DE1468067C3

DE1468067C3 - alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1468067C3
Application number: DE1468067A
Authority: DE
Inventors: Silvano Casadio; Gianfranco Pala
Original assignee: ISTITUTO DE ANGELI SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: ISTITUTO DE ANGELI SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1962-02-21
Filing date: 1963-02-20
Publication date: 1975-01-23
Also published as: CH441264A; DE1468067B2; DE1468067A1; BR6347153D0; FR3238M

Description

in der R¹ und R² gleiche oder verschiedene gesättigte Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R¹ und R² zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisen, und deren physiologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde festgestellt, daß bestimmte α,α-disubstituierte 1-Naphthylessigsäuren choleretische, insbesondere hydrocholeretische und hypcholesterolämische Wirksamkeit aufweisen und daher bei der Therapie von Gallenblasenerkrankungen eingesetzt werden können. Diese Verbindungen haben auch spasmolytische Wirkung, insbesondere von myolytischer Art; diese Wirkung ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Gallenblasenerkrankungen, da der Gallenfluß erleichtert wird, wenn Spasmen des Gallenblasengangs gelöst werden. Diese Verbindungen haben auch geringe Toxizität und ein größeres therapeutisches Verhältnis von choleretischer Wirksamkeit zur Toxizität als die Stammverbindung a-Naphthylessigsäure.

Die vorerwähnte spasmolytische Wirksamkeit von α,α-disubstituierten 1-Naphthylessigsäuren wurde an Segmenten des Meerschweinchenkrummdarms in vitro nach der Stimulierung mit Bariumchlorid, Acetylcholin und Histamin bestimmt.

Die choleretische Wirksamkeit der α,α-disubstituierten 1-Naphthylessigsäuren wurde durch Messung der Gallenexcretion in verschiedenen Zeitabständen nach der Verabreichung bestimmt; dabei wurden die Verbindungen parenteral in Form ihrer Natriumsalze Ratten (Sprague-Dawley-Stamm) injiziert, die nach dem Verfahren von P. P r e ζ i ο s i und B. Lo S c a I ζ ο (Fitoterapia, 27, 666 [1956]) eine Gallenfistel erhalten hatten. Besonders starke choleretische Wirksamkeit hatten die Dimethyl-, Diäthyl- und Dipropylderivate.

Die akute Toxizität der α,α-disubstituierten 1-Naphthylessigsäuren ist geringer als die von 1-Naphthylessigsäure mit der Ausnahme von α,α-Dimethyl-1-naphthyl-essigsäure, die einen ähnlichen LD₅₀-Wert wie die Stammsäure hat. α,α-Diäthyl-, -Dipropyl- und -Dibutyl-1-naphthyl-essigsäure und a-Methyla-äthyl-1-naphthyl-essigsäure haben einen LD₅₀-Wert (bei der Maus: oral) zwischen 800 und 1200 mg/kg.

Die Bestimmung der chronischen Toxizität ergab bei Ratten eine gute Toleranz der geprüften Verbindungen bei einer Dosierung von 50mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung im Laufe von 3 Monaten. Die Wachstumskurven der Ratten sind denen der Vergleichstiere sehr ähnlich, und histologische Versuche an den tierischen Organen zeigten keine pathologischen Veränderungen, die auf die verabreichten Verbindungen zurückgeführt werden konnten.

Sowohl α,α-Dimethyl- als auch -Diäthyl- und -Dipropyl-1-naphthyl-essigsäure sind der Stammverbindung 1-Naphthyl-essJgsäure im therapeutischen Verhältnis infolge ihrer stärkeren choleretischen Wirksamkeit bei gleicher oder geringerer Toxizität überlegen; α,α-Diäthyl- und -Dipropyl-1-naphthyl-essigsäure haben aber geringere Toxizität als das α,α-Dimethylderivat und sind dieser Verbindung daher im therapeutischen Verhältnis überlegen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Säuren bilden Salze mit organischen und anorganischen Basen; auch die Herstellung dieser Salze gehört zum Bereich der Erfindung. Alkali-, insbesondere Natriumsalze, werden bevorzugt, da sie leicht verabreicht werden können; auch Erdalkali-, Ammonium- und organische Aminsalze, deren Kationen bei der wirksamen Dosierung dem Molekül keine Toxizität verleihen, können verwendet werden.
Aus den erfindungsgemäßen spasm olytischen Ver- * bindungen können zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten pharmazeutische Präparate hergestellt werden. Diese können oral, rectal oder parenteral verabreicht werden.
Es werden Präparate als Einzeldosis hergestellt; jede Einzeldosis ergibt eine einzige Dosis des Wirkstoffs. Die tägliche Dosis des Wirkstoffs beträgt vorteilhaft 50 bis 200 mg, und die Einzeldosen der Präparate enthalten vorteilhaft eine solche Wirkstoffmenge, vorzugsweise 25 bis 50 mg. Geeignete Formen

6ο für Einzeldosen sind Kapseln, Pillen, Dragees, Tabletten, Ampullen und Suppositorien.

Die Präparate für die orale Verabreichung können fest sein, wobei feste Träger oder Excipienten verwendet werden, z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees. Man kann auch flüssige Präparate oral verabreichen, z. B. in Form von Suspensionen, Emulsionen, Tinkturen oder Sirups; der Träger enthält Wasser oder eine ölige Flüssigkeit zusammen mit

3 4

Süß-, Verdickungs-, Dispergierungs-, Geschmacks- nuten durch die Lösung gesprudelt und 62,5 ml frisch

und/oder Konservierungsmitteln. destilliertes Butylnitrit wird tropfenweise im Laufe

Parenteral verabreichte Präparate enthalten vor- von 2 Stunden unter ausreichendem Rühren zugezugsweise als Träger steriles pyrogenfreies Wasser, setzt. Die Lösung wird weitere 2 Stunden bei Zimmeröle und/oder Wasser/Öl-Emulsionen. 5 temperatur gerührt und dann 5 Stunden bei 80° C

Bei rectal verabreichten Präparaten wird als Träger erhitzt. Die Essigsäure wird unter vermindertem

vorzugsweise eine übliche Suppositoriengrundlage, Druck entfernt und der Rückstand in 5%iger Natron-

z. B. ein Glycerid oder Cacaobutter, verwendet. lauge aufgelöst. Suspendiertes Produkt wird mit

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfah- Äther extrahiert und die wäßrige Lösung mit verdünn-

ren zur wirtschaftlichen Herstellung der Verbindungen io ter Salzsäure zur Ausfällung der α,α-Diäthyl-l-naph-

der Formel I mit guter Ausbeute. thyl-essigsäure angesäuert; diese Verbindung wird

Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man die ent- abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C gesprechenden Amide der Formel trocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt vom Fp. = 198

bis 200⁰C beträgt 93%. Die aus Ligroin-Äthanol im

R² i₅ Verhältnis 3:1 umkristallisierte α,α-Diäthyl-l-naph-

I thyl-essigsäure hat den Fp. = 200 bis 20 Γ C.

R¹—C-CONH₂ ■ _ . . , ■ "

ι ² Beispiel 2

a-Methyl-a-äthyl-l-naphthyl-acetamid wird mit Iso-

(II) 20 amylnitrit in Eisessig hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 1 angewendeten ähnlich, man erhitzt aber 4 Stunden bei 100⁰C. Die Ausbeute an Röh-

worin R¹ und R² die vorstehenden Bedeutungen produkt vom Fp. = 104 bis 106⁰C beträgt 92%.

besitzen, durch Umsetzung mit Distickstofftrioxyd Die aus Ligroin umkristallisierte a-Methyl-a-äthyl-

oder einem organischen Nitrit in Gegenwart einer 25 1-naphthyl-essigsäure hat den Fp. = 107 bis 108⁰C.

starken Säure und eines organischen Lösungsmittels _D . -Yi

hydrolysiert. . Beispiel 3

Die Hydrolyse mit Distickstofftrioxyd wird in α,α-Dipropyl-l-naphthyl-acetamid wird mit Butyl-

einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Benzol, nitrit in Eisessig hydrolysiert. Das Verfahren ist dem

Dioxan oder Essigsäure ausgeführt; N₂O₃ wird vor- 30 im Beispiel 1 angewendeten ähnlich. Die Ausbeute

zugsweise durch die Reaktionslösung gesprudelt. Die an Rohprodukt vom Fp. = 150 bis 152° C beträgt

Hydrolyse mit einem organischen Nitrit wird in 90%. Die aus Ligroin umkristallisierte α,α-Dipropyl-

Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineral- 1-naphthyl-essigsäure hat den Fp. = 154 bis 155°C.

säure, wie Salzsäure, ausgeführt. Es werden Alkyl- . · 1 4.

nitrite bevorzugt, die 4 oder mehr Kohlenstoffatome 35 B e 1 s ρ 1 e

enthalten, wie z. B. Butylnitrit, Isoamylnitrit oder Es wird ein N₂O₃-Strom 2 Stunden durch eine

n-Octylnitrit. Wenn man N₂O₃ verwendet, wird das Lösung von 50 g α,α-Dibutyl-l-naphthyl-acetamid,

Verfahren zweckmäßig ausgeführt, indem man das das in 350 ml Eisessig aufgelöst ist, gesprudelt; die

Gas durch eine abgekühlte Amidlösung etwa 2 Stunden Temperatur wird dabei durch Kühlen in einem Eisbad

hindurchsprudelt; die Temperatur wird vorzugsweise 40 unter 20°C gehalten. Nach dem Durchsprudeln läßt

unter 20° C gehalten. Die erhaltene Lösung kann dann man die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur

zur Beendigung der Umsetzung, z. B. etwa 24 Stunden, stehen. Die Essigsäure wird bei vermindertem Druck

stehengelassen werden. bei etwa 50⁰C entfernt und der Rückstand in 5%iger

Wenn man ein organisches Nitrit verwendet, kann Natronlauge aufgelöst. Suspendiertes Produkt wird

das letztere langsam bei Zimmertemperatur zu einer ₄₅ mit Äther extrahiert und die wäßrige Lösung mit

eine Säure enthaltenden Lösung des Amids zugegeben verdünnter Salzsäure zur Ausfällung der α,α-Dibutyl-

werden. Nach der Beendigung der Zugabe wird die Mi- 1-naphthyl-essigsäure angesäuert; diese Verbindung

schungzur Beendigung der Umsetzung z. B. auf 8O⁰C wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei

erhitzt. 50° C getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt vom

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, ₅₀ Fp. = 136 bis 140°C beträgt 92%. Die aus Ligroin

worin R¹ und R² verschieden sind, existieren in umkristallisierte α,α-Dibutyl- 1-naphthyl-essigsäure hat

linksdrehender, rechtsdrehender oder racemischer den Fp. = 141 bis 142° C.
Form. Die optisch aktiven Formen können gewünsch-

tenfalls erhalten werden, indem man die racemische Pharmazeutische Zusammensetzungen

Form in üblicher Weise trennt. ₅₅ BeispielA

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amide der ^v

Formel II können nach üblichen Methoden — bei- Tabletten

spielsweise durch Verseifung aus den entsprechenden _a,_a-Diäthyl-l-naphthyl-essigsäure ... 100 g

Nitrilen — hergestellt werden. Lactose 75 g

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 60 Maisstärke 21g

B e i s ρ i e 1 1 Magnesiumstearat 4 g

Eine Lösung von 50 g a.a-Diäthyl-l-naphthyl-acet- Herstellung
amid in 250 ml Essigsäure wird in einen 1-1-Rund-

kolben, der mit einem Zuführungsrohr für Gas, einem 6₅ Der Wirkstoff, die Träger und die Hälfte des

Tropftrichter, einem Rückfiußkühler, einem Thermo- Magnesiumstearats werden innig vermischt, bis man

meter und einem Rührer ausgestattet ist, gebracht. eine homogene Mischung erhält; diese wird zu Kügel-

Wasserfreier Chlorwasserstoff wird langsam 20 Mi- chen gepreßt, die dann granuliert werden. Das rest-

i 4bö U67

5 6

liehe Magnesiumstearat wird dem Granulat zugegeben,

und die Mischung wird zu Tabletten von je 200 mg Herstellung
verpreßt. Jede Tablette enthält 100 mg a,«-Diäthyl-

1-naphthyl-essigsäure. 1000 ml Lösung werden so hergestellt, wie es im

5 Beispiel 20 beschrieben wurde. 2 ml Anteile dieser

Beispiel B Lösung werden in Ampullen gefüllt. Jede Ampulle

Tabletten enthält 180 mg N-Methylglucamin-a-methyl-a-äthyl-

.. . ,..._Λ . - ,., , 1-naphthyl-acetat.

Natnum-a.a-diathyl-l-naphthyl- ^ _{fo]genden wird gezeigt) daß} die erfindungsge-

acetat iu g _{10 mäße} Verbindung α,α-Diäthyl-l-naphthyl-essigsäure

ff .⁰^ · ri ^g in ihrer choleretischen Wirkung einem handelsüb-

Maisstarke .... 4b g Präparat überlegen ist (Versuch A), und es

Magnesiumstearat 4 g _{wird weiter} ^H _{hin gezeigt>
daß auch andere er}findungs-

TT _f η gemäße Verbindungen eine ähnlich hohe choleretische

Herstellung _{I5 Aktivität au}f_weisen (Versuch B), wodurch die über-

Der Wirkstoff, die Träger und die Hälfte des legene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Magnesiumstearats werden innig vermischt, bis man dargelegt wird,
eine homogene Mischung erhält; diese wird zu
Kügelchen gepreßt, die dann granuliert werden. Das

erhaltene Magnesiumstearat wird dem Granulat zu- 20 _A Vergleich der choleretischen Aktivität

gesetzt, das zu Tabletten von 250 mg verpreßt wird. _ej_ner erfindungsgemäßen Verbindung

Jede Tablette enthält 110 mg Natrium-a,a-diäthyl- mit der eines handelsüblichen Präparats
1-naphthyl-acetat.

Beispiel C _2J Die choleretische Aktivität von α,α-Diäthyl-l-naph-

Ampullen thyl-essigsäure (DA 808) wurde verglichen mit der

,_T . ...... , , , ., , Wirkung von a-(Cyclohexan-l-ol-l)-buttersäure

Natnum-a.a-diathyl-l-naphthyl- 8^ ^ >

acetat 1 * u g

Steriles, pyrogenfreies Wasser so viel

wie er- ³° forder-

^lich \/ CH- COOH
Herstellung

Der Wirkstoff wird in etwa 80% der erforderlichen 35 Wassermenge aufgelöst, die erhaltene Lösung filtriert

und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Die Lösung C.B.A. ist ein handelsübliches choleretisches Arz-

wird wieder filtriert und Anteile von 1 ml in Am- neimittel und ist in seiner chemischen Struktur der

pullen gefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und Verbindung DA 808 ähnlich.

20 Minuten bei 116°C sterilisiert. Jede Ampulle ent- 40 Die Versuche zur Bestimmung der choleretischen

hält 110 mg Natrium-a,a-diäthyl- 1-naphthyl-acetat. Aktivität wurden bei Ratten an Hand des Gallenfistel-

verfahrens gemäß Pr eziosi P. und Lo scalzo B.

n.|._ni.i _n (Fitoterapia 27, 666, 1956) auf duodenalem und

subkutanem Weg bestimmt.

Ampullen ₄₅ rjj_e Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1

N-Methylglucamin-a-methyl- und 2 zusammengefaßt. Es ist ersichtlich, daß die

a-äthyl-1-naphthyl-acetat 90 g erfindungsgemäße Verbindung DA 808 sowohl bei

Steriles pyrogenfreies Wasser ... erforder- duodenaler als auch bei subkutaner Bestimmung eine

liehe weit größere choleretische Aktivität aufweist als das*

Menge 50 handelsübliche Präparat C.B.A. .

Tabelle 1 .

Gallenfiußänderungen, hervorgerufen durch die Verabreichung von DA 808 und C.B.A. auf duodenalem Weg. Stündlicher Gallenfluß; der Wert, der in der Stunde vor der Verabreichung festgestellt wurde, wurde gleich 100 gesetzt.

Behandlung Dosis (mÄquiv./kg)	NaCl 0,9% 2 ml	0,124	DA 808 0,248	0,496	0,124	C. B. A. 0,248	0,496
1 Stunde nach der Behandlung: Mittelwert ± s,„ W	90 ± 6,74	131 ±5,03 < 0,001 +45 .,:.r'	143 ±4,47 < 0,001 + 59;...:'	164 ±6,28 < 0,001 . +82	99 ± 2,98 >0,05 + 10	105 ± 4,53 >0,05 + 17	136 ±4,98 '. < 0,001 : . +51
% Änderung

Fortsetzung

Behandlung Dosis (niÄquiv./kii)	NaCl 0,9% 2 ml	0,124	DA 808 0.248	0,496	0,124	C.B.A. 0,248	0,496
2 Stunden nach der Behandlung: Mittelwert. ± s„, W	74 ± 5,21 67 ± 6,59	96 ± 6,75 < 0,0 \<W< 0,02 + 30 75 ± 4,57 >0,05 + 12	131 ±8,59 < 0,001 + 77 96 ±7,01 0,001 < W< 0,01 + 43	157 ± 11,65 < 0,001 + 112 123 ± 10,91 < 0,001 + 84	87 ± 5,61 >0,05 + 18 74 ±5,11 >0,05 + 10	85 ± 3,02 >0,05 + 15 73 ± 2,02 >0,05 + 9	103 ± 6,75 <0,001<H^/<0,01 + 39 81 ± 7,32 >0,05 + 21
% Änderung 3 Stunden nach der Behandlung: Mittelwert ± s,„ W. ..
% Änderung

s,„ = Meßfehler; W = Wahrscheinlichkeit.

Die Bedeutung von W< 0,05 wurde im Vergleich mit dem Wert errechnet, der bei den Tieren der Kontrollgruppe erhalten wurde.

Tabelle

Gallenflußänderung, hervorgerufen durch DA 808 und C.B.A. auf subkutanem Weg. Stündlicher GaUenfluß; der Wert, der in der Stunde vor der Verabreichung festgestellt wurde, wurde gleich 100 gesetzt.

Behandlung Dosis (mÄquiv./kg)

Stunde nach der Behandlung:

Mittelwert ± s„,..

W

% Änderung ....

Stunden nach der Behandlung:

Mittelwert ± s,„..

W..

% Änderung ....

Stunden nach der Behandlung:

Mittelwert ± s,„..

% Änderung ....

Stunden nach der Behandlung:

Mittelwert ± s,„..

W

% Änderung ....

Stunden nach der Behandlung:

Mittelwert ± s,„..

W

% Änderung ....

Stunden nach der Behandlung:

Mittelwert ± s,„..

W

% Änderung

68 ± 2,20

64 ± 3,34

54 ±1,52

53 ± 1,62

58 ± 1,93

57 ± 2,24

125 ±3,73

< 0,001

+

104 ±3,47

< 0,001

+

74 ±4,31

< 0,001

+

135 ±9,37

< 0,001

+

149 ± 12,37 < 0,001 +

122 ± 9,52

< 0,001

+

91 ±10,19

0,001 < W-C 0,01

+

80 ± 7,14

0,001 < W < 0,01

+

78 ± 7,48 0,01 < W< 0,02

+

143 ± 5,22 < 0,001 +

184 ±8,35 < 0,001 +

144 ±6,33 < 0,001 + 0,124

± 2,37

0,00 < W < 0,01

+ 22

± 5,52
< 0,001

+ 25

± 4,64

< 0,001

+ 31

C. B. A. 0,248 I 0,496

± 6,09 0,001 <

+ 35

± 6,67

0,001 < W<0,01

+ 39

±7,17 0,001 < W< 0,01

+ 52

± 5,53

0,02 < W< 0,05

+ 26

± 4,72 >0,05 + 10

± 3,88

>0,05

+ 9

150 ±13,30 < 0,001 +

127 ± 10,80

< 0,001

+

108 ± 6,04 < 0,001 -100

Auch hier gelten die am Ende der Tabelle 1 angegebenen Erklärungen.

B. Choleretische Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die choleretische Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei Ratten an Hand des oben angeführten Gallenfistelverfahrens gemäß P r e ζ i ο s i P. und LoscalzoB. bestimmt. Die Ergebnisse sind als »Index der choleretischen Aktivität« angeführt,

d. h., die Veränderung des Gallenflusses nach der Behandlung mit der Verbindung, bei vergleichender Prüfung mit dem GaUenfluß (gleich 100 gesetzt) der mit Salzlösung behandelten Konfrollgruppe. Es wurden folgende Verbindungen untersucht:

1. a-Methyl-a-äthyl-1 -naphthylessigsäure,

2. α,α-Diäthyl-1 -naphthylessigsäure,

3. α,α-Dipropyl-l-naphthylessigsäure.

409 522/433

Index der choleretischen Aktivität bei Ratten und die Wahrscheinlichkeitswerte (W) in bezug auf die erhaltenen Ergebnisse (Dosierung: 0,25 mMol/kg auf intraduodenalem Weg)

Salzlösung..
1

Nach 1 Stunde

Index der
choleretischen

Aktivität

100
154

< 0,001

Nach 2 Stunden

Index der choleretischen

Aktivität

100 157

10	5	2	Nach Index der cholere tischen Aktivität	Stunde W	Nach 2 Index der cholere tischen Aktivität	Stunden W
3 r	■ 177 144	< 0,001 0,001 < W <0,01	167 160	< 0,001 < 0,001

< 0,001

Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß auch andere

erfindungsgemäße Verbindungen eine ebenso hohe choleretische Aktivität aufweisen wie die bereits oben untersuchte erfindungsgemäße Verbindung α,α-Diäthyl-1-naphthylessigsäure.

Claims

Patentansprüche:

1. α,α-dialkylsubstituierte 1-Naphthylessigsäuren der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² gleiche oder verschiedene gesättigte Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R¹ und R² zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisen und deren physiologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von α,α-dialkylsubstituierten 1-Naphthylessigsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Säureamid durch Umsetzung mit Distickstofftrioxyd oder einem organischen Nitrit in Gegenwart einer starken Säure und eines organischen Lösungsmittels hydrolysiert.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel