning indeholdende 873 mg 3,4-dichlorphenyl-eddikesyre og 690 mg carbonyldiimidazol i tetrahydrofuran, og man tilsætter derpå 645 mg af den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse opløst i 3 ml tetrahydrofuran.
15
Man omrører 4 timer ved stuetemperatur, eliminerer tetrahydrofuran under formindsket tryk ved under 40°C, optager resten i 20 ml ether, vasker opløsningen med en mættet natriumbi-carbonatopløsning og derefter med natriumchloridmættet vand, tørrer etherfasen og destillerer til tørhed under formindsket tryk.
20
Der fås 1,39 g råprodukt i form f base.
Fremstilling af chlorhydrat
Man opløser 1,298 g af den nævnte forbindelse i 5 ml ether, filtrerer, skyller med ether, tilsæt-25 ter 2 ml ethanol til filtratet og tilsætter 1,25 ml af en ethanolisk saltsyreopløsning (5,75N) indtil opnåelse af en pH-værdi på 1,2.
Man indleder en krystallisation, lader stå 2 timer ved 20-22°C, suger fra, skyller med en blanding af ethanol og ether (3:1) og med ether. Man tørrer under formindsket tryk ved 60°C 30 og får 852 mg chlorhydrat. Man rekrystalliserer 825 mg deraf i ethanol og får 722 mg af den forventede forbindelse med smp. 233°C.
Analyse: C% H% N% Cl% 35 beregnet 58,41 6,77 6,48 24,63 fundet 58,7 7,0 65 24,6 6 DK 168068 B1
Præparation af 8-chlor-5,6,7,8-tetrahydroquinolin (chlorhydrat)
Man sætter langsomt ved stuetemperatur 3 ml methansulfonylchlorid til 1,49 g 5,6,7,8-tetrahy-droquinolin-N-oxid under omrøring og i indifferent atmosfære.
5 Man opvarmer derpå 4 timer ved 80-82°C og afkøler til 20°C. Man hælder i 20 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og tilsætter derpå langsomt natriumbicarbonat indtil opnåelse af en alkalisk pH-værdi. Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer de forenede organiske opløsninger, destillerer til tørhed under formindsket tryk og får 1,53 g af den forventede forbindelse i form af en olie.
10
Fremstilling af chlorhydrat
Man opløser olien ovenfor i 2 ml ethanol, tilsætter 2 ml ethanolisk saltsyre (5,75N), og chlorhy-dratet krystalliserer. Man fortynder langsomt ved 20-25°C med 4 ml ether, suger fra, skyller med en blanding af ethanol og ether (1:1) og derefter med ether, tørrer under formindsket tryk 15 ved 20°C, og efter omkrystallisation af ethanol får man 0,893 g af den forventede forbindelse.
Smp. 240°C.
Eksempel 2:
Oxalatet af (4aRS-(4a a, 8 β, 8a a))-(±)-decahydro-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)-20 -8-(1-pyrrolidinyi)-quinolin
Idet man arbejder som angivet i trin C i eksempel 1 ud fra 876 mg (4aRS-(4a a, 8 β, 8a a))-(±)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin (præparation angivet i slutningen af den eksperimentelle del), får man 1,660 g forbindelse.
25 Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat tilsat 1% triethylamin) får man 316 mg af den forventede forbindelse med smp. 90°C i form af base.
Fremstilling af oxalat
Man opløser 280 mg af forbindelsen ovenfor i 1,5 ml 100% ethanol, filtrerer, skyller med etha-30 nol og sætter 130 mg oxalsyre til filtratet. Man fortynder langsomt den fremkomne opløsning med 6 ml ether, indleder en krystallisation, lader henstå 1 time ved stuetemperatur, suger fra, tørrer under formindsket tryk ved 65eC og får 319 mg forbindelse. Man omkrystalliserer 286 mg af ethanol og får 223 mg af den forventede forbindelse med smp. 140eC.
35 Analyse: C% H% N% Ci% beregnet 54,34 5,89 5,28 13,37 fundet 54,5 5,9 5,4 13,2 7 DK 168068 B1
Eksempel 3:
Chlorhydrat af (4aRS-(4aa, 8 a, 8a P))-(±)-decahydro-1 -(3,4-dichlorphenyl)--acetylHMI -pyrrolidinyl)-quinolin
Man omrører i 1 time ved 20-22°C en opløsning indeholdende 1,98 g 3,4-dichlorphenyleddike-5 syre og 1,56 g carbonyldiimidazol i 17 ml tetrahydrofuran. Derpå tilsætter man 1,679 g (4aRS- (4a a, 8 a, 8a P))-(±)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin (præparation anført i slutningen af den eksperimentelle del) opløst i 5 ml tetrahydrofuran.
Man omrører opløsningen ved 20-22eC i 4 timer, eliminerer tetrahydrofuran under formindsket 10 tryk ved mindre end 45°C. Man udriver den fremkomne rest med 15 ml ether og 5 ml mættet natriumbicarbonatopløsning, suger fra, skyller med vand og derefter med ether, tørrer under formindsket tryk og får 2,320 g af den forventede forbindelse i form af base med smp. 138°C.
Fremstilling af chlorhydrat 15 Man opløser under tilbagesvaling 2,309 g rå base i 2 ml ether, tilsætter 2 ml ethanolisk saltsyre (5,75N) og filtrerer i varmen. Produktet krystalliserer ved afkøling af filtratet, og man frasuger krystallerne, skyller med ethanol og med ether, tørrer under formindsket tryk ved 65-70°C og får 1,816 g af den forventede forbindelse med smp. 214°C.
20 Analyse: C% H% N% Cl% beregnet 58,41 6,77 6,48 24,63 fundet 58,6 6,8 6,6 24,6 25 Eksempel 4:
Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 β, 8a p))-(±)-decahydro-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl))- 8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Der fås 1,384 g forbindelse, idet man arbejder som angivet i trin C i eksempel 1 ud fra 707 mg (4aRS-(4a a, 8 β, 8a P))-(±)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin (præparation angivet ved 30 slutningen af den eksperimentelle del).
Den opnåede olie udrives derpå med 10 ml n-hexan. Man indleder en krystallisation, suger fra, skylier med n-hexan, tørrer under formindsket tryk ved 20°C og får 746 mg af den forventede forbindelse i form af base. Smp. 82-84°C.
35
Fremstilling af fumarat
Ved 60°C opløser man 817 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse i 8 ml ethanol, filtrerer, skyller med kogende ethanol, sætter 285 mg fumarsyre til filtratet og opvarmer til tilbagesvaling 8 DK 168068 B1 under omrøring. Man lader krystallisere ved afkøling, suger fra, skyller med ethanol og med ether, tørrer under formindsket tryk ved 70°C og får 0,49 mg forbindelse med smp. 220°C.
Analyse: 5 C% H% N% Cl% beregnet 58,71 6,31 5,48 13,86 fundet 58,4 6,3 5,4 13,7
Præparation af 4 diastereoisomere, som benyttes ved 10 fremstillingen ifølge eksempel 1-4 - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin = diastereoisomer (cis A), - (4aRS-(4a a, 8 β, 8a a))-(±)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinoIin = diastereoisomer (cis B), - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a P)H±)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin = diastereoisomer (trans A), 15 - (4aRS-(4a a, 8 β, 8a β))-(+)^βθ3ΐ^Γθ-8-(1^πΌ^^Ι)^υΐηοΙΐη = diastereoisomer (trans B).
Disse 4 diastereoisomere fås ved reduktion af 8-pyrrolidinyl tetrahydro 5,6,7,8-quinolin fremstillet i trin A i eksempel 1.
20 1) Katalytisk reduktion
Man indfører i et hydrogeneringsapparat: 6,24 g 8-pyrrolidinyl tetrahydro 5,6,7,8-quinolin, 62 ml methanol, 25 6,2 ml sltsyre, 690 mg platinoxid.
Man hydrogenerer ved 22-25°C og ved et tryk på 1850 mbar i ca. 17 timer. Hydrogenabsorptionen varer ca. 4 timer 30 minutter.
30 Man frafiltrerer katalysatoren, skyller og destillerer til tørhed under formindsket tryk og får 8,67 g reduktionsprodukt.
a) Krystallisation af chlorhydrat af diastereoisomer cis A
Man opløser den ovenfor fremstillede harpiks ved 50-60°C i 16 ml isopropanol og indleder en 35 krystallisation ved 20°C. Derpå fortynder man med 12,5 ml ether, suger fra, skyller med en blanding af isopropanol og ethylether (1:1) og derefter med ether, tørrer under formindsket tryk ved 50°C, omkrystalliserer den fremkomne forbindelse af 42,5 ml isopropanol tilsat 2% vand, DK 168068 B1 g suger fra, skyller med isopropanol og derefter med ether og får 2,156 g af den forventede forbindelse! form af chlorhydrat med smp. 210eC.
b) Tilbagevenden til basen 5 Man opløser 1 g chlorhydrat i 10 ml vand, tilsætter 2 ml 2N natriumhydroxidopløsning, ekstra-herer med ether, dekanterer og vasker med natriumchloridmættet vand. Man tørrer etherop-løsningen og destillerer til tørhed under formindsket tryk og får 0,680 g af den forventede forbindelse i form af base.
10 c) Præparationschromatografi af krystallisationsmoderludene fra chlorhydratet af diastereoisomer cis A
Man samler krystallisationsmoderludene fra chlorhydratet af isomer cis A og foretager en tilbagevenden til basen i vand og ethylacetat ved hjælp af natriumhydroxidopløsning. Man ekstra-herer, vasker med natriumchloridmættet vand, tørrer og destillerer til tørhed under formindsket 15 tryk. Man foretager en chromatografi på silicagel ved omgivelsernes tryk (elueringsmiddel: ethylacetat 85 - methanol 10 - triethylamin 5). Man får i rækkefølge diastereoisomer cis B, trans A og cis A.
- Diastereoisomer cis B
20 Man inddamper de homogene elueringsfraktioner til tørhed under formindsket tryk og får 2,059 g af den forventede forbindelse.
- Diastereoisomer trans A
Man inddamper de efterfølgende fraktioner til tørhed under formindsket tryk og får 0,564 g for-25 bindelse. Man danner chlorhydratet og krystalliserer af en blanding af ethanol og ether (1:1), og derefter foretager man en tilbagevenden til basen på 201 mg chlorhydrat i vand, ether og 2N natriumhydroxidopløsning. Der fås 139 mg af den forventede forbindelse.
- Diastereoisomer cis A
30 Man inddamper de tilsvarende eluater til tørhed under formindsket tryk og får 0,686 g af en brun harpiks, som giver et chlorhydrat med smp. 210°C.
2) Kemisk reduktion
Man tilbagesvaler ved 20eC ved et tryk på 2,5-3 cm Hg en opløsning indeholdende 10,14 g 8-35 pyrrolidinyl tetrahydro 5,6,7,8-quinolin i 400 ml ethanol og tilsætter derpå i småportioner i løbet af 7 timer ca. 18 g natrium. Man bringer temperaturen på 20° under nitrogenatmosfære og lader henstå natten over, tilbagesvaler atter og indfører i småportioner i løbet af 5 timer 14 g natrium. Man bringer på 20°C under nitrogenatmosfære og hælder reaktionsblandingen i 400 ml 10 DK 168068 B1 isvand under omrøring, eliminerer ethanolet ved destillation under formindsket tryk ved under 50°C, mætter den resterende opløsning med 28 g natriumchlorid, ekstraherer med ether, vasker etherfaserne med natriumchloridmættet vand, tørrer, destillerer til tørhed under formindsket tryk og får 6,68 g af det forventede råprodukt i form af en blanding. Derefter foretager 5 man:
Præparationschromatografi til adskillelse af diastereoisomer trans B, trans A og cis A
Man foretager en chromatografi på silicagel (eiueringsmiddel: ethylacetat 85 - methanol 10 - tri-10 ethylamin5).
- Diastereoisomer trans B
Man inddamper fraktionerne indeholdende den første isomer til tørhed under formindsket tryk og får 1,183 g afen olie. Man opløser 1,163 g af denne olie i 2 ml ethanol, filtrerer, tørrer med 15 ethanol og sætter 830 mg oxalsyre til filtratet. Man fortynder langsomt den fremkomne opløsning med 40 ml ether, og der dannes en udfældning.
Man dekanterer den overliggende opløsning, vasker gummien med ether, opløser den i 7 ml vand og tilsætter 20 ml ether og 2 ml natriumhydroxidopløsning. Man omrører i kolben, dekan-20 terer, vasker med natriumchloridmættet vand, tørrer etheropløsningeme, skyller og destillerer til tørhed underformindsket tryk.
Der fås 1,010 g af den forventede forbindelse.
25 - Diastereoisomer trans A
Man inddamper de homogene chromatografifraktioner svarende til isomer trans A til tørhed under formindsket tryk og får 2,332 g af en olie. Man opøser 2,322 g af denne olie i 2,5 ml ethanol, fortynder filtratet med 9,5 ml ether og tilsætter 5 ml ethanolisk saltsyre (5.75N). Man frasuger det fremkomne chlorhydrat, vasker med en blanding af ethanol og ether (1:1) og med 30 ether, tørrer under formindsket tryk ved 60°C og får 2,569 g diastereoisomer i form af chlorhydrat.
Tilbgevenden til basen foregår, idet man behandler 2,464 g chlorhydrat med 10 ml vand og 2 ml 32%'s natriumhydroxidopløsning.
35
Man omrører, dekanterer og genekstraherer med ether.
11 DK 168068 B1
Man vasker etherfaseme med natriumchloridmættet vand, tørner, destillener til tørhed under formindsket tryk og får 1,679 g af den forventede forbindelse.
- Diastereoisomer cis A
5 Man inddamper de homogene chromatografifraktioner svarende til diastereoisomer cis A og får 0,579 g af den forventede forbindelse.
Man opløser denne forbindelse i 5 ml isopropanol, tilsætter 2 ml opløsning af tørt hydrogenchlorid i isopropanol (4,4M), filtrerer, fortynder med 7 ml ether, tilsætter 0,15 ml vand, 10 indleder en krystallisation, suger fra, skyller med en blanding af isopropanol og ether (1:1) og med ether, tørrer under formindsket tryk ved 60°C og får 504 mg diastereoisomer cis A i form af chlorhydrat. Smp. 210eC.
Man foretager en tilbagevenden til basen på 64 mg chlorhydrat som angivet for chlorhydratet 15 af diastereoisomer trans A. Der fås 42 mg af den forventede forbindelse.
Eksempel 5:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1((4-chlorphenylacetyl)-decahydro--8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin 20 Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 554 mg 4-chlorphenyl eddikesyre, 527 mg carb-onyldiimidazol og 520 mg forbindelse opnået i trin A i eksempel 1, idet man holder reaktionsblandingen under omrøring 5 timer. Efter krystallisation af chlorhydratet af en blanding af isopropanol og ether (1:1) får man 752 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 222°C (sønderdeling).
25
Analyse: C21H29CIN2O, HCI: 397,391 C% H% N% Cl% beregnet 63,47 7,61 7,05 17,84 fundet 63,6 7,6 6,8 17,8 30
Eksempel 6:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((4-(trifluormethyl)-phenyl)--acetyl)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i det foregående eksempel, idet man benytter 663 mg 4-trifluormethylphenyl 35 eddikesyre, og idet man opretholder omrøringen i 16 timer. Efter krystallisation af chlorhydratet af ethanol får man 921 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 208°C (sønderdeling).
12 DK 168068 B1
Analyse: ^22^9^3^2^. Hel: 430,944 C% H% N% Cl% F% beregnet 61,32 7,02 6,50 8,23 13,22 fundet 61,4 7,1 6,4 8,1 12,9 5
Eksempel 7:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a <x))-(±)-1-((4-(bromphenyl)-acetyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i eksempel 5, idet man benytter 699 mg 4-bromphenyl eddikesyre, og idet 10 man opretholder omrøringen i 20 timer. Efter krystallisation af chlorhydratet af isopropanol får man 685 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 235°C (sønderdeling).
Analyse: C21 h^gBr^O, HCI: 441,847 C% H% N% Cl% Br% 15 beregnet 57,09 6,84 6,34 8,02 18,08 fundet 57,4 6,9 6,3 7,8 18,0
Eksempel 8:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a <x))-(±)-1-((4-nitrophenyl)-acetyl)-20 -decahydro-8-(1 -pyrrolidinyl)-quinoIin
Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 471 mg p-nitrophenyl eddikesyre, 422 mg carbo-nyldiimidazol og 417 mg forbindelse fremstillet som i trin B i eksempel 1, idet man opretholder omrøringen i 3 timer. Efter krystallisation af chlorhydratet af ethanol får man 606 mg af den forventede forbindelse. Smp. 249°C (sønderdeling).
25
Analyse: C21H29N303, HCI: 407,944 C% H% N% Cl% beregnet 61,83 7,41 10,30 8,67 fundet 61,8 7,5 10,1 8,5 30
Eksempel 9:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1 -<(3,4-dimethoxyphenyl)-acetyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejdersom i eksempel 8, idet man benytter 510 mg 3,4-dimethoxyphenyl eddikesyre, og 35 idet man holder omrøringen i 20 timer. Der fås 571 mg af det forventede chlorhydrat. Smp. 250°C (sønderdeling).
13 DK 168068 B1
Analyse: C23H34N2O3, HCI: 422,999 C% H% N% Cl% beregnet 65,31 8,34 6,62 8,38 fundet 65,3 8,4 6,4 8,4 5
Eksempel 10
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((2,4-dichlorphenyl)-acety»)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i eksempel 9, idet man benytter 533 mg 2,4-dichlorphenyl eddikesyre, og 10 idet man opretholder omrøringen i 4 timer. Man får den forventede forbindelse. Smp. over 260°C.
Analyse: C2-jH28CI2N20, HCI: 431,836 C% H% N% Cl% 15 beregnet 58,41 6,77 6,48 24,63 fndet 58,7 6,8 6,5 24,6
Eksempel 11:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a <x))-(±)-1-((1-naphthanenyl)-acetyl)-20 -decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i eksempel 8, idet man benytter 484 mg a-naphtyl eddikesyre, og idet man opretholder omrøringen i 20 timer. Der fås 769 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 262°C.
25 Analyse: C25H32N20, HCI: 413,007 C% H% N% Cl% beregnet 72,70 8,05 6,78 8,58 fundet 72,9 8,2 6,8 8,7 30 Eksempel 12:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-(2-{3,4-dichlorphenyl)-1-oxopropyl))--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin (isomer A)
Man arbejder som i eksempel 8, idet man benytter 482 mg a-ethyl-3,4-dichlorphenyl eddikesyre, dl, og idet man opretholder omrøringen i 24 timer. Der fås 334 mg af det forventede 35 chlorhydrat (sønderdeling).
14 DK 168068 B1
Analyse: C^HsqC^I^O, HCI: 445,863 C% H% N% Cl% beregnet 59,26 7,01 6,28 23,85 fundet 59,2 7,0 6,3 23,6 5
Eksempel 13:
Chlorhydrat af (4aRS-{4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1 -(2-(3,4-dichlorphenyl)-1 -oxopropyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin (isomer B)
Man omrører i 40 timer ved stuetemperatur 570 mg a-methyl-3,4-dichlorphenyl eddikesyre og 10 417 mg af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse i 5 ml methylenchlorid i nærværel se af 20 mg 4-dimethylaminopyridin og 635 mg dicyclohexylcarbodiimid. Man frafiltrerer det dannede dicyclohexylurinstof og inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i 50 ml ether, vasker med en mætter vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand og tørrer. Man eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk, optager re-15 sten i ether og frasuger det krystalliserede stof. Man inddamper krystallisationsmoderludene til tørhed og får 905 mg produkt, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: ethyl-acetat tilsat 2% triethylamin). Der fås 378 mg isomer A og 303 mg isomer B i form af base.
Man opløser 287 mg base (isomer B) i 1 ml ether, filtrerer, skyller med ether og ethanol, sætter 0,5 ml ethanolisk saltsyre (5,75N) til filtratet, inddamper under formindsket tryk indtil et rum-20 fang på 0,5 ml og tilsætter 10 ml ether. Man frasuger den krystalliserede forbindelse og tørrer den ved 70°C under formindsket tryk. Der fås 146 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 254°C (sønderdeling).
Analyse: C22H3oCl2N20, HCI: 445,863 25 C% H% N% Cl% beregnet 59,26 7,01 6,28 23,85 fundet 59,3 7,0 6,3 23,7
Eksempel 14: 30 Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((benzo(b)-thien-4-yl)-acetyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i eksempel 8, idet man benytter 500 mg 4-thia naphthalen eddikesyre, og idet man opretholder omrøringen i 6 timer. Der fås 655 mg af det forventede chlorhydrat.
Smp. over260°C.
15 DK 168068 B1
Analyse: C23H30N2OS, HCI: 419,032 C% H% N% S% Cl% beregnet 65,93 7,46 6,68 7,65 8,46 fundet 65,8 7,6 6,6 7,3 8,7 5
Eksempel 15:
Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((1H-indol-3-yl)-acetyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man fremstiller forbindelsen i form af en base, idet man arbejder som i eksempel 8, og idet 10 man benytter 455 mg 3-indol eddikesyre, og idet man opretholder omrøringen i 40 timer. Man fremstiller fumaratet, idet man arbejdersom i eksempel 4, hvorved man efter omkrystallisation i methanol får 233 mg af den forventede forbindelse. Smp. over 260°C.
Analyse: C23H31N30, % C4H4O4:423,560 15 C% H% N% beregnet 70,89 7,85 9,92 fundet 70,8 8 9,8
Eksempel 16: 20 Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-(phenylacetyl)-decahydro--8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejdersom angivet i eksempel 14, idet man benytter442 mg phenyleddikesyre, 527 mg carbonyldiimidazol og 521 mg forbindelse fremstillet i eksempel 1, trin B, og idet man holder under omrøring i 16 timer. Der fås 641 mg af det forventede fumarat efter krystallisation af 25 ethanol. Smp. 228X.
Analyse: C2-j H3qN20, C4H4O4 :442,560 C% H% N% beregnet 67,85 7,74 6,33 30 fundet 67,8 7,8 6,3
Eksempel 17:
Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(+)-1-((4-methylphenyl)-acetyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin 35 Man arbejder som i eksempel 8, idet man benytter 390 mg p-toiyleddikesyre, og idet man omrører i 6 timer. Den opnåede forbindelse i form af base omdannes til fumarat efter den i eksempel 4 angivne arbejdsmåde. Efter omkrystallisation af isopropanol får man 458 mg af den forventede forbindelse. Smp. 198°C.
16 DK 168068 B1
Analyse: C22H32N2O 1,5 C4H4O4:514,624 C% H% N% beregnet 65,35 7,44 5,4 fundet 65,1 7,5 5,3 5
Eksempel 16:
Fumarat af (4aRS>(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((4-pyridinyl)-acetyl)--decahydro-8-(1-pyiTolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i eksempel 8, idet man benytter 452 mg 4-pyridyleddikesyre, og idet man 10 omrører i 3 timer. Den fremkomne forbindelse i form af base omdannes til fumarat efter den i eksempel 4 angivne arbejdsmåde. Der fås 373 mg af det forventede fumarat. Smp. 232°C.
Analyse: ^20^29^3^1 1,5 C4H4O4 :501,585 C% H% N% 15 beregnet 62,26 7,03 8,38 fundet 62,2 7,1 8,4
Eksempel 19:
Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a <x))-(±)-1-(2-thienylacetyl)-decahydro-20 -8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejdersom i eksempel 13, idet man benytter512 mg thiopheneddikesyre, 521 mg forbindelse fremstillet som i trin B i eksempel 1, 816 mg dicyclohexylcarbodiimid og 10 mg dime-thylaminopyridin. Efter 42 timers omrøring ved stuetemperatur får man forbindelsen i form af base, som man omdanner til fumarat efter den i eksempel 4 angivne arbejdsmetode. Der fås 25 648 mg af det forventede sure fumarat. Smp. 252°C (sønderdeling).
Analyse: C-jgH^st^OS, C4H4O4 : 448,585 C% H% N% S% beregnet 61,58 7,19 6,24 7,15 30 fundet 61,5 7,3 6,2 7,02
Eksempel 20:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin 35 Man omsætter i 40 timer ved stuetemperatur 510 mg 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid og 417 mg af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse i ether. Der fås et råprodukt i form af base, som man omdanner til chlorhydrat som angivet i eksempel 1. Der fås 319 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 260°C.
17 DK 168068 B1
Analyse: C23H4N2O4, HCI :438,999 C% H% N% Cl% beregnet 62,93 8,04 6,38 8,07 fundet 62,7 8,1 6,3 8,0 5
Eksempel 21:
Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-(4-brombenzoyl)-decahydro--8-(1 -pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i eksempel 20, idet man benytter 483 mg brombenzoylchlorid, og idet man 10 holder reaktionen 22 timer på stuetemperatur. Man får et råprodukt i form af en base, som man omdanner til fumarat efter den i eksempel 4 angivne arbejdsmåde. Der fås 457 mg af den forventede forbindelse. Smp. 206°C (sønderdeling).
Analyse: C2oH27BrN20, CH4O4 : 507,434 15 C% H% N% Br% beregnet 56,80 6,16 5,52 15,74 fundet 56,6 6,2 5,5 15,6
Eksempel 22: 20 Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-(3,4-dichlorbenzoyl)--decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Man arbejder som i eksempel 20, idet man benyter 461 g 3,4-dichlorbenzoylchlorid, og idet man holder reaktionen 20 timer ved stuetemperatur. Der fås et råprodukt i form af base, som man omdanner til fumarat efter den i eksempel 4 angivne arbejdsmåde. Der fås 547 mg af 25 den forventede forbindelse. Smp. 202°C.
Analyse: £20^26^2^2^’ C4H4O4:497,423 C% H% N% Cl% beregnet 57,95 6,08 5,63 14,25 30 fundet 57,7 6,2 5,6 14,1 18 DK 168068 B1
Eksempel 23:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((3,4-dichlorbenzoyl)-åCétyl)- -decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin
Trin A: 5 N,N-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-quinolinamin
Man blander under omrøring i 75 minutter 4,08 g chlorhydrat af 8-chlor-5,6,7,8-tetrahydroquino-lin fremstillet som angivet i slutningen af eksempel 1 med 20 ml af en 40%'s vandig opløsning af dimethylamin. Man opvarmer 1 time ved 65°C ± 2°C, lader afkøle til stuetemperatur, mæt-ter reaktionsblandingen med natriumchlorid og tilsætter 0,3 ml 2N natriumhydroxidopløsning.
10 Man ekstraherer med ether, vasker med vand, tørrer og eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås 3,35 g af den forventede forbindelse, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin B: 15 (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-N,N-dimethyl-decahydro-8-quinolinamin-(isomer cis A) og (4aRS-(4a a, 8 β, 8a a))-(±)-dimethyl-decahydro-8-quinolinamin (isomer cis B) 1) Katalytisk reduktion
Man indfører i et hydrogeneringsapparat 3,35 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 33 ml methanol og 3,3 ml saltsyre i nærværelse af 0,37 g platinoxid (80%). Man hydrogenerer i 7 ti-20 mer ved 22-24°C ved et tryk på 1840 mbar. Man frafiltrerer katalysatoren, skyller, inddamper til tørhed under formindsket tryk. og får 4,85 g af den forventede forbindelse.
2) Krystallisation af chlorhydrat af isomer cis A
Man optager den tørre ekstrakt i 15 ml isopropanol, indleder en krystallisation, lader henstå 1 ti-25 me ved stuetemperatur, filtrerer, skyller krystallerne med isopropanol og ether, tørrer dem under formindsket tryk ved 50°C og får efter omkrystallisation af ethanol 1,27 g af den forventede forbindelse i form af chlorhydrat. Smp. over 260eC.
3) Tilbagevenden til base 30 Man opløser 1,237 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 5 ml vand, mætter med natriumchlorid, tilsætter 2 ml 2N natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med ether, tørrer og eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås 0,962 g af den forventede forbindelse i form af base.
35 4) Fremstilling af isomer cis B
Man slår krystallisationsmoderludene fra chlorhydratet af isomer cis A sammen og inddamper dem til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i 10 ml vand, mætter med natriumchlorid, gør alkalisk med 2N natriumhydroxidopløsning, man ekstraherer med ether, tørrer og / 19 DK 168068 B1 eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Efter chromatografi på silicagel (eluerings-middel: ethylacetat, methanol og triethylamin (85:10:5)) får man 384 mg af den forventede forbindelse.
5 Trin C:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a <x))-(±)-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)--decahydro-8-dimethylaminoquinolin
Man sætter 1,160 g dicyclohexylcarbodiimid til en opløsning indeholdende 855 g isomer cis A i form af base fremstillet i trin B 3) og 1,160 g 3,4-dichlorphenyieddikesyre i 15 ml methylen-10 chlorid. Man omrører 18 timer, eliminerer det dannede urinstof ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og optager resten i 50 ml ether, vasker med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ether, tørrer og eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås 2,5 g forbindelse i form af base, som man opløser i 15 ml ethanol, hvorpå man tilsætter 2 ml 5,75N ethanolisk saltsyre, hvorefter man lader krystallisere 15 1 time, filtrerer og tørrer krystallerne, renser dem med ethanol og derefter med ether og tørrer dem ved 50°C under formindsket tryk. Der fås 1,064 g af den forventede forbindelse. Smp ca. 256°C.
Analyse: C-jg^eC^O, HCI: 405,798 20 C% H% N% C!% beregnet 56,24 6,70 6,90 26,21 fundet 56,1 6,7 6,8 25,8
Eksempel 24: 25 Oxalat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)--decahydro-8-dimethylaminoquinolin
Man arbejder som i trin C i eksempel 23 ud fra 844 mg isomer cis B fremstillet i trin B 4) i eksempel 23. Der fås 2,065 g forbindelse i form af base. Man opløser 1,22 g af denne base og 0,7 g dihydratiseret oxalsyre i 5 ml ethanol, filtrerer, skyller med ethanol, sætter 30 ml ether 30 til filtratet, frasuger krystallerne, tørrer dem med en blanding af ethanol og ether (1:3) og derefter med ether og tørrer dem under formindsket tryk ved 70°C. Der fås 1,132 g af det forventede oxalat. Smp. 159°c.
Analyse: C-j 9H25CI2N2O : 459,373 35 C% H% N% Cl% beregnet 54,90 6,14 6,10 15,44 fundet 54,8 6,0 6,9 15,2 20 DK 168068 B1
Eksempel 25:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)- -decahydro-8-{1-piperidinyl)-quinolin
Trin A: 5 8-(1-piperidinyl)-5,6,7,8-tetrahydroquino[in
Man indfører 3,9 ml piperidin i en opløsning indeholdende 2 g chlorhydrat af 8-chlor-5,6,7,8-te-trahydroquinolin i 5 ml vand, omrører 15 minutter, opvarmer 2 timer og 30 minutter ved 57°C ± 2°C, afkøler til stuetemperatur, mætter reaktionsopløsningen med natriumchlorid og ekstrahe-rer med ether. Man eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk og får 2,07 g af den 10 forventede forbindelse.
Trin B: (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-8-(1-piperidinyl)-quinolin-(isomercis A), (4aRS-(4a a, 8 β, 8a a))-(±)-decahydro-8-(1-piperidinyi)-quinolin-(isomer cis B) og 15 (4aRS-(4a a, 8 a, 8a p))-(±)-decahydro-8-(1-piperidinyl)-quinolin-(isomer trans A)
Man hydrogenerer i 6 timer ved et tryk på 1850 mbar og ved stuetemperatur 1,974 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 30 ml ethanol i nærværelse af 3 ml saltsyre og 0,2 g platinoxid.
Man frafiltrerer katalysatoren, skyller og inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk.
Man optager resten i 10 ml vand, tilsætter 12 ml natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med 20 ethylacetat, tørrer og eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås 2,04 g råprodukt, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat, methanol og tri-ethylamin (85:10;5)). Der fås 551 mg isomer cis A, 733 mg isomer cis B og 353 mg isomer trans A.
25 Trin C:
Chlorhydrat af (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)--decahydro-8-(1-piperidiny!)-quinolin
Man omsætter i 6 timer 479 mg 3,4-dichlorphenyleddikesyre og 467 g isomer cis A fremstillet i trin B i 7,2 ml methylenchlorid i nærværelse af 482 mg dicyclohexylcarbodiimid. Man frafiltre-30 rer det dannede dicyclohexylurinstof, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og optager resten i 30 ml ethylacetat. Man vasker den organiske fase med mættet natriumbicarbo-natopløsning og derefter med vand, tørrer og eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås 1,117 g råprodukt i form af base, som man omdanner til chlorhydrat efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmetode. Der fås 600 mg af den forventede forbindelse. Smp.
35 over 260°C.
21 DK 168068 B1
Analyse: C22H30CI2N2O, HCI: 445,863 C% H% N% Cl% beregnet 59,26 7,01 6,28 23,85 fundet 59,4 7,2 6,2 24,0 5
Eksempel 26:
Fumarat af (4aRS-(4a a, 8 β, 8a a))-(±)-1 -((3,4-dichlorphenyl)-acetyI)--decahydro-8-(1-piperidinyl)-quinolin
Man arbejder som i trin C i eksempel 25, idet man benytter 550 mg 3,4-dichlorphenyleddike-10 syre og 537 mg isomer cis B fremstillet i trin B i eksempel 25, og idet man lader reagere i 20 timer ved stuetemperatur. Der fås 1,296 g råprodukt i form af base, som man omdanner til fumarat som angivet i eksempel 4. Der fås 202 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 22TC.
15 Analyse: C22H30CI2N2O, C4H4O4 : 525,177 C% H% N% Cl% beregnet 59,43 6,52 5,33 13,49 fundet 59,3 6,8 5,1 13,5 20 Eksempel 27: (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a)M±M-(1-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)--decahydro-8-quinolinyl)-1-methylpyrrolidiniumbromid
Man sætter 6 mg methylbromid til en opløsning indeholdende 401 mg forbindelse fra eksempel 1 i form af base i 6 ml tetrahydrofuran. Man omrører 24 timer ved stuetemperatur, suger fra, 25 skyller det krystallinske stof med tetrahydrofuran og derefter med ether og tørrer under formindsket tryk ved 70-8°C. Der fås 455 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 170°C.
Analyse: C22H3iBrCI2N20 : 490,319 C% H% N% Cl% Br% 30 beregnet 53,89 6,37 5,71 14,46 16,3 fundet 53,8 6,5 5,5 13,7 14,9
Eksempel 28:
Man fremstiller tabletter efter recepten: 35 - forbindelse ifølge eksempel 1 ................................................................................... 200 mg - tilsætningsstof.....................................................................................................ad 800 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstoffer: lactose, talkum, stivelse, magnesiumstearat) 22 DK 168068 B1
Eksempel 29:
Injektionsopiøsning til intramuskulær brug efter recepten: - forbindelse ifølge eksempel 1.....................................................................................50 mg - sterilt opløsningsmiddel............................................................................................ad 5 ml 5 FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE 1) Binding til opiumbehandlet K-receptor in vitro
Man benytter membranbundfald, som er opbevaret ved -30°C i ca. 30 dage og er fremstillet ud fra den lille hjerne hos marsvin.
10
Dette bundstof bringes i suspension igen i en stødpude af Tris pH 7,7. Man fordeler fraktioner på 2 ml i hemolyseglas og tilsætter i^H-ethylketocyclazocin InM og den forbindelse, som skal undersøges. (Forbindelsen er først undersøgt ved 5x10'®M (in triplo). Når den undersøgte forbindelse med mere end 50% forskyder den radioaktivitet, som er specifikt bundet til receptoren, 15 undersøges den igen i overensstemmelse med et område på 7 doser til bestemmelse af den dosis, som med 50% inhiberer den radioaktivitet, som er specifikt bundet til receptoren. Man bestemmer således den 50% inhiberende koncentration.)
Den ikke specifikke binding bestemmes ved tilsætning af en forbindelse, som kendes under 20 navnet U-50488 H ved 10’5M (in triplo). Man inkuberer ved 25°C i 40 minutter, anbringer i vandbad ved 0°C i 5 minutter, filtrerer under vakuum, skyller med en stødpude af Tris pH 7,7 og tæller radioaktiviteten i nærværelse af scintillerende tritium.
Resultaterne udtrykkes direkte som 50% inhiberende koncentration (CI50), dvs. den koncentra-25 tion af den undersøgte forbindelse, udtrykt i nM, som er nødvendig til en forskydning på 50% af den specifikke radioaktivitet, som er fikseret på den undersøgte receptor.
i 23 DK 168068 B1
Resultater:
Forbindelse ifølge eksempel Ch;n i nM
I 2,7 6 5 7 9,5 8 17 10 12 II 6 12 5,4 14 4,1 _22_ 7,4 2) Smertestillende virkning 5 - Undersøgelse med varm plade
Hunmus på 22-24 g anbringes en efter en på en kobberplade, som holdes på 56°C. Smertereaktionen viser sig ved slikning af forpoterne hos dyrene. Tiden for denne reaktion noteres, og man medtager kun de mus, som reagerer på mindre end 8 sekunder.
10 Dyrene fordeles i homogene grupper og behandles med den forbindelse, som skal undersøges, og som indgives ad subcutan vej, idet en kontrolgruppe kun modtager bærestoffet. Tiden for reaktion på smerte måles atter 30-60 minutter efter behandlingen. Den aktive dosis eller DA·] go er den dosis, som forøger reaktionstiden med 100% 30 minutter efter behandlingen i sammenligning med reaktionstiden hos kontroldyrene.
15
For forbindelsen ifølge eksempel 1 er DA·] go 20 mg/kg.
- Trække- og strækkebevægelser
Den benyttede prøve er baseret på den omstændighed, som er anført af R. Koster m.fl. (Fed.
20 Proc., 1959, IB 412) gående ud på, at intraperitonealindsprøjtning af eddikesyre på mus fremkalder gentagne trække-, strække- og vridningsbevægelser, som kan vare ved i mere end 6 timer. De smertestillende stoffer forebygger eller formindsker dette syndrom, som kan betragtes som et ydre tegn på en diffus abdominal smerte. Man benytter en opløsning af eddikesyre i vand på 1%. Den dosis, som udløser syndromet, er under disse betingelser på 0,01 mg/g eller 25 100 mg/kg eddikesyre.
24 DK 168068 B1
Den undersøgte forbindelse indgives ad oral vej 30 minutter før injektionen med eddikesyre, idet musene er fastende fra dagen før forsøget.
Trække- og strækkebevægelseme iagttages og tælles for hver mus i en periode på 15 minut-5 ter, som begynder straks efter indsprøjtningen af eddikesyre. Resultaterne udtrykkes som DA50, dvs. den dosis, som gør det muligt at opnå en formindskelse på 50% af antallet af trække- og strækkebevægelser i forhold til kontroldyrene.
Resultater: 10 __
Forbindelse ifølge eksempel__DAsn i mg/kg 1 18 6 21 _8__20_ 3) Antiarytmivirkning hos rotter
Man tracheotomiserer hanrotter på 300-350 g, som er anæstetiseret ad intraperitoneal vej med 1,20 g/kg urethan, og man underkaster dem kunstigt åndedræt (40-50 indåndinger på 3 15 ml/minut).
Man implanterer nåle subcutant til optagelse af et elektrocardiogram på rotterne på signalet i afledning Dll.
20 Man indgiver de forbindelser, som undersøges, ad intravenøs vej.
Fem minutter efter indgiften af forbindelsen foretager mann perfusion af halsvenen på rotterne med 10 pg/minut i form af 0,2 ml af en opløsning af aconitrin, og man noterer tidspunktet for fremkomsten af forstyrrelser i hjerterytmen.
25
Resultaterne udtrykkes i procent forlængelse af tiden for fremkomst af forstyrrelser i hjerterytmen i forhold til kontroldyr og i afhængighed af dossen af den undersøgte forbindelse.
Tallene, som figurerer i tabellen nedenfor, viser, at visse forbindelser ifølge opfindelsen har 30 gode antiarytmiegenskaber.
25 DK 168068 B1
Forbindelse ifølge Dosis mg/kg Procent forlængelse af eksempel_ tiden_ 1 10 +113,5 5 + 56,5 2,5 +31,5 __1__+17,5_ 2 2,5 +182 1 +93 0,5 + 46 __025__+26_ 3 10 +35,5 5 +36 __2^5__+17_ 4 2,5 +112 1 + 38,5 __05__+10,5_ 20 1 +141 0,5 + 85 _ 0,25 _+45_ 4) Prøve for asphyxi-anoxi
Prøven udføres på hanrotter (Charles River CD) (250-300 g), som er anæstetiseret med ether, 5 tracheotomiseret, paralyseret med chlorhydrat af d-tubocuranin 0,5 mg/kg IV og underkastet kunstigt åndedræt med en blanding af 70% dinitrogenoxid og 30% oxygen. Legemstemperaturen holdes på 37°C med en automatisk temperaturkontrol. I kraniet har man implanteret og ved hjælp af tandcement fikseret to sølv-sølvchlorid-elektroder i området for den visuelle cortex og for lillehjernen til optagelse af et elektroencephalogram. Man har catheteriseret en 10 fælles carotidarterie til registrering af arterietrykket og hjertefrekvensen. Værdierne for paC>2, paCC>2 og pH måles før anoxi, og frekvensen af respirationspumpen reguleres til opnåelse af normale værdier.
Anoxi opnås, idet man afbryder forbindelsen til respirationspumpen efter teknikken ifølge I.
15 Rosner, J. Legros og C. Berger, Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 375 (1971).
Efter 3 minutters forløb sættes respirationspumpen i gang igen, og ventilationen opretholdes i 30 minutter.
26 DK 168068 B1 Før anoxien, ved slutningen af anoxien og 2 minutter, 10 minutter og 30 minutter efter den fornyede igangsætning af ventilationen registreres elektroencephalogrammet på en encephalo-graph, og analyse af styrkespektrene foretages på en digital computer PDP 11/34. Ved optagelsen af electroencephalogrammet tager man forholdsregler til undgåelse af visuel og akustisk 5 stimulering.
Man udvælger 5 perioder på 10 sekunder hvert minut ved visuel kontrol til udelukkelse af artefakter, og analysen foretages ved Fourier-transformation. Styrkespektret vurderes mellem 0 og 25 Hz med en resolution på 0,2 Hz.
10
Den forbindelse, som skal undersøges, opløses i 0,5% Methocel og indgives ad intravenøs vej med 1 og 5 mg/kg 3 minutter før standsningen af pumpen Værdierne for paO, paC02 og pH måles atter 30 minutter efter anoxi. Det gennemsnitlige ar-15 terietryk (P.A.M.) og hjertefrekvensen (F.C.) noteres.
Man benytter grupper på 10 dyr.
Resultaterne fremgår af tabel 1.
20
Den totale styrke og energien af de forskellige frekvensbånd udtrykkes i procent af de værdier, som registreres i løbet af kontrollen før anoxi. Standardafvigelserne (E.S.) rapporteres udelukkende til indikering af dispersionen af de opnåede data. Man benytter Mann Whitney U-prøven til beregning af graden af signifikans af forskellene mellem kontroldyrene (serum) og den be-25 handlede gruppe, ns = P > 0,05; * = P < 0,05; ** = P < 0,01.
De med forbindelsen ifølge eksempel 1 opnåede resultater fremgår af tabel 1.
27 DK 168068 B1
Tabel 1
Spektralanalyse af elektroencephalogram på anæstetiserede rotter efter 3 minutters asphyxi-anoxi
Behandling Dosis Før Afslutning Tid i minutter efter anoxi __mg/kg i.v.___af anoxi____ 2__10__30
DELTA
Kontrol - 100 ±0 1±0 3±1 902 ±250 278 ±44
Forbindelse 5 100 ± 0 1 ± 0 243 ± 68** 127 ± 25** 123 ± 14** ifølge 1 100 ±0 1±0 214 ±60** 404 ±123* 225 ±32 eksempel 1_______
THETA
Kontrol - 100 ±0 0±0 1±0 40 ±7 71 ±5
Forbindelse 5 100 ±0 0±0 6 ±2** 63 ±11 94 ±14* ifølge 1 100 ± 0 0±0 6±2** 57±8* 72±6 eksempel 1_______________
ALPHA
Kontrol - 100±0 0±0 1±0 69 ±10 83 ±11
Forbindelse 5 100 ±0 0±0 25 ±5** 55 ±4 80 ±8 ifølge 1 100±0 0±0 19 ±6** 73 ± 5 79±6 eksempel 1_______
BETA
Kontrol - 100 ±0 0±0 1±0 90 ±11 90 ±10
Forbindelse 5 100 ±0 0±0 33 ±5** 103 ±14 102 ±9 ifølge 1 100±0 0±0 21 ±7** 96 ±11 87± 5 eksempel 1_____________
TOTAL
STYRKE
Kontrol - 100 ±0 0±0 1±0 252 ±76 117 ±9
Forbindelse 5 100 ±0 0±0 68 ±14** 79 ±6** 100 ±8 ifølge 1 100 ±0 0±0 70 ±22** 173 ±41 120 ±9 eksempel 1_______ 28 DK 168068 B1
Resultater
Forbindelsen, som indgives ad intravenøs vej i en dosis på 5 mg/kg, fremkalder en betydelig anticipation af generhvervelse af den elektrocortikale aktivitet i alle frekvensbånd.
5 30 minutter efter anoxi er værdierne af de forskellige frekvensbånd i gruppen, som er behand let med 5 mg/kg, næsten lig med basisværdieme, medens der hos kontroldyrene forbliver en langsom komposant (deltabånd), som angiver en endnu tilstedeværende tilstand af hjernesmerte.
10 Selv i en dosis på 1 mg/kg iagttager man en anticipation af generhvervelsen af den elektro-cortikaie aktivitet, medens virkningen på normaliseringen af kurven er mindre tydelig.
30 minutter efter anoxiafslutningen er værdien i deltabåndet endnu ca. det dobbelte af basis-værdien.
i
Claims (8)
1. Decahydroquinolinderivater med formlen (I)
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-| og R2 betegner methyl eller ethyl eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en pyrrolidingruppe, A beteg-35 ner en kæde (CH2)n. hvor n er 0 eller 1, eller en 1,1-ethandiylkæde, Z betegner phenyl, naphthyl, indenyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, indolyl, quinolyl, benzofuranyl, benzo(b)thienyl, benzimidazol, benzoxazolyl eller benzothiazolyl, eventuelt substitueret med en eller flere ens eller forskellige substituenter, nemlig alkyl med 1-5 carbonatomer, DK 168068 81 30 alkoxy med 1-5 carbonatomer, trifluormethyl, nitro, amino, monoalkyl og dialkylamino, hvor alkylgrupperne indeholder 1-5 carbonatomer, og phenyl eventuelt substitueret med en eller flere alkylgrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, alkoxy indeholdende 1-5 carbonatomer eller halogener, samt deres additionssalte med syrer og deres kvatemære ammoniumsalte, nemlig 5 forbindelser med formlen (I), som er kvatemiseret ved forbindelser af typen R-Y, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, og Y betegner en halogenidanion som fx chlor, brom eller iod.
3. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R-j, R2 og A har 10 samme betydning som i krav 2, og Z betegner phenyl, naphthyl, pyridinyl, thienyl, indolyl eller benzo(b)thienyl, eventuelt substitueret med en eller flere ens eller forskellige substituenter, nemlig alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, trifluormethyl, nitro, amino, monoalkyl og dialkylamino, hvor alkylgrupperne indeholder 1-5 carbonatomer, og phenyl eventuelt substitueret med en eller flere alkylgrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, alkoxy inde-15 holdende 1-5 carbonatomer eller halogener, samt deres additionssalte med syrer og deres kvatemære ammoniumsalte, nemlig forbindelser med formlen (I), som er kvatemiseret ved forbindelser af typen R-Y, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, og Y betegner en halogenidanion som fx chlor, brom eller iod.
4. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at R-j og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en pyrrolidinylgruppe, A betegner en kæde (CH2)n> hvor n er 0 eller 1, eller en 1,2-ethandiylkæde, Z betegner en phenylgruppe, som er substitueret med en eller flere substituenter, som vælges blandt halogenatomer og trifluormethyl, eller Z betegner naphthyl eller benzo(b)thienyl, samt deres additionssalte med syrer og 25 deres kvatemære ammoniumsalte, nemlig forbindelser med formlen (I), som er kvatemiseret ved forbindelser af typen R-Y, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, og Y betegner en halogenidanion som fx chlor, brom eller iod.
5. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er følgende forbindelser: - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-((3,4-dichlorphenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-((4-(trifluormethyl)-phenyl)-acetyl)-8-35 -(l-pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(4-(bromphenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(2-(3,4-dichlorphenyl)-1-oxopropyl)-8- 31 DK 168068 B1 -(l-pyrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(3,4-dichlorbenzyl)-8-(1-pyrrolidinyl)-quinolin, - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-(benzo(b)thienyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)--quinolin, 5 - (4aRS-(4a a, 8 a, 8a a))-(±)-decahydro-l-((1-naphthalenyl)-acetyl)-8-(1-pyrrolidinyl)- -quinolin, samt deres additionssalte med syrer og deres kvaternære ammoniumsalte.
5 CO r *·--· A i 10 z hvor R-j og R2, som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe med 1-5 carbonatomer, eller R-| og R2 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, pyrrolidinyl, piperidinyl eller morpholinyl, idet disse grupper eventuelt er substitueret med alkyl eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, A betegner en kæde (CH2)n. hvor n beteg-15 ner et tal fra 0-5, eller A betegner en alkylenkæde, som er substitueret med en alkylgruppe med 2-8 carbonatomer, Z betegner en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller flere ens eller forskellige af følgende grupper, nemlig alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, nitro, amino, monoalkyl eller dialkyl-amino, hvor alkylgrupperne indeholder 1-5 carbonatomer, eller Z betegner naphthyl eller en af 20 følgende grupper, nemlig indenyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, indolyl, quinolyl, benzofuranyl, benzo(b)thienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl eller benzo-thiazolyl, idet alle disse grupper eventuelt er substitueret med en eller flere ens eller forskellige af følgende grupper, nemlig alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, trifluormethyl, nitro, amino, monoalkyl og dialkylamino, hvor alkylgrupperne indeholder 1-5 car-25 bonatomer, og phenyl eventuelt substitueret med en eller flere alkylgrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, alkoxy indeholdende 1-5 carbonatomer eller halogener, idet forbindelserne med formlen (I) kan foreligge i alle mulige enantiomere og diastereoisomere former og i form af additionssalte med syrer eller kvatemære ammoniumsalte, nemlig forbindelser med formlen (I), som er kvaterniseret ved forbindelser af typen R-Y, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 30 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, og Y betegner en halogenidanion som fx chlor, brom eller iod.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1-3, kende-10 tegnet ved, at man kondenserer 8-chlor-5,6,7,8-tetrahydro quinolin med formlen: GQ Cl 15 med en amin med formlen: /*1'\ HN V,; C. hvor R-| og R2 har samme betydning som i krav 1, til opnåelse af en forbindelse med formlen 20 (II): 00 25 hvor R-ι og R2 har samme betydning som ovenfor, som man reducerer til opnåelse af en forbindelse med formlen (III): W (III) B /Nn
30. R hvor R·] og R2 har samme betydning som ovenfor, som man kondenserer med en forbindelse med formlen (IV) eller et funktionelt derivat af denne forbindelse:
35 COOH A (IV) z 40 32 DK 168068 B1 hvor A og Z har samme betydning som i krav 1, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I) i alle mulige enantiomere og diastereoisomere former, som man om ønsket behandler med en uorganisk eller organisk syre til opnåelse af et salt eller med et alkylhalogenid til opnåelse af et kvatemært ammoniumsalt. 5
7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I) ifølge krav 6, kendetegnet ved, at man udfører reduktionen af forbindelsen med formlen (II) ad kemisk vej, og at man fortrinsvis får forbindelserne med formlen (I), hvor ringens binding er trans, eller at man udfører reduktionen af forbindelsen med formlen (II) ad katalytisk vej, og at man fortrinsvis får 10 forbindelserne med formlen (I), hvor ringens binding er cis.
8. Lægemidler, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1-4 eller en forbindelse ifølge krav 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600354A FR2592879B1 (fr) | 1986-01-13 | 1986-01-13 | Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| FR8600354 | 1986-01-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK12087D0 DK12087D0 (da) | 1987-01-12 |
| DK12087A DK12087A (da) | 1987-07-14 |
| DK168068B1 true DK168068B1 (da) | 1994-01-31 |
Family
ID=9331031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK012087A DK168068B1 (da) | 1986-01-13 | 1987-01-12 | Decahydroquinolinderivater, en fremsgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4816465A (da) |
| EP (1) | EP0233793B1 (da) |
| JP (1) | JPH07116156B2 (da) |
| AT (1) | ATE74352T1 (da) |
| AU (1) | AU597326B2 (da) |
| CA (1) | CA1282784C (da) |
| DE (1) | DE3777852D1 (da) |
| DK (1) | DK168068B1 (da) |
| ES (1) | ES2037098T3 (da) |
| FR (1) | FR2592879B1 (da) |
| GR (1) | GR3004250T3 (da) |
| HU (1) | HU196593B (da) |
| IE (1) | IE59794B1 (da) |
| PT (1) | PT84091B (da) |
| SU (1) | SU1598874A3 (da) |
| ZA (1) | ZA8742B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3770726D1 (de) * | 1986-08-12 | 1991-07-18 | Roussel Uclaf | Decahydrochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte davon, ihre verwendung als arzneimittel und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| FR2617481B1 (fr) * | 1987-07-03 | 1989-11-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| GB8804014D0 (en) * | 1988-02-23 | 1988-03-23 | Humphreys & Glasgow Ltd | Synthesis gas production |
| JPH01308229A (ja) * | 1988-02-23 | 1989-12-12 | Glaxo Group Ltd | 複素環誘導体 |
| DK247789A (da) * | 1988-05-23 | 1989-11-24 | Glaxo Group Ltd | Piperazinderivater |
| GB8824400D0 (en) * | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU661159B2 (en) * | 1992-07-15 | 1995-07-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-acyldihydroquinoline derivatives, a method for producing the same and their use as herbicides |
| US5474673A (en) * | 1994-07-05 | 1995-12-12 | Ludlow; David J. | Top mounted biological filtration system for an aquarium |
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5688955A (en) * | 1996-03-08 | 1997-11-18 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US6057323A (en) * | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6750216B2 (en) | 1996-03-08 | 2004-06-15 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| USRE38133E1 (en) * | 1996-03-08 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6303611B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| WO2001068604A2 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Sepracor, Inc. | 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof |
| JP4629576B2 (ja) * | 2002-08-14 | 2011-02-09 | アボット・ラボラトリーズ | 中枢神経系活性剤であるアザビシクロ化合物 |
| US7135484B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-11-14 | Abbott Laboratories | Azabicyclic compounds are central nervous system active agents |
| WO2019113419A1 (en) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | The Rockefeller University | Pyrano[3,4-b]pyrazine kappa opioid receptor ligands for treating addiction, pruritus, pain, and inflammation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3056792A (en) * | 1958-06-04 | 1962-10-02 | Geschickter Fund Med Res | Unsymmetrical 1, 3-diamino-2-propanols |
| GB1463582A (en) * | 1974-03-05 | 1977-02-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
| US4173636A (en) * | 1975-12-16 | 1979-11-06 | Labaz | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
| GB1515540A (en) * | 1975-12-16 | 1978-06-28 | Labaz | 4-amino-trans-decahydroquinoline derivatives |
| US4098904A (en) * | 1976-11-12 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides |
| US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
| US4359476A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics |
| DE3770726D1 (de) * | 1986-08-12 | 1991-07-18 | Roussel Uclaf | Decahydrochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte davon, ihre verwendung als arzneimittel und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| DE3633977A1 (de) * | 1986-10-06 | 1988-04-07 | Cassella Ag | Tetrahydrochinolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| FR2617164B1 (fr) * | 1987-06-25 | 1989-11-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JPH094481A (ja) * | 1996-07-18 | 1997-01-07 | Yanmar Agricult Equip Co Ltd | 走行作業機におけるエンジン出力制御装置 |
-
1986
- 1986-01-13 FR FR8600354A patent/FR2592879B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-05 ZA ZA8742A patent/ZA8742B/xx unknown
- 1987-01-09 AT AT87400033T patent/ATE74352T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-09 ES ES198787400033T patent/ES2037098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-09 EP EP87400033A patent/EP0233793B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-09 DE DE8787400033T patent/DE3777852D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-12 SU SU874028897A patent/SU1598874A3/ru active
- 1987-01-12 JP JP62003424A patent/JPH07116156B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-12 PT PT84091A patent/PT84091B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 DK DK012087A patent/DK168068B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 IE IE6887A patent/IE59794B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 AU AU67476/87A patent/AU597326B2/en not_active Ceased
- 1987-01-13 HU HU8799A patent/HU196593B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 CA CA000527242A patent/CA1282784C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-13 US US07/002,778 patent/US4816465A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-07-11 US US07/217,834 patent/US4968700A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-02 GR GR910402210T patent/GR3004250T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1282784C (fr) | 1991-04-09 |
| SU1598874A3 (ru) | 1990-10-07 |
| ES2037098T3 (es) | 1993-06-16 |
| GR3004250T3 (da) | 1993-03-31 |
| ATE74352T1 (de) | 1992-04-15 |
| IE870068L (en) | 1987-07-13 |
| EP0233793A3 (en) | 1989-04-19 |
| JPH07116156B2 (ja) | 1995-12-13 |
| PT84091A (fr) | 1987-02-01 |
| FR2592879B1 (fr) | 1988-04-29 |
| FR2592879A1 (fr) | 1987-07-17 |
| HUT43570A (en) | 1987-11-30 |
| EP0233793A2 (fr) | 1987-08-26 |
| HU196593B (en) | 1988-12-28 |
| JPS62167767A (ja) | 1987-07-24 |
| EP0233793B1 (fr) | 1992-04-01 |
| PT84091B (pt) | 1989-07-31 |
| ZA8742B (en) | 1988-03-30 |
| DK12087A (da) | 1987-07-14 |
| DK12087D0 (da) | 1987-01-12 |
| AU597326B2 (en) | 1990-05-31 |
| DE3777852D1 (de) | 1992-05-07 |
| US4968700A (en) | 1990-11-06 |
| US4816465A (en) | 1989-03-28 |
| AU6747687A (en) | 1987-07-16 |
| IE59794B1 (en) | 1994-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168068B1 (da) | Decahydroquinolinderivater, en fremsgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf | |
| BG63992B1 (bg) | Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор | |
| JPH05508660A (ja) | ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法 | |
| JPH0236159A (ja) | 化学化合物類 | |
| JPS5989625A (ja) | 芳香族置換環状アミジン止瀉剤 | |
| US5426106A (en) | Pyrrolo-pyridazinone derivatives | |
| JPH09505030A (ja) | ヒドロイソキノリン誘導体 | |
| JPS62145049A (ja) | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 | |
| DK171485B1 (da) | Indanderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf og mellemprodukter deraf | |
| JP2542218B2 (ja) | デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| JPS5967270A (ja) | イソキノリン誘導体の製法 | |
| JP3032274B2 (ja) | 新規なピリドン誘導体、その製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| JP2001527521A (ja) | Ｓ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド | |
| DK168992B1 (da) | Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf | |
| JPS6257606B2 (da) | ||
| JP2002504134A (ja) | 疼痛を治療するためのドラフラジン類似体の使用 | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| JPH07506104A (ja) | カルシウムチャネル拮抗物質として有用なｎ−アリールオキシ（チオ）アルキルーアザシクロアルカン | |
| RU2171803C2 (ru) | Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования | |
| US4988810A (en) | Novel hydroquinolines useful as intermediates | |
| FR2491470A1 (fr) | Nouvelles cyclopropylmethyl piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH037670B2 (da) | ||
| JPS6345667B2 (da) | ||
| JPH06220025A (ja) | アリール縮合及びヘテアリール縮合−２，４−ジアゼピン及び２，４−ジアゾシン抗不整脈剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |