JPS62167767A - デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は、デカヒドロキノリンの新、ｔ７＋５４体、（
−れらの製造法、薬剤としての使用、それら分含有する
組成物及び得られる新規中間体に関する。

〔発明の要点〕

本発明の主題は、次式（１） 〔ここで、Ｒ１及びＲ，は、岡−又は異なっていてよく
、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わすか、或るいはＲ、とＲ８はこれらが結付して
いる窒累原子とともに五又は六員複素ｉＡ（これは酸素
又は水素のような他のヘテロ原子を含んでよく、また置
換されていてよい）を形成し、 Ａは（ＣＩ（ｔ）ｎ？０（ここでｎは０〜５の数を表ゎ
す）そ表わすが、又はＡは全部で２〜８個の炭素原子を
含有するアルキル基置戻アルキレンＫＪを表わし、 ２は１個以上の同一若しくは異なった基で置換されてい
てよい、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、五又
は六員の単環複素環式基又は二環複素環式基（これらの
基のいずれも１個以上の同一若しくは異なった基で置換
されていてよい）を表わす〕 の化合物（式（Ｉ）の化合物はその全ての口■北なエナ
ンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る）並
びＫそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩にある。

式（Ｉ）においてＲ１及びＲ１がアルキル基を表ワスト
キは、それはメチル、エチル、ｎ−プロヒル又はイソプ
ロピル基であるのがｆｊＦ−５シい。

Ｒ１とｌＬ鵞がそれらが結合している窒素原子とともに
複素環を形成するときは、それはピロリジニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基であるのが好
ましい。この複素り運は、例えば、１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル又はアルコキシ基で置換されていて
もよい。

２が置換フェニル基を表わすときは、置換基は、好まし
くは、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、ハロゲン原子
、ヒドロキシル基、トリフルオルメチル基、ニトロ基、
アミノ基、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミ７基
（そのアルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する）よ
りなる群から選ばれる。

２が置換されたナフチル、インデニル又は複素環式基を
表わすときは、置換基は、好ましくは、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基、１〜５（ｌｌ！ｉｌの炭素
原子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル基、
ニトロ基、アミ７基、モノアルキルアミノ又はジアルキ
ルアミノ基（そのアルキル基は１〜５個の炭素原子を含
有する）、及び１個以上のＣ１〜Ｓ　アルキル基、０１
〜ｌアルコキシ基又はハロゲンで置換されていてもよい
フェニル基よりなる群から選ばれる。

アルキル、アルコキシ又はハロゲン置換基トハ、好まし
くは、メチル、エチル、線状若しくは分岐状プロピル若
しくはブチル、メトキシ、エトキシ、線状若しくは分岐
状プロポキシ若しくはブトキシ、フルオル、クロル、ブ
ロム又はヨードを意味する。

モノアルキルアミノ及びジアルキルアミ７基におけるア
ルキル基は、好ましくはメチル又はエチル基である。

２が五又は六員の複素環式基を表わすときは、チアゾリ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イ
ミダゾリル又はチェニル基であるのが好ましい。

人が（ＣＨＩ）ｎ鎖を表わすときは、ｎは好ましくは０
又は１である。

Ａがアルキル基で置換されたアルキレン鎖を表わすとき
は、アルキル基はメチル又はエチルが好ましく、シたが
ってＡは好ましくは１．１−エタンジイル、１−メチル
−１２−エタンジイル、１−メチル−又は２−メチル−
１３−プロパンジイル又は１−エチル−ｔ２−エタンジ
イル基である。

さらに、式（１）の化合物は４個のラセミ体又は対のエ
ナンチオマーの形態で存在できる。６対のエナンチオマ
ーは標準的な方法により分離するととができる。したが
って、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及
びジアステレオマーの全てを包含するものである。

無機又は有機酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸、シん酸、酢酸、プロピオン酸、ぎ酸、安息
香酸、マレイン酸、７マル酸、こはくば、泊石酸、くえ
ん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アパラギン酸、メタ
ンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸のようなアリールスルホン酸で形成される塩で
あってよい。

また、本発明は、第四アンモニウム塩の形の式（Ｉ）の
化合物に関する。

狽３四アンモニウム塩とは、Ｒ−Ｙｉ（Ｒはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基のような１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙけ例えば塩
素、息素又はよう素のようなハロゲン化物イオンである
）の化合物により第四級化された式（１）の化合物を：
は味する。

詳しくは、本発明の主−′ｉｌは、Ｊ及びＲ１がメチル
又はエチル基を表わすか或るいはＲ１とＲ８がそれらの
結合している窒素原子とともにピロリジニル又はピリジ
ニル基を形成し、人が＜　ＣＵｔ　）　ｎ鎖（ここでｎ
は０又は１である）又は１１−エタンジイル基を表わし
、２が下記の基：フェニル、ナフチル、インデニル、ピ
リジニル、チェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリル、
ベンゾフラニル、ペンツ〔ｂ〕チェニル、ペンゾイミダ
ソＩＪル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリル基
（これらの基は１個以上の同一又は異なった置換基でｆ
ｉｔ（Ａされていてよい）の一つを表わす式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩に
ある。

さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ１、Ｒ２及びＡが
既に示した意味ｒｊ：有し、２がフェニル、ナフチル、
ピリジニル、チェニル、インドリル又はベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）チェニル基（これらの基は１個以上の同一又は
異なった［（換基で置換されていてよい）を表わす式（
Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニ
ウム塩にある。

さらに特定すれば、本発明の主題は、Ｒ１とＲ８がそれ
らが結合している重塁原子とともにピロリジニル基を形
成し、Ａが（ＣＨ，）。鎖（ここでｎは０又は１である
）又はｔ２−エタンジイル鎖を表わし、２はハロゲン原
子及びトリフルオルメチル基よりなる群から選ばれる１
個以上の置換基で置換されたフェニル基を表わすか又は
２はす７チル又はベンゾ〔ｂ〕チエニル）チェニル基を
表わす式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第
四アンモニウム塩にある。

これらの中でも、特に、本発明は、化合物者が（４ａＲ
Ｓ　（４ａａ、８ａ＋　８　ａａ））（±）デカヒドロ
−１−［”（４４−ジクロルフェニル）アセチル］−８
−（１−ピロリジニル）キノリン、（４ａＲＳ（４ａα
＋　Ｂａ１８ａａ））（±）デカヒドロ−１−〔（（４
−トリフルオルメチル）フェニルコアセチル）−８−（
１−ピロリジニル）キノリン、 （４ａＲＳ（４ａ　　α　、８　　α　＊８ａａ）１（
±　）デカヒドロ−１−〔（４−ブロムフェニル）アセ
チル）−８−（１−ピロリジニル）キノリン、（４ａＲ
Ｓ（４ａα、８ａ、８ａａ））（±）デカヒドロ−１−
（２−（４４−ジクロル７エ二ル）−１−オキソプロピ
ル）−８−（１−ピロリジニル）キノリン、 （４ａＲＳ（４ｍｇ、８ｇ、８ｉｆｆ））（±）デカヒ
ドロ−１−（４４−ジクロルベンジル）−８−（１−ピ
ロリジニル）キノリン、 （４ａＲＳＣ４ｍａ＊８ａ＋８ａｌｌ＞）（±）デカヒ
ドロ−１−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）チェニル）アセ
チル）−８−（１−ピロリジニル）キノリン、（４ａＲ
Ｓ（４ｍａｙ８ａｅ８ａａ））（±）デカヒドロ−１−
〔（１−ナフタレニル）アセチル）−８−（１−ピロリ
ジニル）キノリン、である式（Ｉ）の化合物並びにそれ
らの酸付加塩及び第四アンモニウム塩に係る。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付
加塩及び第四アンモニウム塩の製造法であって、次式 ％式％ を次式 （ここでＲ１及びＲ１は既に示した意味を有する）のア
ミンと６６合させて次式（ｎ） ゛・−一一ノ′ の化合物を得、この化合物を還元して次式（Ｉ）の化合
物を得、この化合物を次式（ＩＶ）ＯＯＨ 婁 （ここでＡ及び２は既に示した意味を有する）の化合物
又はこの化合物の官能性誘導体と縮合させて式（Ｉ）の
化合物をその全ての可能なエナンチオマー及びジアステ
レオマーの形態で得、所望ならばこの化合物を無機又は
有機酸で処理してその塩を得るか或るいはハロゲン化ア
ルキルで処理してその第四アンモニウム塩を得ることを
％Ｍとす。

る式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第四ア
ンモニウム塩の製造法を主題とする。

′さらに詳しくは、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物
の還元を化学的な方法により行って環の接合がｔｒａｎ
ｓである式（Ｉ）の化合物を選択的に得ること、及び式
（ｎ）の化合物の還元を接触法により行って環の接合が
ＣムＳである式（Ｉ）の化合物を選択的に得ること分特
徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。

本発明の製造法の好ましい実施態様においては、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を還元して環の接合がｔｒａｎｓである化
合物を優先的に得るのに用いられる化学的還元剤は、エ
タノール中のナトリウムである。

他のアルコール中のアルフラートも用いることができる
。

環の接合がｃｉｇである式（Ｉ）の化合物を選択的に得
るための式（Ｉ）の化合物の接触還元は、接触水添であ
る。好んで用いられる触媒は酸化白金である。

式（１）の化合物との結合を実施するための式（ＩＶ）
の化合物のカルボキシル基の活性化は、カルボニルジイ
ミダゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下で行われる。また、式（ＩＶ）の酸は酸塩化物又は混
合無水物の形で活性化できる。

さらに、式（ｎ）及び（１）の化合物については、城に
対して次式 の基のα又はβ配向に相当する２個の異性体はクロマト
グラフィー又は塩の分別結晶によって分離される。

得られたラセミ体のそれぞれは、通常の方法、例えば、
光学活性ばから得られるジアステレオマー塩の分離によ
って分割することができる。

前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は有用
な薬理学的性質を与える。それらは、特に、阿片剤受容
器、特にに受容器に対する強い親和性を示し、さらに中
枢鎮痛作用を付与されている。

また、それらは利用作用を付与されている。

さらに、これらのある槙のものは、抗不整脈作用、抗虚
血作用及び降圧作用を持っている。

これらの作用は前記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩
類を治療上使用することを正当化するものであり、した
がって本発明の主題は前記式（１）の化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる酸付加塩及び第四アンモニウム塩
よりなる薬剤にある。

さらに詳しくは、本発明は、前記したような好ましい化
合物、特に、化合御名が （ａ　ａ　ＲＳ　（４１ａ　ｔ　ａ　ａ　＊　ａ　ａ　
ａ　）　　）　（±）デカヒドロ−１−〔（４４−ジク
ロルフェニル）アセチル）−ａ−（１−ピロリジニル）
キノリン、（４ａＲＳ（４ａｆｆ＋８ａ、８ａａ））（
±）デカヒドロ−１−〔（（４−トリフルオルメチル）
フェニルコアセチル）−８−（１−ピロリジニル）キノ
リン、 （４ｉＲ８（４ｇｇ、８α、８１α）〕（±）デカヒド
ロ−１−〔（４−ブロムフェニル）７−ｔ＝チル）−８
−（１−ピロリジニル）キノリン、（４ｉＲ８（４ｉα
、８α、８ａａ））（＋）デカヒトｏ−１−（２−（４
４−ジクロル７エ二ル）−１−オキソプロピル）−８−
（１−ピロリジニル）キノリン、 （４ａＲＳ（４ａα、８α、８ａａ））（±）デカヒド
ロ−１−（４４−ジクロルベンジル）−８−（１−ピロ
リジニル）キノリン、 （４ｉＲ８（４ａａ、８ｇ、８ｉａ））（±）デカヒド
ロ−１−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）チェニル）アセチ
ル）−８−（１−ピロリジニル）キノリン、（４ｉＲ８
（４ａａ、８　α　、８ａａ））（±）デカヒドロ−１
−〔（１−ナフタレニル）アセチル）−８−（１−ピロ
リジニル）キノリン、である化合物並びにこれらの！ｉ
！！薬上許容できる酸付加塩及び第四アンモニウム塩 よシなる薬剤を主題とする。

本発明の主題である薬剤は、特に、痛みをその原因の如
何にかかわらず緩和させることができ、特に筋肉痛、関
節痛又は神経痛を緩和させることができる。

また、これらの薬剤は、歯痛、片頭痛、帯状庖疹の治療
に、激痛、特に末梢鎮痛剤のきかない痛み、例えば新生
物形成過程における涌みの治療に、すい炎、腎炎又は胆
のう仙痛の治療に、手術後及び傷害後の痛みの治療に用
いることができる。

したがって、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含
有する＠薬組成物まで及ぶ。

これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口
的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所的に投与す
ることができる。

これらの組成物は固体又は液体であってよく、人の医薬
に普通に使用される８！！薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、軟膏、クリ
ーム、ゲル、エーロゾル剤の形で提供できる。それらは
通常の方法によシ製造される。活性成分は、これらの製
薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物
又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誌導体、グリコー
ル、６檀のｆＭＩ１２１１分散若しくは分散剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。

投与澁は、特に・、治療すべき症状、患者、投与経路に
よって変る。

例えば、成人の場合、それは経口投与で１日当シ２０〜
４００Ｉｎ９の活性成分、非経口的投与で１日当り５〜
１００〜である。

本発明の製造法において出発物質として用いた８−クロ
ル−５，６，ス８−テトラヒドロキノリンは、米国特許
第５．．９９１０６５号に記載の方法によって５．６．
７．８−テトラヒト四キノリンーＮ−オキシしかしなが
ら、この化合物は、報告されていない。したがって、本
発明は、新規な工業用化合物としての８−クロル−５，
４７，８−テトラヒドロキノリンを主題とする。

式（Ｕ）及び（１）の化合物は、新規な化合物であり、
したがって、本発明は、新規な工業用化合物として、特
に、本発明の製造法を実施するのに必要々中間体として
のこれら化合物を主題とする。

下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを
何ら制限するものではない。

例　１　：　（４ａＲＳ（４ａａ、８α＊　８ａ（ｔ）
”）ｆ：に３９カヒ工程Ａ：８−ピロリジニル−５，４
７，８−テトラヒドロキノリン ２０ｐの８−クロル−５，へ７．８−テトラヒドロキノ
リン（この製造は例１の終りに示す）を５０ｍ１の水中
に含む溶液に５０−のピロリジンを７分間にわたりかき
まぜながらかつ上昇叫ながら添加する。

温閃は導入終了時に５７℃になるが、この温度で１時間
かきまぜ続ける。次いで温度’ｉ２０℃に戻し、反応媒
質に塩化ナトリウムを飽和はせ、次いでエーテルで抽出
する。有機相を一緒にし、乾燥し、溶媒を減圧下に除太
し、２α２２．？の所期化合物を油状物として得た。

工ＮＢ　：　（４ａＲＳ（４ａα、８ａｍ　”α）　）
ＬＢｆカヒドロー８−（１−ピロリジニル）キノＩＪ　
７この化合物は、上記工程Ａで得た化合物の接触−Ａ／
ンｌ七−Ａ、Ｖｈヤ−Ｊ−ＬＩ＋＋’＞／、−−ｒＪ／
、Ｉ’ｌ＋眞ｉムＭｙηｒ？２、還元によって他のジア
ステレオマーとの混合物状で得た。

これら二つの還元についての説明は以下に示す。

工程Ｃ：　（４ａＲＳ（４ａα、８α、８ａα）〕（ト
）デカヒドロ−１−〔（Ｌ４−ジクロルフェニル）アセ
チ＃）−８−（１−ピロリジニル）キノリン８７３　ｒ
ｔ１９の４４−ジクロルフェニル酢酸と６９０ηのカル
ボニルジイミダゾールをテトラヒドロフラン中に含む溶
液を２０〜２５℃で１時間かきまぜ、次いで６４５ηの
工程Ｂで得た化合物を５ｆＬ７！のテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を添加する。

これを周囲温７Ｗで４時間かきまぜた後、４℃以下で減
圧下にテトラヒドロフランを除去し、残留物を２０−の
エーテルで溶解する。この溶液を重炭酸ナトリタム飽和
溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗い、エーテル
相を乾燥し、減圧下に魚留する。

１、３９　、Ｆの粗生成物を得た。

この生成物のｔ２９８ＩＩを５４のエーテルに溶解し、
濾過し、エーテルで洗う。ｐ液に２−のエタノールを加
え１次いで１．２５艷の５．７５　Ｎ塩酸エタノール溶
液を１２のｐＨが得られるまで添加する。

結晶化が始まるが、２０〜２２℃で２時間放置した後、
結晶を分離し、エタノール−エーテル混合物（３−１）
で、次いでエーテルで洗う。６０℃で減圧乾燥した後、
８５２Ｉｎ９の塩酸塩を得た。

この生成物の８２５ηをエタノールより再結晶し、７２
２ηの所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　２５５　’Ｃ０
分析 計算：０％５８．４１Ｈ％６．７７　　Ｎ％４４Ｂ　　
Ｃ１％２４．６５実１１１１１：　　５Ｂ、７　　　７
．０　　　　＆５　　　　２４．６周囲温度で３−の塩
化メタノスルホニルを１４９ｙの５．６．ス８−テトラ
ヒドロキノリンーＮ−オキシドに不活性雰囲気下にかき
まぜながらゆっくりと添加する。

この混合物を８０〜８２℃で４時間加熱し、次いで２０
℃に冷却し、２０−の重炭酸す）　ＩＪウム飽飽和液液
上注ぎ、次いであるカリ性ｐ）（となるまで重炭酸ナト
リウムを添加する。塩化メチレンで抽出し、水洗し、−
緒にした有機溶液ｔ−乾燥し、減圧下に蒸留した後％　
１５３ｇの所期化合物を油状物として得た。

塩酸塩の製造 上記の油状物を２−のエタノールに溶解し、２−の５．
７５　Ｎ塩酸エタノール溶液を加える。塩酸塩が晶出す
るが、２０〜２５℃で４−のエーテルでゆっくりと薄め
た後、結晶を分離し、まずエタノール−エーテル混合物
（１−１）で、次いでエーテルで洗い、２０℃で減圧乾
燥する。エタノールから再結晶した後、０．Ｂ９Ｓｆｉ
の所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　２４０℃。

８７６ダの（４ａＲＳ（４ｉα、８β、Ｂａα）〕〕田
デカヒドロー８−１−ピロリジニル）キノリン（このｍ
ｅは例４の終りに示す）より出発して例１の工程ＣＫ示
したように実施することＫよって１６６０ｇの生成物を
得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：１％のト
リエチルアミンを含む酢酸エチル）した後、３１６ｍ９
の所期化合物を塩基として得た。ｍ　ｐ　＝　９０℃。

しゆう酸塩のｆｓ造 ２　ａ　ｏ　ｒｎｇの上記化合物を１５−の１００％エ
タノールに溶解し、−過し、エタノールで洗い、Ｐ液に
１３０ダのしゆう酸を加える。得られた溶液を６ｇＬｔ
のエーテルでゆっくりと薄め、結晶化を開始させ、周囲
温度で１時間放置し、分離し、６５℃で減圧乾燥した後
、５１９７＃７の生成物を得た。

これの２９６＃１９’ｌエタノールより再結晶し、２２
３９の所期化合物を得た。ｍｐ＝１ａｏ℃。

分析 計算：０％５４．３４Ｈ％５．８９Ｎ％５．２８ＣＩ％
１五３７実側：　　　５４．５　　　５．９　　　５．
４　　　１３．２例　ｇ　：　（ＡｓＲ８（Ａ３α、　
８　ｎ、　Ａ　ＩＩ　Ｂ　）１１＋１ヂナ？ドロー１−
〔（４４−ジクロルフェニル）アセチｔ９８Ｉｉの５．
４−ジクロルフェニル酢酸と１５６９のカルボニルジイ
ミダゾールを１７ｇＬｔのテトラヒドロフラン中に含む
溶液を２０〜２２℃で１時間かきまぜ、次いでｔ６７９
．９の（４ａＲＳ（４ａα。

８α、ｆ３ａβ）〕（ト）デカヒドロ−８−（１−ピロ
リジニル）キノリン（この製造は例４の終りで示す）を
５−のテトラヒドロフランに溶解して添加する。

この溶液を２０〜２２℃で４時間かきまぜ、次いでテト
ラヒドロフランを４５℃以下で減圧下に除去する。得ら
れた残留物を１５−のエーテル及び５ｇＬｔの重炭酸ナ
トリウム飽和溶液中ですり砕き、次いで分離し、まず水
洗し、次いでエーテルで洗う。減圧乾燥した後、２．３
２０＆の所期化合物を塩基として得た。ｍ　ｐ　＝　１
３８℃。

塩酸塩の製造 ２．５０９９の粗製の塩基を２−のニーデルに速流下に
溶解し、２ｒｒＬｔの５．７５　Ｎ塩酸エタノール溶液
を加え、熱濾過した後、Ｐ液を冷却すると生成が晶出す
る。結晶を分離し、エタノールとエーテルで洗い、６５
〜７０℃で減圧乾燥し、１８１６ｇの所期化合物を得た
。ｍｌ）＝２１４℃。

分析 計算：０％５８．４１Ｈ％６．７７　　Ｎ％６．４８　
　Ｃ１％２４．６１実測：　　５Ｂ、６　　　６．８　
　　６．６　　　　２４．６酸塩 ７０７Ｉｎ９の（４ａＲＳ（４ａα、８β、８ａβ）〕
−〕デカヒドロー８−１−ピロリジニル）キノリン（こ
の製型は例４の終りに示す）より出発して例１の工程Ｃ
に示すように実施することＫよりｔ３８４１の油状生成
物を得る。

得られた油状生成物を１０−のｎ−へキサン中ですり砕
く。結晶化を開始させ、次いで分離し、ｎ−ヘキサンで
洗い、２０℃で減圧乾燥する。

７４６ｒｎ９の所期化合物を塩基の形で得た。ｍｐ＝８
２−８４℃。

フｉル酸塩の製伍 上記のようにして得た８１７ｒｎ９の化合物を６０℃で
８ｆｔ／のエタノールに溶解し、次いで一過し、沸騰エ
タノールで洗う。ｐ液に２８５ｍ９の７マルｉ酸を加え
、全体をかきまぜながら還流する。冷却すると結晶化が
起る。生じた結晶を分離し、エタノールとエーテルで洗
い、次いで７０℃で減圧乾燥し、９４９■の所期化合物
を得た。ｍｐ＝２２０’Ｃ。

分析 計算二〇％５８．７１Ｈ％＆３１８％５．４８ＣＩ％１
５．８６実測：　　５Ｂ、４　　　６．５　　　５．４
　　　１五７（４ａＲＳ（４ａα、８α、８ａα）〕〕
田デカヒドロー８−１−ピロリジニル）キノリンラジア
ステレオｗ−（ｃｉｍＡ　）、 （４ａＲＳ（４ｉｃｔ、８β、８！α）〕（ト）デカヒ
ドロ−８−（１−ピロリジニル）キノリンラジアステレ
オ−ｒ　−（ｃｉｓＢ　）。

（４ａＲＳ（４ａα、８α、８ａβ）〕（ト）デカヒド
ロ−８−（１−ピロリジニル）キノリン＝ジアステレオ
マー（ｔｒ鳳ｎａＡ　）ミ （４ａＲＳ（４ａα、８β、８２β））（ト）デカヒト
ｏ−８−（１−ピロリジニル）キノリン＝ジアステレオ
マー（ｔｒａｎｓＢ　）　に れらの４個のジアステレオマーは、例１の工程入で製造
した８−ピロリジニル−へ瓜ｚ８−テトラヒドロキノリ
ンの還元によって得た。

１）接触還元 水添用装置に６．２４．９の８−ピロリジニル−５゜６
、７．８−テトラヒドロキノリン、６２ｆＲｔのメタノ
ール、＆２−の塩酸及び６９０ダの酸化白金を導入する
。

水添は１８５０　ミＩＪバールの圧力下に２２〜２５℃
で１７時間行う。水素の吸収は約４時間３０分間続ける
。

触媒を濾過し、洗浄し、減圧蒸留した後、１３．６７ｇ
の還元生成物を得た。

ｍｌ　　　、＝ン〒　ｘ　　千ｌ／−ＩＩ−−Ｐ　　＋
＋　　／１　ｆ−ム　　ｒハＭＴ　［；ｊ　肖／７”ｔ
　ｋ旦ｌし上で得たｖ１脂状生成物を１６−のイソプロ
パツールに５０〜６０℃で溶解し、結晶化を２０℃で開
始させる。１１５ｇＬｔのエーテルで薄めた後、結晶を
分離し、インプロパツールとエチルエーテルとの混合物
（１−１）で、次いでエーテルで洗い、５０℃で減圧乾
燥する。得られた生成物を２％の水を含む４２．５−の
イソプロパツールより再結晶し、結晶を分離し、インプ
ロパツールで、次いでエーテルで洗い、２．１５６．９
の所期化合物を塩酸塩の形で得た。ｍｐ＝２１０℃。

ｂ）塩基への変換 １１の塩酸塩を１０艷の水に溶解し、次いで２−の２Ｎ
水酸化す）　ＩＪウムを加え、次いでエーテルで抽出し
、デカンテーションし、塩化ナトリウム飽和水で洗う。

エーテル溶液？：乾燥し、減圧下に蒸留乾燥し、０．６
８０．９の所期化合物を塩基の形で得た。

ジアステレオマーｃｉｓ　Ａの塩ＩｖＩ＠の結晶化母液
を−緒にし、塩基への変換を水と酢酸エチル中で水酸化
ナトリウムによって行う。抽出し、塩化ナトリウム飽和
水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸留乾燥した後、周囲圧力
下にシリカでクロマトグラフィーする（ｉ？Ｑ離剤：酢
酸エチル８５−メタノール１０−トリエチルアミンＳ）
Ｏ ジアステレオマーｃｉｓ　Ｂ　、　ｔｒａｎｓ　Ａ及び
ｃｉｓ　＆を順次に回収した。

ジアステレオマーｅ１ｍ　Ｂ 均質溶離画分を減圧下にｑｆ、固させ、２．（３５９９
の所期化合物を得た。

ジアステレオマー１ｊＪｔｎｓ　Ａ 次の一分を減圧下に乾固させ、０．５６４１の生成物を
得た。塩酸塩とし、エタノール−エーテル混合物（１−
１）より結晶化し、２０１　ｍ９の塩酸塩について水と
エーテル中で２Ｎ水酸化ナトリウムにより塩基に戻す。

１３９／ｎ９の所期化合物を得たＯ ジアステレオマーｃｌｓ　Ａ 相当する溶離物を減圧下に乾固し、α６Ｂ６９の褐色油
状物を得、これから塩酸塩を得る。ｍｐ＝２１０℃。

２）化学的還元 １０、．１４ＩＩの８−ピリジニル−５，ヘス８−テト
ラヒドロキノリンを４００−のエタノール中に含む溶液
を２．５〜３　ｃｍ　Ｈｇの圧力下に２０℃で還流させ
、次いで還流下に約７時間で１８ｇのナトリウムを少量
づつ導入する。窒翼下に２０℃に戻し、−夜装置し、次
いで再び還流させた後、５時間で１４．９のナトリウム
を少量づつ導入する。反応混合物を窒素下に２０゛Ｃに
戻し、次いで４００ｍ１の冷水上にかきまぜながら注ぐ
。５０℃以下で減圧蒸、留によりエタノールを除去する
。残留媒体に２８ｇの塩化す）　ＩＪウムを飽和させ、
次いでエーテルで抽出し、エーテル相ヲ塩化ナトリウム
飽和水で洗う。乾燥し、減圧下に乾燥した後、６．６Ｂ
ｇの粗製の所期化合物を混合物として得た。

この後％　ｔｒａｎｓ　Ｂ　ｓ　ｔｒａｎｓ　Ａ及びｃ
ｉｓ　Ａジアステレオマーを分離するため分取りロマト
グラフイーを行う。

クロマトグラフィーはシリカで行う（溶離剤：酢酸エチ
ル８５−メタノール１０−トリエチルアミ　　ン　５　
　）　。

第一の異性体を含有する両分を減圧下に乾燥させ、１．
１８５９の油状物を得た。この油状物の１、１６５１を
’１ｔｎｌのエタノールに溶解し、−過し、エタノール
で洗い、次いで溶液に８３０〜のしゆう酸を加える。得
られた溶液を４０艷のエーテルでゆっくりと薄めると沈
殿が生成する。

上澄ｉ＠液をデカンテーションし、ガム質ヲエーテルで
洗い、次いで７−の水と’ｌＱｖ、ｌのエーテルに溶解
し、２−の水酸化ナトリウムを加える。この混合物をフ
ラスコ中で振盪し、デカ／チージョンし、塩化す）　Ｉ
Ｊウムｂｎ水で洗い、エーテル溶液全乾燥し、洗い、減
圧蒸留する。

１、０１０．９の所期化合物を得た。

ジアステレオマーｔｒａｎｓ　Ａ 異性体ｔｒａｎｓＡに相当するクロマトグラフィーから
の均質画分を縫用下にη°ｈｉ七、すて９−　！＋　３
２　Ｕの油状物を得た。この油状物の２−５２２／ｉを
２．５−のエタノールに溶解し、Ｐ液を９５−のエーテ
ルで薄め、５９ＩＬｌの５．７５　Ｎ塩酸エタノール溶
液を加える。得られた塩酸塩を分離し、エタノールとエ
ーテルとの混合物（１−１）で、次いでエーテルで洗い
１６０℃で減圧乾燥し、２．５６９９のジアステレオマ
ーを塩酸塩の形で得た。

２、　ａ　６４１１の塩酸＠を１０−の水と２−の３２
％水酸化ナトリウムで処理し、次いでかきまぜ、デカン
テーションし、エーテルで再抽出することによって塩基
に戻した。エーテル相を塩化す）　ＩＪウム飽和水で洗
い、乾燥し、減圧下に蒸留乾燥し、ｔ６７９１１０所期
化合物を得た。

ジアステレオマーｃｉｓ　Ａ ジアステレオマーｃｉｓ　Ａに相当するクロマトグラフ
ィーからの均質画分を減圧下に乾燥させて０、５７９　
ｇの所期化合物を得た。これを５づのインプロパツール
に溶解し、２−の４．４Ｍ乾燥塩酸インプロパツール溶
液を加える。７艷のエーテルで薄めた後、０．１５−の
水を加え、結晶化を開始させる。結晶を分離し、インプ
ロパノ−ルーｚ　−チル混合物（１−１）で、次いでエ
ーテルで洗い、次いで６０℃で減圧乾燥し、５０４ＩＩ
Ｉ９のジアステレオマーｃｉｓ　Ａを塩酸塩の形で得た
。ｍ　ｐ　＝２１０℃。

この塩酸塩の６４ｍ９をジアステレオマーｔｒａｎｓＡ
の塩酸塩について示したようにして塩基の形に戻す。４
２ｒｎ９の所期化合物ｔ−得た。

５５４ηの４−クロルフェニル酢酸、５２７　ＵＫ／の
カルボニルジイミダゾール及び５２０　Ｎ９の例１の工
程Ａで得た化合物より出発し、例１の工程Ｃにおけるよ
うにして実施し、そして反応媒体を５時１１１かきまぜ
続ける。塩ｒｎｐ塩をイングロパノールとエーテルとの
混合物（１−１）より結晶化した後、７５２１１９の所
期化合物を得た。ｍｐ′：′２２０℃（分解）。

＋Ｗ：Ｃ□Ｈｔ＠ＣＩＮ＊　Ｏ，ＨＣ１＝５９７３９１
計算＝Ｃ％６３．４７　　Ｈ％７．６１Ｎ％７．０５Ｃ
１％１７．８４実測：　　　６３．６　　　７．６　　
　４８　　　　１７．８塩酸塩 ６６３ｑ（Ｄ４−　）　１７フルオルメチルフエニル酢
酸を用いて上記の例におけるように実施し、１６時間か
きまぜ続ける。塩酸塩をエタノールから結晶化した後、
９２１１＋１９の所期化合物を得た。ｍｐ二２０８℃（
分解）。

分析’　Ｃ＊ｔＨｔ＊Ｆｓ　Ｎ＠　０％　ＨＣ１＝４Ｓ
０．９４４計算：０％６１．５２　Ｈ％７．０２Ｎ％ｉ
５０　Ｃ１％８．２３Ｆ’％１五２２実測：　　６１４
　　７．１　　６．４　　　８．１　　１２．９６９９
Ｉｎ９の４−ブロムフェニル酢酸を用いて例５における
ように実施し、２０時間かきまぜ耽ける。塩酸塩をイン
グロパノールから結晶化した後、６Ｂ５１ｒ１９の所期
化合物を得た。ｍ　ｐ　ご２５５℃（分解）。

分析：　ＣＩＩＨＩ＠ＢｒＮ１０ＳＨＣ１＝４４１８４
７計算：０％５７．０９Ｔ（％４８４Ｎ％ｉ４　Ｃ１％
８．０２　Ｂｒ１８．０８実測：　　５７．４　　６．
９　　６．３　　　７．８　　１８．０４７１ｍ９のｐ
−ニトロフェニル酢酸、４２２１ダのカルボニルジイミ
ダゾール及び４１７１ｎ９の例１の工１４Ａにおけるよ
うにして製造した化合物より出発して例１の工程Ｃにお
けるように実施し、３時間かきまぜ続ける。塩酸塩をエ
タノールから結晶化した後、６０６１Ｑの所期化合物を
得た。ｍｐ＝２４９℃（分解）。

分析”Ｃ１１Ｈ！。Ｎ、Ｏ，、ＨＣＩ：４０７．９４４
計算：ｃ％６１８３　　Ｈ％７．４１Ｎ％ＩＱ、３０　
　Ｃ１％８．６７実測：　　６１８　　　７５　　　１
０．１　　　　８．５〔（５，４−ジメトキシフェニル
）アセチル〕デカ塩 ５１０１ｎ９の４４−ジメトキシフェニル酢酸より出発
して例８におけるように実施し、２０時間かきまぜ続け
る。５７１〜の所期化合物を得た。

ｒｎｐ：２５Ｑ℃（分解）。

分析：　Ｃ，、Ｈ，４Ｎ、Ｏ，、ＨＣＩ：４２２．９９
？計算：０％６５．３１１％８．５４Ｎ％６．６２　　
Ｃ１％８．５８実測？　　６５．３　　　８．４　　　
　＆４　　　　８．４５３５　＃ｌの２．４−ジクロル
フェニル聞：ｒ＊を用いて例９におけるように実施し、
４時間かきまぜ耽ける。所期化合！Ｊ＃を得た。ｍ＋）
＞２６０℃。

分析：Ｃ□Ｈ，、ＣＩ、Ｎ１０１ＨＣＩ：４３ｔ８３６
計算：０％５８．ｔＩＨ％６．７７Ｎ％／ｈ４Ｂ　　Ｃ
１％２４．６５実測：　　５Ｂ、７　　　６．８　　　
６．５　　　　２４．６例１１　：　（４ａＲＳ（４ａ
α１８α、８ａα）〕田−１−〔（１−ナフタレニル）
アセチル〕デカヒドロ−４８４＃１９のα−ナフタレニ
ル酢酸を用いて例８におけるように実施し、２０時間か
きまぜる。

７６９Ｉｎ９の所期化合物を得た。ｍ　ｐ　二２６２℃
。

分析’　Ｃ＊ｓＨｓ＊Ｎ１０、ＨＣｌ＝４１３．００７
計算；０％７’１７Ｑ　　Ｈ％８．０５Ｎ％４７Ｂ　　
Ｃ１％８．５８実１１１１１：　　７２．９　　　８．
２　　　６．８　　　　８．７４８２〜のｄｌ−α−メ
チル−４４−ジクロルフェニル酢Ｌψを用いて例８にお
けるように実施し１２４時間かきまぜ続ける。３３４ダ
の所期塩酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝　２６０℃（分解）。

分析：　ｃ！！）１．、ｃｔ、　Ｎ、ｏ、ＨＣＩ：４４
５．８６３計ｎｊｃ％５９．２６　　Ｈ％７．０１　　
Ｎ％６．２８　　Ｃ１％２五８５実側：　　５９．２　
　　７．０　　　４３　　　　２五６（２−（３，４−
ジクロルフェニル）−１−オキソ５７．０ｍ９ｆ）α−
メチル−１４−’）クロルフェニル酢酸と４１７雫の例
１の工程Ｂにおけるように極脂した化合物を５　ＣＣの
塩化メチレン中で２０・・夕の４−ジメチルアミノピリ
ジンと６３５１１１９のジシクロへキシルカルボイミド
の存在下に周囲温１１Ｔ４０時間かき”まぜる。生じた
ジシクロヘキシル尿素を濾過し、Ｆ液を減圧下に濃縮す
る。残留物を５０ＣＣのエーテルに溶解し、重炭酸す）
　ＩＪウム飽和水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥する
。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルに溶解し、
結晶化生成物を分離する。結晶化母液を濃縮乾燥し、９
０５ηの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフ
ィーする（：ＰｊＥＩｄ剤：２％のトリエチルアミンを
含む酢酸エチル）。３７　Ｂ　ＩＱの異性体Ａ及びＳａ
Ｓηの異性体Ｂを塩基の形で得た。

２８７ダの異性体Ｂ＃ｉ基をＩ　ＣＣのエーテルに溶解
し、次いで一過し、エーテル、次いでエタノールで洗う
。溶液にαＳ　ＣＣの５．７５　Ｎ塩酸エタノール溶液
を加え１その後、減圧下にαＳ　ＣＣの容積まで＃縮し
、１０ＣＣのエーテルを加え、る。結晶化生成物を分離
し、７０℃で減圧乾燥する。１４６ｍ９の所期化合物を
集めた。ｍｐ＝２ｓ、ａ℃（分解）。

分析’ｃ■）（ｓ。ＣＩ！Ｎ、０、ＨＣ１＝＝４４５．
８６５計Ｘ：０％５９．２６Ｈ％７．０ＩＮ％４２８　
　Ｃ１％２＆８実測：　　　５９３　　　１０　　　４
３　　　　２五７塩酸塩 ５００〃ダの４−チアナフタリン酢酸を用いて例８にお
けるように來施し、６時間がきまぜ続ける。

６５５Ｉｎ９の所期塩酸ａｉｔ−イ尋たｏ　ｍ　９　＞
　２６０　℃。

＋　Ｉｒ　’　Ｃ＠ｍＨＢ＠Ｎ＠　０８ＳＨＣｌ＝４１
９．０３２計算：Ｃ％ｂ５．９３Ｈ％７．４６　Ｎ％６
．６８８％７．５５ＣＩ％８．４実７１１１：　　６５
．８　　７．６　　　＆６　　７．３　　　８．７例１
５　：　（４ａ）ｔｓ（４ａα、８α、９ａα）〕田−
１−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル〕デカ
とドロー８−（１−ピロリジニル）キノリンフマル酸塩 この化合物は、４５５ｍ９の３−インドール酢酸を用い
一４０時間かきまぜながら例８におけるように実施する
ことによって塩基の形で製造した。

フマル酸塩は例４におけるように実施して製漬し５た。

メタノールから再結晶した後、２５５ηの所期化合物を
得た。ｍｐ＞２６０℃。

分析：　ＣｏＨ，、Ｎ、０１／２　Ｃ，Ｈ，ｏ４＝ａ２
＆ｓ６０計算：Ｃ％７α８９　　Ｈ％７．８５Ｎ％９９
２実１　７α８８９Ｂ ４４２ηのフェニル酢酸、５２７〜のカルボニルジイミ
ダゾール及び５２１　Ｉｌｌの例１の工ＮＢで装置ｆｌ
ｉした化合物を用い、そして１６時間かきまぜて例１４
に記載のように実施する。エタノールから結晶化した後
６４１１ダの所期フマル酸塩を得た。

ｍ９＝２２８℃。

分析：Ｃ□Ｈ８゜Ｎ、　Ｏ＝４４２．５６計算：０％６
７．８５Ｉ％７．７４Ｎ％＆３５実測：　　　６７Ｂ　
　　　７．８　　　６．５３９　Ｑ　ｍｐのｐ−）リル
酢υを用い、そして６時間かきまぜて例８におけるよう
に実施する。塩基の形で得られた生成物を例４に記載の
方法に従って７マル酸塩に転化する。インプロパツール
より再結晶した後、４５Ｂ＃の所期化合物を得た。

ｍ　ｐ　＝＝　１９８℃ 分析：　Ｃ，ｔＨ，、Ｎ、　０％　１５　Ｃ，Ｈ４０，
＝＝５１４．６２４計算：Ｃ％６５．５５Ｉ％７４４　
　Ｎ％５．４実測：　　６５．１　　　７．５　　　５
．５４５２９の４−ピリジル酸ａ！２を用い、そして３
時間かきまぜて例８におけるように実施する。塩基の形
で得られた生成物を例４に記載の方法によって７マルｌ
！１１２塩に転化する。３７３　ｎｖ）の所期フマルｌ
３ＪＩ塩を得たｏ　ｍ　ｐ”　２５２℃。

分析：Ｃ１１ｌＨ！＠ＮＳ　０１ｔ５　Ｃ，Ｈ，０，＝
＝５０１５８５計算：Ｃ％６２．２６Ｈ％７．０３Ｎ％
８．３８実測：　　　６２．２　　　７．１　　　８．
４５１２ｒｎ９のチオフェン酢酸、５２１■の＠１の工
４！４Ｂのように１＃造した化合物、８１６１％のジシ
クロへキシルカルボジイミド及び１０９のジメチルアミ
ノピリジンを用いて例１３におけるように実施する。周
囲温度で４２時間かきまぜた後、生成物を塩基の形で得
、これを例４に記載の方法によりフマル酸塩に転化する
。’　４　Ｂ　ｒｌｙの所期の陵性フマル酸塩を得た。

ｍ　ｐ　＝　２５２℃（分解）。

分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ！Ｏ８％　Ｃ，Ｉｆ４０４＝４
４８．５８５計算二〇％６１５８　　Ｎ％７．１５’　
　Ｎ％６．２４　８％１１５実測：　　　４ｔ５　　　
７．３　　　６．２　　　７．０２例２０　：　（４ａ
ＲＳ（４ａα１８α、８ａα）〕〕出−１−５１０ｍの
塩化へ４，５−トリメトキシベンゾイルと４１７ＩＩ９
の例１の工程Ｂで得た化合物をエーテル中で周囲温度で
４０時間反応させる。粗生成物を塩基の形で得、これを
例１に記載のようにして塩酸塩に転化する。３１９ＩＪ
９の所期化合物を得た。ｍｐ、；２６０℃。

分析：　Ｃ，３Ｈ，、Ｎ、　０．　％　ＨＣＩ　：　４
５ｆＬ９９．９計算二〇％６１９５　　）１％＆０４　
　Ｎ％４３Ｂ　ＣＩ％＆０７４８３■の塩化ブロムベン
ゾイルを用いて例２０におけるように実施し、反応を周
囲温度で２２時間続ける。粗生成物を塩基の形で得、こ
れを例４に示した方法により７マル酸塩に転化する。

４５７Ｉｎ９の所期化合物を回収した。ｍｐ＝２０６℃
分析：　Ｃ，６Ｈ！？　ＢｒＮ１０ｓ　Ｃ４Ｈ４０，：
　５０１４５４計算：０％５４８０　　Ｈ％＆１６　Ｎ
％５．５２　　Ｂｒ％１５．７４実測：　　　５４６　
　　４２　　　　ａ５　　　　１５．６４４１１１１９
の塩化へ４−ジクロルペンゾイルヲ用いて例２０におけ
るように実施し、反応を周囲温度で２０時間続ける。粗
生成物全塩基の形で得、これ１例４に示した方法によっ
て７マル酸塩に変換する。５４７ηの所期化合？／を回
収した。

ｍｐ＝２０２℃。

分析：　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ、Ｎ、０、Ｃ，Ｈ，ｏ４：４
９７．４２３計算：０％５７．９５Ｉ（％＆０８　Ｎ％
５．６３　　Ｃ１％１４．２５実測：　　　５７．７　
　　　＆２　　　５．６　　　　１４．１工程Ａ：Ｎ、
Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒトｔ２−８−
キノリンアミン 例１の終シで示したようにしてＵ造した４、０８りの８
−クロル−５，４７，Ｂ−テトラヒドロキノリ／塩酸塩
ｔ　２０　ｃｃの４゛０％ジメチルアミン水溶液中で７
５分間かきまぜながら混合する。これを６５°Ｃ±２°
Ｃで１時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、反応媒体に
塩化す）　Ｑラムを飽和させ、０．３ＣＣの２Ｎ水酸化
ナトリウムを加える。エーテルで抽出した後、抽出物を
エーテルで洗い、乾燥し、酵媒を減圧下に除去する。五
３５９の所期化合物全書、これを次の工程にそのまま用
いる。

工程Ｂ　：　（４ａＲＳ（４ａα、８α、８ａα））ｆ
ｆｉ−Ｎ、Ｎ−ジメチルデカヒト四−８−キノリンアミ
ン（１４性体ｃｌｓＡ　）及びＣ４ａＢＳ（４ａα、８
β、８ａα）〕出−Ｎ、　Ｎ−ジメチルデカヒトａ−８
−キノリンアミン（異性体ｃｉｓＢＪ １）接触還元 五３５りの工程Ａで得た化合物、３３ｃｃのメタノール
及び五３ＣＣの塩酸を水素化装置に（Ｌ５７すの８０％
酸化白金の存在下に導入する。水素化を１８４０ミリバ
ールの圧力下に２２〜２４℃で７時間続ける。触媒”ｒ
Ｆ’過し、洗浄し、減圧下に濃縮した後、４．８５７の
所期化合物を得た。

２）！Ａ性体ｃＬｍＡの塩酸塩の結晶化Ｅ　燥抽出ｒＪ
ｔ／Ｊを１５ＣＣのイソプロパツールＫｉ’１ｆｆＦＮ
し、結晶化を開始させる。周囲温度で１時間放置した後
、結晶ｔ−濾過し、インプロパツールで、次いで洗い、
５０℃で減圧乾燥する。エタノールよシ再結晶した後、
ｔ２７りの所期化合＠を塩酸塩の形に回収し友。ｍｐ）
２６０℃。

３）塩基への変換 １２５７９の上で得た化合’Ｉｌｌ　’ｋ　５　ｃｃの
水に溶解し、次いでこれに塩化ナトリウムを飽和させ、
２ＣＣの２Ｎ水酸化ナトリウムを加える。エーテルで抽
出し、抽出物を乾燥し１溶媒を減圧下に除去する。ｃＬ
９６２ｇの所期化合物を塩基の形で得た。

４）異性体ｃｌｓ　Ｂの製造 異性体ｅ１ｍＡの塩酸塩の結晶化母液を一緒にし、減圧
下に濃縮乾燥する。残留物を１０ＣＣの水に溶解し、塩
化ナトリウムを飽和させ、２Ｎ水酸化ナトリウムである
カリ性とする。エーテルで抽出し・抽出物を乾燥し、溶
媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（
溶離剤：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン８
５−１Ｏ−５）した後、３８４ηの所期化合物を回収し
た。

工程Ｃ：　（４ａＲＳ（４ａα、８α、８ａα）〕出−
１−〔（３，４−ジクロルフェニル）アセチル〕デカヒ
ドロー８−ジメチルアミノキノリン ８５５ダの塩酸塩の形のｅ１ｍＡ異性体（工程Ｂの３）
で製造）と１１６０９の４４−ジクロルフェニル酢酸’
ｙ−１５ｃｃの塩化メチレン中に含む溶液に１１６０９
のジシクロへキシルカルボジイミド金加える。全体全１
８時間かきまぜ、生じた尿素をＰ別し、Ｅ液を減圧下に
濃縮乾固する。残留物ｆ　５０　ｃｃのエーテルに溶解
し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、エーテルで抽
出する。抽出物を乾燥し、溶媒全滅圧下に除去する。２
５りの生成？ｌ　′ｆｃｘ基の形で回収し、これを１５
ＣＣのエタノールに溶解し、２ＣＣの５．７５Ｎ塩酸エ
タノール溶液金加え、１時間結晶化させる。結晶ｔ−濾
過し、乾燥し、エタノールで、次いでエーテルで洗い、
５０℃で減圧下に乾燥し、１０６４ｇの所期化合物を得
た。ｍｐ＝２５６℃。

分析＝Ｃ１・Ｈ７・Ｃ１，Ｎ、０、ＨＣＩ：　４０５．
７９８計算：０％５＆２４　　ＩＩＩ％６７０　Ｎ％＆
９０　　Ｃ１％２＆２１実測：　　　５４１　　　　４
７　　　４８　　　　２５．８８４４ｋｉＩＯ例２５の
工程Ｂの４）でＩＭ造したｃｉｓＢｉ性体よシ出発して
例２３の工程Ｃにおけるように実施する。２．０６５９
の生成Ｖ？塩基の形で得る。１２２ｇのこの塩基と０．
７９のしゆう酸二水塩を５　ｃｃのエタノールに溶解し
、次いでｐ過し、エタノールで洗い、ｐ液に３０ｃｃの
エーテルを加える。結晶を分離し、エタノール−エーテ
ル（１−５）混合物で、次いでエーテルで洗い、７０°
Ｃで減圧乾燥する。１１３２ｇの所期しゆう酸塩を得た
。ｍ　ｐ　＝１５９°Ｃ０ 分析Ｓ　Ｃ，、Ｈ，・Ｃ１，Ｎ、Ｏ：　４５９．Ｓ７’
５計算：０％５４．９０Ｈ％＆１４　Ｎ％４１０　　Ｃ
１％１５．４実測：　　　５４．８　　　６．０　　　
６．９　　　　１５．２工程Ａ：８−（１−ピペリジニ
ル）−一４７．８−テトラヒドロキノリン ２りの８−クロル−５，４ス８−テトラヒドロキノリ／
塩酸塩ｔ−５ｃｃの水中に含む溶液に五、９　ｃｃのピ
ペリジンを導入し、１５分間かきまぜ、５７℃±２℃で
２時間半加熱し、次いで周囲温度に冷却する。反応媒体
に地化す）　９ウムを飽和させ、次いでエーテルで抽出
する。？８媒を減圧下に除去し、２．０７ｇの所期化合
？ｌｔ得た。

工程Ｂ　：　（４ａＲＳ（４ａα、８α、８ａα）〕〕
出デカヒドロー８−１−ピペリジニル）キノリン（異性
体ｅ１ｍ　Ａ　）；　Ｃ４ａＲＳ（４ａα、８β、８１
Ｌα）〕〕出デカヒドロー８−１−ピペリジニル）キノ
リン（異性体ａｉｍ　Ｂ）及びＣ４ａＲＳ（４ａα、８
α、８ａβ。

出デカヒトｔ２−８−（１−ピペリジニル）キノリ４　
ン（異性体ｔｒａｎｓ　Ａ　） ｔ９７４りの工程人で得た化合物を３Ｑｃｃのエタノー
ル中で５　ｃｃの塩酸及び１２ｇの酸化白金の存在下に
１８５０ミリバールの圧力下に周囲温度で６時間水素化
する。触媒ｔ濾過し、戸液全洗い・減圧下に濃縮乾固す
る。残留物を１０ＣＣの水で溶解し、１２ＣＣの水酸化
ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物をデ
カンテーションし、溶媒を減圧下に除去する。λ０４り
の粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミ
ン８５−１Ｏ−５）。５５１■の異性体ｃｉｍ　Ａ７３
３〜の異性体ｅ１ｍ　Ｂ及び５５５ｒｒＱの異性体ｔｒ
ａｎｓ　Ａ　ｆ得た０ 工程Ｃ：　（４ａＲＳ（４１１α、８α、Ｂ＆α））ｆ
ｆｌ−１−〔（４４−ジク誼ルフェニル）アセチル〕テ
カヒドロー８−（１−ピペリジニル）キノリン塩酸塩４
７９１ｖｏＳ、４−ジクｏ　Ａ／　７　エニル酢酸と４
６７［〕岬の工程Ｂで製造した異性体ｅｉｓ　Ａ　全７
．２　ｃｃの塩化メチレ／中で４８２ダのジシクロへキ
シルカルボジイミドの存在下に６時間反応させる。生じ
たジシクロヘキシル原票を一過し、ｐ液を減圧下に濃縮
乾固し、残留物ｔ　３０６ｃの酢酸エチルで溶解する。

有機相ｋｍ炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、次いで水
洗し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。１．１
１７９の粗生成物を塩基の形で得、これを例１に記載の
方法によシ塩酸塩に変換する。６００■の所期化合ｕｔ
／Ｊ’を回収した。

ｍｐ）２６０℃。

分析’　Ｃ２２）Ｉｓ。ＣＩ、Ｎ、０、ＨＣＩ：４４５
．８６３計算−０％５９．２６Ｈ％７．０ＩＮ％＆２８
　　Ｃ１％２５．８５実側：　　５９．４　　　７．２
　　　４２　　　２４．０酸塩 ５５０〜の３．４−ジクロルフェニル酢酸及び５３７〜
の例２５の工程Ｂで製造した異性体ｅ１ｍＢを用い、そ
して反応全周囲温度で２０時間行つりの粗生成物を塩基
の形で得、これｔ例４に記載のようにしてフマル酸塩に
変換する。２０２ηの所期化合物ｔ−集めた。ｍｐ二２
２７℃。

分析：Ｃ□Ｈ５゜ＣＩ、Ｎ、０１Ｃ４Ｈ，０４：５２５
．１７７計算：０％５９．４３Ｈ％６．５２　　Ｎ％５
．３３　　Ｃ１％１五４９実油：　　　５９．３　　　
　　＆８　　　５．１　　　　１五５４０１ｍ９の塩基
の形の例１の化合’？ｙＪ　”ｅ　６　ｅｅのテトラヒ
ドロ７ラン中に含む溶液に６９の臭化メチル會加える。

これをｆ：＊　ｌ／！＋　ｆｊｘ度で２４１時間かきま
ぜ、次めで分離する。結晶化生成９Ｉ全テトラヒドロ７
ランで、次いでエーテルで洗い、７０〜８０″Ｃで減圧
乾燥する。４５５■の所期化合切全書た。

ｍｐ＝　１７０℃。

分析：　ＣＨＨ３，ＢｒＣｌ２Ｎ、Ｏ：　４９０．Ｓ　
１９計算：０％５Ｌ８９　　Ｈ％６３７　Ｎ％５．７１
０１％１４．４６　　Ｂｒ％１＆３実測：　　５五Ｂ　
　　　＆５　　　５．５　　　　１！Ｌ７　　　　１４
．９薬理学的研究 モルモットの小脳から調製し、−３０’Ｃに約３０日間
保持した膜°残留物を用いる。

この残留物をトリス緩衝液（ｐ　Ｈ７，７）中に懸濁さ
せ、２ＩＬｔづつ溶血用試験管に分配し、９”Ｈエチル
ケＦシクラゾシン１ｎＭ及び被験化合物全添加する。（
被検化合物ｔ−まず５×１０−・Ｍで試験する（３回反
復）。受容器に特異的に結合した放射能を被検化合物が
５０％以上排除したときに、７髄の桑用蓋の範囲にわ九
って再度試験して受容器に特異的に結合した放射ｔ＃、
を５０％まで抑止する薬用１（全決定する。このように
して、５０％抑止濃度が決定される。〕 非特Ｉ４的結合は、Ｕ−５０４８８の名で知られている
物質ヲ１０″″ｉＭで添加することＫよって決定する（
３回反＆）。２５℃で４０分間インキュベートし、０℃
の水浴に５分間戻し、真空乾燥し、トリスミ２衡液（ｐ
　Ｈ７，７）で洗つ九後、シンチレーション用トリチオ
ンの存在下に放射能を計数する。

結果は５０％抑止濃度（ＩＣ，−として直接に〔部ち、
被検受容器に結合した特異的放射能の５０％を排除する
のに要する被検化合物の濃度（ｎＭで表わす）で〕表わ
される。

結果は次の通シ。

２）舶痛活性 熱板に験 体ｆｉ２２〜２４９の雌のマウスｆ５６℃に保持し丸鋼
板上に１匹づつ置いた。痛みの反応は動物がその前脚を
なめることによって示される。この反応時間を記録し、
そして８秒以内で反応するマウスだけを保持した。

動ｗＪヲ均一なグループに分け、被検化合物を皮下投与
することによって処理した。一つのグループにはビヒク
ルだけを与えた。処理して５０〜６０分後に痛みの反応
時間を再び測定する。活性な襲用１ｔ　＜　ＩＨＩちＡ
Ｄ、。。）とは、対照側動物の反応時間の変化を考慮し
て、処理の３０分後に反応時間を１００％まで増加させ
るような薬用量である。

例１の化合物についてＡ　Ｄ　、ｏ、は２０ｒｎ９／に
＃であった。

伸張試験 用いた試験は、Ｉζ、　Ｋｏｓｔ会ｒ氏他の試薬（Ｆｅ
ｄ。

Ｐｒｏｃ、、Ｖｏｌ、　１８（１９５９）、ＩＢ　４１
２）によった。

この試ねでは、マウスへの酢酸の腹腔内の注射は、６時
間以上も持続する反復性の伸張及び捻転運動を起させる
。鎮ｗｆｉ薬は、散発性腹痛の発現と考えられるこれら
の症状を防止し又は軽減させる。

１％酢酸水溶櫃ヲ用い、そして前記症状を開始させる薬
用量はこれらの条件下ではｏ、０１ＣＣ／９、即ち１０
０ダ／ｋｆの酢酸である。

試験開始の１日前からマウスを断食させ、そして酢酸の
注射の３０分前に被検化合ｖＪヲ経ロ投与した。酢酸の
注射の直後から１５分の観察期間における各マウスの伸
張連動を観察し、計数した。

結果はＡＤＢＯ）即ち対照側動物と比較して伸張連動の
回数を５０％減少させる薬用量（■／ｋｐ）として表わ
される。

５）ラットでの抗不整脈作月１ １２０ｇ／ｋｆのウレタンを腹腔的投与して麻酔させ走
体ｍ３ｏｏ〜３５０ｇの雄のラッ）？気管切開し、人口
呼吸に付す（１分当り５ｙｄｊで４０〜５０回の呼吸）
０ ラットの心電図′ｆｅＤＩＩｉＷ導シグナルについて記
録するように針金皮下Ｋｔ［込む。

被検化合物ｔ−ｒｒｔ脈内膜内投与。

被検化合官ヲ投与して５分後に、ラットの頚静脈にα２
ａｊのアコニドリン溶液から１０μｇ／分で間流させ、
心博すスムの乱れが発現する時間を記録する。

結果は、対ボ１例と比較した６博リズムの乱れの発現時
間の延長（％）として及び被検化合物の薬用輩のｒＲ数
として表わす。

下記の表に示す結果は、本発明の化合物が良好なり″こ
不枯脈作用を付与されていることを示す。

リ　仮死性酸素欠乏症試験 この研究は、エーテルで麻酔させ、気管切開し、ｄ−ツ
ボクラニン塩酸塩ＣＬ５■／Ｊ９１Ｖで麻痺させ、そし
て７０％の酸化二窒素と３０％の酸素との混合物を用い
て人工呼吸に付した雄のラット（チャールズ・リバー０
０種、体重２５０〜３００り）について行う。体重は自
動温度・制御装置により３７°Ｃに保持する。ＥＥＧ（
脳電図ンを記録するために２個の顔−塩化銀電極′ｆｔ
頭蓋上に植込み、そして視覚皮質と小脳の領域に歯科用
セメントで固定した。動脈血圧及び心博数を記録するた
め通常頚動脈にカテーテル金挿入する。ｐａｄ、、ｐａ
ｃＯ２及びｐＩ（の値を酸素欠乏症セする前で測定し、
正常な値を得るため呼吸用ポンプのＭ−［−爾≠４”＠
　ＰＪ’吸数を調節する。

酸素欠乏症は、１．　Ｒ−ｏｗｎｅｒＳＪ、　Ｌｅｇｒ
ｏａ及びＣ，Ｂｅｒｇ＠ｒによりＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、
　Ｐｈａｒｍａｅｏｄｙｎ、　１９４．３７５（１９７
Ｎ）に記載された方法に従って呼吸用ポンプを休止する
ことによって得る。

３分後に呼吸用ポンプを再始動させ、５０分間通気し続
ける。

酸素欠乏症の前、酸素欠乏症の終了時、そして通気を再
開してから２分後、１０分後及び３０分後にＥＥＧの出
方スペクトルをＰＤＰ１１／１４ディジタルコンピュー
ターにょ９解析する。ＥＥＧの記録中は視覚刺激及びｗ
ｌｉ覚刺激を回避するために注意を払う。

人工物を排除する丸め１分ごとに目分社にょ９１０秒間
の間隔金５つ設定し、解析はフーリエ変換により行う。

出方スペクトル會０〜２５Ｈｚの間で１２Ｈｚの分解能
でもって計価する。

被検化合物をメトセルＫａｓ％で溶解し、呼吸用ポンプ
を停止する３分前に１及び５　ＭＥ／　／　ｋｇの童で
静脈内投与する。

ｐａｏ、　、ｐａｃＯ２及びｐＨのｍｅ？素欠乏症とし
てから３０分後に再び測定する。平均動脈血圧（ＰＡＭ
）及び心Ｎｋ（ＦＣ）ｋ記０した。

動物は１０匹づつのグループとして用いた。

結果を表１に示す。

いろいろな周波数帯域の全出方及びエネルギー全酸素欠
乏症前の検査中に記録したものについての割合（％）と
して表わす。また、データの分＠を示すため標準偏差を
示す。対照例（生理学的血清）と処理グループとの間の
有意差の程度全計算するためマン・ホワイトニーＵ試験
を用いる。表１において、 ｎ　８　”　ｐ）（ＬＯ５ｊ※＝ｐ＜ｏ、ｏｓ　　Ｈ※
棗＝ｐ＜α０１である。

例１の化合物について得られた結果全表１に示すＯ 結果 ５９７ｋｆの薬用社で静ル１（内投与された被検化合物
は、全ての周波数帯域において皮質脳波活動の回復全署
しく予期させるものである。

酸素欠乏症の３０分後では、５ｍ９／に＃で処理したグ
ループのいろいろな周波数帯域の値はベース値にほとん
ど等しいが、対照例では、脳障害の状態がまだ存在する
ことを示す大きく遅い成分（δ波）が残存している。

１■／　ｋｔの薬剤量においても、皮質脳波活動の回復
の予期が認められるが、形跡の正常化に対する効果は！
！２著でない。

事実、酸素欠乏症の終了時から３０分後ではａ波の値は
依然としてベース値の約２倍である。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一又は異なつていて
   よく、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わすか、或るいはＲ＿１とＲ＿２はこれらが
   結合している窒素原子とともに五又は六員複素環（これ
   は酸素又は窒素のような他のヘテロ原子を含んでよく、
   また置換されていてよい）を形成し、 Ａは（ＣＨ＿２）＿ｎ鎖（ここでｎは０〜５の数を表わ
   す）を表わすか、又はＡは全部で２〜８個の炭素原子を
   含有するアルキル基置換アルキレン鎖を表わし、 Ｚは１個以上の同一若しくは異なつた基で置換されてい
   てよいフェニル基、ナフチル基、インデニル基、五又は
   六員の単環複素環式基又は二環複素環式基（これらの基
   のいずれも１個以上の同一若しくは異なつた基で置換さ
   れていてよい）を表わす〕 の化合物（この式（ I ）の化合物はその全ての可能な
   エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る
   ）並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２がメチル又はエチル基を表わす
   か或るいはＲ＿１とＲ＿２がそれらの結合している窒素
   原子とともにピロリジニル又はピリジニル基を形成し、
   Ａが（ＣＨ＿２）＿ｎ鎖（ここでｎは０又は１である）
   又は１，１−エタンジイル基を表わし、Ｚが下記の基：
   フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、チエニ
   ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イ
   ミダゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、
   ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオ
   キサゾリル又はベンゾチアゾリル基（これらの基は１個
   以上の同一又は異なつた置換基で置換されていてよい）
   の一つを表わす特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）
   の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム
   塩。
3. （３）Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡが既に示した意味を有し、
   Ｚがフェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニル、イン
   ドリル又はベンゾ〔ｂ〕チエニル基（これらの基は１個
   以上の同一又は異なつた置換基で置換されていてよい）
   を表わす特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合
   物並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩。
4. （４）Ｒ＿１とＲ＿２がそれらが結合している窒素原子
   とともにピロリジニル基を形成し、Ａが（ＣＨ＿２）＿
   ｎ鎖（ここでｎは０又は１である）又は１，２−エタン
   ジイル鎖を表わし、Ｚはハロゲン原子及びトリフルオル
   メチル基よりなる群から選ばれる１個以上の置換基で置
   換されたフェニル基を表わすか又はＺはナフチル又はベ
   ンゾ〔ｂ〕チエニル基を表わす特許請求の範囲第１〜３
   項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物並びにそれら
   の酸付加塩及び第四アンモニウム塩。
5. （５）化合物名が 〔４ａＲＳ（４ａα，８α，８ａα）〕（±）デカヒド
   ロ−１−〔（３，４−ジクロルフェニル）アセチル〕−
   ８−（１−ピロリジニル）キノリン、〔４ａＲＳ（４ａ
   α，８α，８ａα）〕（±）デカヒドロ−１−〔〔（４
   −トリフルオルメチル）フェニル〕アセチル〕−８−（
   １−ピロリジニル）キノリン、 〔４ａＲＳ（４ａα，８α，８ａα）〕（±）デカヒド
   ロ−１−〔（４−ブロムフェニル）アセチル〕−８−（
   １−ピロリジニル）キノリン、〔４ａＲＳ（４ａα，８
   α，８ａα）〕（±）デカヒドロ−１−〔２−（３，４
   −ジクロルフェニル）−１−オキソプロピル〕−８−（
   １−ピロリジニル）キノリン、 〔４ａＲＳ（４ａα，８α，８ａα）〕（±）デカヒド
   ロ−１−（３，４−ジクロルベンジル）−８−（１−ピ
   ロリジニル）キノリン、 〔４ａＲＳ（４ａα，８α，８ａα）〕（±）デカヒド
   ロ−１−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセチル〕−８−
   （１−ピロリジニル）キノリン、〔４ａＲＳ（４ａα，
   ８α，８ａα）〕（±）デカヒドロ−１−〔（１−ナフ
   タレニル）アセチル〕−８−（１−ピロリジニル）キノ
   リン、これらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩 である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩の製造
   法であつて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の８−クロル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
   を次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１及びＲ＿２は既に示した意味を有する）
   のアミンと縮合させて次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を得、この化合物を還元して次式（III）▲数
   式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を得、この化合物を次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＡ及びＺは既に示した意味を有する）の化合物
   又はこの化合物の官能性誘導体と縮合させて式（ I ）
   の化合物をその全ての可能なエナンチオマー及びジアス
   テレオマーの形態で得、所望ならばこの化合物を無機又
   は有機酸で処理してその塩を得るか或るいはハロゲン化
   アルキルで処理してその第四アンモニウム塩を得ること
   を特徴とする式（ I ）の化合物並びにそれらの酸付加
   塩及び第四アンモニウム塩の製造法。
7. （７）式（II）の化合物の還元を化学的な方法により行
   つて環の接合がｔｒａｎｓである式（ I ）の化合物を
   選択的に得ること、及び式（II）の化合物の還元を接触
   法により行つて環の接合がｃｉｓである式（ I ）の化
   合物を選択的に得ることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の式（ I ）の化合物の製造法。
8. （８）特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式
   （ I ）の化合物よりなる薬剤。
9. （９）特許請求の範囲第５項記載の化合物よりなる特許
   請求の範囲第８項記載の薬剤。
10. （１０）特許請求の範囲第８及び９項記載の薬剤の少な
    くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
11. （１１）新規工業用化合物としての８−クロル−５，６
    ，７，８−テトラヒドロキノリン。
12. （１２）新規工業用化合物としての特許請求の範囲第６
    項記載の式（II）及び（III）の化合物。