JPH06220025A - アリール縮合及びヘテアリール縮合−２，４−ジアゼピン及び２，４−ジアゾシン抗不整脈剤 - Google Patents

アリール縮合及びヘテアリール縮合−２，４−ジアゼピン及び２，４−ジアゾシン抗不整脈剤

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JPH06220025A
JPH06220025A JP5236532A JP23653293A JPH06220025A JP H06220025 A JPH06220025 A JP H06220025A JP 5236532 A JP5236532 A JP 5236532A JP 23653293 A JP23653293 A JP 23653293A JP H06220025 A JPH06220025 A JP H06220025A
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lower alkyl
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hydrogen
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Robert E Johnson
エド ジョンソン ロバート
Donald C Schlegel
チャールズ シュレッジェル ドナルド
Alan M Ezrin
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−ア
リール縮合ジアゼピン化合物の提供。 【構成】 次式で示される化合物ならびに当該化合物を
含んでなる心臓不整脈治療用組成物。 〔式中Ａは、置換されていてもよいベンゼン環、チオフ
ェン環、ピリジン環又はフラン環を；Ｒ1 は水素、低級
アルキル、ベンジル、チェニル、ピリジル、フェニル
等；Ｒ2 は２−（ピリジニル）エチル基；Ｒ3 は基Ｙｐ
−（ＣＨ2 ）m −Ｘｎ−Ｒ8 （但し、Ｙ＝ＮＨ，Ｏ，
Ｓ，ＣＨ（ＣＨ3 ）；Ｘ＝Ｓ，Ｏ，ＣＨ（ＯＨ），Ｃ
Ｏ，ＣＯＯ等；ｍ＝０〜７の整数；ｎ＝０．１；Ｐ＝
０．１；Ｒ8 ＝水素、低級アルキル、フェニル、フラニ
ル、チェニル、ピリジニル等）；Ｒ4 は水素、低級アル
キル、アリール等；Ｒ5 は水素、低級アルキル、フェニ
ル、チェニル、ピリジニル、フェニル等；を表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−２，４−アリール縮合ジアゼピン類、哺乳動
物の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための前記
の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
類及び前記の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−ベンゾ
ジアゼピン類を含んでなる心臓不整脈の治療用組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ等の米国特許第３，
６９６，０９３号は単一の３，４−二置換ベンゾジアゼ
ピン：３，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩を開示している。
【０００３】
【化１７】
【０００４】３位がベンジル、ジメチルアミノエチル、
アミノ、１−ピペリジニルメチル及びフェニルで一置換
された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼ
ピン類もまた開示されている。これらの化合物は心臓血
管剤として、例えば、各種の高血圧又はうっ血性心臓障
害の治療もしくは処置に有用であるといわれている。前
記特許は、前記属（ｇｅｎｕｓ）の抗不整脈性を開示し
ておらず、そして二置換ベンゾジアゼピンについての唯
一の例によれば、本発明化合物を評価するのに用いた、
プロトコールで試験した際に抗不整脈剤としては不活性
であることが判明している。
【０００５】特願昭第５９−０１３７６６（ＣＡ １０
１：２３６１２ｍ）は一般構造式：
【０００６】
【化１８】
【０００７】前記式中、Ｒ1 は低級アルキル又はフェネ
チル（場合により低級アルコキシで置換）である。で示
される、一連の１，２，４−三置換テトラヒドロベンゾ
ジアゼピン類を開示している。これらの化合物は鎮痛剤
であるといわれているＥｌｓｌａｇｅｒ等〔Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．５，６０９〜６１３（１９６８）〕は一
連のテトラヒドロチアゾロ−〔３，２−ｂ〕〔２，４〕
ベンゾジアゼピン類の合成について述べている。著者等
は、“いずれの化合物も感知できる程の生物学的活性を
有しなかった”と述べている。
【０００８】合成中間体として、彼等は、
【０００９】
【化１９】
【００１０】１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−３−チオン及び２，５−ジ
ヒドロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−２，４−ベンゾジ
アゼピンヨウ化水素酸塩について開示している。Ｌａｎ
ｇ等の米国特許第第４，８４０，９４８号は、一般式：
【００１１】
【化２０】
【００１２】前記式中、Ｒは、水素もしくはハロゲン原
子、又はＣ1 〜4 アルコキシ基を表し、Ｒ1 は、水素原
子又はＣ1 〜4 アルキル基を表し、Ｒ2 及びＲ3 は同一
でありそしてＣ1 〜4 アルキル基を表すか、又は一緒に
なってメチレン基を表す、で示される、一連の１−（ヒ
ドロキシスチリル）−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
類を開示している。
【００１３】これらの化合物は筋変力作用陽性であり、
従って強心剤として有用であるといわれている。Ｃａｒ
ｒ等のヨーロッパの特許出願第３８９７６５号（１９９
０年１０月３０日公告）は式：
【００１４】
【化２１】
【００１５】前記式中、Ｑは（ＣＨ2 ）n （式中、ｎは
２〜１０の整数である）、
【００１６】
【化２２】
【００１７】からなる群より選ばれる置換基により表さ
れ、Ａは、−ＮＨ（ＣＨ2 ）m （式中、ｍは０〜５の整
数である）、ピペリジノ置換基、又はピペラジノ置換基
からなる群より選ばれる置換基であり；Ａｒ及びＡｒ1
の両者は、各々独立して、フェニル環であってその各々
が場合により３個までの置換基で置換されていてもよ
く、各置換基はハロゲン、Ｃ1 〜4 アルキル、Ｃ1 〜4
アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルからな
る群より選ばれるものにより表され；そしてＲは、水素
又はＣ1 〜4 アルキルにより表され；Ｒ1 は水素又はＣ
1 〜4 アルキルにより表され、 １）Ｑが（ＣＨ2 ）2,3 又は4 により表される場合は、
ＡはＮＨ−（ＣＨ2 ）0により表されず；そして２）Ｑ
が（ＣＨ2 ）2 により表されそしてＲがＣ1 〜4アルキ
ルの場合は；ＡはＮＨ−（ＣＨ2 ）ではないという条件
がある、で示される化合物、光学異性体及びその互変異
性体；並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩を開示し
ている。これらの化合物はカルシウム拮抗剤として有用
であるので、各種の疾病状態、例えば、心臓不整脈、ア
ンギナ、うつ病、高血圧、てんかん及び躁病の治療に有
用であるといわれている。
【００１８】Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ及びＳｔｅｖｅｎｓの
英国特許第１１８３１３５号（１９７０年３月４日公
告）は、以下の式の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−
ベンゾジアゼピン類を開示しており、
【００１９】
【化２３】
【００２０】前記式中、Ｐｈは場合により置換されてい
る１，２−フェニレン基を表し、Ｒ1及びＲ4 （同一で
あっても異っていてもよい）は各々２個の水素原子もし
くは２個の脂肪族基、又は水素原子、及び脂肪族基、ア
リール脂肪族基、芳香族基、芳香族特性の複素環式基も
しくは複素環式−脂肪族基（ここで複素環式部分は芳香
族特性を有する）を表し；Ｒ2 は水素原子、ヒドロキシ
基、メルカプト基、場合により置換されたアミノ基、脂
肪族基、アリール脂肪族基、芳香族基、芳香族特性の複
素環式基又は複素環式−脂肪族基（ここで複素環式部分
は芳香族特性を有する）を表し；そしてＲ3 は水素原
子、脂肪族基、アリール脂肪族基、芳香族基、芳香族特
性の複素環式基もしくは複素環式−脂肪族基（ここで複
素環式部分は芳香族特性を有する）、又はカルボン酸の
アシル基；Ｎ−オキシド類、これらの四級誘導体及び塩
を表す。これらの化合物は心臓血管剤、例えば、うっ血
性心臓障害の治療剤として；及びコクシジウム抑制剤又
はＣＮＳ−刺激剤として有用であるといわれている。実
質的に同様の開示がＲｏｄｒｉｑｕｅｚ及びＳｔｅｖｅ
ｎｓ、ドイツ特許（ＤＥ）第１１７７０１３５号（１９
７１年９月２３日公告）に見出すことができる。
【００２１】Ｚｅｕｇｎｅｒ等のヨーロッパ特許出願第
６６３０３号（１９８２年１２月８日公告）は以下の式
で示される化合物を開示している：
【００２２】
【化２４】
【００２３】前記式中、Ｒ1 はＨ又は低級アルキルであ
り；環Ａ及びＢは、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級
アルコキシ、低級アルキル、ＯＨ，ＮＯ2 及びＣＦ3 か
ら選ばれる０〜３個の置換基、又は２個の隣接Ｃ原子に
結合したメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基
を有する。これらの化合物は中間体として有用であり、
鎮静作用、気管支作用及び抗不整脈作用を有するといわ
れている。
【００２４】Ｚｅｕｇｎｅｒ等の米国特許第４，３２
５，９５７号（１９８２年４月２０日発行）は、以下の
式の化合物並びにそれらの光学異性体及びそれらの薬学
的に許容しうる酸付加塩を開示している：
【００２５】
【化２５】
【００２６】前記式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、低
級アルケニル又はシクロプロピルメチルを表し、Ｒ2 は
水素、低級アルキル又は低級アルケニルを表し、Ｒ3 は
式ａ，ｂ，ｃ又はｄ：
【００２７】
【化２６】
【００２８】で示される基を表し、前記式中、Ｒは水素
又はＣ1 〜Ｃ3 −アルキルであり、Ｒ 4 は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はハロゲン、特に塩
素もしくは臭素であり、そしてＲ4 ′は水素又はＣ1 〜
Ｃ4 −アルキルであり、そして芳香族基Ａ及びＢは互い
に独立しており、各々非置換であってもよく又はハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからな
る群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていても
よく、又はメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ
により２個の隣接炭素において置換されていてもよい。
これらの化合物は精神薬理学的作用、利尿作用、抗不整
脈作用及び鎮痛作用を示すといわれている。実質的に同
様の開示が、Ｚｅｕｇｎｅｒ等の米国特許第４，３８
２，０３０号（１９８３年５月３日発行、米国特許第
４，３２５，９５７号の分割）に見出すことができる。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】本発明化合物は、抗不
整脈作用を有することが判明しており、したがって心臓
不整脈の治療に有用である。更に、本発明のある化合物
は心臓機能を低下（抑制）させないので、それらは心室
機能障害又はうっ血性心臓障害（心不全）の患者の心臓
不整脈の治療に特に有用である。
【００３０】
【課題を解決するための手段】生成物の実施態様におい
て、本発明は、式XXXVI ：
【００３１】
【化２７】
【００３２】前記式中、 １）Ａは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、
ピリジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキ
ルスルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を１個
又は２個有するフェニルからなる群より選ばれる環であ
り；Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチ
ル、チエニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキ
ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を
１個又は２個有するフェニルであり；Ｒ2 は、−ＣＨ2
ＣＨ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 はピリジニルであり；Ｒ
3 は、Ｙp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、
Ｙは、
【００３３】
【化２８】
【００３４】であり；ｐは、０又は１であり；ｍは、０
〜７の整数であり；Ｘは、
【００３５】
【化２９】
【００３６】であり；ｎは、０又は１であり；そしてＲ
8 は、水素；低級アルキル；フェニル；フラニル；チエ
ニル；ピリジニル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低
級アルキルスルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキル
スルホンアミド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低
級アルキルアミノスルホニル及びアミノからなる群より
独立して選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニル
であるか；又はｎがゼロであり、そしてｍがゼロ以外で
ある場合は、Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級ア
ルキル）アミノ；ジ−（低級アルキル）アミノ；又は１
個又は２個の窒素を含有する５員もしくは６員の複素環
（前記複素環は非置換であるか又は低級アルキル基１個
で置換されている）であるか；又はＸとＲ8 は一緒にな
ってシクロヘキシリジンであり；Ｒ4 は、水素；低級ア
ルキル；アリル；低級アルコキシ−低級アルキル；アセ
チル；低級アルキルアセト；低級アルキルカルボキシ
ル；又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり；そして
Ｒ5 は、水素、低級アルキル；ナフチル；チエニル；ピ
リジニル；ベンジル；フェニル；又は低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低
級アルキル）アミノ、低級アルキルスルホンアミド、低
級アシルアミノ、低級アルキルチオ及び低級アルキルス
ルホニルからなる群より独立して選ばれる置換基を１個
又は２個有するフェニル；又はそれらの酸付加塩であ
り；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 とＲ5 に含まれる炭素原子の合計
数は５以上でなければならないという条件があるもので
あるか；又は ２）Ｒ2 は、水素；低級アルキル；ベンジル；フェニ
ル；ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
置換されたフェニルであるか；又はＲ2 は、−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジ
ル；ジ（低級アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジ
ノ；モルホリノ；ピリジニル；フェニル；又はアミノ、
ニトロもしくは低級アルキルスルホンアミドで置換され
たフェニルであり；ｎは、１であり；Ｘは、−ＮＨＳＯ
2 −であり；そしてＡ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｙ，ｐ，ｍ，
Ｒ8 ，Ｒ4 及びＲ5 は、パート１）において先に定義し
たとおりであるか；又は ３）Ｒ8 は、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
及び低級アルキルアミノスルホニルからなる群より独立
して選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニルであ
り；Ｒ2 は、先のパート２）において定義したとおりで
あり；そしてＡ，Ｒ1 ，Ｒ 3 ，Ｙ，ｐ，ｍ，Ｘ，ｎ，Ｒ
4 及びＲ5 は、先のパート１）において定義したとおり
であるか；又は ４）Ｒ5 は、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホ
ニルからなる群より独立して選ばれる置換基を１個又は
２個有するフェニルであり；Ｒ2 は、先のパート２）に
おいて定義したとおりであり；そしてＡ，Ｒ1 ，Ｒ 3 ，
Ｙ，ｐ，ｍ，Ｘ，ｎ，Ｒ8 及びＲ4 は、先のパート１）
において定義したとおりである、により示される化合物
に関する。
【００３７】式XXXVI の化合物は抗不整脈剤として有用
である。本明細書において用いられる低級アルキルとは
８個以下の炭素原子を有する線状、分枝状、又は環状の
飽和炭素鎖を意味し；本明細書において用いられる低級
アルコキシとは、８個以下の炭素原子を含有する線状も
しくは分枝状のアルキルオキシ置換基を意味し；ハロゲ
ンとは臭素、塩素もしくはフッ素を意味する。
【００３８】以下の明細書において、置換基Ｒは最初に
出てきた際に定義され、そしてそれ以後に出てきた際は
いつでもその定義のままである。本発明は、更に患者の
心臓不整脈の治療に本発明のベンゾジアゼピンを用いる
方法及びこれらの化合物を含有する、心臓不整脈治療用
組成物を含む。更に、ある化合物（以下に説明する）
は、生物学的試験結果において以下に更に十分に述べた
ように、心臓機能を低下（抑制）させることがなく、従
って心室機能障害又はうっ血性心臓障害の患者の心臓不
整脈の治療に特に有用であることが判明している。従っ
て、本発明は更に、心室機能障害又はうっ血性心臓障害
の患者の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための
以下に開示する化合物の使用を含み、前記使用は、式：
【００３９】
【化３０】
【００４０】前記式中、Ａは、フェニル；チエニル；低
級アルキルスルホンアミド基１個又は２個により任意の
利用しうる炭素原子において置換されたフェニルからな
る群より選ばれる環であり；Ｒ1 は水素又はフェニルで
あり；Ｒ2 は、低級アルキル又は−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 ′
であり、式中、Ｒ7 ′は低級アルコキシ、ピリジニル、
フェニル又は低級アルキルスルホンアミド置換基を１個
又は２個有するフェニルであり；Ｒ3 は、−（ＣＨ2 ）
m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、ｍは０〜７の整数であ
り；Ｘn は、−Ｓ−，−Ｏ−，−ＳＯ2 −，−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−又は−ＮＨＳＯ2 であり；ｎは、０又は１であり；
Ｒ8 は、低級アルキル；フェニル；ピリジニル；ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスル
ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリ
フルオロ低級アルキルスルホンアミド；からなる群より
独立して選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニル
であるか；又は低級アルキル置換基を１個又は２個有す
るピリジニルであり；Ｒ4 は、水素又は低級アルキルで
あり；Ｒ5 は、水素；ピリジニル；ベンジル；フェニ
ル；又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
ルスルホンアミド及びヒドロキシからなる群より独立し
て選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニル；又は
それらの酸付加塩であり；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 とＲ 5 に含
まれる炭素原子の合計数は５以上でなければならないと
いう条件があり；更にＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ5 又は環Ａの少く
ともひとつはピリジニル基、−ＮＨＳＯ2−基、又は低
級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスル
ホニル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
置換基を含有しなければならないという条件がある、で
示される化合物を抗不整脈剤として有効な量投与するこ
とからなる。
【００４１】本発明は、更に心室機能障害又はうっ血性
心臓障害の患者の心臓不整脈の治療用組成物を含み、前
記組成物は、抗不整脈剤として有効量の、式：
【００４２】
【化３１】
【００４３】前記式中、Ａは、フェニル；チエニル；及
び低級アルキルスルホンアミド基１個又は２個により任
意の利用しうる炭素原子において置換されたフェニルか
らなる群より選ばれる環であり；Ｒ1 は、水素又はフェ
ニルであり；Ｒ2 は、低級アルキル又は−ＣＨ2 ＣＨ2
Ｒ7 ′であり、式中、Ｒ7 ′は低級アルコキシ；ピリジ
ニル；フェニル；又は低級アルキルスルホンアミド置換
基を１個又は２個有するフェニルであり；Ｒ3 は、−
（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、ｍは、−Ｓ
−，−Ｏ−，−ＳＯ2 −，−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＮＨ
ＳＯ2 −であり；ｎは、ゼロ又は１であり；Ｒ8 は、低
級アルキル；フェニル；ピリジニル；ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンアミ
ド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリフルオロ
低級アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選
ばれる置換基を１個又は２個有するフェニル；又は低級
アルキル置換基を１個又は２個有するピリジニルであ
り；Ｒ4 は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ5
は、水素；ピリジニル；ベンジル；フェニル；又はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンア
ミド及びヒドロキシからなる群より独立して選ばれる置
換基を１個又は２個有するフェニルであるか；又はそれ
らの酸付加塩であり；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 とＲ5 に含まれ
る炭素原子の合計数は５以上でなければならないという
条件があり；更にＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ5 又は環Ａの少くとも
ひとつはピリジニル基、−ＮＨＳＯ2 −基、又は低級ア
ルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニ
ル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド置換
基を含有しなければならないという条件がある。で示さ
れる化合物を、薬学的に許容しうるビヒクル、アジュバ
ント又は賦形剤と共に含んでなる。
【００４４】一般式XXXVI を有する本発明化合物の一般
的合成法の概略をスキームＡのように示すことができ
る。
【００４５】
【化３２】
【００４６】Ａがフェニル又は置換フェニルの場合はス
キームＢにおいてより具体的に示される：
【００４７】
【化３３】
【００４８】式XIIIで示される適切に置換されたγ−オ
キソ酸は適切に置換されたヒドラジンと反応してフタラ
ジノン（VIII）を生成する。Ｒ1 が水素以外であること
が望ましい場合には、フタラジノンは、不活性溶媒、好
ましくはＴＨＦ中、−７８°〜０℃、好ましくは約−６
５℃で僅かに過剰の適切なアルキルもしくはアリールリ
チウム化合物と反応し、次いで得られた付加物を単離す
ることなく以下のように還元する。Ｒ1 が水素の場合
は、フタラジノン（VIII）を、３．５〜９．０当量のジ
ボランを用いて、不活性溶剤、好ましくはＴＨＦ中で、
２０°〜１００°、好ましくは６７℃で直接還元してジ
アミン（VI）とする。触媒量の硼水素化ナトリウム及び
幾分かのジグリムを添加してもよい。
【００４９】ジアミン（VI）を以下の３方法のうちのひ
とつを用いて縮合してベンゾジアゼピン（Ｉ，Ｒ4 ＝
Ｈ）を製造することができる：（１）酢酸中のジアミン
の遊離塩基を５〜７当量の適切なオルトエステルＲ3 Ｃ
（ＯＲ12）3 を用いて、０〜５０℃、好ましくは２５℃
で処理するか、又はジアミンの二酸塩、好ましくは二塩
酸塩を不活性溶剤中で１〜７当量の適切なオルトエステ
ルと１〜２当量の弱塩基、好ましくは酢酸ナトリウムも
しくはカリウムを用いて処理する；（２）ジアミン（V
I）の二酸塩、好ましくは二塩酸塩を、不活性溶剤、好
ましくはメタノール中で、２〜３当量の適切なイミノエ
ーテル塩酸塩及び約２当量の弱塩基、好ましくは酢酸ナ
トリウムを用いて、０〜６０℃、好ましくは２５℃で処
理するか、又はジアミン（VI）の遊離塩基を不活性溶
剤、好ましくはメタノール中で２〜３当量の適切なイミ
ノエーテル塩酸塩及び２〜３当量の弱酸、好ましくは酢
酸を用いて０°〜６０℃、好ましくは２５℃で処理する
か、又は（３）ジアミン又はジアミンの二酸塩、好まし
くは二塩酸塩を、不活性溶剤、好ましくはトルエンもし
くはスルホランもしくはそれらの混合物中で、２当量を
僅かに超えるトリメチルアルミニウムから４．５当量の
トリメチルアルミニウムを用いて−３０℃から使用溶剤
の沸点まで、好ましくは−３０℃〜＋１１０℃で処理す
るか、又は２．５〜３．５当量のトリイソブチルアルミ
ニウムを用いて約室温から使用溶剤の沸点までの範囲の
温度で処理し、続いて１〜１．５当量の適切な酸の低級
アルキルエステル（Ｒ3 ＣＯＯＲ12）（式中、前記のＲ
12はメチル又はエチルである）を用いて処理する。
【００５０】Ｒ4 が水素以外であることが望ましい場合
には、ジアゼピン（Ｉ，Ｒ4 ＝Ｈ）を強塩基、例えば、
ブチルリチウムと反応させ次いで得られたアニオンを適
切な求電子体と反応させる。当然のことであるが、Ａが
フェニル環である式XXXVI の化合物について述べた反応
のすべてが、Ａがフェニル以外のものである化合物にも
同じように適用可能であることが理解される。出発原料
は同様に市販されているか又は当該技術分野において知
られている。
【００５１】式Ｉのベンゾジアゼピンのサブセットであ
る式Ｖの化合物はアミノアミド類の閉環により製造する
ことができる。不活性溶剤、好ましくはトルエン中のア
ミノアミドXXVII もしくはXXVIIIの−塩、好ましくは一
塩酸塩を、僅かに過剰の、好ましくは約１．１当量のト
リメチルアルミニウムを用いて０°〜１５０°、好まし
くは約１１０°で処理して、式Ｖ：
【００５２】
【化３４】
【００５３】のベンゾジアゼピンを製造する。式XXVII
のアミノアミド類は、例１７７〜１８４に述べるように
不完全環化により、又は、一般法Ｕに述べるようにベン
ゾジアゼピンの加水分解性開裂により、得ることができ
る。アミノアミド類XXVII もしくはXXVIII又はそれら２
つの混合物はまた、式Ｒ3aＣＯＯＨの酸を式VIｄ
【００５４】
【化３５】
【００５５】のアミンと縮合させるための当該技術分野
において周知の操作により得ることもできる。式中、ｐ
（Ｒ3 中の）が１であり、Ｙb が−ＮＨ−，−Ｓ−又は
−Ｏ−である式Ｉの化合物の場合は、これらの化合物
は、スキームＣに示されるジアミンVIからの代替ルート
により製造してもよい：
【００５６】
【化３６】
【００５７】ジアミン（VI）は、カルボニルジイミダゾ
ール（ＣＤＩ）と、不活性溶剤、好ましくはクロロホル
ム中、周囲温度で反応してベンゾジアゼピン−３−オン
を生成し、これを大過剰の、好ましくは約１３当量のオ
キシ塩化燐及び好ましくは約０．２５当量の五酸化燐と
反応させて３−クロロベンゾジアゼピン（XIV ）を生成
する。３−クロロベンゾジアゼピンは、通常単離するこ
となく、適切な求核体、Ｒ8 Ｘn （ＣＨ2 ）m （Ｙb ）
Ｈ、と反応して構造Ｖb のベンゾジアゼピンを生成す
る。
【００５８】あるいは、ジアミンVIを、好ましくは約１
当量の二硫化炭素と不活性溶剤、好ましくは２−プロパ
ノール中、０°〜１００℃、好ましくは約２０°〜８５
℃で反応させ；得られたカルバモジチオン酸を触媒量の
酸、好ましくは塩酸と、不活性溶剤、好ましくはエタノ
ール中、０〜１００℃、好ましくは約７８℃で反応させ
てテトラヒドロベンゾジアゼピン−３−チオンを生成す
る。このチオンを３当量を僅かに超える量の３０％過酸
化水素を用いて、Ｍａｒｙａｎｏｆｆ等の〔Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１８８２（１９８６）〕の操作に
従って酸化してスルホン酸（XXIX）を生成する。このス
ルホネートを次に、場合により不活性溶剤中０°〜１０
０℃で、前と同様に適切な求核剤で置換してもよい。例
１５３は、式Ｖb の化合物へのチオンの代替の低収率転
換を具体的に示すものである。
【００５９】Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ5 のすべてが水素以外で
ある場合には、代りに式中、Ｒ3 が炭素を介してベンゾ
ジアゼピン環に結合している式VII の化合物（すなわ
ち、Ｒ 3 のｐがゼロであり、かつＲ3 が−ＣＨ2 （ＣＨ
2 ）m-1 Ｘn Ｒ8 であるか、又はｐが１でありかつＹが
【００６０】
【化３７】
【００６１】である）の亜属（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）を、
【００６２】
【化３８】
【００６３】式Ｒ14が水素又はメチルである式VIIaの化
合物を不活性溶剤、好ましくはＴＨＦ中、−７８〜＋２
５°で僅かに過剰の、好ましくは約１０〜２０％の強塩
基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いて処理し、続
いて僅かに過剰の、好ましくは１０〜５０％の適切な求
電子体を用いて処理することにより製造してもよい。求
電子体は、Ｒ8 −（Ｘa ）n −（ＣＨ2 ）m-1 −Ｚの形
であって、式中、Ｚがアニオン、例えば、ハロゲン、硫
化物、スルホン酸塩、エステル等により容易に置換され
る基であるものであってよく、又はｍマイナス１がゼロ
の場合は、求電子体へのアニオンの添加及びそれに続く
プロトン源による抑止により求電子体へのVII ａの要素
の全添加を行う結果となるように、アルデヒド、ケトン
もしくはイミンの形をとることができる。
【００６４】Ｒ3 がベンゾジアゼピンにヘテロ原子−メ
チレン結合（XV）を介して結合している場合、すなわ
ち、Ｒ3 が、−ＣＨ2 （Ｘc ）n Ｒ8 の形であって、式
中、Ｘ c が−Ｓ−，−Ｏ−もしくは−ＳＯ2 −のもので
ある場合は（すなわち、式XXXVI において、Ｘが−Ｓ
−，−Ｏ−又は−ＳＯ2 であり、ｐがゼロであり、ｍが
１であり、そしてＲ8 が低級アルキル、フェニルもしく
は置換フェニルである場合はｎは１であり；Ｒ8 がアミ
ノ又はＮ−結合複素環式である場合はｎはゼロであ
る）、これらの化合物は対応するクロロメチル種（XVI
）から合成するのが都合がよい。
【００６５】
【化３９】
【００６６】不活性溶剤中、好ましくはヘテロ原子が窒
素の場合はクロロホルム中そしてヘテロ原子がイオウの
場合はメタノール又はアセトニトリル中の３−クロロメ
チル−２，４−ベンゾジアゼピン（XVI ）を、１〜３当
量のＲ8 （Ｘc ）n Ｈ種を用いて０°〜１００℃、好ま
しくは２５°〜６５℃で処理する。クロロメチルベンゾ
ジアゼピンXII は、ジアミンVIから直接エチル２−クロ
ロエタンイミデートとの縮合により合成することがで
き、又はＲ2 ，Ｒ4 及びＲ5 のすべてが水素以外の場合
は、クロロメチルベンゾジアゼピン（XVI ）は対応する
３−メチルベンゾジアゼピンから、先のパラグラフにお
いて述べたようなアニオン形成及び約１．１当量のヘキ
サクロロエタンを用いて抑止により合成することができ
る。
【００６７】式XIIIのγ−オキソ酸、式VIIIのフタラジ
ノン、式VIのジアミン、アミノアミドXXVII 、アミノア
ミドXXVIII、アミンVIｄ及びフタラジンXXIIは市販され
ているか、又はこれらは既知であるか、（例えば、Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｅｇｅｌ、ヨーロッパ特許出願
第４７５５２７号、１９９３年３月１８日公告を参照さ
れたい）、又はこれらは以下に述べるように製造するこ
とができる。
【００６８】式VIの化合物は、スキームＦに示したよう
に、フタラジノン類及びフタラジンの還元及び開裂によ
り合成してもよい。
【００６９】
【化４０】
【００７０】式VIIIのフタラジノンを３．５〜９．０当
量のジボランと、不活性溶剤、好ましくはＴＨＦ中、２
０°〜１００°、好ましくは約６７°で反応させて、式
中Ｒ 1 が水素である式VIのジアミンを生成する。ジグリ
ム中の触媒量の硼水素化ナトリウムを添加してもよい。
Ｒ1 が水素以外であることが望ましいならば、式XXII,
XXIII 及びXXV のフタラジンを同様の方法で還元しても
よい。フタラジンXXII及びXXIII は対応するフタラジノ
ンから、適切なアルキルリチウムもしくはアリールリチ
ウムと不活性溶剤、好ましくはＴＨＦ中、−７８°〜０
°、好ましくは約−６５°で反応させることにより得る
ことができる。得られるフタラジンはヒドロシキフタラ
ジンXXIIとして存在するか、又は瞬時に水元素を除去し
てフタラジニウム種XXIII を生成するかもしれない。式
XXV のフタラジンは適切なヒドラジンをγ- ハロケト
ン、好ましくはγ- ブロモケトンと縮合させることによ
り合成してもよい。
【００７１】式中Ｒ1 が水素である式VIのジアミンは、
また（ａ）式XXVII のアミノアミド（式中Ｒ5b＝Ｒ5 ）
を過剰の適切な酸、例えば、硫酸もしくは塩酸、又は前
記酸の混合物を用いて、約室温から酸もしくは酸混合物
の沸点までの温度で処理することにより；又は（ｂ）式
Ｉ（式中、Ｒ4 は水素）のベンゾジアゼピンを過剰のエ
チレンジアミンを用いて、不活性溶剤、例えば、トルエ
ン中、又は溶剤なしのそのままで、約室温から使用溶剤
の沸点までの範囲の温度で処理することにより調製する
こともできる。
【００７２】式VIIIにおいてＲ2 が水素の場合は、前記
のジボランを用いる単純な還元は遅速なので、以下の３
工程還元より実用的ではない：
【００７３】
【化４１】
【００７４】フタラジノンVIIIａは、約２当量の水素化
アルミニウム還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミ
ニウムを用いて、不活性溶剤、好ましくはＴＨＦ中、２
０°〜１２０°、好ましくは約６５°で処理する。得ら
れたジヒドロフタラジンは、水素と不活性溶剤、好まし
くは低級アルカノール、最も好ましくはエタノール中、
パラジウム触媒の存在下、２０°〜６０°、好ましくは
４０°〜５０°で、好ましくは約３気圧で反応させる。
得られたテトラヒドロフタラジン（XXVI）は水素と、不
活性溶剤中、好ましくはメタノール中、ラネーニッケル
触媒の存在下、２０°〜８０℃、好ましくは約６５°
で、好ましくは約３気圧で反応させる。
【００７５】本発明の化合物の多くは、ベンゾジアゼピ
ン又はベンゾジアゾシンのＣ−１について非対称性であ
ることに気付くであろう。ある場合には、不整脈の治療
に１種又は他の対掌体を用いるのが有利である。単一の
対掌体は、キラル出発材料から合成してもよいし、又は
ラセミ体を当該技術分野において周知の方法、例えば、
キラル媒体使用のクロマトグラフィ又はジアステレオマ
ー塩の再結晶により分割してもよい。
【００７６】当該技術分野において従来から行われてお
りかつ周知の単純な化学転位を用いて、本発明化合物の
機能基を変化させることができる。例えば、アリールニ
トロ化合物の接触還元により対応するアリールアミンを
得ること；アリールエーテルの脱アルキル化により対応
するフェノールを得ること；そしてアリールアミンを低
級アルキルスルホニルハライドで処理することにより対
応するスルホンアミドを得ること。
【００７７】本発明化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形
の両者において有用であり、両者は本発明の範囲内であ
る。酸付加塩はある場合には使用するのにより都合のよ
い形であり、実際、塩形の使用は本来的に塩基形の使用
に等しい。酸付加塩を調製するのに用いることができる
酸としては、好ましくは、遊離塩と結合した場合、医薬
として許容可能な塩、すなわち、そのアニオンがそれら
塩の医薬的投与量では動物の器官に対して比較的無害で
あるので、遊離塩基に固有の好ましい特性が、アニオン
に帰因する副作用により損われないような塩が挙げられ
る。本発明を実施するよ当っては、塩酸塩、フマル酸
塩、トルエンスルホン酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホ
ン酸塩、又はマレイン酸塩を生成するのが都合がよい。
しかしながら、本発明範囲内の他の適切な医薬的に許容
可能な塩は、他の鉱酸及び有機酸から誘導されるもので
ある。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適切な
酸を含有するアルコール水溶液に溶解し次いでその溶液
を蒸発させてその塩を単離することによるか、又は有機
溶媒中の遊離塩基と酸を反応させることにより（この場
合、塩は直接分離し、第２の有機溶剤で沈澱する）調製
されるか、又は溶液濃縮により得ることができる。塩基
性化合物の医薬的に許容可能な塩が好ましいが、すべて
の酸付加塩が、本発明の範囲内である。すべての酸付加
塩は、特定の塩それ自身が中間体としてのみ望ましい場
合でさえ、例えば、塩が精製又は同定の目的のためにの
み生成される場合でも、又は塩がイオン交換操作により
医薬的に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用
される場合でも、遊離塩基の原料として有用である。
【００７８】本発明化合物の構造は、合成モードによ
り、元素分析により、そして赤外線、核磁気共鳴及び質
量分析により決定された。反応工程並びに生成物の同定
及び同質性は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）及び高圧
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により測定した。出
発原料は市販されているか又は当該技術分野において周
知の操作により製造してもよい。
【００７９】以下の操作において、融点は摂氏Ｃで示さ
れ補正はされていない。以下の例において、Ｍｅはメチ
ル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、Ｂｚｌはベンジ
ル、ｉＰｒはイソプロピル、ｔＢｕはｔ−ブチル、ＯＡ
ｃはアセチル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ｈｅｘは
ヘキサン、ＩＰＡはイソプロピルアミン、ＤＭＦはジメ
チルホルムアミド、及びＴＭＳはトリメチルシリルであ
る。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】
【表８】
【００８８】
【表９】
【００８９】
【表１０】
【００９０】
【表１１】
【００９１】
【表１２】
【００９２】
【表１３】
【００９３】
【表１４】
【００９４】
【表１５】
【００９５】
【表１６】
【００９６】
【表１７】
【００９７】
【表１８】
【００９８】
【表１９】
【００９９】
【表２０】
【０１００】
【表２１】
【０１０１】
【表２２】
【０１０２】
【表２３】
【０１０３】
【表２４】
【０１０４】表Ａ（続き） （ａ）〔α〕D 25＝−１６１°（Ｃ＝０．７３，ＭｅＯ
Ｈ） （ｂ）〔α〕D 25＝＋１６９°（Ｃ＝１．０１，ＭｅＯ
Ｈ） （ｃ）〔α〕D 25＝＋１８７°（Ｃ＝１．０４５，Ｅｔ
ＯＨ） （ｄ）〔α〕D 25＝−１８５°（Ｃ＝１．０４，ＥｔＯ
Ｈ） （ｅ）ＨＣｌ塩は、再結晶の前に、ＣＨＣｌ3 ／イソプ
ロパノール／トリフルオロ酢酸（８２／１５／３）を溶
出液として用いるシリカカラムクロマトグラフィにより
精製した。 （ｆ）〔α〕D 25＝−８９°（Ｃ＝０．５１２，ＣＨＣ
ｌ3 ） （ｇ）〔α〕D 25＝＋９０°（Ｃ＝０．５，ＣＨＣ
ｌ3 ） （ｈ）再結晶（３Ｘ）をする前に、生成物を、ＣＨＣｌ
3 ／１０〜１５％ＥｔＯＨ／３〜４％トリフルオロ酢酸
を溶出液として用いるシリカカラムクロマトグラフィに
より精製した。 （ｉ）遊離塩基を、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／トリフルオ
ロ酢酸（８０／１７／３）〜（７４．６／２２．４／
３）を溶出液として用いるシリカカラムクロマトグラフ
ィにより精製した。 （ｊ）塩酸塩に転化し次いでエタノールから塩を再結晶
する前に、遊離塩基を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＥｔＯＨ／ＣＦ
3 ＣＯ2 Ｈ（６０／３０／３）を溶出液として用いるシ
リカカラムクロマトグラフィにより精製した。 （ｋ）遊離塩基を塩酸塩に転化する前に、遊離塩基を、
ＣＨＣｌ3 ／ｉＰｒＯＨ／ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ（８２／１５
／３）〜（７７／２０／３）を溶出液として用いるシリ
カカラムクロマトグラフィにより精製した。 （ｌ）遊離塩基を、ｔＢｕＯＭｅ／１〜４％イソプロピ
ルアミンを溶出液として用いるシリカカラムクロマトグ
ラフィにより精製した。 （ｍ）遊離塩基を、７５％ｔＢｕＯＭｅ／２５％ＣＨ2
Ｃｌ2 ／２％イソプロピルアミンを溶出液として用いる
シリカカラムクロマトグラフィ、次にｔＢｕＯＭｅ／２
〜４％イソプロピルアミンを溶出液として用いる第２シ
リカカラムにより精製した。 （ｎ）注：ろ液をフマル酸を用いて酸性化してフマル酸
塩を生成し、次にエーテル性ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩を
生成した。 （ｏ）反応物は、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮
し、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出しそしてこ
のようにして生成した固体をろ過収集することにより処
理した。 （ｐ）遊離塩基を、ｔＢｕＯＭｅ／２〜４％ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／２〜４％イソプロピルアミンを溶出液として用いる
シリカカラムクロマトグラフィにより精製した。 （ｑ）遊離塩基を塩酸塩に転化する前に、遊離塩基を、
ＣＨＣｌ3 ／１０〜１５％ＥｔＯＨ／３％ＣＦ3 ＣＯ2
Ｈ、次にＣＨＣｌ3 ／１０％ＭｅＯＨ／３％ＣＦ 3 ＣＯ
2 Ｈを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィにより精製した。 （ｒ）注：生成物は有機相から直接沈澱し、次いでろ過
収集した。 （ｓ）第２再結晶の前に、ＨＣｌ塩をＣＨＣｌ3 ／１０
〜１５％ＥｔＯＨ／２〜３％ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈを溶出液と
して用いるシリカカラムクロマトグラフィにより精製し
た。 （ｔ）再結晶の前に、塩を、ＣＨＣｌ3 ／１０〜１５％
ＥｔＯＨ／２〜３％ＣＦ 3 ＣＯ2 Ｈ、次にＣＨＣｌ3 ／
５〜１５％ＭｅＯＨ／２〜３％ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈを溶出液
として用いるシリカカラムクロマトグラフィにより精製
し、次にこの塩を遊離塩基に転化し、ＨＣｌ塩に戻し、
次に前記のカラムクロマトグラフィにより精製した。 （ｕ）再結晶の前に、塩を、ＣＨＣｌ3 ／１０〜１５％
ＥｔＯＨ／２〜３％ＣＦ 3 ＣＯ2 Ｈを溶出液として用い
るシリカカラムクロマトグラフィにより精製し、次に塩
を遊離塩基に転化し、次にエタノール性ＨＣｌで処理す
ることによりＨＣｌ塩に戻した。 （ｖ）再結晶の前に、ＨＣｌ塩を、ＣＨＣｌ3 ／１０％
ＭｅＯＨ／３％ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈを溶出液として用いるシ
リカカラムクロマトグラフィにより精製し；続いてＣＨ
Ｃｌ3 ／１０％ＥｔＯＨ／３％ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈを溶出液
として用いる第２シリカカラムにより；続いて塩をＣＨ
2 Ｃｌ2 ／５％ＭｅＯＨを溶出液として用いるアルミナ
カラムを通過させることにより精製した。
【０１０５】
【表２５】
【０１０６】
【表２６】
【０１０７】（ａ）少量のＨＣｌ塩を、エーテル性ＨＣ
ｌで処理することにより遊離塩基から直接得次いでろ過
により塩を収集した。残りはろ液の真空濃縮、ＣＨＣｌ
3 ／ｉＰｒＯＨ／ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ（６７／３０／３）〜
（７４／２３／３）を溶出液として用いるシリカカラム
クロマトグラフィによる残渣の精製そして残渣のエーテ
ル性ＨＣｌを用いる処理そしてこのようにして得たＨＣ
ｌ塩のＥｔＯＨ／エーテルからの再結晶により得た。 （ｂ）再結晶の前に、ＨＣｌ塩を先ず第一に、ＣＨＣｌ
3 ／ＥｔＯＨ／ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ（８２／１５／３）〜
（７７／２０／３）を溶出液として用いるシリカカラム
クロマトグラフィにより精製した。
【０１０８】一般法Ａ 適切なジアミン及び５〜７当量の相当するトリエチルオ
ルトエステルを室温で攪拌し、その間ジアミン１ミリモ
ル当り０．４〜０．５mLの酢酸を１度に添加した。得ら
れた混合物を２〜１２時間還流攪拌するか、又は２〜７
２時間室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、
２Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し次いで２ＮのＨＣｌで
３回抽出した。ＨＣｌ抽出物をひとまとめにし、２回エ
ーテルで洗浄し、過剰の３５％水酸化ナトリウムを用い
て塩基性とし次いでエーテルで３回抽出した。エーテル
抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで溶媒を真空除去した。遊離塩基又は塩を表Ａに示し
たように再結晶した。
【０１０９】一般法Ｂ ジアミンを、ジアミン１ミリモル当り０．８〜１．２mL
の酢酸に溶解した２当量の酢酸カリウム又は触媒量の酢
酸カリウムに添加した。得られた混合物を室温で攪拌し
次いで２〜５当量の適切なトリエチルオルトエステルを
添加した。反応物を室温で１８〜７２時間攪拌し次いで
真空でストリッピングを行った。生成物を一般法Ａにつ
いて述べたように処理した。
【０１１０】一般法Ｃ ジアミンの二塩酸塩を、ジアミン１ミリモル当り１〜３
mLの酢酸に溶解し次いで２．０〜２．５当量の酢酸ナト
リウムを添加した。得られた混合物を約１０分間室温で
攪拌し、３〜５当量の適切なトリエチルオルトエステル
を添加した。得られた混合物を室温で２〜４８時間攪拌
し次いで真空でストリッピングを行った。反応混合物を
一般法Ａにおいて述べたように処理した。
【０１１１】一般法Ｄ ジアミン二塩酸塩及び２〜３当量の適切なメトキシイミ
ン塩酸塩をジアミン１ミリモル当り２〜６mLのメタノー
ルに溶解した。得られた混合物を攪拌し、次いで２当量
の酢酸ナトリウムを添加した。２〜１８時間後、溶剤を
真空除去し、生成物を一般法Ｅにおいて述べるように処
理した。
【０１１２】一般法Ｄ１ 適切なエトキシイミン塩酸塩を用いそして反応混合物を
以下のように処理した以外は一般法Ｄにおいて前述した
のと同様の操作を行った。反応混合物をろ過し、メタノ
ールで洗浄し、真空濃縮し次いでＮａ2 ＣＯ3 ／ＣＨ2
Ｃｌ2 水溶液で抽出した。有機層を分離し、水、次にＮ
ａ2 ＣＯ3 水溶液、次にブラインで洗浄し、次いで溶剤
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで真空濃縮した。残渣を適
切な塩とし、この塩を表Ａに示したように精製した。
【０１１３】一般法Ｅ ジアミン二塩酸塩、１．３〜３．０当量の適切なトリメ
チル−もしくはトリエチルオルトエステル及び１．０〜
１．８当量の酢酸ナトリウムを、ジアミン１ミリモル当
り３〜６mLのイソプロピルアセテート中で混合した。得
られた混合物を３〜１８時間還流した。反応物を冷却
し、２Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し次いで塩もしく
は遊離塩基を、表Ａに示したように残渣から精製した。
【０１１４】一般法Ｅ１ ジアミン二塩酸塩、メタノール、２．０当量の適切なト
リメチルもしくはトリエチルオルトエステル及び１．７
５〜１．９当量の酢酸ナトリウムを混合し次いで約２５
℃で３〜２４時間還流攪拌した。溶剤を真空除去し、次
いで残渣をＣＨ 2 Ｃｌ2 又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１／１）混合物を用いて抽出し
次いで抽出物を１〜２ＮのＮａＯＨで洗浄した。得られ
た混合物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、次いでろ液
を真空濃縮して遊離塩基を得、これを表Ａに示すように
再結晶することにより精製した。
【０１１５】一般法Ｅ２ 反応混合物を以下のように処理した以外は一般法Ｅ１に
おいて述べたものと実質的に同様の操作を行った。得ら
れた反応混合物を冷却し、ろ過し次いでろ液を真空濃縮
した。残渣を希ＨＣｌ（１Ｎ）とエーテル間に分配し
た。水層を分離し、３５％ＮａＯＨで塩基性とし次いで
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2 で抽出
した。水層をブラインで飽和し次いで再びｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル／ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し次いで合せ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し次いで真空濃縮した。このようにして得た残渣を次に
表Ａに示したように再結晶することにより精製した。
【０１１６】一般法Ｅ３ 反応混合物を以下のように処理した以外は一般法Ｅにお
いて述べたものと同様の操作を行った。得られた反応混
合物を水、溶液を塩基性にするのに十分な量の２Ｎ Ｎ
ａＯＨ、エーテル及びＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて処理した。
有機層を分離し次いで水層を塩化ナトリウムで飽和し次
いでエーテル抽出した。有機層を合せ、ブラインで洗浄
し次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで真空濃縮し、塩も
しくは遊離塩基のいずれも表Ａに示すように得られた残
渣から精製した。
【０１１７】一般法Ｆ ジアミン二塩酸塩を、ジアミン１ミリモル当り約３mLの
トルエンにスラリー化したものに、０℃、窒素下に２．
１当量の２Ｍトリメチルアルミニウム（トルエン中）を
滴加した。反応混合物を室温になるまで放置し２時間攪
拌し、次に１．２５〜１．５０当量の適切なメチルもし
くはエチルエステルを添加した。この反応物を２時間還
流し、逐時的に氷、メタノール、ジクロロメタン及び２
Ｎ ＮａＯＨを添加することにより冷却した。アルミニ
ウム塩をろ取し、層を分離し、更なるジクロロメタンで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しストリッピングし次い
で表Ａに示すように結晶化した。時には、結晶前にＭｅ
ＯｔＢｕ（場合により２％以下のイソプロピルアミン含
有）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィに
かけることが必要であった。
【０１１８】一般法Ｆ１ ジアミン二塩酸塩をジアミン１ミリモル当り約３．５〜
５mLのスルホランにスラリー化したものに、室温、窒素
下で３．１〜４．５当量の２Ｍトリメチルアルミニウム
（トルエン中）を滴加した。得られた反応混合物を室温
〜３５℃で１５〜６０分間攪拌し次に１．０７〜１．２
５当量の適切なエチルエステルを一度に添加した。得ら
れた溶液を約９５〜１１０℃で５０分〜２．５時間加熱
し、冷却し次いで水、ロッシェル塩、ＣＨ2 Ｃｌ2 ，２
ＮのＮａＯＨ及び水の混合物に注入した。有機層を分離
し、次いで水層をＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて抽出した。有機
層を合せ、ロッシェル塩含有水で洗浄し、次にＮａ2 Ｃ
Ｏ3 溶液で洗浄した。この有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、ろ過し、次いでろ液をエーテル性ＨＣｌを用いて酸
性化し次いで蒸発させて生成物を酸塩として得、これを
表Ａに示したように再結晶した。
【０１１９】一般法Ｆ２ 冷却した反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、次に飽和
ロッシェル塩溶液、水及び飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液で急冷
することにより反応混合物を処理した以外は一般法Ｆ１
において前述したものと同様の操作を行った。必要に応
じてソルカフロック（ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｋ）を介して
混合物をろ過した後、有機相を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し次いで真空濃縮した。次に残渣をそのまま精製す
るか、又は当該技術分野において周知の標準操作により
適切な塩に転化し、次いでその塩を表Ａに示すように再
結晶することにより精製した。
【０１２０】一般法Ｆ３ ジアミン二塩酸塩をジアミン１ミリモル当り約６〜１２
mLのトルエンと共に窒素下で攪拌し、３．０〜３．５当
量の１Ｍトリイソブチルアルミニウム（トルエン中）を
添加し、その間反応温度を約室温に保持した。得られた
混合物を約６０℃〜還流温度まで１５〜２０分間加熱
し、次に１．０〜１．２当量の適切なエチルエステルを
添加した。この混合物を１〜４時間還流加熱し、次に一
晩室温に放置するか又は直接処理した。反応混合物を飽
和ロッシェル塩溶液、酢酸エチル、ＣＨ2 Ｃｌ2 （場合
により）、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液及び氷水の混合物中に
注入し次いで有機層を分離した。水層をＣＨ2 Ｃｌ2 又
は酢酸エチルで抽出し、合せた有機層をブラインで洗浄
し（場合により）、次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶
剤を真空濃縮し次いで適切な塩もしくは遊離塩基のいず
れかを、表Ａに示したように残渣から精製した。
【０１２１】一般法Ｆ４ ジアミン二塩酸塩を、場合によりジアミン１ミリモル当
り約２mLのスルホランの存在下で、ジアミン１ミリモル
当り約５〜６mLのトルエンと共に攪拌し、次いで２．５
〜２．６当量の１Ｍトリイソブチルアルミニウム（トル
エン中）を添加した。得られた混合物を１０〜１５分間
還流加熱し、次に約１．３当量の適切なエチルエステル
を添加した。この反応混合物を３〜４時間還流し次に冷
却し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈した。この混合物をロッシェ
ル塩溶液に注入し、水を添加し次いでこの混合物を１５
〜３０分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮
して生成物の遊離塩基を得、これを表Ａに示すように再
結晶により精製するか、又は可能な場合は表Ａに示すよ
うに適切な塩に転化し、その塩を精製した。
【０１２２】一般法Ｆ５ 反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液に注入し、水及び酢
酸エチルを添加し次に有機層を分離することにより反応
混合物を処理した以外は、一般法Ｆ３において述べたも
のと同様の操作を行った。有機層を次に飽和ロッシェル
塩溶液（２Ｘ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで
真空濃縮した。このようにして得られた残渣を次に必要
な場合には表Ａに示したように精製し、又は当該技術分
野において周知の標準操作により適切な塩に転化し、次
いでこの塩を、必要な場合には、表Ａに示したように再
結晶により精製した。
【０１２３】一般法Ｆ６ 反応物を以下のように処理した以外は一般法Ｆ１におい
て述べたものと同様の操作を行った。反応混合物を飽和
ロッシェル塩溶液で急冷（クエンチ）し、次にＣＨ2 Ｃ
ｌ2 そして最後に飽和Ｎａ2 ＣＯ3 を添加した。相を分
離し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機層をひとまと
めにし次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を真空除去
し次いで残渣を表Ａに示すように遊離物として精製する
か、又は標準操作により適切な塩に転化しその塩を表Ａ
に示すように精製した。
【０１２４】一般法Ｆ７ ジアミン１ミリモル当り約３〜５mLのトルエンに溶解す
ることにより調製したジアミン二塩酸塩に、０℃窒素下
に２．１当量の２Ｍトリメチルアルミニウム（トルエン
中）を滴加した。反応混合物を室温にし、約２時間攪拌
し次に１．５当量の適切なメチルエステルを添加した。
得られた反応混合物を約４５分間〜２．５時間還流し、
氷浴で冷却し次に２ＮのＮａＯＨ及びＥｔ2 Ｏ／ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（２／１／１）〜（３．５／１．５／
１）で処理した。この混合物を約１／２〜１時間攪拌
し、次いでソルカフロック（ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃ）を
介してろ過した。有機層を分離し、ブライン次に２Ｎの
ＮａＯＨ（場合により）で洗浄し、次いで溶剤をＮａ2
ＳＯ4 で乾燥し次いで真空濃縮した。必要に応じて、残
渣をシリカクロマトグラフィにより精製し、そして残渣
を適切な塩に転化して表Ａに示したように再結晶した。
【０１２５】一般法Ｆ８ 反応物を以下のように処理した以外は一般法Ｆ１におい
て述べたものと同様の操作を行った。得られた反応混合
物を水／ロッシェル塩／ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に注入し、こ
の混合物をソルカフロックを介してろ過した。ろ液層を
分離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、合せた有機層を
水、ロッシェル塩溶液及び飽和Ｎａ2 ＣＯ3 で洗浄し
た。溶剤をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで溶剤を真空除去
した。残渣を、ｔＢｕＯＭｅ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１／１）
を用いて溶出して中性アルミナのプラグを通過させ次い
でこのようにして得た残渣を当該技術分野において周知
の標準操作により適切な塩に転化し次いでこの塩を表Ａ
に示すように再結晶により精製した。
【０１２６】一般法Ｇ ジアミンの遊離塩基、３当量の酢酸及び３当量の適切な
トリエチルオルトエステル又は適切なエトキシイミンの
塩酸塩のいずれかを、ジアミン１ミリモル当り２〜４mL
のメタノール中で室温で１８時間攪拌した。溶剤を真空
除去し次いで生成物を一般法Ａにおいて述べたように処
理した。
【０１２７】
【表２７】
【０１２８】一般法Ｈ ジアミン二塩酸塩、２．２当量の酢酸ナトリウム及び
１．５当量のトリエチルオルトエステルをジアミン１ミ
リモル当り１．２mLのイソプロピルアセテート中で混合
し次いで４日間還流した。溶剤を真空除去し、残渣をジ
クロロメタン中に取出し、このジクロロメタンを２度２
Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し次いで硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を真空除去し次いで生成物を、４９：
４９：２の酢酸エチル／ジクロロメタン／ジエチルアミ
ンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ
た。精製された遊離塩基の塩酸塩を、遊離塩基を酢酸エ
チルに溶解し次いでエーテル中のＨＣｌを添加すること
により形成した。
【０１２９】一般法Ｉ ジアミン二塩酸塩、２．１当量の酢酸ナトリウム、３当
量のトリメチルオルトエステル、及び５当量の酢酸を一
緒にして７日間室温で攪拌した。処理は一般法Ｈについ
て述べたものと同一であった。
【０１３０】
【表２８】
【０１３１】
【表２９】
【０１３２】一般法Ｊ ３−クロロメチルベンゾジアゼピンを、ジアゼピン１ミ
リモル当りアセトニトリル３mLに溶解し、次いでベンゾ
ジアゼピン１ミリモル当りアセトニトリル３mL中の１．
０〜１．７当量のチオールと２．３当量の粉砕炭酸カリ
ウムに添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌
し次いでろ過した。アセトニトリルを真空除去し、生成
物を一般法Ａにおいて述べたように処理した。
【０１３３】一般法Ｋ ３−クロロメチルベンゾジアゼピン及び３当量の適切な
アミン又はスルフィン酸ナトリウムを、ベンゾジアゼピ
ン１ミリモル当り溶剤１〜５mL中に混合し次いで３〜５
時間還流した。アミンを含む反応物はクロロホルム中で
行い；スルフィン酸塩を含む反応物はメタノール中で行
った。生成物を一般法Ａにおいて述べたように処理し
た。
【０１３４】
【表３０】
【０１３５】
【表３１】
【０１３６】
【表３２】
【０１３７】
【表３３】
【０１３８】
【表３４】
【０１３９】
【表３５】
【０１４０】一般法Ｌ ベンゾジアゼピン１ミリモル当り３〜７mLのＴＨＦに溶
解して調製したベンゾジアゼピンを−７８℃〜−４２℃
で攪拌しその間１．１当量のＮ−ブチルリチウムを窒素
下で添加した。この溶液を１時間、−７８℃で攪拌し、
１．１〜１．３当量の適切な求電子体を添加し、次いで
反応物を室温まで放置した。この反応物を１ＮのＨＣｌ
に注入し、エーテル洗浄し、塩基性とし次いでエーテル
に抽出した。合せたエーテル層を炭酸カリウムで乾燥
し、ろ過し次いで溶剤を真空除去した。遊離塩基を再結
晶するか又は表Ｄに示したように塩を形成した。
【０１４１】一般法Ｌ１ ベンゾジアゼピン１ミリモル当り約５．２mLのＴＨＦに
溶解して調製したベンゾジアゼピンを−７８℃で攪拌
し、その間１．０５当量のｎ−ブチルリチウムを窒素下
で添加した。得られた混合物を３０分間−７８℃で攪拌
し、次に１．２５当量の適切な求電子体を添加して反応
混合物−７８℃で３０分間攪拌した。この反応物を、飽
和アンモニウムクロライドを用いて−７８℃で急冷し、
室温まで暖め、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 ／ｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテル（２／１）、ブライン及び２ＮのＮａＯ
Ｈを含有する分液ロートに注入した。有機層を除去し、
ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し次い
で真空濃縮した。遊離塩基を表Ｄに示したように再結晶
により精製した。
【０１４２】例２６５ １−（４−クロロフェニル）−３−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１，４−ジメ
チル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
【０１４３】
【化４２】
【０１４４】一般法Ｌにより、フマル酸塩としての１−
（４−クロロフェニル）−３−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１，４−ジメチル
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン１４．５ｇを、例２
２８の化合物１７．３ｇ及びヨウ化メチル７．６ｇから
製造した。得られた塩をＥｔＯＨ／エーテルから再結晶
した（ｍｐ１７３〜１７５）。
【０１４５】一般法Ｍ ２当量のＮ−ブチルリチウム及び２当量のアルデヒドを
用いた以外は、一般法Ｌにおいて述べた操作を行った。
【０１４６】一般法Ｎ ベンゾジアゼピン１ミリモル当り３〜７mLのＴＦＨ中の
ベンゾジアゼピンを−７８℃で攪拌し、その間１．１当
量のブチルリチウムを窒素下で添加した。得られた溶液
を１時間−７８℃で攪拌し、１．１〜１．３当量のヘキ
サクロロエタンを添加し、次いで反応物を１／２時間、
−７８℃で攪拌した。この反応物を１ＮのＨＣｌに注入
し、３回エーテルで洗浄し、３５％水酸化ナトリウムで
塩基性とし、エーテルで抽出し、炭酸カリウムで乾燥、
ろ過し次いでストリッピングした。得られた褐色油をシ
リカを介して酢酸エチルを用いてろ過し、ストリッピン
グし次いで直接次工程に用いた。この３−クロロメチル
ベンゾジアゼピンはクロロホルムに溶解して、３〜５当
量の適切なアミンで処理するか又は大過剰のアミンに直
接溶解した。この溶液を１〜２０時間還流した。溶剤を
除去し次いで生成物を表Ｅに示したように結晶化した。
【０１４７】一般法Ｏ １．５当量のクロロエステルへのベンゾジアゼピンのリ
チウム塩の逆添加を行った以外は一般法Ｌと実質的に同
様の操作を行った。
【０１４８】一般法Ｐ ブチルリチウム及びジイソプロピルアミンから生成した
リチウムジイソプロピルアミドを塩基として用いそして
反応を０°で実施した以外は一般法Ｌと実質的に同様の
操作を行った。
【０１４９】一般法Ｑ 僅かに過剰の酢酸（ＴＨＦ中）を添加することにより、
−５５°で１時間攪拌後反応を停止した以外は一般法Ｌ
に実質的に同様の操作を行った。
【０１５０】一般法Ｒ ベンゾジアゼピン−３−オンを１３〜１４当量のオキシ
塩化燐に溶解し、次いで４分の１当量の五酸化燐を添加
した。得られた混合物を室温、窒素下で簡単に攪拌し、
次に９０℃で１８時間加熱した。この溶液を真空下でス
トリッピングし、次いで残渣を４〜９当量の適切なアミ
ンで処理し、次いで２時間室温で攪拌した。過剰のを真
空下でストリッピングし、次いで残渣を表Ｆに示すよう
に結晶化した。
【０１５１】
【表３６】
【０１５２】
【表３７】
【０１５３】
【表３８】
【０１５４】
【表３９】
【０１５５】
【表４０】
【０１５６】
【表４１】
【０１５７】（ａ）粗二塩酸塩は、２ＮのＮａＯＨで処
理することにより塩を遊離塩基へ転換し、次にこの遊離
塩基を二塩酸塩に再転換することにより、精製した。 （ｂ）粗二塩酸塩は、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 で処理すること
により塩を遊離塩基へ転換し、次にこの遊離塩基を二塩
酸塩に再転換することにより精製した。 （ｃ）粗二塩酸塩は、Ｎａ2 ＣＯ3 で処理することによ
り塩を遊離塩基へ転換し、次いでこの遊離塩基をシリカ
カラムクロマトグラフィによりＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
／イソプロピルアミン（９０／５／５）を用いて溶出す
ることにより精製した。
【０１５８】一般法Ｓ 適切なフタラジン又はフタラジノンを４〜８当量のジボ
ラン（ＴＨＦ中）で処理し、次いで得られた混合物を２
〜５日間窒素下で還流した。通常、４〜８当量のジボラ
ンを反応過程に亘って２回又は３回に分けて添加した。
この反応物を室温まで放冷し次いで過剰の塩酸水溶液又
は塩酸アルコール液を窒素下で注意深く添加した。この
反応物を還流し、ＴＨＦを真空除去し次いで残渣を３５
％水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした。生成
物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮し次いで表Ｇに示したように塩酸塩として精製す
るか、又は更に普通には、更なる精製を行わずに遊離塩
基として用いた。表Ｇにおいて、ローマ数字IXは出発材
料が対応するフタラジンであることを示しており；ロー
マ数字VIIIは出発材料が対応するフタラジノンであるこ
とを示している。
【０１５９】一般法Ｓ１ 適切なフタラジノン（ＴＨＦ中）を窒素下で、４〜７．
５当量の１ＭボランＴＨＦ溶液で処理し、次いで得られ
た混合物を２〜９日間還流した。通常、４〜７．５当量
のボランを反応過程に亘って２回に分けて添加した。反
応混合物を室温まで冷却し、メタノールで冷却し次いで
約０〜４時間還流した。この混合物を再び冷却し次いで
飽和メタノール性ＨＣｌを添加し、この混合物を約０〜
１．５時間再び還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空
濃縮して二塩酸塩を得、この塩を表Ｇに示すように再結
晶により精製した。
【０１６０】一般法Ｔ フタラジノン１ミリモル当り０．１〜０．５当量の硼水
素化ナトリウム及び０．７〜１．５mLのジグリムを添加
した以外は一般法Ｓと実質的に同様の操作を行った。
【０１６１】一般法Ｔ２ フタラジノン１ミリモル当り０．１〜０．７当量の硼水
素化ナトリウム及び０．２〜７mLのジグリムを添加した
以外は一般法Ｓ１に述べたものと実質的に同様の操作を
行った。
【０１６２】一般法Ｔ３ フタラジノン１ミリモル当り０．０５〜０．０８当量の
硼水素化ナトリウム及び０．５〜０．６mLのジグリムを
添加し、次いでメタノール性ＨＣｌの添加後得られた混
合物を０〜４時間還流した以外は一般法Ｓ１において述
べたものと同様の操作を行った。
【０１６３】例１４９ ４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−メチル−１−フェ
ニルメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝Ｅｔ； Ｒ5 ＝Ｂｚｌ） イソプロピルアセテート１５０mLに溶解して調製した２
−〔（１−アミノ−２−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メ
チルベンゼンメタンアミン１２．５ｇ（５０ミリモル）
の溶液を酢酸ナトリウム４．１ｇ（５０ミリモル）及び
トリエチルオルトプロピオネート３０mL（１５０ミリモ
ル）及び酢酸５mL（８７ミリモル）で処理した。得られ
た混合物を３時間還流し次いで２Ｎ水酸化ナトリウム２
００mLを含有する氷水１．５Ｌ中に注入した。生成物を
酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでス
トリッピングを行った。残渣をイソプロピルアルコール
／エーテルから再結晶して遊離塩基７．５ｇを得た。エ
タノール中の遊離塩基をシクロヘキサンスルファミド酸
４．６ｇで処理し次いで溶剤を真空除去した。残渣をイ
ソプロピルアルコール／エーテルから再結晶してシクロ
ヘキサンスルファミド酸塩として生成物５．８ｇを得た
（ｍｐ１３７〜１３８）。
【０１６４】例１５０ ４，５−ジヒドロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ3 ＝Ｅｔ；
Ｒ5 ＝Ｐｈ） メタノール５０mL中に調製した４−ベンジル−４，５−
ジヒドロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−
ベンゾジアゼピン１．３６ｇ（３．６ミリモル）、１０
％パラジウム担持カーボン１３６mg及びアンモニウムホ
ルメート２５７mg（４．０ミリモル）の混合物を窒素下
で３時間還流した。エチルアセテート中の５％ジエチル
アミンを用いるシリカゲルＴＬＣによって転換が完了し
たことが示されるまで、更に２３０mgの酢酸アンモニウ
ムを４回に分けて還流中２時間毎に添加した。反応物を
冷却し、ろ過して次いでストリッピングを行った。残渣
を水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル間で分配した。
エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色カーボ
ンで処理し、ろ過し次いでストリッピングを行った。残
渣を６０：４０の酢酸エチル／エーテルに入れ次いで希
エーテル性ＨＣｌで酸性化した。得られた沈澱をろ別し
次いでイソプロパノール／エーテルから再結晶して生成
物の塩酸塩０．６１ｇ（６１％）を得た（ｍｐ２０３〜
２０４）。
【０１６５】例１５１ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−３−アミン一塩酸塩 （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝ＮＨ2 ； Ｒ5 ＝Ｐｈ） メタノール８５mLに溶解して調製した２−〔（メチルア
ミノ）メチル〕−α−フェニルベンゼンメタンアミン１
５ｇ（６６ミリモル）の溶液を室温でシアノゲンブロミ
ド７．２ｇ（６８ミリモル）で処理した。この溶液を室
温で１８時間攪拌し次いでストリッピングを行った。残
渣をエタノールに溶解し次いでエタノールをストリッピ
ングにより除去した。残渣をメタノール／イソプロピル
アセテートから再結晶して遊離塩基４．５５ｇを得た
（ｍｐ１５６〜１５９）。母液をエタノールに溶解し、
僅かに過剰のエタノール性ＨＣｌで処理し次いでエタノ
ールから再結晶して塩酸塩１．３ｇを得た（ｍｐ２５９
〜２６１）。
【０１６６】例１５２ １，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−１−フェ
ニル−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−チオン ２−〔（メチルアミノ）メチル〕−α−フェニルベンゼ
ンメタンアミン二塩酸塩１５ｇ（５０ミリモル）の１０
０mLイソプロピルアルコール懸濁液に、酢酸カリウム１
０ｇ（１００ミリモル）を添加し、続いてイソプロピル
アルコール３５mL中に調製した二硫化炭素３．３mL（５
５ミリモル）を添加した。この懸濁液を室温で１．５時
間攪拌し、次に３０分間還流した。反応物を氷中で冷却
し、次いで２当量の塩化カリウムが混在しているカルバ
モジチオン酸内部塩をろ去した。カルバモジチオン酸を
９５％エタノール１２５mLに懸濁し、次いで１２Ｎの塩
酸１．３mLを添加した。この懸濁液を３日間還流し、冷
却し次いで粗ベンゾジアゼピン−３−チオン１５．３ｇ
（１１４％）をろ別した。粗生成物の６ｇを２−エトキ
シエタノールから再結晶して生成物２．０ｇ（３８％）
を得た（ｍｐ２０８〜２０９）。
【０１６７】例１５３ ３−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−
４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン 〔式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝ＮＨ（ＣＨ2 ）2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）2 〕 エタノール１４６mL中に調製した、例１５２の４−メチ
ル−１−フェニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−チオン１１．７ｇ
（４４ミリモル）のスラリーを、エタノール３０mL中の
ヨードメタン４．２mL（６７ミリモル）を用い、５０℃
で滴加して処理した。反応物を周囲温度で１８時間攪拌
し次いで４−メチル−１−フェニル−３−メチルチオ−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン１
３．４８ｇ（７５％）をヨウ化水素酸塩として収集した
（ｍｐ２０１〜２０５）。
【０１６８】メタノール２８５mL中に溶解して調製した
３−メチルチオベンゾジアゼピン２２．７ｇ（５５ミリ
モル）の溶液をＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン７．
８mL（５５ミリモル）と共に１８時間還流した。反応物
を熱ろ過して少量の不溶性不純物を除去し、冷却し、ス
トリッピングを行い、次いで塩化メチレン及び水酸化ナ
トリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いでストリッピングを行った。残渣を
イソプロパノールからフマル酸塩として再結晶したが極
めて困難であった。複数回の再結晶を行って生成物１．
５ｇをジフマル酸塩ヘミ水和物として得た（ｍｐ１６０
〜１６２）。
【０１６９】例１５４ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−３−スルホン酸 （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝ＳＯ3 Ｈ； Ｒ5 ＝Ｐｈ） 例１５２の１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル
−１−フェニル−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３
−チオン２９ｇ（１０８ミリモル）を、Ｍａｒｙａｎｏ
ｆｆ等のＪ．Ｏ．Ｃ．５１，１８８２（１９８６）の操
作に従って、水５０mL及びｔ−ブタノール１０mL中に調
製した塩化ナトリウム２．４ｇ、モリブデン酸ナトリウ
ム二水和物４２０mg及び３０％過酸化水素３５mLで処理
した。反応物はすべての時点で懸濁液のままであり、７
０〜８０°で２時間加熱後、生成物を冷却懸濁液からろ
別したところ、前記のスルホン酸３０．６ｇ（９０％）
を得、更なる精製は必要とされなかった（ｍｐ１８８〜
１９０）。
【０１７０】例１５５ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３（１
−ピロリジノ）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝Ｃ4 Ｈ8 Ｎ； Ｒ5 ＝Ｐｈ） 例１５４のスルホン酸４．７５ｇ（１５ミリモル）及び
ピロリジン２０mLの混合物を１８時間還流した。ピロリ
ジンをストリッピングし次いで残渣を９５：５酢酸エチ
ル／ジエチルアミンを用いて溶出することによりシリカ
ゲル３４０ｇのクロマトグラフィにかけて残渣３．１２
ｇを得、この残渣をヘキサン４０mLから再結晶して生成
物２．１４ｇ（４７％）を得た（ｍｐ１１８〜１１
９）。
【０１７１】例１５６ ３−〔（４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）チオ〕
−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝Ｓ（ＣＨ2 ）3 Ｎ（Ｃ 2 Ｈ5 ）2 ； Ｒ5 ＝Ｐｈ） ＤＭＦ１００mL中に溶解して調製した、例１５２の１，
２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−１−フェニル
−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−チオン１２ｇ
（４５mmol）の溶液を、７０℃で水素化ナトリウム１．
２４ｇ（５０ミリモル）で処理し、次いで３−ジエチル
アミノプロピルクロリド７．５ｇ（５０ミリモル）を７
０℃で滴加した。反応物を７０℃で５時間次に室温で２
日間攪拌した。反応物を氷水２５０mLに注入し次いで２
回酢酸エチルで抽出した。生成物を２ＮのＨＣｌ１５０
mLで抽出し、酢酸エチルで洗浄し、塩基性とし、次いで
再び酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ストリッピングを行い、次いで残渣
をアセトンに溶解した。アセトン４０mL中の２当量のマ
レイン酸を添加し、その後少量のエーテルを添加した。
得られた沈澱をアセトン／エーテルから再結晶して二マ
レイン酸塩として生成物１３．２ｇを得た（ｍｐ９５〜
９７）。
【０１７２】例１５７ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−３−メチルチオ−１−
フェニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝ＳＭｅ； Ｒ5 ＝Ｐｈ） エタノール１００mL中に溶解して調製した例１５２のチ
オン８ｇ（３０ミリモル）及びヨウ化メチル２．７mL
（４４ミリモル）の溶液を２時間還流し、冷却し、次い
で生成物のヨウ化水素酸塩をろ別した。塩を塩化メチレ
ンと重炭酸ナトリウム間で分配し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いでストリッピングを行った。残渣
をエタノールに溶解し、次いでメタンスルホン酸２．７
ｇ、続いてエーテルを添加した。得られた沈澱をろ別し
次いでエタノールから再結晶したところメタンスルホン
酸塩として生成物５．２ｇが得られた（ｍｐ１９５〜１
９６）。
【０１７３】例１５８ １，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−１−フェ
ニル−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−オン クロロホルム２１５mL中に溶解して調製した２−〔（メ
チルアミノ）−メチル〕−α−フェニルベンゼンメタン
アミン３２．８ｇ（１４５ミリモル）の溶液を、カルボ
ニルジイミダゾール２５．９ｇ（１５９ミリモル）で処
理した。反応物を室温で１９時間攪拌し、４回水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下でストリッピング
を行った。ガム状残渣を酢酸エチル中でこね次いで再結
晶したところ生成物２６ｇ（７１％）を得た（ｍｐ１９
８〜１９９）。
【０１７４】例１５９ ５−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−メチ
ル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ＝ｎＢｕ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3 ＝Ｅｔ；
Ｒ4 及びＲ6 ＝Ｈ；Ｒ5 ＝Ｐｈ） ＴＨＦ３４０mL中に調製した２−メチル−４−フェニル
−１（２Ｈ）−フタラジノン１４．１６ｇ（６０ミリモ
ル）の懸濁液を−６５°まで窒素下で冷却し、次いでヘ
キサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム２４．８mL（６
２ミリモル）を用いて処理した。得られた混合物を２０
分間−６５°で攪拌し、次いで１Ｎボラン−ＴＨＦ錯体
２４０mL（２４０ミリモル）を添加した。この溶液を室
温まで放置し次いで硼水素化ナトリウム３４０mg（９ミ
リモル）を添加した。反応物を２０時間還流し、硼水素
化ナトリウム３４０mgを更に添加し、反応物を更に２４
時間還流した。反応物を冷却し、メタノール１００mLを
用いて反応を停止した。メタノール中の３．５ＮＨＣｌ
８０mLを添加し、反応物を２時間還流し次いで２−〔１
−（メチルアミノ）ペンチル〕−α−フェニル−ベンゼ
ンメタンアミンの塩酸塩１９．９ｇ（９３％）をろ過に
より単離した。このベンゼンメタンアミンを、一般法Ｅ
により酢酸イソプロピル中のトリエチルオルトプロピオ
ネート及び酢酸ナトリウムを用いて処理して、生成物の
遊離塩基９．４８ｇ（ｍｐ１０２〜１１４）をメチルｔ
−ブチルエーテル／ヘキサンから再結晶することにより
得た。遊離塩基７ｇを塩酸塩に転換し次いでアセトン／
エーテルから再結晶して一塩酸塩としての生成物５．０
８ｇ（ｍｐ２０９〜２１１）を得た。
【０１７５】例１６０ ４，５−ジヒドロ−１，５−ジフェニル−３−エチル−
４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ5 ＝Ｐｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3 ＝Ｅ
ｔ； Ｒ4 ，Ｒ5 ＝Ｈ） 例１５９の操作を用いたが、ブチルリチウムの代りにフ
ェニルリチウムを用いた。中間体２−〔（メチルアミ
ノ）フェニルメチル〕−α−フェニルベンゼンメタンア
ミンを、０．６モルの水の水和物を含有する二塩酸塩と
して結晶化した（ｍｐ２０２〜２１６）。例１５８と同
様にトリエチルオルトプロピオネートを用いて環化して
塩酸塩として３２％の生成物を得た（アセトン／エーテ
ルから再結晶してｍｐ２７５〜２７６）。
【０１７６】例２６６ ４，５−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−２，
４−ベンゾジアゼピン
【０１７７】
【化４３】
【０１７８】塩化メチレン７０mLに溶解して調製した例
６０のメトキシ化合物６．７８ｇ（１７ミリモル）の溶
液を塩化メチレン（３２ミリモル）中の１Ｍ三臭化硼素
３２mLを用いて０°で窒素下２時間処理した。この反応
物を２ＮＨＣｌ水溶液中に注入し、１時間攪拌し、硼素
塩をろ去し、次いでＮａ2 ＣＯ3 で塩基性にした後、痕
跡のメタノールを含む塩化メチレン中に抽出した。有機
層を乾燥し、ストリッピングし次いで残渣をメタノール
中に採取した。メタノール性ＨＣｌを添加し、塩をエー
テル添加により結晶化した。この塩酸塩をメタノールか
ら再結晶した（ｍｐ２４５〜２４７、収率９０％）。
【０１７９】例２６７ ４、５−ジヒドロ−３−〔２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−２，
４−ベンゾジアゼピン
【０１８０】
【化４４】
【０１８１】例２６６と同様の方法により、４，５−ジ
ヒドロ−３−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ル〕−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−ベン
ゾジアゼピン１．１４ｇを、例３５のメトキシ化合物
２．４７ｇ（６．１ミリモル）から塩酸塩として得た
（ｍｐ１６０〜１６２、メタノール／エーテルから再結
晶）。
【０１８２】例２６８ ４，５−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−
メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
【０１８３】
【化４５】
【０１８４】例２６６と同様の方法により、４，５−ジ
ヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−〔２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メチル−１
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン１．８０ｇを、３．５当
量の三臭化硼素を用いて例２２９のジメトキシ化合物
４．５ｇ（８．７ミリモル）から得た。遊離塩基は塩化
メチレンに不溶であった。塩酸塩ヘミ水和物をＭｅＣＮ
／ＭｅＯＨから再結晶することにより得た（ｍｐ２６６
〜２２８）。
【０１８５】対掌体の分割 例１６７ （Ｒ）−（＋）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−
フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン １リットルの三角フラスコにメタノール１００mL、水２
００mL及び例２５のラセミ性塩酸塩４９．８ｇ（０．１
３３モル）を添加した。この溶液を１０分間攪拌し、次
にｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）２００mLを均
一溶液に添加し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム２２０mL
（０．６６モル、５．０当量）を添加した。この混合物
を１０分間攪拌した。層を分離し次いで水層を飽和塩化
ナトリウム１００mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し次いで溶剤を減圧下３０℃で除去
して定量的収率の遊離塩基を得た。粘稠な金褐色油状物
質を０．５mmHgの真空ポンプに一時間かけた。
【０１８６】遊離塩基を僅かに温めながらメタノール４
０mLに溶解した。この溶液を、機械的攪拌機及び冷却器
を備えた５００mLの３ツ口フラスコに移動させた。更に
２０mLのメタノールでリンスして移動を完了した。この
メタノール溶液を４５℃まで外温制御水浴を用いて温め
た。２５０mLビーカーに、Ｄ−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル
酒石酸４０．４ｇ（０．１１３モル、０．８５当量）及
びメタノール４０mLを添加した。（キラル酸を溶液状に
するのに僅かに温めることが必要かもしれない。）キラ
ル酸のメタノール溶液を一定速度で攪拌しながら徐々に
遊離塩基溶液に添加した。得られた混合物は極めて薄い
緑色を帯びていた。移動による添加を完了するためのリ
ンスを行うために更に２０mLのメタノールを用いた。５
分間攪拌後、溶液に種結晶を加えた。生成物が直ちに沈
澱しはじめた。この溶液を一晩４５℃で攪拌した。粒状
の白色沈澱をブフナーロート上で収集し、冷メタノール
２５mL（５℃）で３回洗浄し次いで６０℃減圧下で一晩
乾燥した。
【０１８７】乾燥したジベンゾイル酒石酸塩の重量は、
種結晶量についての補正を行った結果、４０．９ｇ（８
８％）であった；〔α〕D 25＝＋１９２（ｃ＝１、メタ
ノール）；ｍｐ１４３〜１４５℃分解。塩酸塩は以下の
操作により行うことができる：ジベンゾイル酒石酸塩１
００ｇ（０．１４３モル）からの遊離塩を前記のように
して用意した。この遊離塩基を酢酸エチル３００mL中に
溶解した。この溶液を、機械的攪拌機、冷却器及び添加
ロートを備えた２リットルの３ツ口フラスコに移動させ
た。更に３００mLの酢酸エチルを用いてリンスすること
により移動を完了した。この酢酸エチル溶液を４５℃ま
で温度制御水浴を用いて温めた。
【０１８８】遊離塩基の酢酸エチル温溶液に、２．３Ｎ
の塩化水素／酢酸エチル溶液６９mLを徐々に添加した。
酸の添加を０．５時間かけて完了し、続いて４５℃で１
時間攪拌した。得られた塩酸塩の酢酸エチル懸濁液を１
時間還流して溶剤中に存在する過剰の塩化水素を除去
し、次いで周囲温度まで冷却した。羊毛状の白色沈澱を
ブフナーロート上に収集し次いで酢酸エチル１５０mLで
３回洗浄した。生成物を８０℃減圧下で一晩乾燥した。
【０１８９】乾燥塩酸塩の重量は５０．９ｇであった。
〔α〕D 25＝＋２３４°（ｃ＝１、メタノール）；ｍｐ
１９７〜１９９℃。
【０１９０】例１６８ （Ｓ）−（−）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−
フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン 例１６７における結晶化から得られた母液をストリッピ
ングし次いでｔＢｕＯＭｅ及びＮａＯＨ水溶液を用いて
前記と同様にして遊離塩基を遊離させた。この遊離塩基
をメタノール１００mL中に溶解し、ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸３４．３ｇを用いて処理し次いで種結晶を加え
た。（−）異性体の対掌体塩３７．２ｇが得られた。ｍ
ｐ１６０〜１７０，〔α〕D 25−１９８°（ｃ＝１，Ｍ
ｅＯＨ）。遊離塩基が前記のように発生し、次いでＨＣ
ｌ塩を形成し次いでアセトニトリル／エーテルから再結
晶させた。ｍｐ１９８〜１９９，〔α〕D 25＝−２４９
°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１９１】例１６９ （＋）−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１，３，４
−トリメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン 例１６７と同様の方法（複数回の再結晶を含む）によ
り、（＋）−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１，
３，４−トリメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
１．４ｇを、例９６のラセミ性生成物８．９ｇ（３３．
７ミリモル）及びジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和物１
２．７ｇ（３３．７ミリモル）から得た。再結晶するこ
となく、ｔＢｕＯＭｅをストリッピングすることにより
遊離塩基を得た。ｍｐ１１５〜１１６，〔α〕D 25＝＋
１０１°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１９２】例１７０ （−）−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１，３，４
−トリメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン 例１６８と同様の方法により、（−）−４，５−ジヒド
ロ−１−フェニル−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン１．９ｇを、例１６９の母液
から得た。ｍｐ１１６〜１１７，〔α〕D 25＝−９３°
（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１９３】例１７１ （Ｒ）−（＋）−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン 例１６７と同様の方法により、（Ｒ）−（＋）−４，５
−ジヒドロ−３−エチル−４−メチル−１−フェニル−
１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン７．５ｇを、数回結晶
化後、例８のラセミ性生成物の遊離塩基９２ｇから得
た。その塩酸塩をエタノール／エーテルから得た。ｍｐ
２４４〜２４７，〔α〕D 25＝＋３４７°（ｃ＝１，Ｃ
ＨＣｌ3 ）。
【０１９４】ｄ−１０−しようのうスルホン酸塩をアセ
トニトリルから得た。ｍｐ２１５〜２１８，〔α〕D 25
＝＋２０３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ），〔α〕D 25＝＋２
４２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１９５】例１７２ （Ｓ）（−）−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−メ
チル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン 例１６８と同様の方法により、Ｌ−対掌体１５ｇを、例
１７１の母液から得た。生成物をエタノール／エーテル
から塩酸塩として結晶化した。ｍｐ２４７〜２４９，
〔α〕D 25＝−３４３°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１９６】例１７３ （Ｓ）−（−）−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン 以下の操作は、例１７２の化合物の代替合成法について
述べている：（Ｓ）−Ｎ−〔〔〔２−（メチルアミノ）
メチル〕フェニル〕フェニルメチル〕プロパンアミド
（例１８１）２ｇ（６．３ミリモル）をトルエン１５mL
中窒素下で攪拌し次いでトルエン中の２Ｍトリメチルア
ルミニウム３．４５mLを０℃で添加した。この混合物を
２時間室温で攪拌し、次に１．５時間還流した。反応物
を、冷却し次いで水０．３１mL続いて３０％ＮａＯＨ水
溶液０．９３mLを用いて停止した。塩化メチレン；少量
のメタノール及び硫酸ナトリウムを添加し、この混合物
をろ過し、ストリッピングし次いで残渣をＭｅＯＨ／エ
ーテルから塩酸塩として再結晶した。ｍｐ２４７〜２４
８。
【０１９７】例２９６ （＋）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジ
アゼピン 例２９５のラセミ性遊離塩基（１４．００７ｇ）のエタ
ノール溶液を蒸気浴で加熱し次いでジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸（１７．８０ｇ）の熱エタノール（５００mL）溶
液を添加した。この混合物を室温まで冷却し次いで生成
した結晶をろ過（例２９７で用いた母液）により収集し
次いで８０℃真空で乾燥した。塩をメタノールから再結
晶し次いで６０℃真空で乾燥してジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩１３．５３ｇを得た。ｍｐ１６０．５〜１６１．
５℃，〔α〕D 25＝＋９４．７°（ｃ＝０．６１，Ｍｅ
ＯＨ）。次にこの塩を、１ＮのＮａＯＨ、エーテル、Ｃ
Ｈ 2 Ｃｌ2 及びメタノールの混合物に溶解し、有機層を
分離し、有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で有機層を乾燥し次いで溶剤を真空除去することによ
り（＋）−異性体の遊離塩基に転換した。この遊離塩基
をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により精製し、続いて酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して（＋）−異性体の遊離塩
基５．３５ｇを得た。ｍｐ１３８〜１３９℃，〔α〕D
25＝＋３４１°（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）。
【０１９８】例２９７ （−）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジ
アゼピン 例２９６のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の第１回結晶化
から得た母液を真空濃縮し次いで残渣をエタノール／ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に取り出し次いで１Ｎ
のＮａＯＨを用いて処理した。有機層を分離し、ブライ
ン洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4 で乾燥し次いで真空濃縮して遊
離塩基を再生成した。この遊離塩基をエタノール（３０
０mL）に溶解し、蒸留浴で加熱し、次いで熱エタノール
（２００mL）中のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸−水和物
（１２．７５ｇ）を用いて処理した。生成した結晶をろ
過収集し、６０℃で真空乾燥してジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸塩１５．０３ｇを得た。ｍｐ１６２〜１６３℃，
〔α〕D 25＝−８７．３°（ｃ＝０．５６５，ＭｅＯ
Ｈ）。次にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を、例２９６に
おいて前述したように（−）−異性体の遊離塩基に転換
して（−）−異性体の遊離塩基６．０８５ｇを得た。ｍ
ｐ１３７〜１３８．５℃，〔α〕D 25＝−３３５°（ｃ
＝１．００，ＥｔＯＨ）。
【０１９９】例３０７ （＋）−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−１−
（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジ
アゼピン 例３０６のラセミ性遊離塩基（７．４５ｇ，２５ミリモ
ル）をエタノール（５０mL）に溶解し次いで熱エタノー
ル（１００mL）に溶解して調製したジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸（９．２８ｇ，２５．９ミリモル）の溶液を用い
て処理した。生成した沈澱をろ過収集し、エタノール次
にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（ろ液を合
せて例３０８で用いた）、次いで塩をメタノールから再
結晶してジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩４．６０ｇを得
た。ｍｐ１６４．５〜１６５．５℃，〔α〕D 25＝＋１
０１°（ｃ＝０．３８５，ＭｅＯＨ）。ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸塩（３．９２ｇ，６ミリモル）を次に２Ｎの
ＮａＯＨ（７mL，１４ミリモル）、水（１０mL）及びＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （２０mL）と混合して二相混合物を得た。有
機相を分離し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて抽出し次い
で合せた有機抽出物を少量の飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液を含
む水を用いて洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4で乾燥し
次いで溶剤を真空除去して油状物質を得、これをｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して（＋）−４，
５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルチ
オフェニル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン１．５
７ｇを得た。ｍｐ１３３〜１３４℃，〔α〕D 25＝＋３
５２．３°（ｃ＝０．０１０９５，ＥｔＯＨ）。
【０２００】例３０８ （−）−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−１−
（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジ
アゼピン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の最初の結晶化から得られ
た母液を真空濃縮し、ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、次いで１
ＮのＮａＯＨ（５０mL）を用いて塩基性化した。水相を
ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し次いで合せた有機層を、２ＮのＮ
ａＯＨ（１mL）を含有する水で洗浄し次いでＮａ2 ＳＯ
4 で乾燥した。溶剤を真空除去して遊離塩基４．１ｇを
得た。この遊離塩基（３．４ｇ，１１．５ミリモル）を
エタノール（２５mL）に溶解し、次いで熱エタノール
（２５mL）に溶解して調製したジベンゾイル−Ｄ−酒石
酸溶液に添加した。生成した沈澱をろ過収集し、エタノ
ール次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し次い
で８０℃で真空乾燥した。この塩を次にメタノールから
再結晶してジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩３．１３ｇを得
た。ｍｐ１６９．５〜１７０℃，〔α〕D 25＝−１０
０．５°（ｃ＝０．０４３９，ＭｅＯＨ）。ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸塩を次に例３０７において前述したよう
に遊離塩基に転換して（−）−４，５−ジヒドロ−３，
４−ジメチル−１−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ
−２，４−ベンゾジアゼピンを得た。ｍｐ１３４〜１３
５．５℃，〔α〕D 25＝−３４１．１°（ｃ＝０．００
４５５，ＥｔＯＨ）。
【０２０１】例３１４ （＋）−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−２，４−ベン
ゾジアゼピン メタノールをエタノールの代りに溶剤として用いた他は
例３０７と実質的に同様の操作を行い、例３１３のラセ
ミ性遊離塩基（２５．７０ｇ，０．０８９８モル）及び
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３３．４６ｇ，０．０９２
４モル）からメタノールを用いる塩の再結晶により、ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２６．５ｇを得た。〔α〕
D 25＝＋３２．８°（ｃ＝０．１１９，ＭｅＯＨ）。こ
のベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１８．０ｇ）を例３０７に
おいて述べたようにして遊離塩基に転換して（＋）−
４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン７．９４ｇを得た。ｍｐ１３７〜１３８℃，〔α〕D
25＝＋２３６°（ｃ＝１．０２５，ＥｔＯＨ）。
【０２０２】例３１５ （−）−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−２，４−ベン
ゾジアゼピン 例３１４からの母液を真空濃縮し次いで残渣をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （４００mL），Ｈ 2 Ｏ（３００mL）及び２ＮのＮａ
ＯＨ（４５mL）を用いて処理した。有機層を分離し、水
洗し次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を真空除去
し、残渣を酢酸エチルから再結晶して精製し、固体をエ
ーテルに溶解し次いで０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、次い
でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから３回再結晶し
て、ラセミ性の４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−２，４−
ベンゾジアゼピンの遊離塩基（１０．５ｇ）を得た。ラ
セミ性遊離塩（１０．５ｇ，３９．１ミリモル）をジベ
ンゾイル−Ｄ−酒石酸（１４．４ｇ，４０．３ミリモ
ル）及び熱メタノール（２．５Ｌ）と混合した。生成し
た沈澱をろ過収集し次いでメタノールから６回再結晶し
てジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩５．４５ｇを得た。
〔α〕D 25＝−２５°（ｃ＝０．１３８，ＭｅＯＨ）。
更に２．９０ｇのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩も、メタ
ノール濾液からメタノールを用いて繰り返し再結晶する
ことにより得て、塩の総重量は８．３５ｇとなった。こ
の塩（８．０ｇ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （２００mL）／水（２
００mL）に懸濁し、０℃まで冷却し次いで２ＮのＮａＯ
Ｈ（１２．４mL，２４．８ミリモル）で処理した。１５
分間攪拌後、水相を分離し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し次い
で有機相を合せたものをＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤
を真空除去し次いで残渣をトルエン（２×２００mL）と
共に共沸して（−）−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメ
チル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン３．８ｇを得た。
【０２０３】例１７４ ２−〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕メチル〕
−α−フェニルベンゼン−メタンアミン （式XXXVII：Ｒ1a＝Ｈ，Ｒ2a＝ｔＢｕ，Ｒ5a＝Ｐｈ，Ａ
＝フェニル） ＴＨＦ３９０mLに溶解して調製したＮ−ｔ−ブチルベン
ゾアミド１５．９ｇ（９０ミリモル）の溶液を−１５°
まで窒素下で冷却し次いでヘキサン中の２．５Ｎのｎ−
ブチルリチウム７７mL（１９３ミリモル）を添加した。
この混合物を−５±３°で１時間攪拌し次いでベンズア
ルデヒドのトリメチルシリルイミン（Ｈａｒｔ等のＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，２８９〜２９４（１９８３）
に従って調製）１７．５ｇ（９９ミリモル）を１０分間
かけ−１０°で添加した。この反応物を０°で１時間、
次に５°で４５分間攪拌した。これを、２ＮのＨＣｌ２
２２５mLを含有する氷水４００mL中に注入し次いでエー
テルで２回洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性
とし次いでエーテル中に抽出した。エーテル抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し次いでストリッピングして２−
〔（アミノ）（フェニル）メチル〕−Ｎ−（１，１−ジ
メチルエチル）ベンゾアミド２５．４ｇを得た。
【０２０４】ＴＨＦ５０mL中のアミノアミド全体を１Ｎ
のボラン−ＴＨＦ複合体４５０mL（４５０ミリモル）と
合せ次いで混合物を１８時間還流しながら攪拌した。反
応物を冷却し、メタノール２２５mLを添加し、次いで溶
液を１時間還流した。これを再冷却し、半飽和メタノー
ル性ＨＣｌ２００mLを添加した。この溶液を再び１時間
還流し、真空蒸留し、次いで残渣をクロロホルム／エー
テルから再結晶して生成物２１．３ｇ（７０％）を二塩
酸塩として得た。ｍｐ２２２〜２３１。
【０２０５】例１７５ ２−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−α−フェニルベン
ゼンメタンアミン （式XXXVII：Ｒ1a＝Ｐｈ； Ｒ2a＝Ｍｅ； Ｒ5a＝Ｈ；
Ａ＝フェニル） ２−ベンゾイルベンゾアルデヒド７５ｇ（０．３６モ
ル）をＴＨＦ７０mLに溶解し次いでメチルヒドラジン１
８．５ｇ（０．３９モル）を３０分間かけ０°で添加し
た。懸濁液は均一溶液となり、これを４日間放置した。
生成物８．５ｇからなる第１部分を、ヘキサン添加及び
ろ過により得た。生成物２７．５ｇの第２部分を、８
５：１５の塩化メチレン／酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィにより得た。塩化メチレン−ヘキサ
ンからの再結晶により得たヒドラゾンのｍｐは１６４〜
１６５であった。
【０２０６】ＴＨＦ８０mLに溶解して調製したメチルヒ
ドラゾン４４．５ｇの溶液を、１Ｍのボラン−ＴＨＦ３
７４mLを用いて処理し次いで還流攪拌した。２４時間
後、及び７２時間後に、１Ｍボラン１８７mL部を更に添
加した。６日後、反応物を例１６４に述べたように処理
して、二塩酸塩をメタノール−エーテルから再結晶し
た。ｍｐ２２４〜２２６。
【０２０７】例１７６ ２−（アミノメチル）−α−フェニル−Ｎ−（フェニル
メチル）ベンゼンメタンアミン （式XXXVII：Ｒ1a＝Ｐｈ； Ｒ2a＝Ｂｚｌ； Ｒ5a＝
Ｈ； Ａ＝フェニル） ＴＨＦ１４０mL中の２−ベンゾイルベンゾアルデヒド６
２ｇ（０．３０モル）を、炭酸カリウム８１．５ｇ
（０．５９モル）及びベンジルヒドラジン二塩酸塩６４
ｇ（０．３２モル）を用いて処理した。この混合物を３
０分間０°で攪拌し次いで塩化メチレン４０mLを添加し
た。この混合物を室温で１日間攪拌し、ろ過し次いで真
空下でストリッピングを行って、２−ベンジル−１−フ
ェニルフタラジニウムクロライド１３１ｇを得た。
【０２０８】ＴＨＦ１７５mL中の粗フタラジニウムクロ
ライドを１Ｍのボラン−ＴＨＦ１．３２５Ｌを用いて窒
素下で還流しながら処理した。２４時間後、この反応物
を例１７５において述べたように処理し次いで二塩酸塩
をエーテル性ＨＣｌを用いてエーテルから沈澱させるこ
とにより生成して、生成物の二塩酸塩３６．８ｇを得
た。ｍｐ１７５〜１７８。
【０２０９】例２７０ Ｎ−メチル−α′−フェニル−２，３−チオフェンジメ
タンアミン （式XXXVII：Ｒ1a＝Ｈ； Ｒ2a＝Ｍｅ； Ｒ5a＝Ｐｈ；
Ａ＝チオフェン） 一般法Ｔの操作に従い、Ｎ−メチル−α′−フェニル−
２，３−チオフェンジメタンアミン１９ｇを、６，７−
ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−４−フェニルチエ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン３２．６ｇ（０．１３５モ
ル）から製造した。生成物をエタノール−水からその二
塩酸塩として再結晶した。ｍｐ２９０〜２９２。
【０２１０】例２７９ ２−（アミノ）フェニルメチル−Ｎ−メチルベンゼンエ
タンアミン （式XXXII ：Ｒ2b＝Ｍｅ； Ｒ5d＝Ｐｈ； Ｒ6a＝Ｈ） 一般法Ｔにより、４，５−ジヒドロ−３−メチル−１−
フェニル−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン２５．
８ｇ（０．１０３モル）を還元して２−（アミノ）フェ
ニルメチル−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン１８．６
ｇをその二塩酸塩として得た。ｍｐ２５７〜２５８（メ
タノール−エーテルから）。
【０２１１】
【表４２】
【０２１２】
【表４３】
【０２１３】
【表４４】
【０２１４】例１７７−１８４，２０８，２０９，２７
３ 式III ：
【０２１５】
【化４６】
【０２１６】のアミノアミドを、対応するベンゾジアゼ
ピンの合成副生成物として得、通常は、次に塩基性溶出
溶剤を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより単離し
た。これらはまた一般法Ｕに述べた対応するベンゾジア
ゼピンの加水分解により得た。例は表Ｈに示す。
【０２１７】一般法Ｕ ジアゼピン１ミリモル当り３〜５mLのメタノールに溶解
して調製した適切なベンゾジアゼピン溶液を室温で１〜
４日間、ジアゼン１ミリモル当り１〜２mLの水中の３〜
５当量の水酸化カリウムと共に攪拌した。塩化ナトリウ
ム水溶液を添加し次いでアミノアミドをエーテル中に抽
出した。エーテル層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し次い
でストリッピングを行い、次いで残渣を表Ｈに示すよう
に処理した。表Ａ〜Ｅにおいて述べた任意の種が、この
操作により対応するアミノアミドに転換できると期待さ
れる。
【０２１８】一般法Ｕ１ ５．６〜５．７当量の水酸化カリウムを使用し、アミノ
アミドをＣＨ2 Ｃｌ2／エーテル混合物を用いて抽出し
た以外は一般法Ｕに従って行った。
【０２１９】
【表４５】
【０２２０】★４．１トランス／シス （ａ）〔α〕D 22＝＋２６７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ） （ｂ）遊離塩基を、再結晶前に、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル／ＣＨ2 Ｃｌ 2 （１／３）中の１％イソプロ
ピルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精
製した。 （ｃ）〔α〕D 22＝−２６１°（ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ） （ｄ）遊離塩基を、再結晶前に、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ｔ−Ｂ
ｕＯＭｅ（３／１）中の１／２％イソプロピルアミンで
溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０２２１】一般法Ｖ 適切なニトロ化合物を、その塩として、通常フマル酸塩
として、ニトロ化合物１ミリモル当り約１０mLの乾燥メ
タノールに溶解し、次いでニトロ化合物１ミリモル当り
０．１〜０．１５ｇの１０％Ｐｄ担持炭素を添加した。
反応物を１８〜２４°で攪拌し次いで７．５〜８．０当
量のアンモニウムホルメートを添加した。１〜２時間
後、反応物をろ過し、ストリッピングを行い、塩化メチ
レンと２ＮのＮａＯＨ間に分配し、分離し、乾燥し次い
でストリッピングを行った。残渣を表Ｌに示すように結
晶化した。
【０２２２】一般法Ｗ 適切なニトロ化合物を、その塩酸塩として又は遊離塩基
と１当量のメタノール性ＨＣｌとして、ニトロ化合物１
ミリモル当り約２０mLのメタノールもしくはエタノール
中に溶解し、次いでニトロ化合物１ミリモル当り約０．
０５〜０．１ｇの１０％Ｐｄ担持炭素を添加した。この
混合物を３．５〜１．４気圧でＰａｒｒシエーカを用い
て水素化した。計算量の水素を消費した時点で反応物を
ろ過し、過剰のエーテル性ＨＣｌを添加し、溶液をスト
リッピングにかけた。残渣を表Ｌに示すように結晶化し
た。
【０２２３】一般法Ｗ１ ニトロ化合物１ミリモル当り２０mLのメタノールもしく
はエタノールではなく約４mLのメタノールを用いた他は
一般法Ｗに述べたと同様の操作を行い、反応混合物を以
下のように処理した。触媒をろ去し、ろ液を真空濃縮し
次いで残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し次いで１Ｎ〜２Ｎの
ＮａＯＨで塩基性とした。ＣＨ2 Ｃｌ2層を分離し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し次いで真空濃縮し、このようにして
得られた残渣を表Ｌに示したように遊離塩基として精製
した。
【０２２４】例２７４ ４−〔２−（４，５−ジヒドロ−３−エチル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）エチル〕ベンゼ
ンアミン
【０２２５】
【化４７】
【０２２６】一般法Ｗにより、例２７６の４，５−ジヒ
ドロ−３−エチル−４−〔２−（４−ニトロフェニル）
エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩４．
５０ｇ（１０．３ミリモル）を、その一塩酸塩として４
〔２−（４，５−ジヒドロ−３−エチル−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン−４−イル）エチル〕ベンゼンアミ
ン３．３３ｇに還元した。ｍｐ１４９〜１５１（ＥｔＯ
Ｈ−エーテルから）。
【０２２７】
【表４６】
【０２２８】一般法Ｘ その二塩酸塩としての適切なアミン及び３当量のピリジ
ン〜３０当量のピリジンを、アミン１ミリモル当り約１
０mLの塩化メチレン中、０℃窒素雰囲気下で攪拌し、そ
の間１．１〜１．５当量のメタンスルホニルクロライド
又はアセチルクロライドを滴加した。反応混合物を０℃
で１〜２時間攪拌し次いで１容量の飽和Ｎａ2 ＣＯ3 水
溶液を添加した。反応が不完全であることをＴＬＣが示
す場合も僅かにあるが、その場合は追加の１〜３当量の
クロライドをＮａ2 ＣＯ3 溶液の添加前に添加した。層
を分離し次いで有機層をストリッピングにかけた。残渣
を、必要に応じて、ＭｅＯＨ／ＭｅＯｔＢｕ／イソプロ
ピルアミン（４９：４９：２）で溶出するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物を表Ｍに示
すように再結晶した。
【０２２９】例２７５ Ｎ−〔４−〔２−（４，５−ジヒドロ−３−エチル−１
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）エチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド
【０２３０】
【化４８】
【０２３１】一般法Ｘにより、例２７４の４−〔２−
（４，５−ジヒドロ−３−エチル−１Ｈ−２，４−ベン
ゾジアゼピン−４−イル）エチル〕ベンゼンアミン３．
２５ｇを、Ｎ−〔４−〔２−（４，５−ジヒドロ−３−
エチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）
エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド３．４９ｇに
転換した。ｍｐ１２９〜１４２（ＥｔＯＨ−エーテル−
塩化メチレンからの遊離塩基として）。
【０２３２】出発材料 表Ｇに述べたジアミンの合成のための出発材料であるフ
タラジノンは、一般に文献公知の方法により入手でき
る。これらは対応するγ−ケト酸を適切なヒドラジンと
縮合することにより最も普通に合成される。例えば以下
の通りである。
【０２３３】例１８５ ２−メチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノ
ン。 １００ガロンステンレス鋼製装置に２−ベンゾイル安息
香酸４０．０kgとトルエン８７．５kgを充填した。メチ
ルヒドラジンを約４５分間かけて添加したが内部温度が
３４℃まで上昇した。
【０２３４】得られた薄いスラリーを加熱して４．５時
間還流し（９５〜１１８℃）、その間約７．５Ｌの水を
集めた。反応混合物をゆっくり冷却したところ、８８℃
で最初に沈澱が生成した。得られたスラリーを０〜−５
℃まで冷却してベージュ色の結晶を集めた。そのケーク
を冷トルエン２０Ｌで２回洗浄し、減圧下４５〜５０℃
で一晩乾燥して、２−メチル−４−フェニル−１（２
Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１６６〜１６８℃）３８．０
kg（９１．０％収率）を得た。
【０２３５】例２７１ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−４−フェ
ニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン。 ３−ベンゾイル−２−チオフェンカルボン酸３１．２ｇ
（０．１３４モル）のエタノール（４００mL）溶液を、
メチルヒドラジン９．３ｇ（０．２モル）で室温にて１
８時間処理し、３時間還流し、冷却し、生成物（ｍｐ１
７４〜１７５℃）３０．７ｇをろ取した。
【０２３６】３−ベンゾイル−２−チオフェンカルボン
酸を、ＭａｃＤｏｗｅｌｌとＢａｌｌａｓの方法（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２巻３７１７頁１９７７年）
で、３−ブロモチオフェンから得た。縮合させてフタラ
ジノンとするのに用いる適切なアルキルヒドラジンが容
易に入手できない場合は、γ−ケト酸をヒドラジンと縮
合させ、得られた２−非置換−１−フタラジノンをアル
キル化する。例えば、以下の通りである。
【０２３７】例１８６ ４−フェニル−２−（２−フェニルエチル）−１（２
Ｈ）−フタラジノン。 ４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン８５ｇ（０．
３８モル）を、水素化ナトリウム１８．４ｇ（０．４７
モル）を含有するＤＭＳＯ１Ｌに４回に分けて添加し
た。その混合物を、水素の発生が終るまで室温で２時間
攪拌し、次いで２−ブロモエチルベンゼン９５．５ｇ
（０．５２モル）を添加した。得られた混合物を室温で
１．５時間攪拌し、２ＮＮａＯＨ１Ｌを添加し、生成し
たスラリーを水１Ｌ中に注入した。生成物をろ取し乾燥
して、４−フェニル−２−（２−フェニルエチル）−１
（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１３５〜１３８℃）１１
８ｇ（９５％）を得た。
【０２３８】例２７８ ２−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−４−フェ
ニル−１（２Ｈ）−フタラジノン。
【０２３９】
【化４９】
【０２４０】例１８６と類似の方法によって、２−〔２
−（４−ニトロフェニル）エチル〕−４−フェニル−１
（２Ｈ）−フタラジノン１１．８ｇを、４−フェニル−
１（２Ｈ）−フタラジノン１０．０ｇ（４５ミリモル）
と４−ニトロフェネチルブロミド１１．６ｇ（５０ミリ
モル）から製造した。生成物をＥｔＯＡｃ−エーテル−
ヘキサンから再結晶させた（ｍｐ１５２〜１５５℃）。
【０２４１】式：Ｒ8 ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔおよびＲ
8 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＥｔ（式中、Ｒ8 はヘテロアリー
ルである）で表されるエステルの合成。 適切なパロパン酸エステルおよびプロペン酸エステルが
市販されていない場合は、１当量の金属ナトリウムの存
在下、酢酸エチルと適切なアルデヒドを縮合させてプロ
ペン酸エステルを合成した。得られた未飽和エステル
を、メタノール中、大過剰のマグネシウム金属によって
還元してプロパン酸エステルを得た。
【０２４２】ジアミン類、フタラジン類、および前駆物
質の多岐にわたる合成について以下に述べる。
【０２４３】例１８７ ４−ベンジル−２−メチル−１−（２Ｈ）−フタラジノ
ン。 水酸化カリウム３０ｇおよびベンジリデンフタリド３
１．３ｇ（１４０ミリモル）の水（１００mL）溶液を均
一になるまで加熱し、Ｈ2 ＳＯ4 ４０mLの水（２５０m
L）溶液に注入した。冷却後、生成した固体を集め、炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。沈澱の最初の徴候
が現われるまで２ＮＨＣｌを添加し、その水溶液をクロ
ロホルムで４回洗浄し、次いで過剰の２ＮＨＣｌで酸性
にした。白色沈澱をろ取して乾燥し、エタノール／水か
ら再結晶させて、２−（１−オキソ−２−フェニル−エ
チル）安息香酸２０．３ｇを得た（ｍｐ７４〜７５）。
このγ−ケト酸を例１８５の方法にしたがってメチルヒ
ドラジンで処理してフタラジノン生成物（ｍｐ１４４〜
１４６℃）１７．３ｇを得た。
【０２４４】例１８８ ２−メチル−４−（２−チエニル−１（２Ｈ）−フタラ
ジノン。 無水フタル酸７４．１ｇ（０．５モル）のニトロベンゼ
ン（３００mL）溶液を塩化アルミニウム１４７ｇ（１．
１モル）で処理した。得られた溶液を２時間攪拌し、次
にチオフェン４２．１ｇ（０．５モル）を８０分間かけ
て４０〜４５℃にて滴下して加えた。その反応混合物を
５０〜５５℃にて２時間攪拌し、次いで室温にて一晩静
置した。その反応混合物を冷水２．８Ｌ中に注加し、攪
拌し、分離し、次にニトロベンゼン層から、水蒸気蒸留
によってニトロベンゼンを除去した。残渣をトルエンか
ら再結晶させて２−チエノイル安息香酸（ｍｐ１４１〜
１４３℃）３１．１ｇ（２７％）を得た。このチエノイ
ル安息香酸を、例１８５に記載したのと同様にメチルヒ
ドラジンで処理し、酢酸エチルから再結晶させて、標題
のフタラジノン生成物（ｍｐ１４３〜１４４℃）２４．
４ｇ（７５％）を得た。
【０２４５】例１８９ ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−１−フ
ェニルフタラジン。 ２−フルオロ−６−クロロ−トルエン２０ｇ（０．１４
モル）のＴＨＦ（１２５mL）溶液に、マグネシウムの切
削片（ｔｕｒｎｉｎｇ）６．９ｇ（０．２８モル）を加
えた。その混合物を、還流しながら、１，２−ジブロモ
エタン１２mL含有のベンゼン５０mLを３時間かけて滴下
して加えた。反応混合物をさらに１時間還流し、次いで
ベンゾニトリル１５mLを添加した。得られた反応混合物
をさらに２時間還流し、冷却し、次に５０mLの水を滴下
して加えてクエンチした。生成混合物を酢酸エチルで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いでストリッピングを
行った。残渣をエタノール５０mLに溶解し、１ＮＨＣｌ
２５mLを添加し、生成混合物を３時間還流させた。エタ
ノールをストリッピングを行い、生成物を酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
ストリッピングを行った。３−フルオロ−２−メチル−
ベンゾフェノンの残渣を、２０％エーテル含有ヘキサン
で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０２４６】上記ベンゾフェノン１．６９ｇ（７．８９
ミリモル）の四塩化炭素（４０mL）溶液を、過酸化ベン
ゾイル１００mgとＮ−ブロモスクシンイミド１．５ｇ
（８．４３ミリモル）で処理した。生成反応混合物を、
室温で２時間攪拌し、次いで第２の添加部分の過酸化ベ
ンゾイル５０mgとＮ−ブロモスクシンイミド４００mgを
添加しながら、さらに４時間還流させた。反応混合物を
冷却し、少量の不純物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し
て、２−ブロモメチル−３−フルオロベンゾフェノン
２．５ｇ（恐らくトラップされた四塩化炭素を含有して
いる）を得た。
【０２４７】α−ブロモメチルケトンの残渣をクロロホ
ルム４０mLに溶解し、次いでトリエチルアミン１．５mL
とメチルヒドラジン１当量の混合物を滴下して加えた。
反応混合物を１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液
２０mLで洗浄し、次に２５％酢酸エチル含有ヘキサンで
溶出するシリカゲルで直接ろ過した。減圧下で濃縮して
標題生成物１．８６ｇ（９８％）が得られ、この生成物
は表Ｇに示すように直ちに還元された。
【０２４８】例１９０ ２−ベンゾイル−５−フルオロ安息香酸。 例１８９の方法にしたがい、２−ブロモ−５−フルオロ
−トルエン４．０ｇ（２１．２ミリモル）を、ベンゾニ
トリル２．４mL（２３．５ミリモル）で処理した。縮合
して生成したイミンは加水分解されなかった。代わり
に、４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフェノンイミン
２８．６ｇ（０．１３モル）含有の水２００mLおよびピ
リジン１００mLを８時間還流し、大まかに２時間間隔で
４つの部分に分けた過マンガン酸カリで処理した。この
４部分は５３ｇ、２８ｇ、２０ｇおよび１０ｇであっ
た。生成反応混合物を冷却し、けいそう土でろ過し、減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸水溶液と酢酸エチル間に分
配し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸
エチルを減圧下で除き、黄色ガム状物１６．２ｇ（５１
％）を得た。この生成物はそのまゝ使用した。
【０２４９】例１９１ ２−ベンゾイル−４−フルオロ安息香酸。 例１９０の手順を用いて、２−ブロモ−４−フルオロト
ルエン２１．３ｇから標題生成物１４．２ｇ（５３％）
を得た。
【０２５０】例１９２ ３，４−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニルベンゾ
〔ｆ〕フタラジン。 １−ブロモ−２−メチルナフタレン１０ｇ（４５ミリモ
ル）のＴＨＦ（７５mL）溶液を、マグネシウム切削片
１．２ｇ（５０ミリモル）とともに３時間還流した。生
成した反応混合物を氷上で冷却し、ベンズアルデヒド
４．８mL（４３ミリモル）を添加した。氷を除いて、反
応混合物を４５分間攪拌し、１ＮＨＣｌ５mL続いて水５
０mLでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、５〜１０％酢酸エ
チル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーに付して、２−メチル−α−フェニル
−１−ナフタレンメタノール８．４ｇ（７５％）を淡黄
色ガム状物として得た。
【０２５１】上記の第二級アルコール１０．０ｇ（４０
ミリモル）のジクロロメタン溶液を、クロロクロム酸ピ
リジン１２．４ｇ（５８ミリモル）で処理し、短時間還
流し、次いで室温にて１時間攪拌した。反応混合物をエ
ーテル１５０mLで希釈し、次にフロリジルでろ過した。
ろ液を減圧下で濃縮して、１−ベンゾイル−２−メチル
ナフタレン７．９２ｇ（８０％）を鮮烈なオレンジ色の
ガム状物として得た。なおこの生成物は、静置すると徐
々に結晶化した。
【０２５２】例１８９に記載の方法によって、上記のベ
ンゾイルナフタレン４．４ｇ（１８ミリモル）を標題の
フタラジン生成物１．７３ｇに変換した。この生成物は
表Ｇに示されているように直ちに還元された。
【０２５３】例１９３ ３，４−ジヒドロ−３，８−ジメチル−１−フェニルフ
タラジン。 例１９２に記載したのと全く同じ方法によって、標題の
フタラジンを２−ブロモ−ｍ−キシレンから合成した。
【０２５４】例１９４ ２−アミノメチル−α−フェニルベンゼンメタンアミ
ン。 水素化アルミニウムリチウム３．８ｇ（１００ミリモ
ル）含有ＴＨＦ（１２０mL）のスラリーに、４−フェニ
ル−１（２Ｈ）フタラジノン１１．１ｇ（５０ミリモ
ル）を加えた。その混合物を１時間還流し、冷却し、エ
ーテル１００mLで希釈し、次いで、水３．８mL、水酸化
ナトリウム１５％水溶液３．８mLおよび水１１．４mLで
逐次処理した。得られた混合物を３０分間攪拌し、顆粒
状の沈澱をろ別した。ろ液を少量のトルエンで希釈し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングを行って油状
物１４．１ｇを得た。その油状物を、エタノール１８０
mLに溶解し、次にエタノール性ＨＣｌ２０mLと１０％パ
ラジウム−炭１．５ｇの存在下、５０psi の圧力下で水
素化した。２４時間後に沈澱が生成した。反応混合物を
ろ過し、得られた沈澱を熱メタノール２５０mLでスラリ
ーにして再びろ過した。合したろ液を約１００mLまでス
トリッピングを行い、エーテルで希釈した。冷却して、
一塩酸塩として１，２，３，４−テトラヒドロ−１−フ
ェニルフタラジン７．３ｇをろ取した。これをメタノー
ル／エーテルから再結晶して、生成物（ｍｐ２５１〜２
５３℃）６．９３ｇ（５６％）を得た。
【０２５５】上記のテトラヒドロフタラジンを、加温す
ることによってメタノール２００mLに再溶解し、次に、
ラネーニッケル触媒３．５ｇの存在下、５０psi の圧力
下で、６６℃にて２０時間水素化を行った。触媒をろ別
し、ろ液をストリッピングした。残渣をメタノール／エ
ーテルから再結晶させて、標題ジアミンの二塩酸塩（ｍ
ｐ２７０〜２７３℃）を９９％収率で得た。
【０２５６】例１９５ ２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸。 ベンゼン４００mL中の、無水フタル酸５７ｇ（０．４モ
ル）とアニソール４３mL（０．４モル）の混合物を、塩
化アルミニウム１０５ｇ（０．８モル）で５℃にて処理
した。反応混合物を５日間５℃に保持し、次に２Ｎ塩酸
６００mLと氷の中に注入し、ろ過した。残渣は、固形分
がもはや生成物を含有しなくなるまで、炭酸ナトリウム
水溶液ですり潰して繰返しろ過した。その炭酸ナトリウ
ム抽出液を合して、エーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性
にした。生成物をエーテルに抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いでストリッピングを行った。トルエンから
再結晶させて、標題生成物（ｍｐ１４５〜１４７℃）を
８０％の収率で得た。
【０２５７】例１９６ ２−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−１（２
Ｈ）−フタラジノン。 ２−ベンゾイル安息香酸８５ｇ（０．３８モル）とヒド
ロキシエチルヒドラジン２８．６ｇ（０．３８モル）を
例１８５の方法にしたがって反応させた。生成したヒド
ロキシエチル−フタラジノンを、ＤＭＦ３００mLとＴＨ
Ｆ２００mL中に懸濁させ、次いで６０％水素化ナトリウ
ム含有オイル１２．３ｇを、窒素雰囲気下、少しづつ４
０分間かけて添加した。反応混合物をさらに４５分間室
温で攪拌したところ、水素の発生が停止した。ヨウ化メ
チル３１mLを１．５時間かけて添加し、その反応混合物
をおだやかに還流しながら１６時間攪拌した。生成混合
物を水中に注入し、次いでエーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでストリッピング
を行った。残渣を、５％エチルアミン含有酢酸エチルで
溶出するシリカのクロマトグラフィに付し、シクロヘキ
サンから再結晶させて標題生成物（ｍｐ１１５〜１１８
℃）３９ｇ（４７％）を得た。
【０２５８】例１９７ ２−ベンゾイル−４，５−ジメトキシ安息香酸 ３７％ホルマリン溶液５００mLを、１５〜２０℃におい
て塩化水素ガスで飽和させ、次いでベラトルム酸７０ｇ
（０．３８モル）を一度に添加した。その混合物を６０
〜７０℃で７時間加熱し、室温で１４時間静置させた。
その溶液を減圧下で濃縮し、約３００mLの水に溶解し、
冷却し、水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。得
られた固体をろ過によって集め、乾燥して、６５％の収
率でジメトキシフタリドを得た。
【０２５９】上記フタリド１０８ｇ（０．５６モル）
を、例１９０の方法にしたがって過マンガン酸カリウム
２５８ｇ（１．６４モル）で酸化した。上記のジメトキ
シフタル酸８１ｇを、無水酢酸２００mL中で短時間加熱
することによって、対応する無水ジメトキシフタル酸７
２ｇに変換した。無水４，５−ジメトキシフタル酸３０
ｇ（０．１４モル）をＴＨＦ３００mL中に懸濁させ、次
に塩化フェニルマグネシウム８７mL（０．１７モル）含
有ＴＨＦを２時間かけて添加した。反応混合物を室温で
１４時間攪拌し、２時間還流し、冷却し、飽和塩化アン
モニウム溶液に注入した。得られた混合物を６ＮＨＣｌ
で酸性にし、次いでクロロホルムで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、２−ベンゾイル−４，５−
ジメトキシ安息香酸３０ｇを得た。
【０２６０】例２７２ ４−（ジエチルアミノスルホニル）ベンゼンプロパン酸
メチル。 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンゼンスルホンアミド
１４．５ｇ（５０ミリモル）（４−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリドとジエチルアミンを反応して製造した）
に、テトラブチルアンモニウムクロリド１３．８ｇ（５
０ミリモル）、ＮａＨＣＯ3 １０．３ｇ（１２４ミリモ
ル）、酢酸パラジウム（II）２６６mg（１．０７ミリモ
ル）、およびＤＭＦ１００mLをこの順で添加した。この
懸濁液にアクリル酸メチル８．８mL（９８ミリモル）を
加え、その反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。得ら
れた反応混合物を冷却し、水５００mLとエーテル９００
mLを添加した。液層を分離して、そのエーテル層をろ過
してＰｄ（Ｏ）を除き、その後２回水性相を洗ったエー
テル洗浄液と合した。この合したエーテル溶液をＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、ろ過し、ストリッピングを行い、メタノ
ール／エーテルから再結晶させて、４−（ジエチルアミ
ノスルホニル）ベンゼン−２−プロペン酸メチル９．４
ｇを得た。このプロペン酸エステル６ｇを、Ｐａｒｒ
Ｓｈａｋｅｒ中、１０％Ｐｄ−炭を用いて、３．５気圧
下、エタノール中で還元して、標題の生成物５．９ｇを
黄色油状物として得た。この生成物は、例２６９の形態
で用いた。
【０２６１】例１９８ １−〔４−（ジエチルアミノ）フェニル〕−３−エチル
−４メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン。
【０２６２】
【化５０】
【０２６３】例４１に類似の方法によって、２−〔４−
（ジエチルアミノ）ベンゾイル〕安息香酸（米国特許第
４，１０６，１７４号参照）、メチルヒドラジン、およ
びオルトプロピオン酸トリエチルから、１−〔４−（ジ
エチルアミノ）フェニル〕−３−エチル−４−メチル−
１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンを合成できると考えら
れる。
【０２６４】例１９９ ３−メチル−１−〔２−〔（１−オキソプロピル）アミ
ノ〕フェニル〕−４−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ
−２，４−ベンゾジアゼピン。
【０２６５】
【化５１】
【０２６６】例４１の方法と類似の方法によって、２−
（２−アミノベンゾイル）安息香酸、ヒドラジン、ブロ
モベンゼンプロパン、およびオルト酢酸トリエチルか
ら、１−（２−アミノフェニル）−４−（３−フェニル
プロピル）−３−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼ
ピンを合成できると考えられる。さらにこの生成物は、
室温にて無水プロピオン酸で処理することによってアシ
ル化して、３−メチル−１−〔２−〔（１−オキソプロ
ピル）アミノ〕−フェニル〕−４−（３−フェニルプロ
ピル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンを製造するこ
とができると考えられる。
【０２６７】例２９０ （−）−２−〔〔（１−メチル）アミノ〕メチル〕−α
−フェニルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩。 （式VI：Ｒ1 ＝Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝Ｐ
ｈ） 例２８８のアミノアミド（４１．３５ｇ，０．１２９７
モル）含有濃塩酸（５００mL）の混合物を加熱して還流
し、次いで濃硫酸（５mL）を添加し、次いでその混合物
を２３時間還流した。追加の濃硫酸（５mL）を添加し、
その混合物を１３時間還流した。反応混合物を冷却し、
濃水酸化アンモニウム溶液で中和し、エーテル／ＣＨ2
Ｃｌ2 の混合物（５００mL）に注入し、次に、水性層が
pH２１０になるまで３５％ＮａＯＨで塩基性にした。有
機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。得られた
有機層を合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4 で乾燥し、その溶液を減圧下で濃縮した。残渣
を、ＭｅＯｔＢｕと１〜５％のイソプロピルアミンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、
標題の生成物を遊離塩基として１８．７６ｇ得た。この
化合物は、二塩酸塩に変換してＥｔ2 Ｏ／アセトン／エ
タノールから再結晶させて２３．９５ｇ得られた。
【０２６８】例２９２（ａ） （＋）−２−〔〔（１−メチル）アミノ〕メチル〕−α
−フェニルベンゼン−メタンアミン・二塩酸塩。 （式VI：Ｒ1 ＝Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝Ｐ
ｈ） 例２９１のアミノアミド（１２８．０７ｇ）と、Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 の５０重量％水溶液の混合物を加熱し４日間還流さ
せた。その反応混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで
中和し、３５％ＮａＯＨで処理した。得られた混合物を
エーテル／ＣＨ 2 Ｃｌ2 混合物で抽出し、その有機層を
ブラインと少量の濃ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、次に、
残渣を、ＭｅＯｔＢｕ／１〜５％イソプロピルアミンで
溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し
て、標題の生成物３９．０ｇを遊離塩基として得た。こ
の遊離塩基は次に二塩酸塩に変換して、ＭｅＯＨ／アセ
トンで再結晶させた後ｍｐ１８０〜２００℃の生成物４
２．２６ｇが得られた。
【０２６９】例２９２（ｂ） あるいは、所望の生成物は、例１７１の（Ｒ）−（＋）
−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−メチル−１−フ
ェニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンの遊離塩基
（３．２６ｇ、１．２モル）含有トルエン（２．７５
Ｌ）を、Ｎ2 雰囲気下、エチレンジアミンで処理し、生
成した反応混合物を加熱して６５時間還流させることに
よって製造することができる。溶媒を減圧下で除き、残
渣をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、０．１ＮＮａ
ＯＨで洗浄した。水性層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテルで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄
しＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除いて、標
題の生成物２７０．１ｇ（９９．４％）を遊離塩基とし
て得た。この遊離塩基（２６８ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテルに溶解し、次にエーテル性ＨＣｌで処理
して、二塩酸塩３３５ｇを青色固体として得た。
【０２７０】例２９２（ｂ）に記載したのと実質的に同
じ方法にしたがい、但し（Ｒ）−（＋）−４，５−ジヒ
ドロ−３−エチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピンの代わりに、適切に置換され
たベンゾジアゼピンを用いて、表ＡＡに示す下記化合物
を製造した。
【０２７１】
【表４７】
【０２７２】例３０１ Ｎ−〔４−〔１−（４，５−ジヒドロ−１−（４−クロ
ロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−２，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）メトキシ〕フェニル〕メタン
スルホンアミド・塩酸塩。
【０２７３】
【化５２】
【０２７４】一般法Ｆ２に記載したのと実質的に同じ方
法にしたがって、２−〔〔（１−メチル）アミノ〕メチ
ル〕−α−フェニル−α−メチルベンゼンメタンアミン
・二塩酸塩（２．５ｇ，７．１８ミリモル）、トリメチ
ルアルミニウム（１２．５８mL，２５．１６ミリモ
ル）、スルホラン（３６mL）、およびＮ−〔４−（エト
キシカルボニルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンア
ミド（２．１６ｇ，７．９１ミリモル）を用い、生成物
をエタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再
結晶させて、Ｎ−〔４−〔１−（４，５−ジヒドロ−１
−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）メトキシ〕フェ
ニル〕−メタンスルホンアミド・塩酸塩（ｍｐ２６３〜
２６４．５℃）３．１５ｇ（８４％）を得た。
【０２７５】例３０３ Ｎ−〔４−〔（４，５−ジヒドロ−１−（４−クロロフ
ェニル）−４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）メチルスルホニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド・塩酸塩。 例３０２のスルフィド（１．８８ｇ，３．６ミリモル）
を熱酢酸（４２mL）に溶解し、その溶液を室温まで冷却
し、次いで３０％過酸化水素（１．０mL）を添加した。
得られた混合物を、５５℃に２０時間加熱し、追加の３
０％Ｈ2 Ｏ2 （０．３mL）を添加し、混合物をさらに７
時間加熱した。シクロヘキサン（１．２ｇ）を添加し、
その反応混合物を一晩室温で静置させた。溶媒を減圧下
で除き、その残渣をエタノールで処理し、エーテルで希
釈した。生成した沈澱を集めて、ＣＨＣｌ3 ／エタノー
ル／トリフルオロ酢酸（８７／１０／３）で溶出するシ
リカのカラムクロマトグラフィーで精製した。このよう
にして得られた残渣をエタノール性ＨＣｌで処理し、生
成した塩酸塩をイソプロパノールから再結晶させて、Ｎ
−〔４−〔（４，５−ジヒドロ−１−（４−クロロフェ
ニル）−４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）メチルスルホニル〕フェニル〕メタンスル
ホンアミド・塩酸塩（ｍｐ１８５〜２２０℃）０．７８
ｇを得た。
【０２７６】例３０３Ａ （＋）−Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−１−（４−クロロフ
ェニル）−４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）メチルスルホニル〕フェニル〕メタルス
ルホンアミド・塩酸塩。 例３０３に記載したのと実質的に同じ手順にしたがい、
例３０２Ａのスルフィド（０．５ｇ，１ミリモル）、酢
酸（１２mL）、および３０％Ｈ2 Ｏ2 （０．３７mL）を
用い、得られた遊離塩基を塩酸塩に変換し、次いでその
塩をＣＨＣｌ3／１０％ＥｔＯＨ／３％トリフルオロ酢
酸で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製
し、次にアセトニトリルから再結晶させて、（＋）−Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−１−（４−クロロフェニル）−
４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）メチルスルホニル〕フェニル〕メタンスルホンアミ
ド・塩酸塩〔ｍｐ２７０〜２７２℃，〔α〕D 25＝＋１
８０．６°（ｃ＝０．６１５，ＥｔＯＨ）〕０．３１ｇ
（５６％）を得た。
【０２７７】例３０３Ｂ （−）−Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−１−（４−クロロフ
ェニル）−４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）メチルスルホニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド・塩酸塩・１／２エタノール。 例３０３に記載したのと実質的に類似の方法にしたがっ
て、例３０２Ｂのスルフィド（０．５ｇ，１ミリモ
ル）、酢酸（１２mL）、および３０％Ｈ2 Ｏ2 （０．３
７mL）を用い、得られた遊離塩基を塩酸塩に変換し、次
いでその塩を、ＣＨＣｌ3 ／１０％エタノール／３％ト
リフルオロ酢酸で溶出するシリカのクロマトグラフィー
で１回、次に、ＣＨ3 Ｃｌ3 ／１０％イソプロパノール
／３％トリフルオロ酢酸で溶出する第２のシリカカラム
のクロマトグラフィーで精製して、（−）−Ｎ−〔４，
５−ジヒドロ−１−（４−クロロフェニル）−４−メチ
ル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）メチ
ルスルホニル〕フェニル〕メタンスルホンアミド・塩酸
塩・１／２エタノール〔ｍｐ＜１６０℃，〔α〕D 25＝
−１２３．２°（ｃ＝０．６１５，ＥｔＯＨ）〕０．２
１３ｇ（３８％）を得た。
【０２７８】例３０９ （＋）−２−〔〔（メチル）アミノ〕メチル〕−α−
（４−メチルチオフェニル）ベンゼンメタンアミン・二
塩酸塩。 （式VI：Ｒ1 ＝Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝ＣＨ3 ； Ｒ5 ＝４
−ＣＨ3 Ｓ−Ｐｈ；（＋）−異性体） 例３０７の（＋）−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチ
ル−１−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−２，４−
ベンゾジアゼピン（１．１８ｇ，４ミリモル）、エチレ
ンジアミン（０．２４ｇ，４．０４ミリモル）およびト
ルエン（２mL）の混合物を１８時間還流した。得られた
反応混合物を氷浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル（７mL）で希釈し、生成した沈澱をろ過で集め、
ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。ろ液を、少量の
２ＮＮａＯＨを含有する水、次にブライン、そして最後
に１ＮＨＣｌ（２Ｘ）で洗浄した。得られた酸性水溶液
をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで２
ＮＮａＯＨで塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テルで抽出した。このエーテル抽出液を合し、ブライン
で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で
除去した。残渣をエタノールに溶解し、次にエタノール
性ＨＣｌで処理して、二塩酸塩としての標題生成物（ｍ
ｐ２５６〜２５７℃）０．９２ｇ（６７％）を得た。
【０２７９】例３１０ （−）−２−〔〔（メチル）アミノ〕メチル〕−α−
（４−メチルチオフェニル）ベンゼンメタンアミン・二
塩酸塩。 （式VI：Ｒ1 ＝Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝ＣＨ3 ； Ｒ5 ＝４
−ＣＨ3 Ｓ−Ｐｈ；（−）−異性体） 例３０９に記載したのと実質的に同じ方法にしたがい、
例３０８の（−）−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチ
ル−１−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−２，４−
ベンゾジアゼピン（２．９６ｇ，１０ミリモル）、エチ
レンジアミン（０．６９mL，１０．３ミリモル）および
トルエン（６mL）を用い、得られた遊離塩基をエーテル
性塩酸で処理して、（−）−２−〔〔（メチル）アミ
ノ〕メチル〕−α−（４−メチルチオフェニル）ベンゼ
ンメタンアミン・二塩酸塩を得た。
【０２８０】例３１８ ２−（４−メチルチオベンゾイル）安息香酸。 無水フタル酸（３７ｇ，０．２５モル）、チオアニソー
ル（３１ｇ，０．２５モル）およびテトラクロロエタン
（３００mL）の混合物を３℃まで冷却し、無水ＡｌＣｌ
3 （６６．５ｇ，０．５モル）を、反応温度を３〜５℃
に保ちながら添加した。１０分間攪拌後、混合物を室温
まで昇温させて３時間攪拌し、次いで混合物を３５〜４
２℃で３時間、続いて室温で一晩攪拌した。得られた混
合物を氷水／濃塩酸中に注入し、その水性層を分離しＣ
ＨＣｌ3 で抽出した。有機層を合し、希塩酸で洗浄し、
ソルカ・ホルク（ｓｏｌｋａ Ｆｏｌｃ）でろ過した。
ろ液を１ＮＮａＯＨで抽出し、その塩基性溶液をＣＨ2
Ｃｌ2 で洗浄し、次に濃塩酸で酸性にした。生成した結
晶生成物をろ過して集め、水で洗浄し、次いでエタノー
ル／水から再結晶させて、２−（４−メチルチオベンゾ
イル）安息香酸（ｍｐ１５１〜１５５℃）３８．３ｇ
（５６．３％）を得た。
【０２８１】例３１９ ２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸。 無水フタル酸（６４．８ｇ，４３８ミリモル）、テトラ
クロロエタン（６００mL）および１，３−ジフルオロベ
ンゼン（１００ｇ，８７７ミリモル）の混合物に、反応
温度を４０℃より低い温度に保ちながら、無水ＡｌＣｌ
3 （１４１ｇ，９６４ミリモル）を２０分間かけて添加
した。その温度を２時間で９０℃まで上昇させ、反応混
合物は冷却し、氷／６ＮＨＣｌ中に注入した。得られた
混合物をエーテルで抽出し（２×１．２Ｌ）、合したエ
ーテル抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を減圧下
で除き、残渣を熱酢酸エチルから再結晶させて、２−
（２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸（ｍｐ１２
９〜１３１℃）８６．５ｇ（７５％）を得た。
【０２８２】例３２０ ２−メチル−４−（４−クロロフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン。 例１８５に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、メチルヒドラジン（１９．９５ｇ，０．４２８７モ
ル）、トルエン（２６０mL）および２−（４−クロロベ
ンゾイル）安息香酸（１０３．６６ｇ，０．３８９７モ
ル）から２−メチル−４−（４−クロロフェニル）−１
−（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１５１〜１５２．５
℃）９２．２２ｇ（８７．４％）を得た。
【０２８３】例３２１ ２−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン。 例１８５に記載したのと実質的に同じ手順にしたがい、
２−（４−メトキシベイゾイル）安息香酸（４９．６５
ｇ，０．１９モル）、メチルヒドラジン（１０．３mL）
およびトルエン（１５０mL）から、２−メチル−４−
（４−メトキシフェニル）−１−（２Ｈ）−フタラジノ
ン３９．６５ｇ（７８％）を得た。
【０２８４】例３２２ ２−メチル−４−（４−メチルチオフェニル）−１−
（２Ｈ）−フタラジノン。 例１８５に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、２−（４−メチルチオベンゾイル）安息香酸（４
６．２ｇ，０．１７モル）、メチルヒドラジン（９．２
ｇ，０．２モル）およびトルエン（４００mL）から、２
−メチル−４−（４−メチルチオフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１６６．５〜１６８．５℃）
３７．４２ｇ（７８％）を得た。
【０２８５】例３２３ ２−メチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
−（２Ｈ）−フタラジノン。 例１８５に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸
（５２．４ｇ，０．２モル）、メチルヒドラジン（１
１．２mL，０．２１モル）およびトルエン（５００mL）
から、２−メチル−４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン２０．０ｇを黄色固
体として得た。
【０２８６】例３２４ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル〕
メタンスルホンアミド。
【０２８７】
【化５３】
【０２８８】この生成物は当該技術分野でよく知られて
いる方法によって製造した。すなわち、炭酸カリウム
（３０．４ｇ，０．２２モル）、ヨウ化カリウム（０．
５ｇ）およびアセトニトリル（１５０mL）の存在下、４
−ニトロフェノール（２９．２ｇ，０．２１モル）をク
ロロ酢酸エチル（２４．５ｇ，０．２０モル）でアルキ
ル化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せて、４−ニトロフェノキシ酢酸エチル（ｍｐ７５〜７
６℃）（３３ｇ，７３．３％）が得られ；次にこの生成
物（２２．５ｇ）を、１０％パラジウム−炭（０．３
ｇ）の存在下、酢酸エチル（２００mL）中、５０psi の
雰囲気下、水素化して、４−アミノフェノキシ酢酸エチ
ル（ｍｐ１５７〜１５８℃）２２．５ｇ（９７％）が得
られ；次いでこの生成物（１８．５２ｇ，０．０８モ
ル）を、ピリジン（３５mL）の存在下、メタンスルホニ
ルクロリド（１２．６ｇ，０．１１モル）含有ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２５０mL）で処理し、エタノールから再結晶させ
て、Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニ
ル〕−メタンスルホンアミド（ｍｐ７７．３〜７８．５
℃）２０．０６ｇ（９２％）を得た。
【０２８９】例３２５ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニ
ル〕メタンスルホンアミド。
【０２９０】
【化５４】
【０２９１】この生成物は当該技術分野でよく知られて
いる方法で製造した。すなわち、４−アミノチオフェノ
キシ酢酸（５．４９ｇ，０．０３モル）を、硫酸（２m
L）中のエタノール（５０mL）でエステル化し、生成し
た遊離塩基をエタノール性ＨＣｌで処理して塩酸塩を生
成させて、４−アミノフェニルチオ酢酸エチル・塩酸塩
（ｍｐ１５４〜１５５．５℃）６．９５ｇ（９３．５
％）が得られ；次にこの生成物（６．４３ｇ，０．０２
６モル）を、ピリジン（６mL）の存在下、ＣＨ2 Ｃｌ2
（６０mL）中のメタンスルホニルクロリド（３．４４
ｇ，０．０３モル）で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテル／ヘキサンから再結晶させて、Ｎ−〔４−（エ
トキシカルボニルメチルチオ）フェニル〕−メタンスル
ホンアミド（ｍｐ４６〜４８℃）６．９ｇ（９５．４
％）を得た。
【０２９２】例３２６ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルエチル）フェニル〕メ
タンスルホンアミド。
【０２９３】
【化５５】
【０２９４】この生成物は以下のようにして製造した。
すなわち、４−ニトロケイ皮酸エチル（１１０．６ｇ，
０．５モル）を、ギ酸アンモニウム（１２６ｇ）の存在
下、９５％エタノール（２Ｌ）中の１０％パラジウム−
炭（４．０ｇ）で還元して、３−（４−アミノフェニ
ル）プロピオン酸エチルが得られ、この生成物をピリジ
ンの存在下、ＣＨ2 Ｃｌ2 中のメタンスルホニルクロリ
ドでスルホン化することによって、Ｎ−〔４−（エトキ
シカルボニルエチル）フェニル〕メタンスルホンアミド
１０２ｇ（７５．２％）を製造した。
【０２９５】例３２７ ２−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−
１−（２Ｈ）−フタラジノン。 ２−メチル−４−（４−メチルチオフェニル）−１−
（２Ｈ）−フタラジノン（１４．１５ｇ，０．０５モ
ル）の酢酸（３３０mL）溶液に、３０％Ｈ2 Ｏ2 溶液
（２２mL）を添加した。得られた混合物を一晩３５℃に
加熱した。追加の３０％Ｈ2 Ｏ2 溶液（１０mL）を加
え、混合物を３５℃で２時間攪拌し、３０％Ｈ2Ｏ2 溶
液（１０mL）の最後の部分を最終的に添加し終ってか
ら、さらに２時間３５℃で攪拌した。得られた反応混合
物を水（１Ｌ）／氷中に注加し、生成した固体をろ過し
て集め、水で洗い次にエーテルで洗い、乾燥し、エタノ
ール／クロロホルムから２回再結晶させて、２−メチル
−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ２１８〜２２０℃）１４．６
ｇ（９３％）を淡黄色固体として得た。
【０２９６】例３３１（ａ） Ｎ−メチル−４−ブロモフェニルスルホンアミド。 ４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（２５．５ｇ，
１００ミリモル）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （４００mL）およびピ
リジン（１．６ｇ，１１０モル）の混合物を、０℃に冷
却し、次にメチルアミンのガスを４５分間添加した。得
られた混合物を室温まで昇温させ、溶媒を減圧下で除
き、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、２ＮＨＣｌ（２×１
００mL）、水（１×２００mL）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液
（１×２００mL）次いでブライン（１×２００mL）で洗
浄した。その溶液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、次に溶媒を減
圧下で除いて、Ｎ−メチル−４−ブロモフェニルスルホ
ンアミド２３ｇを得た。
【０２９７】例３３１（ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ブロ
モフェニルスルホンアミド。 Ｎ−メチル−４−ブロモフェニルスルホンアミド（２．
５ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（２０mL）溶液に、室温
にて、ＮａＨ（２６４mg，１１ミリモル）をいくつかに
分けて添加した。得られた混合物を４５分間攪拌し、次
いでｐ−メトキシベンジルクロリド（１．４９mL，１１
ミリモル）を滴下して加えた。混合物を１時間攪拌し、
水でクエンチし、生成した沈澱をろ過によって集め、減
圧下６０℃で乾燥して、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキ
シベンジル）−４−ブロモフェニルスルホンアミド３．
６ｇ（９７％）を得た。
【０２９８】例３３１（ｃ） Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（２
−（メトキシカルボニル）エテニル）フェニルスルホン
アミド。 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ブロ
モフェニルスルホンアミド（１．６８ｇ，４．５４ミリ
モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2 （２０mg，０．０９１ミリモ
ル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５５mg，０．１８
ミリモル）、トリエチルアミン（１．２５mL）、アセト
ニトリル（２．５mL）およびアクリル酸メチル（０．８
３mL，９．０８ミリモル）の混合物を、ステンレス鋼製
ボンベ中に入れ、約１２０℃に４時間加熱した。得られ
た混合物を０℃に冷却し、そのボンベに通気し、固体の
反応混合物を集め、エーテルで洗い乾燥して粗製の標題
生成物２．１ｇを得た。なおこの生成物は、それ以上精
製することなく次のステップで直接使用した。
【０２９９】例３３１（ｄ） Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（２
−メトキシカルボニル）エチル）フェニルスルホンアミ
ド。 例３３１（ｃ）のスルホンアミド（２．１ｇ，４．５４
ミリモル）をエタノール（１２５mL）中に懸濁させた懸
濁液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム／Ｃ（０．６
ｇ）を添加した。その混合物を、５０psi の水素の雰囲
気で、２時間Ｐａｒｒ水素化装置に入れた。次いで触媒
をろ過によって除き、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＥ
ｔ2 Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶させ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
し、水次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。溶媒を減圧下で除いて、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メ
トキシベンジル）−４−（２−（メトキシカルボニル）
エチル）フェニルスルホンアミド１．４１ｇ（８２％）
を無色油状物として得た。
【０３００】例３３１（ｅ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシベンジル
アミノスルホニル）フェニル）エチル〕−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン。 ２−〔〔（１−メチル）アミノ〕メチル〕−α−フェニ
ルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩（２．５９ｇ，８．
５９ミリモル）をトルエン（７５mL）に懸濁させた懸濁
液に、０℃で窒素雰囲気下、２Ｍトリメチルアルミニウ
ム（９．０mL，１８ミリモル）を１０分間かけて添加し
た。得られた混合物を室温まで昇温させ、２時間後に、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル−４−（２−
（メトキシカルボニル）エチル）フェニルスルホンアミ
ド（３．４ｇ，９．０２ミリモル）を一度に添加した。
その反応混合物を加熱して２時間還流し、室温まで冷却
して、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液とＣＨ2 Ｃｌ2 間に分配
し、ソルカ・フロックでろ過した。有機層を分離し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除いた。残
渣をエタノールと２回共沸させ、木炭で脱色させ、次に
溶媒を減圧下で除去して、４，５−ジヒドロ−４−メチ
ル−１−フェニル−３−〔２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−４−メトキシベンジルアミノスルホニル）フェニル）
エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン３．６ｇを
得た。
【０３０１】例３３１（ｆ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔２−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニ
ル）エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン。 例３３１（Ｅ）のベンゾジアゼピン（２．０ｇ，３．６
７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2 （１４．６mL）溶液に、ト
リフルオロ酢酸（５．８４mL，７７ミリモル）を１０分
間かけて滴下して加えた。得られた混合物を４時間攪拌
し、次に、０℃にて飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液（７５mL）に
添加した。生成混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、水性層
を追加のＣＨ2 Ｃｌ2 で逆抽出し、次に有機層を合し、
ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除いて、４，５−
ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−〔２−（４
−メチルアミノスルホニル）フェニル）エチル〕−１Ｈ
−２，４−ベンゾジアゼピン２．５ｇを得た。その遊離
塩基をエタノール性ＨＣｌで処理して塩酸塩とし、その
塩を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶出する中性Ａｌ
2 Ｏ3 のカラムクロマトグラフィーで精製した。その残
渣を、ＣＨ2 Ｃｌ2／エーテルから再結晶させて塩酸塩
〔ｍｐ１０１℃（分解）〕として標題生成物１．１６ｇ
（６８％）を得た。
【０３０２】例３３２ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルエチル）フェニル〕ト
リフルオロメタンスルホンアミド。 ３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸エチル（７．
８７ｇ，４０．７ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2 （７５mL）
溶液に、Ｎ2 雰囲気下、トリエチルアミン（５．９６m
L，４２．７６ミリモル）を添加した。生成した混合物
を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン
酸（７．１９mL，４２．７６ミリモル）含有ＣＨ2 Ｃｌ
2 （２０mL）を注射器で添加した。反応混合物を−７８
℃で１５分間攪拌し次いで室温で１５分間攪拌し、次に
水（１００mL）と２ＮＨＣｌ（５滴）とともに振盪し
た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃
縮した。残渣をＥｔ2 Ｏ（１００mL）に溶解し、水／２
ＮＨＣｌ（５滴）で３回次にブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに再
び溶解し、水と２ＮＮａＯＨで洗浄した。水性相を分離
し、濃塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、エ
ーテルで抽出した。合したエーテル抽出液をブラインで
洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し
て、Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルエチル）フェニ
ル〕トリフルオロメタンスルホンアミド１１．８９４ｇ
を油状物として得た。
【０３０３】例３３４ ２−（２−（４−ピリジニル）エチル）−４−（４−ク
ロロフェニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン。 ２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸（６５．１３
ｇ，０．２５モル）、トルエン（５００mL）およびピリ
ジルエチルヒドラジン（３７．０ｇ，０．２７モル）の
混合物を、ディーン・スタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓ
ｔａｒｋ ｔｒａｐ）を使って水を除きながら、１時間
還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００mL）で希釈し
た。生成した沈澱をろ過して集め、ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解
し、ソルカ・フロックでろ過し、ろ液をヘキサンで希釈
した。生成した沈澱をろ過して集め、次いで熱エタノー
ルから再結晶させて、２−（２−（４−ピリジニル）エ
チル）−４−（４−クロロフェニル）−１（２Ｈ）−フ
タラジノン（ｍｐ１４２〜１４４℃）４６．５ｇ（５
１．４％）を得た。
【０３０４】イミノエーテル類 （アルコキシイミン類）
【０３０５】
【化５６】
【０３０６】ジアミン類との縮合に用いられるエトキシ
およびメトキシのイミン類は、当該技術分野でよく知ら
れている方法で対応するニトリルから得た。一般に、そ
のニトリルをエーテル、クロロホルムまたはその混合物
に溶解し、１．１当量のアルカノールを加え、１．１当
量の乾燥ＨＣｌガスをバプリングさせ、その混合物を２
４〜４８時間５℃に保持し、単にろ過することによって
イミノエーテルの塩酸塩を回収した。
【０３０７】トリアルキルオルトエステル類は、当該技
術分野で公知の条件下で、対応するイミノエーテルを適
切なアルカノールで処理することによって得た。
【０３０８】例３３７ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−（メ
チル）フェニル〕メタンスルホンアミド。
【０３０９】
【化５７】
【０３１０】この生成物は、当該技術分野でよく知られ
ている方法で製造した。すなわち、４−ニトロ−２−メ
チルフェノール（２．５０８ｇ，０．０１６４モル）
を、炭酸カリウム（２．７６ｇ）の存在下、アセトニト
リル（５０mL）中のブロモ酢酸エチル（３．００ｇ，
０．０１８モル）でアルキル化して４−ニトロ−２−メ
チルフェノキシ酢酸エチル（４．０ｇ，１００％）を得
て；次にエタノール（２５０mL）中の上記生成物（４．
０ｇ，０．０１６４モル）を、１０％パラジウム−炭
（１．０ｇ）の存在下で水素化して４−アミノ−２−メ
チルフェノキシ酢酸エチルを得て；次いでその生成物を
ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）に溶解し、次にピリジン（４．
０mL）で処理し次にＣＨ2 Ｃｌ2 （５．０mL）中のメタ
ンスルホニルクロリド（１．８８ｇ）で処理し、シリカ
のカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−〔４−
（エトキシカルボニルメトキシ）−３−（メチル）フェ
ニル〕メタンスルホンアミド（ｍｐ８３〜８４℃）３．
２７ｇ（６９．４％）を得た。
【０３１１】例３３８ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−（メ
チル）フェニル〕メタンスルホンアミド。
【０３１２】
【化５８】
【０３１３】この生成物は次のようにして製造した。す
なわち４−ニトロ−３−メチルフェノール（１５．３
ｇ）を、炭酸カリウム（１３．８ｇ）の存在下、ＤＭＦ
（１５０mL）中のブロモ酢酸エチル（１６．７ｇ）でア
ルキル化して４−ニトロ−３−メチルフェノキシ酢酸エ
チルを得て；次に、エタノール（２５０mL）中の上記生
成物（７．１８ｇ，０．０３モル）を、５％パラジウム
−炭（２．１ｇ）の存在下で水素化して、４−アミノ−
３−メチルフェノキシ酢酸エチル６．２０ｇ（９９％）
が褐色油状物として得られ；次いで、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１
００mL）中の上記生成物（６．２ｇ，０．０２９６モ
ル）を、ピリジン（１０mL）で処理し続いてメタンスル
ホニルクロリド（３．７３ｇ，０．０３３モル）で処理
し、エタノールから再結晶させて、Ｎ−〔４−（エトキ
シカルボニルメトキシ）−２−（メチル）フェニル〕メ
タンスルホンアミド（ｍｐ９３〜９４℃）６．５４ｇ
（７６．９％）を得た。
【０３１４】例３４１ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−（メ
トキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド。
【０３１５】
【化５９】
【０３１６】この生成物は次のようにして製造した。す
なわち４−ニトロ２−メトキシフェノール（１０．０
ｇ，０．０５９モル）を、炭酸カリウム（８．０ｇ）の
存在下、アセトニトリル（５０mL）中のブロモ酢酸エチ
ル（１０．０ｇ，０．０６モル）でアルキル化し、生成
物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させて
４−ニトロ−２−メトキシフェノキシ酢酸エチル（ｍｐ
８７〜８８℃）１４．３３ｇ（９５％）を得て；次にＴ
ＨＦ（１２５mL）／エタノール（１２５mL）中の上記生
成物（１３．０８ｇ，０．０５１モル）を１０％Ｐｄ／
ｃ（１．０ｇ）の存在下で水素化して、４−アミノ−２
−メトキシフェノキシ酢酸エチル１１．５ｇ（１００
％）をピンク色の油状物として得て；次にＣＨ2 Ｃｌ2
（１００mL）中の上記生成物（１１．５ｇ，０．０５１
モル）をピリジン（１０mL）で処理し続いてメタンスル
ホニルクロリド（６．４３ｇ，０．０５６モル）で処理
し、生成物を木炭による処理と、酢酸エチルで溶出する
シリカによるろ過で精製して、Ｎ−〔４−（エトキシカ
ルボニルメトキシ）−３−（メトキシ）フェニル〕メタ
ンスルホンアミド（ｍｐ１１８〜１１９℃）１２．３２
８ｇ（７９．６％）を得た。
【０３１７】例３４３ ４，５−ジヒドロ−１−（４−クロロフェニル）−４−
メチル−３−（４−ピリジルメチル）１Ｈ−２，４−ベ
ンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【０３１８】
【化６０】
【０３１９】２−〔〔（Ｎ−メチル）アミノ〕メチル〕
−α−フェニルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩（式VI
で表され、Ｒ1 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−Ｃｌ
−Ｐｈ； Ｒ6 ＝Ｈである化合物）（８．３４ｇ，０．
０２５モル）含有スルホラン（７５mL）およびトルエン
（２５mL）の混合物に、窒素雰囲気下、トリイソブチル
アルミニウム（３８．０mL，０．０７６モル）を添加し
た。得られた混合物を３０分間攪拌し、次に４−ピリジ
ル酢酸エチル（５．３６ｇ，０．０３２５モル）を加え
た。混合物を１１０℃まで昇温して２時間加熱し、得ら
れた溶液を冷却し、飽和ロシェル塩溶液（２００mL）内
に注加し、生成した混合物を水（２００mL）で希釈し、
ＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出した。有機抽出液を合し、水で
洗い、そして溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。そ
の油状物を、酢酸エチル／ＨＣｌで処理して塩酸塩が得
られ、これをエタノール／アセトニトリルから再結晶さ
せ次いでイソプロパノール／アセトニトリルから再結晶
させて、４，５−ジヒドロ−１−（４−クロロフェニ
ル）−４−メチル−３−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ
−２，４−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩〔１８５〜１９
０℃（分解）〕を白色固体として得た。
【０３２０】例３４４ Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−クロ
ロフェニル〕メタンスルホンアミド。
【０３２１】
【化６１】
【０３２２】この生成物は以下のようにして製造した。
すなわちＤＭＦ（１５０mL）中の２−クロロ−４−ニト
ロフェノール（１７．３５ｇ）を、炭酸カリウム（１
３．８ｇ）の存在下、ブロモ酢酸エチル（１６．７ｇ）
でアルキル化して、４−ニトロ−２−クロロフェノキシ
酢酸エチル（ｍｐ７３〜７４℃）１９．６ｇ（７５．６
％）を得て；エタノール（２００mL）中の上記生成物
（１０．０ｇ，３８．５ミリモル）を５％パラジウム−
炭（スルフィド化されている）（２００mg）の存在下、
Ｐａｒｒ水素化装置で水素化し、生成物をｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテルから再結晶させて、４−アミノ−２
−クロロフェノキシ酢酸エチル（ｍｐ５９〜６２℃）
８．１ｇ（９２％）が得られ；次に最終的に、この生成
物（７．３ｇ，３１．８ミリモル）含有ＣＨ2 Ｃｌ
2 （７５mL）を、５℃にて、ピリジン（３．０mL，３
８．７ミリモル）とメタンスルホニルクロリド（２．２
９mL）で処理し、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テルから再結晶させて、Ｎ−〔４−（エトキシカルボニ
ルメトキシ）−３−クロロフェニル〕メタンスルホンア
ミド（ｍｐ８７〜８８℃）を得た。
【０３２３】例３４８ （＋）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル
−３−〔２−〔（４−メチルスルホニルアミノ）フェニ
ル〕エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・１／
２Ｈ2 Ｏ。
【０３２４】
【化６２】
【０３２５】（＋）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−
１−フェニル−３−〔２−〔（４−アミノ）フェニル〕
エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン（３．００
ｇ，８．４４ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）溶液
を、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理し、生成した二塩酸
塩を、減圧下で溶媒を除くことによって単離した。この
二塩酸塩をＣＨ2 Ｃｌ2 （６０mL）とピリジン（２５m
L）で処理し、生成した溶液を０℃に冷却した。メタン
スルホニルクロリド（１．００mL）含有ＣＨ2 Ｃｌ
2 （４．０mL）を添加し、生成した反応混合物を０℃で
３０分間、次に室温で２．５時間攪拌した。その反応混
合物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）、水（１００mL）およ
び飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液（７５mL）で希釈し、次いでそ
の有機層を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を減
圧下で除き、残渣をエタノール／エーテルから再結晶さ
せて、（＋）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フ
ェニル−３−〔２−〔（４−メチルスルホニルアミノ）
フェニル〕エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
・１／２Ｈ2 Ｏ〔ｍｐ２１０〜２１１℃，〔α〕D 22＝
＋２０４°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）〕３．１５ｇを得
た。また母液を、エタノール／エーテルから再結晶させ
ることによって追加の生成物０．４４ｇを得た。
【０３２６】例３５１ （−）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル
−３−〔２−〔（４−メチルスルホニルアミノ）フェニ
ル〕エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・１／
２Ｈ2 Ｏ。
【０３２７】
【化６３】
【０３２８】例３４８に記載したのと実質的に同じ方法
にしたがい、（−）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−
１−フェニル−３−〔２−〔（４−アミノ）フェニル〕
エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンの二塩酸塩
（２．４９ｇ、遊離塩基の７ミリモル）、ＣＨ2 Ｃｌ2
（５０mL）、ピリジン（２０mL）およびメタンスルホニ
ルクロリド（０．８３mL，１０．５ミリモル）を用い、
生成物をエタノール／エーテルから２回再結晶させて、
（−）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル
−３−〔２−〔（４−メチルスルホニルアミノ）フェニ
ル〕エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・１／
２Ｈ2 Ｏ（ｍｐ２１１．５〜２１２．５℃）２．１５ｇ
（７１％）を得た。
【０３２９】例３５３ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔２−〔（４−アミノ）フェニル〕エチル〕−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩。
【０３３０】
【化６４】
【０３３１】４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェ
ニル−３−〔２−〔（４−ニトロ）フェニル〕エチル〕
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン（１２．７０ｇ，
０．０２７８モル）のエタノール（１５０mL）溶液に、
窒素雰囲気下、１０％パラジウム−炭（１．９１ｇ）を
添加した。得られた反応混合物を、５０psi の圧力下、
Ｐａｒｒ水素化装置で８５分間水素化した。触媒をろ過
で除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール／
エーテルから再結晶させ続いてメタノール／ｔ−ＢｕＯ
Ｍｅから再結晶させて、４，５−ジヒドロ−４−メチル
−１−フェニル−３−〔２−〔（４−アミノ）フェニ
ル〕エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・一塩
酸塩（ｍｐ１５８〜１６０．５℃）９．８６ｇ（９０．
５％）を得た。
【０３３２】例３５４ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔２−〔（４−エチルスルホニルアミノ）フェニル〕エ
チル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩。
【０３３３】
【化６５】
【０３３４】４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェ
ニル−３−〔２−〔（４−アミノ）フェニル〕エチル〕
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩（３．０
０ｇ，７．６５ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （７５mL）に
溶解して冷却した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（２
５mL）を加え、続いてエタンスルホニルクロリド（０．
８７mL，９．１８ミリモル）含有ＣＨ2 Ｃｌ2 （５．０
mL）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪
拌し、次いで室温にて１時間攪拌した。その混合物を、
水（５０mL）と飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液（２５mL）で処理
し、有機層を分離した。水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 （１００
mL）で抽出し、有機層を合し、水で１回洗い、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノ
ール性ＨＣｌで処理し、生成した塩酸塩をメタノール／
ｔ−ＢｕＯＭｅから再結晶させて、４，５−ジヒドロ−
４−メチル−１−フェニル−３−〔２−〔（４−エチル
スルホニルアミノ）フェニル〕エチル〕−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩（ｍｐ２４０〜２４１
℃）２．９１５ｇをオレンジ色粉末として得た。
【０３３５】例３５６ ２−メチル−４−（４−ブロモフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−Ｂｒ−Ｐｈ； Ｒ
6 ＝Ｈ） ２−（４−ブロモベンゾイル）安息香酸（１５．０ｇ，
４９．２ミリモル）をトルエン（７５mL）に懸濁させた
懸濁液に、室温にて、メチルヒドラジン（２．８８mL，
５４．１ミリモル）を添加した。生成した反応混合物を
加熱して還流させ、ディーン・スタークトラップで３時
間水を集め、追加のメチルヒドラジン（２．０mL）を添
加し還流を１５分間続けた。反応混合物を室温まで冷却
し、次いで生成物をろ過で集め、減圧下で乾燥し、２−
メチル−４−（４−ブロモフェニル）−１−（２Ｈ）−
フタラジノン（ｍｐ１６８〜１７０℃）１３．４ｇ（８
７％）を得た。
【０３３６】例３５９ ２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−ＮＯ2 −Ｐｈ；
Ｒ6 ＝Ｈ） 例３５６に記載したのと同じ方法にしたがって、２−
（４−ニトロベンジル）安息香酸（２７．１ｇ，１００
ミリモル）、トルエン（５００mL）およびメチルヒドラ
ジン（６．３８mL，１２０ミリモル）を用い、生成物を
熱メタノールから再結晶させることによって、２−メチ
ル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（２Ｈ）−フタ
ラジノン（ｍｐ２００〜２０２℃）１５．３ｇ（５４
％）を得た。
【０３３７】例３６０ ２−メチル−４−（４−アミノフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−ＮＨ2 −Ｐｈ；
Ｒ6 ＝Ｈ） ２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン（３．０ｇ，１０．７ミリモル）を
エタノール（１５０mL）に懸濁させた懸濁液に、Ｎ2 雰
囲気下、１０％Ｐｄ／ｃ（０．７５ｇ）を添加した。そ
の混合物を、５０psi の圧力下、Ｐａｒｒ水素化装置で
２時間水素化し、触媒をろ過で除き、溶媒を減圧下で除
去して、２−メチル−４−（４−アミノフェニル）−１
−（２Ｈ）−フタラジノン２．６７ｇ（９７％）を黄色
固体として得た。
【０３３８】例３６１ ２−メチル−４−（４−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−ＣＨ3 ＳＯ2 ＮＨ
−Ｐｈ； Ｒ6 ＝Ｈ） ２−メチル−４−（４−アミノフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン（８．７７ｇ，３４．９ミリモ
ル）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３００mL）およびピリジン（３．
１１mL，３８．４ミリモル）の混合物に、０℃におい
て、メタンスルホニルクロリド（２．９７mL，３８．４
ミリモル）含有ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０mL）を１５分間かけ
て滴下して加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温
させ１２時間攪拌した。追加のピリジン（０．５mL）と
メタンスルホニルクロリド（０．５mL）を添加し、混合
物をそのまゝ２時間攪拌した。その反応混合物を、２Ｎ
ＨＣｌ中に注入し、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、残渣をトル
エンおよびＣＨ2 Ｃｌ2 と共沸させて、２−メチル−４
−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン９．０ｇ（７８％）を黄色固体とし
て得た。
【０３３９】例３６５ ２−（イソニコチノイル）安息香酸。 （式XIII：Ｒ5 ＝４−ピリジル； Ｒ6 ＝Ｈ） エーテル（５００mL）とマグネシウム切削片（１４．９
ｇ，０．６１４モル）の温めた混合物に、２−ブロモト
ルエン（１０５ｇ，０．６１４モル）を滴下して加え、
次にヨウ素の結晶を添加した。得られた反応混合物を１
時間還流し、次いで４−シアノピリジン（３０．２ｇ，
０．２９モル）含有ＴＨＦ（１３０mL）を４５分間かけ
て滴下して加えた。混合物を１．５時間還流し、室温ま
で冷却し、次いで６ＮＨＣｌ（２００mL）でクエンチし
た。有機相を分離し、水性相をＥｔ2 Ｏで抽出し、合し
たエーテル相を２ＮＨＣｌで抽出した。酸性の水性相を
合し、濃ＮＨ4 ＯＨ溶液で塩基性にし、Ｅｔ2 Ｏで抽出
し（３×７５０mL）、合した有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を減圧下で除いて、粗製の２−イソニコチノ
イルトルエン５４ｇを得た。
【０３４０】上記の粗製生成物（５４ｇ，２７４ミリモ
ル）を水（３Ｌ）およびＭｇＳＯ4（３３ｇ，２７４ミ
リモル）と混合し、その混合物を加熱して還流した。過
マンガン酸カリウム（１８８ｇ，１．９９モル）をいく
つかに分けて１５分間かけて添加した。混合物を６時間
還流し、冷却し、セライトでろ過した。ろ液を０．５Ｌ
で濃縮し、エタノール（５００mL）で希釈し、生成した
沈澱をろ過しエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃
縮し、残渣を酢酸（５０mL）で処理し、ろ過によって集
めて白色固体を得た。その固体をエーテルですり潰し、
ろ過して２−(イソニコチノイル）安息香酸（ｍｐ１９
１〜１９３℃）１６．７９ｇ（２７％）を得た。
【０３４１】例３６６ ２−メチル−４−（４−ピリジル）−１−（２Ｈ）−フ
タラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−ピリジル； Ｒ6
＝Ｈ） ２−( イソニコチノイル）安息香酸（１０．０ｇ，４
４．１ミリモル）をトルエン（５０mL）に懸濁させた懸
濁液にメチルヒドラジン（２．５９mL，４８．６ミリモ
ル）を添加した。混合物を加熱して還流し、６時間にわ
たってディーン・スタークトラップで水を集めた。追加
のメチルヒドラジン（２．５９mL）を添加し、混合物を
加熱しさらに５時間還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、生成物をろ過で集めた。生成物を熱メタノールか
ら再結晶させて、２−メチル−４−（４−ピリジル）−
１−（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１７３〜１７４℃）
８．５ｇ（８１％）を得た。
【０３４２】例３６７ 下記式：
【０３４３】
【化６６】
【０３４４】で表されるオルトエステル。ヒドロケイ皮
酸（１２．０ｇ，７９．８ミリモル）のエーテル（４０
０mL）溶液に、室温にて窒素雰囲気下、ジメチルアミノ
ピリジン（０．９５１ｇ，７．８ミリモル）、オキセタ
ン（７．８９mL，８７ミリモル）およびジシクロヘキシ
ルカルホジイミド（１７．９ｇ，８７ミリモル）を添加
した。その混合物を室温で２時間攪拌し、混合物をろ過
しろ液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で蒸留し、
次いで酢酸エチルで溶出するシリカのカラムを通過させ
て、下記式：
【０３４５】
【化６７】
【０３４６】で表されるオキセタンエステル１２．８ｇ
（６９％）を油状物として得た。上記油状物（１２．８
ｇ，５４．７ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５５mL）に溶
解し、窒素雰囲気下で−１０℃に冷却し、次にＢＦ3 ・
Ｅｔ2 Ｏ（１．６９mL，１３．７ミリモル）を注射器を
使って１分間かけて添加した。混合物を−１０℃で２時
間攪拌し、次に０℃で１時間攪拌し、次に室温まで昇温
させトリエチルアミンでクエンチした。溶媒を減圧下で
除いて所望のオルトエステル１０．５ｇ（８７％）を得
た。
【０３４７】例３６８ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−（４−ピリジル）
−３−〔２−フェニルエチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾ
ジアゼピン・フマル酸塩。 （式Ｉ：Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3
＝ＣＨ2 ＣＨ2 Ｐｈ；Ｒ5 ＝４−ピリジル） 例１４６Ａの２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−α−
（４−ピリジル）ベンゼンメタンアミン・三塩酸塩
（１．５０ｇ，４．４６ミリモル）含有メタノール（４
０mL）の混合物に、室温にて、酢酸ナトリウム（０．９
２ｇ，１１．２ミリモル）、および例３６７のオルトエ
ステル（１．３１ｇ，５．５８ミリモル）を加えた。そ
の混合物を加熱し５時間還流し、追加のオルトエステル
（１．３１ｇ）を添加し、混合物をさらに１２時間還流
させた。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去
し、残渣を、半飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液とｔ−ＢｕＯＭｅ
に分配した。水性層を追加のｔ−ＢｕＯＭｅで抽出し、
有機層を合し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をフマル酸で処理し、得られた混合物を熱エタ
ノールに溶解し、エーテルで希釈した。生成したフマル
酸塩をろ過して集めて、４，５−ジヒドロ−４−メチル
−１−（４−ピリジル）−３−〔２−フェニルエチル〕
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩（ｍｐ
１７３〜１７６℃）０．９ｇ（５７％）を得た。
【０３４８】例３６９ ２−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニ
ル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＭｅ； Ｒ5 ＝４−Ｃ
ｌ−Ｐｈ； Ｒ6 ＝Ｈ） ２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸（１０４ｇ，
０．４モル）のトルエン（４００mL）によるスラリーを
ヒドラジン−水和物（２２．５ｇ，０．４５モル）で処
理し、その混合物を加熱し１．５時間還流し、ディーン
・スタークトラップで水を除いた。反応混合物を冷却
し、４−（４−クロロフェニル）−１−（２Ｈ）−フタ
ラジノン（ｍｐ２７０〜２７２℃）１０１．２８ｇ（９
８．７％）を集めた。
【０３４９】上記生成物（２５．６ｇ，０．１モル）
を、水素化ナトリウム（４．８ｇ，０．１２モル、ヘキ
サンで予め洗浄済）のＤＭＳＯ（２５０mL）による懸濁
液に、窒素雰囲気下、２時間かけて添加した。その混合
物を４５分間攪拌し、次いで２−クロロエチルメチルエ
ーテル（１２．２９ｇ，０．１３モル）含有ＤＭＳＯ
（２５mL）を５分間かけて添加した。その反応混合物を
一晩攪拌した。混合物を４０℃に１．５時間加熱し、追
加の２−クロロメチルエチルエーテル（２．５ｇ）を添
加し、次に４０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却
して水（１Ｌ）に注加し、生成した沈澱をろ過によって
集め、水で洗浄し次にヘキサンで洗浄した。得られた固
体を熱エタノールから再結晶させて、２−（２−メトキ
シエチル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１１６．５〜１１７．５℃）
２６．８ｇ（８５％）を得た。
【０３５０】例３７４ ２−メチル−４−（４−イソプロピルフェニル）−１−
（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−ｉＰｒ−ｐｈ；
Ｒ6 ＝Ｈ） メチルヒドラジン（８．０５ｇ，０．１７５モル）を、
２−（４−イソプロピルベンゾイル）安息香酸（４０．
２ｇ，０．１５モル）含有トルエン（３５０mL）の混合
物に添加し、生成した混合物を加熱して３時間還流し、
ディーン・スタークトラップを使って水を除去した。反
応混合物をセライトで保温ろ過を行い、ろ液を１２５mL
まで濃縮し、次いでろ液をヘキサン（１００mL）で希釈
し冷却した。固体をろ過で集めて、２−メチル−４−
（４−イソプロピルフェニル）−１−（２Ｈ）−フタラ
ジノン（ｍｐ１０７〜１０７．５℃）２７．９７ｇ（６
７％）を得た。
【０３５１】例３７８（ａ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔１−（４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩。
【０３５２】
【化６８】
【０３５３】例１３２の２−（Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−α−フェニルベンゼンメタンアミン（４．７８
ｇ，１６ミリモル）、式：ＰｈＣＨ2 Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ
3 ・ＨＣｌで表されるイミノエステル塩酸塩（１１．０
６ｇ，４８ミリモル）、およびメタノール（８０mL）の
混合物に、無水酢酸ナトリウム（２．６２ｇ、３２ミリ
モル）を添加し、その混合物を室温で６４時間攪拌し
た。得られた反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮
し、その残渣をメタノールに溶解し、エーテルで希釈し
た。溶媒をデカントし、残渣を追加のエーテルで洗い、
次にＣＨ2 Ｃｌ2 と水／飽和Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液で処理
した。液層を分離し、水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、
合した有機層を、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液（３滴）を含
有する水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し減圧下で濃縮
した。残渣を、３％イソプロピルアミン／ＣＨ2 Ｃｌ2
で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し
て油状物が得られ、この油状物にエーテルを添加するこ
とによって結晶化させた。その固体生成物をエタノール
に溶解し、フマル酸（２．４ｇ）で処理し、エーテルで
希釈し、ろ過によって集めてフマル酸塩を得た。そのフ
マル酸塩をメタノール／エーテルから再結晶させて、
４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔１−（４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩（ｍｐ２０５．５〜２
０７℃）２．７８ｇ（３６％）を得た。
【０３５４】例３７８（ｂ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−２−
〔１−（４−アミノフェニル）メチル〕−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【０３５５】
【化６９】
【０３５６】例３７８（ａ）の２，４−ベンゾジアゼピ
ン（０．４９ｇ，１ミリモル）のメタノール（５０mL）
溶液に、１０％Ｐｄ／ｃ（０．０７ｇ）を添加し、得ら
れた混合物を、５４ｐｓｉの圧力でＰａｒｒ水素化装置
を用いて２５分間水素化を行った。触媒をソルカ・フロ
ックでろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた
残渣を、例３７８（ａ）の２，４−ベンゾジアゼピン
１．８ｇで始めた同じ実験で得た粗製生成物と合した。
その合した残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、飽和Ｎａ2 Ｃ
Ｏ3 溶液で塩基性にし、液層を分離した。水性層をＣＨ
2 Ｃｌ2 で抽出し、有機層を合し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、エーテル性ＨＣｌで酸性にした。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をメタノール／エーテルから再結晶させて、
４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔１−（４−アミノフェニル）メチル〕−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩１．４９ｇ（７６％）を
得た。
【０３５７】例３７８（ｃ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔１−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）メチ
ル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン。
【０３５８】
【化７０】
【０３５９】例３７８（ｂ）のジアミン二塩酸塩（１．
１６ｇ，２８ミリモル）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５mL）およ
びピリジン（６mL）の冷却混合物に、窒素雰囲気下、メ
タンスルホニルクロリド（０．６４ｇ，５６ミリモル）
を添加した。得られた反応混合物を、氷浴で冷却しなが
ら１時間４５分攪拌し、次に水／飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液
の溶液に注加した。液層を分離して水性層をＣＨ2 Ｃｌ
2 で抽出し、有機層を合して、水／飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶
液で洗浄した。その有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶
媒を減圧下で除き、残留物をヘキサンで希釈した。生成
した沈澱をｔ−ＢｕＯＭｅでスラリーとしてろ過によっ
て集めた。得られた固体を、熱ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサン
から再結晶させて、４，５−ジヒドロ−４−メチル−１
−フェニル−３−〔１−（４−メチルスルホニルアミノ
フェニル）メチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
（ｍｐ１８２〜１８５℃）０．８５ｇ（７３％）を灰白
色固体として得た。
【０３６０】例３７９ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
〔２−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）エチ
ル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。
【０３６１】
【化７１】
【０３６２】例２５３の４，５−ジヒドロ−４−メチル
−１−フェニル−３−〔２−（２−アミノフェニル）エ
チル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩
（３．７ｇ，８．６ミリモル）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （６５m
L）、およびピリジン（１７mL，０．２１モル）の混合
物に、０℃にて窒素雰囲気下に、メタンスルホニルクロ
リド（１．６７ｇ，１４．６モル）含有ＣＨ2 Ｃｌ
2 （２．０mL）を添加した。得られた混合物をそのまゝ
２時間攪拌し、水（１００mL）で希釈し、次いで飽和Ｎ
ａ2 ＣＯ3 溶液で塩基性にした。液層を分離し、水性層
をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機抽出液を合しこれを１mL
の飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液を含有する水で洗浄した。得ら
れた溶液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮して油
状残渣を得た。その油状物をｔ−ＢｕＯＭｅ（５０mL）
とヘキサン（１００mL）から結晶させ、次にその結晶生
成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０mL）／ｔ−ＢｕＯＭｅ（１
０mL）／ヘキサン（４０mL）から再結晶させ、遊離塩基
としての標題生成物（ｍｐ２０８〜２１２℃）３．３４
ｇ（９０％）を得た。この遊離塩基をメタノール（２０
mL）でスラリーにし、エーテル性ＨＣｌで酸性にし次い
でエーテルで希釈して、沈澱が得られ、これをろ過によ
って集めて、４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェ
ニル−３−〔２−（２−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・塩酸
塩（ｍｐ２４５〜２４６℃）３．６２ｇ（９０％）を白
色固体として得た。
【０３６３】例３８０ ３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチル。
【０３６４】
【化７２】
【０３６５】トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル
（３１．２ｇ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１２０mL）溶液に、２
−ピリジンカルボキサルデヒド（８．９mL，０．０９３
モル）含有ＣＨ2 Ｃｌ2 （４０mL）を１５分かけて滴下
して加えた。その混合物を加熱し８時間還流し、追加の
イリド（３．１ｇ）を添加し、混合物を一晩還流した。
反応混合物を冷却し、１／２の容積まで濃縮し、２時間
静置した。ろ過して固体を集め、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサ
ンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を８０〜
１０７℃および１．５mmHgで減圧蒸留し、３−（２−ピ
リジル）−２−プロペン酸メチル１２．２ｇ（８０％）
を得た。
【０３６６】上記生成物（１２．２ｇ）、エタノール
（１５０mL）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２２ｇ）の混
合物を、Ｐａｒｒ水素化装置で約１５時間水素化し、触
媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、３−（２
−ピリジル）プロピオン酸メチル１２．２６ｇを得た。
【０３６７】例３８２ ３−（３−ピリジル）プロピオン酸メチル。
【０３６８】
【化７３】
【０３６９】３−ブロモピリジン（４．８２mL，０．０
５モル）、酢酸パラジウム（０．２２ｇ，０．０２当
量）、トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン（０．６１
ｇ，０．０４当量）、アクリル酸メチル（９．０１mL，
２当量）、トリエチルアミン（１２．５mL）およびＣＨ
3 ＣＮ（２５mL）の混合物をボンベ中に密封し、１００
℃で３．５時間加熱した。その混合物を氷浴内で冷却
し、ボンベに通気し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を０．５ＮＨＣｌ／Ｅｔ2 Ｏで３回抽出し、
有機層を追加の０．５ＮＨＣｌで逆洗を行い、次いで水
性層を合し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で塩基性にしてエー
テルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し減圧下で濃縮して、３−（３−ピ
リジル）−２−プロペン酸メチル７．８９ｇ（９７％）
を得た。
【０３７０】上記生成物（９．３４ｇ，０．０５７モ
ル）、エタノール（１００mL）および１０％Ｐｄ／ｃの
混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置で３時間水素化した。触
媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、３−
（３−ピリジル）プロピオン酸メチル８．７５ｇ（９３
％）を得た。
【０３７１】例３８４（ａ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。
【０３７２】
【化７４】
【０３７３】例１２６（ｃ）のジアミン二塩酸塩（７．
１５ｇ，０．０２２モル）、式：（ＭｅＯ）3 Ｃ−（Ｃ
Ｈ2 ）2 −４−ＮＯ2 −Ｐｈのオルトエステル（１５
ｇ）、酢酸ナトリウム（４．３ｇ）および酢酸イソプロ
ピル（１５０mL）の混合物を、２．５時間還流した。混
合物を保温しながらろ過し、ろ液を２ＮＮａＯＨ／ＣＨ
2 Ｃｌ2 で抽出した。得られた混合物をソルカ・フロッ
クでろ過し、そのパッドをブライン、２ＮＮａＯＨおよ
び水で洗浄した。ろ液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し減圧下で
濃縮した。残留物をメタノール／エーテルから再結晶さ
せて遊離塩基４．７ｇを得た。この遊離塩基は次のステ
ップで使うために塩酸塩に変換した。
【０３７４】例３８４（ｂ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【０３７５】
【化７５】
【０３７６】例３８４（ａ）のベンゾジアゼピン（４．
５ｇ，０．０１モル）、エタノール（１２０mL）および
１０％Ｐｄ／ｃの混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置で１．
５時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下
で濃縮した。残渣を二塩酸塩に変換し、その塩をＥｔＯ
Ｈ／ＣＨ3 ＣＮ／Ｅｔ2 Ｏから再結晶させ、次にＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ3 ＣＮ／Ｅｔ2 Ｏから再結晶させた。母液を減
圧下で濃縮し、残渣を遊離塩基に逆変換し、その遊離塩
基をｔ−ＢｕＯＭｅ／２〜４％イソプロピルアミンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。
残留物を二塩酸塩に変換し、その塩を先に得た塩と合し
て、４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−〔２−（４−アミノフェニル）エチ
ル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩４．
８２ｇ（５４％）を得た。
【０３７７】例３８４（ｃ） ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−〔２−（４−メチルスルホニルアミノフ
ェニル）エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・
塩酸塩。
【０３７８】
【化７６】
【０３７９】例３８４（ｂ）のアミン（３．３３ｇ，
７．３ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （３５mL）に溶解して
氷冷した溶液に、ピリジン（１７mL）続いてメタンスル
ホニルクロリド（０．８４mL）含有ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０
mL）を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ
１．５時間攪拌し、飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（５０mL）に注
加した。有機層を分離し、２時間にわたって生成した沈
澱をろ過して集めた。その固体をフマル酸塩に変換し、
５〜６％メタノール含有ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶出する中性ア
ルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。その精
製された塩を遊離塩基に逆変換し次いで塩酸塩に変換し
て、４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−〔２−（４−メチルスルホニルアミ
ノフェニル）エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン・塩酸塩〔ｍｐ１４９℃（分解）〕１．２２４ｇを淡
黄色粉末として得た。
【０３８０】例３８６ ２−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝３，４−（Ｃｌ）2 −
Ｐｈ； Ｒ6 ＝Ｈ） ２−（３，４−ジクロロベンゾイル）安息香酸（２９．
４ｇ，０．１モル）のトルエン（１００mL）溶液に、メ
チルヒドラジン（５．８mL）を添加した。得られた混合
物は、ディーン・スタークトラップによって水を除きな
がら３時間還流させた。混合物を冷却し、生成物をろ過
で集めて、２−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−２（Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１７９〜１８
１℃）２５．５４ｇ（８４％）を得た。
【０３８１】例３８９ ２−メチル−４−（３−メチルスルホニルアミノ−４−
クロロフェニル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝３−ＣＨ3 ＳＯ2 ＮＨ
−４−Ｃｌ−Ｐｈ； Ｒ 6 ＝Ｈ） ２−メチル−４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）
−１−（２Ｈ）−フタラジノン（３８．７２ｇ，０．１
３６モル）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３８０mL）およびピリジン
（７５mL）の混合物に、０℃にて、メタンスルホニルク
ロリド（１５．７５mL）含有ＣＨ2 Ｃｌ2 （７５mL）を
添加した。得られた反応混合物を一晩攪拌し、１ＮＨＣ
ｌ（４００mL）に注加し、４５分間攪拌した。混合物を
ろ過し、ろ液層を分離した。得られた固体を飽和ＮａＨ
ＣＯ3 溶液で処理し、ろ過し、ヘキサンとともに攪拌
し、ろ過し、熱メタノールとともに攪拌し、次いでろ過
し最終的に熱酢酸エチルとともに攪拌し、ろ過して、２
−メチル−４−（３−メチルスルホニルアミノ−４−ク
ロロフェニル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ２
３４〜２３６℃）３８．８ｇ（７８％）を得た。
【０３８２】例３９４ ３−（４−ピリジン）プロピオン酸メチル。
【０３８３】
【化７７】
【０３８４】４−ブロモピリジン（４０．６ｇ，０．２
５ミリモル）、酢酸パラジウム（１．１６ｇ，５．１４
ミリモル）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（３．１
４ｇ，１０．３ミリモル）、ＣＨ3 Ｎ（１２９mL）、ト
リエチルアミン（６４．３mL，０．４６ミリモル）およ
びアクリル酸メチル（４６．８mL，０．５１４ミリモ
ル）の混合物をボンベ内に密封し、１２０℃の油浴中に
４時間置いた。混合物を０℃まで冷却し、ボンベに通気
し、得られたスラリーをＣＨ2 Ｃｌ2 ／水に分配した。
水性相を分離し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し（２×２００m
L）次に合した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、３−（４−ピリジル）プロペン酸メチ
ル３８ｇを得た。
【０３８５】上記生成物（１０．０７ｇ，０．０６モ
ル）のエタノール（２００mL）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ
（１．１ｇ）を加えた。その混合物をＰａｒｒ水素化装
置で約２時間水素化し、次に触媒をろ過して除き、ろ液
を減圧下で濃縮して、３−（４−ピリジル）プロピオン
酸メチル１０．０９ｇ（１００％）を得た。
【０３８６】例４００ １−メチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝２，４−（Ｃｌ）2 −
Ｐｈ； Ｒ6 ＝Ｈ） ２−（２，４−ジクロロベンゾイル）安息香酸（３１．
３７ｇ，０．１０６モル）、トルエン（１００mL）およ
びメチルヒドラジン（６．２mL）の混合物を、ディーン
・スタークトラップによって水を除きながら、３時間還
流した。混合物を冷却し、次いで生成物をろ過して集
め、乾燥して、１−メチル−４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１４５〜
１４６℃）２０．７４ｇを灰白色粉末として得た。
【０３８７】例４０４ ２−メチル−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝３−Ｃｌ−４−ＣＨ3
Ｏ−Ｐｈ； Ｒ6 ＝Ｈ） ２−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル）安息香酸
（１０．４６ｇ，０．０３６モル）、トルエン（５０m
L）およびメチルヒドラジン（２．１mL）の混合物を、
ディーン・スタークトラップを用いて、理論量の水を集
め終るまで還流した。反応混合物を冷却し、次いで生成
物をろ過して集めて、２−メチル−４−（３−クロロ−
４−メトキシフェニル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン
（ｍｐ１９５〜１９５℃）７．４２ｇ（６８．７％）を
得た。また追加の生成物１．８９ｇをろ液から集めて、
合計９．３１ｇ（８６．２％）になった。
【０３８８】例４０７ ２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１−（２
Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝４−ＣＨ3 −Ｐｈ；
Ｒ6 ＝Ｈ） 例４０４について先に述べたのと類似の方法にしたが
い、２−（ｐ−トリル）安息香酸（３０．０ｇ，０．１
２５モル）、トルエン（１００mL）およびメチルヒドラ
ジン（７．３mL）から、２−メチル−４−（４−メチル
フェニル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ１５０
〜１５２℃）２５．７８ｇ（８２．４％）を製造した。
【０３８９】例４１１ ２−（２，４−ジエチルベンゾイル）安息香酸。 （式XIII：Ｒ5 ＝２，４−（Ｅｔ）2 −Ｐｈ； Ｒ6 ＝
Ｈ） 無水フタル酸（５０ｇ，０．３４モル）および塩化アル
ミニウム（９９ｇ）をテトラクロロエタン（３００mL）
に入れて調製した冷却混合物に、１，３−ジエチルベン
ゼン（５０ｇ）を、１時間１５分かけて滴下して加え
た。得られた混合物を氷浴中で３０分間攪拌し、追加の
テトラクロロエタンを添加し、次いで２時間攪拌した。
その反応混合物を濃塩酸／氷（１Ｌ）に注加し、エーテ
ル（５００mL）を添加し、ろ過した。有機層を分離し、
飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液で洗浄し（６Ｘ）、得られた塩基
性層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、生成したＣＨ2 Ｃｌ2 層
を２ＮＮａＯＨで抽出し、その２ＮＮａＯＨ層を酸性に
した。上記塩基性層を水性ＨＣｌで酸性にし、この酸性
層を、上記の酸性にした２ＮＮａＯＨ層と合し、その混
合物をエーテルで抽出した。得られたエーテル層と、上
記のＣＨ2 Ｃｌ2 層を合して減圧下で濃縮した。残渣を
水でスラリーにし、ろ過し、ヘキサンですすいで、２−
（２，４−ジエチルベンゾイル）安息香酸（ｍｐ１１５
〜１１８℃）８８．８ｇ（９３％）を得た。
【０３９０】例４１２ ２−メチル−４−（２，４−ジエチルフェニル）−１−
（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝２，４−（Ｅｔ）2 −
Ｐｈ； Ｒ6 ＝Ｈ） ２−（２，４−ジエチルベンゾイル）安息香酸（４０
ｇ，０．１４モル）、トルエン（１２０mL）およびメチ
ルヒドラジン（７．５mL）の混合物を、ディーン・スタ
ークトラップを使って水を除去しながら３時間還流し
た。追加のトルエン（１００mL）とメチルヒドラジン
（４．０mL）を添加し、２．８mLの水が集められるまで
混合物を還流した。混合物を冷却し、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／２
ＮＮａＯＨで抽出し、次に１ＮＨＣｌで抽出し、有機層
を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をエタノール／水から結晶させ、次にエタノール／
水から再結晶させて、２−メチル−４−（２，４−ジエ
チルフェニル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ９
４．５〜９６．５℃）２２．８６ｇ（５５．９％）を得
た。
【０３９１】例４１６ ４，５−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−３−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−１
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【０３９２】
【化７８】
【０３９３】４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフ
ェニル）−４−メチル−３−〔２−（４−ピリジル）エ
チル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩
（３．８１ｇ，８．６ミリモル、標準の方法によって例
３９８のフマル酸塩から製造した）とＣＨ2 Ｃｌ2 （４
０mL）の混合物に、氷浴中、Ｎ2 雰囲気下、三臭化ホウ
素（１７．２mL，ＣＨ2 Ｃｌ2 中１Ｍ）を添加した。そ
の混合物を３時間攪拌し、２ＮＨＣｌを添加して３０分
間攪拌した。液層を分離し、水性層をＣＨ2 Ｃｌ 2 で抽
出し、有機層を合しこれを２ＮＨＣｌで洗った。有機層
を飽和Ｎａ2 ＣＯ 3 溶液で処理し、沈澱する生成物をろ
過して集め、メタノール／エーテルから再結晶させて、
４，５−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−３−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−１
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩（ｍｐ２５８
〜２５９℃）３．０６ｇ（８３％）を得た。
【０３９４】例４１７ ４，５−ジヒドロ−１−フェニル−２−メチル−３−
〔４−メチルスルホニルアミノフェニル〕−１Ｈ−２，
４−ベンゾジアゼピン・エタノール。
【０３９５】
【化７９】
【０３９６】一般法Ｆ２に記載したのと類似の方法にし
たがい、但し、原料は、５０分間〜２．５時間ではなく
て６時間還流し、例１７５の２−アミノメチル−Ｎ−メ
チル−α−フェニルベンゼンメタンアミン（５．０ｇ，
０．０１６７モル）、トリメチルアルミニウム（２９．
２４mL，０．０５８４８モル）、スルホラン（５０mL）
およびＮ−〔４−（エトキシカルボニル）フェニル〕メ
タンスルホンアミド（４．２７ｇ，０．０１７５４モ
ル）を用いて、得られた生成物をエタノール／エーテル
次いでエタノールから再結晶させて、４，５−ジヒドロ
−１−フェニル−２−メチル−３−〔４−メチルスルホ
ニルアミノフェニル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン・エタノール（ｍｐ１２３．５〜１２６℃）３．８６
３ｇ（５７．８％）を得た。
【０３９７】例４１８ ４，５−ジヒドロ−１−（４−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−４−メチル−３−〔２−（４−メチルスル
ホニルアミノフェニル）エチル〕−１Ｈ−２，４−ベン
ゾジアゼピン・塩酸塩。
【０３９８】
【化８０】
【０３９９】例３６２のジアミン二塩酸塩（１．９６
ｇ，５．００ミリモル）のスルホラン（３０mL）溶液
に、室温にて、２Ｍトリメチルアルミニウム（８．７４
mL，１７．５ミリモル）を１０分間かけて添加した。そ
の混合物を３０分間攪拌し、次に例３２６のＮ−〔４−
（２−（エトキシカルボニル）エチル）フェニル〕メタ
ンスルホンアミド（１．４２ｇ，５．２５ミリモル）を
添加した。得られた混合物を１００〜１２０℃で２時間
加熱し、室温まで冷却し、次いでロシェル塩溶液（５０
mL）でクエンチした。ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００mL）と水
（５０mL）を添加し、次いでＮａ2 ＣＯ3 の半飽和溶液
（２５mL）を加え、続いて追加のＣＨ2 Ｃｌ2（１００m
L）を添加した。有機層を分離し、次いで水性層を２Ｎ
ＨＣｌで酸性にし、ろ過し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
した。有機層を合しこれをＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をエタノールと共沸させ、次に溶
媒を減圧で除去した。残渣を、ＣＨＣｌ3 ／ｉＰｒＯＨ
／ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ（６７／３０／３）次いでＣＨＣｌ3
／ＥｔＯＨ／ＣＦ3 ＣＯ3 Ｈ（６７／３０／３）で溶出
するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｃ
Ｆ3 ＣＯ2 Ｈ塩として標題の化合物を得た。このＣＦ3
ＣＯ2 Ｈ塩をエタノール性ＨＣｌで処理し、得られたＨ
Ｃｌ塩を熱エタノールから再結晶させて、４，５−ジヒ
ドロ−１−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−
４−メチル−３−〔２−（４−メチルスルホニルアミノ
フェニル）エチル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
・塩酸塩（ｍｐ２７４〜２７５℃）１．０７ｇ（４１
％）を得た。
【０４００】例４１９（ａ） ２−メチル−４−フェニル−８−アミノ−１−（２Ｈ）
−フタラジノン・塩酸塩。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝Ｐｈ； Ｒ6 ＝８−Ｎ
Ｈ2 ） ２−ベンゾイル−６−アミノ安息香酸（５．４ｇ，２
２．４ミリモル）、メチルヒドラジン（２．３０ｇ，５
０ミリモル）、エタノール（５０mL）およびトルエン
（２５mL）の混合物を７０℃にて２時間加熱し、次いで
ディーン・スタークトラップによって水を除きながら、
２２時間還流した。追加のメチルヒドラジン（０．６
ｇ）を添加し、得られた混合物を５時間還流した。溶媒
を減圧下で除き、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、類似の
実験で得た追加の粗製生成物（０．４ｇ）を加え、その
混合物を水と２ＮＮａＯＨで希釈した。水性層を分離し
てＣＨ2Ｃｌ2 で抽出し、次に有機層を合し、これを２
ＮＮａＯＨ（１mL）を含有する水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し減圧下で濃縮した。生成した残渣を、エタノー
ル性ＨＣｌで処理し、その混合物をエーテルで希釈して
塩酸塩が得られ、これをろ過によって集め、減圧下８５
℃で乾燥して、２−メチル−４−フェニル−８−アミノ
−１−（２Ｈ）−フタラジノン・塩酸塩（ｍｐ１９９〜
２１３℃）５．４０ｇ（７９％）を得た。
【０４０１】例４１９（ｂ） ２−メチル−４−フェニル−８−メチルスルホニルアミ
ノ−１−（２Ｈ）−フタラジノン。 （式VIII：Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ5 ＝Ｐｈ； Ｒ6 ＝８−Ｎ
ＨＳＯ2 Ｍｅ） 例４１９（ａ）のフタラジノン（５．２ｇ，１７ミリモ
ル）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （９０mL）およびピリジン（２３m
L）の混合物を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリ
ド（６．１８ｇ，５４ミリモル）含有ＣＨ2 Ｃｌ2 （５
mL）で処理した。得られた混合物を１．５時間かけて室
温まで昇温させ、次いで４時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を水（６０mL）と濃塩酸（１５mL）で
希釈した。混合物をろ過し、集めた沈澱を水と飽和Ｎａ
2 ＣＯ3 溶液（５mL）とでスラリーにし、この混合物を
ろ過し水で洗浄した。次に生成物をアセトン／ヘキサン
（１／１，４０mL）でスラリーにし、ろ過で集めて、２
−メチル−４−フェニル−８−メチルスルホニルアミノ
−１−（２Ｈ）−フタラジノン（ｍｐ２１７〜２１８
℃）５．７３ｇ（１００％）を得た。
【０４０２】例４２１ ４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−〔２−フェニル
エチル〕−２−メチル−６−メチルスルホニルアミノ−
１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。 （式Ｉ：Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ； Ｒ2 ＝Ｍｅ； Ｒ3 ＝（Ｃ
Ｈ2 ）2 Ｐｈ； Ｒ5 ＝Ｐｈ； Ｒ6 ＝６−ＣＨ3 ＳＯ
2 ＮＨ） 例４２０の２−（Ｎ−メチルアミノエチル）−３−メチ
ルスルホニルアミノ−α−フェニルベンゼンメタンアミ
ン（０．７０ｇ，２．６ミリモル）、式：Ｐｈ（Ｃ
Ｈ2 ）2 Ｃ（ＯＭｅ）3 で表されるオルトエステル
（２．１８ｇ，１０．４モル）、メタノール（８mL）、
酢酸（０．６２ｇ，１０．４モル）、およびメタノール
性ＨＣｌ（２滴）の混合物を、室温で１日間攪拌し、次
に追加のメタノール性ＨＣｌ（２滴）を添加し、得られ
た混合物を２４時間攪拌した。追加のメタノール性ＨＣ
ｌを加え、反応混合物をさらに４日間攪拌した。反応混
合物をメタノール性ＨＣｌで酸性にし、エーテルで希釈
し、次に氷浴で冷却し、生成した沈澱をろ過によって集
め、メタノール／エーテルで洗浄して、４，５−ジヒド
ロ−１−フェニル−３−〔２−フェニルエチル〕−２−
メチル−６−メチルスルホニルアミノ−１Ｈ−２，４−
ベンゾジアゼピン・塩酸塩（ｍｐ２７０〜２７０．５
℃）０．７５ｇ（６８％）を得た。
【０４０３】（ｇ）発明の効果 生物学的試験の結果 式XXXVI ，XXX ，III ，IIおよびXXXVIIで表される本発
明の化合物は、下記の代表例で実施した標準の薬理学試
験の結果で示されているように抗不整脈活性をもってい
る。
【０４０４】抗不整脈活性は、大型動物と、ヒトの臨床
研究に用いられる標準のプログラム式電気生理学的方法
の一変形である方法で示した。雄のＤｕｎｃａｎ−Ｈａ
ｒｔｌｅｙモルモット（６００〜８００ｇ）をペントバ
ルビタールナトリウム（３０mg／kg i.p.）で麻酔をか
け、ハーバード小動物用呼吸器で人工換気を行った。左
開胸術を実施し、流体充満カテーテルとトランスデュー
サー（ＭｉｌｌａｒＭｉｃｒｏ−ｔｉｐ，Ｍｏｄｅｌ
４Ｆ，Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔ．Ｉｎｃ．，米国、テキ
サス州、ヒューストン）を、左心室の前壁を通じて挿入
し、左心室圧（ＬＶＰ）を監視した。ＬＶＰの一次導関
数（ｄＰ／ｄｔ）をＧｒａｓｓ微分器（Ｍｏｄｅｌ ７
Ｐ２０Ｂ）から得て，収縮機能の指数として使用した。
ＬＶＰおよびｄＰ／ｄｔとともに誘導II心電図（ｌｅａ
ｄ II ＥＫＧ）を連続してＧｒａｓｓポリグラフ（Ｍ
ｏｄｅｌ ７Ｂ）に記録した。心拍数圧力積（ｒａｔｅ
ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＲＰＰ）すなわ
ち心臓仕事量の指数を、ピークの収縮期ＬＶＰと心拍数
（ＨＲ）を用いて計算した。
【０４０５】有効不応期（ＥＲＰ）を左心室のペイシン
グ（ｐａｃｉｎｇ）中に測定した。Ｇｒａｓｓ皮下電極
を、Ｂｌｏｏｍ ＤＴＵ−２刺激器（Ｂｌｏｏｍ Ｅｌ
ｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．社、米国、ペンシルヴェ
ニア州、リーディング）と刺激分離ユニット（Ｓｔｉｍ
ｕｌｕｓ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）から刺激を
送る二極式心室電極として移植した。心臓は，拡張期閾
値の２倍の２msパルスを使用して一定のペイシング（Ｓ
１，２４０〜３００bpm ）を行わせうる最も遅い頻度で
刺激した。閾値は、刺激により、心室の応答が１：１捕
促で認められるまで刺激電圧を増大させることによって
測定した。一連の８つの正常パルスを送り、続いて早発
（Ｓ２）パルスを送った。最後のＳ１パルスと早発パル
ス間の間隔は、心室応答が開始されなくなるまで１０ms
づつ減少させた。心室応答を起こせなかった最長のＳ１
−Ｓ２間隔をＥＲＰと定義した。ペイシングの刺激とＥ
ＫＧは、２チャンネル８ビットのＡ／Ｄ変換器（Ｒ．
Ｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社Ｃｏｍｐｕ−Ｓｃｏｐｅ
ＡＰＬ−Ｄ２、米国、カリフォルニア州、サンタ・バ
ーバラ）を用い、Ａｐｐｌｅ IIｅ マイクロコンピュ
ータに、９２Hzのサンプリング周波数で表示した。
【０４０６】ベースライン血流力学的機能を測定し、続
いて心室ペイシングを行ってＥＲＰを測定した。ペイシ
ングは医薬を投与する前に中止し、ＥＲＰを測定するプ
ロトコル中の設定された間隔をおいて再開した。試験化
合物は、左心室カテーテルを通じて投与したが（１mL／
kg）、投与量が１０mg／kgより少ない場合は１５秒の間
隔で投与した。高い投与量の場合（＞１０mg／kg）は１
分間の間隔でゆっくりと注入した。投与量は、ｄＰ／ｄ
ｔを５０％まで低下させる最大耐量が認められるまで、
１５分毎に累積的に増加させた。各投与を行ってから１
０分後に血行動態とＥＲＰを再度測定した。
【０４０７】データは、繰返し測定値の生データについ
て分散分析を用いて分析し、平均値で示した。ＥＲＰ
を、最小の２０ミリ秒だけ増大するのに有効な投与量
（ＥＤ20）は、終始変らず統計的に有意に増加していた
が、各動物についてデータの線形回帰法を行うことによ
って誘導し、処理された集団についての平均値で示し
た。生物学的有意性は、０．０５より小さい誤差の確率
で確認した。試験結果を表Ｎに示す。
【０４０８】
【表４８】
【０４０９】
【表４９】
【０４１０】
【表５０】
【０４１１】また本発明の代表的化合物の抗不整脈活性
を下記の方法で示した。ウサギのランゲンドルフモデル 雄のニュージーランド白ウサギ（２．５〜３．５kg，Ｈ
ａｚｅｌｔｏｎ Ｆａｒｍｓ、米国、ニューヨーク）
に、耳の静脈を通じて３５mg／kgのペントバルビタール
ナトリウムを静脈注射することによって麻酔をかけた。
続いてヘパリン（１０００Ｕ）を注射した。気管切開術
を行い、この動物に挿管して室内空気で通気した。中央
胸骨開胸術を行った。心膜を除いて、大動脈を解剖して
フリーにした。下大静脈を閉塞し、肺静脈を切断した。
大動脈にカニーレ挿入を行い、３７℃のクレープス溶液
での逆行灌流（２０mL／分）を開始した。次に心臓を摘
出し、ランゲンドルフ装置に直接移し、３０ｍ／分で灌
流を行った。実験方法はすべて、ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａ
ｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ（ＮＩＨ発行番
号．８６〜２３，１９８５年）のガイドライン、および
動物福祉法（Ｐ．Ｌ．８９−５４４、改正）にしたがっ
て行った。
【０４１２】ラテックスバルーン（サイズ１２，Ｈｕｇ
ｏ Ｓａｃｈｓ Ｅｌｅｔｒｏｎｉｋ、ドイツ、ヒュー
グステッテン、ドイツ）を左心房を通じて左心室に挿入
した。そのバルーンを圧力変換器（Ｇｏｕｌｄ ｐ２３
ＩＤ、米国、オハイオ州、クリーブランド）に接続し
た。約５mmHgの安定した末端拡張期圧力が得られるま
で、上記バルーンをクレープス溶液で膨脹させた。右心
房を取出し、ＡＶ節をつぶした。二極式刺激電極（Ｇｒ
ａｓｓ ｐｌａｔｉｎｕｍ、米国、マサチューセッツ
州、クインシー）を、右心室の自由壁に配置した。心臓
は、閾値の２倍の２ms一定カレントパルス（１mAの最小
強度を有する) を用い、１２０刺激／分の基本頻度（Ｓ
１）で刺激した。刺激パラメータは、Ｂｌｏｏｍ Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｓ社（米国、ペンシルヴェニア州、リー
ディング）のＭｏｄｅｌ ＤＴＵ２１５の単離ユニット
付き刺激装置で制御した。別の２本の電極を、心室の長
さ方向の軸線の両端に配置して心電図（Ｇｒａｓｓ ｍ
ｏｄｅｌ ７Ｐ６Ｃ前置増幅器およびポリグラフ）を監
視した。圧力変換器（Ｇｏｕｌｄ ｐ２３ＩＤ）を、心
臓の高さで、灌流ラインに接続して灌流圧を監視した。
【０４１３】クレープス溶液は、（いずれもmM単位）１
１８．０ＮａＣｌ，４．５ＫＣｌ，１．３mMＣａＣ
ｌ2 ，１．１６ＭｇＳＯ4 ，１１デキストロース、２
５．０ＮａＨＣＯ3 で構成されている。この溶液は、９
５％Ｏ2 と５％ＣＯ2 と平衡させて３７℃に維持した。
測定された心室機能のパラメータとしては、末端拡張期
心室圧（ＥＤＬＶＰ）、収縮期心室圧（ＳＬＶＰ）、発
生圧（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ＳＬＶ
Ｐ−ＥＤＬＶＰ）および灌流圧（いずれもmmHg単位）が
ある。心室圧の一次導関数（ｄＰ／ｄｔ）は電子的に測
定した。データはＢｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ
社のロギング分析装置（ＬＳ−１４、米国、コネティカ
ット州、シャロン）で集めた。対照（医薬なし）の有効
不応期（ＥＲＰ）を測定する前に、心臓を４５分間、平
衡化させた。心室機能パラメータは、ＥＲＰを測定する
前の−１５，−１０，−５および−１分の時点で測定し
た。各濃度の試験試薬は１５分間灌流し、機能パラメー
タは５分毎に記録した。各１５分間の暴露が終ったとき
にＥＲＰを測定した。累積濃度の応答は、各試験試薬の
５種の濃度について記録した。
【０４１４】有効不応期（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｒｅｆ
ｒａｃｔｏｒｙ ｐｅｒｉｏｄｓ）は、早発刺激（Ｓ
２）を、基本周波数の刺激（Ｓ１）に挿入することによ
って測定した。Ｓ１とＳ２の間隔は、Ｓ２に関連する収
縮が全くなくなるまで５msづつ減少させた。収縮をもた
らしたＳ１からＳ２までの最終の間隔はＥＲＰとして報
告した。刺激強度は試験試薬の各濃度について測定し
た。２０のＳ１刺激の中の最小のものは、ＥＲＰのイン
ターロゲーション（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ；質問
値）の間になるようにした。
【０４１５】２０ms以上のＥＲＰ変化（デルタ）（約２
０％）、または２２０mmHg以上の大きさのｄＰ／ｄｔの
変化（＋または−）（約２０％）は、生理学的に重要で
あるとみなした。４パラメータロジスティック曲線を、
Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ（４．０）ソフトウェア（Ｊａｎｄ
ｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、米国、カリフォルニア
州、コルテ・マデーラ）を用い、各心臓についてＥＲＰ
とｄＰ／ｄｔ濃度応答に当てはめた。ＥＲＰに２０msの
変化があったときの濃度（nM単位）（ＥＣ20ms）は上記
の曲線から決定した。ｄＰ／ｄｔに±２２０mmHgの変化
があったときの濃度（nM単位）は、上記の曲線から決定
され、ＥＣdP/dt と命名した。ＥＣdP/d t （nM）が正
（＋）の数字の場合は、その化合物が心臓の機能を減少
させない（低下させない）緩和な正のイオノトロープ
（ｉｏｎｏｔｒｏｐｅ）であることを示す。ＥＣdP/dt
（nM）についてＮＥ* が記入されているのは、その化合
物が、収縮に対する濃度関連効果を示さなかったので全
く評価できなかったことを示す。したがってＥＣdP/dt
（nM）について正（＋）の値を有するかまたはＮＥ* が
記入されている化合物は、心室の機能が損傷をうけてい
るか（心室機能障害）、またはうっ血性心不全（うっ血
性心臓障害）の患者の心臓不整脈を治療するのに有用で
ある。ＥＣdP/dt （nM）の負（−）の数は、その化合物
が、心臓の機能を減少させる（低下させる）ことを示す
ので、その化合物は抗不整脈剤として有用であるけれど
も、心室機能が損傷を受けているかまたはうっ血性心不
全の患者の心臓不整脈を治療にその化合物を使うことは
できないであろう。
【０４１６】データは、時間経過の対照試験に対する繰
返し測定値の生データについて分散分析法を用いて分析
し、ベースラインからの平均の変化（Δ）として示し
た。生物学的有意性が確認され、誤差確率は０．０５よ
り低かった。以下の表は、本発明の代表的化合物を、ウ
サギのランゲンドルフモデルで試験して得た試験結果を
要約したものである。
【０４１７】
【表５１】
【０４１８】
【表５２】
【０４１９】ＩＡ＝不活性 ＮＥ* ＝化合物が収縮に対して濃度関連の作用を示さな
かったので評価せず 本発明の化合物は、通常の製薬方法によって調合するこ
とができる。すなわち、本発明の化合物もしくはその医
薬として許容される塩を、非経口投与もしくは経口投与
用に例えば水、水性アルコール、グリコール、油溶液も
しくは油−水エマルジョンのような医薬として許容され
るビヒクル中に溶解もしくは懸濁させるか、または単独
もしくは例えば炭酸カルシウム、澱粉、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴムなどの
ような通常のアジュバントもしくは賦形剤と組合わせて
経口投与用のカプセル剤もしくは錠剤として単位投与剤
形に組込むことによって調合することができる。
【０４２０】組成物中の活性成分の百分率および不整脈
を治療もしくは予防する方法は、適切な投与量が得られ
るように変えることができる。特定の患者に投与される
投与量は、診断基準として、投与経路、治療期間、患者
の体格と症状、活性成分の力価、および患者の活性成分
に対する応答を用いる臨床医の判断によって変えること
ができる。したがって、活性成分の有効投与量は、臨床
医がすべての診断基準を充分検討して、患者に対して有
利な最高の判断を用いることによって決定することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２４３ 7602−4Ｃ 405/12 ２４３ 7602−4Ｃ 409/04 ２４３ 7602−4Ｃ 409/06 ２４３ 7602−4Ｃ 471/04 １２１ 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 495/04 １０８ 9165−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 237/32 (72)発明者 アラン マーク エツリン アメリカ合衆国，ニューヨーク 12205, ラッタム，アルパイン ドライブ 17

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 前記式中、 １）Ａは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、
    ピリジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキ
    ルスルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を１個
    又は２個有するフェニルからなる群より選ばれる環であ
    り；Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチ
    ル、チエニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を
    １個又は２個有するフェニルであり；Ｒ2 は、−ＣＨ2
    ＣＨ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 はピリジニルであり；Ｒ
    3 は、Ｙp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、
    Ｙは、 【化２】 であり；ｐは、０又は１であり；ｍは、０〜７の整数で
    あり；Ｘは、 【化３】 であり；ｎは、０又は１であり；そしてＲ8 は、水素；
    低級アルキル；フェニル；フラニル；チエニル；ピリジ
    ニル；又はハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキ
    ルスルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキルスルホン
    アミド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アルキ
    ルアミノスルホニル及びアミノからなる群より独立して
    選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニルである
    か；又はｎがゼロであり、そしてｍがゼロ以外である場
    合は、Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級アルキ
    ル）アミノ；ジ−（低級アルキル）アミノ；又は１個又
    は２個の窒素を含有する５員もしくは６員の複素環（前
    記複素環は非置換であるか又は低級アルキル基１個で置
    換されている）であるか；又はＸとＲ8は一緒になって
    シクロヘキシリジンであり；Ｒ4 は、水素；低級アルキ
    ル；アリル；低級アルコキシ−低級アルキル；アセチ
    ル；低級アルキルアセト；低級アルキルカルボキシル；
    又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり；そしてＲ5
    は、水素、低級アルキル；ナフチル；チエニル；ピリジ
    ニル；ベンジル；フェニル；又は低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級ア
    ルキル）アミノ、低級アルキルスルホンアミド、低級ア
    シルアミノ、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホ
    ニルからなる群より独立して選ばれる置換基を１個又は
    ２個有するフェニル；又はそれらの酸付加塩であり；Ｒ
    1 とＲ2 とＲ4 とＲ5 に含まれる炭素原子の合計数は５
    以上でなければならないという条件があるものである
    か；又は ２）Ｒ2 は、水素；低級アルキル；ベンジル；フェニ
    ル；又はハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキ
    シで置換されたフェニルであるか；又はＲ2 は、−ＣＨ
    2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベ
    ンジル；ジ（低級アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピペ
    リジノ；モルホリノ；ピリジニル；フェニル；又はアミ
    ノ、ニトロもしくは低級アルキルスルホンアミドで置換
    されたフェニルであり；ｎは、１であり；Ｘは、−ＮＨ
    ＳＯ2 −であり；そしてＡ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｙ，ｐ，ｍ，
    Ｒ8 ，Ｒ4 及びＲ5 は、パート１）において先に定義し
    たとおりであるか；又は ３）Ｒ8 は、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
    及び低級アルキルアミノスルホニルからなる群より独立
    して選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニルであ
    り；Ｒ2 は、先のパート２）において定義したとおりで
    あり；そしてＡ，Ｒ1 ，Ｒ 3 ，Ｙ，ｐ，ｍ，Ｘ，ｎ，Ｒ
    4 及びＲ5 は、先のパート１）において定義したとおり
    であるか；又は ４）Ｒ5 は、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホ
    ニルからなる群より独立して選ばれる置換基を１個又は
    ２個有するフェニルであり；Ｒ2 は、先のパート２）に
    おいて定義したとおりであり；そしてＡ，Ｒ1 ，Ｒ 3 ，
    Ｙ，ｐ，ｍ，Ｘ，ｎ，Ｒ8 及びＲ4 は、先のパート１）
    において定義したとおりである、により示される化合
    物。
  2. 【請求項２】 前記式中、 Ａは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
    ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
    ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を１個又は
    ２個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり；
    Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
    エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
    低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を１個又
    は２個有するフェニルであり；Ｒ2 は、−ＣＨ2 ＣＨ2
    Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 はピリジニルであり；Ｒ3 は、
    Ｙp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、Ｙは、 【化４】 であり；ｐは、０又は１であり；ｍは、０〜７の整数で
    あり；Ｘは、 【化５】 であり；ｎは、０又は１であり；そしてＲ8 は、水素；
    低級アルキル；フェニル；フラニル；チエニル；ピリジ
    ニル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、
    低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルス
    ルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミ
    ド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アルキルア
    ミノスルホニル及びアミノからなる群より独立して選ば
    れる置換基を１個又は２個有するフェニルであるか；又
    はｎがゼロであり、そしてｍがゼロ以外である場合は、
    Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級アルキル）アミ
    ノ；ジ−（低級アルキル）アミノ；又は１個又は２個の
    窒素を含有する５員もしくは６員の複素環（前記複素環
    は非置換であるか又は低級アルキル基１個で置換されて
    いる）であるか；又はＸとＲ8 は一緒になってシクロヘ
    キシリジンであり；Ｒ4 は、水素；低級アルキル；アリ
    ル；低級アルコキシ−低級アルキル；アセチル；低級ア
    ルキルアセト；低級アルキルカルボキシル；又はα−ヒ
    ドロキシ−低級アルキルであり；そしてＲ5 は、水素、
    低級アルキル；ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベン
    ジル；フェニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）ア
    ミノ、低級アルキルスルホンアミド、低級アシルアミ
    ノ、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホニルから
    成る群より独立して選ばれる置換基を１個又は２個有す
    るフェニル；又はそれらの酸付加塩であり；Ｒ1 とＲ2
    とＲ4 とＲ5 に含まれる炭素原子の合計数は５以上でな
    ければならないという条件がある、で示される請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記式中、Ａがフェニルであり；Ｒ1 が
    水素又は低級アルキルであり；Ｒ3 がＹp −（ＣＨ2 ）
    m −Ｘn −Ｒ8 であり；式中、ｐはゼロであり、ｍは１
    〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎは１であり、
    そしてＲ8 は低級アルキルスルホンアミド置換基を１個
    又は２個有するフェニルであり；Ｒ4は水素又は低級ア
    ルキルであり；そしてＲ5 はハロゲン置換基を１個又は
    ２個有するフェニルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記式中、Ｒ1 が水素であり；Ｒ3 がＹ
    p −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、ｍは１で
    あり、Ｒ8 は低級アルキルスルホンアミド置換基を１個
    有するフェニルであり；Ｒ4 は水素であり；そしてＲ5
    はハロゲン置換基を１個有するフェニルである請求項３
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記化合物が４，５−ジヒドロ−３−
    〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕−
    ４−（４−ピリジニルエチル）−１−（４−クロロフェ
    ニル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンである請求項
    ４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記式中、 Ａは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
    ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
    ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を１個又は
    ２個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり；
    Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
    エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
    低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を１個又
    は２個有するフェニルであり；Ｒ2 は、水素；低級アル
    キル；ベンジル；フェニル；ハロゲン、低級アルキルも
    しくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか；
    又はＲ2 は、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は
    低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級アルキル）アミ
    ノ、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；ピリジニ
    ル；フェニル；又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキ
    ルスルホンアミドで置換されたフェニルであり；Ｒ
    3 は、Ｙp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、
    Ｙは、 【化６】 であり；ｐは、０又は１であり；ｍは、０〜７の整数で
    あり；Ｘは、−ＮＨＳＯ2 −であり；ｎは、１であり；
    そしてＲ8 は、水素；低級アルキル；フェニル；フラニ
    ル；チエニル；ピリジニル；ハロゲン、低級アルキル、
    ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルア
    ミド、低級アルキルスルホンアミド、ポリフルオロ低級
    アルキルスルホンアミド、低級アルキルアミノスルホニ
    ル、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びアミノからな
    る群より独立して選ばれる置換基を１個又は２個有する
    フェニルであるか；又はｎがゼロであり、そしてｍがゼ
    ロ以外である場合は、Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル
    （低級アルキル）アミノ；ジ−（低級アルキル）アミ
    ノ；又は１個又は２個の窒素を含有する５員もしくは６
    員の複素環（前記複素環は非置換であるか又は低級アル
    キル基１個で置換されている）であるか；又はＸとＲ8
    は一緒になってシクロヘキシリジンであり；Ｒ4 は、水
    素；低級アルキル；アリル；低級アルコキシ−低級アル
    キル；アセチル；低級アルキルアセト；低級アルキルカ
    ルボキシル；又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであ
    り；そしてＲ5 は、水素、低級アルキル；ナフチル；チ
    エニル；ピリジニル；ベンジル；フェニル；又は低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキルスルホン
    アミド、低級アシルアミノ、低級アルキルチオ及び低級
    アルキルスルホニルから成る群より独立して選ばれる置
    換基を１個又は２個有するフェニル；又はそれらの酸付
    加塩であり；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 とＲ5 に含まれる炭素原
    子の合計数は５以上でなければならないという条件があ
    る請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記式中、Ａはフェニルであり；Ｒ1 は
    水素又は低級アルキルであり；Ｒ2 は水素又は低級アル
    キルであり；Ｒ3 はＹp −（ＣＨ2 ）m −Ｘ n −Ｒ8 で
    あり、式中、ｐはゼロであり、ｍは１〜３の整数であ
    り、そしてＲ8はフェニルであり；Ｒ4 は水素又は低級
    アルキルであり；そしてＲ5 はフェニルである請求項６
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記式中、Ｒ1 は水素であり；Ｒ2 は低
    級アルキルであり；Ｒ3 はＹp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −
    Ｒ8 であり、式中、ｍは１であり；そしてＲ 4 は水素で
    ある請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記式中、 Ａは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
    ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
    ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を１個又は
    ２個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり；
    Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
    エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
    低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を１個又
    は２個有するフェニルであり；Ｒ2 は、水素；低級アル
    キル；ベンジル；フェニル；ハロゲン、低級アルキルも
    しくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、
    又はＲ2 は、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は
    低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級アルキル）アミ
    ノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；ピリジニ
    ル；フェニル；又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキ
    ルスルホンアミドで置換されたフェニルであり；Ｒ
    3 は、Ｙp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、
    Ｙは、 【化７】 であり；ｐは、０又は１であり；ｍは、０〜７の整数で
    あり；Ｘは、 【化８】 であり；ｎは、０又は１であり；そしてＲ8 は、ポリフ
    ルオロ低級アルキルスルホンアミド及び低級アルキルア
    ミノスルホニルからなる群より独立して選ばれる置換基
    を１個又は２個有するフェニルであり；Ｒ4 は、水素；
    低級アルキル；アリル；低級アルコキシ−低級アルキ
    ル；アセチル；低級アルキルアセト；低級アルキルカル
    ボキシル；又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり；
    そしてＲ5 は、水素、低級アルキル；ナフチル；チエニ
    ル；ピリジニル；ベンジル；フェニル；又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、
    ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキルスルホンアミ
    ド、低級アシルアミノ、低級アルキルチオ及び低級アル
    キルスルホニルからなる群より独立して選ばれる置換基
    を１個又は２個有するフェニル；又はそれらの酸付加塩
    であり；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 とＲ5 に含まれる炭素原子の
    合計数は５以上でなければならないという条件がある請
    求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記式中、Ａはフェニルであり；Ｒ1
    は水素又は低級アルキルであり；Ｒ2 は水素又は低級ア
    ルキルであり；Ｒ3 はＹp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8
    であり、式中、ｐはゼロであり、ｍは１〜３の整数であ
    り、ｎはゼロでありそしてＲ8 はポリフルオロ低級アル
    キルスルホンアミド又は低級アルキルアミノスルホニル
    置換基を１個有するフェニルであり；Ｒ4 は水素又は低
    級アルキルであり；そしてＲ5 はフェニルである請求項
    ９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記式中、Ｒ1 は水素であり；Ｒ2 は
    低級アルキルであり；Ｒ3 はＹp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn
    −Ｒ8 であり、式中、ｍは２であり、そしてＲ4 は水素
    である請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記式中、 Ａは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
    ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
    ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を１個又は
    ２個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり；
    Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
    エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
    低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を１個又
    は２個有するフェニルであり；Ｒ2 は水素；低級アルキ
    ル；ベンジル；フェニル；ハロゲン、低級アルキルもし
    くは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、又
    はＲ2 は、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は低
    級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級アルキル）アミノ、
    ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；ピリジニル；フ
    ェニル；又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキルスル
    ホンアミドで置換されたフェニルであり；Ｒ3 は、Ｙp
    −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、Ｙは、 【化９】 であり；ｐは、０又は１であり；ｍは、０〜７の整数で
    あり；Ｘは、 【化１０】 であり；ｎは、０又は１であり；そしてＲ8 は、水素；
    低級アルキル；フェニル；フラニル；チエニル；ピリジ
    ニル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、
    低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルス
    ルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミ
    ド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アルキルア
    ミノスルホニル及びアミノからなる群より独立して選ば
    れる置換基を１個又は２個有するフェニルであるか；又
    はｎがゼロであり、そしてｍがゼロ以外である場合は、
    Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級アルキル）アミ
    ノ；ジ−（低級アルキル）アミノ；又は１個又は２個の
    窒素を含有する５員もしくは６員の複素環（前記複素環
    は非置換であるか又は低級アルキル基１個で置換されて
    いる）であるか；又はＸとＲ8 は一緒になってシクロヘ
    キシリジンであり；Ｒ4 は、水素；低級アルキル；アリ
    ル；低級アルコキシ−低級アルキル；アセチル；低級ア
    ルキルアセト；低級アルキルカルボキシル；又はα−ヒ
    ドロキシ−低級アルキルであり；そしてＲ5 は、低級ア
    ルキルチオ及び低級アルキルスルホニルからなる群より
    独立して選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニ
    ル；又はそれらの酸付加塩であり；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 と
    Ｒ5 に含まれる炭素原子の合計数は５以上でなければな
    らないという条件がある請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 前記式中、Ａはフェニルであり；Ｒ1
    は水素又は低級アルキルであり；Ｒ2 は水素又は低級ア
    ルキルであり；Ｒ3 はＹp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8
    であり、式中、ｐはゼロであり、ｍは１〜３の整数であ
    り、Ｘは−Ｏ−であり、ｎは１であり、そしてＲ8 は低
    級アルキルスルホンアミド置換基１個を有するフェニル
    であり、そしてＲ4 は水素又は低級アルキルである請求
    項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 前記式中、Ｒ1 は水素であり：Ｒ2 は
    低級アルキルであり；Ｒ3 はＹp −（ＣＨ2 ）m −Ｘn
    −Ｒ8 であり、式中、ｍは１であり；そしてＲ4 は水素
    である請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ４，５−ジヒドロ−３−〔（４−メタ
    ンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕−４−メチル−
    １−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−２，４−ベン
    ゾジアゼピン又は４，５−ジヒドロ−３−〔（４−メタ
    ンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕−４−メチル−
    １−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−２，４
    −ベンゾジアゼピンから選ばれる請求項１４記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】 心臓不整脈の治療を必要とする患者の
    心臓不整脈治療用薬剤の調製に用いるための、請求項１
    〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 抗不整脈剤として有効量の、請求項１
    〜１５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる心臓不
    整脈の治療用組成物。
  18. 【請求項１８】 心室機能障害又はうっ血性心臓障害の
    患者の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための化
    合物であって、式： 【化１１】 前記式中、 Ａは、フェニル；チエニル；及び低級アルキルスルホン
    アミド基１個又は２個により任意の利用しうる炭素原子
    において置換されたフェニルからなる群より選ばれる環
    であり；Ｒ1 は、水素、又はフェニルであり；Ｒ2 は、
    低級アルキル又は−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 ′であり、式中、
    Ｒ7 ′は低級アルコキシ；ピリジニル；フェニル；又は
    低級アルキルスルホンアミド置換基を１個又は２個有す
    るフェニルであり；Ｒ3 は、−（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ
    8 であり、式中、 ｍは、０〜７の整数であり；Ｘn は、−Ｓ−，−Ｏ−，
    −ＳＯ2 −，−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＮＨＳＯ2 −であ
    り；ｎは、０又は１であり；そしてＲ8 は、低級アルキ
    ル；フェニル；，ピリジニル；又はハロゲン、低級アル
    キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンアミド、
    ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリフルオロ低級
    −アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選ば
    れる置換基を１個又は２個有するフェニルであるか；又
    は低級アルキル置換基を１個又は２個有するピリジニル
    であり；Ｒ4 は、水素又は低級アルキルであり；そして
    Ｒ5 は、水素；ピリジニル；ベンジル；フェニル；又は
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホ
    ンアミド及びヒドロキシからなる群より独立して選ばれ
    る置換基を１個又は２個有するフェニル；又はそれらの
    酸付加塩であり；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 とＲ5 に含まれる炭
    素原子の合計数は５以上でなければならないという条件
    があり；更にＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ5 又は環Ａの少くともひと
    つはピリジニル基、−ＮＨＳＯ2 −基、又は低級アルキ
    ルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル、
    又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド置換基を
    含有しなければならないという条件がある、で示される
    化合物。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、式： 【化１２】 前記式中、Ｒ6 は、水素、又は任意の利用しうるフェニ
    ル環炭素原子において置換された低級アルキルスルホン
    アミド基１個又は２個である請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記式中、Ｒ2 は低級アルキル又は−
    ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 ′であり、式中、Ｒ7 ′は低級アルコ
    キシ、ピリジニル、又は低級アルキルスルホンアミド置
    換基１個を有するフェニルであり；Ｒ3 は、−（Ｃ
    Ｈ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、 ｍは、０〜３の整数であり；Ｒ8 は、低級アルキル；フ
    ェニル；２−，３−もしくは４−ピリジニル；ハロゲ
    ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスル
    ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリ
    フルオロメチルスルホンアミドからなる群より独立して
    選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニルである
    か；又は低級アルキル置換基１個を有する２−，３−も
    しくは４−ピリジニルであり；そしてＲ6 は、水素、又
    は任意の利用しうるフェニル環炭素原子において置換さ
    れた低級アルキルスルホンアミド基である請求項１９記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】 前記式中、Ｒ2 は、メチル、又は−Ｃ
    Ｈ2 ＣＨ2 Ｒ7 ′であり、式中、Ｒ7 ′はメトキシ、４
    −ピリジニル、又はメチルスルホンアミド置換基を１個
    有するフェニルであり；Ｒ8 は、低級アルキル；フェニ
    ル；２−，３−もしくは４−ピリジニル；ハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンア
    ミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリフルオ
    ロメチルスルホンアミドからなる群より独立して選ばれ
    る置換基を１個又は２個有するフェニル；又はメチル置
    換基を１個有する２−ピリジニルであり；Ｒ4 は、水素
    又はメチルであり；Ｒ5 は、水素；４−ピリジニル；ベ
    ンジル；フェニル；又はハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
    ル、低級アルキルスルホンアミド、及びヒドロキシから
    なる群より独立して選ばれる置換基１個又は２個を有す
    るフェニルであり；そしてＲ6 は、水素、又は６−もし
    くは８−メチルスルホンアミド基である請求項２０記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】 前記化合物が、 ４，５−ジヒドロ−３−〔（４−メタンスルホンアミド
    フェノキシ）メチル〕−４−メチル−１−フェニル−１
    Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−３
    −〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕
    −４−メチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−
    ２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−３−
    〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕−
    ４−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
    ２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−３−
    〔（４−メタンスルホンアミドフェニルスルホニル）メ
    チル〕−４−メチル−１−（４−クロロフェニル）−１
    Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−３
    −〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕
    −４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ
    −２，４−ベンゾジアゼピン；及び４，５−ジヒドロ−
    ４−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
    −〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチ
    ル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン、からなる群よ
    り選ばれる請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 前記化合物が（＋）−４，５−ジヒド
    ロ−３−〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メ
    チル〕−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−ベ
    ンゾジアゼピンである請求項２１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 前記化合物が式： 【化１３】 で示されるものである請求項１８記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 前記式中、Ｒ1 が水素であり；Ｒ2 が
    低級アルキルであり；Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ
    8 であり、式中、ｍは１又は２であり；ｎはゼロであ
    り；Ｒ8 は低級アルキルスルホンアミド置換基１個を有
    するフェニルであり；Ｒ4 が水素であり；そしてＲ5 が
    フェニルである請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 前記式中、Ｒ2 がメチルであり；そし
    てＲ8 が４−メチルスルホニルアミノフェニルである請
    求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 前記化合物が、 ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
    〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕−
    １Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−２，４−ジアゼピン及び
    ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
    〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル〕
    −１Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−２，４−ジアゼピンか
    らなる群より選ばれる請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 心室機能障害又はうっ血性心臓障害の
    患者の心臓不整脈の治療用組成物であって、抗不整脈剤
    として有効量の、式： 【化１４】 前記式中、 Ａは、フェニル；チエニル；及び低級アルキルスルホン
    アミド基１個又は２個により任意の利用しうる炭素原子
    において置換されたフェニルからなる群より選ばれる環
    であり；Ｒ1 は、水素又はフェニルであり；Ｒ2 は、低
    級アルキル又は−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 ′であり、式中、Ｒ
    7 ′は低級アルコキシ；ピリジニル；フェニル；又は低
    級アルキルスルホンアミド置換基を１個又は２個有する
    フェニルであり；Ｒ3 は、−（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ8
    であり、式中、ｍは、０〜７の整数であり；Ｘn は、−
    Ｓ−，−Ｏ−，−ＳＯ2 −，−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｎ
    ＨＳＯ2 −であり；ｎは、０又は１であり；Ｒ8 は、低
    級アルキル；フェニル；ピリジニル；ハロゲン、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンアミ
    ド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリフルオロ
    低級アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選
    ばれる置換基を１個又は２個有するフェニル；又は低級
    アルキル置換基を１個又は２個有するピリジニルであ
    り；Ｒ4 は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ5
    は、水素；ピリジニル；ベンジル；フェニル；又はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンア
    ミド及びヒドロキシからなる群より独立して選ばれる置
    換基を１個又は２個有するフェニルであるか；又はそれ
    らの酸付加塩であり；Ｒ1 とＲ2 とＲ4 とＲ5 に含まれ
    る炭素原子の合計数は５以上でなければならないという
    条件があり；更にＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ5 又は環Ａの少くとも
    ひとつはピリジニル基、−ＮＨＳＯ2 −基、又は低級ア
    ルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニ
    ル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド置換
    基を含有しなければならないという条件がある、で示さ
    れる化合物を、薬学的に許容しうるビヒクル、アジュバ
    ント又は賦形剤と共に含んでなる組成物。
  29. 【請求項２９】 前記化合物が、式： 【化１５】 前記式中、Ｒ6 は、水素、又は任意の利用しうるフェニ
    ル環炭素原子において置換された低級アルキルスルホン
    アミド基１個又は２個である請求項２８記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 前記式中、Ｒ2 は低級アルキル又は−
    ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 ′であり、式中、Ｒ7 ′は低級アルコ
    キシ、ピリジニル、又は低級アルキルスルホンアミド置
    換基１個を有するフェニルであり；Ｒ3 は、−（Ｃ
    Ｈ2 ）m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、 ｍは、０〜３の整数であり；Ｒ8 は、低級アルキル；フ
    ェニル；２−，３−もしくは４−ピリジニル；ハロゲ
    ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスル
    ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリ
    フルオロメチルスルホンアミドからなる群より独立して
    選ばれる置換基を１個又は２個有するフェニルである
    か；又は低級アルキル置換基を１個有する２−，３−も
    しくは４−ピリジニルであり；そしてＲ6 は、水素、又
    は任意の利用しうるフェニル環炭素原子において置換さ
    れた低級アルキルスルホンアミド基である請求項２９記
    載の組成物。
  31. 【請求項３１】 前記式中、Ｒ2 は、メチル、又は−Ｃ
    Ｈ2 ＣＨ2 Ｒ7 ′であり、式中、Ｒ7 ′はメトキシ、４
    −ピリジニル、又はメチルスルホンアミド置換基を１個
    有するフェニルであり；Ｒ8 は、低級アルキル；フェニ
    ル；２−，３−もしくは４−ピリジニル；ハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンア
    ミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリフルオ
    ロメチルスルホンアミドからなる群より独立して選ばれ
    る置換基を１個又は２個有するフェニル；又はメチル置
    換基を１個有する２−ピリジニルであり；Ｒ4 は、水素
    又はメチルであり；Ｒ5 は、水素；４−ピリジニル；ベ
    ンジル；フェニル；又はハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
    ル、低級アルキルスルホンアミド、及びヒドロキシから
    なる群より独立して選ばれる置換基１個又は２個を有す
    るフェニルであり；そしてＲ6 は、水素、又は６−もし
    くは８−メチルスルホンアミド基である請求項３０記載
    の組成物。
  32. 【請求項３２】 前記化合物が、 ４，５−ジヒドロ−３−〔（４−メタンスルホンアミド
    フェノキシ）メチル〕−４−メチル−１−フェニル−１
    Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−３
    −〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕
    −４−メチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−
    ２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−３−
    〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕−
    ４−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
    ２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−３−
    〔（４−メタンスルホンアミドフェニルスルホニル−）
    メチル〕−４−メチル−１−（４−クロロフェニル）−
    １Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン；４，５−ジヒドロ−
    ３−〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチ
    ル〕−４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−
    １Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン；及び４，５−ジヒド
    ロ−４−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
    −３−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
    チル〕−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン、からなる群
    より選ばれる請求項３１記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 前記化合物が（＋）−４，５−ジヒド
    ロ−３−〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メ
    チル〕−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−２，４−ベ
    ンゾジアゼピンである請求項３１記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 前記化合物が式： 【化１６】 である請求項２８記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 前記式中、Ｒ1 が水素であり；Ｒ2 が
    低級アルキルであり；Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）m −Ｘn −Ｒ
    8 であり、式中、ｍは１又は２であり；ｎはゼロであ
    り；Ｒ8 は低級アルキルスルホンアミド置換基１個を有
    するフェニルであり；Ｒ4 が水素であり；そしてＲ5 が
    フェニルである請求項３４記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 前記式中、Ｒ2 がメチルであり；そし
    てＲ8 が４−メチルスルホニルアミノフェニルである請
    求項３５記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 前記化合物が、 ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
    〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル〕−
    １Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−２，４−ジアゼピン及び
    ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−３−
    〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル〕
    −１Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−２，４−ジアゼピンか
    らなる群より選ばれる請求項３６記載の組成物。
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