CZ237393A3 - Aryl-condensed and h-etharyl-condensed-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic preparations - Google Patents

Description

Kt/ ZJ /.i /(,

Vynález se týká nových 4,5-dihydro-lH-2,4-arylkcndenzova-ných diazepinů a způsobů a směsí pro léčení srdečn ích arytmj.í u savců použitím těchto 4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepinů.

Dosavadní stav technikv - -» U3 patent 3 695 093 udělený Rodriquezovi a kol. zveřejňuje jeden 3,4-disubstituovaný benzodiazepin: 3,4-dimethyl-4,5-di·· hydro-l!í-2,4-benzodiazeoinhydrochlorid.

3

Jsou také zveřejněny 4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepiny moncsubsti tuované v poloze 3 benzylem, dimethylaminoethylem, amino, 1-pipe ridinylmethylem a fsnyle.m. uvádí se, že tyto sloučeniny mají být účinné jako kardiovaskulární prostředky například při ošetření a léčení různých forem hypertenze nebo městnavého srčenu' ·· ho selhání. Tento patent nezveřejňuje antiarytmické vlastností pro tuto skupinu a jediný příklad disubstituovaného benzodiaza-pinu byl zjištěn jako inaktivní pro antiarytmické působení, když byl testován v protokolu použitém oro vyhodnocení sloučenin tohoto vynálezu.

3

CH-

kde H zas tuzuje vodíkový nebo halogenový atom. nebi _4alkc:<y skupinu, R2

představuje vodíkový atom. nebo C a ?2 jsou totožné a označují C- j _4ai:<yiovoa skupinu, 21 ty 1 o v O U S k U O1 Γ; U , ^1 —-*y-···*, nebo spojené označují methylenovou skupinu. Sloučeniny nají být pozitivními inotrcpy a tudíž mají byt užitečné jako kardiotonika. ;srr ihlásce vynálezu 3337

Os Γ3 < uii sloučeniny vzorce

/z crec τ 4 4 ve -Éterem Q p sestávající z skůrinu edstavuje substituent (CHo) , kde n je celé í /! vybraný ze skupiny čÍ3Ío cd 2 do 10,

A je substituent vyb raný ze skup ii*.y se stáv a j í c í z -NH v: o 1 kd e m je celé čísl o od 0 do 5, Ό Í cer i b i. ^ cvý substit u e n t n ~ bo pí perecínový su batituent; C:a k Ar, tak Ar1, kaš dý nezávisle ΓΛ -''V eds tavu jí fenylový kruh, z nichž každý může b ýt případně sub sti tuov sný až třem i sub- st itue.nty vybranými ze skupiny z uhr nu.j ící nalomen, C, -4SlV C1 . s 1c:cv , hydroxy a triřluorme thv u i; a R představaje vodík ne bo CU4alkyl; p ředetavuje v >* / 0 U 1 V ebo o- , alkyl; i “í Q — c "* ji c n o o t i c k é i s o m e ry £ t Q m p 0* y ' c. f - ή ώ 'J - — i 0 >· c Op vři cd-“á aí'Čné soli s kyselinou; s v / np o- Λ 0 u 7 P 1 ) když Z představuj a C (pV ) n - 2 2,3 " eb o 4’ pak A neořeást avu je XH-ÍCH.,)o; a 2) když Q představuj e (CH2)2 a R p o ~ C, -4al kyl; pak A není MH-(CH,). 'Tyto sloučeniny mají být vř. p ^ r> l± ' Cl o V o 3 ^ + 3 .y 0 ^ ^ 3+7 v é p- / n ]_ ku a tak mají byt užitečné při Ί 2 cen í r o zmanitých s . -5 t avu on enoenění, napřikla d srdečn1' sn y hT: ůe, p p p íny, depres P 1 ty pertenze, epilep3Í e a mánie. Rodricuez a Sta vens v arits kin 0 3 t .0: r> * u i ! :3135 z ver- .j- v nu jí 4,p-iihydro-1 H- i, 4-benzodia jí -n i ny V Z 3 T C 0 Η

lede Fh představuje případně substituovanou 1 ,2~řenylenovou skupinu, ?η a R (které nohou být stejné nebo rozdílné) každý představuje 2 atomy vodíku nebo 2 alifatické s.-cupi?\v. nebo atom vodíku spolu s alifatickou skupinou, arei id a tickou skupinou, aromatickou skupinou, heterocyklickou skupinou aromatického charakteru nebo heterocyklickc-alifatickou skupinou, kde heterocyklická část má aroiaa· tickou povahu; ?_ představuje atom vodíku, hydrexylovou skupinu, vancu co; alifatickou skupinu, aralifatickou skupinu, aromaticko: skuoir.u, haterocyklickou skupinu aromatických vlasi-ností nebo heterocyklickoalifatickou skupinu, ve které má heterocyklická část aromatické vlastnosti; a představuje atom vodíku, alifatickou skurinu. ar*0; tickou skupinu, aromatickou skupinu, heterocyklickoυ s.<urinu aromat ck'”ch vlastností redn terocyklickoale. kcu skupin c, ve ''t heterccyk 1 ická část ar vlastnosti apylovou skupi nu karboxylově ky xidy, kver * ^ Λ der i váty a soli těchto sloučeni

Tyto sloučenou mapí b"t vhodné jak-: :or dicvaskul·-c prostředky, například oři léčení méstnaváho selhání srdce - o - jako kokcidiostatické nebo CUS-stimulující prostředky. V podstatě podobné zveřejnění se může nalézt u Rodriqueze a Steyer.se, DE 11770135.

Zeugner a kol. zveřejnil v evropská patentové přihlášce 66303 sloučeniny obecného vzorce

ch2n3 kde Rj je vodík nebo nižší alkyl; kruhy A a B mají O až 3 substituentv vybrané ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkylthio, nižší alkoxy, nižší alkyl, CH, ΙΜΌ2 £ "^3* ne^° nethy 1 endicxy nebo ethyle.ndioxy skupinu připojenou k dvěma přilehlým a‘osiv. 3 uhlíku. Tyto sloučeniny nají být vhodné jako meziprodukty a nají rit sedativr.í bronchoiytickou a antiarytziicxcu účinnost.

Zeupner a kel., v US patentu 4 325 557 zveřejňuje V Z oře 0 c 10 U Λ 9 ^ ^'[ 0 h o ^ ó S 7 - 7 -

cyklopropylsethyl, R2 představuje vodík:, nižší alkyl nebo nižší alkeryl , H-, představuje skupinu vzorce a, b, c, nebo d

R

a 4

R 4 b

c 8 kde H je vodík nebo Cj-C^alkyl, je vodík, nižší alkyl, nižší alkcxy, nitro r.ebo halogen, zvláště chlor nebo broži a R^, je vodík r.ebo (^-C^alkylja aromatické skupiny A a B nezávisle jedna od druhé mohou být substituovány nebo nesubstituovány. jedním až 3 substituerty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkylthio, nižší alkoxy, nižší alkyl, hydroxy, nitro, trifluormethyl,nebo mohou být substituovány na dvou přilehlých atomech v uhlíku, methylen-dioxy nebo ethylandioxyskupinou; a jejich optické isomery a farmaceuticky přijatelná adiční seli s kyselinou. armakclogickou účinnost.

Tyto sloučeniny diuretickou, antiary tají vykazovat psycho otekou a analtetickou V podstatě podobné m vě a kol. VS patentu tentu 4 32? 957· eřejr.ění mlže být nelezeno v 4 332 C3C, který je vyloučen z t,n uo pa-

Fodstata vynálezu

Podle předloženéro vynálezu je vytvořena sloučenina obecného vzorce XXX71

9 kd e 1 . A je kruh zvolen,ý ze £ kup iny sahr nující : enyl, th isnyl, furanyl, naft yi, py r i i i n vl, cWi 0 Π 0 xyl a f 9 nyl mající jeden neb o d va subst ituenty zvo lené ze skupiny nehrnajío i ani no, nižší a Ikyl, ni ·* 'S / 113 1 alkuxy 'ne lo.zen, nitro a n liší c Ί kylsul;o na.nido; 1 ^ 1 <1 k je vodík, nižší aik J -L 1 benzyl, nadtyl, th i enyl., pyrii: i rvi , fenyl nebo fenyl n • / d “* T c í ječe n nebo iv - c- — w ubst- tuent; Ί zvolené ze skupiny zah rrcu jící niž ší alkyl 0 nižší n kosy; „2 je -CH2Ctí2R7, kde R ?á e pyridi r-yl; R3 je Y -CCH0) -X v ti 2 m n «_ -f > í. _1 9 Q- Y ^ P o - _Λ — * v , " ^ * nebo -CH- ; í_ O t* w ^ /- r, r- ,-v 1 · v- I y n celá číslo od C -=.-) V. X-, v o - e w » r> r - _ — '‘w — ^ k- CCCr.i č í í ?. «1 I -C-*-1 1 Γ* ’ ·/*! '“Ί “Oni-' 1 c;x, j λ · _ ,λ τ ·* “v “— νΠ*

“3 je C nebo 1 ; a : " > γ 7 v evoien·'· _J IV'!· 'ů Γ, ř Π Ϊ Z Ξ £ Π ry"* * Γ' ’^ν^Γ T’ ’ ^ ^ ^ ^ ‘ > * ·*-·* w t · ί/ - * ^ **·/ ? - * — ·- - : ϊ. .·, / j i:': iu:rn. : -" - - -i Ί 1_3-: ; λ:: r - ‘ ‘ /"· 1 'Η 'Π -Í Λ · 10 nebo když.3 0 a ni lir.-? .f* “f Q 1 lo r.ež C, vně halcyen, benzy 1 (ri z 3 í s 1 ky 1) - i(nižšíalkyl)amine, nebo 5ti nebo 6ti členný hetsrocykl obsahující 1 neoo 2 dusíky, přičemž tento heterocykl je substituovaný nebo nesubstitucvanh, s 1 nebe 2 skunínasi nižšího,8 pak E Í3 "P T v· Λ 3e ^ . přída alkylu, nebo X a H p v/ 1/ 7 ^ p * 'ané dohromady jsou cyklo- R4 je vodík, nižší alkyl, allyl, nižší alkoxy-.uižsí alkyl, acetyl, nižsíalkylacetc, nižšíalkylkarbo-xyl; nebo alfa-hydroxynizšíalkyl; a pyridinyl ilkylsulf onyl; -!o vodík nižší 5! >vi5 n3ftyl, benzyl, fenyl nebo fenyl s jedním nebo dvěma sub-stituenty svolenými nezávisle ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší slkoxy, halogen, hydrcxyl, amine, di(niíšíalkyl)amino, nižší alkylsulf or.amido, nižší acylanino, nižší alkvlthio a i n p, Η η -1 1-k 1

S £7 S .nou;

)!jt T0 C *9 λ < O 7 V + - 1 , -k , atomu urlzru v r. zlu 3 λ oíus .5 R? musí být 5 nebo větší; nebo 2. E je vodík, nižší alkyl, benzyl, renyl, íerylsubstituo- v r, ** -11 y.. p 1 n T- ^ - τ . -· --v ---U %. · - ·-- ? nitší alkyl nebo r\ o " -r; / 1 V Λ V ’' * ^ 0 ^ E2 je -CK2CH2H7, „ 7 V p ϋ ' “» P ’ *w * 0 ~ r i έ š í slkcxy, benzyl, di- •

Cr.ižsíalkyláaminc, pyrrelidino. piperiíir.o, morfolino, pyridinyl, fenyl nebo fenyl sub 3 amine , nitro nebo nižší alky Isulf onam.ido ;

r. X 7 1; a re -XH3C,-;

I A, H1, r\ Y, p, i, RS, R4 a nsjí význam uveden io výše, V části 1; n ebo -8 . R je fenyl s je dním nebe dvěm a ε UCŠti tue nty zvole nými ne zívi ale ze 3-CU 01_r*y Z 3 ;ý T nujíc / i 7 - 1 1 uor niz š íalhy 1 - sulion smido a ni žš íalšyie ~ ]_ n Q s lil’" ιΛ « > Ληνί - -~.j ± f R2 je jak byl o definováno výše V části 2, Q A, R1 , R3, Ϊ, P, X, n, R4 a R5 jsou de fin ovány v vše «* v část i 1; n ebo R7 je fenyl s Ί Λ dním nebo dvě 31 3 S ubsti tue r t v V zvele ‘'"Τ' i r “ Z í Τ’Ί' sle ze Sl<ŤJL pi.ny zanr nujíc ί n 1 í 3 í 3 i*y 11 h io a n i a 0 C . a1Yy1s ulfcnyl » „0 . R že jak byl 0 v. vše d e f in ováno v části 2, ,Q A, R1, R3, ϊ, P, m, X, n, R8 a R4 jsou Ί Λ v ^ i< o; ylo do Γ; '":· · váno výše v části 1.

Sloučeni.ny vzorce XXXVI jsou užitečné .jato sr.tiaryťT.ické nrcstředky. Výhodné sloučeniny uvedené výše v části 1 jsou ty, hc .1 e fenyl; R' je vodík: nebo nižší alhyl; je Y -(CH--J p D ‘ A j -X -R", Xde

P ť ' 31 je C, m je celé Čísle cd 1 do 3, X je vru- C a R je fenyl s jedním nebo dv§r.a nižší airvls;'1 Ion- .5 O w 1 Ή Cl — -L: 1 'J o -i -t . uenty nyl s j ední m nsb 7 R je vodíš nebo niosí al-cyl; V072S oni 0iSr*CT7ý’iňΊ 2U 7 S b 11 LI“Γ * Výhodné ji : . ?ý je ten;, :e vr ,vv· v ; _v _p ^c v—2'm n ~ :ednÍ33 nižší alXvIs· -V- e cnoniuosntst: 12 12 je vodík a je enyl s jedním halogenovým substituentem.

Sloučenina 4,5-dihydro-3“J_(4-methansuif or.amidcřencxy Methyl] -4-(4-?yridinyl)-l-(4-chllrfenyl)-1H-2,4-benzcdiazepin je zvláší výhodná. Výhodné sloučeniny z výše uvedené části 2 jsou ty, kde A je řenyl, R je vodík nebo nižší alkyl, je vodík nebo nižší alkyl, R8 je Yd-(CH2) -X -R3, kde p je O, m je celé číslo od 1 do 3, R8 je fenyl; je vodík nebo nižší alkyl a R^ je fenyl. Výhodněji R1 je vodík, R2 je nižší alkyl, R8 je skupina Y^CCHj^-X^-E2, m je 1 a je vodík.

Vvhodr.é sloučeniny z výše uvedené části 3 3sou tv, kde 1 2 A 39 fenyl, ?. 39 vodík nebe nižší alkyl, E 35 vodík nebo nižší alkyl, R-5 je Y -Xn-Rc, kde p 3S c> * 2« celé číslo od 1 do 3, n je C a R^ je fenyl s jedním polyfluornižší-alkylsulfor.amido nebo ni-žšíalkylaminosuifor.yl substituentem; R^ je vodík nebo nižší alkyl a R^ je fsnyl. Zvlášt výhodné sloučeniny jsou ty, kde pJ je vodík, R~ je niž- í slkyl, H3 je :< 2; -4 ;e vocix.

Vynodne sloučeniny z vyse uvedené části 4 jsou ty, .oce 1 2

ťJO h-J A je fenyl, R je vodík nebo nižší alkyl, R je vodík nebo nižší alkyl, R3 je Yp-CCH2^m"xn“R8, kde p je C, m je celé číslo od 1 do 3, X je -C-, n je c a Γ je fenyl s jedním niš-Š í a 1 ky 1 s ulf on ami d o s ub s t i z uen 19a, a je vodík nebo nižsíalky Výhodněji R1 je vodík, R2 je nižší alkyl, H8 je Yp^H2^'xn“H kde n je 1, a R^ je vodík. i.v 1) -1 »_2,4-be n z o :1 i a z e o i n

Zvlášt výhodné jou 4,5 - d i hy d r o - 3 - f C 4 - c e t h 3 n s u 1 f o r. a m i c f e n c xy) m e t hy 1^ - 4 - m 91 hy 1 - * - ( 4 - m 91 hy 11 h i o f e ny 1)-1H-2,4-fc e n z; acepi.n nebo 4,5 - i i hy i r c - 3 -"[(4-aetha n 3 u 1 f c n am idofen o xy) m e t' . — Q t ňvT - 1 - f .1 3 * n-rl cr ' ’ ' r ',Ί ^ ar v 1 ^ 7 7 .“l T I,!' i i * 13 Výraz ni: ;šf al feyi : aíc je zde 'P ouži U známe r.á lineární rozv štve "ý ne: 30 cyl ichý nasycený uhlího vv rete ze c s 8 neb o né né at o my T Ví ^ Ά. - - Líhu; nižší aIkony j o V ja zd 0 pou -*» ^ t znám leně line ární ne :0 0 rozvě tvený alkcxysu l·-» O w ti tue.n t ob 3 d) j" ující 8 n e b o méně ato * mu uhlíku; halo Ξ en známen á brom T chlor n eoo fl uor, 7 t ežt 'i, který nesl C^UTO ^ ~ U ~ J ·-! - ou sub ct ií :uen *y B def inovb- hy, když ČS ou zpoc? + V" i » ^ |J Λα ~ rítemny a c y> ^ vi m • ·. -η i Q * ST ’o v;-2 n 3 m, kdykoli se následně vyskytují.

Vynález dále zahrnuje způsoby použití benzodiazspiníi tohoto vynálezu pro léčení srdeční arytmie u pacientů a sinou pro léčení srdeční arytnie obsahující tyto sloučeniny. Díle bylo zjištěno, .S U.'.U L : :enir j > :u i , nesnižují (r.epotlačují) činnost srdc znázorněny tedy zvlást výhodné při léčení srdeční arytnie u cacientů se zhoršenou ventrihulární (komorovou) činností nebo městr.avýn ? Ί^X^ -* 2. V —já’Cl V ' b o "'V *i sθi_c3.nic sri( b iclojric-r/ch

- 14 _ kde A je druh zvolený ze skupiny z shrnu jíní íenyl, bstituovaný ne ktcrérkcii dost upráni ' ^ ‘ ^ ~ _. _ -__ r j "," v7 ru no. z e _ . _ . ; o j - „* f e o.y'

ř>- -T uhlíku jedu

r- I IV o - e vod ne co ienyl; 1 5 T ) - t - p J ' „2 IV —°-V t ri/---.,--,. ---v·1- ----- -c*-„ — - - V - *. i * i V 5 H 3 PÍ .14- í - *1 V 'i — -*- ^ * v 1 ~ u1 cnau' h ^ zi L« ” -CCH,) -x -?, w , h i e a je celé číslo od 0 do 7 X je -S-, /λ -so2-( -Ch n je 0 nebo 1; n* Λ "1 a cí ' nižší *= Ί ' - . ^v- - , ^ a *n ’ / Ί p. ; * ’---J x í .-v/' -i i r-- -] -- - v, - -1 - - w i —j - ^ dveře subcituenty zvolenými neo-visis žší alkyl, nižší sikovy, nižní - ' ^ : /c' '/‘h’-! Ot' r a ϊ’ΐ'ϊ - p Λ 1 ** — •---- - - ----' ~ J ------w-·* - ---'-‘i/1- - . - — v -' ; ; * . > V> ν' τ - * { ¢1 ’/·ρ1| Λ’ΐΐ ♦'awO-I·' "? nebo cvenu nižííalkylsubscit uy ,j 0123:21 lo , nezo oyriairiy í'Jj 1 u .<y. •οι vodíd, p - p r' - ^ y c Γ*·Ξ 2 Í 71 = 1 -i Zc >-r1 ' Ί P p ' r *iv7i i··* ry. sul .i o n a 01 o b o a hy d r o :cy; • u nou; s vnraoc u j - - H1 clu 5 i2 -T..-. ; dále : hladu ? ntn íl” , , λ _~7 * 3 0 nebo její adiení sul s cel kov' cočet a t or - j n u: inylovou skupinu, -duSOp a i oy 1 s u 11 o n a η i d o, 1 i n i z s í a 1 hy 1 -rolvíluorniz s íalkylsulion oni i o-

Se alespoň jeien ze substi druh 1. rusí obsahovat cyri s oučinu nebo ni oč

0: — * . T ,-Λ - 1 ' 1 ·^ —· *~ · -1 i^^jV - i 5 -

Vynález dále vytváří směs pro léčení srdačn: nie u pacientů se zhoršenou komorovou činností r.í

V -H a _ i > -1 X, , .1 3 77:'.: ve s::;zeni ;ou taloové -a:o ném rozsahu zro soužití slo uzenin 1 přiznává léku z: cenn ieční arytmie u pacientů se zhořčenou Činnosti ko mor nebo městr.ayým srdečním selháním, jak bylo naposled zmíněno, i _ w;: i co. nezo zepi < v v h o d r."" m nesl ~-e~, a d i u v a n ta nebo e "í c i z i e n t e m. Výhodné sloučeniny v tomto redukovaném rozsahu j3ou ty, kde Ar je zenylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvéma nižšíalkylsulfonamišo skupinami substituovanými na pakamkoli dostupném uhlíkovém atomu :en>ová * ho kruhu, výhodné nesubstituovans nebo S ‘1 n -1 i t nou ziddíalynisul donami··3ovou skupinou, ze jrn^na n i z é i a; >- Ί — r\ -V -* i-- -o kde 3 i < r\ji- .ru nu y

•-'O f 3 vy tyl neb o řanyl 9 nižší alkvlsu 1oonamibosuosti tu onde -CCr:2)r Q kde m je cele číslo o·.: 0 :: i. ř nižší ----J - ) í- ryl, d-, 3-, r· n- £ 4-^7-1 -: - -m , 1 fenyl s jedním nebo dvěma substituenty zvolenými nezávisle ze stopiny zahrnující halogen, nižší alkyl, nižší al-koxy, nižší albyIsulfonamido, dinižšíalkylaminosulfcnyl a trif luomethylsulfonamido; nebo 2-, 3-, nebo 4~pyridir.yl s jedním nižšíalkylsubstituentem. n i Výhodněji R1- je methyl nebo CHpCH^R' , kde R je methoxy, 4-pyridinyl nebo fenyl s jedním methylsulfonami-dosubstituentem; ΪΓ je nižší alkyl, fenyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridinyl, fenyl s jedním nebo dvěma substituenty zvolenými a nezávislá ze skupiny zahrnující halogen, nižší al- tyl, niž ší slkoxy, nižší al kylsul f onam ido, činižš íalkyl- p fi ino sul fenyl a tr i:luor me thylsu If ona midc T ne bo 2-p; yni- nyl s jedním metr. 1"» ylov 'm s ubstit uente m; R 4 13 u * vo dík r* a _ 'n q me * Ví 1/ ^ ‘v ' · -a R*5 - = - f * ** o - vodík, 4 -pyrid i nyl, b en yi, f o X ’w nyl nebo ~ d nyl 3 jedním nebo dvěma ÍJ ubstituenty zvo Ί X ený mi ne z ávisle ze sk upi r.y zahrnují c£ hal C X en, ni žší a lkyl γΛ žší al koxy, ni žší al kylthio, ni žší al V"/ — v/ Isulfo nyl, nižš i 31_ tyl sul von- ido eh yěe a hydro xy; a R6 je vo dík r. ebo 6 — ρ ebo 3-' methyl jp Λ lfo. nam idová skuoi na. 2'v 1š : v vho d ní s 1 o u c e n i r.y jsou: ty ^ 4,p-dihyii’o-3-[>(4-methansul; onamidofenoxy ) methyl] -4-methyl ]-(4-ohlorfenyl)-lH-2,4-benzodiazepin; 4,5-dihydro-3-^( 4-me thar.sulfc námi dof enoxy) met hylj -4-methyl -144-methoxyfenyl)-1H-2,4-benzodiaze pin; 4.5 - d i hy: r o - 3 - £( 4 - m e t h a n s u 1 f o n a m i d o i e r.y 1 s u 1 f o r.y 1) m e t hy lj--4-methyl-l-(4-ohlcrfenyl)-1H-2,4-bsnzodiazepin; 4.5 - d i h y d r o - 3 -1_ ( 4 - n e t h a n s u 1 í o n a m u d o : e r. o x y) m e t hy ij - 4 - m e t hy 1 -1 - (4 - " e t hy 11 h i o f e r.y 1) -1 H - 2,4 - b e n z o d i a z e p i n. >7 -

>7 - J.C

Dalšími výhodnými sloučeninami v tomto redukovaném rozsahu jsou ty, hle Ar je thienylovs slupina zejména ^ R* je vodil, R2 je nižší allyl, R^ je “(Ch^J^-X^R'', '<:-m je 1 něho 2, n je O, R2 je fenyl s jedním nižšíallyl A ^ sulfonamidosubstitusntem; R je vodil, R fenyl. Výhodněji R · je methyl a Rw je 4-2ethylsulfonam?do fenyl.

Zvlášt výhodnými sloučeninami jsou 4,5-dihydro-4-si-thyl-1-fenyl-3-^C4-methansulfonanidofenoxy)methylj-1H--thieno £2,3-eJ-2,4-diazepin a 4,5-dihydrc-4-methyl-1 ny 1 - 3 - - ( 4 -me t ha n s ul f onami d o: e ny 1) a t hy ij -1 H-1 hi e no - Q2T3-e] -2,4-diazepin.

Obecná syntéza sloučenin tohoto vynálezu sdílej^c.ío obecný vzorec XXXVI může být načrtnuta tel, jal je znázo něno v schématu A,

18 - S.chemeL A

1. [R^i] 2 BjHg [NaBH4]

R1

To je podrobněji znázorněno ve schématu 3 , kde A je fenyl ne- 6 .,.61 bo R -substituovaly renyl, pricenz R je jeden nebo 2 substí- tuenty zvolená ze skupiny zahrnující vodík, amino, nižší alkyl. - 19 - nižší alkoxy, halogen, nitro, a nižší-alkylsulfonamido, <’·;·.>" získá konečný produkt vzorce I: 5

Schéma B

I - 20 -

Vhodně substituovaná gama-oxokyselina vzorce XIII se nechá zreagovat s vhodně substituovaným hydrazinen, čímž se vytvoří ftalszinon 0(VIII.) V případe, kdy je po- - 20 - ža dováno, aby 3 byl jiný než vod T* 'v ” J zreagovat s mírným přebytkem vhodné a sl oučeniny v inertním rozpoušt ědl e v v v /T H?/ při -73 1 až 0 ’"C, výhodně při adukt se r edukuje, jak je dále r 2 csár V ^ π /3 n -d. i U ^ ve·/ v 1 -'a -/OiOf vt 3l 3 z i n o př ímo na ciamin (VI) s 3,5 až 9,0 e kv v inertním rozpouštědle, výhodně THF, výhodně 67 °C. Ilůša se přidat kat aiyt SuY drob ořit anu sodného a trochu di glyTj Diami n (71) muče být kord θ Τ' Z ován v / ^ 1 nž se vy ΐ v o ^ í b D r z ~ ~'a z 2 o i n fT v·- 1 V- Ci ) volná báze diamir.u v kysel i ně OCt' 7 ekvi γο' Ω i·"· 7 γ ^ ^ 0:-1 n o /|(h η p ort cest' až 5C °C, výhodně 25 °C ne - - - ' ’ Y\ -> bo se d’ O Ti * ^ ·' -----au j v 1' h z d r. é dik h I o r i d o v ’1 v 2 7 Τ' 3 7 U je s 3 až 7 ekvivale ^ J- -T (VIII) USOCá '3 ·“ ’· ί a ; _

1 Ί Q * -α ^ υ - ri ý λ*ι q ^ dvěma ekvivalent·/ slabé báze, v , výhodné etanu sodného J, 1 w w W -_kX hydrochlcridu a sol 2 ekvivalenty o s o oáze, v * * - t 1, J, oct snu v o 1 n 7 bz 0 713 7 (71)

CL

O r% - -tj n-i i-. · - 7 + ^ "i ’· p. . _í ^ u « v J - j. ~ L td 'w- w , / . L· 3 ekvivalenty2i 3 ek ‘: ^ Γ i J 3 - y 1 dvcjkysslinova sul di aminu (7l) výhodně dihydrcchlorido 2 vá sil, v inertním rozpouštědle, výhodně methanelu, se zrr3cuJe s 2 ač 3 ekvivalenty oři slušného imincether- -21 (3) 3 i 2 7. i Γ. Π5-0 dvoj kys elínOV é 3 J 1 i i 2 Z. i 3 u, výhodné GÍ" hydrcehlcrižová sůl v inertnír rozpouštědle, výhodná -21 toluenu nato suiřolar.u ne’:o

o - J ’ 2 C U " Ξ s nírnýz: přebytkem než jsou 2 ekvivalenty triziethyi- , i ni a až 4,5 ekvivalenty trivethyleluminie rři °C až do tesloty varu rousitého rozpcustádia nebo s 2,5 až 3,5 valentv t ri i s o o u t / lalun i n i a oři tesloté v ví - •omezí kol' teploty místnosti až teploty varu použitého rozpouštědla, načež následuje zpracování s 1 až 1,5 ekvivalenty nižší ho alkylesieru příslušná kyseliny C?7CCGR^), kde E vvše uvelený je methyl nebo ethyl. 1 o . I i - - 1 s - i u ,λ =n; ne :r.at zrcarovat ee sz. 4 w jako je butylli thiur. a v,'slední' ani on se nechá zreanc :ří slušný!! elektrodilem. e vsán třesa ocení1 . I £ O V 3 15 _L n 6 Γ. 3 £ i. C U . 13 7’ ateriály jsou rovné v ve n V v v v dosavadním stavu techniku. ani re a. nrun, . ? v** ·* ř' ' · --v tusr.e n- V - * znám oenzctisze: V Z 3 Γ V V c ~ ' V 7 Z r - T — 0 h O U b ' t r^iř'vl37:,ř"'1 ijiíi/^pjn 1- V j λ rj q ~- p ^ q — ^ ^ ' ' t; iuer.u, ·.! amin samidu T.Cf Li nebo XuVIII inertnín rozpouštědle, v;'hcd né vložil a -·i 1,1 ekvlvalen 31.·: "C ?.Ž 15C C, výnosně as: ÍltZ1''' r V “* £ 7 d* ^ '/ ν' Ί c ;_-(xa) -V. -ti* IQ i 1 vy tvor _ a E J a -1. - 22 CHt a . * Y Z<s -0-, -S- nebo -CK- ; a

X a . -S-, -C-, -Ξ0-- nebo -CH=CH-; a 5 b H je vodík, nižší alkyl, naftyl, trienyl, pyricinyl, benzyl, fenyl nebo fenyl s 1 nebe 2 substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alko:ey a halogen.

R 5b

XXVIII 23

23 <LK

Amincamidy vzorce XXVII mohou být získány tele, jak je popsáno v příkladech 177 až 134 neúplnou cyklizací nu -bo jal-c je popsáno v obecné metodě U hydro ly tichým štěpe ni ji benzediacepínů. Aminoamidy XXVII nebo XXVIII nebo srn to dvou mohou být také získány postupy dobře známými v dona-vědním stavu techniky pro kondenzaci kyselin vzorce λ CCQH s aminy vzorce Vid.

-2 4-

Schemar C

R1

- 25 - - 25 - Di amin (VI) se nechá zr 03 govat s kar OCr. yl diimi daz olem (CDl) v inertním. ro ZCOU: ít ědl £1 ^ j výho J n : í ch lor of ormu, př 1 okolní teplotě, 0 f im: 3 $0 v, ytv of / Upr so-: liaz Λ *" > .· _i_ n -3- on , k t e r „.· se nech á zreagova ΐ s velk ým pf ebytk P TI ^ — ] , vý hod ně ,c g ]_ 13 ekvi valenty oxychlcri du fosforu 0 výhod ně 3 31 n 23 ekvi val en t.y oxidu f osforačnáh o, čím? r 3 Θ vytvoří 3- -chl orb en zodia zen Ί > i (XI?). Τεηΐο 3**chlorbenzodÍ3zecin se cak nechá zreaccve;: t u m p ~ ^ obvykle bez izolace, s oříslušnvm r.ukie of ilem R“X b ’ n (Y )H, Čímž se vytvoří benzodiazepiny struktury Vb.

Alternativně se diamin(Vl) nechá zreagovat 2 výhodné asi 1 ekvivalentem sircuhlíku v inertním rozpouštědle, v,v v* * O C r hodně 2-prcpanolu, při 0 až ICC C, výhodně při o.

až 85 Ca výsledná karbsmodithiové kyselina se zpracuje s katalytickým množstvím kyseliny, výhodně chlorovodíkové kyseliny v inertním rozpouštědle, výhodně ethanclu, při O až ICC °C, výhodně při asi 73 °C, čímž se vytvoří tet k,y seli na XXIX. Te nto suli or.at H b 3 0 C 3 r u kl 0 c f 112 jako dříve, p ^ 7 — "'‘i r*· ř* 1 0 ~ až ICC O O Příklad 133 ilu benzcdiazerin-3-thion. Tento thion se oxiduje mírně více ne: 3 ekvivalenty 3Chřníhc hydromenoeroxidu modle sestupu Varya-roía 2 kol. (J.Orm.Chsm. 5j_, 1332 /1336/), čímž se vytvoří sulfe zen ~r islusr.vm nuklecfilem iako dříve, cříoadr·- v inertním ‘uje alternativní nískevýtěžkovou konverzi thicnu na sloučeniny formule Vb. e. 7 sříradě,kdy všechny substi tuanty R , R 2 R-' 'sou. din 3 ... ... než vodík, podskupina sloužením vzorce VII, ^coer. k menzo íiazerinov-Ir.u kruhu ořeš uhlík (tc?3 , e ť: 3 s e 0 a R je -CH0 (CR1,; ,X u 2 s η—1 1 n v t: 3 -nU «V „«. ) mlže být alternativn vzo:

Vila, kde R -.1 4 , ouo tě dl- 7-no ^o s provedena zkracováním =iou 'j'" >-/ je vodík nebo me*·ν··Ί v inertním, roz · o ~ οΛ _7 = i o + m 1 r: 26 výhodně a3i 10 až 20 % silná báze, výhodně n-butvllithia, načež následuje mírný přebytek, výhodně 10 až 50 :ΐ příslušného elektrofilu.

Hlaktrofil muže mít vzorec R®-(Xa) -(GH0) -Z, kde n c. m-1 Z je skupina, která se snadno nahradí anior.tem jako je halogen, sulfid, sulfonat, ester atd. nebo v případě, kdy m-1 je 0, muže vzít formu aldehydu, ketonu nebo iminu, tak-

Vlla nBuLi f R8(Xa)n(CH2)m-lZ _2a s1

VII 27 2 a . ,,

Ve vvše uvedeních vzorcích R ;e mzsí alxyi, beuzyi, fenyl nebo fenyl substituovaný halcvenen, nižším alkyl im nebo mžšin alkoxy, R'ŤJ je nižší alkyl, allyl nebe nižší alooxynižsíaikyl. x?5c X° je fenyl nebo fenyl s 1 nebo 2 substituer.ty zvolenými nezávisle ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hsloyen a OH NHo 0 i, I ti je -3-, -0-, -S02-» -CH- , -C- nebo -CH=CH-. 3 / případech, kde R je cřioojen k cenzoniazeoinu -CH^ÍX') R\ kde X' XXXVI X když RS n je O, omoč : nebo -S02-, V), to je R^ - c. ve formo nebo -50-,- C U w je ve 'i'/·· -rc. P 0e 0, m je 1 a n je 1 , nižší alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo p když Rw je amine nebo X-cřicojen.v heterocvkl) ^ono u p --p ,yto sloucemnv vhodné syntetizovány z v u o w* ovinajic: (XVI)

2? R 1

R 2

CH2C1 CH0(XC) 38 2s 'n * —cr.icrc·:c::a, nolu r.-ibo 3:e tcni i ri 1 u. <c! v ·> _ i -T ^ ^ a _ < ^ v — λ ^ ' λ ^ 'Τ' a * o * * 1 * y ,1 _ ^ 2 t? j i. -5 - t:*-r , v;/zadně 2? až - í XV1} t. 1 : a bv * .-; ;; λ * e t i z ? v r. ezrin C(7I) v i n :až:z lusíí ' V 7 ' - '', ptpn jí r.-rl-rraa r - Z ' v> Cl , se -* ; 1 n τ r* ^ η p ^ 0 n • . : ’...:r~a: h v 1 •i i a a e : a ;. iszin u { . . _ \ ' - / i ^ J o ν' 29 suestituenty R~, R*1- 2 ?/ jsou jiní r.eó voníí nethylbenzodisz?rin (XVI) sj^že být, syntetizován vídajícího 3-rethyltsnzoiiazepinu ar. iertcvou "5 c o c s á n r 1 v ^ ? 0 o c c -í o ^ n ^ o £ ^ o m1. c v i ] c o c ' — c c o r_ * ’ odoc- "S, »1 1-Π | 1 3 V 7 Ť y -r. 1 ^ ‘r y ’-ί ^ -{ 3 ·' 1 ;ret načtu, C-2XS-CUOk7saiiro' vzorce Xvtt " í - ^ o 7 *7σ r- nAj 7T v — ; v ------------J v -j ^ L- ·_, / a. , ---— o n V77T i" T <i - f V 2 O ^ Ί ,5 ·"---* y - ------- r- >v, z; 7777* v J, - ^ A.J*- r.cnv vztrce “Γ ícr.rrcr. 5 - .·· ' ·- tu: 71 i Ísolí

alszir.y 7::r·- XXII / > - dosavadním sta- zel 75 zveřejněné evropské patentová přihlášce 473527/ tak nohou být připraveny postupy v zněnými v 7U techniky nebo mohou být připraveny .jak je dále popsáno, no '---7 re-nu n:'nevátu

- 30 - Schéma. F

NHR2 NH2

j se neché zreagovat se 3,5 v inertním rozpouštědle, °C, výhodně při 67 °C, Čímž , kde R1 je vodík. množství tetraboritanu sod-

Ftalazinon vzorce VITI až 9,0 ekvivalenty diborar.u výhodně THF při 20 0 až 100 se vytvoří diaminy vzorce VI Může být ořidáno katalytické něho v diglymu.

Když je třeba, aby ?. byl jir... ložiny vzorci XXII, XXIII a XX7 rabu:·: uzalaziny XXII a XXIII nohou být zlcl: óny z ' ítalazinonl reakcí s vhcdnvn alnylliohiem r.; Ί i - dl . i *-> an v inertním rozpoušzadie , vvhodně zři asi -op 'C. )ři t7c V Z- ] - -7 - A- - ‘1/ ~ - -'‘V - W — J- -* *J J. * - V q 1 m p3 ri ý f ΐ'-·^ 3ΐΐηί Ž 3 ;ΧΊ 3 t Z1 rJ ji t ”2 XXII r.ebo může spontánně eliminovat slezly vody, Sít. vytvoří řtalaziniové druhy vzorce XXIII. Ftalaziny vzujζλ. XX7 nohou být syntetizovány sonde.nzací příslušného hyuraz nu 3 nana-hsloeenXetcnen, výhodně zana-broni9tonem.

Í>K

D i ani ny v z c r ; a VI, ode 3 Va TV oči.-:, nonou c (a) zpracováním. aninoan:du vzorce by tlen příslušné lyselíny .jal: kyselina chlorovali levá nebo 2 + - " ' w z Vol 2“" 0*7 n-% ·' --*>· Λ + J -00 „p w ze v/ =_-r , s Γ ^ lina sílové ebo tc lyselin, 1 ΓΖ. * L , . , * ,·· Vi 1 1 -J ' J }: lin.y nebo c (o) zkracováním s r e t h.y 1 e n i i a t. i n u v toluen, nebo > ^ λ t -7ý‘ — 1 * * - - .v ,r v ir.ertnín roznouštédllya' oři oeolctě v rozmezí -cele: ^ ~ ]_ c ** ý) ? * *> £ 7 7 7 * OŽV v -1 ^-ý, *" O U "Z 7 ** ^ 0 O r1 '} Z ΰ "J. " 7 zří zadá. 0:7 ve vzorci 71^1 0,-1 *-3 ... j , :e nu z e i méně nticlá ne z třísluzňová režulee, - . -o a -7 z o n o 1 c Λ v. - 0 d ar. na b o d v a s u 0 71 i tue o t v v -:ou- z 1 n; 13 1 . o,y 1 lozny

32Schéma G

IVa ? * '5 ^ 33’ η ^ rt 71 J 3 3^ 3 3 ^31 2 ^ '-y í V ri ~ ^ ^ y "i 1 ’ LT3 '.'*ΓV J ^ 1 ^ D V ' ^ O I* 3 'X ίν J i" *3 3 Γ''·33 t ^·1'ί λ yýX.^ýn-S !L 1 t Γ ΐ " i ir:a 1 u™ 1 r. i ·:v 2 r i 1 j

j - --->v. -v- ^-, 2 Λ 3 ^ 011 -í * - \ p v ^ ^ 1 Π 3 L n

. v.-nc:.r.T - 33 - Výsledný dihydroftalazinon se nechá zreazovat s vodíkem v inertním rozpouštědle, výhodně nižším alkanolu, ne:j-výhodněji ethanolu, v přítomnosti palladiového katalyzátor·, při 2C 0 aí 60 "O, výhodně při 40 0 až 50 °C, výhodně při s tlaku asi 0,3 MPa. Výsledný tetrahydroftalazin (XXVI) se nechá zreayovat s vodíkem v inertním rozpouštědle, výhodně methanolu v přítomnosti Raney niklu jako katalyzátoru při 20 C až ;0 C, výhodně asi 6p °C, výhodně při asi 0,3 -r?a tlaku.

Je třeba poznamenat, že mnohé sloučeniny tohoto vyn.áto zu jsou asymetrické na C-1 uhlíku benzodiazepinu nebo be; diazocinu. V některých oríoadech může bít vvhodné ooužít 1 VI- V U k nebo druhý enantiomsr cro léčení arytmie. Jednotlivé enarJh o·-· nerv mohou b v t svntetizovánv z ch1' rolnic'* v v c c z í c 'n τ-at °γί' ď* -1 nebo racemátv mohou b vt rozštěpeny dobře zr.átr^ni zoúsobv v ke savadním stavu techniky jako je chromáto uraďte na chirílr.ích médiích nebo rekrystalizace diastereomerních solí.

Jedncllivá chemické přeměny, které ~s o b o r j Λ -· -r> , které ^ s ou konvenční a hemie, mohou b y t nouzi, u j u slou n O h i i’"' t :hot o vyn?,3 •cp arylnitrcsloučenin umožňuje U Λ. . 4 D ΓΌ V 3i Zifll ZH-é^y "'zídZ V ~ ' r*' M ml Ci í 13 C. C 3 w 2 y" ^ *C - « 2 H ij < ( získat odpovídájící arylaminy; dealkylace aryletherú umožňuje získat odpovídající fenoly; a zpracování arylanimů s nižšími alkylsulfonylhalomenidy a umožňuje získat odpovídající sul fenamidy.

Sloučeniny tohoto vynálezu .jsou účinné jak ve formo volná ; á 2 3 t 3 0 V e 0 r"" — ° d1 c n í c ^ ^ q 1 kycelinami, 3 obě í seli s ky sel u pouti t L a v v» "n y y* -r y touž - / * Ji , psot. v něktench oři radech vhodnější fot rych or :~a 'ech v rraxi se soudit í solné fcrmv r o v n ( ^ ,λ τ'ρ”' b o ϊ ' ' - ý

34

Kyseliny, které nohou být použity pro přípravu adičních solí s kyselinami,zahrnují výhodně ty, která produkují, když jsou kombinovány s volnou bází, lékařsky akceptovatelné soli, to je soli, jejichž anionty jsou relativně neškodné pro živočišný organismus oři lékových dávkách těchto solí tak, že výhodné vlastnosti vlastní volné bázi nejsou rušeny postranními účinky připsatelnými aniontům. Fři provádění tohoto vynálezu je vhodné vytvářet hy-drochlcridové, íunaratcvá, toluensulřonatové, hydrogensulfa-tové, methynsulfonatové nebo maleatové soli. Avšak další příslušné medicinálně přijatelné soli v rozmezí tohoto vynálezu jsou ty, které jsou odvozeny od jiných minerálních a organických kyselin.

Adicní soli s kyselinou těchto basických sloučenin se připraví bud rozpuštěním volné báze ve vodném alkoholickém rozteku obsahujícím příslušnou kyselinu a isolací soli cípa-řenín tohoto roztoku, nebo reakcí volné báze a kyseliny v ormanioken rozpouštědle, cřičemš v tomto r'říoadě se rřímc odděluji sůl, sráží se druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána koncentrací rozteku. Ačkoli lékařsky při jetel né soli basických sloučenin jsou výhodné, všechny adicní soli s kyselinami jscu v rozsahu tohoto vynálezu. Všechny adicní soli s kyselinami jsou užitečné jako zdroje volné báze, dekor, ce i když příslušná sůl jako taková se požaduje jen jako me-zi-pradukt jako například když se sůl vytváří jen pro účely ištění neb 'ikaci nebo kdy! se použije jako mezicro- dukt při přípravě medicinálně akceptovatelné soli post iontové výměny.

Strukturo’ sloučenin tohoto vvrmlezu bvl y stanoven v z o sobem syntézy, elementární analýzou a infračervenou r.ukleér- η * φ ^ rn p • Λ fT Π : iřCOCll * - 35 -

Postup reakcí a identita a homogenita produktů byly hol·: ceny tenkovrštvou chromátografií (TLC) a vysokotlakou ke pald rojávou chroratografií (h?LC). Výchozí materiály jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy * ře známými v dosavadním stavu techniky. Příklady provedení V následujících postupech Jsou teploty tání uve ve stuoní 1 T- 7} 3 o u n e .< o r i g o v e r. y 7 příkladech, které následují, Ve j ϋτΛ ^ Ů * 4 o •f1 3 ^ Y ‘‘u ^ -* - v* -*» » CAc ·* í- * * 1 "Ά "* c v> ^ μ V ·.-1 ·= 1 ] V W -- -i- v Γθ Τ' r\- τ ' - - ^ ;· j - ♦ ání uvede n,7 ^ ř π * .. v u - — tBu ,3 r ^ Tr- · he;c je nexe .τ,· .J w V “

3& TABUIjKA

3 o CM V. TI 3 H 0 _scí —1 w »U ή a. >o

-1.-

TABULKA

-3

TABULKA

líiB-161 malém MeOH/ether

MeCN -40

TABULKA

Ch roma tog. -41-

TABULKA

:π,0 _/ \-Omo Ρ-' D i7 22ř>-226 '(Cl EtOM/ether -42-

CH2CH2-H o It Ph H A 27 175-177 2 aaleat EtOH

C INU) OR

Ϊ26-93; íIC1 aceton /ethc

ΓΛ CÚ I I I I (N CÍ TÍ ífl-j oX ,-1 tn >i-( Ήa, i(j O* 04

N O o. jZO. £ o

r c. C. CM CM — —* O Cl CM — ·*—·* u O o CJ w z y CM CM zz :c o o Cl CM 2ϋ u O CTi •r j") <ll V Y V CN O* CM £ a: o: o o o i") cm o

-'•4-

<*5TABULKA A

O I X rH < 1/Ϊ

152-154 HC1 HeOH/eiher

O JZ. a Ph £ a c. CL £ cx y^, CM ΰ Q 0° 0 Q 04 O Q j= c- 04 O CJ CM a: u O Cl u (J λ O CM CJ ó Ol O <_> ϋ O o aj sj v o o Oj li ΖΣ. η r i > > i - Cl C-* Ol C 1 r 4 -A 6-

-48- v JZ li .c i .c 3 trt n í

O CJ O <U 3 O o o 3 CÚ z u v O il

TABULKA A OJ tn!

O'Ol

c CM o w* ť'» ul ct g> Č M - -C*

íN N SLc rH O> o; N X) N3C H O> O v 3:

(Π CM

c o <M co σ' o 01

0 1 __. o) Λ ÚL » CJ γ o O i (N O Ξ3 ΊΖ « O υ O

O CM íD Φ O 33 £1ď, 9 @ ζ" ζ°

-*s-

TABULKA A

23Ί-236 UC1 MeOU/ether - 5 Ο ν

Φ L. 5 5 o £ OJ T £ O X r t 2 r: a5 X r O <u "5 r <N I X o 0 X 0 ® o tu 5 O UJ O u 5 O 0> 5 5 O <D 5 u íj < 0 5 LU Μ Φ 2;

288F: ·· 171-177 HCl 1/5EtOH ElOH (+)'ísomer NHR -+H'C(OK ), RJC { NH )OR'

5 + R C(OK ) , rrc (mi > o u''

ΓΑΒΙ_Η

-5

TABLE A

TABLE Λ

X

X - Ί X X - Ί X n

m q_ n X X X U h- O i - CM 0 z Z X o »\ í o X* O CM O o m X o c\ X UJ ___ UJ w LU O o ý X C. X X X X X ' x 0 O o o o o O f 1 c .> i 1 4Ϊ CM a> φ v v CM i w φ 5 uj 5 5 5 5 UJ 5 LU 5 cl! C-. X o 0)

X

_ O 7: > s~ Je α. TAbLt: Λ

C X ΐ % -

J> cm Z - Z

^ „ O ť O

X O O U, O Z) U ZJΞ 2 *U OJ CJ2 5 5 5 cn o r- Oj n 3C X cTi a <o n ••.Ό CO CO Ό

5 -L t; X Z o Z (J a Z O Z O I o X ~r o π r n O* O ÍN n ΊΓ π X o C4 LU O o UJ f— o y y « a 2 ''e. 2 ΰ .2 w 2 r o §Λ 'Τ Ο a> c O 04 r u O - X O OJ ϊ o 0) 0 04 «S. li 2 ίΓι O co Ť X O Φ O jrg X 0 2 tu - 5 2 uj ; LU 5 2 tu ^ O 2 UJ UJ Φ CG ca 03 _ cC 05 E □ y ra E E 3 ss 04 co <0 . Mo(ΗΝ ):

-5: - o α

χ O (J OJr o 0 01 5 X O ΰί O w rvi cr ž 0 co δ X O J ž 0 π O CM Oj c ž 5 u 2: 0 r · LU X „_. OJ UJ ; - UJ 0 JL. .X. ί.) Q X LU O n K' 0 iTj cn ž Z X Τ' o 0 t; O o Γ0 0 ť> 00 Q. O n O X O O O w JOJ dl X X OJ •D I ® OJ φ 5 UJ 5 υ 0 lii 2 UJ O UJ 2 ** ® T£0 "° CZj φ 0)

U O T- o U O (.1r x

íiu( ILM )0..>f

- 60 -

Vysvětlivky k tabule· A (a) /oí,/^ = - 161 0 (C=0,73, MeOH). (b) /αϋ/ϋ25 = + 169 ° (C=1,01, MeOH). (c) /^/d25 = + 187 ° (0=1,045, EtOH). (d) /dO/D25 = - 185 0 (0=1,04, EtOH). (e) HC1 sí-1 byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na silice eluováním pomocí CHCl^/isopropanol/trifluoroctová kyselina (82/15/3) před rekrystalizací. (f) /o6/D25 = - 89 0 (0=0,512, CHC13). (g) /^/d25 = + 90 0 (0=0,5, CHC13). (h) před rekrystalizací (3x) byl produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií na silice eluováním CHC13/10 - 15 % EtOH/3 - 4 % trifluoroctová kyselina. (i) volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na silice eluováním CHClyTtfeOH/trifluoroctová kyselina (80/17/3) až (74,6/22,4/3). (j) volné báze byla vyčištěna slcupcovou chromatografií na silice eluováním CH^l^EtOH/CF^CCK (67/30/3) před konverzí na hydrochloridovou sul a rekrystalizací z této soli z ethanolu. (k) volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na silice eluováním CHCiyiPrOH/CF-jCOOH (82/15/3) až (77/20/3) před konverzí volné báze na hydrochloridovou sůl. (l) volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na silice eluováním t3uGMe/1 - 4 % iaoprepylaminu. (m) volná b^ze byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na silice eluováním 75íním t8uCMe/25 % GH2CI2/2 % iso- propylaminu a pak druhou sloupcovou chromatografií na silice eluováním tBuOMe/2 až 4 % iscprcpylaminu. 61 (n) poznámka: filtrát byl okyselen kyselinou fumarovou, aby se získala fumaratová sůl, pak etherickou HC1 k získání HC1 soli. (o) reakce byla provedena tak, že reakční produkt byl zpracován filtrací reakční směsi, koncentrací filtrátu za vakua, extrakcí nasyceným Na2CO-j/CH2Cl2 a slou čením tuhých látek takto získaných filtrací. (p) volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromatografii o?? silice eluováním tBuOMe/2 až 4 % CHgClg/S - 4 % iut>· propylaminu. (q) volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromátografit na silikagelu oluováním CHCl^/tO - 15 etOH/3 % CF^íXvi: pak CHCl-j/10 % MeCH/3 % CF^COOH před konverzi volná oá ze na hydrochloridovou sůl. (r) poznámka: produkt byl vysrážen přímo z organické řá^e a byl sloučen filtrací. (s) HC1 sůl byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na si lice eluováním CHCl^/10 - 15 % etOH/2 - 3 % CF^COOH před druhou rekrystalizací. (t) před rekrystalizací byla sůl vyčištěna sloupcovou Mív0 matografií na silice eluováním CHC1^/10 až 15 % etOH /2 - 3 % CF-jCOOH, pak CHCl-j/5 - 15 % MeOH/2 - 3 % CF^COOH, sůl pak byla převedena na volnou bázi, zpět na HC1 sůl a pak vyčištěna sloupcovou chromatografií jak je výše uvedeno. (u) před rekrystalizací byla sůl vyčištěna sloupcovou chrcmatografií na silice eluováním CHCI10 - 15 % etCH/2 - 3 % CF^COOH, sůl pak byla převedena na volnou bázi a pak zpět na 6 HC1 sůl zpracováním s etha-nolickou HC1. - 62 - (v) před rekrystalizací byla HC1 sůl vyčištěna sloupcovou chromátografií na silice eluováním CHCl^/IO % MeCH/3 % CF^COOH, načež následovala druhá sloupcové chromato-grafie na silice eluovánim CHCiy^O % etOH/3 ¾ CF^COOH, načež následoval průchod této soli sloupcem alumini eluováním CHgC^/S % MeOH. -63

TABULKA •s

CH2S02PL F 65 132-135 fnmarat EtOH/ethe -64-

TABULKA

- 65 -

Vysvětlivky k taulce J (a) malý podíl HC1 soli byl získán přímo z volné báze ZDraco-véním s etherickou HCi a sloučením soli filtrací. Zbytek byl získán koncentrací filtrátů za vakua, vyčištěním zbytku sloupcovou chromátografií na silice eluováním CHCly'-iPrOH/CF^COOH (67/30/3) až (74/23/3) a zpracováním zbytku etherickou HCI a rekrystalizací HCI soli takto získané z etOH/ether. (b) HCI sůl byla nejdříve vyčiětěna sloupcovou chromátografií na silice eluováním CHCl^/etOH/CF^OOH (82/15/3) až (77/20/3), před rekrystalizací. - 6β -

Obecná metoda A Příslušný diamin a 5 až 7 ekvivalentů odpovídájíciU; triethylortoesteru bylo mícháno při teplotě místnosti, přičemž bylo přidáno 0,4 až 0,5 ml kyseliny octové/mmol ái-aminu v jednom podílu, /dávce/. Směs byla míchána při re-fluxu po dobu 2 až 12 hodin nebo míchána při teplotě místnosti po dobu 2 až 72 hodin. Reakční produkt byl zředěn ethylacetatem, promyt 2N hydroxidem sodným a extrahován do 3 podílů 2N HC1. HC1 extrakty byly sloučeny, promyty ?x etherem, zalkalizovány přebytkem 35%ního hydroxidu sodnéhi a extrahovány do 3 podílů etherem. Etherové extrakty byly sloučeny, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo odsi vM . něno za vakua. Volná báze nebo sůl byly rekrystalizovény jak je uveder.o v tabulce A.

Obecná metoda B

Diamin byl přidán ke 2 ekvivalentům octanu draselného nebo katalytickému množství octanu draselného v 0,8 až 1,2 ml kyseliny octové/mmol diaminu. Směs byla míchána při teplotě místnosti a bylo přidáno od 2 do 5 ekvivalentů příslušného triethylortoesteru. Reakční produkt byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 až 72 hodin a předestilován za vakuft. Produkt byl zpracován jak je popsáno pro obecnou metodu A.

Obecná metoda C

Dihydrochlorid diaminu byl rozpuštěn v 1 až 3 ml kyseliny octové/mmol diaminu a bylo přidáno asi 2,0 až 2,5 ekvivalentu octanu sodného. Směs byla míchána po dobu asi 10 minut při teplotě místnosti a pak byly přidány 3 až 5 ekvivalentů příslušného triethylortoesteru. - 67 -

Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 až 48 hodin a stripována za vakua. Reakce byla zpracována jak je popsáno v obecné metodě A.

Obecná metoda D

Diamindihydrochlorid a 2 - 3 ekvivalenty příslušného methoxyiminhydrochloridu byly rozpuštěny ve 2 až 6 ml metha-nolu/mmol diaminu. Směs byla míchána a byly přidány 2 ekvivalenty octanu sodného. Po 2 až 18 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a produkt zpracován jak je popsáno v obecné metodě E.

Cfcecná metoda Dl

Postup byl 3tejný jako byl popsán výše v obecné metodě D s výjimkou toho, že příslušný ethoxyiminhydrochlorid byl použit a reakční směs byla zpracována následovně.

ReakČní smě3 byla zíiltrována, promyta methanolen, koncentro vána za vakua a extrahována vodným jía^CC^/CH^Clg. Organická vr3tva byla oddělena, promyta vodou, pak vodným ^£00^ 3 pak solankou a rozpouštědlo bylo vysušeno síranem sodným a koncentrována za vakua. Zbytek byl převeden na příslušnou sůl, která byla vyčištěna jak je uvedeno v tabulce A.

Obecná metoda E

Diamindihydrochlorid, 1,3 ni 3jO ekvivalentů příslušného trimethyl nebo triethylortoe3teru a 1,0 až 1,8 ekvivalentů octanu sodného bylo sloučeno v asi 3 až 6 ml isopropyl-acetatu/mmol diaminu. Směs byla refluxována po dobu 3 až 18 hodin. Reakční smě3 byla ochlazena, promyta 2 rodily 2N hydroxidu sodného a vysušeno síranem sodným. - 68 -

Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a bu3 sil nebo volná báze byly vyčištěny ze zbytku jak je uvedeno v tabulce iu

Obecná metoda El

Diamindihydroxhlorid, methanol, 2,0 ekvivalentů příslušného trimethyl na-bo triethylortoesteru a 1,75 až 1,9 ekvivalentů octanu sodného bylo sloučeno a mícháno při asi 25 °C až refluxu po dobu 3 až 24 hodin* Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl extrahován CHgC^ aebo směsí terc.butylmethyletheru/CHgClg 0/0 a extrakt byl promyi 1 až 2N NaOH. Směs byla vysušena nad síranem sodným, zři lotrována a filtrát byl koncentrován za vakua, čímž se získala volná báze, která byla vyčištěna rekrystalizací, jak je .·*. děno v tabulce A.

Obecná metoda E2

Postup byl v podstatě podobný postupu popsanému v obecné metodě El s výjimkou toho, že reakční směs byla zprncvv/i-na následovně: reakční směs byla ochlazena, zíiltrována a filtrát koncentrován za vakua. Zbytek byl rozdělen mezi zředěnou HC1 (1N) a ether. Vodná vrstva byla separována, alkali-zována 35%ním NaOH a extrahována terc.butylmethyletherea/C^C^· Vodná vrstva byla nasycena solankou a znovu extrahována^ terc.butylmethylet^erem/CH2Cl2 a sloučená organické extrakty byly proqyty solankou, vysušeny síranem sodným a koncentrovány za vakua. Takto získaný zbytek byl pak vyčištěn rekry&fca-lizací, jak je uvedeno v tabulce A,

Obecná metoda E3

Postup byl podobný tomu, který byl popsán v obecné metodě E s výjimkou toho, že reakční směs byla zpracována následovně, - 69 -

ReakČní směs byla promyta vodou, dostatečným množstvím 2N NaOH nebo 35$ním NaOH do alkality roztoku, etherem β,.ΟΗ^Ι^. Organická vrstva byla oddělena a vodné vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována etherem. Organické vrstvy byly sloučeny, promyty solankou a vysušeny síranem sodným a koncentrovány za vakua a buŮ sůl nebo volná báze byly vyčištěny ze zbytku, čímž se získal produkt jak je znázorněno v tabulce A.

Obecná metoda ?

Do diamindihydrochloridu suspendovaného v asi 3 ml tolue-nu/mmol diaminu bylo přidáno po kapkách při O °C pod atmosférou dusíku 2,1 ekvivalent'! 2M trimethylaluminia v toluenu. Reakce byla ponechána probíhat při teplotě místnosti a míchána po dobu 2 hodin, načež byly přidány 1,25 až 1,50 ekvivalentů příslušného methyl nebo ethylesteru. ReakČní směs byla refluxována po dobu 2 hodin, ochlazena a dále zchlazena postupr. ným přidáním ledu, methanolu, dichlormethanu a 2N NaCH.

Soli hliníku byly odfiltrovány, vrstvy odděleny, promyty větším množstvím dichlormethanu, vysušeny přes síran sodný, e odde3tilovány a vykrystalizovány jak je uvedeno v tabulce A. Případně fleš chromátografie na silikagelu s MeOtBu případně obsahujícím až 2 % isopropylaminu, byla nutná před krystali-zací.

Obecná metoda Fl

Do suspenze diamindihydrochloridu v asi 3,5 až 5 ml sulfolanu/mmol diaminu bylo přidáno po kapkách při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 3,1 až 4,5 ekvivalentů 2M trimethylaluminia v toluenu. ReakČní směs byla míchána při teplotě místnosti až do 35 °C po dobu 15 až 60 minut a pak bylo v jedné dávce přidáno 1,07 až 1,25 ekvivalentů příslušného ethylesteru. - 70 - Výsledný roztok byl zahříván při asi 95 0 až 110 °C po ónba 50 minut až 2,5 hodiny, ochlazen a byl nalit do směsí vody Rochellovy soli, CHgC^» 2N NaOH a ledu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována CHgClg. Organické vrstvy byly sloučeny a promyty vodou obsahující Rochellovu sul a pak roztokem Na^CO^. Organická vrstva byln vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a filtrát byl okyselen etherickou HC1 a odpařen, čímž se získal produkt jako sůl s kyselinou, který byl rekrystalizován jak je uvedeno v tabulce A. Oba

Obecná metoda F2

Postup byl stejný jako bylo popsáno výše v obecné metodě F1 s výjimkou toho, že reakční směs byla zpracována zořcdě ním chladné reakční směsi Ci^Clg a Pak ochlazením pomoci nasyceného roztoku Rochellovy soli, vody a nasyceného roztoku NagCO-j. Po filtraci směsi přes solka Flok, když je třeba, byla organická fáze oddělena, vysušena nad síranem sodný:)? a koncentrována za vakua. Zbytek pak byl vyčištěn jako takovj nebo byl převeden na příslušnou sůl standardními postupy, které jsou dobře známy v dosavadním stavu techniky a tato sůl byla vyčištěna rekrystalizecí jak je uvedeno v tabu.lcp A

Obecné metoda F3

Diamindihydrochlorid byl míchán s asi 6 až 12 ml toluenu/mmol diaminu pod atmosférou dusíku a 3,0 až 3,5 ekvivalenty 1M triisobutylaluminia v toluenu byly přidány, přičemž byla udržována reakční teplota přibližně při teploto místnosti. Směs byla zahřáta z asi 60 °C až k refluxu a zahřívána tak 15 až 20 minut a pak byly přidány 1,0 až 1,2 ekvivalentu příslušného ethylesteru. - 71 -

Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 1 až 4 hodin a pak byla nechána stát při teplotě místnosti přes noc nebo byla zpracována přímo, Reakční směs byla nalita do směsi nasyce* hého roztoku Rochellovy soli ethylacetátUj/případně/CHgCl^,, nasyceného roztoku a vody s ledem a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 nebo ethylacetatem a sloučené organické vrstvy byly promyty solankou /případně/ a vysušeny nad síranem sodném.

Rozpouštědlo bylo koncentrováno za vakua a bučí příslušná sůl nebo volná báze byla vyčištěna ze zbytku jak je uved;o v tabulce A.

Obecná metoda F4

Diaminhydrochlorid byl míchán s asi 5 až 6 ml toluenu/ /mrnol diaminu, případně v přítomnosti asi 2 ml sulfolanu/mmol diaminu a byly přidány 2,5 až 2,6 ekvivalentu 1M triisobutyl-aluminia v toluenu. Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 10 až t5 minut a pak byly přidány 1,3 ekvivalenty příslušného ethylesteru. Reakční směs byla refluxována po dobu 3 až 4 hodin a pak byla ochlazena a zředěna CHgC^·

Směs byla nalita do roztoku Rochellovy 30li, byla přidána voda a směs byla míchána po dobu 15 až 30 minut. Směs byla zfiltrována a filtrát byl koncentrován za vakua, čímž se získala volná báze produktu, která byla vyčištěna rekrysta-lizací, jak je uvedeno v tabulce A nebo která byly převedena na příslušnou sůl, která byla vyčištěna, kde to bylo aplikovatelné, jak je uvedeno v tabulce A.

Obecná metoda F5

Postup byl podobný postupu popsanéiiiu v obecné metou- j?3 s výjimkou toho, Že reakční směs byla zpracována nalitím - 72 - reakční směsi do nasyceného roztoku Rochellovy soli, přidáním vody a ethylacetatu a pak oddělením organické vrstvy. Organické vrstva pak byla promyta nasyceným roztokem Rochellovy soli /dvakrát/, vysušena nad síranem sGdným a koncentrována za vakua. Takto získaný zbytek byl pak vyčištěn, kde to bylo nutné, jak je uvedeno v tabulce A nebo byl převeden na příslušnou sál standardními postupy, které jsou dobře známy v dosavadním stavu techniky a sůl byla vyčištěna, kde to bylo nutné, rekrystalizací, jak je uvedeno v tabulce A,

Obecné metoda F6

Fostup byl podobný postupu popsanému v generální metodě F1 a výjimkou toho, že reakční směs byla promyta následovně. ReakČní směs byla ochlazena nasyceným roztokem Rochellovy soli a pak byl přidán Cí^Clg a nakonec nasycený roztok uhličitanu sodného. Fáze byly odděleny, vodná fáze byla extrahována CHgC^ a organické vrstvy byly sloučeny a vysušeny nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek pak byl vyčištěn jako volná báze, jak je uvedeno v tabulce A nebo byl převeden na příslušnou sul standardními postupy a sůl byla vyčištěna, jak je uvedeno vtabulce A.

Obecná metoda F7

Do diaminhydrochloridu v asi 3 ař 5 ml toluenu/mmol diaminu byl po kapkách přidán při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku 2M trimethylaluminium v toluenu v množství 2,1 ekvivalentu. Reakční směs byla přivedena na teplotu místnosti, míchána po dobu asi 2 hodin a pak bylo přidáno 1,5 ekvivalentu příslušného methylesteru. Reakční směs byla refluxo-vána po dobu asi 45 minut až 2,5 hodiny, ochlazena v ledové - 73 - lázni a pak zpracována s 2N NaOH a Et^Q/Cí^Clj/MeOH (2/1/1) až (3,5/1,5/1)· Směs byla míchána po dobu O,/ až 1 hodiny a pak z íi1*ro váns přes selka Flok.Orgarncka vrstva byla oddělena, promyta solankou a pak 2N NaOH /případně/ a rozpouštědlo bylo vysušeno nad síranem sodným & koncentrováno za vakua. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silice, když to bylo třeba, a zbytek byl převeden na příslušnou sůl a rekrystalizován jak jo uvedeno v tabulce A.

Obecné metoda F8

Postup byl podobný postupu popsanému v obecné metodě F1 s výjimkou toho, že reakční směs byla zpracována následovně. Reakční směs byla nalita do roztoku vody/Bn chellovy soli/CEgClg a směs byla zfiltrována. Filtrátové vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována CHCI^ a sloučené organické vrstvy byly promyty vodou, roztokem Rochellovy soli a nasyceným Na2C0y Rozpouštědlo bylo v šeno nad Na2S0^ a odstraněno za vakua. Zbytek byl nechán crcjít přes sloupec neutrální alumini, eluováním pomocí terc.buOMe/CH2Cl2 (1:0 a takto získaný zbytek byl převeden na příslušnou sůl standardními postupy, které jsoi* dobře známy v dosavadním stavu techniky a sůl byla vyčistě na rekrystalizací, jak je uvedeno v tabulce A.

Obecná metoda G

Volná báze diaminu, 3 ekvivalenty kyseliny octové a 3 ekvivalenty buš příslušného triethylortoesteru nebo hydrochlihridu příslušného ethoxyiminu ve 2 až 4 ml met.ha-nclu/mmol diaminu bylo mícháno při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vaku a produkt zpracován jak je popsáno v obecné metodě A.

74 OJ \

GC

// %

TABULK4.B CC X 2

Oj X z

£1 CL

o C 'O > O N

<0 »3 CO

Ll u Li u u Φ 0) 03 Φ Φ ή d X 1* X J3 A a tí +J ti +J 4-> +J x a) Φ OJ 0) 0) Φ x. JO X N X X X O -P y n X X X X < 03 < Φ o O o O o o X Φ OJ Φ CD 4-> - 4-1 4J X X X X X > X Φ o ΓΜ X iH i-4 <H iH <-4 o i—1 m O u u u υ u <N u X co X X X X X X X m

U X ffl o Li") ND O rH CN Ή L> O O CN rH ifl •Η c O CN CN CN CN CN iH CN V4 rHV4 I 1 1 1 1 1 1 u ac un rH rn <J\ Cl *—1 o ΦΧΓ o N? CN O -¾1 rH E 4-> CN ÍN CN <N CN rH CN 03 KU 4-4 > CD TD O +J OJ 2 n Ctí N > (N Ol Ol <30 CN Γη \o υ <υ o o u

4J OJ DJ X

X

Li CL C -L w CM O 03 Lfl (N Γ- x

X

Li Ol C

CN 03 0 Φ Φ f— i—\ <—1 Ctí X X X X N ífl N m N X * >o

Ό 03 rH -id Ή *L w XI U3 {— X IO U) CO lí tc ΟΊ O χι γ- ω x: CL ÍN X U CN X υ

οί NT CM - 75 -

Obecná metoda H

Diamindihydrochlorid, 2,2 ekvivalentu octanu sodného a 1,5 ekvivalentu triethylortoesteru bylo sloučeno v 1,2 m.i isopropylacetatu/mmol diaminu a refluxováno po dobu 4 dní. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbytek vyzvednut v dichlormethanu, dichlormethan byl promyt dvakrát 2N hydroxidem sodným a vysušen nad síranem horečnatým. Rozpoutá tědlo bylo odstraněno za vakua a produkt chromátegrafován na silikagelu eluováním směsí ethylacetat/dichlormethan/diet hylamin v poměru 49:49:2. Hydrochlorid vyčištěné volné bá ze byl vytvořen rozpuštěním volné báze v ethylacetatu a při dáním HC1 v etheru.

Obecná metoda I

Diamindihydrochlorid, 2,1 ekvivalentu octanu sodného, 3 ekvivalenty trimethylortoesteru a 5 ekvivalentů kyseliny octové bylo společně mícháno po dobu 7 dní při teplotě místnosti. Zpracování bylo stejné jako je popsáno pro obec nou metodu E.

76 N

C g. nμ.X oCG U μ 0 0 a a P +j oj αι s s a a; o o 4-1 0 ω x

Li Li LI u μ 0 0 (1) 4! 0 a JZ a a a P p P 4J p 0 0 01 0 Φ N 'v v 'v. \ a a a a a o o o o o p 0 P -μ 0 w X ω ω X 0 £\

H

+J P P 4J P (c |—* ^4 i-H rtJ B f0 Ítí u u u μ μ Ui μ <0 co. X X B B <0 ε ε ε ε Ě a 3 3 0 3 04 ‘LI gp '4-1 g-g CM « o -po a\ 00 vo r* <sO i~n o Ό <3* a <T\ CA o n l %r- CM ťN tH 1—I rH p CM cc 1 1 1 1 1 1 1 oxr Γ- VO •«T ys ÍN rn pp 40 CD σι σ>, O co ÍN fN rH r“l 1—f ιΉ CM TABULKA'

výtěžek; vypočten pres dva stupně z diairnnu *o τ;41 '—1 (Τ' i—1 ^ Ulx, V-l Μ H fl1 Lil (Or~- r~~ r- (" >μ O-

X 77

TABULKA

- 78 -

Obecná metoda J 3-chlormethylbenzodiazepin byl rozpuštěn v 3 ml ace-tonitrilu/mmol benzodiazepinu a přidáno k t,1 až 1,7 ekvivalentu thiolu + 2,3 ekvivalentu rozemletého uhličitanu: draselného ve 3 ml acetonitrilu/mmol benzodiazepinu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a zfiltrována. Acetonitril byl odstraněn za vakua a produkt zpracován jak je popsáno v obecné metodě A.

Obecná metoda K 3-chlormethylbenzodiazepin a 3 ekvivalenty příslušného aminu sulfinatu sodného byly sloučeny ví až 5 ml rozpouštěd-la/omol benzodiazepinu a refluxováno po dobu 3 až 5 hodin. Reakce s aminy byly prováděny v chloroformu; reakce se sul-finatem byly prováděny v methanolu. Produkt byl zpracován jak je popsáno v obecné metodě A.’

- 7? - Q

BULKA < É- ca cc CJ cc

o t; > o C N c t3 u w ta X X ta rH <D CL) 4) X OJ a> ή r“M· r ni r? c +J +J oj ϋ N JJ L, 0) 01 0) OJ Φ Ό N s. £ ta £ 'v Ím X X X X X O X <D o X JkC o o O O O iH o -C 3 O a JJ JJ Jj +J JJ CU JJ JJ ca JJ íX 03 ω w w ω ‘H ta 4) u oj 'C JJ φ JJ jj Jj JJ jj -W jj N N JJ x <0 <0 X ifl X v X rH ia Sa ta ta ta M 1-1 ' ία ·' ’ (0 x X (0 (0 <0 X Λ ε e e ε e E e , e 3 3 3 3 3 3 3 4J <JJ 4-J Ή 4-J HH Ja > - Ja OC CJ o- m r· O m 00 í> OJ W o JD ·"· 00 00 rH n O CN o o 1—4 X! XJ <—i rH CN <N rH rH OJ rH vh 1 w 'a | | I | | J J a c 1 O m OJ O 00 <3· Γ" vO os 0í 'C \0 m CD co a? O oi O CN os C-4 ^ rH rH i—i «-a i—1 CN OJ rH rH r-a >tj XLi ^ <* I o O· Cl' C- το ( c u

Ort i-J Φ ·|Η w

OJ OJ OJ

OJ lD OJ ji ι/l m ω oj oj ^ in

o o CO lO

Koo u OJ h-k-l υl-lffl

c X u Γ-4 MM u Ol I U

Ol JJ 1—* o W u !l p-| r-H O o X ha aa rH i-i o u u M Λ. JJ Cl) ^s W Ml u O) Ol V-M ω X MM \ rH -Γ* n" H c o u a ia a

j-> woo u ÍN _L 4. I o

* o—6u 6 I JJ Wo 0 u 1

Ol

U

0) X U

u Oj I

*3* uOl CO 00 >-0 O- CD θ' o <—< 03 CO CO 00 co co rí.

I I I - ar -cr

o >

ai n ρ P φ íX P p (N M c oj Φ cH >1 <0 XZ xz O X c XZ X p p ÍN o ti P Φ Φ Φ X P X Φ XZ 'v s u Qh φ N N 'v. P XZ c c s G P 0 c 0 c c • c 0 Φ ti P íO P <0 X P ti < 3 P Qí X Φ X X o •Η X O r—| Φ O Φ υ Φ Φ P P Φ P 0 0 (0 XZ Φ JS C w P -C w P (0 φ 4) a> a> (s ; j tM IJ '-i. •u (li I 1 m: « p Φ ·. +J N Φ>; . v +-1 (C P HJ ti " P . ti :. j X W*' £ £ ~

'-0 n3f £ £ _ i-J 4-4 iJ 4-1 C • p' P-' CO CJ r-1 i.; σ. <N 40 O 40 'Ώ 40 po m o 1/1 t: ΓΛ m »™l· uO Γ- o pH rH H — i-H CN CN i—H f-1 rP %-i 1 1 G 1 1 1 \ 1 G. C O m 00 P o -rf co m m OJ 'Φ ; (X o in L m CN T—\ tn É-1 P —1 t 4 Cm Ή CN (N <-* r—t i Φ C >í-. I ‘‘a ! m C> O 43 i—i V 43 43 O C3

Φ £

-C

Φ Φ c\ P Φ Φ £ £ Λ « £ V * -Xh P X P Φ Φ Φ oj Ή X CN lT> 43 r^ <7\ CTs cr> Ch Φ x <Ti 03 ín

I 81m

TABLE <Ncc

Cl. O 'm 4-1O 0) >—i ω

O

X £ X X X ·— 0) Oj Φ O) LN W € 2 z € 7 O) Cg CN CJ CN H- 5- 5 1 ΐ Ó o O O _i! <1/ CN X ΐ Γ φ C.N X <-M z íN X 0) u O CN -P-· O U σι n O o o t0 X o> <L> <D o OJ N n M c* s ,“1 va. •e ··; M v· Z0 E X .c X. pi- m *5 o (Λ á) <D >. n/_ • w cn — E Z !.. i*c E E _ O r — r—' r -* OJ C1 r'. O o O o O X L- C Ol *ťj > > > > > o iO CM ^- Γ'» CN o tT O χτ ** É-t ^ »- σ> ▼- CO ό ΤΓ o ώ Ó có • ω ΤΓ o IfN T- *“ *- C\i X CD <DE o φ

O X

Kl· «-> & <rX. oo _ 14)

CN Γ'- 00 — — <T

OD

CO CO

CM O <U 5

O CM O a JP O ,N o o. 5 • Φ r c o Φ u Π3

ÍU CT3 E c o « Q flj ž _ aí -E 5 φ

O X

uT> 1"- OJ n cn h- co

CO cO

O Z C _1 -J _t u -T z z z X 0 n ΰ E Λ z O o V £ *r <1 O o N •3 O Ό í X ΰ o O ΓΊ ú‘ O u a a 4) u 2 5 2 Έ 2 υ u CN Y i UJ O ^ Ji o 5 7 o 2 I (J Λι 1 CN 6 T r1 \ 6

CJ u

•es dva stupně D 5 i 0í D 5 2 γ u 1 " 1 00 cn 1 cn 1 cr> o o Λ CN O 03 < cn o X co o T- ’ T L.1 o o

X

82 CS

4> -C c o r 2ω 0),c 2υ D5 co 4) O CT3 "vr0 015

LU 5 2 O Φ5 222-256 2HCI MeOH/ether

"5 o rtí TABLE. K

0) Oí Qí ^ 2 2 2 oj <u 2 2 LΌ. C. C ÍH Cí C o= k o; Vícc • Γ-! ♦c o; φ 2 2 >0 <x o o o o o

Oj i x 83

TABLE

es dva *? t u p n ě 84

TABLE

Μ - *Γ_/ O <N

>C

I - 85 -

Obecná metoda L

Benzodiazepin ve 3 s z *7 isX THF/mmol henzodiazepinu byl míchán při -78 °C až 42 °C, přičemž 1,1 ekvivalentu rt-but,y]l· lithia bylo přidáno pod atmosférou dusíku. Roztok byl míchá» po dobu 1 hodiny při -78 °C, byly přidány 1,1 až 1,3 ekvivalentu příslušného elektrofilu a reakční směs byla ponechána dojít na teplotu místnosti. Reakční směs byla 1 nalita do 1N HC1, promyta etherem, alkalizována a extrahována do etheru. Sloučené etherové vrstvy byly vysušeny uhličitanem draselný, zfiltrovány a rozpouštědlo odstraněno za vakua. Vomá báze byla rekrystalizována nebo sůl byla připravena jak :ic uvedeno v tabulce D,

Obecná metoda LI

Benzodiazepin v asi 5»2 ml THF/mmol benzodiezepinu byl míchán při -78 °C, přičemž bylo přidáno 1,05 ekvivalentu n-butyllithia pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po dobu 3C minut při -73 °C, pak bylo přidáno 1,25 ekvivalentu příslušného elektrofilu a reakční směs byla míchána při -78°C po dobu 30 minut. Reakční směs byla chlazena při -78 °C nasyceným chloridem amonným, zahřáts na teplotu místnosti a nalita do dělicí nálevky obsahující CH^Clg/terc.butylmethyl-ether /2:1/, solanku a 2N NaOH. Organická vrstva byla odstraněna, promyta solankou, vysušena síranem sodným, zfiltrována a koncentrována za vakua. Volná báze byla vyčištěna rekrynta-lizací jak je uvedeno v tabulce D. - 86 Příklad 265 1 -(4-Chlorfenyl)-3-|[2-(4-chloríenyl)ethylJ-4,5-dihydro--1 ,4-dim.ethyl-l H-2,4-benzodiazepin

Vzorec Ia: R1 ,R6=H; R2a,R4b=3íe;

R3a je CH CH *5<= i·

Podle obecné metody L, 14,5 g 1-(4-chlorfenyl)-3-L2-(4-chlor-fenyl)ethylJ-4,5-dihydro-1,4-dimethyl-1H-2,4-benzodiazepin jako jeho fumarátová sul byl připraven ze 17,3 g sloučeniny z příkladu 223 a 7,6 g methyljodidu. Sůl byla rekrystalizo-vána z EtQH/ether, teplota tání 173 až 175 QC.

Obecná metoda M

Postup popsaný v obecné metodě L byl prováděn s výjimkou toho, že 2 ekvivalenty n-butyllithia a 2 ekvivalenty aldehydu byly použity pro tuto reakci.

Obecni metoda N 3ensodiazepin ve 3 až 7 ml THF/mmol benzodiazepinu byl míchán při -78 °C, přičemž byly přidány 1,1 ekvivalentu bu-tyllithia pod atmosférou dusíku. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při -73 C, bylo přidáno 1,1 až 1,3 ekvíalentu hexa-chlorethanu a re akční směs byla míchána po dobu 1/2 hodiny při -7a °c. - 87 -

Reakční směs byla nalita do 1N HC1, promyta třikrát etherem, alkalizována 35^ní:n hydroxidem sodným, extrahována do etheru, vysušena uhličitanem draselným, zfiltrována a od· destilována. Výsledný hnědý olej byl zfiltrovén přes siláku s ethylscetatem, oddestilován a odebrán přímo do příštího stupně. 3-Chlormethylbenzodiazepin byl bud rozpuštěn v chloroformu a zpracován se 3 až 5 ekvivalenty příslušného sm-Lnu nebo byl rozpuštěn přímo ve velkém přebytku aminu. Roztok byl refluxován po dobu 1 až 20 hodin. Rozpouštědlo bylo nestraněno a produkt byl vykrystalizován jak je uvedeno v bulce E.

Obecná metoda 0

Postup byl v podstatě podobný jako v obecné metodě ti 3 výjimkou toho, že inverzní adice lithiové soli benzodíaze-pinu byla provedena k 1,5 ekvivalentu chloresteru. Θ

Obecná metoda P

Postup byl v podstatě podobný postupu z obecné metody L s výjimkou toho, že lithinmdiisopropylamid vytvořený z · o tyllithia a diisopropylaminu byl použit jako báze 3 reakce probíhala při 0 °C.

Obecná metoda Q

Postup byl v podstatě podobný obecné metodě L s výjimkou toho, že reakční směs byla ochlazena po míchání po dobu 1 hodiny při -50 -55 °C přídavkem mírného přebytku kyseliny octové v THE. - 88 -

Obecná metoda R

Benzodiazepin-3-on byl rozpuštěn ve 13 až 14 ekvivalentech oxichloridu fosforu a 1/4 ekvivalentu oxidu fosforečného byla přidána k této směsi. Směs byla míchána při teplotě místnosti živě pod atmosférou dusíku a pak zahřívá-

Q na při 90 C po dobu 18 hodin. Roztok byl oddestilován za vakua a zbytek zpracován se 4 až 9 ekvivalenty příslušného aminu a míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přebytek aminu byl oddestilován za vakua a zbytek byl vykrystalizován jak je uvedeno v tabulce F, - oy - > c £ N <Tj Oj “l*- r“* CD M X 0) x; CJ .„p. u < c 0 · s x 5 o a ti. OJ 0) o +J Ifl - 4 iH n ^ ϋ +J L* u <n 2 3 jt CM F—4 OJ £> Ί» n« οι 'J ·· Jj 1 Li u C M cn ίϋ CM 0) s X XO £

O w (I o <u -I- t-> uffi XO £ t—I O >

^r CM I iň CM

uf) CM r-H I CN

1 c\ iO

TABULKA

co -coo; rn

o CM <*Πn

Ol un

PC

OJ OJ M / OJ m OJ Oj OM i 4 í*^ f—i 90 pj

01 4-> 10 w >J M ΦCG

Oco rH O CLO <U · ÉH 4~- Ό^ iýi > c ÍO X <D C 0) .£ Φ<u f] cc<r r~ rH O>

5 .E L·- Φ n <r £ sj £ Φ •Ϊ X o '-s. LL_ X o X o Φ X φ 5 t— : » i UJ Σ O CM X ϋ o r ϋ CM O X x ; ; i *- X CM CM CM o CM X CM

•tn aJ r-f O oo

<o co CM *t TD ΙΛ 'f co r^· ř* CM 4 lO 1 <L 1 Γ-4 Ό Oř - 1 CM t CM CM 1 CM Q (O <r co CM O CM CM CM

cc s} CĎ *T o Γ" ír cm cmco „ 1 « Γ"- σ> O '

TABULKA

CL' 'C O +-> O \o

LP.CG

Í\JCG

’>-* Ό N τ- Ο U X O O 4-Φ> E X · Ή CC >C j V*

> > ^ >>>>>>

CM

cD CM

< (O CM

CQ CJ CO (O CM CM

CM

CO ΟΊ O CM CM CO ίΠ

CL >

CO 91

TABULKA

92 N

J

ť; W Ví£-. CUX

CO

o C.O 01 · É-I *J XC— o* > L. *_ <D [ j | | | X .C 1 1 1 1 1 t *—· a> X o a) X O 5 JZ á) 4> a> Σ E <0 N N N tQ N "C.’ C •u. *C 'C.' O j-'. X _r CJ r 'CJ O ϋ c ]r '_J *7 X r r~1 ' -1 O CM OJ c . - X íu CM *n> •Γ3 TD *ΓΟ Ό co (O v-i C <L Λ > 1 a CM CM r~t _· 1 O tj o O O o O tf) O C\J CM E a! CM cC o o *- — o CM O CQ Ln C5 CO Φ Ifl Cl Γ"-. Oj

TABULKA

S3

<Ώ .C <U LL c xO a>

O X CM O íDώ ia i» £ o XO a 5

O X OJ

r- tp CM <P£ Ϊ Xo 4)5 c co X *- V <i> £. £ 3 'i· £ i O O φ o 5 2

0) JI LL.

X O o5

Xo 1)2 Q 4)> Φ r:

O x O O o O O O O X X τ' I X X 1 1 OJ OJ CM CM CM CM co CM

o > s~* co n v U .v: N : i ' (C *T CM CO Cm 04 1 v V lň 1 <’ ‘ o 1 X O 1 r^ ΓΟ '{) N- CO c0 V CM CM tfi CM CM CM CM CM tO 00 τ OJ (ji co O OJ co O 'T ®o σ> Γ- 03 00 ř'

TABULKA

- 94 - M JI Cíl Cd >.i í- OJ a: O C\l .ui z u to τ ο Ϊ o CO D LU ; , , nj tx O ® 5 a. -r* O. tx O a) 2 Λ1

CO --1 O C.O Ol · -

o o o CJ o _L X X jT OJ Oj CM CM C\J υ o o o o </1 ty £ X r CM OJ OJ CM OJ 2 uí m ^ co o v. cm — *T I h-* O o - n oj - oj <-

CM !^5 O TJ- o CM íD N* co OJ CM lO r- Λ a <o o- tp co CM CM CM oj ca oj co co cc co s oj O Ul o- *- cn 00 ÍT ιΛ OJ «- o < c <: é-i \ z— z

'C c

Ol

\C lt» 1 ΓΜ 'C. N /-C f-JT O CJ «- oj £ť

Ji * (0 I S-. <J — co π *- cm CO !— I— CO .— CM CM -- CM cm t— .— C/0 I— I—

S C\J

<J) cO

CJ

i OJ O c CO CL m ’

<v 2 > OJ CO co

Λ j_ w jZ z r~ * ,Λ •Ί vM •M 0. OJ — Oj CJ1 O — C r 0) CJ o co o U rr — — HJ •v X CJ 'j*' tr 2 *r o TT cn co oj" có CM n CJ » « a Z 2 2 2 o 01 » JJ a 0! 2 2 2 2 2 o > > > > > > > > > o lD o ί <Xi O) O Γ-~. Γ*-ν CO σ> α O O *- CM co O cn cn τΤ TT ΤΓ rr ΤΓ - 95 -

Vysvětlivky k tabulce G (a) surová dihydrochloridová sil byla vyčištěna převedením této soli na volnou bázi zpracováním s 2N NaOH a pak znovu převedením volné báze zpět na dinydrochloridovou sůl. (b) Surová dihydrochloridová sůl byla vyčištěna převedení'·: : to soli na volnou bázi zpracováním s nasyceným uhlíČHa nem sodným a pak znovu převedením volné báze zpět na dj hydrochloridovou sůl. (c) Surová dihydrochloridová sůl byla převedena na volnou bázi zpracováním s uhličitanem sodným a volná báze byla vyčištěna sloupcovou chroaatografií na silice eluovánim směsí CKgClg/MeOH/isopropylamin (90/5/5). - 96 -

Obecná metoda S Příslušný ftalazin nebo ftalazinon byl zpracován se 4 až 8 ekvivalenty diboranu v THF a směs byla refluxována po dobu 2 až 5 dní pod atmosférou dusíku. Obvykle byly přidány 4 až 8 ekvivalentů diboranu ve 2 až 3 podílech během reakce. Reakční směs byla ponechána ochladnout na teplo tu místnosti a přebytek vodné nebo alkoholické kyseliny chlorovodíkové byl pečlivě přidán pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla refluxována, THF byl odstraněn za vakua a zbytek byl zalkalizován 35$ním vodným hydroxidem sodným.

Produkt byl extrahován do ethylacetatu, vysušen síranem sodným, koncentrován za vakua a bu3 vyčištěn jako hy-drochloridová sůl jak je uvedeno v tabulce G nebo obvykleji použit bez dalšího čištění jako volná báze. V tabulce G IX označuje, že výchozí materiál byl odpovídající ftalazin; římská číslice VIII označuje, že výchozí materiál byl odpovídající ftalazinon.

Obácná metoda S1 Příslušný ftalazinon v THF pod atmosférou dusíku byl zpracován se 4 až 7,5 ekvivalenty 1M boranu v THF roztoku a směs byla refluxována po dobu 2 až 9 dnů. Obvykle bylo přidáno 4 až 7,5 ekvivalentů boranu ve 2 podílech během reakce. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zchlazena methanolem a refluxována asi O až 4 hodiny. Směs byla znovu ochlazena a nasycená methanolická HC1 byla přidána a směs byla přivedena zpět k refluxu po dobu asi O až 1,5 hod. Směs byla zfiltrována a filtrát byl koncentrován za vakua, čímž se získala dihydrochloridová sůl, která byla vyčištěna rekrystalizací jak je uvedeno v tabulce G. - 97 -

Obecná metoda T —

Postup byl v podstatě podobný obecné metodě S s vy jímkou toho, že bylo přidáno 0,5 ekvivalentu tetrahydro·· boritanu sodne'ho a 0,7 až 1,5 ml diglymu/mmol ftalazi-nonu.

Obecná metoda T2

Postup byl v podstatě podobný postupu popsanému v obecné metodě S1 s výjimkou toho, Že bylo přidáno 0,'í až 0,7 ekvivalentu tetrahydroboritanu sodného a 0,2 0,7 ml diglymu/mmol ftalázinonu.

Obecná metoda T3

Postup byl podobný postupu popsanému v obecné metodě S1 s výjimkou toho, že bylo přidáno 0,05 až 0,08 ekvivalentu tetrahydroboritanu sodného a 0,5 až 0,6 ml diglymu/ /mmol ftalazinonu a směs byla refluxována po dobu 0 hv, 4 hodin po přidání methanolické HC1. Příklad 149 4í5-Dibydro-3-ethyl-4-methyl-1-fenylmethyl-lH-2,4-benzo-diazepin (Vzorec i): R1, R4, R6 = H; R2 = Me, R3 = Et; R5 - Bzl

Roztok 12,5 g /50 mmol/ 2—fC1-amino-2-fenyl)ethylj' -N-methylbenzenmethanaminu ve 150 ml isopropylacetatu zpracován ae 4,1 g (50 mmol) octanu sodného 2 30 ml 0 50 mmol) triethylorthopropionatu a 5 (37 mmol) kyseliny - 98 -

Směs byla refluxována po dobu 3 hodin a nalita do 1,5 1 ledové vody obsahující 200 ml 2N hydroxidu sodného.

Produkt byl extrahován do ethylacetatu, vysušen síranem sodným a oddestilován. Zbytek byl rekry3talizován z iso-propylalkoholu/etheru, Čímž se získalo 7,5 g volné báze. Volná báze v ethanolu byla zpracována se 4,6 g cyklohexan-sulfamové kyseliny a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi sie isopropylalkohol/-ether, čímž se získalo 5,8 g produktu jako sil cyklohexan-sulfamové kyseliny, teplota tání 137 až 138 °C. Příklad 150 4,5-Dihydro-3-ethyl-1-fenyl-1H-2,4-benzodiazepin (Vzorec I: R1, R2, R4, R6 = H; R3 = Et; R5 = Ph.)

Směs 1 ,36 g (3,6 mmol) 4-benzyl-4,5-dihydro-3-ethyl--1-fenyl-1K-2,4-benzodiazepinu, 136 mg 10%n£ho palladia na uhlíku a 257 mg (4,0 mmol) amoniumformatu v 50 ml me-thanclu byla refluxována pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. 4 další 230 mg porce amoniumacetatu byly přidány každé 2 hodiny během refluxu až TLC na silikagelu 35¾ diethylaminu v ethylacetatu ukázaly úplnou přeměnu.

Reakční směs byla ochlazena, zfiltrována a zdestilována.

Zbytek byl rozdělen mezi vodný hydroxid sodný a ether. Etherový extrakt byl vysušen síranem sodným, zpracován odbarvovacím uhlím, zfiltrován a oddestilován. Zbytek byl vyzvednut ve směsi 60:40 ethylacetat/ether a okyselen zředěnou etherickou KC1. Výsledná sraženina byla odfiltrována rekrystalizována ze směsi isooropanol/ether, Čímž se získalo 0,61 g /61 %/hydrochloridové soli produktu o teplotě tání 203 až 204 °C. - 99 - Příklad 151 4,5-Ďihydro-4-methy1 monohydrochlorid 1 -feny1-1H-2,4-b e nzodi a z eni n-3-amin- (Vzorec I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R'* = NH2, R5 = Ph).

Roztok 15 g /66 tnmol/ 2- [(methyl9mino)methylJ-alfa--fenylbenzenmethanaminu v 85 ni methanolu byl zpracován se 7,2 g (68 mnol) kyanogenbromidu při teplotě místnosti. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a ethanol byl oddestilován. Zbytek byl rekrystalizován z methanol/-/isopropylacetatu, čímž se získalo 4,55 g volné báze, teplota tání 156 až 159 °C. Matečné louhy byly rozpuštěny v ethanolu, zpracovány s mírným přebytkem ethanolické HC1 a rekrystalizovény z ethanolu, čímž se získalo 1,3 g hy-drochloričové soli, teplota tání 259 až 261 °C. Příklad 152 1,2,4,5-Tetrahydro-4-methyl-1 -fenyl-3H-2,4-ben20diazepin--3-thion

Do suspenze 15 g (50 mmol) 2-^(methylamino)inethyÍJ--slfa-fenylbenzenmethanaoindihydrochloridu ve ICO ml iso-propylalkoholu bylo přidáno 10 g /1GC mmol/ octanu draselného, načež následoval přídavek 3,3 ml (55 mmci) sirc-uhlíku ve 35 ml iscpropylalkoholu. Suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a pak refluxcvá-na po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena v ledu a vnitřní sdl karbamodithiové kyseliny znečištěné dvěma ekvivalenty chloridu draselného byla odfiltrována. 100 -

Karbamodithiové kyselina byla suspendována ve t20 ml 95%ního ethanolu a byly přidány 1,3 ml 1 2N kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla refluxována po dobu 3 dní, ochlazena a bylo odfiltrováno 15,3 g (114%) surového benzodiaze pin-3thionu. 6gramová porce surového produktu byla rekrysta lizována z 2-ethoxyalkoholu, Čímž se získaly 2,0 g /38 %/ produktu o teplotě tání 208 až 209 °C. Příklad 153 2-(Diethylamino)ethylJamino'j‘ -4,5-dihydro-4-methyl-1-fenyl-lH-2,4-benzodiazepin (Vzorec I: R^P^R6 = H; R2 = Me; R3 = NH(CH2)2N(C2H5)2 ).

Suspenze 11,7 g (44 mmol) 4-methyl-1-fenyl-1,2,4,5* tetrahydro-1 3-2,4-benzodiazepin-3-thionu z příkladu 152 ve 146 ml ethanolu byla zpracována se 4,2 ml (67 mmol) jod-methanu ve 30 ml ethanolu přidaného po kapkách při 50 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin a bylo získáno 13,48 g /75 %/ 4-methyl-1-fenyl-3-me-thylthio-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepinu, teplota tání 201 až 205 °C ve formě hydrojodidové soli.

Roztok 22,7 g (55 mmol) 3-mathylthiobenzodiazepinu ve 235 ml methanolu byl refluxován se 7,8 ml (55 mmol) N,N-diethylethylendiaminu po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zíiltrována za horka, aby se odstranilo malé množství nečistoty, ochlazena, oddestilováns a rozdělena mezi methylenchlorid a vodr.ý hydroxid sodný. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a oddestilcvány. 101 -

Zbytek byl rekrystalizován s velkými obtížemi jako řuma-retcvá sůl z isopropanolu. Po vícenásobných rekrystal žacích bylo získáno 1 ,5 £ produktu jako difumaratnem.j.-hydrát, teplota tání 160 až 162 °C. Příklad 154 4,5-Dihydro-4-methyl-1-fenyl-lH-2,4-benzodiazepín -3-sulfonová kyselina (Vzorec I: R1, R4, R6 = H; R2 - Me; R3 = S03H; R5 - ťh) 29 g (108 mmol) 1,2,4,5-tetrahydro-4-©ethyl-l-fenyi· -3H-2,4-benzodiazpin-3-thionu z příkladu 152 bylo zpracováno s 2,4 g chloridu sodného, 420 mg dihydrátu muiyb denanu sodného a 35 ml 30%ního peroxidu vodíku v 50 ml vody a 10 ml terč.butanolu podle postupu Maryanoffa a kol., J.O.C. 51, 1882 (1986). Reakční směs zůstala aisoen-zí stále a po zahřívání při 70 až 80 °C po dobu 2 hod:!;) byl produkt odfiltrován ze zchlazené suspenze, čímž at získalo 3C,6 g (90%) kyseliny sulfonové, která nevyžadovala žádná vyčištění, teplota tání 188 až 190 °C. Příklad 155 4,5-Dihydro-4-methyl-1 -fenyl-3(l -nyrrolidino)-! i·· -2,4-benzodiazepin (vzorec I): R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = C^glí , R5 = Fh;.

Směs 4,75 g (15 mmol) sulfohové kyseliny z příkladu 154 a 20 ml pyrrolidinu byla refluxována po dobu 18 hodin. 102 _____Pyrrolidin byl oddestilován a zbytek: byl chro&o.i o- graf ován na 340 g silikagelu eluováním pomocí 95:5 ethyl-· acetat/diethylamin, čímž se získalo 3,12 g zbytku, který byl rekrystalizován ze 40 ml hexanu, Čímž se získalo 2,14 g (47 %) produktu, teplota tání 113 až 119 °C. Příklad 156 3-[(4 ,5-Dihydro-4-metbyl-l -fenyl-1 H-2‘,4-benzddiazepin-3' yl)~ thio*J-en,N-diethylpropanamin (Vzorec I: R1 , R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = S(CHP),N(C^..\,; 3^ J C „i €» = Ph)

Roztok 12 g (45 mmol) 1,2,475-tetrahydro-4-methy!-1-fenyl-3H-2,4-benzodiazepin-3-thionu z příkladu 152 ve 100 ml DME bylo zpracováno s 1,24 g (50 mmol) hydridu sodného při 70 °C a po kapkách bylo přidáno 7,5 g (50 mmol) 3-diethylaminopropylchloridu při 70 °C. Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 5 hodin a pak při teplotě místnosti po dobu 2 dní. Reakční směs byla nalita do 250 ml ledové vody a extrahována 2 x do ethylacetatu. Produkt byl extrahován do 150 ml 2N HC1, promyt ethylacetatem, zalkali-zován a extrahován zpět do ethylacetatu.

H< ftX

Ethylacetatový roztok byl vysušen síranem hořečnatým, oddestilován a zbytek byl rozpuštěn v acetonu. 2 ekvivalenty kyseliny maleinové ve 40 ml acetonu byly přidány ke směsi, načež následovalo malé množství etheru. Výsledn sraženina byla rekrystalizována ze směsi aceto/ether, čím se získalo 13,2 g produktu jako dimaleatová sůl, teplota tání 95 až 97 °C.

I • 103

T 33 <

ο GO Příklad 157 _ r 3 Vj ^ _ — rt c D ^1 < ___~VL ... ο ο 0"Η c: ίώ ο< Ο U) 4,5-Dihydro-4-rcethyl-3-ffiethylthio-í-íenyl-1Η-2,4-benzo- diazepin (Vzorec I: R1 , R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = SMe; R5 = Ph)

Roztok 8 g (30 mmol) thionu z příkladu 152 a 2,7 ml (44 mmol) methyljodidu ve 100 ml ethanolu byl refluxován 2 hodiny, ochlazen a hydrojodid produktu odfiltrován. Sůl byla rozdělena mezi methylenchlorid a vodný hydrogen-uhličitan sodný, organická vrstva vysušena přes síran horečnatý a oddestilována. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a bylo přidáno 2,7 g methansulfonové kyseliny a pak ether. Výsledná sraženina byle odfiltrována a rekrytalizována z£ ethanolu, čímž se získalo 5,2 g produktu jako methansulfo-natová sůl, teplota tání 195 yž 196 °C. Příklad 158 1,2,4,5-Tetrahydro-4-methyl-1-fenyl-3H-2,4-benzodiazepin--3-on Roztok 32,8 g (145 mmol) 2-£(methylamino)methyÍj-alfa--fenylbenzenmethananinu v 215 ml chloroformu byl zpracován s 25,9 g (159 mmol) karbonyldiimidazolu. ReakČní směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 19 hodin, promyta 4x vodou, vysušena síranem sodným a oddestilována za vakua. Pryskyřičný zbytek byl triturován v a rekryatalizován z ethylacetatu, čímž ae získalo 26 g (71 %) produktu o teplot tání 198 až 199 °C. Příklad 159 5-Butyl-4,5'dihydro-3-ethyl-4-methyl-1-fenyl-1H-2,4-benzo-diazepin

- 104 - (Vzorec I: R^-nBu; R2 = Me; R3 = 3t; S4 a'RS'= H; R5=Ph)

Suspenze 14,16 g (60 mmol) 2-methyl-4-fenyl-1 (2H)--ftalazinonu ve 340 ml THF byla ochlazena na -65 °C pod atmosférou dusíku a zpracována s 24,3 ml (62 mmol) 2,5N n-butyllithia v hexanu. Směs byla míchána po dobu 20 minut při -65 °C a pak bylo přidáno 240 ml /240 mmol/ 1N boran--THF komplexu. Roztok byl nechán stát až dosáhl teploty místnosti a pak bylo přidáno 340 mg (9 mmol) tetrahydro-boritanu sodného. Reakční směs byla refluxována po dobu 20 hodin, bylo přidáno dalších 340 mg tetrahydroboritanu sodného, směs byla refluxovéna dalších 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vychlazena 100 ml aethanolu.

Bylo přidáno 80 ml 3,5N HC1 v methanolu, reakční směs byla refluxována po dobu 2 hodin a 19,9 g (93 %) di- hydřochloridu 2-[l-(methylamino)-pentylj-alfa-fenylbenzen- methanaminu bylo izolováno filtrací. 3enzenmethaaamin byl zpracován s triethylorthopropionatem a acetatem sodným v isoorooylacetatu codle obecné metody E, čímž se získalo o 9,43 g volné báze produktu, teplota tání 102 až 114 C po rekrystalizaci z methylterc.butylether/hexan. 7 g volné báze bylo převedeno na hydrochloridovou sůl a rekrystalizováno z acetonetheru, čímž se získalo 5,08 gramů produktu jako monohydrochloridová sůl, teplota tání 2C9 až 211 °C. Příklad 160 4,5-Oihydro-1,5-difenyl-3-sthyl-4-methyl-1 H-2,4-benzo-

Jiazecin (Vzorec X: R1, R5 = Ph; R2 = Me; B? = 2t; R4, R6 = H) - 105 -

Byl použit postup z příkladu 159 při náhradě fenyliithiu

alfa-íenylbenzenmethanamin byl vykrystalizován jako dí-hycrochioridová sůl obsahující 0,6 molů vody z hydratace, teplota tání 202 až 216 °C. lato sloučenina byla cyklizovúna triethylorthopropio-natea jako v příkladu 158p čímž se získalo 32 % produktu jako hydrochloridová sůl, teplota tání 275 až 276 °C, ze směsi aceton/ether. Příklad 266 4,5-Dihydro-1-(4-hydroxyfenyl)-4-methyl-3-(2-fenylethyl)--1H-2,4-benzoóiazepin

(Vzorec I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = CHgCHgPh;

Roztok 6,7S g (17 mmol) methoxy3loučeniny z příkladu 60 v 70 ml methylenchloridu byl zpracován se 32 ml 1M bromidu boritého v methylenchloridu (32 mmol) při O °C pod dusíkem po dobu 2 hodin, Reakční směs byla nalita do 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, míchána po dobu 1 hodiny, soli boru byly odfiltrovány a reakční směs byla extrahována do methylen-chloridu se stopou methanolu po zalkalizovéní pomocí uhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena, oddestilována a zbytek vyzvednut v methanolu. Methanclická KCl byla přidána a sůl krystalizována přídavkem etheru. Hydrochlorid byl rekrystalízován z methanolu, teplota tání 245 až 247 °C, výtěžek 90 - 106 - Příklad 267_________ __________ ______ _________________-- - 4,5-Dihydro-3-{2-(4-hydroxyfenyl)ethyl] -4-msthyl-1 -f enyl--1H-2,4benzodiazepin OH i (Vzorec I: R1f R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = Cfí2CH2 R5 = ?h.

Postupem analogickým postupu z příkladu 266 bylo získáno 1,14 g 4,5-dihydro-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]- 4-methyl--1-fenyl-1H-2,4-benzodiazepinu bylo získáno jako hydrochlo-ridová sůl ze 2,47 g (6,1 mmol) methoxysloučeniny s příkladu 35, teplota tání 160 až 162 °C z aethanol/ether. Příklad 268 4,5-Dihydro-1-(4-hydroxyfenyl)-3-^2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]--4-aethyl-1 H-2,4-benzodiazepin

Postupem analogickým postupu z příkladu 266 bylo získáno 1,80 g 4,5-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl~3-£2-Í4-hydroxyfenyl)-ethylJ-4-methyl-1H-2,4-benzodiazepinu z 4,5 g (8,7 mmol) dimethoxysloučer.iny z příkladu 229 za použití 3,5 ekvivalentů bromidu boritého. Volná báze byla nerozpustná v methylen-chloridu. Hydrochlcridhemihydrat byl získán rekrystalizací ze směsi MeCN/MeCH, teplota tání 266 až 288 °C. - 107 - Štěpení enantioaerd -Příklad 167 - - - (R) -(+)-4,5-Dihydro-4-methyl-1 -fenyl-3-(2-fenylethyl)-l H--2,4-benzodiazepin

Do 11 Erlenmeyerovy baňky bylo přidáno 100 rol methanolu, 200 El vody a 49,8 g (0,133 mol) racemické hydrochloridové soli z příkladu 25, Roztok byl míchán po dobu 10 minut, pak bylo přidáno 200 ml terc.butylmethyletheru (TBME) do homogenního roztoku, načež bylo přidáno 220 ml (0,66 mol), 5,0 ekv, 3N hydroxidu sodného. Směs byla míchána po dobu 10 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 100 ml nasyceného chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku při 30 °G, čímž se získal kvantitativní výtěžek volné báze. Viskózní zlatohnědý olej byl připojen na vakuové čerpadlo při 0,5 mm Hg po dobu 1 hodiny.

Volná báze byla rozpuštěna ve 40 ml methanolu při mírném zahřátí. Roztok byl převeden do 500 ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a chladičem. Převod byl dokončen propláchnutím dalšími 20 ml methanolu. Methanolcvý roztok byl zahřát na 45 °C pomocí vnější tepelně řízené vodní lázně,

Do 250ml kádinky bylo přidáno 40,4 g /0,113 mol/ C,85 ekv. D-0,C’-dibsnzoylvinné kyseliny a 40 ml methanolu. (Mírné zahřátí mlže byt nutné pro to, aby se dostala chirální kyselina do roztoku.) Methanolický roztok chirální kyseliny byl pomalu přidán za konstatního míchaní do roztoku volné báze. Výsledná směs získala velmi světlou zelenou barvu. Dalších 20 ml xetnanolu bylo použito oro propláchnutí k dokončení přeměny. Po míchání po dobu 5 minut byl roztok 108 -

Produkt se začal srážet ihned. Roztok byl míchán přes noc při 45 °C. Zrnitý, "bílý'srážený materiál byl zachycen na Bttchnerově nálevce, promyt 3x 25 ml chladným methanolem (5 °C) a sušen pres noc při 60 °C za sníženého tlaku.

Vysušená dibenzoyltartratové sůl vážila 40,9 g /88 %/ po opravě vzhledem k množství očkovacího krystalu; [okj ^ = + 192, (c*1, methanol); teplota tání 143 až 145 °C za rozkladu.

Hydrochloridová sil může být vyrobena následujícím postupem: volné báze ze ICO g (0,143 mol) dibenzoyltartratové soli byla připrav:na jak je výše uvedeno. Vplná báze byla rozpuštěna ve 300 ml ethylacetatu. Roztok byl převeden do 21 tříhrdle baňky vybavené mechanickým míchadlem, chladičem a další nálevkou. Převod byl ukončen propláchnutím dalšími 300 ml ethylacetatu. Ethylacetatový roztok byl zahřát na 45 UC pomocí teplotně řízené vodní lázně.

Do zahřátého ethylacetatového roztoku volné báze byl pomalu přidán roztok 69 ml 2,3N hydro-genchloridu/ethylacetatu. Přídavek kyseliny byl ukončen po 0,5 hodinové periodě, načež následovalo míchání při 45 °C po dobu 1 hodiny. Ethylacetatová suspenze výsledné hydro-chloricové soli byla refluxována po dobu 1 hodiny k eliminaci přebytku chlorovodíku pří temného v rozpouštědle a ochlazena na okolní teplotu. Vločkový bílý sražený materiál byl zachycen na Sfichnerově nálevce a promyt 3x 150 ml ethylacetatu. Produkt byl sušen přes noc při SO °C za sníženého tlaku.

Vysušená C45J = * 234 hydrochloridová εΛ1 vážila 0 (c=1 , methanol); teplota 5^)5 5, tání 197 až 199 Cc. - 109 - Příklad 168 (S)-(-)-4,5-Dihydro-4-aethyl-t-fenyl-3-(2-?enylethyl)-'1H- -2,4-benzodiazecin

Mateřské louhy z krystalizsce v příkladu 167 byly uddtíusilovány a volná báze uvolněna jako dříve za použití tBuOMe a vodného NaOH. Volná báze byla rozpuštěna ve 100 ml methanolu., zpracována se 34,3 g dibenzoyl-L-vinné kyseliny a naočkována. Bylo získáno 37,2 g diastereomerní soli (-) isomeru, teplot.-.: tání 160 až 170 °C, [Ó6^5= -198 0 (C=1 , MeOH). Volná báze byla vytvořena jak je výše uvedeno a HC1 sůl byla vytvořena a rr krystalizována ze směsi acetonitril/ether, teplota tání 198 až 199 °C, jV/| * -249 ° (C=14, CHCI^) · Příklad 169 (+)-4,5-Dihydro-1 -feny1-1,3,4-trimethyl-1H-2,4bensodiazepin

Postupem analogickým postupu z příkladu 167, který zahrnuje vícenásobné rekrystalizace, bylo získáno 1,4 g (+)-4,-5-dihydro-1 -fer.yl-1 ,3,4-trixethyl-1 H-2,4-benzodiazepinu z 8,9 g (33,7 mmol) racemického produktu z příkladu 96 a 12,7 g (33,7 mmol) dibenzoyl-L-vinné kyseliny ve formě jejího hydrátu. Volná báze byla získána bez rekrystalizace oddestilováním TBuCMe, teplota tání 115 až 116 °C, [c/Ljjp = +101 (C=1, MeCH). Příklad 170 ,4-benzcdiazepin (-)-4,5-Dihydro-1 -fenyl-1 ,3,4-trimethyl-l H-2 adu 166 bylo získáno

Postupem analogickým postupu z přík 1,9 g (-)-4,5-dihydro-l-f azepinu z matečných louhů enyl-1,374-triaethyl-lH-2,4benzodi-z příkladu 169, teplota tání 1ió až no - 117 c, = -93 ° (c=t, MeOH). Příklad 171 (r) -(+)-4,5-Díhydro-3-e thyl-4-me thyl-1-fenyl-1 H-2,4-benzo-diazepin

Postupem analogickým postupu z příkladu 167 bylo získá no 7,5 g R-(+)-4,5-dihydro-3-ethyl-4-methyl-1-fenyl-1H-2,4-benzodiazepinu z 92 g volné bá2e racemického produktu z pří kladu Θ po opakované krystalizaci. Eydrochloridová sůl byla získána ze směsi ethanolu a etheru» teplota tání 240 až 247 [cC] 25 * +347 0 (C=1, CHCl-j).

0-1O-karmforsulfonové kyseliny sůl byla získána z ace-tonitrilu, teplota tání 215 až 218 °C, Jj^CJjp = +2C3 °, (C=1, MeOH), C°Ol!5 * +242 0 (c*'> CHC13)T Příklad 172 (S)-(_)-4,5-Bihydro-3-ethyl-4-nie thyl-1 -fenyl-1 K-2t4-benzo-diazepin

Postupem analogickým postupu z příkladu 168 bylo získáno 15 g levo-enantiomeru z matečných louhů z příkladu 171. Produkt byl vykrystalizován jako hydrochlorid ze směsi methanclu a etheru, teplota tání 247 až 249 °C, Wf -= -343 ° (C=1, CHCl-j). - 111 - Příklad 173 (3)-(-)-4,5-I>ihydrQ-3-ethyl-4-meťny 1-1 -fenyl-lH-2,4-benzo-diazepin Následující postup popisuje alternativní syntézu sloučeniny z příkladu 172, 2 g (6,3 mmol) aonohydrochloridu (S)-N-///2-(methyl-amino)niethyl7í'enyl-7fenyXi2ethy^propananiidu (příklad 181 ) byly aíchány v 15 ml toluenu pod atmosférou dusíku a 3,45 ml 2M trimethylaluminia v toluenu bylo přidáno při 0 °C. Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplot? místnosti, pak 1,5 hodiny při refluxu. Reakční směs byla ochlazena a zchlazena 0,31 cil vody, načež následovalo 0,93 ml 3C%ního vodného NaCH. 3yl přidán methylenchlorid, malé množství methanolu a trochu síranu sodného, směs byla zfiltrována, oddestilová'--na a zbytek rekrystalizován ze směsi MeOB/ether jako hydro-chlorid, teplota táni 247 až 248 °C. Příklad 296 (•f)-4,5-Dihydro-4-methyl-3-(4-chlorfenyl>3-methyl-lH-2,4--benzodiazepin

Roztok racemické volné báze z příkladu 295 (14,007 g) v ethanšlu byl zahříván na parní lázni a roztok dibenzoyl--L-vinné kyseliny (17,80 g) byl Dřidán v horkém ethanolu (5C0 ml). Směs byla ochlazena na teplotu místnosti 2 krystaly, které se vytvořily byly zachyceny filtrací (matečný louh použit v příkladu 297) a vysušeny při 80 °C za vakua. Sůl byla rekrystslizována z methanolu a vysušena při 60 °C za vakua, čímž se získalo 13,53 g soli dibenzoyl-L-vinné kyseliny. 112 -

Teplota tání 160,5 až 161 °C, ~ +94,7 °, /0=0,61,

MeOH/. - ---- Sůl pak byla převeddna na volnou bázi (+)-isomeru rozpuštěním této soli ve směsi 1N NaOH, etheru, CHgClg a metha-nolu, oddělením, organické vrstvy, promytím organické vrstvy solankou, vysušením organické vrstvy síranem sodným a odstraněním rozpouštědla za vakua. Volná bá2e byla vyčištěna Kugelrohr destilací, následovanou rekrystalizací ze směsi ethylacetat/hexan, čímž se získalo 5»35 g volné báze (+)--isomeru, teplota tání 138 až 139 °C * +34t °, /C*1,0, EtOH/. Příklad 297 (t)-4,5-Dihydro-4-methyl-l-(4-chlorfenyl)-3-methyl-1H-2,4--benzodiazepin

Matečný louh z počáteční krystalizace dibenzoyl-L-vinné kyseliny ve formě adiční soli s touto kyselinou z příkladu 296 byl koncentrován za vakua a zbytek byl vyzvednut ve směsi ethanol/terc.butylmethylether a zpracován s 1 íT NaCH. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, vysušena síranem sodným a koncentroévna za vakua, čímž se získala volná báze. Volná báze byla rozpuštěna v ethanolu /30C ml/, zahřáta na parní lázni a zpracována s dibenzoyl-D-vinnou kyselinou ve formě mohchydratu (12,75 g) v horkém ethanolu (200 ml). Vytvořené krystaly byly zachyceny filtrací a vysušeny při 60 °C za vakua, čímž se získalo 15,03 g soli dibanzoyl-P-vinné kyseliny, teplota tání 162 až 163 °C fJLJl3 = -37,3 °, /0=0,565, MeOH/. 311 dibenzoyl-D-kyseliny vinné pak byla převedena na volnou bázi (-)-isomeru, jak je popsáno výše v příklddu 29á, čímž se získalo 6,085 g volné báze (-)-isořmeru,/teplota tání 137 až 133,5 °C/f = -335 °, /0=1 ,CO, StOH/. - 113 - Příklad 307 (+)-4,5-Dihydro-3,4—ďimethyl-1 -(4-met/nylthiofenyl)-1 H--2,4-benzodiazeoin

Racemická volná báze z příkladu 306 (7,45 g, 25 mmoJ) byla rozpuštěna v ethanolu (50 ml) a zpracována s roztoka dibenzoyl-L-vinné kyseliny (9,23 g, 25,9 mmol) v horkám ethanolu (100 ml). Sraženina, která se vytvořila, byla oddělena filtrací, prosy ta ethanolem a pak terč. butylmethyletb;.-· rem (sloučené filtráty byly použity v příkladu 308) a sul byla rekrystalizována z methanolu, čímž se získalo 4,60 g soli dibenzoyl-L-vinné kyseliny, teplota tání 164,5 až 165,5 °C, ÍqC^ = +101 °* /C=0,385, MeOH/.

Sil dibenzoyl-L-vinné kyseliny (3,92 g, 6 mncl) pak byla smíchána s 2'i NaOH (7 ml, 14 mmol), vodou (10 ml) a CH2CI2 (20 ml), čímž se získala dvoufázová směs.

Organická vrstva byla oddělena, vodná fáze byla extrahována C^Clg a sloučené organické extrakty byly promyty vodou obsahující malé množství nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za vakua, Čímž 3e získal olej, který byl vykrysta lizován z terc.butylmethyletheru, Čímž se získalo 1,57 g (+)-4,5-Dihydro-3,4-dimethyl-l -(4-methylthiofenyl)-1H--2,4-benzodiaseninu, teplota tání 133 až 134 °C, /£ * + 352,3 °, /0=0,01095, StOH/. Příklad 303 (-)-4,o-Dihydro-3,4-dimethyl-l -^jmethylthiofenyl)-! H-2,4 -benzcdiazepin - 114 -

Matečné louhy z původní krystalizace soli dibenzoyl- . -L-vinné kyseliny byly koncentrovány za vakua, rozpuštěny v CHgClg a alkalizovány Iři NaCH (50 ml). Vodné fáze byla extrahována C^Clg a sloučené organické vrstvy byly promy-ty vodou obsahující 2N NaQH (1 ml) a vysušeny síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, Čímž se získalo 4,1 g volné báze.

Volná báze (3,4 g, 11,5 aunol) byla rozpuštěna v etha-nolu (25 ml) a přidána do roztoku dibenzoyl-D-vinné kyseliny v horkém ethanolu (25 ml). Sraženina, která se vystvořila, byla oddělena filtrací, promyta ethanolem a pak terc.butyl-methyletherem a vysušena za vakua při 80 °C. Sůl pak byla rekrystallzována z methanolu, čímž se získalo 3,13 g soli dibenzoyl-D-vinné kyseliny, teplota tání 169,5 až 170 °C, /J. /ý = -100,5 °, (C * 0,0439, MeOK). Sůl dibenzoyl-D-vinné kyseliny byla pak převedena na volnou bázi jak je popsáno výše v příkladu 307, čímž se získal (-)-4,5-dihydro-3,4-dimethyl-l-(4-meť-ylthiof ;r.yl)--1H-2^4-benzodiazepin, teplota tání 134 až 135,5 °C, /čcdp . -341,1 (0*0,00455, StOS). Příklad 314 (+)-4,5-Dihydro-3,4-dimetnyl-l-(3,4-difluorfenyl)-1H-2,4--benzodiazepin VÍJ Ou Následující postup byl v podstatě podobný postupu popsanému v příkladu 307 3 výjimkou toho, že byl použit methancl jako rozpouštědla oproti ethanolu, čímž g bylo získáno 26,5 seli dibenzoyl-L-vinná kyseliny, - + 32,8 °, (0=0,11

VeCH) po rekrystaliZ3Ci této soli z methanolu, z racemické - Π5 - volné báze z příkladu 313 (25,70 g, 0,0398 mol) a di-benzoyl-L-vinné kyseliny (33,46 g, 0,0924 mol). Sůl 3enzoyl-L-vinné kyseliny ve €eysě (18,0 g) byla přěvedena na volnou bázi jak je popsáno v příkladu 307, čímž se získalo 7,93 g ¢+)-4,5-dihydro-3,4-diaathyl-l--(2,4-difluorfenyl)-1H-2r4-benzodiazepinu, teolota tání 137 až 138 °C, fajf = + 236 (C = 1,025, EtOH). Příklad 315 (-0-4,5-Dihydro-3,4-dimethy1-1-(2,4-diřluorfenyl)-lH-2,4- -benzodiazepin

Matečné louhy z příkladu 314 byly koncentrovány za va kua a zbytek byl zpracován z CH2C12 (400 ml),H20 (300 ml) a 2N NaOH (45 ml). Organická vrstva byla oddělena, promy-ta vodou a vysušena síranem sodným. Odstraněním rozpouštěd la za vakua a vyčištěním zbytku rekrystalizací z ethylace-tatu, rozpuštěním tuhé látxy v etheru a oromytím C,5 N KCl a rekrystalizací z terc.butylmethyletheru (3x) se získala volná báze (10,5 g) racemického 4,5-dihydro-3,4-diinethyl-l -(274-difluorfenyl)-1H-2,4-benzodiazepinu.

Racemická volná baze (10f5, 39,1 mmol) byla smíchána s dibenzoyl-D-vinnou kyselinou (14,4 £, 40,3 mmol) a horkým nethanolem (2,5 1). Sraženina, která se vytvořila, byla oddělena filtrací a byla rekryfctalizoTána z methanolu (6x), čímž se získalo 5,45 g soli dibenzoyl-D-vir.né kyselí ny, ~ “^5 °, (C - 0,138, MeOK). Dalších 2,90 g soli dibenzoyl-D-vinné kyseliny bylo také získáno z metna- - 116 nclového filtrátu opakovanou rekrystalizací z methanolu, čímž se získalo celkem $ 8,35 g této soli. Sůl (8,0 g) byla suspendována v C^Clg (200 ml)/voda (200 ml), ochlazena na 0 °C a zpracována 2N NaOH (12,4 ml, 24,8 mmol). Po míchání po dobu 15 minut byla vodná fáze od dělena, extrahována CHgCl^ a sloučěné organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za vakua a azeotropickou destilací zbytku s toluenem (2 x 200 ml) se získalo 3,8 g (-)-4,5-dihydro-3,4-dimethyl-l--(2,4-difluorfenyl)-lH-2,4-benzodiazepinu. Příklad 174 -Dimethylethyl)aminoj7niethyl_7-alfa-fenylbenzen- methanamm

Roztok 15,9 g (90 mmol) N-terc.butylbenzamidu ve 390 ml THF byl ochlazen na -15 °C po atmosférou dusíku a bylo přidáno 77 ml (193 mmol) 2,5N n-butyllithia v hexanu. Směs byla míchána při -5 až +3 °C po dobu 1 hodiny a pak bylo přidáno 17,5 g (99 mmol) trimethylsilyliminu ber.zaldehydu (připraveného podle postupu Harta a kol., J.Org.Chem. 48 , 289 - 294 (1983))» v době 1C minut při -10 °C.

Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny, pak při 5 °C P° dobu 45 minut.

Byla nalita do 400 ml ledové vody obsahující 225 ml 2N HC1 a promyta dvakrát etherem. Vodná vrstva byla zalkali-zována hydroxidem sočným a extrahována do etheru. Etherové extrakty byly vysušeny síranem sodným a oddestilovány, čímž se získalo 25,4 2-£"(amino)(fenyl)methylJ7-N-(1 ,1 -di- methylethyl yber.zamidu. -117-

Celý podíl aninoamidu v 50 ml THF byl sloučen se 450 ml (450 mmol) 1N boran-THF komplexu a směs byla mí-chána při refluxu po dobu 13 hodin, Reakční směs byla ochlazena,225 ml methanolu bylo přidáno a roztok byl re-fluxovén po dobu 1 hodiny. Byl znovu ochlazen a bylo při dáno 200 ml polonasycené methanolické HC1, Roztok byl zno· vu refluxován po dobu 1 hodiny, odpařen za vakua a zbytek rekrystalizován ze směsi chlorofcrm/ether, čímž se získalo 21,3 g (70 %) produktu ve formě dihydrochloridu, teplota tání 222 až 231 °C. Příklad 175 2-(Aminomethyl)-N-methyl-alfa-fenylbenzenmethanamin 75 g (0,36 mol) 2-benzoylbenzaldehydu bylo rozpusta? no v 70 ml THP a po dobu 30 minut bylo přidáno 18,5 g (0,39 mol) methylhydrazinu při teplotě C °C. Suspenze se stala homogenním roztokem, který byl ponechán stát po do9· bu 4 dnu. První díl obsahující 3,5 g produktu byl získán přídavkem hexanu a filtrací. Druhý podíl 27,5 g produktu byl získán chrom?tografií na silikagelu pomocí směsi 85?15 methyienchlorid/ethylacetat. Teplota tání hydrazonu po re-krystalizaci θ ze směsi methylenchlorid/hexan byla 164 až 165 °C.

[? byl zpr

Roztok 44,5 g methylhydrazonu ve 30 ml cován se 374 ml komplexu U- boranu-TK? a míchán při re-fluxu, Po 24 hodinách a 72 hodinách byly přidány další podíly 1M borar.u v množství 187 ml. Po ó dnech byla reakí ní smě3 zpracována jak je popsáno v příkladu 154 a dihydío 7 chlorid byl rekrystalizcván z methanoletheru, t.t. 224-22( - 118 - Příklad 1 76 2-(Aminomethyl)-alfa-fenyl-N-(fenylmethyl)benzenmethan amin 62 g (0,30 mol) 2-benzoylbenzaldehydu ve 140 ml TEP bylo zpracováno 3 81,5 g (0,59 mol) uhličitanu draselného a 64 g (0,32 mol) benzylhydrazindihydrocnloriiu. Smě3 byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a bylo přidáno 40 ml methylenchloridu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 dne, zfiltrována a dešti lována za vakua, čímž se získalo 131 g 2-benzyl-1-fenyl-ftalazinchloridu.

Surový ftalazinchlorid ve 175 ml THF byl zpracován s 1,32? 1 1M borsn-THF při refluxu pod atmosférou dusíku Po 24 hodinách byla reakční směs zpracována jak je popsá no v příkladu 175 a dihydrochloridové sul byla vytvořena srážením z etheru etherickou HC1, čímž se získalo 36,8 g dihydrochloridu produktu, teplota tání 175 až 178 °C. Příklad 270 řr-lfethyl-alfa,-fenyl-2,3-thiofendimethanamin

Podle postupu obecné metody T bylo připravena 19 g >r-methyl-alfa’-fenyl-2,3-thiofendiaethanaminu z 32,6 g (0,35 mol) 6,7-dihydrc-6-methyl-7-oxo-4-fenylthiero-/2,3-d^ pyridszinu. Produkt byl rekrystalizován jako di hydrochlorid ze směsi ethanclu a vody, teplota tání 290 až 292 °C. - 119 - Příklad 279

- 119 - ^ / C X_. <_ (Vzorec XXXII: R + V» tři -'W -*- .w_ 2 b

, m ^ ^ KA«řTůrtrt^ U o ^ uuG haj líacU

= Me, R5d = Ph, R 6a H)

Obecnou netodou T bylo redukováno 25,8 g (0,103 mol) 4,5-dihydro-3-methyl-1 -fenyl-2,3-feenzodiazepin-4--onu, čímž se získalo 18,6 g 2-(amino)fenylmethyl-N-me-thylbenzenethanaminu ve formě dihydrochloridové soli, teplota tání 257 až 258 cC ze směsi methanolu a etheru. ι ζυ TABULKA Η

Pt L ω 0) * x u r; L u t—1 P CD */ <0 <D aJ 43 X aj /H r—1 X P N. P \ P P w co , CM a) X <0 <D CMOJ >1 « t-f-í Η-» s 0 N \ H S t* 0 - X OJ. — - - X X 0 ^ CM O «· 0 0 c\X 03 X -P P OJ X X Λ-4 O x -3 i7 i a p β β /-¾ cr 'H F φ P >-* 3 « iH S5 Η <H H Cm X H 'CJ ”3 > O L O O O X K r-t X 0 X LT\ μπ I-H O *- r-H CO aí O '—* > * 0 rA CA O CA co CA HO CM Ο rn t- 0 (Λ X* í— Χ t— CM T— OJ Ή t 1 i 1 1 I P β a co MO CM 'OJ T— c- ΓΟ ο O fA P i— CM ι— CM « )C> M0 LA OJ vO CA CO ca Τ CM CO > • OJ \-i Ο -T-· Ph (ACM * * ^ * X I M3 · = U O 0 · O c 2 O X O r β co X >ř* CC tn pq M \ P L 05, X *H CM 0 P CJ pq ^ —4 /»H 4-L-t ^ rd 4H X cx 0 '—I L X 0 0 C\i rJ 0 e l> n P Φ 3 P NO <r X 0 X P O /-» W ΰ N fl O CM ι-H S X H (A <0 a> N rH O * H E ¢3 ctí Φ X (0 L Φ * (PM d C ‘ tB H rH β -H O x;mo X CA uL' r-- \ T“ Ή ω - M 'CO TO x β P \ r*· \ · 3 ^ 'Z ** Ό r-P β i- β O Ή •Η Η β * β o Sí a> cr* β O x * O S3 >L ELO ~i í£-i £ r- Ή ϊ.- ^ tJ- O v " rH ).-: 0 p β 3 Ό * rH * ·· rH 1—f · O l·—! ρ x r <0 Η O Ϊ (1) LA -H CO X w «Η 0X3 0 P X <7? —* ΛΆ Γ—< Vw C S -P 0 0 Η Ο I sj ΙΑ * Ρη

Τ' 33 Φ CD 33 33 <D rv-* “A -=: P-4 tH 13 xPrNHg v tiiuOMe hexan iPr Me ih z rekry3talizu.ce 4 116-117 volná EtOAc/ v EtOAc/hexari z př. báze hexan idrH t- CO M 00 f- c~- CA Γμ! r\ ? - '‘H r— f- O Pw Jx At >0 r- r— Γ- 121

122

TABULKA II

- 123 Příklady 177 až 184, 208, 209, 273 - 123

R 6 R 1 a

NHC-CCH^-R10 NHR 0 H 9 /111/

benzodiazepinů a byly obvykle izolovány chlomatcgrafií na silikagelu za použití basických elučních rozpouštědel. Byly také získány hydrolýzou odpovídajících benzodiazerinů jak je popááno v obecné metodě U. Příklady jsou uvedeny v tabulce K.

Obecná metoda U

Roztok příslušného benzcdiazepinu ve 3 až 5 ni xetha-nolu/mnol diazepinu byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 až 4 dnů se 3 až 5 ekvivalenty hydroxidu draselného v 1 až 2 ml vody na mmol diazepinu. Byl přidán vodny roztok chlorovodíku a aminosmid extrahován do etheru. Etherová vrstva byla vysušena síranem horečnatým, zfiltrována, cddestilována a zbytek byl zpracován jak je uvedeno v tabulce H. - 124 - Cčěkává se, že kterákoli látka, popsané v tabulkách A až E by mohla být převedena na odpovídající aminoamid tímto postupem.

Obecná metoda U1

Byl následován postup popsaný v obecné metodě U s výjimkou toho, že bylo použito 5,6 až 5,7 ekvivalentů hydro-xidudraselného a aminoamid byl /extrahován směsí Cí^C^/síker. φ o

CA

aJ A

CM W O O o

eJ N H jH cC P tn n >3 U "φ u

CD

'cCP

AΦP * o t o ><DP M ">! Φ > I o p Φ S5E «

CM O CM P5 K (3 A X O A O A >s

IA A

H Ή A

ÍH řt 0) 0) X Λ P P (D D ttΦ ΛPΦ UΦ Λ-P 01 u 0) Λ -PΦ

k.k w κ κ o o o o oΦ Φ Φ Φ Φ S Ξ Ξ S S

Η Η Η H O O O u K W Μ X

O K

CM CM CM CM CM

ΓΑ Γ- Γ- CM ca CM CA CM CM CM lilii >t (T\ ΙΠ Q (A T- O T- CA CC Π OJ CM W CO »— f- CM Ola ao c- ca co > > >

o o CM CM CM -tí oí Φ ti a o o o

PhΦ A -p φ \ E O-P

Fh Φ X P Φ N z; o φ s

o E

.E O -P LA t- T— I CA t-

COCO

CM

o E CM o 00^ P E ' \ o ň < a3 O M p Φ E Λ "* v«s S H 0'<d i >*+ \ la X LA ^ i- CM CM τ-Ι I CM CA r- CM CM Γ Ε ΙΑ

CM T3 Ό E o ii E o

E O I! E U Λ Ph

PC E E i—i X A A A o A

X X A A

o CM ΓΜ tJ- LA LO C- LA LA LA LA LA LA LA *r CM CM CM CM CM CM CM ca 124-125,5 volná EtOAc/tBuOMe/ bós e her- - ί LA #1 co

CM

A

o CA CM 126 -

Vysvětlivky k tabulce L x 4,1 trans/cis 22 M [alfa] = +267 0 (01,0, MeOH).

D (b) volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromátografií na silice eluováním l^ním isopropylamínem ve a směsi terc.butylmethylether/CHgClg (1:3) před rekrystalizací. 22 (c) [alfT^ = -261 0 (0=1,0, MeOH). (d) volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromátografií r.a silice eluováním 1/2%ním isoprcpylsminem ve směsi CHgC^/TbuCMe. (3:0 před rekrystalizací. -127-

Obecná metoda V Příslušná nitrosloučenina ve formě soli, obvykle fumaratové soli, byla rozpuštěna v asi 10 ml suchého me-thanolu/mmol nitrosloučeniny a 0,1 až 0,15 g 10%ního Pd na uhlíku bylo přidáno na Immol nitrosloučeniny. Reakční směs byla míchána při 18 až 24 °C a bylo přidáno 7,5 až 8,0 ekvivalentů amoniumformatu. Po 1 až 2 hodinách byla reakční směs zfiltrovana, oddestilována, rozdělena mezi methylenchlorid a 2N NaOH, oddělena, vysušena a oddestilo vána.Zbytek byl krystalizován jak je uvedeno v tabulce L.

Cbecr.á metoda W Příslušná nitrosloučenina ve formě své hydrochloridové soli nebo volné báze + 1 ekvivalent methanolické HC1, byla rozpuštěna v asi 20 ml methanolu nebo ethanolu/mmol nitro-sloučeniny a bylo přidáno 0,05 až 0,1 g 10%ního palladia na uhlíku na mmol nitrosloučeniny. Směs byla hydrogenována při 0,35 ad 0,14 MPa na Parrově třepačce. Když bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, byla reakční směs zřiltro-vána, přebytek etherické KC1 byl přidán a roztok byl od-destilován. Zbytek byl krystalizován jak je uvedeno v tabulce L.

Obecná metoda W1

Postup byl podobný jako v obecném metodě W s výjimkou toho, Se byly přidány 4 ml methanolu místo 20 ml methanolu nebo ethanolu na mmol nitrosloučeniny a reakční směs byla zpracována následovně. 128 -

Katalyzátor byl odstraněn filtrací, filtrát byl koncentrován za vakua a zbytek byl rozpuštěn v Cí^Clg a alka-lizován 2N až 1N NaOH. Methylenchloridové vrstva byla oddělena vysušením Na^SO^ a koncentrována za vakua a takto získaný™ zbytek byl vyčištěn jako volná báze jak je znázorněno v tabulce L, Příklad 274 4-C2-(4,5-Dihydro-3-ethyl-1H-2,4-benzodiazepin-4-yl)- ethyl^benzenamin

(Vzorec I: R1, R4, R6 = H; R2 R3 = Et; R3 = Ph).

Obecnou metodou W bylo redukováno 4,50 g (10,3 mmol) 4,5-dihydro-X3-ethyl-4-ZT 2-(4-nitrofenyl)ethyl_7_1 H-2,4--benzodiazepinhydrochloridu z příkladu 276 na 3,33 g 4£"2-(4,5-dihydro-3-ethyl-1H-2,4-benzodiazepin-4-yl)ethylJ7_ benzenaminu jako jeho monohydrochloridu, teplota tání 149 až 151 °0 ze směsi EtCH a etheru. - 129 -

Acylace a aulfonylace aminů vzorce:

- 130 -

Obecná metoda X

Roztok příslušného aminu jako dihydrochlorid a od 3 ekvivalentů pyridinu do 30 ekvivalentů pyridinu bylo mícháno při 0 °C v asi 10 ml methylenchloridu/mmol aminu pod atmosférou dusíku, přičemž bylo po kapkách přidáno asi 1,1 až 1,5 ekvivalentu methansulfonylchloridu. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 ař 2 hodin a byl přidán 1 objem nasyceného vodného uhličitanu sodného. V několika případech, kdy TLC ukázala neúplnou reakci, bylo přidáno dalších 1 až 3 ekvivalentů chloridu před přidáním roztoku uhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla oddestilována. Zbytek byl fleš chromatografován, když to bylo nutné, na silikagelu eluo-váním směsí MeCH/MeOtBu/isopropylamin v poměru 49:49:2. Produkt byl rekrystalízován jak je uvedeno v tabulce M. Příklad 275 N‘-ZT4- /2-(4,5-2ihydro-3-ethyl-tK-2,4-benzodiazepin-4-yl)-ethylj^fenyl^/^ethansulfonamid

nhso2ch3 (Vzorec I: R1, R4, R5 = H; R2 R3 = Et, R5 = Ph)

Obecnou metodou X bylo převedeno 3,25 g 4-Z~2-(4,5--dihydro-3-ethyl-1H-2,4-benzodiazepin-4-yl)-ethyl^benzen-aminu z příkladu 274 na 3,49 g N-^"4-Z’2-(4,5-dihydro-3--ethyl-1H-2,4-benzodiazepin-4-yl)-ethylJ7fenyl_7methan- a sulfonamidu, teplota tání 129 až 142 C jako volná báze ze směsi EtOH-ether-methylenchlorid. - 131 Výchozí látky

Ftalazinony, které jsou výchozími látkami pro syntézu diaminč popsané v tabulce G, jsou obefně dostupné metodami známými v literatuře. Jsou nejobvykleji syntetizovány kondenzací odpovídajících gama-ketokyselin s příslušným hydrazinem. Například: Příklad 135 2-Methyl-4-fenyl-1(2H)-ftalazinon 378 litrvá jednotka z korozivzdorná oceli byla naplněna 40,C kg 2-benzoylbenzonové kyseliny a 37,5 kg toluenu. Během 45 minut byl přidán methylhydrszin při vzrůstu vnitřní teploty na 34 °C. Výsledná jemná suspenze byla zahřívána při reřluxu (95 až 118 °C) pc dobu 4,5 hodiny, přičemž se sebralo asi 7,5 1 vody.

Peakční směs byla pomalu ochlazena, přičemž počáteční srážení začalo při 38 G. Výsledná suspenze byla ochlazena na 0 až -5 °C předtím, než se získaly béžové zbarvené krystaly. Koláč byl promyt 2 x 20 1 studeného toluenu a vysušen za vakua při 45 až 50 °C přes noc, čímž se získalo 33,0 kg (91,C%ní výtěžek) 2-methyl-4-fenyl-1(2H)-ftala-zinonu, teplota tání 165 až 163 JC. - 132 - Příklad 271 6,7-Díhydro-6-methyl-7-oxo-4-fenylthieno/T 2,3-d ^pyridasin

Roztok 31,2 g (0,134 mol) 3-benzoyl-2-thiofenkarboxy-lové kyseliny ve 400 ml ethanolu byl zpracován s 9,3 (0,2 mol) methylhydrazinu při teplotě místnosti po dobu 13 hodin, refluxován 3 hodiny, ochlazen a bylo odfiltrováno 30,7 g produktu o teplotě tání 174 až 175 °C. 3-Benzoyl-2-thiofenkarboxylová kyselina byla získána z 3-bromthiofenu postupem podle MacDowella a Ballase (J. 0rg.Chem.42, 3717 /1977/). V případech, kdy příslušný alkylhydrazin pro kondenzaci na ftalazinon není snadno dostupný, kondenzuje gama-keto-kyselina s hydrazinsm a vzniklý 2-nesubstituovaný-l-ftala-zinon se alkyluje. Například: Příklad 1S6 4-?enyl-2~(2-fenylethyl)-l (2H)-ftalazinon 35 g (0,38 mol) 4-řenyl-1(2H)-ftalazinon byl přidán do 13,4 g (0,47 mol) hydřídu sodného v 1 litru DMSO ve 4 podílech. Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, dokud se nepřestal uvolňovat vodík a bylo přidáno 95,5 g (0,52 mol) 2-bromethylbenzenu. Směs byla míchána po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti, byl přidán 1 1 2N NaOH a suspenze byla nalita do 1 1 vody. Produkt byl odfiltrován a vysušen, čímu se získalo 113 g (95 %) 4-fenyl-2~(i8 2-fenylethyl)-1(2H)-ftalazinonu, teplota tání 135 ai '33 “C. - 133 - Příklad 278 - 133 - 2-C2-C4-^itrofenyl)ethyl_7'-4-fenyl-l (2H)-ftalazinon (Vzorec VIII*.

Postupem analogickým postupu z příkladu 186 bylo připraveno ι 1 ,8 g 2-C 2-(4-nitrof enyl)ethyl .7-4-řenyl--ftalazinonu z 10,0 g (45 nunol) 4-fenyl-l (2H)-ftalazinonu a 11,6 g (50 mmol) 4-nitrofenethylbromidu. Produkt byl i<-· krystalizován ze směsi EtOAc - ether - hexan, teplota i.-ui 152 až 155 °C.

Syntéza ester·* vzore Q kde R je heteroaryl e R8-CH=CH-C00Et a R8-CK2CH2-COOSt, V těch príoadech, kdy příslušné propanoatové a propeno atové estery nebyly komerčně dostupné, byl propenoat syntetizován kondenzací ethylacetatu s příslušným aldehydem v přítomnosti jednoho ekvivalentu kovového sodíku. Nenasycené estery byly redukovány velkým přebytkem kovového hořčíku v methanolu, čímž se získaly propanoaty. nrp-

Rozmanité syntézy diaminu, ftalazinu a jejich iir.qorč, iaon uvedenv dále. Příklad 187 4-3enzyl~2-methyl-1 (2H)-ftalazinon

Roztok 30 g hydroxidu draselného a 31 »3 g (140 mou··A benzylidenftalidu ve 100 ml vody byl zahřát do hcmore^·'; - 134 - a nalit do roztoku 40 ml kyseliny sírové ve 250 ml vody. Po Ochlazení byla výsledná tuhá látka oddělena a rozpuštěna ve vodném hydrogenuhličitanu sodném. Byla přidávána 2N HC1 až se objevily první známky srážení, vodný roztok byl promyt 4 x chloroformem a pak okyselen přebytkem 2N HC1. yi Bílá sraženina 20,3 g 2-Cl-oxo-2-fenetnyl)benzcové kyseliny byl odfiltrován e vysušen, teplota tání 74 á 75 °C po rekry3talizaci z vodného ethanolu. Tato gama--kyselina byla zpracována s methylhydrazinem postupem z příkladu 185, čímž se získalo 17,3 g ftalazinonového produktu, teplota tání 144 až 146 °C. Příklad I88 2-Methyl-4-(2-thienyl-1(2H)-ftalazinon

Hoztok 74,1 g (0,5 mel) ftalanhydridu ve 300 ml nitrobenzenu byl zpracován se 147 g (1,1 melu) chloridu hlinitého. Roztok byl míchán po dobu 2 hodin a bylo přidáno 42,1 g (o,5 mol) thiofenu po kapkách během 80 minut při teplotě 40 až 45 °C. Reakční směs byla míchána při 50 až 55 °C po dobu 2 hodin a pak nechána ležet při teplotě místnosti přes noc, Reakční eměs byla nalita do 2,8 1 studené vody, míchána, oddělena a nitrobenzen byl odstraněn z nitrebenzenové vrstvy destilací s vodní parou. Zbytek byl rekrystalizován z toluenu, čímž se získalo 31,1 g (27¾) 2-thieonylbenzocvé kyseliny, teplota tání 141 ež 143 °C. Thienoylbenzoová kyselina byla zpracována s methylhydrazinem, jak je popsáno v příkladu 135, čímž se získalo 24,4 g (75 %) ftalázinor.ovéhc produktu, teplota tání 143 až 144 °c on rekrystalizaci z ethvlae^at'· - 135 - Příklad 189 5-?luQr-3,4-dihydr0-methyl-1 -íenylftalazin

Do roztoku 20 g (0.14 mel) 2-fluor-6-chlortoluenu ve 125 THF bylo přidáno 6,9 g (0,28 mol) hořčíkových třísek. Směs byla refluxována, přičemž bylo po kapkách přidáno během 3 hodin 12 ml 1,2-dibromethanu v 5C ml benzenu. Reakční směs byla refluxována další hodinu a bylo přidáno 15 ml benzonitrilu. Reakční směs byla refluxována další 2 hodiny, ochlazena a zchlazena 50 ml vody přidané po kapkách. Směs byla extrahována do ethylacetatu, vysuše na síranem sodným a oddestilována.

Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu, bylo přidáno 25 ml 1 íí HC1 a směs byla refluxována po dobu 3 hodin. Ethanol byl oddestilován, produkt byl extrahován do ethyl acetatu, ethylacetat vysušen síranem sodným a oddestilová Zbytek, 3-fluor-2-methylbenzofenon byl chromatografován b na silikagelu 203řním etherem v hexanu.

Roztok 1,65 g (7,89 mmol) benzofenonu ve 40 ml chloridu uhličitého byl zpracován se ICO mg benzoylperoxi du a 1,5 g (8,43 mmol) N-brom3ukcinimidu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a pak refluxována další 4 hodiny, během kterých byla přidána druhá část 50 mg benzoylperoxidu a 400 mg N-bromsukcin-imidu.

Reakční odfiltrována směs byla ochlazena, malá množství neči3tot a filtrát koncentrován ve vakuu, čímž se zís lo 2,5 obsahuj g 2-brom-methyi-3-fluorber.zofenonu, pravd ícího stržený chlorid uhličitý. odobne - 136

Zbytek, alfa-brommethylketon, byl rozpuštěn ve 40 ml chloroformu a po kapkách byla přidána směs 1,5 ml triethylaminu a 1 ekvivalentu methylhydrazinu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, promyta 20 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného a zfiltrována přímo přes silikagel eluováním s 25%ním ethylacetatem v hexanu. Koncentrací za vakua se získalo 1,86 g (98¾) produktu, který byl bezprostředně redukován jak je uvedeno v tabulce G. Příklad 190 2-3enzoyl-5-fluorbenzoová kyselina Následující postup byl proveden jako postup v příkladu 189, přičemž 4,0 g (21,2imol) 2-brom-5-fluortoluenu bylo zpracováno s 2,4 mol (23,5 mmol) benzonitrilu. Inin vznikající z této kondenzace nebyl hydrolýzován. Místo toho 28,6 g (0,13 mol) 4-fluor-2-methylbenzofenor.iminu ve 200 ml vody a 100 ml pyridinu bylo refluxováno po dobu 8 hodin a zpracováno se á podíly manganistanu draselného ve zhruba 2 hodinových intervalech. Tyto podíly byly 53 g, 28 g, 2C g a 10 g. Reakční smě3 byla ochlazena, sfiltro-vána rozsivkovou zeminou a koncentrována za vakua. Zbytek byl distribuován mezí vodnou kyselinu octovou a ethyl-acetat, ethylacetat byl vysušen síranem hořečnatým a odstraněn za vakua, čímž se získalo 16,2 g (51 %) žluté pryskyřice, která byla použita jako taková. Příklad 191 2-Ber.zoyl-4-flucrhe::zo :vu kyselina - 137 - 2-3enzoyl-4-fluorbenzoová kyselina

Postup z příkladu ISO byl použit k získání 14,2 g (53 %) produktu z 21,3 g 2-bro:n-4-íTacrtolaenu. Příklad 192 3,4-Ci hydro-3-as t hy1-1-fsny1b enzo£“ fJftalazin

Roztok 10 g (45 mmol) 1-brom-2-methylnaítelenu v 7:· u. THF byl refluxován s 1,2 g (50 mmol) hořčíkových třísek po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na ledu a hy-ly přidány 4,2 ml (43 ^tnol) benzaldehyáu. Led byl odstraněn, reakční směs byla míchána 45 minut a zchlazena 5 1N KC1 a pak 5C ml vody. Reakční směs byla extrahována ck. ethylacetstu, vysušena síranem sodným a chromatograřována přes silikagel s 5 a: 10%ním ethylacetatem v hexanu, čímž se získalo 2,4 g (75 #) 2-methyl-alfa-feny 1-1 -naftelen-methanolu jako bleděžlutá pryskyřice.

Roztok 1C,C g (40 mmol) sekundárního alkoholu v di-chlormethanu byl zpracován se 12,4 g (53 mmol) pyridin-chlorchromatu, živě refluxován a míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna 150 ml etheru a zfiltrcvána přes florisil. Koncentrace filtrátu za vakua dala 7,92 g (80 %) 1 -benzoyl-2-methylnaftalenu jako jasně oranžovou pryskyřici, která pomalu krystalizovala oři stání. bylo převedeno 4,á talazino7Íhc pro-je uvedeno v tabulce O.

Postupem popsaným v příkladu 139 (13 mmol) benzcylnaftalenu na 1,73 g ^ IZ V" duktu, který byl ihned redukován, pak - 138 - Příklad 193 3,4-Dihydro-3,8-dimethyl-1 -řenylftslazin

Postupem přesně analogickým postupu z příkladu 192 byl ftalazin syntetizován z 2-brotn-m-xylenu. Příklad 194 2-Aminoniethyl-alfa-fenylben2enmethanamin

Do suspenze 3,8 g (100 omol) lithiumalufciniumhydridu ve 120 ml TKF bylo přidáno 11,1 g (50 mmol) 4-fenyl-1(2H)--ftalazincnu. Směs byla refluxována 1 hodinu, ochlazena, zředěna 100 ml etheru a postupně zpracována se 3,8 ml vody, 3,8 ml 15%ního vodného roztoku hydroxidu sodného a 11,4 ml vody. Směs byla míchána po dobu 30 minut a zrnitá sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl zředěn trochou toluenu, vysušen síranem sodným a oddestilován, čímž se 2Ískalo 14,1 g oleje, který byl rozpuštěn ve ISO ml ethanelu a hy-drogenován při 0,34 MFa v přítomnosti 20 ml ethanolické HC1 a 1 ,5 g líního palladia na uhlíku.

Po 24 hodinách se vytvořila sraženina. P.eakČní směs byla zfiltrována, sraženina suspendována ve 250 ml horkého methanclu a znovu zfiltrována. Sloučené filtráty byly očdestilovány na objem asi ICC ml a zředěny etherem.

Po ochlazení bylo odfiltrováno 7,3 g 1,2,3,4-tetrahydro--1-íenylftalazinu jako mcnohydrochloridová sůl. Byl re-krystalizován ze směsi methanol/ether, čímž se získalo 8,93 8 (56 %) produktu, teplota tání 251 až 253 WC. - 139 -

Tetrahydroftalazin byl znovu rozpuštěn ve 200 ml metha-nolu zahrátím a hydrogenován při 0,34 MPa při teplitě 66 °C po dobu 20 hodin v přítomnosti 3*5 g Saneyova niklu jako katalyzátoru. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát oddestilován. Zbytek byl rekrystalizovén ze smě si methanol/ether, Čímž se získal 99%ní výtěžek diamin-dihydrcchloridové soli, teplota tání 270 až 273 °C. Příklad 195 2-(4-Methoxybenzoyl)benzoová kyselina

Směs 57 g (0,4 mol) ftalanhydridu a 43 nil (0,4 mol) anisolu ve 40C ml benzenu byla zpracována se 105 g (0,0 mol)chloridu hlinitého při 5 C. ReakČní směs byla udržována po dobu 5 dní při těchto 5 °C, nalita do 600 ml 2N vodné HC1 a ledu a zfiltrována. Zbytek byl triturován ve vodném uhličitanu sodném a zfiltrován opět až tuhá látka neobsahovala žádný produkt.

Extrakty uhličitanu sodného byly sloučeny, promyty etherem a okyseleny 2N vodnou PCI. Produkt byl extrahován do etheru, vysušen síranem sodným a oddestilován. Byl re-krystalizován z toluenu, čímž se získal 80%ní výtěžek produktu o terlotě tání 145 až 147 °C. Příklad 196 2-(2-l!ethoxyethyl)-4-fenyl-l (2H)-f talazinor. 85 g (0,38 mol) 2-benzoylbenzonové kyseliny a 28,6 (0,33 mol) hydroxysthylhydrazinu bylo ponecháno zreagovat oostunem z oříkladu 135- - HO - Výsledný hydroxyethylftalazinon byl suspendován ve 300 ml MF a 200 ml THF a bylo přidáno 12,3 g 60%n£-ho hydridu sodného v oleji v podílech po 40 minutách pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla míchána dalších 45 minut při teplotě místnosti a přestal vývin vodíku.

Bylo přidáno 31 ml methyljodidu během 1,5 hodiny a reakční směs byla míchána při mírném refluxu po dobu 16 hodin, Reakční směs byla nalita do vody a extrahována do etheru. Etherové vrstvy byly vysušeny síranem sodným a oddestilovány. Zbytek byl chromátografován na silice pomocí 5%ního ethylaminu v ethylacetatu, čímž se získalo 39 g (47 %) produktu, teplota tání 115 až 118 °C po re-krystalizaci z cyklohexanu. Příklad 197 2-Benzoyl-4,5-dimethoxybenzoová kyselina 500 ml 37%ního formalinového roztoku bylo nasyceno plynným chlorovodíkem při 15 až 20 °C a pak bylo přidáno 70 g (0,33 mol) veratrové kyseliny v 1 podílu.

Směs byla zahřívána při 60 až 70 °C po dobu 7 hodin a ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Roztok byl koncentrován za vakua, rozpuštěn v asi 300 ml vody, ochlazen a alkalizován hydroxidem amonným. Výsledná tuhá látka byla oddělena filtrací a vysušena, čímž se získal 65'ční výtěžek čtimethoxyftalidu. 108 g (C,56 mol) tohoto ftalidu bylo oxidováno 253 g (1,64 molu) manganistanu draselného postupem popsaným v příkladu 190. 141 81 g dimethoxyftalcvé kyseliny bylo převedeno nn 72 g odpovídajícího anhydridu čimethcxyftalové kyseliny Sivým zahřátím ve 200 ni acetanhydridu. 30 g (0,14 mol) 4,5-dimethoxyftalanhydridu byle suspendováno ve 3C0 ml THF a 87 ml (0,17 mol) f enylmagnesí uje-chloridu v THF bylo přidáno během 2 hodin. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 14 hodin, r-f-'ί f ? xována po dobu 2 hodin, ochlazena a nalita do nasyceného chloridu amonného. Směs byla okyselena 6N fiCl, extrabnv/ na do chloroformu, vysušena přes síran hořečnatý a kor^m· trována, čímž se získalo 30 g 2-benzoyl-4,5-ďimethoxyben zoové kyseliny. Příklad 272

Methy 1-4-Éiethy larinosulfonyl)benzenpropanoat

Do 14,5 g N,N-diethyl-4-brombenzensulíonamidu (50 mmol/ (připraveného reakcí 4-brcmbenzensulfonylchloridu ··> dietnjlam.nem) bylo přidáno 13,8 g tetrabutylamor.iunchl r-ridu (pv mmol), 1C,3 g hydrogenuhličitanu sodného (124 mmol) 226 mg octanu palladnatého (1,07 mmol) a 100 ml DMF v uvedeném poradí. Co této suspenze bylo přidáno 8,8 ml methyl-akrylatu (98 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 1 ho-oiny pri 80 C. Reakční směs byla ochlazena, bylo přidáno 500 ml vody a 900 ml etheru, vrstvy byly odděleny a etherová vrcuva bylo filtrována pro odstranění palladia a sloučena s dalo-mi u věrna etnerovymi výslechy vedné fáze.

Sloučen^ etherové roztoky byly vysušeny síranem ho^ed-na.^n, niltrov^ny, oddestilov (nv arekrystalizovanv ze směsi me -naaol/etner, číms se získalo 9,4 g methy 1-4-(diethy 1 - ani n o s ul0 c ny1)b e n z e n-2-pro z e o na t u. - 142 - 6 g tohoto propeonatu bylo. redukováno 7 ethanolu při tlaku 0,35 MFa 10%ním palladiem na uhlíku v Parrově třepačce, Čímž se získali 5,9 g produktu jako žlutý olej. V této formě byl použit v příkladu 269. příklad 198 \£ 4-(Diethylamino)fenyl J7-3-sthyl-4“'aethyl-1 H-2,4-ben-zodiazepin (Vzorec I: R1 , R4, R6 - H; R2 = Me; R3 = Bt;

Postupem analogickým postupu z příkladu i4l se před pokládá, že 1-£“4-(diethylamino)fenyl^-3-ethyl-4-methyl -1H-2,4-benzodiazapin mdže být syntetizován z 2-^*4-(di ethylamino)benzoylJ7benzoové kyseliny (viz ?JS patent 4 106 174), meihylhydrazinu a trietfthylortnoprcpionatu. Příklad 1 $9 3-Methyl-I -£(1 -oxopropyl)amino^fenyl_7-4-(3-í,ef3yl-propyl)-!H-2,4-benzcdiazepin

- H3 -2-(2-aminobenzoyl)benzoové kyseliny, hydrazinu, brcm-benzenpropanu a triethylorthoacet&tu. Dále se předpokládá, že tento produkt může být acylován zpracováním s propionanhydridem při teplotě místnosti, čímž 3e vytvoří 3rmethyl-1 -£ 2- ^(1 -oxopropyl)amino^fenyl^-4-(3-fe-nylpropyl)-lH-2,4-benzodiazepinu. Příklad 290 (. 1-Methyl)aminoJ7®3^hyl^"o6_^enylbenzenmethan amindihydrochlorid (Vzorec 71: R1, R6 = H; R2 = 3íe; R5 = ?h)

Směs aminosnidu z příkladu 288 (41,35 g, 0,1297 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50C ml) byla zahřátá k refluxu a byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (5 ml) a směs byla refluxována po dobu 23 hodin.

Další koncentrovaná kyselina sírové (5 ml) byla přidána a směs byla refluxována po dobu 13 hodin, Reakční směs byla ochlazena, neutralizována ko.ncentrovaým hydroxidem amonný-p, nalita do snšsi ether/CH^Clg (500 ml) a alkaii-zována 35&ním NaOH, dokud vodná vrstva neměla pH větší nebo rovno 10. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována etherem.

Organická vrstvy byly sloučeny, promyty nasyceným chloridem sodným, vysušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo koncentrováno za vakua. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chroaatografií na silice eluováním MeQt3u a 1 sž 5:έnim isopropylaminem, čímž se získalo 18,76 g produktu jako volná báze, která byla převedena na 23,95 g dihydrochloridove soli co rekrystalizaci této soli z Bt^C/aceton/methanol. -144- Příklad 292

Ca) (+)-2-CjO (t-MethylJámim^metbyl^-Qk-fenylbenzen- me thanami na i hy dr o c hl o ri d (Vzorec VI: R1, R6 = H; R2 = Me; R5 = ?h.)

Směs aminoamidu z příkladu 291 (123,07 g) a polního hmotnostního roztoku í^SO^/voda byla zahřívána k refluxu po dobu 4 dnů. Reakční směs byla ochlazena, neutralizována hydroxidem amonným a zpracována s 35%ním NaOK. Směs byla extrahována směsí ether/CHgCl a organická vrstva byla promyta solankou a malým množstvím koncentrovaného NaOH. Organická vrstva byla vy3u sena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromátcgrafií na silice eluováním Me0t3u/1 až 5 % isopropylaminu, čímž se získalo 39,0 g produktu jako volná báze.

Volná báze pak byla převedena na 42,26 g dihydrochlo-ridové soli, teplota tání ISO až 200 °C po rekrystali-zaci ze směsi MeOH/aceton. (b) alternativně může být požadovaný produkt připraven zpracováním volné báze (R)-(+)-4,5-dihydro-3-ethyl--4-methyl-l-fenyl-1H-2,4-benzodiaze?inu z příkladu 171 (3,26 g), 1,2 mol) v toluenu (2,75 l) pod atmosférou dusíku s ethylendiamihem a zahříváním reakční směsi na refluxu po dobu 65 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl zředěn terč.butylmethyl-etheren a promyt 0,1N NaOH. Vodná vrstva byla oddělena extrahována terc.butylmetnyletherem a sloučená orgar.ic ké vrstvy byly promyty solankou a vysušeny síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž se získalo 270,1 g (99,4 %) produktu jako volná báze. -145-

Volná báze (263 g) byla rozpuštěna v terč.butylmethyl-etheru a zpracována 3 etherickou HC1, čímž se získauu 335 g dihydrochloridové soli jako modrá tuhá látka. CJ. Následující postup v podstatě podobný postupu popsanávji' v příkladu 292 (b) ale nahrazující příslušný substituovaný benzodiazepin za (R)-(O-4,5-dihydro-3-ethyl-4-methyl-l-íe nyl-1K-2,4-benzodiazepin, byl použit pro přípravu následnicích sloučenin uvedených v tabulce AA. - 145 -%

TABULKA 5 m δ*Ν% O ω- f-Γ* 0 CN H□ \ I 5 O I 1 a"

o u N Ώ '31 it

I—I CN ΰ tu Ή i+ £ ~~b N 2 '<3 C rH g a a Ή t

ot Η U U 0 * 5 o \ o = CN C D \ s

y CN £ s cn Ή f y a -H rHi y a O u

I CN I CN + co r~- y

j-n

CO

CM cV*

rj 0 CJ *7* 'T1 'H 0 .-t a < —^ ír y rr O rr 3 o >U Ή oi 3Ί cs CTi O rH r““ 'y >u CN CN CN CN m co m -147- Příklad 301 N-Z 4-Z”l-(4,5-DÍhydro-t-(4-C'nlorřen,yl)-1ř4-dimethyl--1H-2,4-benzodiazepin-3-yl)inethoxy.^íenyl,7meVaansulf cn-amidhydrochlorid

‘-NHSOgMe (Vzorec I: R1 , R6 = H; R2 = Me; R3 * CH20 -R4 = Me; R5 = 4-Cl-Ph). Následujícím postupem v podstatě podobným postupu popsanému v obecné metodě F2 bylo získáno 3,15 g (04 %) Ν-ΖΓ4- ZT-C4,5-a ihydro-1-(4-chlorfenyl)-1,4-dimethyl-l H--2,4-benzodiazepin-3-yl)3iethoxy^rfenyl^methansulfonaaiid- hydrochloridu, t.t. 263 až 264,5 °C, když byl vykrystalizován ze směsi ethanol/terc.butylnsthylether, z 2-/.Z.(l-me thyl) ami n o^me thy1_7 “ b^-^enyl ~áj -me t hylb en z e nme t han ami n-dihydrochlcridu (2,5 g, 7,18 mmol), trimethylaluminia (12,53 ml, 25,16 mmol); sulfolanu (36 ml) a N-£4-(ethoxy-karbonylmethcxy)fenyl^methansulfonamidu (2,16 g, 7ř'9l mmol). Příklad 303 4- /(4,5-Dihydro-1-(47Chlorfenyl)-4-methyl-1H-2,4- benzodiazepin-3-yl)methylsulfonylJ7fenylJ7methansulfon- amidhydrochlorid

Sulfid z příkladu 302 /1,88 g, 3,6 mmol/ byl rozpuštěn v horké kyselině octové /42 ml/, roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byl přidán 3C^ní hydrogenperoxid (1,0 ml). Směs tyla zahřívána na 55 °C po dobu 20 hodin, -He-byl přidán další 30%ní H202 (0,3 ml) a směs byla zahřívána po doba dalších 7 hodin. Byl přidán cyklohexan 0,2 g) a reakění směs byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl zpracován s ethanolem a zředěn etherem. Vytvořená sraženina, která byla oddělena a vyčištěna sloupcovou chromatografií na silice eluováním směsí CH Cl^/ethanol/trifluoroctové kyselina (37/10/3).

Takto získaný zbytek byl zpracován s ethanolickou HC1 a hydrochloridová sil byla rekrystalizována z isopropanolu, čímž se získalo 0,73 g N£"4-£"(4,5-dihydro-l-(4-chlorfe-nyl)-4-methyl-l H-2,4-benzodiazepin-3-yl)methylsulf onyl^-fenyl^methansulfonamidhydrochloridu, t.t. 185 až 220°C.

Fříklad 303A (+)-M-ZC4,5-2ihydro-1 -&-chlorfenyl)-4-aethyl-1H-2,4-benzo- di a z e p i n-3 -y 1) me t hy 1 aulfony1^f e nyl_7me t han suli onami d hy-drochlorid podobným postucu ,31 g (56 3)výse °G když byla re- Následujícím postupem v podstatě popsanému v příkladu 303 bylozískánoO uvedené soli, teplota tání 270 až 272 krystalizovina z acetonitrilu, /di/ψ/ = +130,6 0 (0=0,615, EtCH); se sulfidu z příkladu 3C2A (0,5 g, 1 mmol) kyseliny octová (12 ml) a 308ního H202 (0,37 ml), následovala íonverse volné báze takto získané na hydrochlorido-vou sil o vyčištění této soli sloupcovou chromatografií na silice eluováním CnCl^/10 % EtCH/3 % trifluorocctové kyseliny. 149 - Příklad 3033 C-)-N-^“4,5-aihydro-l-'(4-chlorfenyl)-4-Taethyl-1H-2l'4- benzodiazepin-3-yl)®ethylsulí onylJ7fenyl_7mp' nar.sulíon· anidhydro chlorid* 1/2 e t hsncl

Postupem v podstatě podobným postupu popsanému v příkladu 303 bylo získáno 0,213 * (33 %) výše uvedené sloučeniny o teplotě tání menší než 160 °c /«,/f = ->2jy (0=0,615, EtOH); ze sulfidu z příkladu 3023 /0,5 g, 1 mmo1/ octové kyseliny (12 ml) a 30%ního hydrcgenpercxidu (0,37 i-".l načež následovala konverze volné báze na hydrcchloridov-.' sůl a vyčištění této soli sloupcovou chromátografií na ím lice (1x) eluováním CHClyMOÍní ethanol/3^nítrifluorccLová kyselina a pak druhou sloupcovou chromátografií na si}:;co pomocí CHCl^/IOfc isopropanol/líSní trifluoroctová kyselina. Příklad 309 (Ό-2-ΓC(Methyl)amino__7methylj?-c0-(4-methylthi ofsny 1)-b e n z e r. m e t h a n a mi n c i hy d r o c h 1 o r i d (Vzorec VI: R1, Rž = H; R2 = CH3; ?P = 4-CI-^S-Fh; (+)isomer).

Směs (+)-4,5-dihydrc-3,4-dimethyl-l-(4-methylthiofe~ nyl)-1K-2, 4-benzočiazepinu z příkladu 30? (1,13 g, 4 mmol), ethylendiaminu (0,24 g, 4,04 mmol) a toluenu (2 ml) byla refluxována po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni, zředěna terč.butylmeihyletherem /7 ml/ a vytvořená sraženina byla oddělena filtrací a promyta terč.fcutylmethyletherem. Filtrát byl promyt vedou obsahu* jící malá množství 2H NaOří, oak solankou a nakonec 1 li HC1,

Uxj - 150 -

Vodný kyselý roztok byl prcmyt terc.butylmethyletherem a pak alkalizován 2N NaOH a extrahován terc.butylaeihyl-etherem. Etherové extrakty byly sloučeny, cromyty solankou, vysušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován s ethanolickou HC1, čímž se zís.ialo 0,92 g (67 %) produktu ve fogmě dihydrochloridové soli o teplotě tání 256 až 257 C. Příklad 310 (-)-2-/ / (Methyl)aminoJ?niethylJ?'-o^,-(4-niethylthiofenyl)-benzenmethanaminilihydrochlorid (Vzorec VI: R^ , R^ = H, = CH^, R^^-CK^S-rh, (-)-isomer), Následujícím pc3tupem v podstatě podobným postupu popsanému v příkladu 309 byla získána výše uvedená sloučenina z (-)-4,5-dihydrc-3,4-dimethyl-l-(4-ipethylthiofenyl)--tH-2,4-ber.zodiazepinu z příkladu 306 (2,96 g, 10 mmol), ethylendiaminu (C,69 ml, 10,3 mmol) a toluenu (6 ml), načež následovalo zpracování volné báze s ethanolickou MCI. Příklad 313 2-(4-Methylthiobenzoyi)benzcová kyselina

Směs ftalanhydridu (37 g, 0,25 mol), thioanisolu (31 g, 0,25 mol) a tetrachlorethanu (3CC ml) byla ochlazena na 3 °C a pak byl přidán bezvodý A1C1-, (66,5 g, 0,5 mel)

v- J O přičemž se udržovala reakení teolota při 3 až 5 C. - 151

Po míchání po dobu 10 minut byla směs ohřátá na teplotu místnosti a míchána po dobu 3 hodin, pak byla srn!& míchána při 35 až 42 °C po dobu 3 hodin a pak při teplotě místnosti pres noc.

Směs byla nalita do směsi ledová voda/koncentrovaná RC1, a vodná vrstva byla oddělena a extrahována CHCl^. Organické vrstvy byly sloučeny, promyty zředěnou KC1 a zfiltrovány přes solka floc. Filtrát byl extrahován 1N NaCH a basický roztok byl promyt Cr^C^ a pak byl okyselen koncentrovanou KC1. Vytvořený krystalický produkt, který byl oddělen filstrací, promyt vodou a rekrystalizován ze směsi ethanol/voda dal 38,3 g (55,3 %) 2-(4-methyl-thiober.zoyl)benzoové kyseliny o teplotě tání lpi až 155 °C. Příklad 313 2-(2,4-Difluorbenzoyl)benzoová kyselina

Do směsi ftalan-iihydridu, (64,8 g, 433 mmol), tetrachlorethanu (6CG ml) a 1 ,3-diřluorber.zenu (ICO e, 877 mmol) byl přidán bezvodý chlorid hlinitý (141 g, 964 mmcl) v době 2C minut, přičemž se udržovala reakční teolota pod 40 °C. Teplota byla zvýšena na SO po dobu 2 hodin, reakční směs byla ochlazena a nalita do směsi led/βΝ HC1.

Směs byla extrahována etherem (2 x 1,2 1) a spojeně ethe- rové ext rakty b r-j bylo ods traněno za kého eth ylaceta 4- . Ί ^ * ? -diřl ,uor benzoyl )be 131 0 C. vysuSeny síranem sodným. Rozpouštědlo vakua zbytek byl rekrystalizován z hor- - 152 - Příklad 320 2-Methyl-4-(4-chlorfenyl)-l-(2H)-ft3lazinon Při následujícím postupu v podstatě podobném postupu popsanému v příkladu 185 bylo získáno 92,22 g (87,4¾) 2-methyl-4-(4-chlorfenyl)-1-(2H)-ftalazinonu o teplotě tání 151 až 152,5 °C, z methylhydrazinu (19,95 g, 0,4287 mol), toluenu (260 ml) a 2-(4-chlorbenzoyl)benzoové kyseliny (103,66 g) 0,3897 mol). Příklad 321 2-!£ethyl-4- (4-methoxyfenyl)-1 -(2H)-f talazincn Následujícím postupem v podstatě podobným popsanému postupu v oříkladu 185 bylo získáho 39,65 g (78 %) 2-methyl-4-(4-aethoxyfenyl)-1-(2K)-ftalazinonu z 2-(4-me-thoxybenzoyl)benzoové kyseliny (49,65 g, 0,19 mol), metný lby dra z i nu (10,3 ml) a toluenu (150 ml). Příklad 322 2-líethyl-4-(4-methylthiof enyl)-1 -(2H)-ftalazinon

Postupem v podstatě podobným postupu popsanému v příkladu 185 bylo získáno 37,42 g (73 %) 2-methyl-4-(4-methyl-thioíenyl)-l-(2H)-ítlazinonu, teplota tání 166,5 až 168,5 °C, z 2-(4-methylthiober:zoyl)'oenzoové kyseliny (4c,2 g, 0,17 mol), methylhydrasinu (9,2 g, 0,2 mol) a toluenu (40C ml). - 153 - Příklad 323 2-Methyl-4-(2,4-difluorfenyl)-1 -(2H)-ftalazinon Následujícím postupem v podstatě podobným postupu popsanému v příkladu 185 bylo získáno 20,0 g 2-m9thyl~ 4-(2,4-difluorfenyl)-1-(2H)-ftalazinonu jako žlutá látka z 2-(2,4-difTuorbenzoyl)benzoové kyseliny (52,4 g, O,?, mol), methylhydrazinu, (11,2 ml, 0,21 mol) a toluenu (500 ml). Příklad 324 N-Z 4 - (Et ho xy ka rb c ny Ime thoxy)feny 1 _/ne thansuli or.smid

-CCH, C/zorsc: R3CCCR12: R-3 = CH-jSQgNH -R3 2 = ethyl)

Produkt byl vyroben postupy, které jsou dobře 2námy v dosavadním stavu techniky, to je alkylací 4-ni trefeno!* u (25,2, C,21 mol) s ethylchloracetatem (24,5 g> 0,2C mol) v přítomnosti uhličitanu draselného (30,4 g, 0,22 mol), jodidu draselného (0,5 g) a acetonitrilu (150 ml), čímž ae získal ethyl-4-nitrcíenoxyacetat (33 g, 73,3 %) o teplotě tání 75 až 76 °C po rekrystslizaci z terc.butyl-setbyletheru; hydrogenací této sloučeniny (22,5 g) při tlaku 0,343 ČTs v ethylacatatu (200 ml) v přítomnosti 1C%n£ho palladia na uhlíku (0,3 g), čímž se získalo 22,3 g (97 '%) ethyI-4-aminofanoxyacetatu, o teplotě tání 2 157 až 153 C; a zpracovéním této sloučeniny (18,52 g, 0,03 mol) s methansulíonylchloridem (12,6 g, 0,11 mol) v Cr^Ol^ - 154 - já(250 ml) v přítomnosti pyridinu (35 sl), čímž se získal N-/ 4-(ethoxykarbonylmethoxy)fenyl /methansulfonamid, 20,06 g (92 5), teplota tání 77,3 až 73,5 °C po rekrysta-lizaci z ethanolu. Příklad 325 N-^4^thcxykarbcnylTiethyltfcio)fenyl^aieth3n3ulfonamid

Produkt byl vyroben postupy, které jsou dobře známé v dosavadním stavu techniky, to je esteriíikací 4-amino-thiofenoxyoctové kyseliny (5,49 g, 0,03 mol) s ethanolem (50 ml) v kyselině sírové (2 ml), čímž 3e získalo 6,95 g (93,5 %) athyl-4-aminofenylthioacetathydrochloridu eé o teplotě tání 154 až 155 °C po vytvoření hydrochloridové soli zpracováním volné báze s ethanolickou HC1? a zproco-váním táto sloučeniny (6,43 g, 0,026 mol) s methansulfo-nylchloridem (3,44 g, 0,03 mol) v CH2C12 (60 ml) v přítomnosti pyridinu (6 ml), čímž se získalo 6,9 g (95,4¾) *T-/ 4-(e t h o xykarbcnylmethylthio)fenyl /oethynaulfonaaidu o teplota tání 4& az 48 C po re£rystaliz3ci ze smísí terč.butylmethylether/hexan. Příklad 326 4~ -noxykarbonylet ny l)f enyl^ eie thansulf onamid

- 155 -

Produkt byl vyroben redukcí ethyl-4-nitroskořicanu (110,6 g, 0,5 mol), 10%nía palladiem na uhlíku /4,0 g) v 953nín ethanolu (21) v přítomnosti amoniumřcrmatu (126 g), čímž se získal ethyl-3-(4-aminofanyl)propionat, který byl sulfcnován methansulfonylchloridem v CHgClg v přítomnosti pyridinu, čímž se získalo 102 g (75,2 %) N - /“4 - (e t h o x vk a rh ^ n y i e t hy 1) f e ny 1m c t h a n 3 u 1 f o n a m i d u. Příklad 327 2-Methyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(2H)-ftalasinon

Do roztoku 2-methyl-4-(4-methylthiofenyl)-1-(2H)-ftalazinonu (14,15 g, 0,05 mol) v kyselině octově (330 ml) bylo přidáno 22 ml 30'&iího ^7^-3 2ahřívár.a na teplota 35 °C přes noc, další 30%ní H202 (10 ml) byl při- O ^ ^ dán a směs byla míchána při 35 C po dobu 2 hodin a nakonec byla přidána konečná část 3C#níhP H20^ (10 ml) a směs byla míchána po další 2 hodiny při 35 :jC.

Reakční směs byla nalita do vody (1 i/led) a tuhá látka takto získána byla oddělena filtrací, orosyta vodou, pak etherem a pak byla vysušena, čímž se získalo 14,6 g (93 %) 2-methyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-l-(2H)-ftala-zinonu jako bleděžlutá látka o teplotě tání 216 až 220 UC když byla prekrystalizována za směsi ethanol/chloroform (2 x). Příklad 331 (a) N-Methyl-4-bromfenylsulfonamid CO nmol) 4-bromfeny 13u 1 for.y 1 ch 1 oridu (25,5 3, -156 - CH2CI2 (4C0 ml) a pyridinu (1,6 g, 110 mmol) byla ochlazena na O °C a plynný methylamin byl přidáván po dobu 45 minut. Směs byla ohřátá na teplotu místnosti, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 a promyt 2N HC1 (2 x ICO ml), vodou (1 x 200 ml), nasyceným ííaHCO^ (1 x 200 ml) a pak solankou (1 x 200 ml),

Roztok byl vysušen síranem hcřečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za. vakua, Čímž se získalo 23 g N-iae-thyl-4-bromfenylsulfonamidu. (b) N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)-4-bromfenylsulfonamid

Do roztoku !I-methyl-4-bromí‘enylsulfonamidu (2,5 g, 10 mmol) v DMF (20 ml) při teolotě místnosti byl přidán po částech NaH (264 mg, 11 mmol). Směs byla míchána po dobu 45 minut a pak byl po kapkách přidán p-methoxyben-zylehlorid (1,49 ml), 11 mmol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, ochlazena vodou a sraženina, která se vytvořila byla oddělena řilátrací a vysušena za vakua při 60 °C, čímž se získalo 3,6 g (© 97 %) N-methyi->M4-me-thoxybenzyl)-4-bromfenylsulfonamidu. (c) N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)-4.-(2-(methoxykarbony 1 )-e t hany1)ře ny13 ulfonami d

Směs N-metnyl-N-(4-methoxybenzyl)- 4“bromfer..yIsulíon-amidu (1,6S g, 4,54 mmol), Pd (CAc)2 (20 mg, 0,091 mmol), tri-o-t Dlylfosfinu (55 mg, 0,18 mmcl), triethylaminu (1,25 ml), ačetonitrilu (2,5 ml) a methylakrylatu (C,£3 c Tímol) bvla uložen do koroziv^ ^n4 ocelově tlakové - 157 - nádoby a zahřívána na asi 120 C po dobu 4 hodin.

Směs byla ochlazena na 0 °C, tlaková nádoba byla od-plyněna a tahá reakční směs byla sloučena, promyta etherem s vysušena, čímž se získalo 2,1 g surového produktu který byl použit přímo v příštím stupni bez dalšího čištění. (d) N-Methyl-M-(4-methoxybenzyl)-4-(2-(methoxykarbony1)-e thy1)íe ny1s ulfonami d

Do suspenze sulfonamidu z příkladu 331(c) (2,1 g, 4,54 mmol) v ethanolu (125 ml) pod dusíkem byl přidán TOSžr.í ?b/C (0,6 g). Směs byla umístěna na Parrův hydrogn-nátor při tlaku 0,34 MPa vodíku po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno 2a vakua. Zbytek byl rekrystalizován z Ji^O/MeOH, extrahován Cr^Clg, prcmyt vodou, pak solankou a vysušen síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž se získalo 1,41 g (32 %) M-methyl-N-(4-methoxybenzy1) -4-(2-(methoxykarbcnyl)ethyl)fenylsulfonamidu .jako bezbarvého oleje. (e) 4,5-Dihydro-4-methyl-1-fenyl-3-Z. 2-(4-(N-methyl-ř/· A--methoxybenzylaninosulfonyl)fenyl)ethyl_7-1H-2,4-ben- zodiazepin

Do suspenze 2-L L (1 -methy'l)aminoymethyl_/-^-fenyjl· benzenmethananindihydrochloridu (2,59 g, 8,59 mmol) v toluenu (75 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku bylo přidáno 9,0 ml, 13 mmol 2M trimethylaluminia během 10 minut. Směs byla zahřátá na teplotu místnosti a po 2 hodinách byl · ri-dán N - T- e t hy 1 - M- 4 - m e t h o xy b e n z y 1 - 4 - (2 -(m e t ho xy k a r b o ny 1) o-1-y 1.! namid (3,4 g, 9,02 mmol) v jednom podílu. fenylsulfo - 158 -

Reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 2 hodin, ochlazena na teplotu místnosti, rozdělena mezi nasycený ř^CQj/Cí^C^ a zfiltrována přes solka floc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl azeo-tropován methanolen (2 x), odbarven' aktivním uhlím a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž se získalo 3,6 g 4,5-dihydro-4-methyl-1-feny1-3-Z" 2-(4-(N-methyl-N-4-metho-xybenzylamir.osulfonyl)fenyl)ethylJ?-1H-2,4-benzddiasepinu, (f) 4,5-Dihydro-4-nie thyl-1 -fenyl-3-Z”2-(4- (N-methylaaino-sulfonyl)fenyl)ethyl_7-lH-2,4-benzodiaze?in

Do roztoku benzodiasepinu z příkladu 331(e) (2,0 g, 3,67 mmol) v Cr^C^ (14,6 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (5,84 ml, 77 mmol) po kapkách během 10 minut.

Směs byla míchána po dobu 4 hodin a pak byla přidána do roztoku nasyceného (75 ni) při 0 °C. Směs byla ex trahována methylenchloridem, vodná vrstva byla zpětně extrahována dalším a organické vrstvy byly sloučeny, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědle bylo odstraněno za vakua, čímž se získalo 2,5 g 4,5-dihydro-4-methyl-'* -íenyl-3-^ 2-(4- ('I-methylaminosulf onyl)f snyl)ethyl^-1 r> -2,4-benzodiazapinu. Volná báze byla zpracována s ethano-lickou HC1, čímž se získala hydrochloridové sul a tato sůl byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na neutrálním eluováním 5%ním. MeOH/CHgC^· Zbytek byl rekrystali-zován ze směsi CčígClg/st^er, Čímž se získalo 1,16 g /££ produktu jako hydrochloridová sůl, teplota tání 101 °C (rozklad). - 159 - Příklad 332 445thoxykarbonylethyl)fenyl^trifluormethansulřonamid

Do roztoku ethyl-3-(4-3minofenyl)?ropionatu (7,37 g, 40,7 mmol) v CH2CI2 (75 ml)pod dusíkem byl přidán triethyl-amin (5,96 ml, 42,76 mmol). Směs byla ochlazena na -73 °C a trířluermethanculfonanhydriu (7,1 9 ml, 42,7ó mmol) v CHgClg (20 ml) byl přidán injekční stříkačkou. Reakční směs byla míchána při -73 °C po dobu 15 minut, pak při teplotě místnosti po dobu 15 minut a pak protřepéna s vodou (100 ml) a 2N KC1 (5 kapek). Organická vrstva byla oddale-na, vysušena síranem hořečnatým a koncentrována za vakua. (ICC ml),

Zbytek byl rozpuštěn v Et promyt směsí voda/2}í HC1 (5 kapek) (3 x ), pak solankou a vysušen síranem sodným a koncentrován za vakua. Zbytek byl vyzvednut zpět v etheru a promyt vodou a 2N NaCK. Vodná fáze byla oddělena, okyselena koncentrovanou HC1, nasycena chloridem sodným a extrahována etherem. Sloučené etherové extrakty byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a kcncentre-vár.y za vakua, čímž se získalo 11,394 g N£4-(ethexykarho-ny 1 e t hy 1) f e n y 1 ^ t r i f 1 u o r m e t ha n s u 1 f o n a m i d u jako olej. Příklad 334 2-(2-(4-Fyridinyl)ethyl)-4-(4-chlorfenyl)-1 (2H)-f talazincr. C,25 mol) 0,27 mol) 2-(4-ohlcrbenzoyl)benzoo7á kyseliny (65,13 g, toluenu (500 ml) a pyridylethylhydrazinu (37,0 g, byla refluxcvána po dobu 1 hodiny, přičemž byla odstraňována voda pomocí Dean Stárková odlučovače. -160-

Směs byla koncentrována za vakua a zbytek byl zředěn terč.butylinethyletherem (2ÓG ml). Vytvořená sraženina, která byla oddělena fil^trací, byla rozpuštěna v zfiltrována přes solka floc a filtrát byl zředěn hexanem. Sraženina, která se vytvořila, byla oddělena filtrací a rekrystalizována z horkého ethanolu, čímž se získalo 4c,5 g (51 ,4 %) 2-(2-(4-pyridynyl)ethyl)-4-(4-chlorfenyl)-U2H)--ftalazinonu o teplotě tání 142 až 144 °C.

Iminoethery (alkoxyiminy ) 1 12 RJCOR · HC1

NH

Ethc-xy a methoxyiminy použité pro kondenzaci s diaminy byly získány z odpovídajících nitrilů způsoby dobře zhámými v dosavadním stavu techniky. Obecně byl r.itril rozpuštěn v etheru', chloroformu nebo jejich směsi, bylo přidáno 1,1 ekvivalentu alkanolu, 1,1 ekvivalentu suchého plynného chlorovodíku, který byl probublávár. a směs byla udržována při teplotě 5 °C po dobu 24 až 48 hodin; hydrochlcridová sůl iminoetheru byla získána jednoduchou filtrací. "t 'Ί

Trialkylcrthoexiery byly získány zpracováním odpovídá jícího iminoetheru s příslušným alkanolem za podmínek známých v dosavadním stavu techniky. 161 Příklad 337 H-jC 4-(Ethoxykarbonylmethoxy)-3-(methyl)fenyl_/&e'tkan-sulfonamid

—CCH2- ) ; (Vzorec R3CGOR12: R3 = CH^SO^rf R12 = ethylí

v dosavadním stavu techniky, to je alkylací 4-ηΐΐΓ0-2τΐϋΡ·· thylfenolu (2,508 g, 0,0164 mol) s ethylbromacetatem (3,00 g, 0,018 mol) v aeetonitrilu (50 ml) v přítomnosti uhličitanu draselného (2,76 g), Čímž se získal ethyl-4--nitro-2-methylfenoxyacetat (4,0 g, 100%); hydro§enací získané sloučeniny (4,0 g, 0,0164 mol) v ethar.olu (250 ml) v přítomnosti 1C%ního palladia na uhlíku (1,0 g) se získal ethyl-4-amino-2-methylfencxyacetat; ten byla pak rozpuštěn v CHgClg (50 ml) a zpracován s pyridinem (4,0 ml), pak s methansulfonylchloridem (1,88 g) v Cr^Cl^ (5,0 ml), čímž se získalo 3,27 g (69,4 %) N- Γ 4<et ho xykarbonyimethoxy)-3--(methyl)fenyl^methansulí’onamidu o teplotě tání 83 š 84 ''0 po vyčištění sloupcovou chromatografií na silice. Příklad 338

CK

4-(2thoxykarbonylzethoxy)-2- (methyl)fenyl^methan-sulíor.amid „„

(Vzorec R^GOcá2: R3 * CH^SO^H R12 = ethyl). 162 -

Produkt byl připraven alkylací 4“nitro-3-,®ethylfenolu 05,3 g) pomocí ethylbromecetatu Cl6,7 g) v DMF (150 ml) v přítomnosti uhličitanu draselného (13*3 g), čímž se získal ethyl-4-nitro-3-methylfenoxyacetat; hydrcgenací táto sloučeniny (7,13 g), 0,03 mol) v ethanolu (250 ml) v přítomnosti 5%ního palladia na 'uhlíku (2,1 g) se huškalo 6,20 g (99 %) ethyl-4-smino-3-methylfenoxyacetatu, jako hnědý olej, a úpravou táto sloučeniny (6,2 g, 0,0296 mol) v HCgC^ (ICC ml) s pyridinem (10 ml) a pak methan-sulfonylchloridem (3,73 g, 0,033 mol) se získalo 6,54 g (7β,9 %) N-/7 4-(athoxy karbony lne t ho xy)‘2-(methyl)fenyl ~J~ methansulfcnamidu o teplotě tání 93 až 94 °C po rekrysta-lizaci z ethanolu. Příklad 341 N - ^ 4 - (E t h o xy k a r b o n y 1 r. e t h o xy ) - 3 - ( m e t h c :oy ) f e ny 1 _/ m e ΐ h 9; sulfonamid

O »

Produkt byl připraven alkylací 4-nitro-2-methcxy-fenolu (10,0 £, 0,059 mol) pomocí ethylbrcmacetatu (10,0 0,06 mol) v acetor.itrilu (50 ml) v přítomnosti uhličitanu draselného (3,0 g, čímž se získalo U,33 3 (95 %) ethyl-4-nitro-2-methoxyfenoxyacetata jako žlutá tuhá látka, teplota tání 3? až 33 cC, po rekrystalizaci z terč.butvl-mathyletheru; hydroger.ací teto sloučeniny (13,08 g, 0,05' mol) v THF/ethanol (125 ml:125 ml) v přítomnosti lodního palladia na uhlíku (1,0 g) se získalo 11,5 g (100 %) ethyl--4-3mino-2-methcxyfer.cxyaoetatu jako růžový olej; 2 pak zpracováním tétc sloučeniny (11,5 g, C,G51 mel) v CH-CŽ^ - 163 - (100 ml) s pyridinem (10 ml) a pak methansulfonylchlo-ridem (5,43 g, 0,056 mol) se získalo 12,328 g (79,6 %) N-£"4-(ethoxykarbonylmethoxy)-3-(methoxy)fenyl.7Íneth2n-sulíonamidu o teplotě tání 113 až 119 VC po vyčištění zpracováním s aktivním uhlím a filtrací přes siliku eluo váním ethylacetatfem.

Příklad 343 4,5-Dihydro-t-(4-chlorfenyl)-4-niethyl-3-C4~pyridyl:iiethyl) —1H-2,4-benzodiazepindichlorid (Vzorec I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; -5 _ λ

Cl)

Do směsi 2- CC (N -methyl)aminoJ7methyl7- Arfenyl-benzenmethanamicdihydrochloridu (vzorec VI; R = Η, j* R5 = 4-Cl-Ph, é = H) (8,34 g, 0,025 mol) v sulíolanu (75 ml) a toluenu (25 ml) pod dusíkem bylo přidáno trioso- butylalumir.ium po dobu 30 miř.'. (33,C ml, 0,C7o mol). Směs byla míchána t a pak byl přidán ethyi-4-?yricylacetat (5,36 g, C,C325 mol). Smě3 byla zahřívána na teolotě 110 °C po dobu 2 hodin, roztok byl ochlazen, nalit do nasyceného roztoku Rochellovy soli (200 ml) a pak byla směs zředěna vodou (200 ml) a extrahována Cř^Clg (3 x).

Organické extrakty byly sloučeny, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, promyty vodou a čímž se získal ole; čím;

Tento ole3 byl zcr se získala hydrochl scován směsí ethylacetatu/RCl, oridová sul, která byla rekrysta li zována ze směsi e 1 - 164 - Čímž se získal 4,5-dihydro-1-(4-chlorfenyl)-4-methyl-3“ -(4-p7T*ičylínethyl)-1H-2>4-benzodiazepindichlorid jako bílá tuhá látka o teplotě tání 135 až 190 °C. (rozkl,). Příklad 344 4-(Ethoxyk3rbonylmethoxy)-3-nolorfenyI_/:nethansulícn-

amid

Produkt byl připraven alkylací 2-ehlor-4-nitroíenolu (17,35 g) v DM? (150 ml) s ethylbrcmscetatem /16,7 g v zří-tomosti uhličitanu draselného (13,3 g), čími se získalo 19,6 g (75,6 &) ethyl-4-nitro-2-chlorfenoxyacet3tu jako bílá tuhá látka, teplota tání 73 až 74 °C; hydrogenací táto sloučeniny (10,0 g, 3S,5 smol) v ethanolu (200 ml) na parro-vě hvd^-a^^toru v nřítomr.osti 5%ní platiav na uhlíku (sulii iovánám) (200 mg) se získalo 8,1 g (92 %) ethyi--4-amin:-2-chlorfenoxyacetatu, teplota tání 59 ač 62 DC, po rekrystalizaci z terč.butylmetryietheru a konečně zpracováním této sloučeniny (7,3 g, 31,3 nmol) v O^Cl^ (75 ml) při 5 °C s pyridinem (3,0 ml, 38,7 smol) a methan-sulfonylchloridem (2,29 ail), čímž se získal N-/T”4-(etho-xy k a r 3c ny 1me t h o xy)-3-oh1o rfe ny1Jme t ha n3 u1ř cnaπi d o teplotě tání 37 až 33 °G po rekrystalizaci z terc.butylmethyleiheru. -165“ Příklad 348 (+)-4,5-2ihydro-4-set by 1-1 -feny 1-3-^2 (4-29 thyl-suj f ony lamino ) í*e ry !_/ e t hyl^7~1H-2,4-b enz cd i aze pin·1 /2hy drn t (Vzorec I: R1 , R4, R6 = H; R2 = Me, R3 =(CH2)2-^^-NHSd|í R5 = Ph)

Roztok (+i-4,5-2ihydro-4-metnyl-l-feryl-3-ΖΓ^-^Γ(4-aminoífenyl^ethyl^-l K-2,4-benzodiaze?inu /3,00 g, Β,ν, mmol/ v CH2CI2 (50 ml) byl zpracován s přebytkem etheimcké HC1 a dichloridová sůl, která se vytvořila byla izolována odstraněním rozpouštědla za vakua. Dihydrochloridová hó.\ byla zpracována ε CK2C19 (60 ml) a pyridinem (25 ml) 2 roztok byl ochlazen na 0~Ό. Byl přidán methansulfonylehlorid (l ,00 ml) v C-pCÍ2 3 reakiní směs byla míchána pr.i 6 C po dobu 30 minut, pak ρη teolotě místnosti po qqI-.j 2,5 hodin.

Re akční smés byla zředěna CHpC12 (50 ml), vodou (U;0 ml) a nasyceným roztokem uhličitanu sodného (75 ml) 3 organická vrstva byla oddálena a 7ySugen, S£rar.em sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua 2 zbytek byl rekrystí lizován ze směsi ethanol/ethsr, 5ínš se zíralo 3,15 g (+)-4,5-dirydro-4-methyl-l-ferya-3-^2-£(4-methyl3ulío:yl' amino)ieny 1 &t. y 1^^—1 ri—2,4—bqnz$diazeoinu* 1 / 2 hydrátu, teplota tání 211 °C i o6_^2 a + 204 ° (C = 0,5, 3/íeOH)-Dalších 0,44 * produktu bylo takto získáno rskrystali/v;í matečného louhu ze směsi ethanol/e+her. 166 - Příklad 351 (-)-4,5-Lihydro-4-methyl-1 -íenyl-3-2~2-^(4-methylsulíonyl-3aino)fenyl_7ethylJ7-1 H-2,4-benzcdiazepin* 1/2 hydrát (Vzorec I: R1 , R4, R6 = Hf R2 * Me, R3 = (CH2)2-^J^-M302Xe, R5 = Ph).

Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 348 bylo získáno 2,15 g (71 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 211,5 a2 212,5 °C po rekrystalizaci se směsi ethanol/ether (2x), z dihydrochloridové soli (-)-4,5-di-hydro-4-methyl-1 -fenyl-3-ΖΓ 2-£(4-amino)íenyl_7ethyl,7-1 H--2,4-benzodiazepinu (2,49 g, 7 mmol volná báze), 0'ň^QX^ (50 ml), pyridinu (20 ml 1C,5 smol). methansulfonylchloridu (0,83 ml, Příklad 353 4,5 -Dihy dr c-4-ms thy 1 -1 -f sny 1 -3 -£ 2-£ ( 4-ami r. o ) íe r.y iJ7 s thylj/--1 H - 2,4 -'b e n z o d i a z e p i nm o n o hy d r o c h 1 o r i d (Vzorec I: R1, R4, R6 = K, R2 = Me, R3= (CH2)2-^^)V-MH2, R5 = Ph). >L-'

Do roztoku 4,5-dihydro-4-methyl-í-feny i-3-^2-^7 (4--nitrc)fenyl^7ethyl>yiH-2,4-benzodiazepinu (12,70 g, C,C278 mol) v ethanolu (IpC ml) pod dusíkem bylo přidáno 10 % palladia na uhlíku (1,91 g). Reakční směs byla hydro renováma na Parrově hydrogenátoru při tlaku 0,343 MPa po dobu 85 minut. - 167 -

Katalyzátor byl odstraněn filtrací, filtrát byl koncentrován „za .vakua, a zbytek byl rekrystalizovén ze směsi ethanol/eher a pak methanol/terc.buC0Me, čímž se získalo

teplota tání 152 až 160,5 °C. Příklad 354 4,5-2ihydro-4-methyl-l -fenyl-3-^2- C, (4-ethylsulf onyl-amino)fenyl27etnyi^-1 H-2,4-h«nzodiazepinmonohydrochlorid (Vzorec I: R1 , R4, R6 = H, R2 = Me,

Do ochlazeného 4,5-dihydro-4-me thyl-1 -fenyl-3-4T*2“ -a 4 -amino)fenyl^ethyl^-1 H-2,4-benzodiazepinmonohydrc- chloridu (3,00 g, 7,65 mmol) v CHgClg (75 ml) pod atmosfé-

vána s vodou (5C ml) a nasyceným NagCO^ (25 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována CHgClg (100 ml) a sloučená organická vrstvy byly promyty vodou (lx) a vysušeny síranem sodným.

Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl zpracován s ethanolickou HC1 a takto vytvořená hydrochlo-riiová s'l byla rekrystalizována ze směsi methanol/t.buCGÍe čímž se získalo 2,915 g 4,5-dihylro-4-nethy1-1-řenyl-3- (4-9thylsulfcn:/lamino)fenyl-7ethyl^-l H-2,4-ber.zo- t.t. 240 až 241 CC. Příklad 356 2-Methyl-4-(4-bromfenyl)-1-(2H)-ftalazinon (Vzorec VIII: R2 = Ke, R^ = 4-Rr-Fh, R° = H).

Do suspenze 27(4-bromhenzoyl)oenzoové kyseliny (15,0 49,2 mmol) v toluenu (75 ml) byl při teplotě místnosti přidán methylhydrazin (2,83 ml, 54,1 mmol). Raakční směs byla zahřívána k refluxu, zatímco se soustřeďovala voda v Dean Stárkově odlučovači po dobu 3 hodin, byl přidán další methylhydrazin (2,0 ml) a reflux pokračoval po dobu 15 minut. Raakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a produkt byl oddělen filtrací a vysušen za vakua, čímž se získalo 13,4 g (87%) 2-methyl-4-(4-bromísnyl)-1-(2H)-fta-lazincnu o teplotě tání 153 až 170 °C. Příklad 359 2 - K e t hy 1 - 4 - ( 4 - n i t r o f e r.y 1) -1 - ( 2 H ) - f t a 1 a z i η o n (Vzorec VIII: Rd = Me, R5 = 4-N02-?h, 3 6 = H).

Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 356 bylo získáno 15,3 g (54%) 2-methyl-4-(4-nitrofenyl)-l-~(2H)-řtalazincnu, teplota tání 2CG yž 202 °C, po rekrysta lizaci z horkého methanclu,; z 2-(4-nitrobenzyl)benzocvé kyseliny (27,1 g, ICO nmol), toluenu (500 ml) a methyl-hydrazi.nu (6,38 til, 120 mmol). 159 - Příklad 360 2-Methyl-4-(4-aminořer.yl)-!-(2H)-řtalazinon (Vzorec VIII: R2 = Me, = 4-NH2-Pht R° = H).

Do suspenze 2-methyl-4-(4-nitrofenyl)-t-(2H)-ftala™ zinonu (3,0 g, 10,7 mmol) v ethanolu O 50 ml) pod dusíkeu bylo přidáno 10£ní . palladxuic/C (0,75 g).

Směs byla hydrogenověna na parrově hydrogenerátoru při tisku 0,343 KPa po dobu 2 hodin, katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž získalo 2,67 g (97 %) 2-methyl-4-(4-aminofenyl)t-(2H)-ftu lazinonu .jako žluté tuhé látky. Příklad 351 2-'íethyl-4-(4-methylsulf onylaminofenyl)-l -(2H)-f talazinon (Vzorec VIII: ?.2 = Me, R5 = 4-CH^S02NH-Fh, R6 = H.)

Do smést 2 -m a t hy 1 - 4 - ( 4- a mi no f e r.y 1) -1 -ČsO-řtalazinoru (3,77 g, 34,9 mol), CH^Cl^ (3CC ml) a pyridinu (3,11 ml, 3S,4 mmol) při 0 °C byl po kapkách přidán methsnsulřcr.y1-chlorid (2,97 ml, 33,4 mmol) v CH2C12 (20 ml) během 15 minut. ReakČní směs byla zahráta na teplotu místnosti s míchána po dobu 12 hodin. Byl přidán další pyridin /0,5 ml/ a methar.sulfonylchlorid (0,5 ml) a směs byla míchána jmko taková po dobu 2 hodin.

Reakční smis byla nalita do 2:í HCl, organická vrstva byla oddělena a pak prcmy+a vodou a vysušena síranem scdny r Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek b.vl azeo- tropovtn s toluenem a CH-Clp, číms se zí-kaic ;,C g /73 H 2-meťnyl-4-(4-2-->ylzulf:nylamino feny 1)-1 -(2:0: tolazinznu ve formě žluté tuhé litkv. O " - 170 - Příklad 3^5 2 - (I s o n i k c t i n oy 1) b e n z o o v á kyselina (Vzorec XIII: R5 = 4-pyridyl, R6 = H). lo zahřátí směsi etheru (500 ml) a hořčíkových třísek (14,9 g, 0,614 sol) byl po kapkách přidán 2-bromtoluen (1C5 g, 0,614 sol) a pak krystal jodu. Reakení směs byla refluxována po dobu 1 hcdiny, pak byl po kapkách přidán 4-kyanpyridin (30,2 g, 0,29 mol) v TKF (130 ml) během 45 mi nut. Směs byla refluxcvána po dobu 1,5 hcdiny, ochlazena na teplotu místnosti a zchlazena 6íf HC1 (200 ml). fáze byla extrahc-byly extrahovány eky alkalizovány

Organická fáze byla oddělena, vodná vána pomocí St^O a sloučené etherové fáze 2N HC1. Vodné kyselé fáze byly sloučeny, koncentrovaným hydroxidem amonným, extrahovány Ε*£θ (3 x 750 ml) a sloučené organické vrstvy bjly vysušeny přes sí ran sodný a získalo 54 rozpouštědlo byle odstraněno za vakua, o surového 2-iscnikotincyltoiuer.u. se

Posledně zmíněná sloučenina (54 g, 274 mmel) byla smíchána s vodou (3 l) a síranem hořečnatým (33 g, 274 mmol) a směs byla zahráta k refluxu. Pak byl přidán manganistan draselný (188 g, 1,99 mol) po částeSh během 15 minut. Směs byla refluxována po dobu β hodin, ochlazena a zfilmována přes celit. Filtrát byl koncentrován na C,5 1, zředěn ethane- lem, (50C ml) 2 sraženina, která ze vytvořila, byla odfiltrována a promyta ethanolem. a zbytek byl zpraoo-se získala bílá tuhá

Filtrát byl koncentrován za vakua s kyselinou octovou, (50 ml), čímž V,.rT - . - -'J - o f i 1 * Γ a v 171

Tuhá látka byla.triturována .etherem a zfiltrována, čímž se získalo 16,79 g (27 %) 2-(isonikotinoyl)benzoová kyseliny o teplotě tání 1?1 až 193 °C. Příklad 366 2-Methyl-4-(4-pyri'dyl)-1 -(2H)-f talazinon (Vzorec VIII: R2 = Ke, R5 = 4-pyridyl, R° = H).

Do suspenze 2-(isonikotinoyl)benzoové kyseliny (10,C g, 44,1 mmol) v toluenu (50 ml) byl přidán methyIhydrazin (2,59 ml), 43,6 smol). Směs byla zahřívána k refluxu, přičemž se shromažďovala voda v Dean-Starkově odlučovači po dobu 6 hodin. Byl přidán další methylhydrazir. (2,59 ml) a směs byla zahřívána k refluxu po dalších 5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a produkt byl oddělen fil^trací. Produkt byl rekrystalizován z horkého methanolu, čímž se získalo 3,5 (31 %) 2-methyl-4-(4-?yridyl) -1 -(2H)-řtalazinor.u o teplotě tání 173 až 174 °C.

Do rozteku hydroskořicové v etheru (4CC ml) pri teplotě kyseliny (12,0 g, 79,3 mm cl) ístnosti ood atmosférou du síku byl přidán dimethylaminopyridin (0,951 g, 7,8 mmol), oxetan (7,89 ml, 87 mmol) a dicyklohexylkarbcdiimid (17,9 g, 8-7 mmol). Směs byla míchána pri teplotě místnosti po dobu :ak byle "filtrována a filtrát bvl zkoncer.trován za v: - 172 -

Zbytek byl destilován za sníženého tlaku a pak prošel silákovou kolonou eluováním pomocí..ethylacetatu, čímž-· se získalo 12,80 g (69 %) oxstanesteru vzorce:

- 172 - O

Me

L_ O ve fcrmě oleje.

Tato sloučenina posledně zmíněné (í2,á g, 54,7 mmol) byla rozpuštěna v CH2C12 (55 ml), ochlazena na -10 °C pod dusíkem a pak byl přidán 3?^.2tp (1,69 ml, 13,7 smol) pomocí injekční stříkačky během 1 minuty. Směs byla míchána při -10 °C po dobu 2 hodin, pak při 0 °C po dobu 1 hodiny a pak byla směs zahřáta na teplotu místnosti a zchlazena triethylaminem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čím se získalo 10,5 g /37 %/ požadovaného ortho-esteru. Příklad 363 4,5 -Ri hy dr o - 4 -me t hy 1 -1 - ( 4-?yr i dy 1 )-3-/ 2 -f e ny 1 e t hy 1 -/ --1 H-2,4-benzodiazepiní'umarat (Vzorec I: R1 , R4, R6 = K, R2 = Me, R3 = CH2CH2Fh, R^ - 4-pyridyl).

Do směsi 2~Or-methyianinomethyl)-o(/ -(4-pyridyl)ben-zenmethanamintrihydrochloridu z příkladu 14βΑ (1,50 g, 4,4á nmol) v methanolu (40 ml) při teplotě místnosti byl přidán cctan sodný (0,92 g, 1,2 mmcl) a ortho-ester z příkladu 367 (1,31 g, 5,58 mmol). - 173 -

Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 5 hodin, byl pih dán další orthoester (1,31 g) a směs byla refluxována po dalších 12 hodin. Pale byla směs ochlazena na teplotu místnosti, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl rozdělen mezi polonasycený uhličitan sodný a terc.BuQMe, Vodná vrstva byla extrahována dalším terc.Bu-C&íe a organická vrstvy byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány za vakua. Zbytek byl zpracován s kyselinou fumatovcu a směs byla rozpuštěna v horkem ethanolu a zředěna etherem. Fumaratová sůl byla oddělen;· filtrací, čímž se získalo C,9 g (57 %) 4,5-dihydro-4v>λ thyl-1 -(4-pyridyl)-3-/2-fenylethyl/-1 H-2,4-benzodiazep..< o fumaratu, teplota tání »73 až 176 °C. Příklad 353 2-(2-Methoxyethyl)-4-(4-chlcrfenyl)-1 talazinon (Vzorec VIII: H2 = C^CHgCXe, fi5 = 4-Cl-Fh, ΙΓ = H).

Suspenze 2-(4-chIorbenzoyl)benzoová kyseliny (104 g> C,4 mol) v toluenu (4CO ml) byla zpracována s hydrazin-hydratem (22,5 g, 0,45 mol) a směs byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hodiny za odstraňování vody DeanStarkovým od~ lučovačem. Reakční směs byla ochlazena a bylo získáno 101,23 g (98,7¾) 4-(4-chlorfenyl)-1-(2H)-ftalazinonu o terlotě tání 27C až 272 °C. C,1 mol) pak byla dridu sodného (4,3 a> v LX3C (250 ml) pod Předchozí sloučenina (25,6 g, přidána během 2 hodin k suspenzi hy 0,12 mol),(předem premyta hexanem), dusíku. «tmosférou - 174 -

Směs byla míchána po dobu 3/4 hodiny a pak: byly_během 5 minut přidán 2-chlorethylaethylether (12,29 g, 0,13 mol) v DMSO (25 ml). Reakční směs byla míchána přes noc. Pai byla směs zahřátá na 40 °C po dobu 1,5 hodiny, další 2-chlorřdethylmethylether byl přidán (2,5 g) a směs byla zahřívána při 40 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena, nalita do vody /1 litr/ a sraženina, kte rá se vytvořila, byla oddělena filtrací a promyta vodou a pak hexanem. Tuhá látka byla rekrystalizována z horkého ethanu, čímž se získalo 26,8 g /35 %/ 2-(2-methoxy-ethyl)-4-(4-chlorfenyl)-l-(2H)-ftalazinonu o teplotě tání 116,5 až 117,5 °C. ~*íklad 374 2 - M e t ky 1 - 4 - (4 - i s o z r o p y 1 f e ny 1) -1 - ( 2 H) - f t a 1 a z i n o n (Vzorec VIII: R2 = Ye, R5 = 4-iFr-?h, R° = H(.

Methylhydrazin /3,05 g> 0,175 mol/ by 14 přidán do onési £-(4-isooropylbenzoyl)benzocvi kyseliny (40,2 z, 0,15 mol) v toluenu (350 ml) a snes byla zahnita k reflexu no dobu 3 hodin za odstraňování vody pomocí Dean-Stárková odlučovače. Reakční směs byla za horka zfiltro-vána přes celit, filtrát byl koncentrován s na 125 ml a filtrát byl zředěn hexanem /100 ml/ a ochlazen. Tuhá látka byla oddělena filtrací, čímž se získalo 27,97 g (6? ·}) 2-methyl-4-(4-Í3opropylfenyl)-l - (2H)-ítalazinonu o teplotě tání 1C7 až 1C7,5 °C. - 175 - Příklad 378 (a) 4, J-IHhydroM-^ethyl-l -fenyl-3-Zl l -(4-nitrofenyl)me-thyl__/-1H-2,4-benzodiazepinfumarat (Vzorec I: R1, R4, H6 t=5 _ ί λ — fn. )

Me; 3 3 _

Pazvodý octan sodný (2,62 g, 32 .mol) byl přidán ke směsi 2-(N-methylaminoiiiethyl)-Ov(-fenylbenzenn:ethan-aminu z příkladu 132 (4,73 g, 16 mmol), iminoester-hydrochloridu vzorce PhCHgC(NH)OCH^.HC1 (11,06 g, 48 mmol) a methanolu (SG ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 64 hodin. Reakční směs byla zfiltrovéna, filtrát byl zkcncentrovár. za vakua a zbytek byl rozpuštěn v msthsnolu a zředěn etjáherem. Rozpouštědlo bylo dekar.továno, zbytek byl přenyt dal-Sím* etherem a pak byl zpracován s CHpClg a vodným roztokem nasyceného uhličitanu sodného.

Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována CHPC12 a sloučené organické vrstvy byly pro.ryty vodou obsahující nasycený uhličitan sodný /3 kapky/, vysušen síranem sodným a koncentrován za vakua.

Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatcgrafií na silice eluováním 3%ním isopropylaminen v CKgCl^, Čímž se získal olej, který byl vykrystalizován přídavkem etheru.

Tuhý produkt byl rozpuštěn do ethanolu, zoracován s kyselinou lunetovou /2,4 g/ 3 zředěn etherem, čímž se získala fámaratov? sál, která byla oddělena filtrací. Fumaratová sul byla rekrystslizcvána ze směsi methanol/ether, čímž se získalo 2,73 g /36 %/ 4,5-di-hydro-4-methyl-1 -fenyl-X3-/f 1 -(4-nicrcřenyl)ns tryl-J7--1 H-2,4-be.nz o fi azepinfumara tu c teplotě tání 205,5-2C'7°C - 176 - (b) 4,5-Dihydro-4-methyl-1 -íenyl-2-^(4-aminofenyl):iiethyl.I7 -ÍH-2,4-benzodxazepindihydrochlcrid ... __ ____ _________....

(Vzorec I: R^R^H^H; R2 = Me; R5 = ?h)

Do roztoka 2,4-tenzodiazepinu z příkladu 373 (a) (0,49 g, 1 mmol) v mathanolu (50 ml) bylo přidáno 10í&ní Pd/C (Q,'C7 g) a' směs byla hydrogenována ns Farro-vě hydroger.átoru při tlaku 0,37 M?a po dobu 25 minut. Katalyzátor byl odstraněn filtrací pres solka floc a filtrát byl koncentrován za vakua a zbytek byl sloučen se surovým produktem získaným z podobného experimentálního běhu vycházejícího s , 1 ,8 g 2,-4-benzo-diazepinu z příkladu 37S(a). ván

Sloučenv o nasyceným zbytek byl rozpuštěn v Cr^C^» alkalizo-uhličitanem sodným a vrstvy byly odděleny.

Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem a organické vrstvy byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a okyseleny etherickou HC1. Rozpouštědlo tylo odstraněno za vakua a zbytek byl rekrystalizcv-án ze směsi methanol/ /ether, čímž se získalo 1 ,49 g (76 %) 4, -methyl-1 -fsnyl-3-Z 1 - (4-aminof enyl )ηΐθΐ-Λ^/1«/—H—2,4— benzodiazcoindihydrochloridu. (c) 4,5-Dihydro-4-methyl-1 -fenyl-3-Z" 1 -(4-met^4/Γ-su^nOΓ-yl“ aminofenyl)methyl_/-1 H-2,4-benzodiazepin SC2Ch3 (Vzorec I: R1 , R4, R° = H, R2=Me, R3 = CH2-^0)“-IH' R5 = Ph). oridu z prírla a pyridinu (5

Do cchla 378(b) (1,16 byl rod atmos zené směsi diamindihydrochl g, 28 mmol), CH9C1? (25 al) férou dusíku primán methansulfonyltnlorii - 177 - (0,64 g, 56 rosol). Reakční směs byla míchána za chlazení na ledové lázni po dobu J , 75 h a_ pak. byla.nalita_do roztoku vody s nasyceným uhličitanem sodným. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována CKgC^ a organické vrstvy byly sloučeny a promyty vodou s nasyceným uhličitanem sodným. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zby- + £S V Τ'» ' Λ 7 jrs .4 Vl(?vnps«m ^ kk k-1 1½ U < W ' ''mm, * * Λ mi 1 1 w LU. 4

Vytvořená sraženina, která byla suspendována s terč. SuCSie a oddělena filtrací. Tuhá látka byla ^krystalizována z CF^Cl/hexan, čímž se získalo 0,85 g (73 %) 4,5-dihydro-4-methyl-1 -fenyl-3- Z"l-(4 -methylsulfonyl-aminoíenyl)methyl_/-lH-*2,4-benzodiazepinu jako ne zcela bílá tuhá látka o teplotě tání 1S2 až 185 °8* Příklad 379 4,5-Dihydro-4-nethyl-1-íenyl-3-^2-(2-methylsulfonylamino

řer*,yl)ethylJM H-2,4-benzodiazepinhydrochlcrid »3 _ a1 ,a4,a°= a5=?h).

Do směsi 4,5-<d ihydro-4-methyl-l -íenyl-3-Z. 2-(2-ar.:-nofenyl)ethylJ*i H-2,4-benzodiazepindihydrochloridu z pří kladu 253 (3,7 g, 8,6 mmol), CtigClg (65 ml) a pyridinu (17 ml, 0,21 mel) při C °C pod dusíkem byl přidán methan-sulfonylchlcrid (1,67 g, !4,6 mol) v CF^C^

Směs byla míchána po dobu 2 hedir., zředěna vodou (ICC mi ) a alkalizovára nasyceným roztokem ií^COy Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována msticylencnloridem - 178 - a sloučené organické extrakty byly probyty vodou obsahující l ml-nasyceného uhličitanu sodného.....Rozpouštěd-lo bylo vysušeno síranem sodným a koncentrací za vakua se získal zbylý olej.

Tento olej byl krystalizován z terc.BuOMe (50 ml) a hexanu (100 ml) a krystalický produkt byl rekrystali-zován z CHgC^ (10 ml) terc.BuOMe (10 ml)/hexan (40 ml), čímž se získalo-3,34 g (90 %) produktu jako volná báze o teplotě tání 203 až 212 °C. Tato volná báze byla suspendována s methanolem (20 ml), okyselena etherickou HC1 a zředěna etherem, čímž se získala sraženina, která byla oddělena filtrací, Čímž se získalo 3,62 g (90 %) 4,5-dihydro-4-methyl-1 -íenyl-3-ΖΓ 2-(2-methylsulfonyl- 3minoíenyl)e thyl^?-í H-2,4-banzodifizepinhydrochIoridu Příklad 330 M e t hy 1 -3 - (2 - py r i dy 1) p r o p i ona t

15 minut 2-pyridynkarboxaldehyd (8,9 ml, 0,093 mol)

179 Směs táto sloučeniny (12,2 g), ethanolu (150 ml) a 10sního Pd/C (1,22 g) byla hydrogenována na Parrově hydrogenátoru po dobu asi 15 hodin, katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vsWvj, čímž se získalo 12,26 methyl-3-(2-pyridyl)propionatu. - λ mn J. * juc

Methyl-3-(3-pyridyl)proplenat (Vzorec R3COOH12; R3 = 1 7 R = Me) (6Γ CH2CH2- oyridi.nu (4,32 tni, 0,05 mol) palladium- P PO úWr 'i + T>1 (P_ + -,Ί -γ·> .-~=V nn fn

Smě3 3-brompyri_____ ,,,_____, _____ r_______ tu (2,22 g, C , C-2 elov. ) , tri(C-tolyl)fosoinu (0,61 atu (9,01 ml, 2 ekv.), triethyl- r v f i C,C4 ekv.), methylakrylatu (9,01 ml, 2 ekv.), trietSty aminu (12,5 ml) a CH^CN (25 ml) byla uzavřena do tlako 100 °C po dobu 3,5 bod. Směs by odply bul náéoby a zahřívána na ochlazena v ledově lázni, tlaková ná a re akční směs byla Λ p.V HC1/317C (3 v), doba byla odplynšna yla koncentrována za vakua. Zby xt na ho ván C,p; 'T ^ q * ν' .

τ*« v* ri ~v» - m, ^ q 1 ^ i* -jV y 4. *-J n. ^ . ti -L. O * w J ° * v1 organická vrst' - hv uC1 r7V,.4 Λΐ- + ’ 9 a vadná vrstvy byly by ...v slout ' WWW iným KaZCC- 2 extrahovány ethere omyta solankou, vysušena síranem sodným a koncentrována za vakua, číms se získalo 7,39 g (97 %) methyl-3-(. 3-pyridyl)-2-prcpencatu. směs této sloučeniny (3,34 g, C,C57 mol), ethanolu (ICC ml) 2 1 Clr.íhc ?d/C byla hydregonována r.a Parrově v* V ď! ; ?Λ7·}«·· q n * ’ ‘ 1 — - -- - X - -tv v --,j Etherová vrstva byla promyta solankou, vysu číms o V*. " 7 H v> Λ ' ens toru filtrací p-· lobu 3 hodin. Katalyzátor byl odstraněn ltrét byl koncentrován za vakua, čímž 35 Q 3,75 g (33 ií) methyl-3-(3-pyridyl)propionatu, 180 - Příklad 384 (a) 4,5-Dihydrc-4-niethyl-1-C4-methoxyfenyl)-3-^-2-C4— r.itrofenyl) ethyl .7-1 R-2,4-benzodíazepinhydrochlorid

(Vzorec Ií R1,R4,?6=H; R2 = Me; R3 = (CH2)2 R5 = Fn)

Směs diamindihydrochloridu z příkladu 1260,(7,15 g, 0,022 mol), ortho-esteru vzorce (MeC^C-ÍC^) 2^4-2102^11 (15 g), octanu sodného (4,3 g) a isopropylacetatu (150 ml) byla re:luxována po dobu 2 hodin. Směs byla zfilt.rovárna dokud byla horká a filtrát byl extrahován 21 HaCH/Cl^Cl-. Směs byla zflotrována přes selka floc, odfiltrovaný materiál byl promyt solankou, 2?J NaOH a vedou. Filtrát byl vysušen síranem sodným a koncentrován za vakua. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanol/ether, čímž se získalo 4,7 g volné bázek, která byla převedena na hydrcchlori-devou sál pro použití v následujícím stupni. (b) 4,5-Dihydro-4-methyl-l-(4-methcxyfenyl)-}-^"2-(4-smi-nofenyl)ethyl<27-l H-2,4-benzcdiazepindihydrcch.lorid (Vzorec I: R1,R4,R6

,(4,5 g, O,Cl hydroge novéna

Směs benzodiazepinu z příkladu 334(a), mol), ethanclu ¢120 ml) a 10sního Fd/G byla v Parrov-i hydrogenátoru po dobu i ,5 hodiny.

Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua. Zbytek byl převeden na hydrochlcn. ridovou sůl a tato sil byla re krystalizována z EtQH/CF-.íW -/Eto0, pak líeOH/CH,CN/EtnC. Matečný louh byl koncentrc-ván za vakua, zbytek převeden zpět na volnou bázi a volná báze byla vyčištěna sloupcovou chromátograíií na silice eluováním pomocí terc.BuCMe/2 až 4%ní isopropylamin.

Zbytek byl převeden na dihydrochloridovcu sil a tato sil byla sloučena se solí získanou výše, čímž se získalo 4,S2 g /54 %/ 4,5-dihydro-l-(4-methoxyfenyl)-3-/."”2"('i -aminofenyl)ethyl^7-1H-2,4-benzodiazepindihydrochlorxdu. (c) 4,5-Dihydro-4-methyl-1-(4-methoxyřenyl)-3-£^-(4* thylsulf or.vlaminoíenyl)e thyl^-1 H-2,4-benzodiaze pin-hydrcchlorid

(Vzorec I: H1,R4,E6 = K, ^2 -

(17 ml,)načeS následoval nethansulfonylchlorid (0,34 ml) v CH2CI2 (10 ni). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti, míchána po dobu 1,5 hodiny a nalita do nasyceného uhlí či-

Vyčištěná sil pak: byla převedena zpět na volnou bázi a pak na~hyďrcchloridovou sůl, čímž se získalo 1,224 g 4,5-dihydro-4-methyl-l-(4~inethoxyfenyl)-3-Zr2-(4-rae-thylsulíonylamínoíenyl)ethyl_y_1 H-2,4-benzodiazepinhydro chloridu jako světležlutý prášek o teplotě tání 149 °C (rozklad). Příklad 386 2-Methyl~4-(3,4-dichlorfenyl)-1-(2H)-ftalazinon (Vzorec VIII: R2 = Me, R5 = 3,4-(Cl)0-?h, R6 = k)

Dc roztoku 2-(3,4-dichlorbenzoyl)benzoová kyseliny (29,4 g, C,t mol) v toluenu (ICO ml) byl přidán methyl-kydrazin (5,3 ml). Směs byla přivedena k refluxu a re-fluxována po dobu 3 hodin za odstraňování vody pomocí Dean Stárková odlučovače. Směs byla ochlazena a produkt byl odebrán filtrací, čímž se získalo 25,54 ζ (84 %) 2-metnyl-4-(3,4-dichloríenyl)-1-(2H)-ftalazinonu o teplo tě tání 179 až 181 °C. Příklad 339 2-?.!ethyl-4-(3-methylsulfonylamino -4-chlorfenyl)-l -(2H)-ftslazinon (Vzorec Tlil: R2 = Ke, R5 = 3-CH^S02:íH-4-Cl-Ph, R5 = H)

Dc směsi 2-methyl-4-(3-amino-4-chlorfenyl)-l-(2H)-ftalazinonu (33,72 g, 0,136 mol), CH Cl (36C ml) a pyri -yna (75 ml) při C^C byl přidán metnansulíonylchlcrid - 183 - (15,75 ml) v 0^2^2 ^5 ml). Reakční směs byla míchána pres noc, nalita do 1N HC1-C400 ml) a míchána po dobu 45 minut. Směs byla zfiltrována a filtrátové vrstvy byly odděleny. Tuhá látka takto získána byla zpracována s nasyceným NaHCOj, zfiltrována, míchána s hexanem, pak zfil-trována, míchána s horkým methanolen, pak zfiltrovéna a nakonec míchána s horkým ethylacetatem a zfiltrována, čímž se získalo 38,8 g (73 %) 2-methyl-4-(3-niethylsulfonyl-amino-4-chloríenyl)-l-(2H)-ft5lazinonu o teplota tání 234 až 23c °C. Příklad 394

í/!ethyl-3-*(4-pyridyl)propionat (Vzorec R^CCCR12: R3 = R12 = 3íe)

Směs 4-brompyridinu (40,6 g, 0,25 mmol), palladium-acetatu (1,16 g, 5,14 mmol), triCo-tolyíĚfosfinu (3,14 g, 10,3 mmol), methylkygnidu (129 ml), triethylaminu (64,3 ml. C,4c mmol) a methylakrylatu (46,8 zl, 0,514 mmol) byla utěsněna v tlakové nádcha a uložena v olejová lázni při 120 °C po dobu 4 hodin. Směs byla ochlazena r.a 0 °C, tlakové nádoba odplyněna a takto získaná suspenze rozdělena mezi CHgC^/voda. Vodná fáze byla oddělena, extrahována CH2OI2 (2 x 200 ml), sloučené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, eímč se získalo 33 g methyl-3-(4-pyi*idyl)propenoatu.

Do roztoku prcpenoatu (1C,C7 g, C,C6 mol) v ethanolu (2C0 ml) byl přidán 1C£ní ?d/C (1,1 g). Směs byla hydro- ger.ován.3 r.a Parmově hvdro senátor u so íbu 2 hodin, roto! - 184 - by katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát koncentrován zá“vakua, čímž se získalo 10,09 g (ICO %) methyl-3-(4-py-ridyl)propionatu. Příklad 400 1-Methyl-4-(2,4-dichlorfenyl)-1-(2H)-ftalazinon (Vzorec Vlil: R2=tte, R5=2,4-(Cl)2-Ph, R6=H)

Směs 2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzoové kyseliny (31,37 g, 0,106 mol), toluenu (100 ml) a methylhydrazinu (6,2 ml), byla refluxováno po dobu 3 hodin za odstraňování vody pomoc Jean Štěrková odlučovače. S®53 byla ochlazena a produkt byl oddělen filtrací a vysušen, čímž se získalo 20,74 g 1-metby 4-(2,4-dichlcrřeryl)-1. -(2H)-ftalazir.onu jako ne zcela bílý prášek o teplotě tání 145 až 146 °C. Příklad 404 2-Ve thyl-4-(3-ohlor-4-raet hoxyíeny1)-!-(2H k1 ala zinon (Vzorec VIII: R^Ve, R5=3rCl-4-CH30-?h, RČ=H)

Směs 2-(3-chlor-4-methoxybenzoyl)'oenzoové kyseliny (10,46 g, C,03c mol), toluenu (50 ml) a methylhydrazinu (2,1 ml) byla reřluxována v ořitemnosti Dean Stárková od teoretická množství vody a "rodukt byl oddělen fi lučovače, až bylo odloučeno Reakční snes byla ochlazena

čímž se získalo 7,42 g (63,7 £) 2-methyl-4-(3-chlor-4-me-t h o xy f e r.y 1) -1 - ( 2 H) - f t a 1 a z i η o n u o teplotě tání 195 až 196 °C 135 Příklad 407 2-Methyl-4-(4-met'nyIferyl)-l-(2K)-řtalazinon (Vzorec VIII: R2=y9, R5=4-CK.j-?h, R6 = H) Následujícím cos tupeni podobným postupu popsanému výác pro příklad 404 bylo připraveno 25,73 g (82,4 %) 2-methyl-4**(4-methylfenyl)-!-(2H)-ftslazinonu o teplotě tání 150 až 152 "C z 2-(p~toIyl)benzoová kyseliny (30,0 g, 0,125 mol) toluenu (ICO ml) a methylhydrazinu (7,3 ml). Příklad 411 2-(2,4-Diethylbenzoyl)benzoová kyselina (Vzorec XIII: ^=2,4-(Et)2-?hT R6 = H)

Do ochlazené směsi ftala.nhydridu (50 g, 0,34 mol) a aluminiumchloridu (99 g) v tetrachlorethanu (300 ml) byt po kank·-ch přidán 1 ,3-čiethylbenzen (50 g) během 1,25 h: Směs byla míchána v ledové lázni po dobu 30 minut, byl p Íán dalií tetrachlorethan ;ně-s byla míchána 00 dobu 2

Reakění směs byla nalita do koncentrovaná KCl/led (1 l), byl přidán ether (500 ml) a směs byla zziltrována.

Organická vrstva byla oddělena, prcmyta nasycen;/™ .-v.·; •sA * *. h_ X ' T í ^ c; r~« r* · * -* (6 x), alkalická vrstva by la ax ♦ ·.- a ho v _ na n" m α CH2C1 2 byl a p xtrahována 2>í NaCH a 2.7 y aC F Vrs tva byla oky se le n q * .-u | AI kalteká vr: štva byla oky 33 le Λ a v o d nou HC1, tatc ok yse len á vrstva b; ;la slouáe na 3 xý 33 nv den ou okyse lanou 27 Na vrstvou a í směs byla ext Γ3 ho \j -_p r< m. e th erem. Ch ni 0^*2 ' Γ3 tva q etherová vrstva byly sl OU :a ny a kon centrovó my t a 73 ku a φ 186

Zbytek byl suspendován vodou, zfiltrován a propláchnut ..hexanem, čímž se získalo 88,8 g (93 -¾) 2-(2,4-diethyl-— Λ benzoyl)benzoové kyseliny o teplotě tání 115 až 118 C. Příklad 412 2-Methyl-4-(2,4-diethylfenyl)-1-(2H)-ftalazinon (Vzorec 7III: K2=aie, 35=2,4-(3t)2-Ph, R6=H)

Směs 2-(2,4-diethylbenzoyl)benzoová kyseliny (40 £* 0,14 mol), toluenu (120 ml) a methylhydrazinu (7,5 ml) byla refluxována po dobu 3 hodin za odstraňování vody 7°'"^ cí Dear.Starkova odlučovače. Další toluen (ICC ml) 3 matA hydrazin (4,0 ml) byly přidány a směs byla refluxovsA3 se oddělilo 2,8 ml vody. Směs byla .¾ ochlazena, extr^A CH9C12/2N HaOH, pak 1N HC1 a organická vrstva byla o vysušena síranem sodným a koncentrována za vakua. S2 o v * ^ ‘3- 1 ea*f

Zbytek byl vykrystalizován ze směsi ethanol/vcd krystalizován ze směsi ethancl/voda, čímž 3e získalo (55,9¾) 2 - m 91 hy 1 - 4 - ( 2,4 - d i e t h y 1 f e n y 1) -1 - (2 H) - f t a 1 a z i - c r> ^ o teplotě tání 94,5 až 96,5 JC. Příklad 416 4,5-Díhydr: -(4-hydro:cyfenyl)-4~m9thyl-3-ár 2-(4-oyr

ethyl J-\\ 5

2,4-benzo d iazepindihydrochlorid ] (Vzorec I: 3' , H

- 187 -

Do směsi 4,5-dihydro-l-(4-methoxyfenyl)-4-nethyl-3-Zr2-(4-— -pyridyl)eth.yl>e7-i E-2,4-ber.zodiazepindihydrcchloridu ^3 »31 g, 8,6 mmol) připraveného z řumaratu z příhladu 393 stancardními postupy, v Ctí^Clg (4C ml) v ledové lázni pod atmosférou dusíku,byl přidán bromid boritý (17,2 ml, 1M v CH~C]_). Směs byla míchána po dobu 3 hodin, byla nridána 2M HC1 s směs byla míchána po dobu 0,5 hodin./. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována metnýlenchlcridem a sloučené organické vrstvy byly promyty 2}I HC1. - 187 - Organická vrstva byla zpracována s nasyceným uhličitanem sodným a produkt, který se vysrážel, byl oddělen filtrací, čímž se získalo 3,06 g (33 %) 4,5-dihydrc-l-(4-hydrcxy-fenyl)-4-methyl-3-Z” 2-(4-pyridyl)e thyl_/-1 »2,4-benzodiaze- pindihydrcchloridu o teplotě tání 253 a z

---Ολ Ον C no eurystá li z&ci ze směsi methanol/ether. Příklad 41? 4,5 - D i hy d r o -1 - f e ny 1 - 2 - m e t hy 1 - 3 - ΖΓ" 4-methylSulfonylasinof3r.yl_/· -1H-2,4-benzodiazepinethanol (Vzorec I: R4, Η**, H° = H, R1= ?n, R2= Ke,

po dobu 50 minut až 2,5 hodiny, bylo získáno 3,363 g /57,8 % 4,5-dihydro-l -fanyl-2-met hyl-3O-^-ethysulf ony lamino lenyij7--1 H-2,4-benzodiazepir-ethanolu. - 188 -

Teplota tání 123,5 až 126 °C po rekrystalizaci z ethanol/-etheru, pak ethanoiu; z 2-aEdnomethyl-N-iaethyÍ-oO-fenyl-benzenmethanaainu z příkladu 175 (5,0 g, 0,0167 mol), tri-methylaluminia (29,24 ml, 0,05848 mol), sulfolanu (50 ml) a N-£"4-(ethoxykarbonyl)fenyl.ý?iiiethansulf onamidu. (4,27 g, 0,01754 mol). Příklad 418 4,5-Dihydro-1 -(4-methylsulfonylaminofenyl)-4-methyl-3· 2-(4-methylsulfonylaminofenyl)ethyl^-1 H-2,4-benzo· diazepinhydrochlorid (Vzorec i: r\ H^, = H, = Me, R^ -CCKg^' = 4-VeSC-NH-

)

IHSO^He ,

Do roztoku diamindihydrochloridu z příkladu 362 (1,96 g, 5,00 mmol) v sulfolanu (30 ml) při teplotě místnosti bylo přidáno 2H trimethylaluminium (8,74 ml, 17,5 rmol) během 10 minut. Směs byla míchána po dobu 30 minut, pak byl přidán N - ^4 - (2 - ( e t h o xy k a r b o ny 1) e t hy 1) f e ny 1 J7m e t h a n s u 1 d o n 3 m i d z příkladu 326 (1,42 g, 5,25 mmol). Směs byla zahřívána na $ 100 až 120 °C po dobu 2 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a zchlazena roztokem Rochellovy soli. (50 ml)

Byl přidán methylenchlorid (ICO ml) a voda (50 ml) a pak z poloviny nasycený roztok uhličitanu sodného (25 ml) a pak další Cí^C^· Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla okyselena 2N KC1, zfiltrována a pak extrahována CHgClg. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a koncentrovány za vakua, Zbytek byl azeotropovén ethanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. 189

Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatograřií na si]i.'.c eluováním pomocí CHCl^/iFrCH/CíhCOOH (67/30/3), pak CHCiyStOFyCF-jCOCH (67/30/3), čí už se získal produkt jako GF^CCCH sil. CB^CCCH sil byla zpracována ε etha-nolickou HC1 a HC1 sil takto získaná byla rekry3talizo-vana z horkeno etnanolup íicž se získáno i ,:j i g t4l ít t 4,5-dihydro-l -(4-methy Isulřonylamínořenyl)-4-methy1-3--/7 2- (4-me thyl sulf c r.ylami nořeny 1) e thylj^-1H-2,4-b enz o <? diazerinhydrochloridu o teplot? tání 274 aš 275 °C. Příklad 419 (a) 2-č!ethyl-4-řeryl-5-aníno-1 -(2H)-řtalazincnhydrock lorid

(Vzorec VIII: E2 = lis, R7 - ?h, R~ = 3-NK.J 7

Směs S-benzo.yl-ó-aminobenzoová kyseliny (5,4 g, 22,4 3idol), aie t hy Ihy dr a z i nu (2,30 g, 50 mmol), ethanclu (50 χλ.) a toluenu (25 ml) byla zahřívána na 70 °C o o dobu 2 a pak při re fluoru po dobu 22 hodin za odstraňování vody pomocí DeanStarkcva odlučovače. Byl přidán další methyl-hydrazir. (C,c g a směs byla refluxována po dobu 5 hodin). Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbytek byl rozpuštěn v metbylenchloridu, byl přidán další surový produkt (0,4 g) z podobného experimentálního běhu a směs byla zředěno vodou a 2N MsCH. Vodná vrstva byla oddělena o extrahován? CH-O^ 3 sloučené org,:'ická vrstvy byly orv-ťy-ty vc dou o bs snující 23 Na OH (1 ml), vysušeny sír.r -n sod- m a kcncer.tr •ován ickou -Cl a srn o s sul, která t" 1 a ^ ^ j. 3 vakua, číma m to 7 oiděl°ns ^iltrací a wsuŠer.a z^" £5 ís-alo 3,40 r (79 %) 2-.methyl-4-fer.yl- ; 9·’ - 190 - (b) 2-Msthyl-4^í‘en5řl-8-setl:^'lsulfonylamino-1 -(2H)-ftala-zinon (Vzorec VIII: R2 = Me, Έ? = Ph, R6 = S-NHSOgMe)

Směs ftalazinonu z příkladu 419(a) (5,2 g, 17 smol), CH2CI2 (90 ni) a pyridinu (23 ml) byla ochlazena v ledové lázni a zpracována s methansulfcnylchloridem (6,18 g, 54 šanci) v methylenchloridu 05 5 ni). Směs byla zahřívána ns teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a pak byla míchána po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbytek byl zředěn vodou (60 ml) a koncentrovanou EG1 (15 ml).

Směs byla dována s vodou směs byla zfil pěni ován ve srn zfiltrovana a sloučená sraženina byla suspen· a nasyceným uhličitanem sodným (5 ml) a tato trována s promyta vodou. Frodukc pak byl sus-ěsi acetcr./hexar. (1:1, 40 ml) a oddělen fil trací, č * 71 e f o *; 1 o ^ - v * w už se získalo 5,73 g C1 CO 1 f cr.y 1 azi n c -1 - (2H ) - f t a 1 -a z %) 2-methyl-4-fenyl-3-inonu o teplotě tání 217 až 21S °C. Fříkiad 421 7l~ 4,5-0ihydrc-l-řenyl-32-fenylethy ij - 2-me thy1-6 · sulionylasino-1H-2,4-benzodiazepinhydrochlcrid

(Vzorec I: R τη, R2 = Me, E3 r; - 6-CH-jSC2MH) (CE2)2?h, R5 = Ph, yl)-3-nethylsulf on, fikla:'u 420 (0,7 g 2C(Oiíe)3 (2,13 g, octové (C,62 g, 10 ylamir.c- c(y-2 c —cl) 1C,4 mel), ,4 mol) a

Směs 2-(Methylaminoeth -fanylbenzenmethansminu z z ortho-eetaru vzorce Fh(CH2) me ΐ h - η o 1 u (3 ml), ky seli c.y - 151 methanolické HC1 (2 kapky) byla míchána při teplotě míst --no&ti-po doba 1 dne, pak byla „přidána -další methanolicka HC1 (2 kapky) a snes byla mí chána po dobu 24 hodin. - 151 Jaiai metnancj.: HCl byla priuana a rea.<' ;< /lil. í.něa byla míchána po další 4 dny. zředěna

Reakční směs byla okyselena methane!ickcu HCl, etherem a ochlazena v ledové lázni a sraženina takte získaná byla oddělena filtrací a promyta směsí methanol/ether, čímž se získalo C,75 g (68 %) 4,5-dihydro-l-fenyl-l-ZT^-fenylethyl^ -2-methyl-6-methylsulfonylamino-lH-2,4-benzodiazepinhydro-chloridu o teplotě tání 270 až 270,5 °C. - 192 - Výsledky biologických testů

Sloučeniny tohoto vynalezu, které cají vzorec XXXVT, mají antiarytmickou účinnost, jak je ukázáno na výsledcích standardních farmakologických testů prováděných ne reprezentativních příkladech, jak je dále popsáno.

Antiarytmická účinnost byla demonstrována postupem, který je modifikací Standardních programovaných elektrcfyzio-logických metod používaných u velkých živočichů a v klinických studiích u lidí. ** Samci Duncan-Hartley morčat (cCO až 800 g) byli aneste-tizováni pentobarbitslem sodným (3CC mg/kg), (i.c.), a umele ventilováni pomocí Harvard respirátoru pro malá živočichy. Byla převedena levá thorakotomie a tekutinou naplněný katetr a transduktor Oíiilar Micro-tip, model 4F, líillar Irst. Inc., Houston, Texas) byly zavedeny skrz přední stěnu levé komery k monitorování tlaku levé komery (LVp), První derivace LTP (d?/dt) byla získána z Grassova diferenciátoru (model 7P2CS) a použita jako index kontrakční funkce. Svodový II EKG spolu s LTP a dP/dt byl' kontinuálně zazhamer.avány na Grassovš pely-grafu (Model 73)* Míra tlakového produktu (BPP),, ukazatel srdeční práce byla vypočítána použitím píku systolického LV? a srdeční frekvence (HR). Účinné odclnostní periody (2Rp) tyly vyhodnocovány během chodu levé komory. Grassovy subkutánní elektrody byly implantovány jako bipolirní ventrikulární elektrody oro dodávání stimulů s Blo/iomova LTU-2 stimulátoru (31ocm Slectrcnics, In" Reeding, Penr.sylvania) a stimulární izolační jednotky. Srdce byla stimulována při nejnižsí frekvenci umožňující stálý Chod (Sl , 240 až 3C0 bpm) za neužití 2 mi 1 isekur.dových pulsů při dvojnásobném diastolické” prahu. 193

Práh byl určen zvýšením stimulačního napětí aš byl. zjištěn aisk-l:l ventrikulární .odezvy, se stimulem. Sled.8 normál — nich pulsu byl dodáván, načeš následoval předčasný (S2)

Interval mezi posledním S1 a předčasným S2 pulsem byl snižován po 10 ms úbytcích, dokud nebyla zaznamenán?.; ventrikulární odezva. Nejdelší S1~S2 interval, který nevytvořil ventrikulární odezvu, byl definován jako ERP. Chodové stimuly a EKG byly zobrazeny při zkušební frekvcui 92 Hz na Apple Ile mikropočítači za použití dvoukanálovábc osmibitového A/D konvertoru (R.C.Electronic, Compu-Scope APL-D2, Santa Barbara, California,). Základní hsnodynanická funkce byla vyhodnocena, nás]e-dována ventrikulárním Chodem pro určení SRP. Chod byl přerušen před podáním léku a shrnut jako souborové intervaly během protokolu k vyhodnocení SRP.

Testované sloučeniny byly podávány (1 nl/kg) pomocí levokomorového katetru v 15 sekundových intervalech pro dávku menší než 10 mg/km. Vyšší dávky (více než 1C mg/ky byly pomalu vpravovány v 1 miř. intervalu. Dávky byly kumulativně zvyšovány každých 15 minut, až byla zaznamenána maximálně tolerovaná dávka, která snížila d?/dt o pC 10 minut po každé dávce byla vyhodnocena henodynsmika a blíi1 ’env parno

^ mi j "I jdaje byly analyzovány za použití analýzy rozptylu pro opakovaná měření neupravených dat a jsou vyj průměry. £činná dávka pro zvýšení SR? o minimálně 21 sekund /SD^q/, což byl konzistentně a statisticky významný vzrůst, byla odvozena pro každé zvíře z lineární regrese údajů a vyjádřena jako průměr pro ošetřenou populaci. Bá ol n. v-- z r s bvl $ 13 η o v ξ n r? než 0,C5. Výsleiky jsou uvedeny v tabulce >í.

- 194 -TABULKA N 'říklaO 3D20 (mg/kg) PríklaO ^20 (mg/kg) 1 0,31 43 2,20 2 1,17 49 1,36 4 0,20 50 0,50 5 1,0 - 1,0 51 0,52 7 0,72 - 0,91 52 0,18 8 0 4=- 1 ro 53 0,15 83 0,32 - 0,42 54 0*23 8C 0,31 55 0,25 8D 0,16 55 0,09 £3 λ r· ~i ^ > y J 57 0,1 4 S ^ i— 53 0,10 1 r\ I U 0,44 59 0,02 - 0,1 l l 0,14 - 0,39 60 0,13 i 2 ^ Cl- : 1 r< 61 0,05 l 3 0,14 62 1,4-1,74 l 4 0,13 63 C, 20 \o 0,53 64 0,39 - 1,2 l 7 0,52 - 1,29 65 0,43 - 0,95 IS 0,25,- 0,44 66 0,40 l 9 0,57 67 0,2 - 6,4 20 0,40 63 :gx'/ 23 0,35 69 0,54 22 2,23 70 v, 7 · P 7 — mi 0,21 72 0,57 24 0,15 74 0,43 25 C,C4 - 0,2 75 0,41 195

Tabullo Ν' 'Milad ED - 20...... (^g/ ig) Příklad 3D 26 i ,97 76 0,42 27 0,99 77 0,25 28 0,65 73 0,15 29 0,43 ec 0,04 30 0,23 31 0,41 31 4,40 32 0,29 32 o ^ 2 o 84 0,39 34 0,11 35 0,93 35 0,11 36 0,28 37 1,27 Q7 ^ t N2X/ 33 0,22 83 ^ ^ O w 1 lO 40 1 -v j 1 ^ 39 " re 4 i -,35 90 0,47 42 0,34 91 0,35 43 0,17 92 0,22 44 0,24 33 ot ^3 45 ^ ^ , Ou 94 0,56 4o , ,Ου 95 0,16 - 0,66 47 - j 41 - V 0 Λ _ Λ ^ 1 f -' Or y w _) 97 2,49 160 . i 33 0,42 1 67 ρ. Λ 1 _ -- Λ ^ ^ ^ 1 v· J >w > 99 c.sc i C v /· Λ /-λ l r” o , v. ά - , 1 9 ICC 0,57 169 0,17 101 0,32 1 70 V7X/ - . 1 P 5 i <j £ 0,04 - 0,18 1 7i 0,03 - 1,02 ] ~' 'Λ 1 ^ 20C * ^ _/ -- 104 r ? τ _ i ~" - , ^ j 1 , - i 201 - 1 - » 105 0,26 2C2 r-r w > f w 106 - , 20 *- - J - , '- O; 107 0,4 - 0,81 204 i ^ - < - 1 v O15 ^ i L1 1C 9 0,40 21 1 0,04 i ! 2 0,23 - 2,]c 2. ^ 0,05

- 196 -TABULKA N Příklad ED„ Příklad (mg/k ED20(dg/lg) 113 C, 27 213 0,20 114 0,53 214 0,10 115 C, 1 4 215 C,C3 116 C, 10 2 i β C, Cc 117 C, 30 217 C,1C \ 1 d 0,15 21 S 170,OC 119 0,34 219 0,40 120 0,88 220 0,40 121 0,29 - C,50 223 0,20 1 22 0,08 224 C,40 1 23 0,34 225 C, 60 H9 0,23 10 226 8, i 0 1 50 1,10 - 1,43 227 >_ j 151 1 ,70 228 0,50 153 0,70 229 r\ rr l. , / 155 0,13 230 0,20 156 2, CO 232 0,C2 1 57 1,7 - 3,2 235 0,20 153 4,33 235 0,40 237 0,20 257 1,0 238 0,30 253 0,17 239 C,C8 260 0,13 240 0,20 261 0,17 241 C-04 262 0,07 243 C,C7 263 0,16 244 C oo 266 C, 20 249 r = ^ i 267 0,1 C 250 O ' - w -v Λ Cfi ^ J A 251 0,11 273 434,00 197

Antiarytmická účinnost reprezentativních sloučeni; tohoto vynálezu byla také demonstrována následujícím pOSt, a O0Tí *

Králičí Langendcrzřův Model

Movozélandsti bílí králičí samci í2,5 az 3,5 ££, Hezcu-ton Farms, N.Y.) byli snestetizování 35 mg/kg pentobarbiLu-lem scdn/m intravenózr.ě ušní žilou. Másledně byl injekzován heparin (1 000 ď). Byla provedena trachootcnie a zvíře by ' u intubováno a ventilováno okolním vzduchem. Byla provede;u, medialsternální thorakotomie. Bylo odstraněno perikardium a aorta byla uvolněna, polní dutá žíla byla uzavřena a p'l:u· * v Γ.1 Z íla byla oddě léna. A črta h v «V la k :anulov ána a byla za’ * -· <j retr ,3 IJ .ze (2 >-> U m.l/m in) ’/ria bsov/m rozt okem o te ol 37 ° C. Srdce pa'i: bylo n 2 dráž děn C Ξ vy T 0 Γ £ 7 e t e n c o i? x nzo v"1 o 1 ř 3 r — *. j. řův příst roj Ο r* J3 “Τ' 1 U Λ *^T /£ no "i Λ. _ ου m 1/min. Všec Γ.ΠΥ 6 υ merim táln í cost-py -V - y pro vá /¾ 3 >- ·/ pc dle návodů pro Γ1 c ^ '•v—v - M ° ^ U Anim ais (MIH Publ i ca ti Z Π. Po. cy •w V -23, 1955) , a A r.imal '•Ml Λ 3. 1 -p CO Act ('p T \Γ · xj φ ^ y 544, j 5 k u6 opr ave no). Laternový bal ónek (v elik ost 1 2 H j i ^ λ ÚT .. Ú4 - _> W m "> m — V k Slekt 'Ti . Λ ."1 * ’ ^ ’ J Kugs * c -* + a - V - - u u - · t -J ěmee > -v ) p ~ j / -ú, y 1 z-a v ade /*, r\ * t V. -wí levé no mor. y lev Balónek byl p j. X ^ ·- jen k e sním sči tla ku (Go uld p 2311, Cl. :VÍ s- i X / · / Balónek bvl v napln ěn Kra bso· vým roztek em až se n 33 - ; ::V J. dias tolicky t lak přibl ně 5 mm a7 **o * Pravá před sin b, yia -f stra ne.na a A7 UZ 5 1 roz M jT cen. 3i sold mí st: i mul a ční e a V1 f ;ro. (Grass platičům, MA.) byly uloženy ve volné stěn. ncv, y pravé komory. Srdce bylo stimulováno při základní frekvem. l (31) I2G stimulů/min s 2 as konstantními proudovými pulsy při dvojnásobném prahu s 1 mA minimální intenzitou. Stimu lační parametry byly řízeny Bloom Associates (Eeading, PA' model BIU 2*· 5 stimulítcreni s izolační jednotkou. 2 další elektrod / bvl" *položen·.' v koncích pcdílné o ~v komor’/ - 198 - - 198 - (Grass model 7P6C tlaku "(Goúld ?23Id) 'úznímu vedení k soni- k monitorování elektrokardiogramu předzesilovač a pólygraf). Snímač byl připojen v úrovni srdce k per torování oerfúzního tlaku.

