DE1230428B

DE1230428B - Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Trifluor-methylphenyl)-1, 1-dimethylaethylaminen und deren physiologisch vertraeglichen Salzen

Info

Publication number: DE1230428B
Application number: DET26134A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Boltze; Dr Dietrich Lorenz
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1964-05-02
Filing date: 1964-05-02
Publication date: 1966-12-15

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:

CO7c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: l2q-3

Nummer: 1230428

Aktenzeichen: T26134IVb/12q

Anmeldetag: 2. Mai 1964

Auslegetag: 15. Dezember 1966

Es ist bekannt, daß sich durch bestimmte chemisch strukturelle Abwandlungen die zentralerregende Wirkung und Toxizität des häufig medizinisch verwendeten l-Phenylpropylamin-(2) vermindern lassen, ohne daß der therapeutisch wertvolle appetitzügelnde Effekt in gleichem Ausmaß absinkt. Beispiele solcher Verbindungen sind durch jÖ-Diäthylaminopropiophenon, 2 - Phenyl - 1,1 - dimethyläthylamin und 2 - (p - Chlorphenyl) -1,1- dimethyläthylamin bekanntgeworden. Besonders bei der letztgenannten Sub- ίο stanz führte ein Chlorsubstituent am Phenylring zu einer ganz wesentlichen Abnahme der zentralerregenden Wirkung, die eine breite Anwendung als gut verträglicher Appetitzügler ohne zentralnervöse Nebenwirkungen erlaubt.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß ein Austausch des Chlorsubstituenten in der zuletzt genannten Verbindung durch eine Trifluormethylgruppe zu einer noch weitgehenderen Abnahme der zentralerregenden Komponente und Toxizität führt, ohne daß der anorexigene Effekt wesentlich abnimmt. Desgleichen ist der ähnlich gebaute Aminoalkohol, das 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxy - 1,1 - dimethyläthylamin, wesentlich stärker appetithemmend wirksam als die entsprechende Chlorverbindung, das 2-(p-Chlorphenyl)-2-hydroxy-1,1-dimethyläthylamin.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Trifluormethylphenyl)-l, 1-dimethyläthylaminen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Trifluormethylphenyl)-l,l-dimethyläthylaminen und
deren physiologisch verträglichen Salzen

Anmelder:

Troponwerke Dinklage & Co.,

Köln-Mülheim, Berliner Str. 220

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Boltze,

Bensberg-Kippekausen;

Dr. Dietrich Lorenz,

Kleinhurden bei Bensberg

Ein weiterer Miterfinder hat beantragt, nicht

genannt zu werden

CF₃-

CH₃

CH — C — NH₂ R CH₃

in der R Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salzen. Das Verfahren wird durchgeführt, indem man in an sich bekannter Weise Nitroverbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

-C-NO₂

CH₃

in der R die Hydroxygruppe oder Chlor bedeutet, reduziert und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze überführt. Bei diesem Verfahren wird von dem bereits in der Literatur beschriebenen p-Trifluormethylbenzaldehyd ausgegangen, welcher in an sich bekannter Weise mit 2-Nitropropan in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zum bisher nicht beschriebenen 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-l,l-dimethylnitroäthan kondensiert wird. Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe läßt sich nach einem der zahlreichen bekannten Verfahren, sei es katalytisch oder durch Reduktion mit einem Metall in Säure, durchführen. Zur Herstellung der Verbindung, in der R = H ist, können verschiedene Wege beschritten werden. Einmal wird von 2 - (p - Trifluormethylphenyl) - 2 - hydroxyl-l,dimethylnitroäthan ausgegangen, das mit den üblichen Chlorierungsmitteln in 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-chlor-1,1-dimethylnitroäthan übergeführt und dann in an sich bekannter Weise reduziert wird, wobei sowohl die Nitrogruppe in die Aminogruppe übergeführt als auch das Chloratom abhydriert wird. Die Reduktion erfolgt zweckmäßig katalytisch unter Zuhilfenahme der üblichen Edelmetallkatalysatoren. Zum anderen kann 2-(p-Trifluormethylphenyl)-1,1-dimethyläthylamin auch aus 2-(p-Trifluormethylphenyl) - 2 - hydroxy -1,1- dimethylnitroäthan erhalten werden, indem in diesem zunächst die Hydroxy- »ruppe durch Chlorierungsmittel gegen ein Chloratom ausgetauscht wird. Hierbei entsteht 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-chlor-1,1 -dimethylnitroäthan, welches anschließend zur Aminoverbindung hydriert wird.

609 747-326

In der Tabelle sind die mittleren appetithemmenden, motilitätssteigernden und letalen Dosen der beiden genannten Paratrifluormethyl-Verbindungen im Vergleich zu d,l-l-Phenyl-2-aminopropan und 2 - (p - Chlorphenyl) -1,1- dimethyläthylamin zusammengestellt. Die Werte wurden bei oraler Applikation an der Ratte ermittelt. Die in der Spalte »Appetithemmung« angegebenen D_etf-2-Werte geben die Dosen wieder, die den Futterverfrrauch von Ratten bei täglicher Applikation innerhalb von 24. Stunden oder 5Tagen um die Hälfte vermindern (Methode s. D. L 0 r e η ζ , Naunyn Schmiedeberg's Arch exp Path. u. Pharmakol. 243, 315 [1962J). Die Dar

2000-Werte in der Spalte »MotilMt« geben die Dosen an, die bei einmaliger Applikation die Motilität 15 von Ratten auf 2000 Motilitätsimpulse je 30 Minuten steigern. Das entspricht etwa dem Doppelten des normalen Motilitätswertes (Methode s. R. Kopf, D. Lorenz und I:· Möller-Nielsen, Naunyn Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmakol. 20 241, 185 [I960]). Die DL₅o-Werte wurden ebenfalls nach einmaliger oraler Applikation ermittelt (Endwerte nach Beendigung des Nachsterbens). Wie aus den Werten der Tabelle zu ersehen ist, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine appetithemmende Wirksamkeit, die nur unbedeutend schwächer ist als die von 1-Phenyl-2-aminopropan und 2-(p-Chlorphenyl)-l;l-dimethyläthylamin. ".".."

2 - (p - Trifiuormethylphenyl) - 2 - hydroxy -1,1 - dimethyläthylamin ist im 5-Tage-Versuch infolge seiner geringen tachyphylaktischen Wirkung sogar stärker wirksam als l-Phenyl-2-aminopropan. Selbst im letalen Dosenbereich sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht mehr motüitätssteigernd wirksam. Der theoretische Quotient, ge-

bildet aus den motilitässteigemden zu den appeiifhemmenden Dosen, der fur diese Verbindungen nicht mehr zu errechnen ist, würde größer sein als 25 und läge damit sogar über dem Quotienten von 2 - (p - Chlorphenyl) - 1,1 - dimethyläthylamin. Der Quotient aus der letalen zu den appetithemmenden Dosen ist ebenfalls wesentlich größer als bei 1-Phenyl-2-aminopropan und deutlich größer als bei 2-(p-Chlorphenyl)-1,1-dimethyläthylamin.

Appetithemmung	5 Tage	Motilität	Dort 2000	DU,
Derr2(mg/kg)	43	Derr 2000	Derr 2
24 Stunden	24	mg/kg	24 Stunden	mg/kg
9,1	29	7	0,8	36
17	53	300	18	340
20	>500	25	500
20	>500	25	500

DU,

Derr 2

24 Stunden

d,l-l-Phenyl-2-aminopropan

2-(p-Chlorphenyl)-l,1-dimethyläthylamin ..

2-(p-Trifluormethylphenyl)-l ,1 -dimethyläthylamin

2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-1,1-dimethyläthylamin

4 20

>25 >25

Andere am Phenylring mit einer CF3-Gruppe substituierte Verbindungen mit Phenylpropylamin-Struktur, z. B. das bekannte N-Äthyl-2-(m-trifluormethylphenyl)-2-aminopropan oder 2-(m-Trifluormethylphenyl)-l, 1-dimethyläthylamin sind entweder wesentlich toxischer oder wesentlich schwächer appetithemmend wirksam als die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die pharmakologischen Daten versprechen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentliche Verbesserung der therapeutisch verwendbaren Appetitzügler darstellen.

Beispiel 1

a) 2-(p-Trifiuormethylphenyl)-2-hydroxy-1,1-dimethylnitroäthan

0,213 Mol 2-Nitropropan werden mit einer Lösung aus 0,0101 Mol Natrium in 40 ml absolutem Methanol vermischt. Anschließend werden 35,2 g p-Triflüormethylbenzaldehyd zugesetzt und das Gemisch 15 Stunden bei 20⁰C unter Feuchtigkeitsausschluß aufbewahrt. Nach Zusatz von 1,2 ml Eisessig und einer Lösung aus 22,5 g K2S2O5 in 100 ml Wasser wird das Gemisch ' 2 Stunden auf der Schüttelmaschine geschüttelt, der ausgefallene Niederschlag, welcher aus der Bisulfitverbindung des Ausgangsaldehyds besteht, abfiltriert, die Mutterlauge im Vakuum vom Methanol befreit und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung, über Natriumsulfat getrocknet, ergibt nach dem Abdampfen 2 - (p - Trifiuormethylphenyl) -1 - hydroxy-1,1-dimethylnitroäthan, das aus Ligroin (Kp. 90 bis 100⁰C) umkristallisiert, bei 87 bis 88°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 94% der Theorie, bezogen auf umgesetzten p-Trifluormethylbenzaldehyd.

b) 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-

1, l-dimethyläthylamin-hydrochlorid

13,15 g 2 - (p - Trifiuormethylphenyl) - 2 - hydroxy-1,1-dimethylnitroäthan werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 12 ml Eisessig und 62 ml Alkohol an 2 g 10%igem Palladium-Kohlekatalysator hydriert. Innerhalb von 3¹I₂ Stunden werden etwa 3320 ml Wasserstoff aufgenommen. Anschließend wird der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure versetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit wenig Äther verrieben. Zur Reinigung wird der in Äther unlösliche Rückstand in wenig Isopropanol aufgenommen und das gebildete 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-l, 1-dimethyläthylaminhydrochlorid 'durch Zusatz von Äther bis zur Trübung und anschließendes Stehen gefällt. Die Verbindung schmilzt bei 254° C, die Ausbeute beträgt 84,5% der Theorie.

Beispiel 2

a) 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-chlor-1,1-dimethyläthylamin-hydiOchlorid

0,0354 Mol 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-1,1-dimethyläthylamin-hydrochlorid werden langsam zu einer gekühlten Lösung aus 0;053 Mol Phosphorpentachlorid in 14,3 ml abs. Chloroform gegeben, anschließend 2 Stunden geschüttelt, dann mit Wasser verdünnt und unter starker Kühlung mit verdünnter to Natronlauge alkalisiert. Aus der alkalischen Lösung wird 2 - (p - Trifluormethylphenyl) - 2 - chlor -1,1 - dimethyläthylamin mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft, mit konzentrierter Salzsäure versetzt und erneut abgedampft. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst und mit Äther gefällt. Das gebildete 2 - (p - Trifluormethylphenyl) - 2 - chlor -1,1 - dimethyläthylamin-hydrochlorid schmilzt bei 183 bis 184°C. Die Ausbeute beträgt 6,5 g = 64% der Theorie.

b) 2-(p-Trifluormethylphenyl)-1,1 -dimethyläthylamin-hydiOchlorid

0,0695 Mol 2-(p-Trifluormethylphenyl)-2-chlor-1,1-dimethyläthylamin werden in 20 ml Alkohol im Autoklav in Gegenwart von 0,52 g Palladium auf Calciumkarbonat 3 bis 4 Stunden bei 7 Atmosphären Überdruck und einer Temperatur von 80 bis 95° C hydriert. Anschließend wird über Kieselgel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Salzsäure abgedampft, in Isopropanol gelöst und das gebildete - (p - Trifluormethylphenyl) -1,1- dimethyläthylaminhydrochlorid durch Zusatz von Äther gefällt. Die Verbindung schmilzt bei 273 bis 274°C. Die Ausbeute beträgt 68,5% der Theorie.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Trifluormethylphenyl) - 1,1 - dimethyläthylaminen der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nitroverbindungen der allgemeinen Formel

CF₃-

CH₃
CH — C — NO₂

CH₃

in der R die Hydroxygruppe oder Chlor bedeutet, reduziert und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze überführt.

609 747/326 12.«

Bundesdruckerei Berlin