DE2040998B2 - 5-Halogensalicylsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel - Google Patents

5-Halogensalicylsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel

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Description

H3C
C2H5
in der R ein Halogenatom darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen.
2. 5-Brom-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3\5'-dimethyI-6'-oxo-7'-[5"-äthyI-3"-methyl-5"-(5'"-äthyl-5'"-hydroxy-6'"-methyl-2'"-tetra-
hydropyranyl) - 2" - tetrahydrofuryOheptyFlsalicylsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel
CH3 C2H5 C2H5
COOH
HO
C2H5
OH
(H)
CH3
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung mit einer Base in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Säure in ein jo pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
4. CoccidiostatischesundantibakteriellesMittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I.
Die Erfindung betrifft S-Halogensalicylsäurederivate der allgemeinen Formel
CH3 C2H5 C2H5
HO
H3C
in der R ein Halogenatom darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tür die Prophylaxe und Therapie von Coccidiose in Geflügel geeignet. Wegen ihrer hohen Wirkung gegen einzelne und multiple Infektionen, d. h. durch eine einzelne Spezies oder durch eine Kombination von Spezien verursachte Infektionen sind sie besonders vorteilhaft. Die coccidiostatische Wirkung wurde gemäß Standardmethoden bei FUtterungsversuchen an Küken festgestellt. Beispielsweise zeigt das Natriumsalz der CH,
CH3
5-Brom-3-methyI-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-methyl-5"-(5'"-äthyl- 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]heptyl]salicylsäure eine coccidiostatische Wirkung in Küken bei einer Dosis im Futter von 0,03%.
Gegenüber dem z. B. aus der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 18 01 228 bekannten Antibiotikum X-537A, welches als 3-Methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-rnethyl-5" - (5'" - äthyl - 5" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)^"-tetrahydrofuryl]hcptyl]salicylsäure identifiziert wurde und das die folgende Formel Il besitzt
CH3 C2H5 QH5
COOH
HO
H3C
C2H5
(M)
besitzen die crfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Vorteile insofern als sie bei etwa gleich-
wertiger coccidiostatischer Wirkungsstärke eine erheblich geringere Toxizität aufweisen. Dies geht aus den nachstehenden Versuchen hervor.
I. Versuch zur Ermittlung
von Wirkung gegen HQhnercoccidiose
(Eimeria tenella)
Versuchsbeschreibung
Es werden pro Gruppe IO Küken eingesetzt. Eine Kontrollgruppe erhält keine Infektion und keinen Wirkstoff, eine zweite Kontrollgruppe wird infiziert, erhält jedoch keinen Wirkstoff. Der Wirkstoff wird mit dem Futter 72 Stunden vor dem Infizieren peroral verabreicht. Je 5 kg Hühnerfutter werden mit 1,5 g Wirkstoff zwecks Erhalt eines 0,03%igen Futters mechanisch vermischt. Die Infektion besteht aus etwa 50000 bis 200000 peroral verabreichten Oocysten. Der Versuch dauert i I Tage, wonach die Tiere seziert und bezüglich Verletzungen im Blinddarm untersucht werden.
Messungen
Es wird der Stärkegrad einer all(alli|»en Verletzung im Blinddarm des Versuchstieres ermitlelt. Der Stärkegrad variiert zwischen I (leichte Verletzung) und 4 (Tod).
Berechnung
Die durchschnittliche Zahl für den iStärkegrati der Verletzungen in einer Gruppe von ID Küken ergibt den durchschnittlichen Infektionsgrad dieser Gruppe (average degree of infection = ADI). In einer Versuchsreihe mit einem ADI-Wert bei unbehandelten, infizierten. Konfrontieren von 3,0 oder mehr wird ein Wirkstoff, der einen ADI-Wert von 1,5 oder weniger bewirkt, als wirksam angesehen.
Drei repräsentative Vertreter dererfindungsgemäßen 5-haIogenierten Produkte wurden mit der entsprechenden 5-DeshaIogenverbindung (bekannt aus DT-OS 1801 228) verglichen.
Testverbindungen
CH3 C2H5 C2H5
COOH
HO
C2H5
CH3
Verbindung I: R = Br (Beispis-, I);
Verbindung 2: R = Cl (Beispiel 3);
Verbindung 3: R = J (Beispiel 2);
Verbindung 4: R = H (bekannte Verbindung).
Ergebnis
Die Verbindungen 1 bis 4 zeigten in diesem Test alle einen ADI-Wert von 0,0; der entsprechende ADl-Wert üer infizierten, nicht behandelten Kontrolltiere betrug 2,8. Somit zeigten Küken, welche mit einer der Verbindungen 1 bis 4 behandelt wurden, keine Cocci-
Ergebnis
diose-Infektion; die Verbindungen I bis 4 zeigten bei der angewandten Dosierung alle in etwa die gleiche Wirkung gegen Coccidiose.
II. Toxizität
6 Mäuse zu je 20 g werden für jede Dosierung verwendet. Die Dosierung wird stufenweise erhöht zur Ermittlung der Dosis, bei der 50% der Tiere überleben (LD50). Jede Maus wird einmal behandelt und anschließend 3 Tage beobachtet. Der LD50-Wert wird unter Verwendung der Methodik von Reed und M ü η c h (Am. J. Hygiene, 27: 493, 1938) berechnet.
Verbindung
LD50, mg/lg p.o.
2080 ~IOOO >IOOO 707
>200
>500
200 98
Die Ergebnisse zeigen, daß nach peroraler Verabreichung die Verbindungen 1,2 und 3 fünf-bis zehnmal weniger toxisch sind als die bekannte Verbindung 4; nach intraperitonealer Verabreichung sind die Verbindungen I, 2 und 3 mehr als zweimal bis siebenmal weniger toxisch als die bekannte Verbindung 4.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel verwendbar. Gemäß den
Standardmethoden zur Feststellung von antibakterieller Aktivität zeigen beispielsweise das Natriiimsalz der 5-Brom-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3'.5'-dimethyl-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-methyl-5"-(5'"-äthyl- 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]heptyl]salicyIsäure und das Natriumsalz der 5-Jod-3-methyl-6-[7'-äthyI-4'-hydroxy-3\5' - dimethyl - 6' - oxo - 7' - [5" - äthyl - 3" - methyl-
5" -(5'"- äthyl - 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetra- und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen
hydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]heptyI]saIicylsäurs werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindung
Wirkung in vitro gegen E. Bacillus. der Formel II Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I ' .
CH3 C2H5 C2H5
COOH
HO
H3C
CH3
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung mit einer Base in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überfuhrt.
Die Halogenierung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Geeignete Methoden sind beispielsweise die Bromierung mit Hilfe ve a Brom, die Chlorierung mit Chlor und die Jodierung mit Hilfe von Jodmonochlorid.
Da der bei dem Verfahren freigesetzte Halogenwasserstoff eine Wasserabspaltung am erhaltenen Produkt bewirken könnte, ist es zweckmäßig, daß der freigesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert wird,z. B. durch Verwendung eines Salzes der Ausgangsverbin- jo dung der Formel II wie beispielsweise das Natriumsalz.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze werden aus der freien Säure nach an sich bekannten Methoden hergestellt; beispielsweise durch Waschen der freien Säure in Lösung mit einer entsprechenden Base oder einem entsprechenden Salz. Hierfür eignen sich zum Beispiel Alkalimetallbasen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallbasen wie Calciumhydroxid, Bariumhydroxid sowie Amnioniumhydroxid. Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel II (Antibiotikum X 537A) kann nach dem in der DT-OS 18 01 228 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,53 g des Natriumsalzes des Antibiotikums X-537A in 30 ml Schwefelkohlenstoff wird mit einer Lösung von 0,14 ml Brom in IO ml Schwefelkohlenstoff bei -5°C innerhalb 10 Minuten tropfenweise versetzt. Das Lösungsmittel wird unter Sticks.offbegasung bei Zimmertemperatur in etwa 2 Stunden entfernt. Der Rückstand wird in der Weise gereinigt, daß man ihn in Äthylacetat auflöst und die Lösung zuerst mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und anschließend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Athylacetat kristallisiert, wobei man das Natriumsalz der 5-Brom-3-methyl-6-[7'-äthyl-4' - hydroxy - 3',5' - dimethyl - 6' - oxo - 7' - [5" - äthyl-3" - methyl - 5" -(5'" - äthyl - 5'" - hydroxy -6'" - methyl- T" - tetrahydropyranyl) - 2"-tetrahydrofuryl]heptyl]-salicylsäure als farblose Würfel erhält. Schmelzpunkt 185°C, [«*]?? -7,30° (1% in Methanol).
45
50
55
M)
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,8 g kristallinem Antibiotikum Χ-537Λ (F. 100 bis 1090C) in 50 ml Eisessig wird mit 980 mg Jodmonochlorid (friscfr iiestillicrte, bei 97 bis 99" C übergehende Fraktion) bcHndell. Das Jodmonochlorid wird mit 5 ml Essigsäure gemischt und langsam während 15 Minuten hinzugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 100 ml Wasser langsam hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit wäßrigen Lösungen von Natriumbisulfit, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren kristallisiert das Natriumsalz der 5-Jod-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-6'-oxo-7'- [5"-äthyI-3"- methyls'' - (5'" - äthyl - 5"' - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]heptyI]sa!icylsäure aus. Nach Umkristallisation aus Athylacetat schmilzt die Verbindung bei 222,5 bis 223°C; [«]? -48,7° (I% Chloroform).
Die obige Verbindung erhält man auch durch Umsetzung eines Millimols des kristallinen Antibiotikums X-537A mit einem Millimol Jod und 3 Millimol Morpholin. Die Umsetzung ist üblicherweise nach 5 Tagen beendet.
Beispiel 3
Eine auf etwa 3°C abgekühlte Lösung von 6,12 g Natriumsalz des Antibiotikums X-537A in 50 ml Chloroform und 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wird langsam mit 34 ml Tetrachlorkohlenstoff, gesättigt mit lOmMol Chlorgas, versetzt. Nach einer halben Stunde wird die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumcarbonatlösung behandelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen konzentriert, aus welchem nach Zugabe von Hexan ein kristallines Produkt erhalten wird. Das krirtalline Produkt neigi zur Aufnahme des zur Kristallisation verwendeten Lösungsmittels; es wird zweimal aus Methylenchlorid/Äther und Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 5-Chlcr-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3\5' - dimethyl - 6' - oxo - T - [5" - äthyl - 3 " - methyls'' - (5'" - äthyl - 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]nf;ptyl]salicylsäure, die bei 183 bis 185°C schmilzt; [«]'„' -44,31° (0,99% Chloroform).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. S-Halogensalicylsäurederivate der allgemeinen Formel
    CH,
    C2H5
    COOH
    HO
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