CH511793A

CH511793A - Verfahren zur Herstellung von Bornanmethylaminen

Info

Publication number: CH511793A
Application number: CH2468A
Authority: CH
Inventors: Sen Tsung-Ying; Oscar Linn Bruce
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1967-01-03
Filing date: 1968-01-03
Publication date: 1971-08-31
Also published as: US3483254A; FR1588780A; NL6717036A; GB1192029A; DE1668457A1

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Bornanmethylaminen
Es gibt zur Zeit wenig therapeutische Mittel gegen durch den Grippenvirus verursachte   Lungen infektion.   



  Die antigene Konstitution dieses Virus variiert in einem solchen Ausmass, dass es praktisch unmöglich ist, alle notwendigen Bakterienstämme in einem einzigen Impfstoff zu vereinigen; daher tritt die Grippe sogar bei geimpften Subjekten ein. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von chemotherapeutischen Mitteln, die in vivo gegen durch Viren verursachte Atmungserkrankung und insbesondere gegen die Influenzaviren nützlich sind.



   Die erfindungsgemäss hergestellten, therapeutisch aktiven Produkte sind Verbindungen folgender allgemeiner Formel:
EMI1.1     
 worin R Niederalkyl, z. B.   Methyl, Äthyl,    Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl' ist. Aus diesen Verbindungen können Säureaditionssalze erhalten werden.



  Typische Beispiele derselben sind: das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrit, Acetat, Succinat, Adipat, Propionat, Tartrat, Citrat, Bicarbonat, Pamoat, Cyclohexylsulfamat usw., sowie solche quartäre Ammoniumsalze wie die Niederalkylhalogenide, z. B.



  Methyljodid,   Athylljodid,      Methylbromid    usw.



   Das erfindungsgemäss erzeugte Produkt der Formel I kann zur Herstellung von quaternären Ammoniumderivaten verwendet werden.



   Die obigen Salze erhöhen den Nutzen der verhältnismässig unlöslichen Bornanmethylamin-Produkte   (I)    in pharmazeutischen Präparaten. Von diesen werden die Hydrochloride und die Cyclohexylsulfamate bevorzugt.



  Die Cyclohexylsulfamate sind im Geschmack angenehm und daher besonders nützlich bei der Herstellung von Sirupen zur oralen Verabreichung und bei der Herstellung nicht überzogener Tabletten.



   Die Salze der erfindungsgemäss erzeugten Produkte werden, wie nachstehend veranschaulicht, nach herkömmlichen Verfahren von den betreffenden   Born an-    methylaminen (I) abgeleitet, und sofern sie für den Organismus sowohl nichttoxisch als auch physiologisch annehmbar sind, sind sie die   funktionelllen    Äquivalente der entsprechenden Bornanmethylamin-Produkte (I).



   Wenn in der obigen Formel I R gegenüber H ein ungleicher Substituent steht, bildet das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind (d. h. das den Bornanring mit der Aminogruppe verbindende   Kohlensto±f-    atom) ein asymmetrisches Zentrum, weshalb die erzielten Produkte als Gemisch von Stereomeren erhalten werden, die gegebenenfalls nach herkömmlichen Mitteln, wie z. B. durch Umkristallisation,   Dampfchro-    matographie oder Chromatographie mittels einer Kolonne, getrennt werden können. Ferner führt der asymmetrische   Kohlenstoff    in Stellung 2 der Bornanstruktur zu einem Gemisch von Isomeren in Endo- und Exo Stellung, die ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt werden können.



   Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die Herstellung razemischer als auch die diastereomerer Formen der erfindungsgemäss erzeugten Bornanmethylamin-Produkte (I). Die einzelnen oben genannten Stereomeren Derivate wie auch deren entsprechende stereomere Gemische sind ebenfalls zur Behandlung von durch Viren verursachten Affektionen nützlich; das Endo-Isomer der   (L-2-B ornan)-methylamin- Produkte     weist jedoch im allgemeinen eine ausgesprochenere Wirkung gegen Viren auf und stellt daher eine bevorzugte Form des erfindungsgemässen Verfahrens dar.



   Erfindungsgemäss werden Verbindungen oben definierter Formel I so hergestellt, indem ein   Endo-2-    Bornanniederalkylketon (III, unten) durch Behandlung mit Hydroxylamin-hydrochlorid, vorzugsweise in basischer Lösung mit nachfolgender Beigabe von Säure, in das entsprechende Oxim umgewandelt, worauf dieses Endo-2-Bornanmethyloxim (IV) zum gewünschten    rl-Niederalkyl-(endo-2-bornan)-meSthylamin-Salz      (Ib,    unten) reduziert wird. Zu den geeigneten Reduktionsmitteln gehört eine katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak, wie z. B. eine Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel und methanolischem Ammoniak, oder eine Hydrierung mit Platin in Essigsäure usw. oder eine molekulare Reduktion, wie z.B.



  Natrium in Alkohol, Zinkstaub in Essigsäure, Lithiumaluminiumhydrid in Äther usw. Gegebenenfalls kann das auf diese Weise erzielte    ce-Niederalkyl-(endo-2-bornan)-methylamin-Salz    (Ib) dann durch Chromatographie mittels einer Kolonne auf geeigneten Adsorbientien, wie z.B. auf Magnesiumsilicat, aktiviertem Magnesiumsilicat oder neutralem Aluminiumoxyd, oder durch Chromatographie in Gas-Flüssigkeit-Phase oder nach einem   herkömmli-    chen Umkristallisationsverfahren in razemische Gemische A und B getrennt werden. Durch Eluieren aus dem Absorbens mit Methanol-Methylenchlorid erhält man Lösungen der unten angegebenen razemischen Gemische A und B, die dann durch Destilliation durch eine Fraktionierkolonne konzentriert werden.



   Das oben genannte   Ausgangs-Endo-2-Bornannieder-    alkylketon III kann so erhalten werden, dass man das   2-Bornanniederalkylketon      (II,    siehe unten) durch Behandlung mit einem basischen Aluminiumoxyd epimerisiert.



   Das nachstehende Reaktionsschema, bei dem die razemischen Gemische durch Chromatographie mittels einer Kolonne getrennt werden können, veranschaulicht das Verfahren:  
EMI3.1     


<tb>  <SEP> GSSC <SEP> | <SEP> Epimerisahon <SEP> R <SEP>  & g
<tb>  <SEP> yx <SEP> ¸ 
<tb>  <SEP> CM3 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> Endo- <SEP> und <SEP> Exo-2-Bornan- <SEP> Endo-2-Bornannieder
<tb>  <SEP> niederalkylketon <SEP> (II) <SEP> alkylketon <SEP> (III)
<tb>  <SEP> NH20H <SEP> HC1
<tb>  <SEP> Base <SEP> .HCl
<tb>  <SEP> Säure <SEP> }
<tb>  <SEP> (X/3
<tb>  <SEP> )C <SEP> =NOH
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> CH-NH2 <SEP> HA <SEP> Endo-2-Bornannieder  <SEP> CHs,)CH8 <SEP> CH
<tb> \ <SEP> l <SEP> alcoxim <SEP> (IV)
<tb>  <SEP> R <SEP> alkoxim <SEP> / <SEP> R
<tb>  <SEP> Reduktion <SEP> }
<tb>  <SEP> CM3 <SEP> ES
<tb>  <SEP> t\Eluieren
<tb>  <SEP> Razemisches <SEP> Gemisch <SEP> Chromatogra;

  ;phie
<tb>  <SEP> A
<tb>  <SEP> A <SEP> xy <SEP> HNH2 <SEP> HA
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> */ <SEP> Eluieren
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> Razemisches <SEP> a-Niederalkyl
<tb>  <SEP> (Endo-2-bornan)-methyl
<tb> 4 <SEP> ss <SEP> amintSalz <SEP> (Ib}
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> aminalz <SEP> C-CH3
<tb>  <SEP> CH-NH2 <SEP> HA
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> Razemisches <SEP> Gemisch
<tb>  <SEP> B
<tb>   worin HA eine organische oder anorganische Säure, wie z. B. Salzsäure usw., und R wie oben definiert ist.



  Die obige Gleichung veranschaulicht die Herstellung von  (Endo-2-bornan)-methylamin-Produkten, die sowohl die D- als auch die L-Bornan-Rumpfstruktur enthalten. Falls ein besonderes Stereomer gewünscht wird, braucht man lediglich das geeignete D- oder   L-    2-Bornanniederalkylketon-Ausgangsmaterial (II) zu verwenden, um die entsprechende Grundstruktur beim   Bornan-Produkt    (Ib) zu erzielen. Ferner kann ähnlich wie oben bei der Herstellung der Endo-Isomere der erfindungsgemässen Produkte beschrieben die Exo-Isomere erzielt werden, indem ein   Exo-2-bornanniederal-    kylketon anstelle des bei der obigen Gleichung verwendeten   Endo-2-bornanmederalkylketons    (III) verwendet und das Verfahren sonst in gleicher Weise durchgeführt wird.



   In einer Alternative kann anstelle der oben beschriebenen Umwandlung der
Endo-2-bornanniederalkylketon-Zwischenverbin dung (III) in das entsprechende Oxim (IV) das erwähnte Keton (III) durch ein geeignetes reduktives Aminie   rulngsverfahren,    wie z. B. durch katalytisches Hydrieren in Gegenwart von Ammoniak mit nachfolgender Behandlung mit einer geeigneten Säure, unmittelbar in das a-Niederalkyl-(endo-2-bornan)-methylamin-Salz (Ib) umgewandelt werden. Folgende Gleichung, wobei der verwendete Katalysator Raney-Nickel ist, veranschaulicht das Verfahren; es können jedoch auch andere geeignete Katalysatoren in ähnlicher Weise zur Bildung eines identischen Produkts verwendet werden.
EMI4.1     




  worin R und HA wie oben definiert sind. In der obigen Gleichung ist das Produkt (Ib) ein Gemisch von D- und   L-Grundstereomeren;    falls ein besonderes Stereomer gewünscht wird, braucht man jedoch nur das entsprechende D- oder    L-2-Born anniederalkylketon-Ausgangsmaterial    (III) in einem sonst gleichen Verfahren zu verwenden, um die gewünschte Grundstruktur beim Bornan-Produkt (Ib) zu erhalten.



   Die Salze der erfindungsgemässen Produkte (I) werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erzielt, und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder aus Gemischen von Lösungsmitteln, wie z. B. einem Gemisch von Methanol und Äther, Methylenchlorid und Äther, Petroläther und äthyläther usw.,   gereinigt    werden.



   Folgende Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemässen   2-Bornanmethylamine    (I) und deren Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung.



   Beispiel I Diastereomere A und B von   a-Methyl-(Lendo*2-    bornan)-methylamin-hydrochlorid   Stufe    A   L-Endo-2 -bomanmethylketon   
Ein L-Endo- und Exo-Gemisch von 2-Bornanmethylketon in einem durch Chromatographie in Gas Flüssigkeitsphase bestimmten Verhältnis von   3 : 2    wird vollständig zur Endo-Form epimerisiert, indem es durch eine Kolonne von basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung mehrerer Lösungen von   Pentan-Äthyläther    geleitet wird. Das auf diese Weise erzielte L-Endo-2   bornanmethylketon    siedet bei   1020 C/1 1      mm Hg.      n2D    1,4786,   rad      J    +   70,60.   



