JP2011530604A - キマーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年8月13日に出願された米国特許仮出願第61/088,551号の権利を主張する。
本発明は、キマーゼが関与する種々の疾患及び症状を処置するのに有用な低分子阻害薬に関する。
心筋症患者の心臓組織では、動物モデルにおいて心臓線維症を促進することが証明されている(Kuwahara, et al. Circulation, 2002, 106, 130)トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)が上昇している(Li et al., Circulation, 1997, 96, 874)。心筋の線維化領域では、肥満細胞は数を増し、そして心筋症の患者の心臓組織における線維芽細胞増殖の進行の一因となりうることが知られている(Patella et al., Circulation, 1998, 97, 971)。キマーゼは、肥満細胞の分泌顆粒に含有されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。キマーゼの正確な生理学的役割は完全には明かされていないが、キマーゼは、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、そしてTGF−β、マトリックスプロテアーゼ類、及びサイトカイン類の活性化の一因となりうる(Taipale et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 4689; Takai et al., Life Sci., 1996, 58, 591; Takai et al., Circulation, 1999, 100, 654)。
したがって本発明の目的は、本明細書中と同義の低分子キマーゼ阻害薬、及びその医薬組成物を提供することである。
本発明の1つの一般的態様において、式(I):
[式中、
R1は、水素、C1−C5直鎖若しくは分岐のアルキル基、C1−C5直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はハロゲンであり;
R2は、アリール又はヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル、C1−C5直鎖又は分岐のアルコキシ、C1−C5直鎖又は分岐のアルキルチオ及びオキソから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R3は、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル基(場合により、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル、C1−C5直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル、カルボキサミド(ここで、N原子は、アルキルスルホニル基で置換されている)、ヘテロアリール(場合によりヒドロキシルで置換されている)及びアリールから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
R1が、水素又はハロゲンであり;
R2が、フェニル(C1−C5直鎖若しくは分岐のアルキル又はC1−C5直鎖若しくは分岐のアルコキシで置換されている)、ナフチル、インドリル又はアザインドリル基(それぞれナフチル、インドリル又はアザインドリルは、場合により、ハロゲン、C1−C5直鎖若しくは分岐のアルキル又はC1−C5直鎖若しくは分岐のアルコキシから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R3が、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル基(場合により、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びアリールから選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、直前の実施態様の化合物が提供される。
R1が、水素であり;
R2が、ナフチル又はインドリル基(それぞれ場合により、1〜3個のC1−C5直鎖又は分岐のアルキル基で独立に置換されている)であり;
R3が、C1−C3直鎖又は分岐のアルキル基(場合により、C1−C3直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、直前の実施態様の化合物が提供される。
R2が、ナフチル又はインドリル基(それぞれ場合により、1〜2個のメチル基で置換されている)であり;
R3が、C1−C2直鎖アルキル基(C1−C3直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、直前の実施態様の化合物が提供される。
本発明はまた、式(I)及び(II)の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に断りない限り、下記式中のR1、R2及びR3は、本明細書に上記の本発明の式(I)及び(II)中のR1、R2及びR3の意味を有するものとする。
氷酢酸(30mL)中のジメチルアミン(30mL、水中40%、120mmol)及びホルマリン(13mL、水中37%、84mmol)の冷却溶液に、0℃で4−メチルインドール(21g、165mmol)を加えた。この反応液を室温まで温め、3時間撹拌した。50% NaOH及び氷の添加により、この反応混合物をpH12にして、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して濾過し、真空で溶媒を留去することにより、標題化合物を得たが、これを更に精製することなく使用した(33g、162mmol、98%)。LC/MS(M++1):205.7。
ジメチル−(4−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−アミン(20g、98mmol)をアセトニトリルに懸濁して、この物質が完全に溶解するまで温めた。この反応液を室温まで冷却し、次にヨウ化メチル(9.1mL、147mmol)をこの反応液に滴下により加えた。反応液を箔で覆い、次に室温で一晩撹拌した。次いでこの反応液を濾過して、濾液から真空で溶媒を留去することにより、油状物を得て、これをアセトニトリルにとった。次にこの白色固体をアセトニトリル及びエーテルで粉砕して、元の固体と合わせて標題化合物を得たが、これを更に精製することなく、使用した(30g、87mmol、88%)。LC/MS(M++1):347。
ヨウ化トリメチル−(4−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−アンモニウム(2.6g、7.5mmol)をエタノール(53mL)に懸濁して、シアン化ナトリウム(736mg、15mmol)をこの反応液に加えた。反応液を撹拌して一晩加熱還流した。16時間後、この反応液を室温まで冷却して、真空で溶媒を留去した。生じた油状物をジクロロメタンにとり、水3×で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して、真空で溶媒を留去した。生じた物質をヘキサン/ジクロロメタンを溶離液としてシリカで精製した(1.0g、5mmol、71%)。LC/MS(M++1):171.3。
(4−メチル−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(540mg、3.2mmol)を無水THF(10.3mL)にとり、0℃まで冷却して、水素化ナトリウム(228mg、鉱油中60%、6mmol)をこの撹拌溶液に加えた。反応液を0℃で15分間撹拌して、ヨウ化メチル(0.26mL、4mmol)を加えた。この溶液を0℃で20分間撹拌して、塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。化合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して、真空で溶媒を留去することにより、固体を得たが、これをヘキサン/酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルで精製した(1.0g、5mmol、71%)。LC/MS(M++1):185.5。
(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(6.0g、33mmol)をエタノール(150mL)に懸濁して、次に水(150mL)中の水酸化カリウム(10.6g、162mmol)をこの溶液に加えた。この反応液を撹拌し、次いで16時間加熱還流した。次に反応液を室温まで冷却して、水で希釈した。水層をDCM(3×150mL)で洗浄し、次に水層を0℃まで冷却して12N HClの添加により酸性にした。生じた懸濁液をDCM(3×100mL)で抽出して、有機層を合わせ、濾過して真空で溶媒を留去した。生じた生成物は、更に精製することなく使用した(3.9g、20mmol、60%)。LC/MS(M++1):204.7。
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−酢酸(0.5g、2.4mmol)、無水フタル酸0.3g(2.4mmol)、続いて無水酢酸ナトリウム1.2g(15.2mmol)を仕込んだ。フラスコを窒素流下で2時間200℃まで加熱した。トルエンを用いて生成した水を共沸により留去した。生じた褐色溶融物(98%)をとり直ちに次の工程に進めた。LC/MS(M++1):290.3。
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにIPA 4mL中の(1.6)(0.7g、2.4mmol)を仕込んだ。ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩0.6g(5.0mmol)、続いてトリエチルアミン7.2mL(5.0mmol)を加えた。この反応液を100℃で4時間還流した。溶媒を取り出して、10%メタノール/ジクロロメタンに溶解した。有機層を水(1×)及び食塩水(1×)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、生じた固体は、5〜95%アセトニトリル/水で溶出する逆相HPLCにより精製することによって(1.7)を得た(0.13g、13%)。LC/MS(M++1):390.2。
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにジオキサン/水(1:1)4ml中の(1.7)45mg(0.12mmol)を仕込んだ。水酸化リチウム9.7mg(0.23mmol)を加えて、4時間撹拌した。溶媒を留去して、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を廃棄した。水層は5% HClでpH3まで酸性にした。目的生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、標題化合物(1)を得た(30mg、72%)。LC/MS(M++1):362.2。
2) [3−(2−ナフチル)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピオン酸
これは、2−ナフチル酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率9%、LC/MS(M++1):359.2。
3) [3−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピオン酸
これは、2−1H−インドール酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率4%、LC/MS(M++1):348.3。
4) [3−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピオン酸
これは、2−(1−メチルインドール)酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率3.4%、LC/MS(M++1):362.2。
5) [3−(2−ナフチル)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−酢酸
これは、2−ナフチル酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率9.8%、LC/MS(M++1):345.2。
6) [3−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−酢酸
これは、2−1H−インドール酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率1.5%、LC/MS(M++1):334.2。
7) [3−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−酢酸
これは、2−(1−メチルインドール)酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率3%、LC/MS(M++1):348.1。
8) [3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−酢酸
これは、2−(5−メトキシ−1H−インドール)酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率0.6%、LC/MS(M++1):364.2。
9) [3−(2,5−ジメチルフェニル酢酸)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピオン酸
これは、2,5−ジメチルフェニル酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率7.7%、LC/MS(M++1):337.2。
10) [3−(3−メトキシフェニル酢酸)−4−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−5−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピオン酸
これは、3−メトキシフェニル酢酸で出発して実施例1と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率3%、LC/MS(M++1):339.3。
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−酢酸(0.5g、2.4mmol)(実施例1.5から)、無水フタル酸0.3g(2.4mmol)、続いて無水酢酸ナトリウム1.2g(15.2mmol)を仕込んだ。このフラスコを窒素流下で2時間200℃まで加熱した。トルエンを用いて生成した水を共沸により留去した。生じた褐色の溶融物(11.1)(98%)をとり直ちに次の工程に進めた。LC/MS(M++1):290.3。
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにエタノール4ml中の(11.1)120mg(0.4mmol)を仕込んだ。65%ヒドラジン一水和物(52μL/0.4mmol)を加えた。この反応混合物を3時間還流した。生成物が沈殿した。この反応混合物を濾過して、残渣をエタノール2mLで洗浄した。生じた白色の粉末を乾燥することにより、(11.2)を得た(78mg、62%)。LC/MS(M++1):304.4。
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに鉱油中の60%水素化ナトリウム4.3mg(0.1mmol)を仕込んだ。トルエン4mL中の(11.2)(33mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流した。この反応混合物が室温までゆっくり冷却させた。α−ブロモフェニル酢酸メチル16.6μL(0.1mmol)を加えた。この反応混合物を更に24時間還流した。反応混合物を5% HClでクエンチした。溶媒を留去して、生じた粗生成物をDMSO 1mLに溶解した。この粗生成物は、5〜95% AcCN/水で溶出する逆相HPLCにより精製することによって、(11.3)を得た(25mg、51%)。LC/MS(M++1):452.3。
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにジオキサン/水(1:1)4ml中の(3)15mg(0.03mmol)を仕込んだ。水酸化リチウム2.7mg(0.06mmol)を加えて、反応液を室温で4時間撹拌した。溶媒を留去してジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を廃棄した。水層は5% HClでpH3まで酸性にした。目的の生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより(11.4)を得た(11mg、76%)。LC/MS(M++1):438.3。
12) [3−(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イルメチル)−5−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−4−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピル−酢酸
これは、1,4−ジメチル−インドール−3−酢酸で出発して実施例11と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率15%、LC/MS(M++1):404.3。
13) [3−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−5−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−4−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−フェニル−酢酸
これは、1−メチル−インドール−3−酢酸で出発して実施例11と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモフェニル酢酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率1%、LC/MS(M++1):424.4。
14) [3−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−5−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−4−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピル−酢酸
これは、1−メチル−インドール−3−酢酸で出発して実施例11と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率1.6%、LC/MS(M++1):390.3。
15) [3−(2−ナフチル)−5−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−4−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−フェニル−酢酸
これは、2−ナフチル酢酸で出発して実施例11と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモフェニル酢酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率16.4%、LC/MS(M++1):421.4。
16) [3−(2−ナフチル)−5−エタ−(E)−イリデン−6−オキソ−4−プロパ−2−エン−(E)−イリデン−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−プロピル−酢酸
これは、2−ナフチル酢酸で出発して実施例11と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率23%、LC/MS(M++1):387.3。
本発明により、本明細書に記述される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明において使用される化合物は、キマーゼを阻害する。キマーゼは、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、TGF−β、マトリックスプロテアーゼ及びサイトカイン類の活性化の一因となりうるため、キマーゼの阻害は、種々の疾患又は症状を予防及び処置するための魅力ある手段である。例には、心不全(慢性心不全(非虚血性)、心筋梗塞後心不全(虚血性)、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全及び肥大性心筋症を包含する)、高血圧(肺高血圧、収縮期高血圧及び抵抗性高血圧を包含する)、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定/不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動/心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、腎不全(慢性腎疾患、末期腎不全)、卒中がある。本発明の化合物はまた、以下の医療処置にも有用であろう:冠動脈バイパス移植術、経皮的冠動脈インターベンション及びステント留置術。
(i) 患者がその病態を発症するのを防ぐこと(特に、このような患者が遺伝的に又は他の理由でその病態の素因を有するが、まだ罹患したと診断されていないとき);
(ii) 患者のその病態を阻害又は改善すること、即ち、その病態の進行を停止又は遅延させること;あるいは
(iii) 患者のその病態を軽減すること、即ち、その病態の退縮又は治癒を引き起こすこと
を包含する。
キマーゼ試験法は、総容量15μLで非結合表面を持つCorning不透明黒色384ウェルマイクロタイタープレート(Corning, NY)中で実施した。アッセイ緩衝液は、20mMトリスHCl pH8.0、50mM NaCl、0.01% CHAPSから構成した。試験化合物は、96ウェルポリプロピレンプレート中でニートDMSOにより10mM DMSO原液から連続3倍希釈することにより、10点の用量反応曲線を得た。得られたDMSO溶液3μLを384ウェルポリプロピレンプレートに二重反復で移して、アッセイ緩衝液37μLを加えた。キマーゼは、アッセイ緩衝液3μL中に入れてアッセイプレートに加え、続いてPlateMate Plus(Matrix Technologies Corp., Hudson NH)を用いて適切な化合物希釈液2μLを加えた。反応は、Multidrop(Thermo Electron Corp., Waltham, MA)を用いて、150μLトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP、Pierce Chemical, Rockford, IL)を含有するアッセイ緩衝液中のローダミン110、ビス−(スクシノイル−L−アラニル−L−アラニル−L−プロリル−L−フェニルアラニルアミド)(American Peptides, Sunnyvale, CA)10μLの添加により開始させた。最終アッセイ濃度は、500pMキマーゼ、100nM基質、100μM TCEP、及び1% DMSOであった。プレートを28℃及び湿度80%で1時間インキュベートし、このとき485nm励起、530nm発光、及びフルオレセイン・ダイクロイックミラーによるViewlux 1430マイクロプレート・イメージャー(Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA)で蛍光を読みとった。キマーゼを差し引いた完全な反応液を含有するアッセイブランク、及び化合物の代わりに1% DMSOのアッセイ緩衝液を含有する100%対照に対して、対照値の百分率を算出した。IC50値は、XLFit4(IDBS Software)を用いてデータを適合させることにより得た。本発明の好ましい化合物は、1μM以下の活性を有する。
Claims (10)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素、C1−C5直鎖若しくは分岐のアルキル基、C1−C5直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はハロゲンであり;
R2は、アリール又はヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル、C1−C5直鎖又は分岐のアルコキシ、C1−C5直鎖又は分岐のアルキルチオ及びオキソから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R3は、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル基(場合により、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル、C1−C5直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル、カルボキサミド(ここで、N原子は、アルキルスルホニル基で置換されている)、ヘテロアリール(場合によりヒドロキシルで置換されている)及びアリールから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、水素又はハロゲンであり;
R2が、フェニル(C1−C5直鎖若しくは分岐のアルキル又はC1−C5直鎖若しくは分岐のアルコキシで置換されている)、ナフチル、インドリル又はアザインドリル基(それぞれナフチル、インドリル又はアザインドリルは、場合により、ハロゲン、C1−C5直鎖若しくは分岐のアルキル又はC1−C5直鎖若しくは分岐のアルコキシから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R3が、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル基(場合により、C1−C5直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びアリールから選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、ナフチル又はインドリル基(それぞれ場合により、1〜3個のC1−C5直鎖又は分岐のアルキル基で独立に置換されている)であり;
R3が、C1−C3直鎖又は分岐のアルキル基(場合により、C1−C3直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項2に記載の化合物。 - R2が、ナフチル又はインドリル基(それぞれ場合により、1〜2個のメチル基で置換されている)であり;
R3が、C1−C2直鎖アルキル基(C1−C3直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項3に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物並びに1種以上の薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
- 慢性心不全(非虚血性)、心筋梗塞後心不全(虚血性)、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全、肥大性心筋症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺炎症、喘息、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定/不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動/心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、慢性腎疾患、末期腎不全及び卒中から選択される疾患又は症状の処置方法であって、薬学的有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 冠動脈バイパス移植術、経皮的冠動脈インターベンション及びステント留置術から選択される医療処置を必要とする疾患又は症状の処置方法であって、更に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
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