JPH069575A - アミノカルボン酸誘導体、その製造方法、及び該アミノカルボン酸誘導体を含有するアレルギー、炎症及び喘息を治療する医薬 - Google Patents
アミノカルボン酸誘導体、その製造方法、及び該アミノカルボン酸誘導体を含有するアレルギー、炎症及び喘息を治療する医薬Info
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- JPH069575A JPH069575A JP5044841A JP4484193A JPH069575A JP H069575 A JPH069575 A JP H069575A JP 5044841 A JP5044841 A JP 5044841A JP 4484193 A JP4484193 A JP 4484193A JP H069575 A JPH069575 A JP H069575A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
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- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗アレルギー／抗喘息作用を有する新規のア
ミノカルボン酸誘導体を提供する。 【構成】 下記式Ｉに示すアミノカルボン酸誘導体 〔式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は水素原子、Ｃ１〜６アルキ
ル基、ベンジル基又はフェニルエチル基、Ｘは水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基又はアルコキシ
基、Ｙ1及びＹ2は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６ア
ルキル基又はＣ１〜６アルコキシ基、ｍ，ｎ及びｏは０
〜４を示す〕
ミノカルボン酸誘導体を提供する。 【構成】 下記式Ｉに示すアミノカルボン酸誘導体 〔式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は水素原子、Ｃ１〜６アルキ
ル基、ベンジル基又はフェニルエチル基、Ｘは水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基又はアルコキシ
基、Ｙ1及びＹ2は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６ア
ルキル基又はＣ１〜６アルコキシ基、ｍ，ｎ及びｏは０
〜４を示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノカルボン酸誘導
体、その製造方法、及び該アミノカルボン酸誘導体を含
有するアレルギー、炎症及び喘息を治療する医薬に関す
る。
体、その製造方法、及び該アミノカルボン酸誘導体を含
有するアレルギー、炎症及び喘息を治療する医薬に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】天然の蛋白質由来のアミノ酸、Ｌ−リシ
ンは、２−アミノ置換６−アミノ−カプロン酸として多
種多様な生理学的及び生物学的作用を有する化合物をで
ある。６−アミノ−カプロン酸は工業的には種々の目的
のために特にε−カプロラクタムから製造される。
ンは、２−アミノ置換６−アミノ−カプロン酸として多
種多様な生理学的及び生物学的作用を有する化合物をで
ある。６−アミノ−カプロン酸は工業的には種々の目的
のために特にε−カプロラクタムから製造される。
【０００３】
【発明の構成】本発明による６−アミノカルボン酸誘導
体は、３−又は４位でベンジル置換されたフタラジノン
基によって置換されておりかつ以下の式で示される：
体は、３−又は４位でベンジル置換されたフタラジノン
基によって置換されておりかつ以下の式で示される：
【０００４】
【化４】
【０００５】化合物Ｉ中、Ｙ1，Ｙ2は水素原子、ハロゲ
ン原子、例えば弗素原子又は塩素原子、Ｃ1〜Ｃ６−ア
ルキル基（この場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝分れ鎖
状であってよい）、Ｃ１〜Ｃ6−アルコキシ基、ＮＯ2、
ＮＨ2、
ン原子、例えば弗素原子又は塩素原子、Ｃ1〜Ｃ６−ア
ルキル基（この場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝分れ鎖
状であってよい）、Ｃ１〜Ｃ6−アルコキシ基、ＮＯ2、
ＮＨ2、
【０００６】
【化５】
【０００７】を表し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、例
えば弗素原子又は塩素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（こ
の場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝分れ鎖状であってよ
い）、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ基を表し、Ｒ1及びＲ2は同
じか又は異なっていてもよく、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ
6−アルキル基（直鎖状又は枝分れ鎖状であってよ
い）、ベンジル基又はフェニルエチル基を表し、Ｒ2は
水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（直鎖状又は枝分れ鎖
状であってよい）、ベンジル基又はフェニルエチル基を
表し、Ｒ1及びＲ2はまた５〜７員の環員を有する炭素環
式環に閉環されていてもよく、Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ
6−アルキル基（この場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝
分れ鎖状であってよい）、又はベンジル基を表すことが
できる。
えば弗素原子又は塩素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（こ
の場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝分れ鎖状であってよ
い）、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ基を表し、Ｒ1及びＲ2は同
じか又は異なっていてもよく、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ
6−アルキル基（直鎖状又は枝分れ鎖状であってよ
い）、ベンジル基又はフェニルエチル基を表し、Ｒ2は
水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（直鎖状又は枝分れ鎖
状であってよい）、ベンジル基又はフェニルエチル基を
表し、Ｒ1及びＲ2はまた５〜７員の環員を有する炭素環
式環に閉環されていてもよく、Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ
6−アルキル基（この場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝
分れ鎖状であってよい）、又はベンジル基を表すことが
できる。
【０００８】（ｍ＋ｎ）＝４であるアミノカプロン酸誘
導体は、新規化合物である。
導体は、新規化合物である。
【０００９】Ｒ4は水素原子又はＣ1〜Ｃ6−アルキル基
（この場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝分れ鎖状であっ
てよい）を表すことができる。
（この場合、炭素原子鎖は直鎖状又は枝分れ鎖状であっ
てよい）を表すことができる。
【００１０】ｍは０〜４の値を取ることができる。
【００１１】ｎは０〜４の値を取ることができる。
【００１２】ｏは同様に０〜４の値を取ることができ
る。
る。
【００１３】本発明による化合物は、良好な抗アレルギ
ー及び抗喘息作用により優れている。例えばモルモット
でのアレルギー誘発気管支痙攣における抑制作用（ＩＤ
50値）は、実施例３の化合物に関しては０．００９９ｍ
ｇ／ｋｇ及び実施例６の化合物に関しては０．００８ｍ
ｇ／ｋｇである。
ー及び抗喘息作用により優れている。例えばモルモット
でのアレルギー誘発気管支痙攣における抑制作用（ＩＤ
50値）は、実施例３の化合物に関しては０．００９９ｍ
ｇ／ｋｇ及び実施例６の化合物に関しては０．００８ｍ
ｇ／ｋｇである。
【００１４】試験モデルとしては、コンツェット（Konz
ett）及びレスラー（Roessler）（１）により記載され
た気管支鎮痙実験（Bronchospasmolyseversuch）の変形
を利用した。実験動物を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ
ｉ．ｐ．）で麻酔した。皮膚切除を介して、気管及び頸
静脈を露出させた。プロパノールオール、オバルブミン
及び試験物質の静脈内投与のために、気管カニューレ
（Degussa-Eigenbau）を導入した、該カニューレは同時
に人工呼吸（Starling Pumpe, Braun Melsungen）及び
気管内圧力の測定（圧力計：ブリッジ増幅器、Hellige
und Multicorder 6-kanal Tintenschreiber, Watanabe,
Typ：WA 621-1に接続したVenous PressureTransducer,
Statham, Typ W 101）を可能にした。全ての準備は約
１５分後に終了した。引き続いての実験中に、実験動物
を呼吸回数４０回／分 及び室内空気約１ｍｌ／体重１
００ｇの容量で呼吸させた。それにより、気管内圧力
は、水柱１０〜１５ｃｍになった。約３０分間環境に慣
れさせた後に、試験物質を静脈内投与した。１０分後
に、プロパノールオールを投与した。試験物質を静脈内
投与して１５分後に、オバルブミンの注射によって気管
支痙攣を起こさせた。その際生じた気管支内圧力の増加
を記録器で少なくとも１５分間記録した。
ett）及びレスラー（Roessler）（１）により記載され
た気管支鎮痙実験（Bronchospasmolyseversuch）の変形
を利用した。実験動物を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ
ｉ．ｐ．）で麻酔した。皮膚切除を介して、気管及び頸
静脈を露出させた。プロパノールオール、オバルブミン
及び試験物質の静脈内投与のために、気管カニューレ
（Degussa-Eigenbau）を導入した、該カニューレは同時
に人工呼吸（Starling Pumpe, Braun Melsungen）及び
気管内圧力の測定（圧力計：ブリッジ増幅器、Hellige
und Multicorder 6-kanal Tintenschreiber, Watanabe,
Typ：WA 621-1に接続したVenous PressureTransducer,
Statham, Typ W 101）を可能にした。全ての準備は約
１５分後に終了した。引き続いての実験中に、実験動物
を呼吸回数４０回／分 及び室内空気約１ｍｌ／体重１
００ｇの容量で呼吸させた。それにより、気管内圧力
は、水柱１０〜１５ｃｍになった。約３０分間環境に慣
れさせた後に、試験物質を静脈内投与した。１０分後
に、プロパノールオールを投与した。試験物質を静脈内
投与して１５分後に、オバルブミンの注射によって気管
支痙攣を起こさせた。その際生じた気管支内圧力の増加
を記録器で少なくとも１５分間記録した。
【００１５】ヒスタミンで前収縮した気管のモデル（R.
W. Foster著, J. Pharm. Pharmacol. 12, 189, 1960）
では、ＩＣ50値は、実施例６の化合物に関しては３５．
５μモル／ｌ 及び実施例３の化合物に関しては３．８
６μモル／ｌであった。
W. Foster著, J. Pharm. Pharmacol. 12, 189, 1960）
では、ＩＣ50値は、実施例６の化合物に関しては３５．
５μモル／ｌ 及び実施例３の化合物に関しては３．８
６μモル／ｌであった。
【００１６】本発明は、また本発明による化合物の製造
方法に関する。該製造方法は、適当に官能性化された
（３位又は４位）アミノカプロン誘導体（式ＩＩＩ）又
はその保護されたもしくは環化された誘導体を構成しか
つ活性化した４−ベンジル−フタラジノン（式ＩＩ）と
反応させることよりなる：
方法に関する。該製造方法は、適当に官能性化された
（３位又は４位）アミノカプロン誘導体（式ＩＩＩ）又
はその保護されたもしくは環化された誘導体を構成しか
つ活性化した４−ベンジル−フタラジノン（式ＩＩ）と
反応させることよりなる：
【００１７】
【化６】
【００１８】上記式中、Ｘ，Ｙ1及びＹ2は前記に定義し
たものを表す。
たものを表す。
【００１９】Ａは水素原子を表す。
【００２０】Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は前記に定義したものを
表す。
表す。
【００２１】Ｚはヒドロキシ基、ハロゲン原子、メシレ
ート基又はトシレート基を表す。
ート基又はトシレート基を表す。
【００２２】溶剤としては、極性中性溶剤、例えばジメ
チルホルムアミド及びジメチルアセトアミド、更に脂肪
族及び芳香族炭化水素、例えばトルエン並びに前記溶剤
の混合物が該当する。
チルホルムアミド及びジメチルアセトアミド、更に脂肪
族及び芳香族炭化水素、例えばトルエン並びに前記溶剤
の混合物が該当する。
【００２３】反応温度は−４０℃〜９０℃、特に−５℃
〜５０℃である。
〜５０℃である。
【００２４】プロトン受容体としては、金属水素化物、
例えば水素化ナトリウム又はアルコラート、例えばナト
リウムメチラート又はナトリウムエチラートを利用する
ことができる。
例えば水素化ナトリウム又はアルコラート、例えばナト
リウムメチラート又はナトリウムエチラートを利用する
ことができる。
【００２５】
例１ ４−（４−クロルベンジル）−２−［５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシ−ｔ−ブチル
−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン 氷冷下に、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）２００ｍｌ
中の４−（４−クロルベンジル）−１（２Ｈ）−フタラ
ジノン２１．６ｇに水素化ナトリウム３ｇ（ホワイトス
ピリット中、８０％）を加えた。引き続き、ＤＭＡ８０
ｍｌ中の６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−４
−メチルスルホニルオキシ−カプロン酸−ｔ−ブチルエ
ステル３７ｇを冷却下に滴加しかつ更に０．５時間撹拌
した。緩慢に一夜かけて室温に加熱し、次いで４０℃〜
５０℃に２時間加熱した。氷冷下に水２００ｍｌを添加
することにより加水分解した。
−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシ−ｔ−ブチル
−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン 氷冷下に、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）２００ｍｌ
中の４−（４−クロルベンジル）−１（２Ｈ）−フタラ
ジノン２１．６ｇに水素化ナトリウム３ｇ（ホワイトス
ピリット中、８０％）を加えた。引き続き、ＤＭＡ８０
ｍｌ中の６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−４
−メチルスルホニルオキシ−カプロン酸−ｔ−ブチルエ
ステル３７ｇを冷却下に滴加しかつ更に０．５時間撹拌
した。緩慢に一夜かけて室温に加熱し、次いで４０℃〜
５０℃に２時間加熱した。氷冷下に水２００ｍｌを添加
することにより加水分解した。
【００２６】分離した油を分離し、ジクロルメタン中に
溶かした。水で２回抽出した後に、有機相を乾燥しかつ
濃縮した。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフ
ィー処理した（溶離剤：ジクロルメタン／メタノール／
アンモニア２５％）。前記化合物３８．５ｇ（黄色の油
状物）が得られた。
溶かした。水で２回抽出した後に、有機相を乾燥しかつ
濃縮した。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフ
ィー処理した（溶離剤：ジクロルメタン／メタノール／
アンモニア２５％）。前記化合物３８．５ｇ（黄色の油
状物）が得られた。
【００２７】特性化のために、アセトン中でシュウ酸塩
（融点：１５１〜１５３℃）を形成した。
（融点：１５１〜１５３℃）を形成した。
【００２８】
【外１】
【００２９】例２ ４−（４−クロルベンジル）−２−（５−メチルアミノ
−１−カルボキシメチル−３−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン ４−（４−クロルベンジル）−２−［５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシ−ｔ−ブチル
−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例１）
３７ｇを１，２−ジクロルエタン２００ｍｌ中に溶かし
かつ１，８−ビスジメチルアミノナフタリン１．３ｇを
加えた。４〜８℃で、２０分間以内でクロルギ酸−１−
クロルエチルエステル１７．７ｇを滴加した。室温に加
熱し、引き続き３０分間沸騰加熱した。溶剤を回転蒸発
器で十分に除去しかつ残留物にメタノール１００ｍｌを
加えた。再度還流下に２時間加熱し、溶剤を除去し、残
留物を水で回収した。水相を数回ジクロルメタンで抽出
した。合した有機相を希釈したアンモニア及び水で洗浄
し、乾燥しかつ濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で
のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／メタ
ノール／アンモニア２５％）により精製した。
−１−カルボキシメチル−３−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン ４−（４−クロルベンジル）−２−［５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシ−ｔ−ブチル
−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例１）
３７ｇを１，２−ジクロルエタン２００ｍｌ中に溶かし
かつ１，８−ビスジメチルアミノナフタリン１．３ｇを
加えた。４〜８℃で、２０分間以内でクロルギ酸−１−
クロルエチルエステル１７．７ｇを滴加した。室温に加
熱し、引き続き３０分間沸騰加熱した。溶剤を回転蒸発
器で十分に除去しかつ残留物にメタノール１００ｍｌを
加えた。再度還流下に２時間加熱し、溶剤を除去し、残
留物を水で回収した。水相を数回ジクロルメタンで抽出
した。合した有機相を希釈したアンモニア及び水で洗浄
し、乾燥しかつ濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で
のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／メタ
ノール／アンモニア２５％）により精製した。
【００３０】収量：油状物１５．３ｇ。
【００３１】
【外２】
【００３２】メタノールで処理することにより、ｔ−ブ
チルのメチルエステルへのエステル交換を行った。
チルのメチルエステルへのエステル交換を行った。
【００３３】例３ ４−（４−クロルベンジル）−２−（５−メチルアミノ
−１−カルボキシメチル−３−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン ４−（４−クロルベンジル）−２−（５−メチルアミノ
−１−カルボキシメチル−３−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン（例２）１５ｇをメタノール１５０ｍｌ
に溶かしかつ苛性ソーダ溶液２１ｍｌを加えた。５０℃
に１．５時間加熱し、次いで該溶液を回転蒸発器で濃縮
し、残留物に１ｍＨＣｌ１０５ｍｌを加えた（ｐＨ
６）。水溶液をまずジエチルエーテルで振り出し、無極
性不純物を除去し、かつ次いでジクロルメタンで抽出し
た。合したジクロルメタン相を濃縮しかつ粗製生成物を
エタノールから結晶させた。該結晶生成物をエーテルで
振り出しかつ真空（５５℃／２ｍｍＨｇ）で乾燥した。
−１−カルボキシメチル−３−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン ４−（４−クロルベンジル）−２−（５−メチルアミノ
−１−カルボキシメチル−３−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン（例２）１５ｇをメタノール１５０ｍｌ
に溶かしかつ苛性ソーダ溶液２１ｍｌを加えた。５０℃
に１．５時間加熱し、次いで該溶液を回転蒸発器で濃縮
し、残留物に１ｍＨＣｌ１０５ｍｌを加えた（ｐＨ
６）。水溶液をまずジエチルエーテルで振り出し、無極
性不純物を除去し、かつ次いでジクロルメタンで抽出し
た。合したジクロルメタン相を濃縮しかつ粗製生成物を
エタノールから結晶させた。該結晶生成物をエーテルで
振り出しかつ真空（５５℃／２ｍｍＨｇ）で乾燥した。
【００３４】収量：９．４２ｇ、 融点：１３２ｇ。
【００３５】例４ ４−（４−クロルベンジル）−２−［５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシメチル−２−
ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中の水素化ナ
トリウム（ホワイトスプリット中、８０％）１．２６ｇ
の懸濁液に、ＤＭＦ９０ｍｌ中の４−（４−クロルベン
ジル）−１（２Ｈ）−フタラジノン１０．８ｇを滴加し
た。次いで、同様に氷冷下に、ＤＭＦ７０ｍｌ中の６−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３−メチルスル
ホニルオキシ−カプロン酸メチルエステル１１．５ｇの
溶液を加えた。更に撹拌しかつ溶液を緩慢に室温に加熱
した。反応の終了（約２４時間）後に、過剰の水素化ナ
トリウムを氷冷下に水を滴加式に加えることにより分解
させた。次いで、該混合物を氷水に注ぎ、数回ｔ−ブチ
ルメチルエーテルで抽出した。
−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシメチル−２−
ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中の水素化ナ
トリウム（ホワイトスプリット中、８０％）１．２６ｇ
の懸濁液に、ＤＭＦ９０ｍｌ中の４−（４−クロルベン
ジル）−１（２Ｈ）−フタラジノン１０．８ｇを滴加し
た。次いで、同様に氷冷下に、ＤＭＦ７０ｍｌ中の６−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３−メチルスル
ホニルオキシ−カプロン酸メチルエステル１１．５ｇの
溶液を加えた。更に撹拌しかつ溶液を緩慢に室温に加熱
した。反応の終了（約２４時間）後に、過剰の水素化ナ
トリウムを氷冷下に水を滴加式に加えることにより分解
させた。次いで、該混合物を氷水に注ぎ、数回ｔ−ブチ
ルメチルエーテルで抽出した。
【００３６】合した有機相を乾燥し、濃縮した。粗製生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（溶
離剤：ジクロルメタン／メタノール／アンモニア２５
％）。
成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（溶
離剤：ジクロルメタン／メタノール／アンモニア２５
％）。
【００３７】収量は７．９ｇ（油状物）であった。
【００３８】
【外３】
【００３９】例５ ４−（４−クロルベンジル）−２−（５−メチルアミノ
−１−カルボキシメチル−２−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン この反応は、４−（４−クロルベンジル）−２−［５−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシ
メチル−２−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
（例４）６．９ｇから出発して例２に記載と同様に実施
した。
−１−カルボキシメチル−２−ペンチル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン この反応は、４−（４−クロルベンジル）−２−［５−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルボキシ
メチル−２−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
（例４）６．９ｇから出発して例２に記載と同様に実施
した。
【００４０】収量：４．４ｇ。
【００４１】例６ ４−（４−クロルベンジル）−２−［５−メチルアミノ
−１−カルボキシ−ｔ−２−ペンチル）−１（２Ｈ）−
フタラジノン この化合物は、４−（４−クロルベンジル）−２−（５
−メチルアミノ−１−カルボキシメチル−２−ペンチ
ル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例５）４．３ｇから
出発して例３に類似して希釈したＮａＯＨでアルカリ性
加水分解により製造した。
−１−カルボキシ−ｔ−２−ペンチル）−１（２Ｈ）−
フタラジノン この化合物は、４−（４−クロルベンジル）−２−（５
−メチルアミノ−１−カルボキシメチル−２−ペンチ
ル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例５）４．３ｇから
出発して例３に類似して希釈したＮａＯＨでアルカリ性
加水分解により製造した。
【００４２】収量：３．０ｇ。
【００４３】融点：１８６〜１８９℃。
【００４４】例７ ４−（４−フルオルベンジル）−２−［５−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−フェニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ
−２−プロピル）−３−ペンチル−１（２Ｈ）−フタラ
ジノン 氷冷下に、ジクロルメタン２０ｍｌ中の６−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−フェニルエチルアミノ）−４−ヒドロキシカ
プロン酸−２−プロピルエステル１５．７ｇ及びトリエ
チルアミン５．０ｇの溶液に緩慢にジクロルメタン２０
ｍｌ中のメタスルホン酸塩化物５．７ｇを滴加した。氷
浴中でなお１．５時間更に撹拌し、析出したトリエチル
アンモニウム塩化物を吸引濾過しかつ該溶液を飽和炭酸
水素ナトリウムで２回並びに飽和食塩水で１回洗浄し
た。有機相を乾燥させ、濃縮した。メシレートが油状残
留物として生成し、該残留物を更に精製せずにジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）４０ｍｌで希釈しかつＤＭＡ８
０ｍｌ中の４−（４−フルオルベンジル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン５．６ｇ及び水素化ナトリウム（ホワイ
トスプリット中、８０％）０．７５ｇの約５℃に冷却し
た溶液に滴加した。反応混合物を室温に加熱し、なお５
０〜６０℃で５時間後撹拌した。
ジル−Ｎ−フェニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ
−２−プロピル）−３−ペンチル−１（２Ｈ）−フタラ
ジノン 氷冷下に、ジクロルメタン２０ｍｌ中の６−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−フェニルエチルアミノ）−４−ヒドロキシカ
プロン酸−２−プロピルエステル１５．７ｇ及びトリエ
チルアミン５．０ｇの溶液に緩慢にジクロルメタン２０
ｍｌ中のメタスルホン酸塩化物５．７ｇを滴加した。氷
浴中でなお１．５時間更に撹拌し、析出したトリエチル
アンモニウム塩化物を吸引濾過しかつ該溶液を飽和炭酸
水素ナトリウムで２回並びに飽和食塩水で１回洗浄し
た。有機相を乾燥させ、濃縮した。メシレートが油状残
留物として生成し、該残留物を更に精製せずにジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）４０ｍｌで希釈しかつＤＭＡ８
０ｍｌ中の４−（４−フルオルベンジル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン５．６ｇ及び水素化ナトリウム（ホワイ
トスプリット中、８０％）０．７５ｇの約５℃に冷却し
た溶液に滴加した。反応混合物を室温に加熱し、なお５
０〜６０℃で５時間後撹拌した。
【００４５】加水分解のために、氷冷下に緩慢に水を滴
加し、次いでジクロルメタンで３回抽出した。合した有
機相を乾燥しかつ濃縮した。残留油状物をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロルメタ
ン／メタノール／アンモニア２５％）。
加し、次いでジクロルメタンで３回抽出した。合した有
機相を乾燥しかつ濃縮した。残留油状物をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロルメタ
ン／メタノール／アンモニア２５％）。
【００４６】収量：１０．８ｇ． 例８ ４−（４−フルオルベンジル）−２−［５−（Ｎ−フェ
ニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ−２−プロピ
ル）−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン ４−（４−フルオルベンジル）−２−［５−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−フェニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ
−２−プロピル）−３−ペンチル−１（２Ｈ）−フタラ
ジノン（例７）１０．５ｇを、例２に類似して、１，２
−ジクロルエタン１００ｍｌ中で１，８−ビスジメチル
アミノナフタリン６．８６ｇ及びクロルギ酸−１−クロ
ルエチルエステルと反応させた。後処理は例２記載と同
様に行った。粗製生成物をクロマトグラフィー処理し
た。
ニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ−２−プロピ
ル）−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン ４−（４−フルオルベンジル）−２−［５−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−フェニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ
−２−プロピル）−３−ペンチル−１（２Ｈ）−フタラ
ジノン（例７）１０．５ｇを、例２に類似して、１，２
−ジクロルエタン１００ｍｌ中で１，８−ビスジメチル
アミノナフタリン６．８６ｇ及びクロルギ酸−１−クロ
ルエチルエステルと反応させた。後処理は例２記載と同
様に行った。粗製生成物をクロマトグラフィー処理し
た。
【００４７】収量：１．９ｇ。
【００４８】例９ ４−（４−フルオルベンジル）−２−［５−（Ｎ−フェ
ニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ−３−プロピ
ル）−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン 例８からの２−プロピルエステル１．７ｇを例３に類似
して希釈した苛性ソーダ溶液で加水分解した。水性ＨＣ
ｌでの酸性化（ｐＨ５〜６）及び乾燥後に、生成物１．
０ｇが得られた。
ニルエチルアミノ）−１−（カルボキシ−３−プロピ
ル）−３−ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン 例８からの２−プロピルエステル１．７ｇを例３に類似
して希釈した苛性ソーダ溶液で加水分解した。水性ＨＣ
ｌでの酸性化（ｐＨ５〜６）及び乾燥後に、生成物１．
０ｇが得られた。
【００４９】融点：１９０〜１９１℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲオルク ニープシュ ドイツ連邦共和国 ローデンバッハ ジュ ートリング 43 (72)発明者 イローナ フライシュハウアー ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ ツ ム ミューラー ９ (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３ (72)発明者 ウーテ アハテルラート−トゥッカーマン ドイツ連邦共和国 マインタール １ バ ーンホフシュトラーセ 120 アー (72)発明者 シュテファン スツェレーニー ドイツ連邦共和国 シュヴァイク ヘンデ ルシュトラーセ 32
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又
は枝分れ鎖状アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチ
ル基を表し、 Ｒ2は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又
は枝分れ鎖状アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチ
ル基を表し、 Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又
は枝分れ鎖状アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチ
ル基を表し、Ｒ1とＲ2は同じでも又は異なっていてもよ
く、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基又
はアルコキシ基を表し、この場合アルキル鎖は１〜６個
の炭素原子の長さを有する、 Ｙ1及びＹ2は同じでも又は異なっていてもよく、かつ水
素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基
を表し、この場合ｍ，ｎ及びｏは０〜４の値であっても
よい］で示されるアミノカルボン酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が、水素原子、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基又はフェ
ニルエチル基を表し、Ｘが塩素原子又は弗素原子を表し
かつＹ1及びＹ2が水素原子を表す、請求項１記載のアミ
ノカルボン酸誘導体。 - 【請求項３】 一般式ＩＩ： 【化２】 ［式中、 Ｘは塩素原子又は弗素原子を表し、かつＹ1及びＹ2は水
素原子を表し、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコ
キシ基を表し、この場合アルキル鎖は１〜６個の炭素原
子の長さを有する、かつＹはハロゲン原子、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル鎖又は１〜６個の炭素原子を
有するアルコキシ基を表し、かつｍ，ｎ及びｏは０〜４
の値であってもよい］で示される化合物。 - 【請求項４】 一般式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、 Ｚはヒドロキシ基、ハロゲン原子、メシレート基又はト
シレート基を表し、 Ｒ1とＲ2は同じでも又は異なっていてもよく、 Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル鎖、又はベンジル基
を表す］で示される化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物を製造する方法に
おいて、前記式ＩＩの化合物を前記式ＩＩＩの化合物と
反応させて、式Ｉの化合物にする、その際式ＩＩＩ中の
Ｚはヒドロキシ基、ハロゲン原子、メシレート基又はト
シレート基を表しかつＡは水素原子を表す、ことを特徴
とするアミノカルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 前記式ＩＩの化合物を前記式ＩＩＩの化
合物と−５℃〜５０℃の温度で中性溶剤又は炭化水素中
で、又は中性溶剤と炭化水素の混合物中でプロトン受容
体の存在下に反応させる、請求項５記載の製造方法。 - 【請求項７】 有効物質として請求項１記載の化合物又
はその製薬学的に認容される塩の１種以上を、場合によ
り通常の賦形剤及び助剤と一緒に含有することを特徴と
する、アレルギー、炎症及び喘息を治療する医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4207234A DE4207234A1 (de) | 1992-03-07 | 1992-03-07 | Neue aminocarbonsaeure-derivate mit antiallergischer/antiasthmatischer wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| DE4207234.4 | 1992-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069575A true JPH069575A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=6453459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5044841A Pending JPH069575A (ja) | 1992-03-07 | 1993-03-05 | アミノカルボン酸誘導体、その製造方法、及び該アミノカルボン酸誘導体を含有するアレルギー、炎症及び喘息を治療する医薬 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5464838A (ja) |
| EP (1) | EP0564805A1 (ja) |
| JP (1) | JPH069575A (ja) |
| KR (1) | KR930019639A (ja) |
| CN (1) | CN1080286A (ja) |
| AU (1) | AU659717B2 (ja) |
| CA (1) | CA2091105A1 (ja) |
| DE (1) | DE4207234A1 (ja) |
| FI (1) | FI930993A (ja) |
| HU (1) | HUT63617A (ja) |
| MX (1) | MX9301237A (ja) |
| NO (1) | NO930816L (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011530604A (ja) * | 2008-08-13 | 2011-12-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | キマーゼ阻害薬 |
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|---|---|---|---|---|
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| DK2522365T3 (en) | 2004-11-24 | 2017-02-06 | Meda Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising azelastine and methods for its use |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
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|---|---|---|---|---|
| US3017411A (en) * | 1962-01-16 | New substituted phthalazones and proc- | ||
| DE1046625B (de) * | 1957-08-15 | 1958-12-18 | Hydrierwerk Rodleben Veb | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone |
| CH572914A5 (ja) * | 1971-01-22 | 1976-02-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | |
| US4207112A (en) * | 1974-01-29 | 1980-06-10 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Heat developable light-sensitive materials |
| US4665181A (en) * | 1984-05-17 | 1987-05-12 | Pennwalt Corporation | Anti-inflammatory phthalazinones |
| EP0174464B1 (de) * | 1984-09-14 | 1990-01-03 | ASTA Pharma AG | Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate |
| EP0222191B1 (de) * | 1985-11-11 | 1991-01-30 | ASTA Pharma AG | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate |
| ZA882639B (en) * | 1987-05-02 | 1988-09-30 | Asta-Pharma Aktiengesellschaft | New 2-aminoalkyl-4-benzyl-1(2h)-phthalazinone derivatives |
| DE3813531A1 (de) * | 1987-05-02 | 1988-11-10 | Asta Pharma Ag | Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate |
| EP0289939A1 (de) * | 1987-05-08 | 1988-11-09 | ASTA Pharma AG | Neue 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate mit einem Aminosäurerest |
| MC2025A1 (fr) * | 1988-04-20 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee |
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-
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- 1992-03-07 DE DE4207234A patent/DE4207234A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-02-27 EP EP93103179A patent/EP0564805A1/de not_active Withdrawn
- 1993-03-04 US US08/027,487 patent/US5464838A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1993-03-05 JP JP5044841A patent/JPH069575A/ja active Pending
- 1993-03-05 CA CA002091105A patent/CA2091105A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-05 MX MX9301237A patent/MX9301237A/es unknown
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- 1993-03-06 KR KR1019930003363A patent/KR930019639A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-03-06 CN CN93103493A patent/CN1080286A/zh not_active Withdrawn
- 1993-03-08 AU AU34052/93A patent/AU659717B2/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011530604A (ja) * | 2008-08-13 | 2011-12-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | キマーゼ阻害薬 |
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