DE2909038C2

DE2909038C2 - Neues heterocyclisches derivat als medikament mit wirkung auf das zentralnervensystem und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2909038C2
Application number: DE2909038A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Formenti Dott SpA
Current assignee: Formenti Dott SpA
Priority date: 1978-03-16
Filing date: 1979-03-08
Publication date: 1983-11-24
Also published as: CH638197A5; SE445347B; ZA79977B; IT7920642A0; FR2419941A1; IL56773A; NL181805C; JPS607992B2; FR2419941B1; AU4514479A; CA1103686A; DE2909038A1; AU520261B2; BE874777A; NL7901592A; GB1555852A; US4218467A; IT1193470B; ES478732A1; SE7902004L

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die eine ausgeprägte Aktivität vor allem auf das Zentralnervensystem zeigt (das im folgenden mil CNS abgekürzt wird), wobei die Wirkung vor allem eine antikonvulsive Wirkung ist.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat die Strukturformel:

Der chemische Name ist gemäß Chemical Abstracts S-Methoxy^-phenyl-S-methyl-propargylamino-me-

thyl-2H-l-benzopyran-2-on.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmakologisch verträglichen Salze mit nicht toxischen pharmakologisch geeigneten organischen und anorganischen Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannlen Verbindung sowie diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate, entsprechend den vorstellenden Ansprüchen. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zweckmäßig gemäß der folgenden Arbeitsweise hergestellt werden:

S-M ethoxy-3-phenyl-2H-l-benzopyran-2-on wird zu Beginn einer Chlormethylierung in Essigsäure/ Salzsäure unterworfen, d. h. mit Paraformaldehyd und gasförmigem Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 50° C bis 60° C für eine Zeitspanne von 3 bis 4 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und die dabei abgeschiedene Festsubstanz auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt is· S-MethoxyO-phenyl-S-chlormethyl^H-lbenzopyran-2-on. das aus einem geeigneten Lösungs-

i» mittel, wie Äthylacetat, kristallisiert wird. Diese Verbindung wird in Benzol mit Methylpropargylamin in einem Verhältnis von 1 zu 2 unter Rückflußbedingungen 3 bis 4 Stunden lang kondensiert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter über-

I^ führt, gründlich mit Wasser gewaschen, worauf die organische Wasser von Wasser befreit und verdampft wird. Der Rückstand ist S-Methoxy-S-phenyl-S-methyl-propargylamino-methyl^H-1 -benzopyran-2-on, die aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ligroin.

-') umkristallisiert wird.

Die üblichen Salzbildungsverfahren gestatten die Herstellung von Salzen der oben angegebenen Verbindung der Formel 1, wie die Herstellung des Hydrochlorids, des Sulphats, des Phosphats, des Tarlrats,

-> des Citrats, des Maleats und anderer Salze.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

S-Methoxy-l-phenyl-S-clilormethyl^H-l-benzopy-

'Ii ran-2-on

30 g 80-Methoxy-3-phenyl-2H-l-benzopyran-2-on werden in ICO ml Essigsäure gelöst, wonach 200 ml konzentrierte Salzsäure und 10 g Paraformaldehyd zugefügt werden. Dieses Reaktionsgemisch wird auf

■'5 50° C bis 60° C erwärmt und ein Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff wird durchgeperll. Das so erhaltene Gemisch wird nun in Wasser gegossen, die Festsubstanz auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wird

aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 26 g eines kristallinen Produktes vom F 158 bis 160° C.

Analyse:

C₁₇H₁₁ClO,
ber.: Cl = 11,87%
gef.: Cl = 11,76%

S-Melhoxy^-phenyl-S-methylpropargyl-aminomethyI-2H-l-benzopyran-2-on (1)
25 g 8-Methoxy-3-pheny]-5-chlormethyl-2H-l-ben-

5i) zopyran-2-on werden in 200 ml Benzol gelöst und 11,5 g Methylpropargylamin werden in der Kälte zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird 4 bis 5 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in einen Scheidetrichter gegossen, mit Wasser gewaschen und mit 3-N Schwefelsäure extrahiert. Die Schwefelsäureextrakte werden in einem Gefäß vereinigt und vorsichtig mit immer größeren Stücken von festem Kaliumcarbonat alkalisiert, und die dabei abgeschiedene basi-

w) sehe Substanz wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und schließlich zur Trockne verdampft. Der so erhaltene Rückstand ist S-Methoxy^-phenyl-S-methyl-propargyl-aminome-

(ö thyl-2H-l-benzopyran-2-on, die gesuchte Verbindung der Formel 1. die aus Ligroin bei 100 bis 150° C umkristallisiert wird. Man erhält 12 g einer kristallinen Festsubstanz von F 137 bis 139° C.