Krebsúv roztok byl složen z (v milinolech): 113.0 NaCl, 4,5 KC1, 1,3 CaCl2, 1,16 MgS04> 11 dextrosy, 25.0 HaHCQy Hoztok byl vyvážen 95 % 0^ a 5 % CCL a udržován při teplotě 37 °C. Měřené komorové funkční parametry zahrnovaly koncový diastolický komorový tlak (EDLVp), systolický komorový tlak (SLVP), vyvinutý tlak (SL7P-3DLVP) a perfúzr.í tlak v mm Hg. První derivace (dP/dt) komorového tlaku byla určována elektrc nicky, údaje byly shromažďovány pomocí Suxco Electronics sběrného snalyzačního systému (LS-14, Sharron, CT).

Srdce bylo ponecháno vyrovnat oo dobu 40 minut před určováním kontrolní (bez léku) účinné odolnostní periody (SHP). Ventrikulární funkční parametry byly určovány v intervalech -15, -10, -5 a -1 minuta před určováním EEP. Každá koncentrace testovaného prostředku byla určována pro 1p minut s funkčními parametry zaznamenávanými každých 5 minut. Na konci každé 1p minutové expozice byla určena SHP. Kumulativní koncentrační odezvy byly zaznamenávány oro 5 koncentrací každého testovaného prostředku! t;činná cdolncstní perioda bvla určována zavedením před- Časných stimulu (S2) do základní frekvence stimulace (cl Interval mezi S! a 32 byl snižován pc 5 milisekundách až se nevyskytla žádná kontrakce spojená s 32. Poslední interval od S! do 32, který měl za následek kontrakci, byl zaznamenán jako iHP. Stimul cení intenzita bvla určována pro každou koncentraci testovaného prostředku. 199

Minimálně 20 S1. stimulů bylo ponecháno mezi-ERP interrogaci.

Změna (delta) u SRP větší nebo rovna 2C milisekundám (přibližně 20 %) nebo změna u dp/dt (+ nebo -) velikosti větší nebo rovnající se 220 mm Hg (přibližně 20 %) byly považovány za fyziologicky důležitě. Čtyřparametrová logistická křivka byla přiřazena k KHP a dp/dt koncentrační odezvě pro každé srdce sa použití Sigmsplot (4,0) programového vybavení (Jandel Scier.tific, Corte Maděra, CA). Koncentrace (v rdí),při které existovala změna v SEP 20 milisekund (S^Orns^ byla určována z této křivky. Koncentrace v nM, při tteré byla změna v dP/dt + 220 mm Hg byla určována z této křivky a byla označena Pozitivní (+) číslo pro (nlí) indikuje, že tyto sloučeniny jsou mírně pozitivními ior.otropy, které nesnižují (nepotlačují) srdeční funkci. .c, . .^x/ uda.j hS pro ^dp/ židr. é zjištění, pr otože JV O ['i O er.tračního úči r.ku. v kter é mají moci ti v ní (O (rdí) jsou tedy už 1 tečné SA Iu i 2 y* * *' q λ η* V Λ. b ^ .5 V her šenou srde čním selhán im. Negativní (-) číslo slou ceniny sniž ují (potí: *4 Q, Λ11 užitečné j ako pn tt o·

Lních arytmi£ dp/dt (rlO indikuje, že středky, jejich použi tí při léčení srdečních arytmií u pacientů se zhoršenou morovou funkcí nebo mě3tnavám selháním srdce by melo být kontraindikováno. byly aiai--3cv.án.v za coužití analýzy rozet,vlu varu ni n e .c o r i v o v ι n y c n u a o: ve v 2C0 tf>< k současným kontrolním experimentem a vyjádřeny jako střední změna (delta) od základní linie. Biologická významnost byla uznána při pravděpodobnostní chybě men než 0,05. Následující tabulka shrnuje výsledky získaná z testování reprezentativních sloučenin tohoto vynálezu v králičím Lange.ndorřřovš Modelu. 201 TABULKA 0 'dp/dt ?ríl<l3d "Γ fnV) 61 39 - 129 62 IA NEx/ 73 1 5c - 611 167 61 - 7C0 201 27 - 552 232 IA MEx/ 241 33 NEX// / 243 66 ilij 257 20 + 11 900 253 nerczpust, nerozeno 260 39 ?Hx/ ’ 261 r.erozpust. rerozpus 262 2C + 420 253 655 M2x/ 254 10 :ώχ/ 255 24 - 369 259 26C MSX/ 275 175 SX/ 233 6 + 43 2S3A 9 í i 23S3 5 + 4 283G 3,8 293 2,7 NEX// 293A 1 ,5 + 4 2933 4,1 + 3 298 4 + 35 30 i 3 ÍSX/ 302 5,5 • i—, x/ 303 1 + g jCjA i C ' j - + 2 3C33 0,5 + 10

ZUZ TABULKA C

Příilad EG20ms ' 305 4 3053 7,6 305D 6,5 312 4,2 31 2A 5,5 3123 5,9 31 2C 3,2 3123 6,9 31 2E 7,C 329 19 330 136 331? 470 333 520 336 2,4 339 1 342 3 343 110 345 6 343 20 351 2CC 354 100 355 2 353 1 h 363 73C 364 1 40 35$ 90 371 7 372 15 373 29 10 P /0 377 7 100 373C J w ^ 379 500 331 60 333 2CC

EG dp/ dt

LIS' NE ΤΓ x/ + 1 s ,τ^.χ/ NE NE NE >r=;X/ X/ X/

NE NE x/ X/ + 17 NEX/ NE' x/,x/ NE+ 1,9 „. f Ί-Τ3 -*-/ iii

NE NE ,x/ J řx/ >x/,x/ X/ x/ NE + 1GG .neX// + 270 + 430 * 0,9

NE x/ x/ NE ΛΕΧ/ Kx/,-,x/ —,x/ ,.ώ VT.x/ - 203 -TABULKA 0 'říklad Κίρ/«<ηϊ) 334C 21 2 N2x/ 335 i 000 :izX/< 388 2 Λ-η X/ í'i£t 391 ICO NEx/ 392 1 70 ϊΈχ/ 393 24 ÍGX// 395 10 + 70 396 3 NSX// 397 50 + 31 393 26 + 43 399 2 + 2,7 402 0,8 4C3 2 ;sX// 406 4 :isx/ 409 30 >GX/ 410 4 N3X/ 414 10 N3:c/ 415 16 >ΙΞΧ/ 415 IA N3X/" 417 1 CCG čEx/ 413 IA :ex/ 421 IA ísX// 422 20 + 6,5 Vysvětlivky: ir.aktivr.í žěaná zjištění, úíinek na kcntr teze sloučenina r.evykěssla ve vztahu ke koncentraci - 204 - .Sloučeniny tohoto vynálezu nohou být připraveny, pro použití konvenčními farmaceutickými postupy: to je jejich rozpouštěním nebo suspendováním, a to i ve formě jejich farmaceuticky vhodných solí ve farmaceuticky přijatelném nosiči, například ve vodě, vodném alkoholu, glykolu, olejovém roztoku nebo emulzi olej-voda, pro parenterální nebo orální podání; nebo jejich začleněním do jednotkové dávkovači formy jako jsou tobolky nebo tablety pro orální podání tuů s&notých nebo v kombinaci s konvenčními adjuvan-ty nebo emcipienty, například uhličitanem vápenatým, škrobem, laktosou, talkem, stearatem hořečnatým, arabskou gumou a podobně. množství aktivní :ým posouzením všech o nesouzení v prospěch akte určeme klinickým e*r> ' ' ' J ^ >- .. ~ w ^ ^ :ritéríí a využitím r.ejlepšíh·; ienta.

Froc^ntáš aktivní složky ve směsi s způsob léčení nebo prevence arytmie se mohou měnit tak, ze se zísiá vr.ed-né dávkování. Dávkování podávané určitému paciente/± je oroměnlivé v závislosii na klinickém posouzení využívajícím jako kritérií: způsob podání, trvám léčení, velikost a stav pacienta, oůsobivost aktivní složky a pacientova odezva na tuto aktivní složku, ťcinné dávkovači složky muže....... ‘ ~ ‘ :h ca-

Claims (13)

1. i v l.

   A ^ 0 kruh zvcle rý ze skupiny z aur « / -> I ·* ^ u -* c£ fen yi, i b nyl , fu r* c <> τ r 1 - -‘V ^ Ϊ nafty1, ηντί yj A -J- yayl » cy lloh.ex ^ τ "Ί V * í, «·-“ ρ d Λ i -i p Λ b dvéne su b $ t i t uer. t y z v clenýn ~l T C Λ ^ j_ .. y ta urnu; í o í sninc, ni žá 1 3 ^ ^ ’; 1 V * 1 nižší al !t 07 hi 1 orer y* Ί + v» 1 -*χ Π a P.1 ^ £ 1 alky Isul - 2 ^ o ni do; E1 je v cd t-<, ni žsí alkyl , ben 3yi, ref tyl, t V· -í j w Ί * -v — P V P i dv r nyl nebo Par- v1 — w " 'V “ s .i ední O ώ 0 dv í ;;. P C >. 1J 7 + i ± ment v zvolený"i ze s ku'i r V “ v a umu c 31 > 7- 3 Ví -í ·~* ? ^ slkcxy; R2 je Λν * -wí _ 1 2CH2E' , kde R7 i3 py ridy ‘"l/ f R3 je v _ * Q ÍC:_Vn "Xn“R8’ kde ch3 Y d i3 — ’ v — 7H-, -i C-, -S-, nebo Λ’Ι 1 ;e!4 X je -3- :=lo cd C-3C2-, U fc* I ,Π” -j Γ.' n: “VI řř nv, vII CCCr.ič: £alky1 m:n - -> . » V v, “* c 206 ^4 CH·,ι3 -CK=CH- ,- - c:-:3 -OC-, A n je C nebo 1 ; a β RS je vodík, mzsi alkyl, fe.nyl, f uranyl, thienyl, P pyridynyl, fenyl s jed ním nebo dvěma substituer.ty zvoleními nezávisle ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkyl, nitro, hydroxy, nižší aikoxy, nišš alkylamidc, nižší alkylsulíonamido, polyíluorniž- šíalkylsulfonamido, nižší alkylaminosulío.nyl, dinižšíalkylaminosulíonyl a amino,ne'oo g nebo když n je O a n je jiná než 0, R je navíc halogen, benzyl(nižšíalkyl)anino, ii(niž3íalkyl)a*inc nebo 6ti členní' heterocvkl obsáhající 1 ra ného 5 ti -η 9 ^ dl '-L -Λ ^ X , ř-N přičemž tento heterocykl je r.esubsti-•ubstitucvaný s 1 nebo 2 nižšími a 1 ký lovými skupinami, nebo X 2 R° vzat, dohromady jsou ;vkl ahexvl i d- ~e vodík cl .1. A I -C ilyl, niřsíalkoxyrižsíalkyl, Q ! >· ! i ži í alk'rl: r* *?[ + τ * 1 * η p v*> 1/ ^ pyridynyl nyl s jedním nebo dvěma sub- je vodík, nižší alkyl, benzyl, fenyl nebo s^.ituenty zvoleními nezávisle ze skupiny zahrnující a 1 V v ] 7 ΐ f al V’V7 ’ί a ’ ' ~an ^ r· v- 7 Ί a — ' -a " - - - - ^ -1- » 1 --Ví o j -V - j LŽ5. 4 1 ψ*ΐ' ^ -í -m "* 3 C 7 3 “A r 3 ^ 'ΓΊ >· 1 t 1 3 Ikyl rojh "x 0 -;-a 3 -n c k v 'ώ 1 " ‘ ' ^ ^ * *“ 3 v"hri -> ·> T , že selko vy 00 čet 71'1· 31 3 3 ? neb. vetš í; ne bc •Isolícranizc, nižší nižší alkylsil doryl; -I.___u ^iU + s4+.h - 2C7 - b) ?d je vodík, nižší alkyl, banzyl, fenyl, fenyl substi- nižší alkoxy; tuovsný halovenar, nižší alkyl nebo je -C^CE.R7, kde -1 λ1 je nižší alkoxy, ber.zyl, di(nižšíalkyl)ar.ino, ·*_τ' τ' ·ρ fj 1 7 i-^ i ^ C 'b 1 ^ i Τ' 1 Τ’! Jb b - v ' ‘ ‘ J “ -- J nitrr fenyl r.ebo fenyl substit r i ž š í a 1 ky I s v. f or.2T.ido; Γ. ás i; X je -NHSO 2~; 3 rt, R1 Ϊ, P, v části a); nebo .kt je fenyl λ · * c t,· - ne závisí s ze suli onam ido a v2 ta vvzn?. m uve·. * Λ. “ y E1 i>3 -1· i r ) v části s); nebe J - _ - *. -c_..a R 4 5 a R razí vyznán uvedený r zahrnující cl^ylq^lía čisti b); a ;enty zvolenými T : ^ τ' rvi ^ š ·' <y-yi; ; 1 V V1 -' ~ii >i ' -11 ~ " V ' ** -—------ , v... * <-, , d) R5 je fenyl s jecnízi nebo dvěma substituerty zvoleným: nezávisle ze skuliny zahrnující nižší alkylthio, a nižší alkylsulfo.ryl; van ** τ 7 Č^Sti UV9H^’"'V V. x, části r. x zia z i ""znsz uve:· 2. 203 -.2 je vodík, nižší alkyl, benzyl dynyl, fenyl nebo fenyl s jedí ty zvolený”! ze skupiny zahrm slkoxy; je -CHgC^R^, kde R^ je pyrid; je Y -(CH9) -X -R8, kde Y je · p 2 m n ’ u xSH* p je C nebo 1 ; m je celé CH X je -S-, -0-, -SC^-, -ÍH-, CCCnižšíalkyl -CHC-C- , -CH=CH-, If C Δ I nebo -}í?" ,8 kde A z e kr uh zvole ný '•J > - 'ura -ayi, naf tyl, jedním . ne bo G věrna sub sti zující a n dn Γ' w J r.i ž ší s lky .šší a lky ls ul fona mido » naft yi, + hi enyl , ?y ri- tím. ne bO ^ TT v ^ m a substi tue ' -r Ί Λ 1*! Ί C * S1 Q lkyl ÍZz ní i; CH. i NK-, -0- * -s nebo -CH· číslo od 0 G o 7; ví; Γ 2 0 U 0 If r\ y “'νΓ*" > -c· 1 n -υ· -c-, 3 1¾ -CK=CH- ICK3 “C=C-, je C nebo 1; a je vodík, nižší alkyl, fenyl, furanyl, thienyl, pyridynyl, fenyl s jedním nebo dvěma substituenay zvolenými nezávisle ze skupiny nižší alkyl, nitro, hydroxy, alkylsnido, nižší alky^lsulfonsmido, polyfluornižší aikylsulf cnaziido, nižší a 1 ky 1 asir.:sulfcr.yl, dinižší-alkylanincsulforyl a smino; :shrnující halogen, mzsi aixoxy, nir.si je C a ^1 za r· n 7 — - v, Q - Ί Ό ^ pak Rw je neví: halogen, benzylC.oižs: i (nižší alkyl) a z. i r.o, nebo 5ti na: o 5ti - 2C9 - členný heterocyklobsahující 1 nebo 2 dusíky, přičemž tento heterocykl je ne substituován;' nebo sub stituovar.ý jedním nebo dvěma niž síni alkyly, nebo g X a R vzaty společně psou cyklohexylidin; R^ 23 vodík:, nižší alkyl, sllyl, nižší alkoxynižsíalkyl, «ο 1 '/I o Λι3 + λ r+ + ·% O / o 1 !/fřl !/": nh on* ~ ^ v - V , 4-^.ww^ - ^ 5 , a -hydroxynižší alkyl; a vodík, nižší alkyl, naftyi, , fenyl nebo fenyl s 1 nebo ť''1 oni;1 ’? v* t ^ v "> τ r Ί ^ í ' *\ t.^e.-,/ΐ, yj i. i-j -y i, , „ 2 substituenty zvolenvvi O Λ + - r ~J = '-J J-» R ÍŇ< nezávisle ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší nTxnxy. halogen, hydroxyl, aaino, di(nižšíalkyl)amino, ni alkylsulfonamido, nizšíacylarino alkylsulf cr.yl; ν'·- / ^ li * , mzsi alsyltmo £ 'hoši nebo její ediční sůl s kyselinou; s výhradou, že celkový počat aten" být 5 nebo větší. u.nuixu. V Λ +Λ +Γ. rusí. 3. Sloučenina podle nároku 2, k \ -o -rer. ,-1 ?. je vodík nebo nižší alkyl; J « K3 je í?-(CH2)n-:p.-H:-, Me ? je 0, n je celé číslo 1 do 3, X je -0-, n je 1 a R3 je a 1 k y I s u 1 f o n a r i d c 3 u b s t i t u e n t y; fenyl s 1 nebo 2 nižšími de vodík nebo nižší alkyl; a v » R^ je fenyl s 1 nebo 2 halogenovými subsi tueniy.
2. 4. Sloučenina po dl e nároku 3, cla i τ η je vodík, a3 je í — (JΗ -) -X -R', J -> ' cl — n 1 kie ujel, R° je fenyl o jedni 210 nižším alkylsulf or.amidosubstituentem; je vodík; a B? je fenyl 3 jedním halogenovým substitueates.
3. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4,5-dihydro--3v£ (4-rethansulf or.amidofenoxy) met hy 1.^-4-(4-pyricyiyl-ethyl)-l-(4-chlorienyl)-1H-2,4-benzodiazepin.
4. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde A je kruh zvolený ze skupiny zahrnující řenyl, thienyl, furanyl, naítyl, pyridynyl, cyklohexyl a fenyl s jedním nebo dvěma substituer.ty zvolenými se skupiny zahrnující amine, r.iřší alkylr nižší alkoxy, halogen, nitře a nižší alkylsul:or.omido; ČT Λ rb je vodík, nižší alkyl, benzyl, nafzyl, dynyl, fenyl nebe fenyl nebo co ty zvclenn/mi ze skuliny zahrnující niž alkoxy; thienyl, pyrίο věrna substituen-ší alkyl a nižší je vodík, nižší alkyl, benzyl, fenyl, fenyl£ substitu váný halogenem, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; m-,7 je -Cř^CHpŘ, kde H je nižší alkoxy, benzyl, dinižší-alkylani.no, pyrrolidino, piperidin.o, morfclino, pyridy-nyl, fenyl .nebe fenyl substituovaný amine, nitro nebo nižší alkvlsuIfonenido: je Y.-CCi-ig^-í.p ·χ4, V -o — U - _C_./ _ g _ >Jn- -CH- 3 ^ ^ r v ‘ G nebo! ; m je celá číslo od 0 do 7; SSOp-; n jel * Q 1 ·" - 21 7. O R je vodík, nižší alkyl, fenyl, furanyl, thienyl, pyridynyl,. fenyl ε jedním nebo dvěma substituenty -zvolenými nezávisle ze skuriny zahrnující halogen, >-n Λ . — - Λ· 'ν’ 1 ηιζεί 31 i o *y , nzsi alkylamidc, .nižší alkylsulfonamidc, nclyfluornizší-alkylsulfonamido, nižší alkylaminosulíonyl, dinizsí-clfcnyl a amine; naho když C: d 1/^7 o *-« j- n je C a m je jiné než C, R"" je navíc halogen, benzyl-(r.ižš íalkyl) amir.o, di(niŽ3Íslkyl)anino, nebo ?ti nebo 6ti členný heterocyhl obsahující 1 nebo 2 dusíky, přičemž tento heterocykl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma nižšími alkyly; nebo o X a Rw vzaty spala čně jsou cyklehexylidin; 4 S nižší alkyl, allyl, n i ž š í a 1 k c xy n i S š í a 1 ky 1, acetyl, nižší alkylacetc, nižší alkylkarhonyl nebo slfz-hydroxynizšíalkyl; 5 je vodík, nižší alkyl, naftyl, thienyl, pyridynyl, benzyl, fenyl nebo íenyl ε jedním nebo dvěma substitut ntv zvolen·'"!! nezávisle 7 l· v » v V j* _ ^ · 1 »·*»·.» -*1. ' v z c. ·.*· r* - ~ ^ v·- - ----'‘-u-) ---------"V 1 di(ni:Va:>yl)iSi-c, -iUiiVr.·'. • i Λ h O ^---, - * v · *» — i ·"> omyl, amine, C_J ► Λ y 7 Q ^ > r ^ ta i m í V -di 1 V * ’ -----? **x .ebo .i ční s" 1 s kyselinou .dou, že celkový pode t 5 nebo větší. Slou m Zj ^ C " -Ti r* a ^ 7 } ^ ó Vi ny 1; UJ k i ^ •, U Λ. na": nižší alky a dík nvšo nižší niky , i τ f ^ r - .1 , ----y - ^ -'^y j 212 R3 js n-CCHgí^-X.-S3, kde c, m je celé číslo cd 1 do 3 a R~ je feny1; 1 R4 Če vodík nebo nižší alkyl; a Λ R5 “Í »3 o ; en.yl.
5. 8, Sloučenina codie národu 7, kde R1 je vodík; rč je nižší alkyl; R3 je Y^-(CH2)^-Xn-RS, kde ώ je 1 ; a η 41 - -,^1 R re v:cik.

   {'K - 213 - je Y p -Cch2),-x ! -xA, kde r. u 1 H3 y -'e _yv_ — 7;e —A— r Z1 w " · O X a - ' ‘ J -w -*s je C neb * 1 u 1 , 7 je celé číslo od C do 7, CH 1 Y -1 λ — c _ 0~ ^ ? A Γ·/Λ w 1 λ - ^ O CCCnižáíalkyl 11 1 1 0 1 0 1 -CHC-C-, -CH= II o NH- H _n ?H3 I CH. A λ1" je íer.yl vole-^-_uor·' .1 r· ^ .,. ") jedním nebo dvéra substitaenty z r.e závisle zo skupiny zahrnující polyfl π * 'r ^ "- v· - -n , 1 q ^ >>* ' ^ Z / "j A-,· ^ a -1 i v vczin, 1 > -> - 1 1 -rl -----J J- ) - - - J - 1 1 ,vyx i -x í cl>-;-! Λ"----J -- - - - X -X·· „- J a.ca tv yl, nížííalkylace vo, r.iSSí alkylkarbonyl neb 21 f a - by i r z xy n i ž š í a 1 ky 1; a 3? Á vodík, nižší alkyl, nadtyi, tkienyl, : ^ £ f·* ? · · ; * o ν;.·?Λΐ v z v :1t: • 3 V| J - z ze 3-zu"ir.;/ zzzrrz. íí alkoxy, naložen, hyiroxyl, amine ar.ir.·, nižší alkylsulícnarido, r.ižší 2 >n I y> -> a i A·! ^ * 1 v- ··"’ 'í - 1 -* -*- *- * * ^ ~ J L -4----ví ~ ' -1 ---T * τ - ..; - > ±. l ni o 1 * ~ í a"! kv"1 sul -"'o · X . v- X _ vJ - -v, - f ',ř r o ρ 1 i “.í - * -L - · - * ♦ *-. p '- .- - ρ - -C r. .·' ? 1' - * ' ^ ^ V”'-'*’ -----"**" - 214 - 1 2 4 3 výhradou, že celkový počet atom·* uhlíku v R +R +R +R VJl musí 5 nebo větší, 1C. Sloučenina podle nároku 9, kde A je feny1; R^ je vodík nebo nižší alkyl; R je vodík nebo nižší alkyl; 33 d« Y„-Cc:0-X„-H3, <cde r1 a a O, je celé číslo od 1 do 3, je O a i8 R je feny! s jedním polyfluorr.ižsíalkylsulíonamido nebo nižší slkylaair.osultb R 4 :£k nebo nižší alkyl; a 1 1 . — 2r,3 ilončenina podle nároku 1C, 3 1 Sl.Cv. - . v _ fri-j \ v kne í; ^5 ^ vodík.
6. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde "· 6 'Z Π i — A je kruh zvolený ze skuoiny zahrnující, fer.yl, thienyl, duri-v 1 j nafty 1, nyridnynyl, cyklooexyl a feny! o neb; zvěr. a subctituarty zvolanými ze skupiny z akr nu jící .ižší alkyl, ni ší alkoxy, haloyen, nitro a nižší ^ >-·? „i Λ 'é tík, .,. m v. 'v J-i * 1 * 3 ·* r~ i ·* ί -1 ^ t, «- · r "· f ' i - a ^ 7 * „ , - yi - - - - - · -1 ·<; Α j - ^ — í - j * - - fc - — ? 215 nýai ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy; -je vodík, r.ižší "alkylpbenzyl, íenyl, íenyl substituovaný halonenem. nižším alkylem nebo nižším alkoxy; nebe je -CH^CH^S7, kde n * v V t -1 · T » n r. r p 7 n: t i I 7'/ ; - • ’ - ^ --- ~J — λ je nižší alkoxy, benzyl, di (nižsíalkyl)amino, pyrre-lidinc, piperidino, r.orfolin:·, pyridynyl, feny! nebo íenyl substituovaný a mino, nitro neb sulíonamido;. CH- ν^Λ-ν*8· '-ris p je 0 nebo 1, m je celé čísl: X ·, nebo -CH- OH NH2 r* od C do 7, 1 i2 M C- , -SC-- cL , “CH-, -CH- , -C- Onižš íalkyl CH p o_ r_ v j -CH=GH-, 1 -CH=C “ “ J H 1 r~< A v "3 js C If > -o-p-. -cEc-, A je C nebo 1, a je vodík, nižší alkyl, íenyl, íuranyl, thienyl, pyridynyl, íenyl s jedním nebo dvéma substituer.ty zvolenými nezávisle ze slaniny znh nižší alkyl, nitro, hyiroxy, nižší žíalkylsulíon-nido alkoxy, nižší - λ! v i i ^ y>>- ] k i . . - · /_ i , j j _ i L a ' . alkylsulíonamido, nižší slkylaminczilícnyl, di- nlžšíaixylani noaul zeny a a mino, n o .·; cy z >"l w ^ r“\ ^ - ~n 0 u w __ 1 Π c: než C — IV 0 - r ώ / r 7 halo ;n λ j - v— - Ήί' v - -1 V'.--; y».-s - - J..’. ' w - , - 215 - di(nižší3lkyl)amino, nebo 5ti nebo cti členný heterocykl obsahující 1 nebo 2 dusíky, __přičemž............. tento heterocykl je substituován nebo nesubstituo-vár, přičemž když je substituován, tsk je substituován jednou nebo dvěma nižší slkylskupinami; nebo X a 3V vzaty společně jsou cykloheuylidin; A H je vodík, nižší alkyl, allyl, nižší alkoxynižšíalkyl, acetyl, nižší alkylacato, nižší alkylkarbonyl nebo alf a-hydroxynižšíalkyl; a λ js fenyl s jedním nebo dvěma substituanty zvolenými nezávisle za skupiny zahrnující nižší alkylthio a nižší a Ikylsulfonyl; nebo její adiční sil s kyselí 3 výh radou, že celkový počet být 5 t V V / neoo vet3i. U. Sloučenina rodí e r.áro A ^ ^ Λ ,j - t fenyl, _ 1 vodík nebo nižší ώ 0 VvT ^ ,---^ — í ^ 55 vodík nebo nižší 1 ^ 7 i R3 j? *p u‘*2;m J\n * ’ P je 0, je celá číslo od 1 do 3 X “"dl *· 7' — n je 1 a o Hw "’β fe^yl s ^edr.í^ ni žší R4 je vodík nebo nižší clkyl. kylsulfonamido sub; 1-2,..4.-5 ____ 217 H. • - - “'Sloučenina "podle nároku t 3, kde R1 ~1 Λ υ - vodík, Λ R2 ^ e 0 - nižší alkyl, R3 je V<CK^k‘VHh ;<áe t m je 1 , a R4 je vodík.
7. 15. Sloučenina podle nároku 14, vybraná ze skupiny v-.«.·r-j nující 4,5-dihydrc-3 -Γ(4 -methansulf or.amidof encxy ) methyl / -4-methyl-l -(4-nethylthiořenyl)-1H-2,4-benzodiazerin nebo 4,5-dihydro-3-í£” (4-dethan3uli or.amidof encxy)methyl_/ thyl-1 - (4 - η ξ ΐ, h.y 1 s u 1 f o ny 1 f e ny 1) -1 H-2,4-benzodiazepin.
8. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli o nároku 1 s 15 pro přípravu léčiva pro léčení srdeční arytzie >. ta, kterř potřebuje takovéto léčení. i 1, 0-55 . ob sáhu je a rit i a ry t mi c ky kteréhokoli z nárok' 1 C; γκ * * * «Τ· * 5 ^ “ J w “ " r.ré množství vyzná : 1 ^ P 1 v nedle Použití sloučeniny obecného vzorce

   218 kde je"kruh zvolený" "ze· skupiny zahrnující fenyly-thienyl s fenyl substituovaný na kterémkoli dostupné” atomu nebo dvěma nizšíalkylsulfonamidoskupínami; uhlíku jadn R1 R je vodík nebo fenyl; 7’ 7' je nižší alkyl nebo -Ch^CH^R , kde R ~e nižší slkoxy, pyridynyl, fenyl nebo fenyl s jedním nebo dvěma nižší-a 1 k y 1 s u 1 f c n a m i d o s u b s t i t u e n t y; je -(CHJ -X -R" ϋ 2 m n b_'J. s m je celé číslo od O do 7, n je -S-, -0-, -SC2-, -Cn=CH-, nebo -?THS02-, n je G nebo 1, Q ne líšží alkyl, nyl, pyrit i p y» τ » 1 f' Λ f 1 n — - y*i ’ 1/ -'-J - 1 - “--J c ne oo dvěma substituenty svolenými nezávisle ze skupiny * V* v·1 y í alkyl, niče. ;lkoxv, mžsi V / alkylsulíonamido, dinižšíalkylaminoss.lfonyl a poly-fluomizsíalkylsulfcr.amido; nebo pyridynyl s jedním nebo d v š"" a nižší alkyl s 34 je vodí k r.ebo nižší alkyl; R^ i o V ^ " í > ητγη “ J íV — '‘tj ~ ~\j “ ) - - '--V - nebo dvěma SUb£ti tusnty 'iSí * i + Mi^tv peanim ny zahrnující halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsul-fonamido a hydroxy; ,1 i r / e 11 s kyselinou; s výhradou, že celkový počet atc-ml uhlíku v R‘ +R‘"+R'r+ dále za předpokladu, že alespoň jeden sub stituer.t R , nebo kruh A musí obsahovat pyridyrylovou skupinu, -;’H3C. 21 $ nebo polyíluornižšíalkylsulfonaEiiidQ substituent; pro orípravu léčiva pro léčení srdeč zul árr.í íunkc í ne se z srdc horšenou 3 . ve mn·; arytnie u pa cle méstrsvými selh ta

   kde R° “Ϊ P w ^ 70 dík nebo 1 n .ebo 2 r\ 3U "Pt i tu cvané na £ ΐ 6 Γ é mk fa r-'·! ••o -1· ové ho kruhu. 20. r ou5 ití podle O ν' ku neb o - c** J"2 c-y. .i R1' , kde R7’ ^ P w ni asi alkoxy, - vr- A h v “ “ yri, al kvl sul ionamidos ubsti tu R3 ? c -(ch2 ) -X -R3, n n * kde o w c a 14 Číslo J r. -* · v d o “i ^ n v ^ η ί žsí alkyl , fen, yi * » 1 ;7 - 34η^ e b o d VŠ! v i zle Z 7 skupi ny za dp Y> -í _· C i. aloový, nižší i v· ,* J. * * -r -d ’ · · “ ’ 7 I ^ --“**</ a iri ’ TL*^ t '' '1 ?i ? -> I o 4- - . r w - U - · r> · 7 •J * ·“ ‘ V u ,2 . nižší alkyl jedním nit (|J7 , 2-, 5-, nebo 4-^yridyny!, t r : i O vn + »r r-r -r -1 o 7" T ’-η · r' ^ -7 u i ----- -* ---- do; m nižší dldylr-x - 220 -ť •Ην-3$· vodík nebe nižší alkylmulícrzamido skupin? substituovaná v kterémkoli dostupném stonu uhlíku fenylcvého kruhu. :i H£ o ^- -7 Použití podle národu 20, kde 7 ’ methyl nebo , kde je methoxy,. 4-pyridynyl nebo feny 1 s .jedním methyl • T » 1 o c, r * Λ R1, je nižší alkyl, fenyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridynyl, fenyl s jedním nebe dvěma substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkyl, nižší alko že, dinižŠíalkylamincsulzcn.yl X* £ΐ • w v / -y, mzsi alkylsuldona * ^ 1 - Vt- ’ i l - VI ~ - iv* — — -i- v». L 4. u ..-i » ^,Λ ^ ^ - ,jr - "e * fiyio-v/T. •s: j u *. v. ij "i 1* ij je vodík neb: methyl; je vodík, 4-zvři nebo zveme , , V. ·±· . * ^ * C C - - - WW-. ,, • M f 7 ; ("τη· · ^ ’ τ uologen, ni *U,' Λ nižší slkvl v a v' 7 r o x"/' * - - ^ ^ *V j Íj je vodík n ebc £- nebo : i hir:1 lih/ 2-oyridynyl :cuui- ber.zyl, fenyl nebe svolenými nezávisle ze skupiny logem, nižší alkyl, nižší alkeny» nižší nyl s ikJv
9. 22. Použití podle nároku 21, kde je sloučenina vybr ze skupiny zahrnující 4,5 - di hydr o - 3-*ý" (4-me thansulf or.amid :f er.oxy )me thyl J7-4-ne.· -1 -fer.yl-1 H-2,4-'"snzodiazenin; 4,p-izhy Jro-3- •nsulf or.ar -i n ^ r Λ+ v, - -’ 7_ ,1 - i s -1 - (4-ohlorfenyl)-1 h-2,4-benzolíazepirz; 221 4.5- dihydro-3- c (4 -:neth2nsulíon3iiiidofencxy^ethyl^ —me t3n^-1—1 -(4-nethcxyfenyl)-l H-2,4-benzodiazepin; 4.5- dihydrc-3-£" (4-~et:i3nsulf onami doíenyl suli ony 1 )£?,-tdyl^-^-netkyl-l -(4-clilorfenyl)-1 H-2,4-oer.zcdiaeepin ; 4,5 -d i hy dr : -2-£ (4 -"ne t ha ns ul Hor, 221 d o f eno xy) 2e t hy 1 J7_ 4 -ziethyl-l -(4-nethylthiofen.yl)-1 K-2,4-benzodiazepin; 4, p-dihydro-4-3iethyl-1 - C2I4-diflucrf3fiyl)-3-^,"2-C4-“?‘ thanaulfonamidofenyl)ethylJ7-1H-2,4-benzcdi azepin.
10. 23. Použití podle nároku 21, kde sloučeninou je (+)-4,5-dihydro-3-/^(4-3:ethnnsulf onaniccf enoxy)2ethy.l j -4-nieťnyl-l -íenyl-lH-2,4-benzodiazepin.

    - 222 o
11. 26. Použití podle faároku 25, kde R je methyl, a R je 4-methylsulfoněmidoíenyl.
12. 27. Použití podle nároku 26, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující 4r5-dihydro-4-methyl-l-fenyl-3-Zf(4-methansulíonamidofeno-xy)methyl-ýr-1 H-thieno^ý-2,3-e J7-2,4-diazepin a 4,5-dihydro-4-aiethyl-l -fenyl-3-^”2-(4-^ethansulíonadido-f e ny 1) a t hy 1-1 H -1 h i e η ,3-eJ7-2,4-diazepin.
13. 28. Směs pro léčení srdeční arytmie u pacientů se zhoršenou ventrikulární funkcí nebo městnavým selháním srdce, vyznačená tím, že obsahuje antiarytmicky účinné množství sloučeniny obecného vzorce uvedeného v kterémkoli z nároků 18 až 27, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, adjnvantem nebo excioiertsm. Zastupuje: JUDr. Ivan Koreček