DE1468067A1

DE1468067A1 - Alpha,alpha-disubstituierte 1-Naphthylessigsaeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen

Info

Publication number: DE1468067A1
Application number: DE19631468067
Authority: DE
Inventors: Silvano Casadio; Gianfranco Pala
Original assignee: Instituto de Angeli SpA
Current assignee: Instituto de Angeli SpA
Priority date: 1962-02-21
Filing date: 1963-02-20
Publication date: 1968-12-12
Also published as: CH441264A; DE1468067B2; DE1468067C3; BR6347153D0; FR3238M

Description

α,α-disubstituierte 1-Naphthylessigsõuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutisehen Formulierungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft alpha;,alpha;-disubstituierte 1-Naphthylessigsõuren, ihre Herstellung und Verwendung.
Es wurde festgestellt, da# bestimmte alpha;,alpha-disubstituierto 1-Naphthylessigsõuren choleretische, insbesondere hydrocholeretische und hypocholesterolõmische Wierksamkeit aufweisen und daher bei der Therapie von Gallenblasenerkrankungen eingesetzt weden k~nnen. Diese Verbindugen haben auch spasmolytische Wirkung, insbesondere von myolitischer (myolitic) Art; diese Wirkung ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Gallenblasenrkrankungen, da der Gallenflu# erleichtert wird, wenn Spasmen des Gallenblasengangs gel~st werden. Diese Verbdindungen haben auch geringe Toxiaitõt und ein gr~#eres therapeutisches Verhältnis von oholeretischer Wirkeamkeit sur Toxizitõt ale die Stammverbindung α-Naphtyylessigsõure.
Die vorerwõhnte spasmolytisohe Wirksamkeit von a, alpha;-disubtstituierten 1-Naphthylessigsõuren wurde an Segmenten des Meersohwainchenkrummdarms in vit o nach der Stimulierung mit Bariumehlorid, Aoetyloholin d Hiatamin beatimmt.
Die oholeretisohe Wirksamkeit der a, α-disubstituierten 1-Naphthylessigsõuren kurde duroh Messung der Gallenexoretion in verschiedenen Zeitabatänden nach der Verabreichung bestimmt; dabei wurden die Verbindungen parenteral in Form ihrer Natriumsalze Ratten (Sprague-Dawley-Stamm) injiziert, die nach dem Verfahren von Ps Preziosi und B. Lo Scalzo (Fitoterapia, 27. 666, (1956)) eine Gallenfistel erhalten hatten. Besonders starke choleretische Wirksamkeit hatten die Dimethyl-, Diõthyl- und Dipropylderivate.
Die akute Toxizitõt der α,α-disubstituierten 1-Naphthylessigsguren ist geringer als die von 1 mit der Ausnahme von α,α-Dimethyl-1-naphthyl-essigsõure, die einen õhnlichen LD50-Wert wie die Stammsõure hat. a, α-Diõthyl-, -Dipropyl- und -Dibutyl-1-naphthyl-essigsõure und α-Methyl-α-õthyl-1-naphthyl-essigsõure haben einen LDcQ-Wert (bei der Mauat oral) zwischen 800 und 1200 mg/kg.
Die Bestimmung der chronischen Toxizitõt ergab bei Ratten eine gute Tolerans der gepr³ften Verbindungen bei einer Doslerung ton 50 mg/kg/Tag bei oraler Verabretohung im Laufe von 3 Monaten. Die Wachstumskurven der Ratten sind denen der Vergleichstiere sehr õhnlich und histologische Versuohe an don tierischen Organen selgten keine pathologischen Veränderungen, die auf die verabreichten Verbindungen zur³ckgefUhrt werden konnten.
Bowohl α,a-Dimethyl- als auch -Diõthyl- und -Dipropyl-1-naphthyl-essigsõure sind der Stammverbindung 1-Naphthylessigsõure im therapeutischen Verhõltnis infolge ihrer etErkeren oholeretisohen Wirksamkeit bei gleicher oder geringerer Toxizitõt ³berlegen; α,α-Diõthyl- und -Dipropyl-1-naphthyl-essigsõure haben aber geringere Toxizität als dan a, α-Dimethylderivat und sind dieser Yerbindung daher im therapeutischen Verhgltnis Uberlegen.
Die ertlndungsgemEß hergestellten Sõuren bilden Salse mit organischen und anorganischen Basen; auch die Herstellung dieser Salse gehUrt zum Bereich der Erfindung. Alkaliinebeeondere Natriumsalze werden bevorzugt, da sie leicht verabreicht werden k~nnen; auch Erdalkali-, Ammonium-und organische Aminealze, deren Kationen bei der wirkeamen Dosierung dem MolekUl keine Tosixitõt verleihen, k8nnen verwendet werden. Erfindungsgemõ# werden spasmolytische Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 und R2, die gleich oder vershieden sein k~nnen, Alkylgruppen bedeuten, oder deren physiologisch vertrõgliche Salze hergestellt. Aus dieeen Verbindungen können zusammen mit einem pharmazeutieohen Trõger oder Excipienten pharmazeutische Prõparate hergeotellt werden. Dièse können oral, rectal oder parenteral serabreloht werden.
Es werden Prõparate ale Einzeldosis hergestellt ; jeder Einzeldosis ergibt eine einzige Dosis des Wirkstoffs. Die tggliche Dosis des Wirkstoffe betrõgt vorteilhaft 50-200 mg und die Einzeldosen der Präparate enthalten vorteilhaft eine eolche Wirkstoffmenge, vorzugsweise 25-50 mg... Geeignete Formen fUr Einzeldosen sind Kapseln, Pillen, Dragées, Tablette, Ampullen und Suppositorien.
Die Prõparate fUr die orale Verabreichung können fest sein, wobei foot Träger oder Exoipienten verwendet werden, z. B.
Tablette, Pillen, Kapseln odor Dragées. Man kann auch fl³ssige Prõparate oral verabreichen, z. B. in Form von Suspensionen, Emulsionen, Tinkturen oder Sirups ; der Trõger onthklt Wasser oder eine ölige eigkeit susammen mit SUß-, Verdickungs-, Dispergierungs-, Geschmacks- und/oder Konservierungemitteln.
Parenteral rerabrelohbars PrAparat enthalten vorzugsweise ale Trier steriles Pyrogen-fries Wasser, Íle und/oder Wasser/Í-Emulsionen.
Bei reotal verabreichten PrEparaten wird als Träger vorzugs-' weise eine Ubliche Suppositoriengrundlage, z. B. ein Glycerid oder Caoaobutter, verwendet.
Die Verblndungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 zusammen ashr ale 2 Kohlenstoffatome haben, sind neu. Ihre Herstellung ist ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Diess Oduren kdnnen erfindungsgemõ# wirtschaftlich und mit guter Ausbeute hergestellt werdrn, indem man die enteprechenden Amide der Formel worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein k~nnen, Alkylgruppen mit susammen mehr ale 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Distickstofftioxyd (nitroux anhydride) oder einem organdohen Nitrit in Gogenwart von Blurs hydrolysiert.
Die Hydrolyse mit Stickstofffanhydriden (nitrous anhydrides) wird vorzugsweise in einem geeigneten L~sungsmittel, z. B.
In Benzol, Dioxan oder Essigsõure ausgef³hrt ; N2O3 wird vorsugsweise durch die Reaktionsl~sung gesprudelt. Die Hydrolyee mit einem organischen Nitrit wird in Gegenwart einer saure, z. B. einer Mineralegure, wie Salzedure usw., auageführt. Vorsugsweise ist auoh ein L~sungsmettel, wie z. B.
Benzol, Dioxan oder Eisessig anwesend. Es werden Alkylnitrite bevorzugt, die 4 oder mehr Kohlenetoffatome enthalten, wie z. B. Butylnitrit, Isoamylnitrit oder n-Ootylnitrit. Wenn man N2O3 verwendet, wird dae Verfahren zweckmõ#ig ausgef³hrt, indem man das Gas duroh eine abgek³hlte Amidl~sung etwa 2 Stunden hindurchsprudelt; die Temperatur wird vorzugsweise unter 20° C gehalten. Die erhaltene BUßung kann dann zur Beendigung der Umsetzung, z. B. etwa 24 Stunden, etehen gelaseen werden. Wenn man ein organisohes Nitrit verwendet, kann das Letztere langsam bei Zimmertemperatur zu einer eine SAure enthaltenden Losung des Amids zugegeben werden.
Nach der, Beendigung der Zugabe wird die Mischung zur Beendigung der Umsetzung, z.B. auf 80#C erhitzt.
Die erfindungsgemõ# hergestellten Verbindungen, worin R1 und R2 verschieden sind, exidieren in linkedrehender, reohtedrehender oder raoemisoher Form. Die optisch aktiven Formen können gew³nschtenfalls erhalten werden, indem man die raoemiaohe Form in ³blicher Weise trennt.
Die folgenden Beispiele erlõutern die Erfindung, ohne aie zu beschrõnken.
Beiapiel 1 Es wird ein N203-Strom 2 Stunden duroh eine Ldeung von 50 g α,α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid, dae in 350 ml Eisessig aufgel~st ist, gesprudelt; die Temperatur wird dabei durch KUhlen in einem Eisbad unter 20° C gehalten. Nach dem Durohsprudeln läset man die L~sung ³ber Naoht bei Zimmtertemperatur stehene Die Essigsäure wird bei vermindertem Druok bei etwa 50° C entfernt und der R³ckstand in 5 piger Natronlauge aufgel~st. Suspendiertes Produkt wird mit Ather extrahiert und die wõssrige L~sung mit verdUnnter Salzsäure zur Ausfõllung der α, α-Dimethyl-1-naphthyl-essigsõuert; diese Verbindung wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50° 0 getrooknet. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 114-116#C betrõgt 94 %. Die Verbindung wird aus Petrollither (Kp 60-80# C) kristallisiert und hat dann den F=121-122#C.
Beispiel 2 a, α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit N205 in Benzol hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 1 beschriebenen ähnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 114-116#C betrggt 92 %.
Beispiel 3 a, a-Dimethyl-1-naphthyl-aoetamid wird mit N2O3 in Dioxan hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 1 beschriebenen õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F = 114-116° 0 betrEgt % Beispiel 4 Eine L~sung von 50 g a, a-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid in 250 ml Essigsäure wird in einem 1-Liter-Rundkolben, der mit einem Zuf³hrungsrohr fUr Gas, einem Tropftrichter, einem R³ckflu#k³hler, einem Thermometer und einem R³hrer ausgestattet ist, gebracht. Wasserfreier Chlorwaeeeretoff wird langsam 20 Minuten durch die L~sung gesprudelt und 62,5 ml frisch destilliertee Butylnitrit wird tropfenselse im LauSe von 2 Stunden unter auereichendem RWhren zugesetzt. Die Lösung, die jetzt eine tiefrote Farbe hat, wird weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerUhrt und dann 5 Stunden bei 80° 0 erhitzt. Die Essigsõure wird unter vermindertem Druck entfernt und die Verbindung nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren isoliert. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 120-121#C betrõgt 95 %.
Beispiel 5 α,α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit Butylnitrit in Benzol hydrolysiert. Das Yertahren ist dem im Beispiel 4 beschriebenen ähnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 119-121#C betrõgt 92 *.
Beispiel 6 a, a-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit Butylnitrit in Dioxan hydrolysiert. Das Verfahren let dem im Beiepiel 4 beechriebonen õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 118-120#C C betrlgt %.
Beispiel 7 a, α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit Isosmylnitrit in Eisessig hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 4 beschriebenen õhnlich; man erhitst aber 4 Stunden bei 100° C. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F = 120-121#C betrõgt 94 % Beispiel 8 α, α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit looamylnibrit in Benzol hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 4 angewendeten õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F-119-120#C betrõgt 90 %.
Beispiel 9 α, α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit Isoamylnitrit in Dioxan hydrolyaiert. Das Verfahron ist dem im Beispiel 7 angewendeten õhnlich. Die Auebeute an Rohprodukt vox F= 118-120#C betrõgt 86 %.
Beispiel 10 a, a-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit n-Oatylnitrit in Eisessig hydrolysiert. Das Verfahron ist dem im Beispiel 7 angewendeten õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 119-121#C betrõgt 95 %.
Beispiel 11 a, a-Dimethyl-1-naphthyl-aoetamid wird mit n-Ootylnitrit in Benzol hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 4 angewendeten ähnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 118-121#C betrõgt 92%.
Beispiel 12 a, a-Dimethyl-1-naphthyl-aoetamid wird mit n-Ootylnitrit in Dioxan hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 7 angewendeten õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F-117-120°0beträgt81.
Beispiel 13 a, α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit Butylnitrit in Eisessig hydrolysiert. Das Verfähren ist dem im Beispiel 4 angewendeten õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 198-200#C betrõgt 93 %. Die aux Ligroin-~thanol im Verhiltnis 3:1 umkristallisierte α, α-Dimethyl-1-naphthylessigsõure hat don F = 200-201# 0.
Beispiel 14 α-Methyl-α-õthyl-1-naphthyl-acetamid wird mit Isoamylnitrit in Eissessig hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 7 angewendeten õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F C beträgt 92 %. Die aus Ligroin umkristallisierte α-Methyl-α-õthyl-1-naphthyl-essigsõure hat den F= 107-108#C.
Beispiel 15 a, α-Dimethyl-1-naphthyl-acetamid wird mit Butylnitrit in Eisessig hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 4 angewendeten õhnlich. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F= 150-152#C betrõgt 90 %. Die aue Ligroin umkristallisierte a, α-Dimethyl-1-naphthyl-essigsõure hat den F-154-155° C.
Beispiel 16 a, a-Dibutyl-1-naphthyl-aoetamid wird mit N2O3 in Eisessig hydrolysiert. Das Verfahren ist dem im Beispiel 1 angewendeten ghnlioh. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F = 136-140#C betrõgt 92%. Die aus Ligroin umkristallisierte a, α-Dibutyl-1-naphthyl-essigsõure hat den F-141-142° C.
Zur Erlduterung werden aneohließend Beispiele fUr die Herstellung der Amid-und Nitrilausgangsverbindungen angegeben.
Beispiel 11 125 g 1-Naphthyl-acetonitril werden in 750 ml Äther aufgeldst und dann mit 87, 5 g Natriumamid in kleinen Anteilen versetzt.
Im Laufe von 1 Stunde werden 245 g Äthylbromid zugesetzt.
Die Mischung wird 6 Stunden unter R³ckflu# erhitzt und dann weitere 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelaseen.
Zu der erhaltenen Suspension werden vorsichtig 500 ml Wasser zugegeben, um den geringen Natriumamid³berschu# zu zersetzen, und um dae bei der Umsetzung entatandene Natriumbromid aufzulUeen. Dannwird 10 filme Salzeäure zugegeben, bis die wõssrige Schicht neutral ist: Die ätherische Schicht wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen, bis sie halogenfrei ist. Naoh dem Trocknen ³ber Natriumsulfat wird der ~ther und dae überachUssige Alkylbromid abdestilliert. Das a, a-Diäthyl-1-naphthyl-aoetonitril hat den Kp0,5 = 131-134#C; ee ist eine eehr viakoae farblose FlUssigkeit.
Beispiel 18 α-Methyl-α-õthyl-1-naphthyl-acetonitril wird duroh Athylierung von a-Methyl-1-naphthyl-acetonitril nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahron erhalten. Die Verbindung hat den Kp 5=130-132# C; sie ist eine sehr viskose farblose Fl³ssigkeit.
Beispiel 19 80 g a, a-Di-n-propyl-1-naphthyl-aoetonitril werden zu einer Mischung von 190 g 98 %iger Schwefelsõure, 110 g Eisessig und 105 ml Wasser zugegeben und unter krõftigem R³hren 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgek³hlt, in 1 Liter Waeeer gegoasen und dann mit 195 Liter Äther extrahiert ; die Etherleche L~sung wird mit 1 Liter 10 %iger Natriumhydroxydl148sung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die ätherische Lösung wird ³ber Natriumsulfat getrooknet und der Ather abdestilliert.
Das eo erhaltene rohe Amid ist eine brõunliche Festsubstanz.
Naoh zweimaligem Umkristallisieren au# Petroläther hat die Verbindung den F=167-168# C ; sie ist kristallin und farblos.
Gelegentlich sind die nach diesem Verfahren hergestellten Amide nach dem Abdestillieren des Äthers etwas teerig.
Es ist in diesem Fall g³nstig, die Amide durch Hochvakuumdsatlllatlon zu reinigen und sie schließlich aus einem geeigneten L~sungsmittel umzukristallisieren.
Beispiel 20 a wird nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren verseift ; die Vereeifungzeit betratjedoch49Stunden.c.a-Diiaoamyl-l-naphthylaoetamid ist eine kristalline farblose Substanz vom F=100-101# C.
Beispiel 21 a, α-Disobutyl-1-naphthyl-acetonitril wird nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren verseift ; die Verseifungszeit betrigt jedoch 96 Stunden. #,#-Disobutyl-1-naphthylaoetamid ist eine kristalline farblose Substanz vom F=155-156# C. hachfolgend wird eine Anzahl weiterer erfinungsgemõ# hergestellter Verbindungen beschrieben. Die Tabelle 1 gRt die Eigenschaften von einer Anzahl von Nitrile wieder und kennzeichnet ihre Ileratellung unter Bezugnahme auf die vorhergehenden Beispiele Die Tabelle 2 gibt Eigenschaften von einigen erfindungsgemaB hergestellten Amiden an und kennzeichnet auch ihre Herstellung.

Tabelle 1

R1 R2 Brutto- F Kp zum Kristalli- Aus- Beispiel

formel # C sieren verwen- beute

detes L~sungs- x)

mittel

CH3 Ch3 C14H13 N 44-45 Petrolõther 94 1

CH3 C2H5 C15H15 N 130-132/0.5 mm - 88 2

C2 H5 C2H5 C16H17 N 131-134/0.5 mm - 96 1

n-C3H7 n-C3H7 C18H21 N 147-149/0.5 mm - 92 1

n-C4H9 n-C4H9 C20H25 N 61-61.5 Petrolõther 91 1

i-C4H9 i-C4H9 C20H25 N 158-160/0.5 mm - 89 1

i-C5H11 i-C5H11 C22H29 N 165-167/0.5 mm - 94 1

x) Die Ausbeute bezieht sich auf das Rohprodukt Tabelle 2

R1 R2 Brutto- F# C zum Kristalli- Aus- Beispiel

formel sieren verwen- beute

detes L~sungs- x)

mittel

CH3 Ch3 C14H15 ON 81-82 Petrolõther 82 19

CH3 C2H5 C15H17 ON 97-98 ~ther-Petrol= 77 19

õther

C2H5 C2H5 C16H19 ON 122-123 Ligroin 85 19

n-C3H9 n-C3H7 C18H23 ON 167-168 Ligroin 85 19

n-C4H9 n-C4H9 C20H27 ON 105-106 Ligroin 83 19

i-C4H9 i-C4H9 C20H20 ON 155-156 60% ~thanol 80 21

i-C5H11 i-C5H11 C22H31 ON 100-101 Petrolõther 80 20

x)Die bezieht sich auf das Rohprodukt Die Verbindungen der Beispiele 14 und 18 wurden zwar in racemischer Form hergestellt, die entsprechenden optischen Isomere k6nnen aber naoh ³blichen Trennverfahren erhalten werden.

Beispiel 22 Tabletten a, #-Diõthyl-1-naphthyl-essigsõure 100g Lactose 75 g Maiestgrke g Magnesiumstearat 4 g Herstellung: Der Wirkstoff, die TrUger und die H§lfte des Magnesiumstearate werden innig vermischt bis man eine homogene Mischung erhõlt: diese wird zu K³gelchen gepresst, die dann granuliert werden. Das restliche Magnesiumstearat wird dem Granulat zugegeben und die Mischung wird zu Tabletton von je 200 mg verprasst. Jede Tablette enth§St 100 mg a, #-Diõthyl-1-naphthyl-essigsõure.
Beispiel 23 Tablette Natrium-#, #-diõthyl-1-naphthyl-acetat 110 g Lactose 100 g Maisstärke 46 g Magnesiumstearat 4 g Hertellung: Der Wirkstoff, die Trõger und die Hõlfte des Magnesiumetearate werden innig vermischt bis man eine homogene Mischung erhõlt; diese wird zu K³gelchen gepresst, die dann granuliert werden. Das erhaltene Magnesiumstearat wird dem Granulat zugesetzt, das zu Tabletten von 250 mg verpresst wird. Jede Tablette enthõlt 110 mg Natrium-a, adiõthyl-1-naphthyl-acetat.
Beis24 Kapseln a, #- Dimethyl-1-naphthyl-essigsõure 100 g Maiestärke 66 g Lactose 30 g Talk Herstellung: Die Best@.dteile werden innig vermischt und zu einen Pulver verpresst; die Mi@chung wird in harte Gelatinekapseln gef³llt, die je 200 mg wiegen und 100 mg Wirkstoff enthalten.
Beiepiel 25 Ampulen Natrium-#,#-diõthyl-1-naphthyl-acetat 110 g Steriles, pyrogenfreieB Wasser so viel wie erforderlich Herstellung: Der Wirkstoff wird in etwa 80 % der erforderlichen Wassermenge aufgelöst, die erhaltene Lösung filtriert und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Die Ldeung wird wieder filtriert und Anteile von 1 ml in Ampullen gefüllt.
Die Ampullen werden verachloseen und 20 Minuten bei 116° C sterilisiert. Jede Ampulle enthält 110 mg Natriuma,-diNthyl-1-naphthyl-acetat. jel 26 AmpuLlen N-Methylglucamin-#-methyl-#-õthyl-1-naphthyl-acetat 90 g Steriles, pyrogenfreies Wasser erforderliche Menge herstellung: 1000 ml Ldaung werden so hergestellt, wie es im Beispiel 20 beschrieben wurde. 2 ml Anteile dieser L~sung ardeninAmpullengefüllt. Jede Ampulle enthõlt 180 mg N-Mathylglucamin-#-methyl-#-õthyl-1-naphthyl-acetat.
Beispiel 27 /sirup 1 Liter Sirup enthõlt: Natrium-#,#-diõthyl-1-naphthyl-acetat 11,00 g Methyl-p-hydroxybenzoat 1,80 g Propyl-p-hydroxybenzoat 0, 20 g Saccharin-Natrium 0, 25 g Aromamittel wie erforderllch Sorbitol Sirup (60 %) wie orforderlioh Beispiel 28 Sirup 1 Liter Sirup enthdltt Natrium-#,#-dipropyl-1-naphthyl-acetat 10,70 g Natrium-benzoat 4,00 g aromatieche Eriodiotion-Sirup (NF X) wie erforderlich Die in den Beispielen 22-28 beschriebenen Präparate können auch andere therapeutieohe Substanzen enthalten, die Ublioherweise zur Behandlung von Leber-Gallen-Erkrankungen verwendet werden, wie z. B. Lebertran, Vitamine der B-Gruppe, ' Cholin-Salze, Methionin, Inosit, Pflanzenextrakte mit laxative und cholagogen Eigenschaften usw.

Claims

Patentanspr³che 1.Verbindungen der aligemeinen Formel worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein k~nnen, Alkylgruppen mit susammen wenigstens 3 tohlenetoffatomen, bedeuten und doyen phyeiologiech verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, daduroh gekennseichnet, daß R. und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kchlenstoffatomen sind.
3. Verbindungeu nach Anapruch 2, dadurch gekennzeichnet, da# R1 und ß2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kchlenstoffatomen sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennseichnet, da# R1 und R2 beide ~thyl-, Propyl- oder Butylgruppen sind oder R1 Methyl und R2 ~thyl ist.
5. Verbindungen nach einer der vorhergehenden Anspr³che 1 bis 4 dadurch gekennseichnet, da# sie als Alkali- oder Erdalkalimetallsalse oder als Salse organischer Basen verliegen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, iro die und R2, die gleich oder verschieden sein k~nnen, Alkylgrappon, , ins@esondere Alkylgruppen mit wenigstens 3 Kchlenstoffatomen, bedeuten, dadurch gakennzelchnet, da# ein Amid der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebone Bedeutung haben, durch Umoetwmg mit Distickstofftrioxyd oder cinom organischen Nitrit in Gegenwert einer Sõure hydrolysie. wird.
* 7. Verfahren nach Anspruch 6, Gadurch gekennzeichnet, da# die Hydrolyse in Gegenwart eines geeignetan L~sungsmittels ausgef³hrt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennseichnet, da# als geeignetes L~sungsmittel Benzol, Dioxan oder Eisessig verwendet wird
9. Verfahren nach Anspruch 6 bis *, dadurch gekennzeichnet, da# ale organiBchee Nitrit ein Alhylnitrit mit 4 oder mehr Kohlenetoffatomen verwandet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, da# als Nitrit Butyl-, Isoamyl- oder n-Octyl-nitrit verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der Ansge @³che 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, da# die Umsetzung bei herabgesetzteer Temperatur ausgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der Anspr³che 6 bis , dadurch gekennseiobuet, da# das Ausgangsamid duroh Hydrolyse eines Nitrile der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nit einer Kineraleaure in Gegenwart einer fl³ssigen Carbonsõure herestellt wird.
I 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, da# als Mineralsõure Salzsõure, Brmwasserstoffsõure, Perchlorsõure, Phosphorsõure oder Schwefelsõure verwendet wird.
14. Verfahren nach Ansprach 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß aU fl³ssige Carbonsõure Essigsõure oder Propionsõure verwendet wird.
15. Verfahran nach Anspruch 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dsß die zur Hydrolyse des nitrile s anwesende Wassermenge gr~#er ist, ale dle etbchiometriech erforderliche.
16. Verfahren nach Anspruch 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, da# die Hydrolyse des Nitrile bei erh~hter Temperatur ausgef³hrt wird.
17. Verfahren nach einem der Anspr³che 12 big 16, dadurch gokennseichnet, da# das Nitril durch Umsetzung von 1-Naphthylacetonitril mit einem Alkylhalogenid in et cyclischen oder acycliachen Xther in Gegenwart einer alkalischen Substanz hergestellt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadruch gekennzeichnet, da# als alkalische Substanz ein Alka;iamid verwendet wird.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, da# ale Alkalihalogenid ein Bromid oder Jodid verwendet wird.
2Q. Verfahren nach einem der Anspr³che 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, da# als L~sungsmittel Diõthylõther, Diaxan oder Tetrahydrofuran verwender wird.
21. Abõnderung des Verfahrens nach Anspruch 17 bis 20 zur Herstellung der Nitrile, worin R1 und R2 verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, da# das Naphthyl-acetonitril zunõchst mit einem Alkylhalogenid sur Einf³hrung der Gruppe R1 und dann mit einem zweiten Alkylhalogenid zur Einf³hrung der Gruppe R2 ungestzt wird.
22* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angagebenen allgemsinen Formel, werin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlensteffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten, wobei swecsaSSig sowohl Ri ale auch R2 ~thvl-, Propyl- oder Butylgruppen bedeuten, oder R1 eine Methyl-und R2 eine ~thylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, da# ein Amid der aligemeinem Formel worin R. und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Distickstofftrioxyd oder einem organischen @itrit in Gegenwart wart einer Sõure hydrolysiert wird.
23) Pharmazeutische Formulierungen, dadurch gekannzeichnet, da# sie sine oder mehrere spasmolytische oder sholeretizehe Verbindungen der allgemeinen Formel MoinR-tunR.di-sli'.?h<xv.:''."';.-3'.rs fa'' s.. i. ll .. b4 ST, ,-. .. 7 S ; "t . t. rr., ip. 3'. 'r a f :... :. : t. ri. f. : ~ ~ ..' ; £ . . ? .... . c Allruppntsits.Hs<?snss-K'rhlr.';."r?-:<'' 'bedued@npsioleb;.''.ih.;.zus:e-. <renthltn. mit einen pharmazeutischen Trõger oder APZns (Mitkeltr@ger, enthalten.
24) Formulierungen nach Anspruch 23, in denen der @@ger @ Arzneimitteltrõger ain Feststoff, eine sto@ile @@fred Fl³ssigksit oder eine Flssigkeit mit @@nam oder @@hreren verdickenden, dispergierenden, aromatisi@ramsen oder kense den Agentien ist.
25 Formulierungen nach Anspruch 23 und 24 in Form von Dosierungseinheften.
6.PoMMlierungenn&chAxtspixo:'?,&dupchg$ennseic!metda8 Jede ie Dosierungseinheit 25 bis 200 mg der spasmolytischen oder cholerstischen Verbindung enthõlt.
L = C,. 'l'a Z$2 '3't °lf f3iEtruc."t1 $t"i'Z.. Y3P-'. ibn tLi , jt$ E. 'f~tczl. 'I. i. : 3't. 'd$7C"8t3. '. 3. tT' 63tY'' choleretischen Verbindung enthõlt. r 1. . $. a 'L£. t'd $',' Ct'1'r. , 1''x9. t xa. Ga."i. 1 3nnz'. t'3lSs d 3. ' a. l "''tFt'. : ' ? ' : #... x-. . #. : 3'> it"x3 : 3'. xlr Ampullen oder Suppositorien verliegen. o. . : : enY . , 3 c,-x 2 : . ''v raa . . exa gekennzelennet, da# sie zn Form von TAbletten.
Dragses, Rapsein, Ampullen oder Suppositorien vorliegan.
29. Formulierungen nach Anspruch 23 oder 24in Form von Sirupen, Heiltrõnken, Emulsionen oder Pulve@n.