Analyse:

ber.:
gef.:

C ,H ,,O₃N

C = 75,65% H = 5,74% N = 4,20%
75,78% 5,81% 4,50%

Das Hydrochlorid der Verbindung ist eine weiße kristalline Festsubstanz von F 178 bis 180° C.

Analyse:

ber.:
gef.:

C-, ι H₁₀ClO₃N
C = '68,29%

H = 5,42%

N = 3,79% Cl = 9,62%
C ,= 68,20% H = 5,52%
N = 3,68% Cl = 9,63%

Die Verbindung wurde hinsichtlich der toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften untersucht. Bei diesen Untersuchungen wurde der Wirkstoff vorzugsweise in der pharmazeutisch brauchbaren Form des Hydrochloride verwendet, das mit pharmazeutisch brauchbaren Hilfsmitteln in üblicher Weise vermengt war.

Toxikologische Untersuchungen

In Mäusen ergab sich ein LD₅₀-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung bei intravenöser Verabreichung von 154 mg pro kg Körpergewicht und bei intraperitonealer Verabreichung eine solche von 4,0 g pro kg Körpergewicht.

Die LD₅₀ bei oraler Verabreichung schwankt innerhalb des Bereiches, der sich für die intraperitoncalc Verabreichung ergab, nämlich eine LD_5n von 3,75 kg pro kg Körpergewicht, was bestätigt, daß die Substanz auch oral gut absorbiert wird.

Bei Ratten betrug dieLD₅₀ bei intravenöser Verabreichung 90 mg pro kg Körpergewicht.

Die intraperitoneale Toxizität LD₅₀ beträgt 5,0 bis 10 g pro kg Körpergewicht. Die post-mortem Prüfung von Ratten, die hohe Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung erhalten hatten, zeigte,_Adaß Abscheidungen der Verbindung in der intrapentonealen Höhlung 14 Tage vorlagen, ohne absorbiert zu werden. Es gibt offensichtlich eine Grenze für die Menge an dieser Verbindung, die solchen Tieren auf intraperitonealem Weg verabreicht werden kann.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann somit auf der Basis der obigen Versuchsberichte als eine Verbindung von geringer Toxizität bezeichnet werden.

Pharmakologische Prüfungen
Die oben gezeigten Toxizitätsversuche haben ergeben, daß die Verbindung 1 gemäß der Erfindung eine außerordentlich geringe akute Toxizität hat und es

κι wurde auch regelmäßig und wiederholt bestätigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung die spontane Bewegungsaktivität bei Mäusen verringerte, jedoch ohne irgendeine allgemeine Depression des Zentralnervensystems (CNS) hervorzurufen. Die Ergebnisse weiterer Untersuchungen haben gezeigt, daß diese Art von Aktivität auch bei Ratten auftritt.

Weite^re pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die ED₅₀, d. h. die wirksame Normaldosis der erfindungsgemäßen Verbindung bei Ratten

2» 33 mg/kg betrug, was recht vergleichbar ist mit dem Wert von 33 mg/kg bei Mäusen. Bei Verhaltensprüfungen, um die Aggressivität und die Inhibierung der konditionierten Reaktivität bei Mäusen zu untersuchen, wurden keine derartigen Erscheinungen beobachtet. Selbstverständlich kann nicht ausgeschlossen werden, daß weitere Untersuchungen bei Primaten gewisse Verhaltensmodifikationen zeigen könnten.

Die Hauptaktivität der erfindungsgemäßen Verbindung ist, soweit bis jetzt festgestellt werden konnte.

eine kräftige antikonvulsive Wirkung.

Untersuchungen der antikonvulsiven Wirkung an Mäusen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung aktiv in der Supermaximal-Elektroschock- und auch in der Minimum-Elektroschock-Schwellenprüfung ist. Die ED₅₀ der Verbindung beim supermaximalen Elektroschock betrug 46 mg/kg, was deutlich einen geringen Wert darstellt. Wenn außerdem eine solche Dosis verglichen wird mit der oralen LD₅₀ an Mäusen, die 3,75 g pro kg beträgt, dann bestätigt dieser Umstand, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen außerordentlich zufriedenstellenden therapeutischen Index aufweist.

Claims

Patentansprüche:

1. S-Methoxyo-plienyl-S-methyl-propargylamino-methyl-2H-l-benzopyran-2-on der Formel

IU\ ,I'».· I" <H

und dessen pharmakologisch geeigneten Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-3-phenyl-5-methyl-propargy)amino-methyl-2H-]-
benzopyran-2-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Methoxy-3-phenyl-2H-l-benzopyran-2-on jeweils in an sich bekannter Weise chlormethyliert und die Chlormethylverbindung mit Methyl-propargylamin umsetzt.

3. Pharmazeutische Präparate mit Wirkung bei Krampfzuständen und -syndromen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen.