DE1668457A1 - Carbocyclische Amine - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Bornanmetnylaminen und deren 'niobttoxiscbe, pharmakologisoh annehmbare S

Serzeit sind, nur eehr wenige therapeutische Mittel zur Kontrolle der auf das Grippevirue zurUokzufUhrenden Lungeninfektion erhältlich. Die Antigen-Eigenechaften dieses Virus variieren in einem derartigen Ausmass, dass es praktisch unmöglich ist, alle erforderlichen Stämme einem einzigen Impfstoff einzuverleiben; daher tritt Grippe auch .bei geimpften Personen auf. Ee ist ein Ziel der Erfindung, eine neue Klasse chemotherapeutisober Mittel zu beschreiben, velobe in viva gegen die Viren-Erkrankung der At mungsorgane und insbesondere gegen die Influenza- und Grippe-Viren wertvoll sind und ferner mehrere Dosierungsforraen zur therapeutischen Anwendung der vorliegenden Produkte anzugeben.

10983W1B58

_BAo

Die erfindungsgemässen Produkte sind Verbindungen mit der nach stehenden allgemeinen Formel

'8
CH₃-C-CH₅

! — N'

_{2 ,3

worin bedeuten: R und R gleich oder -verschieden gehören der

Gruppe Wasserstoff ₉ niedermolekulares Alkyl, z=. B- Methyl,

ο Äthyl₉ Propyl« iBopropyl, Butyl, Isobutyl, Amy3 usw_e an_P R

■' *
und R , gleioh oder verschieden gehören der Gruppe Wasserstoff Alkyl j beispielsweise niedermolekulares Alkyl_p wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Aoyl_B usw«, niedermolekulares Alkenyl, z_o B. Allyl, Methallyl, usw,, Hydroxysubsti.-niedermol--alkyl, ζ, Β« 2-Hydroxyäthyl usw., niedermol₀-Alkylamino-subst,-niedermol.-alkyl₉ z„ B₀ Methylaminomethyl, Äthylaminometbyl, 2-Methylaminoäthyl, 2-Ätbylaminoäthyl, 2-(n-Propylatnino)äthyl, usw_a, di-niedermol,-Alkylamino-subst =.-niedermolo-elkylp ζ, B-, Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylaminqätbyl₉ 2-Diäthylaminoäthyl₅ 3-Diäthylaminopropylp usw.,, einkerniges Aryl_fl z» Bo Phenylp einkerniges

109834/1558

niedermoln-Aralkyl, z~ B-, Benzyl* Pbenäthyl, uew, an und dazu gehören deren nichttoxische, pharmakologisch annehmbare Salze« Zu cäeeen Salzen gehören sowohl die Säureaddittone- als auch die quaternären Ammonium-Derivate, wofür äle Beispiele anzusehen sind, das Hydrochlorid, Bydrobroraid, Sulfat, Phosphat, Nitrit, Acetat, Suooinat, Adipat, Propionat, Tartrat, Citrat, Bioarbonat, Pamoat, Cyclobexylsulfamat, usw, und solche quaternären Ammonium- ™ salze, wie die niedermolekularen Alkylhalogenide, 2. B= Methyljodid, A'thyljodid, Methylbromid, usw.·

Die oben erwähnten Salze fördern die Brauchbarkeit der verhältnismässig unlöslichen Bornan-methylamin-Produkte (1) in pharmazeutischen Zubereitungen. Von diesen sind die Hydrochloride und die Cyclohexylsulfamate bevorzugt« Die Cyolohexylsulfamate besitzen einen angenehmen Geschmack und sind daher besonders nützlich zur Herstellung von Sirupen für die orale Anwendung g sowie zur Herstellung nichtüberzogener Tabletten»

Die Salae der vorliegenden Produkte werden ·νοη den Bornan-methylaminen (I) auf herkömmlichem Wege abgeleitet, wie es nachstehend beschrieben ist und in dem Ausmass, in dem die Salze sowohl nicbfe-

als auch physiologisch für das Körpereyetem annehmbar stellen sie das funktioneile Äquivalent der entsprechenden Bornan-Methylamin-Produkte (I) dar«

1 0 9 8 3 Λ/1558

Wenn K und R der obigen Formel I verschiedene Subetituenten sind» dann stellt das Kohlenetoffatom, an das sie gebunden sind (d* b. das Kohlenstoffatom, welches den Bornanring mit der Aminogruppe verbindet), ein asymmetrisobes Zentrum dar und dementsprechend werden die erhaltenen Produkte als Mischung von Stereoisomeren geWonnen, welche, falls erwünscht, nach herkömmlichen Methoden.,, getrennt werden können, wie 2* B. durch Umkristallieationeverfahren, durch Dampfphasenobromatograpbie oder mittels Bäulenobromatographie» Zusätzlich führt das asymmetrische Kohlenstoffatom an der 2-Stellung der Bornan-Strulctur tu einer Mischung der endo- und exo~Stellungeieomeren_P welche auch nach den dem Facb~ mann bekannten Methoden getrennt werden können*

Die Erfindung umfasst die raoemieoben und diastereoisomeren Formen der vorlegenden Bornan-metbylamin-Produkte (I). Die einBeinen stereo!Bomeren Derivate sind ähnlich ihren entsprechenden etereoisomeren Mischungen ebenfalls nützlich Bur Behandlung von Antiviren-Krankheiten; jedoch zeigen die endo-Isomeren der (1-2-bornan)-methylamin-Produkte im allgemeinen eine ausgeprägtere Wirksamkeit gegen Viren und βteilen daher einen bevorzugten Aspekt der Erfindung dar«

Sine bevorzugte Ausführungsform dtr Erfindung betrifft 2-Bornanmethy!amine (la unten) der naohattbendtn alIgeetinen Yoratl

101134/1551

^₁ j _β

CH β ""¹C ~ CH ·»

Ia

worin R\ Br₉ R und R' gleiob oder verschieden der Gruppe Wasserstoff, Methyl und Äthyl und deren nichttoxischen Säureadditionesalzen angehören« Me vorerwähnte Verbindungsgruppe zeigt eine besonders gute Wirksamkeit gegen Viren und stellt daher eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen im Rahmen der Erfindung dar ο

Die erfindungsgemäseen Produkte werden in sweckmäesiger Weise auf mehreren verschiedenen Wegen erhalten. Getnäss einer Heretellungsforiu, und einer» welche besonders nützlich zur Herstellung der Stereoieomeren der vorliegenden Produkte ist, wird ein 2-Bornan-niedermol«· alkylketon (II unten) zunächst durch Bebandeln mit einem basischen Reagenz epimerieiert, z~ Bc durch Durοhielten tturob eine Kolonne mit baeiaohem Aluminiumoxid und

dae to erhaltene endo-2-Bornan-niedermol,-alkylketon (III unten)

109834/1858

wird duroh Behandeln Bit Hydroxylamin-hydroohlorid in baaisoher Lösung und ansohliessende Zugabe einer Säure zum entsprechenden Oxis (17 unten) uageeetet und dieaee gewonnene endo-2-Bornan-*ethyl<-oxlB (17) wird dann sun

amin-Salz (Ib- unten) reduziert. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehöien die katalytiecbe Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak, wie Z_n B. die Hydrierung in Gegenwart von Baney-Niokel und metbanoliscbem Ammoniak oder die Hydrierung mit Platin in Essigsaure usw. oder eine molekulare Reduktion, wie mit Natrium in Alkohol, Zinkstaub in Essigsäure, LItbiumaluminiumbydrid In i'itber uawa« Falle gewünscht, kann das so erhalteneiX*-niedermol»~Alkyl-(endo-2-bornsn)~methylamin-Salz (Ib) dann in die raoemisehen Kischungers A und B durch Säulenohromatograpbie an geeigneten Adeorbentien getrennt werden, wie e« Bo an Magneeiumeilicat, aktiviertem Magneeiumeilioat oder neutralem Aluminiumoxid oder durob Gae-flUfloig-Pbasenchromatugrapbie oder duroh herkömmliche ümkristallisatione verfahren· Blüieren voe Adeorbene mit Methanol-Ketbylenoblorld führt eu Lösungen der raoemiecben Gemiapbe A und B (elebe unten)« welobe dann mitteIe Destillation durch eine Fraktionierkolonne eingeengt werden. Die nachstehende Formelreihe, worin die racemisoben Mischungen duroh Säulenobromatograpbie getrennt werden« erläutern das Verfahren:

108834/1 SSI bad

10691

CK₃-C-CH₅

Epimeriieran«

BAdo und Kxo--2-Bornanniedermol*-alkylketon (II)

CHj-C-CH»

C-R

Endo-2-Bornan-niedermol«■ alkylketon (III)

KB₉OH

.HClI

Base * Säure I

Racemiscbe Mi= echung A

CIi₅-C-CH₅

CH-NH₂, HA R

Eluierung

Cbromatographie

''Eluierung

CH-NH₂, HA

109834/1551

Race mi s c he Mischung B

CH₃-C-CH₅

*N0H

Endo-2~Bornan-niedermol alkyl-oxlm (IY)

Reduktion φ

raoeeieohee öU-niedertBol · -Alkyl (end<w2-bornan)~

methylamin-SalE (XIi)

In den Formeln bedeutet HA eine organische oder anorganische Säure, wie balzsäure usvi* und R enteprioht der obigen Definition κ Die vorangehende Formelreihe erläutert die Herstellung von (endo-2-Bornan)-methylamin-Produkten_p welche sowohl die D- ale auch L-Bornangerüet-Strukturen enthalten. Im Falle, dass ein spezielle» Stereoisomeres erwünscht ist, iBt ee nur erforderlich, das paasende D- oder L-2~Bornan-niedermoie^alkylketdn~Auegang8materlal (II) zu verwenden, um die entsprechende Gertiet-Konfiguration dee Bornan-Produkts (ITo) eu erhalten. Ferner können in einer ähnlich der oben zur Herstellung der endo-Isomeren der vorliegenden Produkte beschriebenen Weise die exo-Ieomeren erhalten werden durch Einsetzen eines entsprechenden exo-2-Bornan-niedermol.-alkylkttone anstelle des in der vorhergehenden Formelreihe beschriebenen endn-2-Bornan-niedermoii-alkylketone. (Ill) und Ausführen dee Verfahrens in einer ansoneten analogen

Auf einem anderen Wege kann man anstelle der Umwandlung der endo-2-Bornan-niederaole-alkylketon-Zwiedbenprodukte (III) «tt dem entsprechenden OxIm (IV), wie oben beschrieben, das genannte Keton (III) direkt BUBc6-niedermol₀-Alkyl-(endo-2-bornan)-methylamin-Salz (Ib) umwandeln aittele passender reduktiver Aminierungsverfabren» wie z. B^ durch katalytischβ Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak und ansohliessendee Behandeln mit einer passenden Säure. Die nachfolgende Formelreihe, worin der

109834/1558

10691

angewandte Katalysator Raney-Niokel ist, erläutert das Verfahren; es let jedoch festzuhalten, dass andere passende Katalysatoren auch in analoger Weise angewandt werden können, um ein identisches Produkt zu erhalten:

CH₅-C-CH₅

C-R

Η—ΚΗλ·ΗΑ

Ib

worin R und KA der oben gegebenen Definition entsprechen« Bei der vorgenannten Formelreibe ist das Produkt (Ib) eine Mischung der Stereoisomeren mit dem D- und L-GerUet; falls jedoch ein speeiel-Ieβ Stereoieomeres erwünscht ist, brauoht man lediglich das geeignete D- oder L«-2-Bornan-niedermol.~alkylketon-Ausgangematerial (III) in einem ansonsten analogen Verfahren einzusetzen, um die gewünschte Gerüst-Konfiguration des Bornan-Produktes (Ib) zu erhalten^

Sin anderes Herstellungsverfahren, jedoch eines, das auf die Synthese von 2*-Bornan~jnethylaminen beschränkt let, in denen das

109834/1658 . 9 -

Methylen-Kohlenstoffatom, welches die Aminogruppe mit dem Bornan-Kern verbindet_s unsubstituiert ist, d* ho, wobei K und R in der obigen Formel 1 beide Wasserstoff darstellen (siehe Io unten), besteht im Behandeln eines 2-Bornan-carbonylbalogenids (V unten) mit Atjnoniak oder mit einem passenden primären Ami η und nachfolgende Umsetzung des erhaltenen 2-Bornan-carboxamids oder N-monösubstituierten~2-Bornan-carboxamids (VI unten) mit einem passenden Reduktionsmittels, wie Litbiumaluminiumhydrido Die nachfolgende Formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren, jedoch erläutert diese Formelreihe wiederum die Herstellung eines Gemisches von Isomeren mit DL-Gerüst und im Falle, dass ein spezielles Stereoisomeres gev'ünscht wird, ist es nur notwendig, das passende (D* oder L-2=-Bornan)"Carbonylchlorid-Auagang8material einzusetzen» um das erwünschte (D- oder L-2-Bornan)~metbylamin-Produkt zu erhalten:

1098^4/1558

10691

COX

VI

COIiHR'

IiAlH

CH,-

J-CH,

-CH₂-SHR*

CH,

Ic

worin X Halogen» s. B* Chlor, Brom uswc "bedeutet und E der obigen Definition entspricht» Perser ißt es im PaIIe₅ dass das endo- oder exo-IsGtnere des (D- oder L°2~Bornan)-methylamin-Produktes (Ic) erwünscht ist» nur erforderlich» das entsprechende D- oder L-endo- oder exo-2~Bornan-carbonylhalogen-B.eagene (V) im oben

109834/1 B58

erwähnten Verfahren einzusetzen«, um daei entsprechende endo- Oder exo-Produkt zu erhalten.

Bestimmte H~monosubstituierte«-5!«-Bornan-carboxamid-"Proäukte (Id unten) der Erfindung können auch durch Behandeln eines 2-Bornanmethylamins (VT.'I unten) mit einem passenden Säure halogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden, um ein N-monosubsti~ tuiertee 2-Bornan-öarboxamid (VIII unten) zu ergeben und dieses Zvd sehen produkt wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen passenden Reduktionsmittel reduziert, um das erwünschte Produkt (Id) zu ergeben* Die nachfolgende Formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren;

- 12 -

1098 34/1559

BAD ORiSlNAL

10691

R⁸-CQX

LiAlH.

■I

CH«-C-CH,

R¹

C-NH-CH₂R

CH,

Id

1 '8

worin R und R der obigen Definition entsprechen und R Wasserstoff, niedertnol «-Alkyl, z« B·. Methyl? Äthyl, n-Propyl, n-Butyl usw., niedernol. -Alkenyl, g« Bo Vinyl« 1-Met ty !vinyl us««., und einkerniges Aryl, ζ» Bo Phenyl, Beneyl uew,_t let·

Die über die beiden oben erwähnten Verfahren erhaltenen N-mono-•ubetituierten-2-Bornan-metbylainine können su Ihren entepreohenden

109834/15ΒΘ

BAD ORIGINAL

NpN-diaubstituierten-2-Bornan-oarboxamiden umgewandelt werden durch weitere Behandlung mit Acylhalogenid und Reduktion des ao erhaltenen Zwischenprodukte, wie ea im vorhergehenden Absatz beschrieben ist. '

Die N-niedermol,-Alkyl- und H-niedernol^-alkenyl-subetituierten 2-Bornan-methy1amine werden auch in sweckmäeeiger Weise erhalten durch Behandeln eines 2-Bornan-metbylamins (YlI) mit einer äquivalenten Menge eines niedermolekularen Alkalihalogenide oder niedermolekularen Alkenylhalogenids unter Rüokflussoedingungen in Gegenwart einer Base« Durch Anwenden von zwei Moläquivalenten des niedermolekularen Alkalihalogenide oder niederaolekularen Alkenylhalogenids wird, eine Mischung der N-mono- und H_vN-di-substituierten Produkte erbalten, in der die Ν,Ν-dialkyl- und H,N-dialkenylsubstituierten Derivate vorherrschen.

Ferner kann man die erfindungsgemässen N-metbylsubetituierten 2-BornanHaethylamin-Produkte durob Pormylierung der Aminogruppe erhalten ο Gemass diesem Verfahren wird ein 2-Bornan-metbylamin (VII) mit Pormaraid oder Ameisensäure oder mit einem niedermolekularen Alkylf ormiat * wie Butylforraiat ubw, auf Rtlokflusabedingungen gehalten und das erhaltene Zwischenprodukt wird dann auf herkömmliches fege eu den entsprechenden N-tfetbyl-2~ljornan~methylaaiin reduziert, Palis erwüneobt, können dlt N,N-

100834/1558

• 14 -

Dimethyl-2-bornan-Bietbylamine auB den H-lfet hy 1-2-bor nan-met by 1~ aminen durch Behandeln mit einer Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure oder durch Behandeln mit Formaldehyd unter katalytischer Hydrierung synthetisiert »erden·

Jene Produkte (1)? worin der Methylen-Kohlenstoff (welcher den bicyclischen Ring mit der Aminogruppe verknüpft) durch niedermolekulares Alkyl substituiert ist, werden in zweokmässiger Weise Über die Grignard-Reaktion synthetisiert« Wenn beispielsweise ein Produkt erwünscht ist, welches gleiche Alkylgruppeη enthält, lässt man ein 2-Bornan»carbonylbalogenl& (V) mit mindestens zwei Äquivalenten eines niedermolekularen Alkylmagneeiumbalogenids in Ä'ther reagieren und das so gebildete CL₁ CL-Di-niedermol_n-alkyl-2-bornan-earbinol (IX unten) wird dann mit Acetonitril in einer starken Säure, wie Schwefelsäure behandelt und das erhaltene N-Acetyl-cjfeaCf-di-niedermol^-alkyl^-bornan-oethylamln«Zwischenprodukt (X unten) behandelt aa& mit einer starken Base bei erhöhten Temperaturen während ausgedehnten Zeitspannen und anschllessend mit Säure, um das C&GirDi-niedermolo-alkyl^- bornan-metbylaml.n-SalE (Ie unten) zu erhalten» Die nachfolgende Formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahrenι

109034/155$
- 15 -

1069*1

COX +■ 2 R⁹MgBr/Äther

CH₅-C-CH₅

C-OH

IX

CH₅CN

+ Säure

CH₅-C-CH₅

-C-NH-

CH,

10983^/1558

Base HA

CH₅-O-CH₅

-C-NH₀. HA

I₉ *

Darin stellen die R »Beete gleiche niedermolekulare- Alkylgruppen dar und X und HA entsprechen der obigen Definition.

Eine zweite Grignard-Synthese - und eine» welche zur Herstellung von 2~Boman~methylamin~Produkten (If unten) geeignet ist, worin die niedermolekularen Alkylreste am Methylen-Kohlenstoff entweder gleich oder verschieden sind - besteht in der Umsetzung eines 2-Bornan-niedermola-alkylketons (XI unten) mit einem niedermolekularen Alkylmagnesiumhalogenid in Äther und anschliessende Bebandlung des so gebildetenov,ot-Di-niedermol₀~alkyl~2-bornancarbinols (XII unten) mit Acetonitril in einer starken Säure; die Behandlung des erhaltenen N~Aoetyl-oi*o<rdi-niedeτmol,"alkyl-2-boman~■methyIamin- Zwischenprodukts (XIII unten) mit einer starken Base bei erhöhten Temperaturen während ausgedehnten Zeitspannen und dann mit Säur· führt sum erwünschten <fr niedermol*-alkyl-2-bornan~methylamin-SalB (If)·, Die nachstehende Formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren:

/1558

166Θ457

10691

C-R¹⁰ + H¹¹MgBr/Äther

CH,

C-CH

,10

C-OH

XI

XII CH, CN

C KH-C-CH,

CH₅-C-CH₃

C-NH₂.HA

If

109834/1558

- 18 -

"¹O 11

worin die Reste R und E gleiche oder verschiedene nieder molekulare A'-.kylsubstituenten darstellen und HA de? oben an Definition entspricht»

Die K -(Hydrorcy.-niedermol,-alkyl)-2'bornan* methylamine werden durch Ihre^tzen von 2 -Bornati-Methylamin mit einem Alkylenoxia, vorzugsweise in Gegenwart einee sauren Katalysators ι wie pau^e, syntbetisi ert*

Γ ie U-set-iuni, vos 2-Bornan- me thy larainen mit dem geeigneten einke"rigen ArjOaldehyd, wie Benzaldehyd uew_t, «rgibt das entsprcciierd* Aralkyliden, z_c B- das Benzylideno welnnea dann durch Hydirierun^ in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle unter Gewinnung des entsprechenden N-Aralkyl-2-bornan-methylaBiins reduziert

Die Salae der vorliegenden Produkte (I) erhält man im allgemeinen als kristalline Feststoffe, und kann aie, falls erwünscht, durch Umkristallisieren aus einem passenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisehen reinigen, wie Mischungen von Methanol und Äther, Metbylenehlorid und Äther« Petroläther und /~thyläther usw.,.

Lie riasf,.?oX. enden Beiapie!.e erläutern die erfindungsgemäasen

109834/1S58

- ¹⁹ - U

2~Bornan~<metbylaniine (I) und deren Salze, sowie deren Herstellungeverfahren, ohne sie eu beschränken*

B e i spiel 1

oMfethyl-(l»endo~2~bornan)~methylamin-Hydroob.lorid, '!Diastereoisomere A und B

Ein Ir-endo- und exo-Getnisch von 2-Bornan~metbylketon in einem 3:2=Verhältnis - bestimmt mittels Gas-flüssig-Phasen-Chromatographie = wird vollständig zur endo-Form epimerisiert mittels Durchleiten durch eine Säule von basischem Aluminiumoxid unter Verwendung mehrerer lösungen von Pentan·=-Äthyläther« Des soerhaltene L-endo-2-Bornan-methylketon siedet bei 102 °C/11 mm Hg;

„23 W86,CA 25

Stufe B; L-endο -2 "Bornan-methy 1 »-oxim

Einer Lösung von 5»4 g (0₉030 Mol) L-endo-2-Bornan-methylketon in 100 ml Äthanol fügt man unter Rühren 3,5 g (0,050 Mol) Hydroxy lamin-hydroöhlorid in 15 ml Wasser zu und setzt anschliessend 8„0 ml (0,10 Mol) 50-?Sige Natriumhydroxidlösung zu« Dann wird die Mischung drei Stunden bei Rückflussbedingungen gerührt, Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur neutralisiert man das Gemisch

1098 34/1558

,- 20 -

mit verdttnnter Salzsäure und verdünnt dann mit Wasser bis die Lösung ganz trüb wird ο Beim Abkühlen auf 0 ⁰C bildet eich ein kristallines Material₀ welches dann gesammelt und aus einem Äthanol-Was ser=Ge misch umkristallislert wird, um 5,9 g L-endo-2~Bornan-methyl~oxini, mit dem Schmelzpunkt 71 - 72 ⁰C zu ergeben O

Analyse«CjgHgi	NO:	C	73	,79	H	10	»84	H	7	.17
Berechnet«	C	73	,54	H	10	,58		6	,93
Gefunden:

Stufe Qg o^Methyl-CL-endo^-bornan^metbylamin-· Hydrochlorid-Diaatereoisomere A und B (gemisch)

Man hydriert 3₃9 g (0,020 Mol) L-endo-2-Bornan-aetbyl-oxim bei 70 ⁰O und 119 kg/cm² (1700 p.Soi,) während drei Stunden in 15 ml mit wasserfreiem Ammoniak gesättigten Methanol unter Verwendung, von 1/4 Teelöffel Raney-Nickel, filtriert dae Gemisch durch Diatomeen-Erde, engt das PiItrat mittels Destillation durch eine Fraktionierkolonne auf ein kleines Volumen ein, nimmt dann das Konzentrat in Xthylätber und η-Salzsäure auf» wäscht die wässrige Lösung mit Äther und macht mit konzentriertem Natriumhydroxid basisch« Dann wird das Produkt in Ätbylather und Petroläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet« Man perlt Chlorwasserstoff in die Ätherlösung ein, worauf

109834/1558 - 21 -

sich kristallines diethyl-(L»endo--2~bornan)~metbylamin~Hydro~ Chlorid (1,94 g) Pp 325 - 326 °cZ"«/Jjjj⁵ + 21,2° abscheidet. Einengen dee so erhaltenen Filtrate ergibt weiteres Material, wodurch die Gesamtausbeute an Produkt auf 2,83 g (75 5*) erhöht wird« Das so erhalteneoU~Methyl"(L-endo~2-bornan)-ßiethylamin-Hydrocblorid ist'eine Mischung der Diastereoisomeren A und B, wie durch Dlitinschichtchroraatographie der freien Base an 250 Mikron AIuminiumoxid-G-Platten bestimmt wird₅ welche mit einer Mischung aus Methylenehlorid und Methanol (95 s 5) entwickelt werden. Die Ri-Werte für die Diastereoisomeren A und B sind 0,4 bzw. 0,7« (Anmerkung: Die Abkürzung Hf bedeutet das Verhältnis der Strecke? welche das isomere Produkt gewandert ist, dividiert durch die Strecke, welche gleichzeitig vom Entwickler» do ho dem Methylencblorid Metbanol-Gemiach, durchlaufen wurden Eine Diskussion der chrofflatographisohen Rf-Werte enthält die Schrift: "Chromatographie¹¹, von E. Heftmann; Seite 101, (1961); Reinhold Publishing Corporation, New York)

Analyse C₁₂H₂₄

Berechnet: C 66,18 $ H 11,11 # Cl 16,28 j> N 6,43 5*

Gefunden: C 66,20 $ H 11,07 $ Cl 16,43 £ N 6,70 ^

Stufe D: ot/rMethyl-CL-endo^-bornan^metpylamin-Hydrochlorid, DiaBtereoisomere A und B

Man löst 3,0 g deroV-Metbyl-(L-endo«-2-bornan)«methylaBin-Hydro-

109834/1558

- 22 -

ohlorid-Diaatereoieomeren A und B au3 Stufe C in Wasser und fügt unter Stickstoff Uberechlißeiges Natriumhydroxid (2,5 n) zu. Die so erhaltene Mischung deroV~Metbyl-(L-endo-2~bornan)-methylamin-Diastereoisomeren A und B wird dann mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen_f über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und duroh Destillation eingedampft. Die gereinigte diaetereoisomere Mischung von 2,6 g (0_p014 Mol)<X/-I.lethyl-(L-βηάο-2-bornan)-triethylamin wird dann in Methylenchlorid und Methanol (99 : 1) gelöst und auf eine mit dem gleichen Lösungsmittel durchdrängte Magneaiumsi lic at -Säule gebracht. Dasotz-Llethyl-iL-endo-2 bornan)-methylamin~-Diastereoi8omere A (Rf: 0_f7) wird mit 2 ^l,c Methanol eluiert und der langsamer wandernde Bestandteil_f das Diustereoieomere B (Rf: O_P4) wird mit 10~?öigem Methanol eluiert. Dann werden beide Lösungen mittels Destillation durch eine Fraktionierkolonne eingeengt und die Rückstände durch Zuführung von Chlorwasserstoff in Ätherlöeungen au den Hyärooblorid-Salzen umgewandelt* Umkristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemiech eingibt 0,74 g (29 5ö)o</-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin-Hydrochlorid (Diastereoisomeres A)_t Fp 354 -.355 °q&uß⁵ + 23,8° und 0,30 g (11 ^)oi/-Methyl-(L-end:-2->bornan)"methylamin-Hydrocblorid (Diastereoisoneres B) Fp 364 - 365 °c£oiä|⁵ + 21₅3°c

Analyse C₁₂H₂₄

Berechnet: ' C 66,18 ^ H 11,11 ^ N 6,43 >

Gefunden - Dxastereoisomerea Λ: _φ

C 66,10 i> H 10,77 5* H 6,67 >

109834/1558

BAD OBlClNAL .-, 23 -

Gefunden:«-. Diastereoisomeres B:

C 65,85 # H 10,88 $> N 6,65 #

B_e i 8 ρ i e 1 2

)-metfaylamin-Hyäroohlorid

Man hydriert 1,8g (0,010 Mol) L-2~Bornan~metbylketon in 15 ml Äthanol und 10 ml flüssigem Ammoniak bei 141 kg/cm und 150 ⁰C während sechs Stunden unter Verwendung von 1/4 Teelöffel Raney-Nickel-Katalysator, filtriert die Mischung durch Diatomeen-Erde, engt das Piltrat durch !Destillation durch eine Fraktionierkolonne auf ein kleines Volumen ein, nimmt dann das Konzentrat in Äthyläther und 1 n-Salzsäure auf, wäscht die wässrige Schicht alt Äther und macht dann mit 50 ?aiger Natriumhydroxidlösung basische Das Produkt trennt aiöh und wird in Äthyläther extrahiert- Nach dem Extrahieren mit Wasser wird die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet~ Dann perlt man Chlorwasserstoff in die Ätherlösung ein, worauf krietallinee ot/«-Methyl-(L~endo«2-bornan)-me thylamin-Hydroohlorid, Pp 325 - 326 ⁰C, eich aueeobeideto Das Produkt enthäl gemäss der Bestimmung durch Chromatographie beide Diastereoisomeren A und B; jedoch überwiegt im Gemisch das B~Isomere₉ Pp 364 -* 365 ⁰O-

«'4 ·
1(19814/1558

1668A57

B_e_i s ρ i e 1 __ j>
^Bornan-me.thylamin^Hydroohlorid.

Stufe A: 2-Bprnan-earboxamid

In eine Lösung von 6,0 g (0,030 Mol) 2-Bornan~carbonylchlorid in 250 ml trockenem Methylenchlorid destilliert man unter Rühren 2 Äquivalente trockenen Ammoniak, rührt das Gemisch drei Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 200 ml Wasser, wäscht die Methylenchloridschicbt mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure, mit Wasser, mit verdünntem Natriumhydroxids neuerlich mit Wasser und trocknet dann über Magnesiumsulfate. Sann wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Methylenoblorid-Hexan Umkri8talliaiertp um 2-Bornan-carboxamid zu ergeben.

Stufe B: 2"Bornan-methylamin~Hydrochlorid

Zu 3«5 g (O₀090 Mol) Lithiumaluminiumhydrid fügt man während einer Zeitspanne von 30 Min ο unter Rühren 9s»0 g (0,05 Mol) 2-Bornan-carboxamid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zu, kühlt nach 12 Stunden Behandeln bei Rückflussbedingungen das Gemisch ab und fügt unter Rühren 16,6 ml Wasser zu« Der überstehende Äther wird abfiltriert, mit tfasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird ansohliessend mit ölilorwaese stoff behandelt;, um ein Produkt auszufällen, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther als 2-Bornan-methylamin-Hydrochlorid identifiziert wirdc

109834/1558
, 25 -

B e i s ρ i e 1 4
N^B^nzyl-2~I>ornan~methylamin-Hydroohlorid

Stufe A: N-Benzyl-Z-bornan-carboxamid

Einer Lösung von 6,0 g (0,030 Mol) 2-Bornan-oarbonylohlorid In 200 ml trockenem Methylenchlorid fügt man unter Rühren eine Lösung von 2 Äquivalenten Benzylamin in 100 ml trockenem Methylen-Chlorid ZU₉ rührt das Gemisch drei Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 200 ml Wasser, wäscht die organische Schicht mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure, mit Wasser» mit verdünntem Natriumhydroxid und neuerlich mit lasser und trocknet dann über Magnesiumsulfat. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt R-Ber.zyl-2-bornan-carboxamid, welches aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert wird, um das reine Produkt zu ergeben·

Stufe B: N-Benzyl-2-bornan-meth.ylamin-IIydroohlorid

Man fügt 3,5 g (0,90 Mol) Lithiumaluminiumbydrid in 600 ml trockenem Äthyläther während einer Zeitspanne von 30 Min» unter Rübren zu 13,S g (0,05 Mol) N-Benzyl-2-bornan-carboxamid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zu, kühlt nach 12-stUndiger Behandlung bei Rückflussbedingungen das Gemisch ab, fügt 16,6 ml Wasser unter Rühren zu_r filtriert den überstehenden Äther ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfate Pas so erhaltene Produkt wird dann mit Chlorwasserstoff ausgefällt und aus Methylenchlorid-äther

109834/1558
- 26 -

umkriatallisiert, um reines N-Benzyl-2-bornan-methylamin-Hydrochlorid zu ergeben.

Beispiel £ N-Me thy 1-2-bornan-meth.vlamin-H.vdroohlorid Stufe A; N-Methyl-2-bornan-carboxamid

Durch Eliiaetzen von Methylamin anstelle von Benzylamin in Beispiel 4· Stufe A, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird die. Verbindung N-Methyl-2-bornan-carboxamid erhalten«

Stufe B; NrMethyl-2-bornan-methylaain-Hydrooblorid

Durch Ersetzen von N-Methy1-2-bornan-oarboxamid anstelle von N-Bensyl-2~bornan-carboxamid in Beispiel-4» Stufe B, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt N-Methyl-2-bornan-methylamin-Hydrochlorid erhalten·

B e i 8 ρ j e 1 6

N-(2»-Diäthylatninoäthyl)-2-bornan-methylamin-Hydrocblorid

Stufe A: N-(2"Diäthylaminoäthyl)-2-bornan-carboxamid

Einer Lösung von 6,0 ψ (0,030 Mol) 2-Borran-oarbonylohlorid in ?00 ml trockenem Methylenchlorid fügt man unter Rühren eine Lösurip ve η 2 Äquivalenten Diäthylaminoäthylamin in 100 ml trocke«

1 0 9 3 3 £ / ι 5 0 0 - BAD OR

nem Metbylenchlorid zu_P rührt die Mischung drei Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 200 ml verdünnter Natriumhydroxidlösung, extrahiert die luethylenchloridschicht mit Waseer und trocknet dann über Magnesiumsulfat_o Verdampfen des Lösungsmittels ergibt N-{2~Diäthylaminoäthyl)-2-bornan~carboxamid in Form eines Öle.

Stufe B: N~(2-Diäthylaminoäthyl)-2-bornan»-meth_rvlamin"Hydrochlorid

Zu 3t5 g (O.,O9C Mol) Lithiumaluminiumbydrid in 600 ml trockenem -iithyiäther fügt man während einer Zeitspanne von 30 Minuten uniei Rührer; 14₉0 g (0,05 Mol) N-(2-Diäthylaminoäthyl) -2-bornan-carb-Qxamid in 150 ml trookenem Tetrahydrofuran 2u„ kühlt nach 12-stündiger Behandlung bei Rüokfluasbedingungen das Gemisch ab» setzt unter Rühren 16,6 ml Waseer zu» filtriert dann den überstehenden ^ther ab, wäscht mit Waseer und trocknet über Magnesiumsulfat-Dann wird das Produkt mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff ausgefällt und aus Methanol-Äther umkristalliaiert, um reines N- {< -BiäthylaininoäthylJ^-bornan-methylamin-Hydroobloriä etl erge-^

^i^iliiλ ^g Vornan ■methvlamin'-Hydrochlorid

Einer Lösung von 30,0 g (O₉15 Mol) 2-Bornan-earbon.ylohlorid in

109834/1G58

_is BAD ORiGIMAL

500 ml trockenem Äthyläther'fügt man tropfenweise 125 ml 3 m Äthylmegnesiumbromid mit ausreichender Geschwindigkeit zu, um Rückflussbedingungen aufrechtzuerhalten_p setzt dann die Rüokflussbehandlung während einer Stunde fort und fügt dem abgekühlten Geraisch 5OG -nl gesättigte Ammoniumchlnridlösung zu „ Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit einem Anteil Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der erhaltene Bückstand wird an Silicagel cbromatograpbiert, welches sich im Petroläthsr befindete Dann wäscht man die Säule mit Petroläther und eluiert das Produkt mit einer 10~5fcigen Äthylätherlösun/r« Verdampfen der Ätherlösung ergibt , -Diäthyl"2~bornan-carbinol_e

Stufe B: N-Aoety 1- _P -diäth.vl-2-feorpan-methylamin Man setzt ssu 160 ml Acetonitril gerade unterhalb 10 ⁰C tropfenweise 35 ml konzentrierte Schwefelsäure zu_s fügt dann dem Gemisch 21 g (0,11 Mol) oi/₉ofc-piätfcyl~2-bornan-carbinol zu, erhöbt die Temperatur während 45 Min» auf 48 ⁰C, gieest die Mischung langsam unter Rühren in 1 1 Eiswasser, sammelt die eich abscheidenden Feststoffe, trocknet und Chromatograph!ert dann an Silicagel, welches sich in Methylenchlorid befindet. Das Produkt wird mit 10 fr Äthyläther eluiert und aus Hexan umkriatallisiert» um kristallines N—Acetyl-o<n,oU-diäthyl-2-bornan-methylamin zu ergeben,.

109 t ^/J B 68 BAD OPXlNAL

Sjufe^ C± d>_yo(ADiäthyl·~2»-borηan»meth.vlamin-Hydrochl·orld

Man erhitzt 20 g (0,084 Mol) N-Acetyl>c^o(^diätbyl-2>bornan-methyl< amin, 100 g (1,8 Mol) Keliumhydroxid und 400 ml Methanol 18 Std. bei 225 ⁰C, nimmt die Mischung in einer Lösung von Äther-Wasaer auf und extrahiert das Wasser mit Äther- Die vereinigten i-.tVerlosungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Produkt mit Chlorwasserstoff ausgefällte Umkristallisieren aus Methanol-Äther ergibt das Produktoi/,<*-Diäthyl-2-bornan-methylamin-Hydrochloride

Beispiel 8
q|^<Äthyl°o(3-methyl'-2-'bornan-metbylamin-Hydrochlorid

Stufe A; oy-ÄthylM\rmethyl~2~bornan--carbinol

Einer Lösung von 30 g (0,16 Mol) 2-Bornan-metbyl-teton in 500 ml trockenem Äthylätber fügt man tropfenweise 75 ml 3 » Äthylmagnesiumbromid mit ausreichender Geschwindigkeit zu* um Rückflussbedingungen aufrechtzuerhalten, eetet die Rückfluasbebandlung acht Std« fort, fügt dann dem abgekühlten Gemisch 300 ml gesättigte Acmoniumchloridlösung zu, trennt dann die wässrige Lösung ab und extrahiert mit Methylenchl^rid_a Die organische Lösung wird dann mit Wasser gewasche η_: über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Tr~ckne eingedampft. Der erhaltene RUcksta-id wird anschliessend an öilioagel chromat graphienrtp welches sich

10983W1558

- 30 - ___:X!M

in Petroläther befindet. Die Säule wird mit Petrolätber gewaschen und das Produkt wird mit einer 10-#igen AtbylätherlÖsung eluiert. Verdampfen der Ätherlösungen ergibtc6-Athyl-<lrnietbyl"2-bornancarbinol-

<x,-ffletbyl-2'bornan~me thylamin-Hydro-

cbJLor id , , - =

Durch Einsetzen von oir-Äthyl-cCmethyl-2-bornan-carbinol anstelle vono(^cC-3iiiicthyl 2-bornan· oarbinol geraäss Beispiel 7, Stufe T-, wobei man dem oben beschriebenen Verfahren folgt, wird das irodukt cu / tbyl'-c^metbyl-2"bornan~methylamin~Hydrochlorid erhalten

B_e j^^s ^ i

e I

lz^lJ^S thyl - 2- born an-me thy laml n-Hyd rocb Io ri d

Stufe A-; I.-Acetyl-^fe-metbyl^-'bornan-metbylamin Zu 12,0 g (0,057 Mol) ß(r-Methyl»-2-bornan-methylan!in fügt man unter Eiskühlung 24 ml Acetyloblorid in vier 6-ml-Anteilen unter Eübren während einer Zeitspanne von 15 Min* zu₉ setzt der erhaltenen Aufecbdämmung langsam unter Rühren 120 ml 20$Lge Natriumbydroxidlösμng zu_r verdünnt nach drei Std« das Reaktionsgemiscb mit 400 ml Wasser und extrahiert mit drei 120-ml-Anteilen Benzol«- Die Benzolextrakte werden mit Wasser, dann mit 2,5 η Salzsäure und neuerlich mit Wasser gewaschene Die Benzolschicht wird über Kagnesium-

109834/1658
31 -

sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft« Dann kristillisiert man den Rütfkstand aus Hexan um* um N-Acetyl-efr-methyl-2-bornan-methylamin zu erhalten«

Stufe B^ N-Äthyl~o^metbyl~2-bornan-methylarain~Hydro· chlorid

Zu 7?0 ?. (0,18 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1_P2 Liter wasserfreiem Äthyläther fügt man während einer Zeitspanne von 45 Mine 22,0 g (Op 10 Mol) 1T-Aeetyl~^methyl~2~bornan<~methylamin in 400 ml Tetrahydrofuran zu₉ kühlt nach 12-ettindiger Rückflussbehandlung das Gemisch und setzt unter Rühren 33»2 ml Wasser zu* Dann wird der überstellende Ither abfiltriert und mit Wasser gewaschene Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Piltrat auf ein kleines Volumen eingeengt und das Produkt mit Chlorwasserstoff ausgefällt. Umkristallisieren aus Methanol-Äther ergibt ein Produkt, welches als N-=-Äthyl-c^-raethyl-2=-bornan-methylamin-'Hydrochlorid identifiziert wird.

JY.I-H-ath vl^^-mathyl-g-'borna.n' methylamin-Hydrochlorid ^AL l^^si ηg.oyI-V-W-äthy l-o^-methyl-2^ bornan^methylamiη

Zu B₅O g (0,03 Mol) II-Äthyl-o^inethyl'^-bornan-methylamin fügt man unter Rübren und Kühlung in Sis während einer Zeitspanne von 10 Minο 12 ml Benzoyloblorid in 3-ml-Anteilen zu₉ setzt der

109834/1558

erhaltenen Aufschlämmung langsam 60 ml 20-^ige.Natriumhydroxidlösung su, setzt das Rühren drei -Std.. fort und verdünnt dann die Mischung mit 200 ml Wasser und extrahiert mit drei Anteilen Benzol (60 ml)ο Die vereinigten Bensollösungen werden mit Wasser₅ mit 2„5 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschene Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet₉ verdampft und der Rückstand aus Hexan uoikri stallisiert, um N-Benzoyl~-N=äthyl- -'methyl-2-'bornan-

triethylamin zu ergeben_o

Stufe B: N~Benzyl~K-äthyl^--met.hyX~2~bornan~metl;ylatttin»-

Zu 5»50 g (0,090 Mol) LithiuBjaluminiumhydrid in 600 ml trockenem Äthyläther fügt man unter Rühren während einer Zeitspanne von 30 Min« 15„7 g (0,05 Mol) N-BetiBoyl-N-äthyl-fl(rmethyl-2-bo-rnanmethylamin-Hydrochlorid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zu ρ kühlt nach 12~stUndiger Rückflussbehandlung das Gemisch ab und setzt unter Rühren 16 ₉6 ml Wasser zuo Der überstehende Äther wird abfiltriert₉ mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet ο Dann wird das Produkt mit Chlorwasserstoff ausgefällt und aus Methanol-Äther umkrietallisiertp um: N-Benzyl=N~ätbyl=< methyT'._r2"bornan methylamin-IIydrochlorid zu ergeben,

JLl

^aP, )-methylamin Hyn Too-

1098 34/1558

Stufe A; N-Formyl^-methyl-(L-endo-2-bornan)-metbylamin

Man erhitzt eine Lösung von 5,0 g (0,023 Mol)<3</--Methyl-L-bcrnylmethylamin-Hydrochlorid in 40 ml Formamid 30 Min. bei 150 ⁰C, giesst dann in 900 ml Yasser, sammelt das sich abscheidende rohe Produkt durch Filtration, nimmt nach dem Spülen mit Wasser das Produkt in Äthyläther auf und wäscht mit kalter verdünnter Salzsäure.· Nach dem Trocknen iber Magnesiumsulfat wird" dann der Äther verdampft und ergibt 3f9 g N-Forniyl-öt-methyl-(L-endo-2-bornan) -methylamin als waobsartigen Feststoff-

Stufe B; N-Ke t hyl-o6-me thy 1- (L-endo-2~bornan) -me t hy 1 ~~ amin-Hydrochlorid ; _n

Einer Lesung von 3,4 g (0,090 Mol) Lithlumaluminiumbydrid in 200 ml trockenem Äthylather fügt nan unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 3_r5 g (0,016 Mol) IT-Formyl-<jt-methyl-(L-endo-2«bornan)-methylamin in 100 ml trockenem Äthyläther Zu₉ rührt dann die Mischung 20 Stunden bei Rückflussbedingungen und setzt nach dem Abkühlen sorgfältig 5 ml Wasser zu, Die erhaltenen anorganischen Feststoffe werden abfiltriert, mit Äther gespült und das iiltrat wird dann mit v»aoser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann fällt raan das Produkt durch Einperlen von Chlorwasser-' stoffgas in die Ätherlösung aus, sammelt den erhaltenen Niederschlagt spült mit Äther und trocknet_? um 2,9 g N-I'ethyl-oif methyl-(L-endo-2-bornan i-methylamin-Hydrochlorid-Diastereoiflomeie,

109834/1558

■- 34 — BÄD

Pp 221 - 224 ⁰C, zu erhalten. Eine analysenreine Probe, welche durch Umkristallisieren aus Methanolätber erhalten wird, ergibt reines N-i'ethyl-oi'-methyl-iL-endo^-bornanJ-methylainin-Hydrochlorido

Analyse C₁^H₂₆

Berechnet: C 67,34 # H 11,51 $> W 6,04 5»

Gpfunden: C 67,73 $ i 11,15 f> Ή 6,09 °J>-

.§. e i s P i,..e 1 12

N ,K «Dime thy 1 -ofr-me t hyl- (L-endo-2-bornan) -methylamin-Bydro= £ hlori d -I'e ntahyj rat

Man schüicelt eine Lösung von 4,35 g (0,020 Mol) N-Methy 1-oCr methyl-(L-endo-2-hornan)-jnethylatnin-Hydröohlorid, 8,2 g (0,10 Mol) 37 ?«igen wässrigen Formaldehyd_s 0,5 g 5 ^CA Palladium-auf-Aktivkohle und 0,18 g (0₉002 Mol) Katriumacetat unter 2*8 kg/cm WaB-eerstoff 72 std* bei Raumtemperatur, trennt den Katalysator durch Filtrieren durch Diatomeenerde ab und dampft das Filtrat ein» Dann wird eine Löaunp des Rücketands in Äthanol verdampft, um Formaldehyd zu entfernen und die erhaltene Lösung wird in Waeser aufgenommen und mit Äther extrahierte Dann macht man die wässrige lösung mit 10 ml 50 tigern liatriumhydrcxid basisch, extrahiert das Produkt in Äther, trocknet die Ätberlösung über Ifegnesiumsulfat und perlt dann Chlorwasserstoff in die Lösung, um das Pro*- dukt auszufällenc Beim Verdampfen des Lösungsmittels bildet sich

10 9834/1558

— 35 — '

BAD

ein hygroskopischer Yiscoser Rückstands, welcher naoh dem Trocknen unter Hochvakuum über Kaliumhydroxidplätschen und dann bei 100 ⁰C

P«ntahydrat~:Diastereoisemere_P Fp 185 ■*· 186 ⁰G₅, ergibt, Umkristallisieren aus Methanol-Äther führt zu einer reinen Analysenprobe des Produkts« ·

Analyse C₁₄H₂₇N₂

Berechnet: C 68_?40 5» H 11,48 J6

Gefunden: C 68,60 £ PI 11,21 $0

S eiaj 1 e 1 13

Eine Mischung-,, welche 4,0 g (0,022 Mol) o^Methyl-2-bornan~methyl· arnin, 12,4 ml (0,20 Mol) Methyljodid und 5?2 g (0,04 Mol) wasser= freies Kaliumcarbonat, in 500 ml trockenem Aceton enthält, wird 18 SteU unter Eückflusabedingungen gerührt. Naoh dem Abkühlen wird.Methanol siigssetzt_P um das erhaltene Produkt aufzulösen» Dann wird unlösliches Material -dureta filtration abgetrennt und das Ei !trat aus? Erdelme eingedampft „ De-κ Süekstand kristallisiert man mehrere Male aus. Methanel-Ather mit Filtration um, um K_?N_tN« !Dyimetby!'.-o(_?-.tnethy2^2.-bornav'i--ffiethylaiti3n-.Jodid zu erhalten^

3^1-5

Be i s pi e 1 14 ·

Einer auf Rückfluss gehaltenen Lösung von 4»4 g (0_P024 Mol). «HWetby 2~bornan-methylamin und 2_?0 Äquivalenten Methylbromid in 300 ml Äthanol fügt man tropfenweise unter Rübren 45 n*l 1' η Natriumhydroxid lösung zu, setzt die Rüekflussbehandlung 16 Std„ fort und dampft dann die Lösung auf ein kleines Volumen ein* Die Mischung wird in Äther-Wasser aufgenommen und die ÄtberschiGbt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet₀ Verdampfen der Lösung ergibt einen Rückstand, welcher an 200 g neutralem Aluminiumoxid ehromatographiert wird, welches sich in Pe-.trolätber-Methylenchlorid (1 : 1) befindet. Dann wird das Produkt mit MethylenChlorid eluiert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandeltο Umkristallisieren des Produkts aus Methanol?= Äther ergibt kristallines N,N-Dimethyl>=oirmethyl-='2'»bornan<=methylamin-Hydrochlorid*

Btispiel 15

N«Ällyl-«tr'metbyl~2-'bornan-metbylamin- und thlbthl

Einer Lösung von 19_s0 g (0_f087 Mol) O^-Metbyl-2-bornan-metbylamin Hydrocblorid und 25 g_v'(0j,30 Mol).. Ratriumbioarbonat in 250 ml absolutem Äthanol fügt man tropfenweise %2 g (0,10 Mol) Allylbroniid zu? rührt die Mischung unter RügkflussbedJngungen, bis

109834/1558

- 37 r*

die Kohlendioxid-Entwicklung aufhört, filtriert dann die erhal tene Lösung und dampft das Filtrat ein, um einen Rückstand zu erhalten* .welcher in einer Lösung von Äther und verdünntem Natriumhydroxid aufgenommen wird-. Die Ätherlösung wird gründlich ait Wasser gewaschen und dann über Magnesiutasulfat getrocknete Der Rückstand vlird dann an neutralem Aluminiumoxid ohromatograpfaiert und mit Petroläther-Ätbyläther eluiert, um H-methyl-2«-bornan~methylamin und K_fN=»Diallyl-^methyl-2 Diethylamin zu ergeben»

B e t .s p._t_g_jL__16. ·

2~bor

Man fügt 6 ml (0_v12 Mol) Äthylenoxld zu einer eiskalten Lösung von 4*4 g (O5C24 Mol) o(Hfletbyl«=2=>bornan~metbylamin und 45. mg p-Toluolsuifonaäure itt.250 ml Methanol unter Rühren au»-setzt das Rübren 16 Std» bei 0 bis 5 ⁰C und 8 Std„ bei 25 ⁰G fort, verdampft dann die Lösung zur Trockne und nimmt den Rückstand in Äther auf* Die erhaltene Lösung wird mit Chlorwasserstoff behandelt» um einen kristallinen Peststoff zu ergeben , welcher aus Methanol-Äther umkristallisiert wird_g um..K-(2'-Hydroxy athylJ^eif-methyl^-bornan-methylamin-Hydrochlorid zu ergeben«

- 58 -. ■
109 83 A/1'5BB-

Bei a ρ i e 1 17

N-Ben zyl-ofr-me t hy 1-2-bor nan-met hy!ami n~Hyd roc blorid

Man bält eine Mischung von 10,0 g (0,055 Mol) oMUethyl-2-bornanmetbylamin und 6„9 g (0,065 Mol) Benzaldehyd in 100 ml Benzol 5 Std* auf RUokflussbedingungen, trennt dann das Wasser in einem Dean-Stark-Apparat ab und hydriert das erhaltene Gemisch bei niedrigem Druck unter Verwendung von 1,0 g 5 $> ralladium-auf-Kohle als Katalysator· Das erhaltene Gemisch wird dann filtriert, zu einem öligen Rückstand eingeengt und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Das so erhaltene Produkt wird aus MethylenchXorid-Äther umkristallisiert, um N-Beneyl-oir methyl-2'-bornan-~methylamin~Byärochlorid zu ergeben·

B ei-s ρ i el 18

N~Benzyl~2~bornan°-meth.vlamin"Hydroohlorid Stufe A: H^I>henyl-2-bO:rnani°oarbQxamid

Einer Lösung von 6,0 g (0,050 Mol) 2-Bornan-OarbonyIoblorid in 200ml trockenem Hethylenchlorid fügt nan unter Rühren eine Lösung von zwei Äquivalenten Anilin in 100 ml trockenem Hethylenohlorid zxLo rührt die ϊ.ίχscbung drei Std. bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 200 ml Waaser, wäscht die organische Schicht nacheinander mit Wasser* veroünnter Salzsäure_? Wasser, verdünntem Na-' triumhyöroxiü-, nguerlxi;h mit Wasser und trocknet dann über

109834/ 15 58

HO

Magnesiumsulfat« Verdampfen dee Lösungsmittels ergibt IWPbenyl-2-bornan-oarboxamid_t welches naoh dem Umkristallisieren aufi Me* thylencblorid-Hexan zum gereinigten Produkt führt.»

Stufe B: N-Benz.yl-2-bornap-metbylamin~HvdroQblorld

Zu 3.5 g (0,092 Mol) Lithiumaluminiumbydrid in €00 el trockenem Ätbyläther fügt man während einer Zeitspanne von 30 Min, unter Rühren 13,0 g (0,050 Mol) N-Phenyl-2~bornan-earboxamid in 150 ml trockenem !tetrahydrofuran zu, kühlt nach 12etUndiger RUckflussbehandlung die Mischung ab und setzt unter Rühren 16,6 al Wasser zu« Der überstehende Äther wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet* Pas so erhaltene Produkt wird mit Chlorwasserstoff ausgefällt und aus Methylen-Qhlorid-Äther umkristallisiert, um reines N~Benzyl~2-bornan~ metbylamin-Hydrocbiorid zu ergeben«.

Beispiel 19 ^,off-Dimethyl-g-bornan-methylamin^Hydroohlorid

Stufe A: oj_tq6-Dimetby]l°-2-bornan-oarbinol

Einer Lösung von 31,5 g (0,160 Mol) 2~Bornan«oarbonylchlorid in 500 ml trockenem Äthyläther fügt man tropfenweise 150 ml 3» Methyl« magnesiumbromid mit ausreichender Geschwindigkeit zu_r um einen RÜ«3kfluB8 aufrechtzuerhalten_s eetzt die Rückflussbebandlung 1 Std·»"

10983,^/1558

fort, fügt dann dem abgekühlten Gemisch 300 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu_P trennt dann die wässrige Schicht ab und extrahiert mit einem Anteil Methylenchlorid_o Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Troßkne eingedampfte Dann wird der erhaltene Rückstand an Silicate! chromatographyert und die Säule wird mit Petroläther gewaschen und das Produkt mit 10 tigern Äthyläther eluiert,, Verdampfen der so erhaltenen Lösung ergibt

i^

Man fügt zu 160 ml Acetonitril tropfenweise 35 ml konzentrierte Schwefelsäure zu, während die Temperatur bei 5 - 10 C gehalten vi:rcU setzt dem Gemisch 21_v0 g (0,011 MoI)O^i(&~Dimetbyl~2= bornan-carbinol zu und erhöht dann die Temperatur während 45 Min₀ auf 48 ⁰C. Die Misöhun ■ wird langsam unter Rühren in 1 Liter Eiewasser gegossen und der sich abscheidende Rückstand wird gesammelt und getrocknete Denn wird das Produkt an Silicagel unter Verwendung von Petroläther-Äthyläther ehromatographiert₉ um H-Acetyl-0(AO(/dimetbyl"2-bornan'-"metbylamin zu ergeben.

Man erhitzt 20,0 g (0,085 Mol) N-Acetyl-o^oü-dimethyl-2-bornan methylamine 100 g Kaliumhydrpxid und 400 ml Methanol 18 Std. bei 225 ⁰C₀ nimmt dann die Mischung in Xther-Wasser auf und

10983^/1558 - 41 -

extrahiert das Wasser Bit Äther. Die ÄtherlöBung wird Über Magne siumsulfat getrocknet und dann wird Chlorwaeserstoff durch die Lösung geperlt. Der erhaltene Niederschlag wird au.3 Methanol-Äther umkri stallisiert _v um #,oVDimeth.yl~2--bornan~methy-laniin"Hydrochlorid zu ergeben.

Die erfindungsgemäasen 2-Bornan-methylamin-Prqdukte (I) und ihre nichttoxisohen, pharmakologiscb annehmbaren Salze sind wirksame Inhibitoren für Gripje erregende Viren. In Mäuseversuohen gegen Influenza ^ Jap 305 und Al - Ann Arbor-Starnm von Grippeviren zeigen die genannten Produkte (I) eine deutliche Inhibierung des Auftretens der Vireninfektion ohne die Überempfindlichkeit und Überaktivität herbeizuführen, welche üblicherweise mit der Aktir vitat des Zentralnervensystems verbunden ist.

Die erfindungsgemässen aktiven Bestandteile können in irgendeiner aus einer Vielzahl von Zusammensetzungen angewandt werden, wie z. B. in derartigen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Pulvern oder flüssigen Lösungen oder als Suspensionen oder Elixiere ft und können oral„ parenteral, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal angewandt werden *

Die anzuwendende Dose hängt im weiten Hasse von dem zu behandelnden VirusataiBiL und dem Grad der Infektion ab? Jedoch besteht im

10 9 8 3 471558 bad original

— 42 —

allgemeinen eine Tagesdose aus etwa 0,1 bis etwa 25 mg aktivem Bestandteil je kg Körpergewicht in einer oder mehreren Gaben je Tag, Eine bevorr,ugte tägliche Dose liegt im Bereich von etwa 0,5 - 5pO ng aktivem Bestandteil je kg Körpergewicht *

Zusätzlich zum Gehalt an dem aktiven Bestandteil enthalten die vorliegenden antivirellen Zusammensetzungen auch einen festen der flüssigen nichttoxiseben pharmazeutischen Träger, Zu geeigneten Trägern gehören beispielsweise sterile Flüssigkeiten wie Wasser, Mannit, Rohrzucker, Gluc~se_s Salzlösung, Glykole und aua Erdöl,, tierischer, vegetabilisnher oder aus 4er S stammende öleί wie ζ Bo Erdnussöl, Mineralöl und Se3amcl.-

üi.Lob können die vorliegenden Zusammensetzungen auch andere Beetandteile einechliessen, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Anti· oxidantien_r Konservierungsmittel^ Gleitmittel, Suspendiermittel, "i ttel r.ur Einstellung der Viskosität, Geschmacketoffe und dergleichen.

Zusammen mit den 2-Bo^nan-methylarainen (I) köm.en in der Zusanmenaetzung auch andere aktive Bestandteile eingesphloesen sein, um ein breites V-'irkungsspektrum zu ergeben. So ist z, B, bei d*r Behandlung von lniluen?;a eine häufig auftretende Komplikation das

1Q983A/155«

^4? " BAD 0F.G1NAL

Vorkommen einer Viren-Pneumonie₉ welche durch Einschlieseen von passenden Antibiotika und Antibistaminen.in der antivirellen Zusammensetzung behandelt werden kann. Die Art und Menge der einzuscbliessenden ergänzenden Bestandteile hängt von der zu behandelnden Krankheit ab und kann demnach vom Fachmann leicht bestimmt werden-

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können in verschiedenen Einzeldcsisapplikatlonsformen verabreicht werden^ Wenn demnach beispielsweise eine parenterale Verabreichung erwünscht ist, 'werden die Verbindungen in vorteilhafter Weise als sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen angewandt~ Jedoch sind die Salze der vorliegenden 2-Bornan-methylamine ^I} im allgemeinen wasserlösliciie Verbindungen und daher sind₅ wenn Salze eingespart ;verden_s wässrige Lösungen bevorzugt» In jedem IaIi ist der aktive Bestandteil in passender Weise in einer Menge von etwa 0₀5 - 25 £ und vorzugsweise von 1 - 10 i» (Gewicht/Volumen) anwesend. wenn wässrige Injektionsflüssigkeiten gewünscht sind, soil die Zusammensetzung vorzugsweise ausreichend Salz enthalten, um in ihrer Art im wesentlichen isoton au sein* Zu verwendbaren Spleen gehören beispielsweise Katriumcitrat, Eatriumborat, Natriumchlorid und dergleichen. In ertsprechender Weise soll der pH-Wert der Lösung jenem der KörperflUssigkeiten im Bereich der parenteralen Anwendungen nahe sein. Dies kann erreicht werden durch Zugabe von

109834/1558

- 44 - BAD

1668A57

Säuren, welche typisch nichtreizend sind» zur Lösung» wie Zitronensäure, Essigsäure, Borsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Äpfelsäure» Gluconsäureρ Salzsäure₀ Weinsäure und Schwefelsäure und dergleiohen« Jedoch ist Salzsäure bevorzugte Wenn ölartige Rezepturen erwünscht sind, können irgendwelche pharmazeutisch annehmbare Ölträger _P wie Sesamöle Erdnussöl, Maisöl und dergleichen, angewandt

werden ο

Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch die Form von fest oder f?^üssig oral einnehmbaren Einzeldosisapplikationsformen annehmen ρ und in diesem Fall wird der aktive Bestandteil mit einem oral eiηnehmbareηρ pharmazeutisch annehmbaren Peststoff oder einer Flüssigkeit vermischt* wie Mannit, Sorbit, Rohrzucker, Calcium^ phosphat oder Wasser oder einem Pflanzenöl wie Erdnussöl? Sesamöi_r Maisöl oder mit Alkohol und dergleichen» Die Zusammensetzungen flüssig oder fes;„ enthalten im allgemeinen 10 mg bis 1_P75 g an

Gewicht der aktiven Droge₀ bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung und in Abhängigkeit von der Art der erwünschten Rezeptur. Jedoch wird ein Bereich von etwa 35 *■ 350 mg vorzugsweise angewandt« Zusätzlich können diese Zusammensetzungen auch andere Bestandteile umfassen_?, wie Stabilisatoren^ Bindemittel, Anti* c.iriLdan'rJen-, Konservierungsmittel,, Gleitmittel_P Suspendierungsrrdtti-1-, Hi ".fßm' t"t>l zur Einstellung der Viskosität, S stori**" 'ma d'-ίϊ.--/,Ιοί' hen,

10983A/1558 BAD

45

Eine andere passende Formulierung ißt eine kaubare Teblette, in der die Droge in einer Menge von etwa 10 mg - 1,75 g Gewicht und vorzugsweise von 35 - "350 mg Gewicht in einem pharmazeutisch annehmbaren und oral aufnehmbaren Peetstoffträger vorhanden ist, wie er suvor erwähnt wurde_o Wiederum kann, falls erwünscht, die Zusammensetzung au oh Geschmackstoffe, Bindemittel, Gleitmittel und andere dem Fachmann bekannte Träger enthalten« Zum Kauen geeignete Tabletten sollen im allgemeinen 3-4 g wiegen und sollen an nähernd 35 - 350 mg des aktiven Bestandteile enthalten. Tabletten, welche zum Verschlucken, statt zum Kauen erwünscht sind, können in Abwesenheit eines Gummiträgers durch Anwenden entsprechend kleinerer Mengen der Bestandteile hergestellt werden.

Ein bevorzugter Weg zur oralen Gabe ist die Form einer weichen Celatinekapsel- Derartige Massen können 35 - 350 mg Gewicht dee aktiven Bestandteile gelöst oder suspendiert in einem pharmazeutisch annehmbaren Öl, wie sie oben erwähnt wurden, oder in Alkohol, Glycerin, Wasser oder dergleichen, enthalten» Demnach kann man beispielsweise eine paesende EinEeldosisapplikations-Kapsel herstellen durch Vermischen von 50 mg eines 2-BornanmetbylatninB (I) oder eines passenden Säureaddltionssalzee davon mit 144 mg Lactose und 6 rag Magnesiumstearat und Einbringen der 200 mg Gemisch in eine Gelatinekapsel Nr.- 3. In ähnlicher Weiee können durch Anwendung von mehr aktiven Bestand teil und

109834/1558 bad original

- 46 -

weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 untergebracht werden, und sollte ee erforderlich sein, mehr al& r'OO mp Bestandteile mitsammen zu vermischen, können grössere Kapseln angewandt werden.

Der aktive Beetandteil kann auch als flüssige Lösung oder Suspension ider ali; trockenes Pulver hergestellt werden, wobei das letztere in Trinkwasser, Fruchtsaft, Gemüsesaft und dergleichen verwendet werden kanne Für oral anwendbare Flüssigkeiten sind wässrige Lesungen des aktiven Bestandteile in Form β eines Salzes bei Konzentrationen von etwa 1 - 5 i> (Gewicht/Volumen) bevorzugt. £s können auch Konservierungsmittel, Geschmackstoffe und dergl. zugefügt werden ,und, falls erwünscht, kann Alkoho?. zugesetzt werden, um Rezeptur«! in der Art eines Elixiers zu ergeben.

Im Pulle der Herstellung trockener Pulver,.welche den aktiven Bestandteil 1n einer wasserunlöslichen Form enthalten, soll die Zusammensetzung eine geringfügige Menge eines Suspendiermitteis enthalten, um die Suspendierung des Materials zu unterstützen. Ferner kann, fa31s gewünscht, ein Geschmecketoff, wie Zucker und ein Konservierungsmittel angewandt werden. Die nachstehende Zusammensetzung erläutert die Herstellung eines wasserunlöslichen trockenen Pulvers ale DDBierungsforej

Droge 50 * 99*5

Suspendiermittel - 0,5 - 5_t0 Geecbmacketoff 0 - 30,0 Koneerviermittel 0 -1,0

Trockene Pulver, welche eine wasserlösliche Form des aktiven Bestandteils enthalten, können auch bis zu 60 Gew_o# r?eecbmackstof£ _f wie Sorbit, Mannit, Rohrzucker und dergl« und ferner ein Konservier ungemittel enthalten* Die nachfolgende Zusammensetzung erläutert die Herstellung einer repräsentativen Doeierungefortn:

Droge 25-90

Gescbmacketoff 10-60 Konserviermittel ' 0 -!1„O

Die vorgenannten Doeierungeformen dienen nur der Erläuterung* In der Praxis wird die anzuwendende Dose von dem zu behandelnden Virus, dem Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten sowie vom Ausmass der Infektion? der Art einer gleichzeitigen Behandlung? falle eine solche vorliegt*, der Häufigkeit der Behandlung und dem erwünschten Wirkungsgrad abhängen.

10983A/1558

40 BAD 0?i3SNAL

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen D 08 ie runge for ca, welche eines der vorliegenden 2-Bornanmethylamine (I).alo aktiven Beatandteil enthält« Das Beispiel dient jedoch nur der Erläuterung und ee ist dem Fachmann geläufig, dass andere Zusammensetzungen in analoger Weise hergestellt werden können und im Rühmen der Erfindung liegen.

Beispiel 20

IroclcejigefUllte Kapseln» welche 50 mg aktiven Bestandteil je Kapsel enthalten

je Kapsel

O^Methyl-(L-endo-2~bornan)-

methylamin-Hydrochlorid 50 mg

Lactose 144 mg

Magnesiumatearat 6 mg Kapsel Grösae llr« 3 200 mg

Das e(rMethyl-(L-tndo-2»bornan)-Biethylamin-Hydrochlorid wird eu einem Pulver Kr. 60 eerkleinert und dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Siebtuoh Hr· 60 auf das Pulver gebracht und die vereinigten Bestandteile 10 Min· gemischt und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 3 abgefüllt*

Ähnliche trocken gefüllte Kapsein können hergestellt werden

109834/1558 BAD

~ 4 9

durch Ersetzen dee aktiven Bestandteile dee obigen Beispiele durob irgendeine der anderen neuen erfindungagemäseen Verbindungen«

V/eitere Auaführungsformen liegen im Bahnen der Erfindung.

109834/1558

~ 50 -

BAD 0PJ1S5NAL

Claims (1)

1. P a te nt a

   r ti c fa e

   Verbindung der allgemeinen Formel

   CH-

   worin E und R gleich oder verschieden Wasserstoff oder nie»

   2 3

   dermolffkularee Alkyl sind und R und T. gleich oder verschieden tier Gruppe Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Hydroxy-subsi.'-niedermol.»--alkylρ niedermolo-rAlkylaminOi-subet«- nit'clerinol^· a." !'Vi₅. Di-nied ermole-alky lamino-eubst-.^niedermol'.-alkylr einkerniges Aryl und einkerniges niedermols-Aralkyl an- und nichttoxisclie pharmakol ^gisch annehmbare Salze süslicij der Biastereoieomeren und der endo- und exoiStellungsison: ren.

   2c Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R niedermolekulares Alkyl und R _f R² und Ir Wasserstoff bedeuten i

   10983^/1558

   3. Verbindung nach Anspruch 1_P dadurch gekennseiebnet, dase R, E und R Wasserstoff und Έτ niedermolekulares Alkyl bedeuten»

   4. Verbindung nach Ansprach 1_t dadurch gekennzeichnet, dase R

   1 ' ■ 2 3

   und R niedermolekulares Alkyl und R und R Wasserstoff bedeuten^

   5« Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R , R-% R und R gleich oder verschieden der Gruppe Wasserstoff, Methyl und Äthyl angehören und die nichttoxischen pherrnakölogi och annehmbaren Säureadditionssalze einscbliesBlieh der Diasterecisoineren und der endo~ und exo-Stellungsisomeren.

   6c Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,, dass R

   ⁽S C-. 7
   Methyl und R-\ R' uni R' Wanserstoff bedeuten«

   109834/1 558

   - tu: ·

   _BAD

   Si

   7. Verbindung nach Anspruch 6„ dadurch gekennzeichnet, daas sie In der ende—Form vorliegt«

   4 8- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R

   R^₉ R und R⁷ Wasserstoff bedeuten«

   4 9<j Verbindung nach Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, dass B ♦

   R^ und R Wasserstoff und E^ Methyl bedeuten.

   1Oo Verbindung nach Anspruch 5s dadurch gekennzeichnet, dass

   c 6 7

   und R^? Methyl und R und R' Wasserstoff bedeuten·

   11. fjO~Metbyl~(l-endo-2-bornan )-oethylamin-Hydrochlorid.

   12 ο oU-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylaein-Hydrochlorid-Diastereoiaomeree An

   13.o^-Methyl-(L-endo-»2-bornan)~oethylamin-Hydroohlorid-Diastereoisomeres B.

   14. 2~Eornan->aiethylamin~Hydroohlnrid·

   15 -^eiz-Liae thyl-2-bornan -methylamin-Hydroohlorid» 16» ai-Hethyl-2-bornan-methylamin-Hydroohlorid.

   109834/1558

   - 53 -

   17«. N,N-Diraethyl»flGf-metbyl-(L->endo-2-bornan)-methylamin-Hydro chlorid-Pentabydrat.«

   thyl-2~bornan~metbylamin.

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allge meinen Formel

   CfH₅-C-CH₅

   worin R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl bedeutet« dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2~Bornan-niedermol"~ alkylketm Bit Hydroxylamin-Hydroehlorid behandelte um das ent spreche nös Qxini-Derivat zu bilden und das Oxim zum erwünschte η Φ ni edermol -.~Alkyl-2-bor nan-me thylamin-Produkt reduziert _n

   20- Verfahren mvsh Anspruch 19» dad'ürch gekennzeichnet, dass das o6'-niedermol-,-Alkyl-2-bornan-methylamin zum entsprechen-

   109834/1558

   ■ · 54 -

   den nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren S Iz durch Behandeln mit einer passenden Säure oder mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid umgewandelt wird.

   21. Verfahren nach Anspruch 19o dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Produkt mit einer äquivalenten Menge eines Alkylhalogenide oder mit einer äquivalenten Menge eines niedermolekularen Alkeny!halogenid8 in Gegenwart einer Base bebandelt wird« um das entsprechende K-Alkyl- oder N-niedermol?~Alkenyl~ substituierte öl·-niedermolc-Alkyl-{ 2 ~bornan)--metbylamin-Produkt zu ergeben«

   22. Verfahien nach Anspruch 19p dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Produkt oit zwei Äquivalenten eines Alkylbalogenids oder mit zwei Äquivalenten eines niedermolekularen Alkenyl« halogenide in Gegenwart einer Base behandelt wird_t um das entsprechende N, N-Di alkyl- oder' N₉N-Dl-niedermol^-alkenyl-sub-3ti tiuerieok-niedrrmol -Alkyl=(2-bornan)~methylamin-Produkt zu ergeberu

   23- Verfahren nach Anspruch 19t dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Irodukte mit Formamid oder Ameisensäure cder mit einen niedei«r.olekularen Alkylformiat behandelt werden und das erhaltene Zwischenprodukt zum entsprechenden H"föethyl~2-bornan· methylajnin reduziert wird«

   10983Ä/ 1 558

   SC

   24o Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das N~Methyl~2-bornan-~taethylamin™Produkt mit einer Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd unter den Bedingungen einer katalytisohen Hydrierung behandelt wird, ue N_iN-Dime>7hyl-2-'bornan--rziethy}amln zu ergeben-

   25. Verfahren zvr Herstellung einesc&~niedermol--AlkyX'(endo-2-bornan)-methy!amins der allgemeinen Formel

   CH,

   worin R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl bedeutet, dadurch *rekennzeichnet, dass man ein 2-Bornan-niedermoloalkylketon durch Behandeln mit einer Base epimerisiert_r dae so erhaltene endo-2~Bornan-niedermol- -alkylketon durch 'Hehi. dein mit Hydro-cylamih-Hydrochlorld üurn entsprenhenden Oxi m derivat umwandelt und das Oxim zxm ervyünßchleno^-niederraol Alkyl-(endc ?-bornan)- diethylamin-Produkt rpiuzicrt <·

   10983A/1&&8 * 56 -

   26-, Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, dass man dasoir-niedermoli>~Alkyl-(endo-2~bornan)-methylamin-Produkt zu seinem entsprechenden niohttoxiechen, pharmakologisch annehmbaren Säureadäitionssalz durch Behandeln mit einer passenden Säure umwandelt«

   27. Verfahren nach Anspruch 26„ dadurch gekennzeichnet, dass daa

   ofr-eiiedermol«-Alkyl-Cendo-^-hornanJ-methylamin-Salz durch « Chromatographie in sein raoemiscbee Gemisch getrennt wird«

   > Verfahren zur Herstellung vonOfr-niedermoln-Alkyl-(endo<-2-"anrnanJ-iaethyXamin-Salz der allgemeinen Formel

   . HA

   Η'.'Γ'ι* B Was.-^rf: to"? oder niedermolekulares Alkyl und HA eine η* fi.i;, ;ί;:ν· 3Jit'/e_y phaiwakologisch annehmbare Säure bedeutet« da·-· (VirVi/\ ftf*)cenny,η'. ήY₁ αg%, dass man ein endq« (2<*Bornan)-niedermol„ aHy.^:kett*n in iieg^nwart von Ammoniak und eines Hydrierungaka»,a yeaiiorö hydriert und auaühliessend das erhaltene Produkt mit *iner passenden Säure bebandelt,

   109834/ 1 558

   29» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₅-O-CH₃

   worin R und R niedermolekulares Alkyl und HA eine nichttoxisehe, pharmakologlecli annehabare organische oder anorganische Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2~Bornan« «arbonylhalogenid mit mindestens zwei Äquivalenten eines nier dermolekularen Alkylmagnesiumhalogenids in Äther umsetzt und das so gebiJ-deteo^soU-Di-niedermole.-alkyl-2-bornan«=oarbinoi·= Zwischenprodukt mit Acetonitril in Gegenwart einer starken Säure und anschliessend mit einer starken Base und dann mit einer passebden Saure umsetzte um das erwönsobte Produkt zu erhalten,

   nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, dass man als iiiedermclekularsB Alkyliagneeiumhalogeiniid Methylmagnesium*' hromid verwendet.

   10 9 8 3 4/1558 ~ 58 -

   BAD OPJGiNAL

   Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₅-C-CH₅

   C*NOH

   worin R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl bedeutet sowie die Diastereoiaomeren und endo<- und exo-SteXlungs- isomeren des Produkten

   32m Das e-ndo-Isomere des Produkte nach Anspruob 31*.

   109834/1558