DE1286047B - Verfahren zur Herstellung von Diaralkylaminen und deren Saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Diaralkylaminen und deren Saeureadditionssalzen

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DE1286047B DEB69820A DEB0069820A DE1286047B DE 1286047 B DE1286047 B DE 1286047B DE B69820 A DEB69820 A DE B69820A DE B0069820 A DEB0069820 A DE B0069820A DE 1286047 B DE1286047 B DE 1286047B
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Diaralkylaminen der allgemeinen Formel -
CH2-C-NH-CH2-CH-OH
1I
CH3 /Λ
OH
IO
OH
worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, und von ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) Ketone der allgemeinen Formel Die Reduktion nach a) erfolgt vorzugsweise katalytisch mit Palladium, Platin oder Nickel als Katalysator, wobei die gegebenenfalls vorhandenen hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppen, z. B. die Benzylreste, ebenfalls entfernt werden. Falls die Reste Ri und/oder R2 Acylgruppen bedeuten, so können diese nach der Reduktion der Ketogruppe in üblicher Weise hydrolytisch oder alkoholytisch abgespalten werden.
Die Reduktion der Ketogruppe kann auch durch Umsetzung mit Hydriden, vorzugsweise mit NaBHi, erfolgen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Ketone der allgemeinen Formel II werden vorteilhaft nach folgenden Verfahren hergestellt:
1. Umsetzung eines Bromketons der allgemeinen Formel
CH,- C
20
I I
CH, R,
N-CH7-C=O
R9O
worin Ri und R2 Wasserstoff oder eine hydrolytisch, hydrogenolytisch oder alkoholytisch leicht wieder abspaltbare Schutzgruppe für den Hydroxyrest, R3 Wasserstoff oder eine leicht wieder abzuspaltende Schutzgruppe fur den Aminorest bedeuten, reduziert oder
b) Amine der allgemeinen Formel
OR2
\~V~ CH — CH2 — NH2 OR2
III
OH
mit Ketonen der allgemeinen Formel
R1O-^f Λ— CH2- CO — CH3 IV
40
45
reduktiv alkyliert oder
c) Amine der allgemeinen Formel III mit den Ketonen der allgemeinen Formel IV zur entsprechenden Schiffschen Base umsetzt und diese sodann hydriert und gegebenenfalls vorhandene Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abspaltet und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Als Katalysatoren für die reduktive Alkylierung können die üblichen Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin oder Nickel, verwendet werden. Die Schutzgruppen Ri und R2 können dabei gleichzeitig oder auch anschließend entfernt werden.
Die Aminoalkohole III können ζ. B. aus den entsprechenden Bromketonen durch Umsetzung mit Phthalimidkalium, Verseifung und Reduktion der Ketogruppe erhalten werden.
" V-C-CH7-Br
OR4
worin R4 Wasserstoff oder eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise eine Acylgruppe, die Methyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
CH2-C-NHR3 B CH3
worin R3 Wasserstoff oder eine geeignete Amino-Schutzgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, R5 Wasserstoff oder eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise eine Acylgruppe," die Methyl- oder die Benzylgruppe bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt und gegebenenfalls Abspaltung der Hydroxy- und der Amino-Schutzgruppen.
2. Reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel
R5O-
\ CH7-C-NH,
CH,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
und gegebenenfalls Abspaltung der Amino- und Hydroxy-Schutzgruppen.
3. Bildung der Schiffschen Base aus dem Amin der Formel C und Keton der Formel D und anschließende Hydrierung unter Erhaltung der Ketogruppe, wobei die Hydrierung vorteilhaft katalytisch durchgeführt wird, und gegebenenfalls Abspaltung der Amino- und Hydroxy-Schutzgruppen. '
Die Reihenfolge der Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Amino-Schutzgruppe Rs, der Hydroxy-Schutzgruppen R1 und/oder R5 und der Reduktion der Ketogruppe kann entsprechend den Abspaltmöglichkeiten der Schutzgruppen variiert werden. Ist zur Abspaltung einer Schutzgruppe die Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Bromwasserstoffsäure, im Falle der Abspaltung der Methylgruppe in Ri- und/oder Rs-Position nötig, ist diese Abspaltung zweckmäßigerweise vor der Reduktion der Ketogruppe durchzuführen.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika mit bronchospasmolytischer Wirksamkeit. Gegenüber bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen zeichnen sie sich insbesondere durch größere Beständigkeit insbesondere gegen oxydative Einflüsse aus, und die Substanz ist peroral anwendbar. Weitere Vorzüge sind die bessere Resorbierbarkeit und längere Wirkungsdauer. Die bronchospasmolytische Wirkung entspricht größenordnungsmäßig dem bekannten l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-(2"-isopropyl-amino)-äthan bei signifikant schwacher Nebenwirkung auf Herz und Blutdruck. Dies ist außerordentlich bemerkenswert, da ähnlich gebaute Verbindungen stets neben der bronchospasmolytischen Wirksamkeit einen ebenso bedeutenden Einfluß auf Herz und Blutdruck zeigen.
Die erfinduiigsgemäßen Substanzen zeigen bei gleicher broncholytisch wirksamer Dosierung nur etwa den vierten Teil der bei den bekannten Substanzen beobachteten Wirkung auf Herz und Blutdruck.
Das erfindungsgemäß erhältliche 1-p-Hydroxyphenyl-2-{^-3',5'-dihydroxyphenyl-^-hydroxy)-äthylamino-propan wurde mit dem aus der französischen Patentschrift [Med.] 922 bekannten l-(3',5'-Dihydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - isopropylamino - äthan verglichen. Folgende Vergleichsversuche wurden durchgeführt:
40 1. Broncholytische Wirkung
An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde nach der Methode von K ο η ζ e 11 und R ö s s 1 e r (Arch, exper. Path. Pharmak., 195, 71, 1940) festgestellt, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung sechzehnmal wirksamer ist als die bekannte Vergleichssubstanz.
2. Toxizität
Die Toxizität (LD50) an der Maus beträgt für die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung 820 mg/kg s. c/2,2 g/kg p. o., für die bekannte Vergleichssubstanz 290 mg/kg s. c/4,8 g/kg p. o.
Beispiell
1 -p-Hydroxyphenyl-2-(/i-3',5'-dihydroxyphenyI-ß-hydroxy)-äthylamino-propan
3. Wirkungsdauer
Klinische Untersuchungen ergaben, daß nach Inhalation die Wirkung der bekannten Vergleichssubst^nz nach etwa 5 Stunden abgeklungen ist. Dagegen ist die Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung noch nach 8 Stunden vorhanden; sie wurde von einigen Patienten bis zu 14 Stunden empfunden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
CH
NH
HO
OH
OH
OH
a) 441g (1,4 Mol) S^-Diacetoxy-Zi-bromacetophenon (F. 660C, hergestellt durch Bromierung von 3,5-Diacetoxy-acetophenon) werden zu einer Lösung von 714 g (2,8 Mol) l-p-Methoxyphenyl-2-benzylamino-propan in 1000 ml Benzo! gegeben und die Reaktionslösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abtrennen des ausgefallenen Hydrobromids der im molaren Überschuß in die Reaktion gegebenen Aminokomponente wird durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des 1-p-Methoxyphenyl-2-(ß-3',5'-diacetoxyphenyl-/?-oxo)-äthylbenzylamino-propans ausgefallt, abgetrennt und ohne weitere Reinigung durch Kochen in einem Gemisch aus 2 1 10%iger Salzsäure und 1,5 1 Methanol entacetyliert, über Tierkohle filtriert und nach Zugabe von 2 1 Methanol über Palladiumkohle mit Wasserstoff bei 60' C entbenzyliert. Nach Abtrennung des Katalysators kristallisiert beim Einengen das Hydrochlorid des l-p-Methoxyphenyl--2-(/?-3',5'-dihydroxyphenyl-/?-oxo) äthylamino-propans (F. 244° C) aus. Zur Entmethylierung werden die erhaltenen 350 g des so hergestellten Hydrochlorids 2 Stunden mit 3,51 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisieren 320 g 1 - ρ - Hydroxyphenyl - 2 - (β - 3',5' - dihydroxyphenyl- ß - oxo) - äthylamino - propan als Hydrobromid (F. 2200C) aus.
b) 100 g des Hydrobromids werden in heißem Wasser gelöst, und durch Zugabe von Kaliumsulfatlösung wird das Aminoketon als schwer lösliches Sulfat isoliert. Zur Hydrierung der Ketogruppe werden 35 g l-p-Hydroxyphenyl-2-(/?-3',5'-dihydroxyphenyl- β -oxo) -äthylamino -propan -sulfat in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 100 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von wenig Salzsäure, Palladiumchlorid und Aktivkohle bei 60 bis 700C und 5 atü hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird bis zur Trockne im Vakuum eingeengt und so das 1 -p-Hydroxyphenyl-2-(/3-3',5'-dihydroxyphenyl-/i-hydiOxy)-äthylamino-propan als Sulfat erhalten. Daraus erhält man durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung und Ausschütteln mit Essigester die freie Base, die durch Zusatz von ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid (F. 182 bis 1830C) gefällt wird. t .
, B ei spiel.-2
220 g des l-p-Hydroxyphenyl-2-(/?-3',5'-dihydroxyphenyl - β - oxo) - äthylamino - propan - hydrobromids werden in 11 Methanol gelöst, die Lösung einmal mit Aktivkohle aufgekocht, von der Aktivkohle abfiltriert und das Filirat in Gegenwart von Raneynickel bei 6O0C und 5 atü hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, die methanolische Lösung mit wenig konzentrierter Bromwasserstoffsäure versetzt und sodann zur Trockne im Vakuum eingeengt. Der
droxy)-äthylamino-propans
1860C.
Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und aus Methanol—Äther umkristallisiert. Das erhaltene 1 -p-Hydroxyphenyl-2-(/?-3',5'-dihydroxyphenyI-/?-hydroxy)-äthylamino-propan-hydrobromid schmilzt bei 222 bis 223 0C.
Gefundener Bromgehalt 20,85%, theoretischer Bromgehalt 20,79%, gefundener Stickstoffgehalt 3,66%, theoretischer Stickstoffgehalt 3,65%.
Bei sρ iel 3
l-p-Hydroxyphenyl-2-(/?-3',5'-dihydroxyphenyl-/?-hydroxy)-äthylamino-propan
8,45 g (0,05 Mol) 1 - (3',5' - Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-amino-äthan und 9 g (0,06 Mol) p-Hydroxyphenylaceton werden in 150 ml Methanol unter Zusatz von 3 g Eisessig unter Normalbedingungen in Gegenwart von Platin hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt, zum Filtrat Natriumbicarbonatlösung gegeben und das l-p-Hydroxyphenyl-2-(/i-3',5'-dihydroxyphenyl -ß- hydroxy) - äthylamino - propan mit Essigester aufgenommen. Zusatz von ätherischer Salzsäure führt zur Abscheidung des Hydrochloride der Base, das beim Behandeln mit Acetonitril und Äther kristallisiert (F. 183 C).
Beispiel 4
l-p-Hydroxyphenyl-2-methyl-2-(/J-3',5'-dihydroxy- ,^ £„
phenyl-/i-hydroxy)-äthylamino-propan 70 *
a) 40 g (0,186MoI) 3,5-DimethoxyphenyIglyoxalhydrat werden in einem Gemisch aus Benzol und
Methanol gelöst und mit 28,0 g (0.155 Mol) OH
l-p-Methoxyphenyl-2-methyl-2-amino-propan versetzt und '/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Methanol, in dem 5,7 g HCl (0,155 Mol) enthalten sind, gelöst und mit Palladiumkohle unter leichtem Erwärmen bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom/ Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel zum Teil abdestilliert.
abgekühlt und mit Äther das Hydrochlorid des l-p-Methoxyphenyl-2-methyl-2-(/i-3'.5'-dimethoxyphenyl)-/i-oxo)-äthylamino-propans gefallt. Ausbeute: 54%i; F. 192 C (aus Alkohol).
b) Zur Entmethylierung des oben hergestellten Aminoketons werden 30 g des Hydrochloride in einem Gemisch aus 200 ml 66%iger Bromwasserstoffsäure und 100 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und vom Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird zweimal mit Aktivkohle behandelt und sodann das Hydrobromid des 1-p-Hydroxyphenyl-2-methyl-2-(/i-3\5'-dihydroxyphenyl-/i-oxo)-äthylamino-propans mit Äther ausgefallt. Ausbeute: 90°,o. Das entstandene Hydrobromid schmilzt bei 257 C (Zersetzung).
c) 46 g des so erhaltenen Hydrobromids werden in 400 ml Methanol gelöst und mit Raneynickel bei
5 atü und einer Temperatur von etwa 60 C hydriert. ' OR2
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Eieeesig und Acetonitril zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 50%. Das erhaltene Hydrobromid des 1-p-Hydroxyphenyl-2-methyl-2-(/i-3'.5'-dihydroxyphenyl)-^-hy-OR2
schmilzt bei 184 bis
Beispiel5
Auftrennung des Hydrobromids des
l-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3',5'-dihydroxyphenyl-
/f-hydroxy)-äthylamino-propans in seine
stereoisomeren Komponente
360 g des Hydrobromids werden aus Eisessig mehrere Male umkristallisiert. Es wurden 180 g des Hydrobromids der stereoisomeren Form A erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 224,5 bis 226°C besitzt.
Aus den eingeengten Mutterlaugen der Umkristallisation aus Eisessig wird durch Behandlung mit Acetonitril das Hydrobromid der stereoisomeren Form D erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 188 bis 1900C besitzt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von
    aminen der allgemeinen Formel
    Diaralkyl-
    CH2-C-NH-CH2-CH-OH
    HO
    OH
    worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, und von ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) Ketone der allgemeinen Formel
    N-CH2-C =
    R,O
    worin Ri und R2 Wasserstoff oder eine hydrolytisch, hydrogenolytisch oder alkoholytisch leicht wieder abspaltbare Schutzgruppe für den Hydroxyrest. Rj Wasserstoff oder eine leicht wieder abzuspaltende Schutzgruppe für den Aminorest bedeuten, reduziert oder
    b) Amine der allgemeinen Formel
    - CH2- NH2
    III
    OH
    7 8
    mit Ketonen der allgemeinen Formel entsprechenden Schiffschen Base umsetzt
    λ—\ und diese sodann hydriert und gegebenen-
    R10 —<f γ— CH2 — CO — CH3 IV falls vorhandene Hydroxy- und/oder Amino-
    \=/ Schutzgruppen gleichzeitig oder .nachträg-
    reduktiv alkyliert oder 5 lieh abspaltet und die erhaltenen Basen ge-
    c) Amine der allgemeinen Formel III mit den gebenenfalls in die physiologisch unbedenk-
    Ketonen der allgemeinen Formel IV zur liehen Säureadditionssalze überfuhrt.
    809701/1359
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