  Stufe B:   L-Endo-2-bornanmethyloxim   
In eine gerührte Lösung von 5,4 g (0,030 Mol)   L-Endo-2-bomanmethylketon    in 100 ml Äthanol werden 3,5 g (0,050 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml Wasser und dann 8,0 ml (0,10 Mol) 50%ige Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Rückfluss gerührt. Nach der Abkühlung bis zur Raumtemperatur wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und dann mit Wasser verdünnt, bis sich die Lösung rasch trübt. Beim   Abkühlen    auf   0  C    bildet sich ein kristallines Material, das gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert wird; man erhält   5,9 g L-Endo-2-bomanmethyloxim, F = 71-720 C.   



   Analyse für   C12H21NO:   
Berechnet: C 73,79; H 10,84; N 7,17;
Gefunden: C 73,54; H 10,58; N 6,93.

 

  Stufe C: Diastereomere A und B (Gemisch von a    Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin-hy-    drochlorid
3,9 g (0,020 Mol) L-Endo-2-bornanmethyloxim werden 3 Stunden in 15 ml mit wasserfreiem Ammoniak gesättigten Methanol unter Verwendung von 1/4 Teelöffel Raney-Nickel bei 700 C und einem Druck von 119   kg/cmo    hydriert. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat durch Destillation durch eine Fraktionierkolonne auf ein kleines Volumen konzentriert. Das Konzentrat wird dann in Äthyläther und   1n    Salzsäure aufgenommen und die wässrige Lösung mit Äther gewaschen und mit konzentriertem Na   triumhydroxyd    basisch gemacht. Das Produkt wird dann in Äthyläther und Petroläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen nud über   Magnesininsulfat    getrock  net.

  Chlorwasserstoff wird in die   Atherlösung    eingeleitet, wobei 1,94 g    a-Methyl-(L-endo2-boman)-methylamin-    hydrochlorid, F =   325-326     C, [a]   2D5    + 21,20 ausfallen. Durch Konzentration des auf diese Weise erzielten Filtrats erhält man weiteres Material, so dass die ganze Ausbeute 2,83 g (75   SO)    beträgt. Das auf diese Weise erzielte    a-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin-    hydrochlorid ist ein Gemisch von Diastereoisomeren A und B, wie dies durch Dünnschichtchromatographie der freien Base auf 250 Mikron dicken   Aluminiumoxyd-G-Plätt-    chen, die mit einem   95 : 5    Gemisch von   Methyllen-    chlorid und Methanol entwickelt werden, bestimmt wird.

  Die   Rf-Werte    der   Diastereoisomere    A und B betragen 0,4 bzw. 0,7 (Bemerkung: Die Abkürzung Rf ist das Verhältnis der durch das isomere Produkt zurückgelegten Strecke geteilt durch die gleichzeitig durch den Entwickler, d. h. das Gemisch von Methylenchlorid und Methanol, zurückgelegte Strecke. Die chromatographischen Rf-Werte werden im   folgenden    Werk besprochen: E. Heftmann,  Chromatographie , Seite 101, 1961;   Reinhold    Publishing Corporation, New York.



   Analyse für   C12H2wCIN:   
Ber.: C 66,18; H 11,11;   IC1    16,28; N 6,43;
Gef.: C 66,20; H 11,07;   C1    16,43; N 6,70.



  Stufe D:   a-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin    hydrochlorid, Diastereomere A und B
3,0 g der in Stufe C erzielten Diastereomere A und B von    a-Methyl;(L-endo-2-bornan)-methylamin-    hydrochlorid werden in Wasser gelöst, und überschüssiges verdünntes 2,5n Natriumhydroxyd wird unter Stickstoff beigefügt. Das auf diese Weise erzielte Gemisch von Diastereomeren A und B von   a-Methyl-(L-endo;2-bornan)-methylamin    wird dann mit Äther extrahiert und die   Atherlösung    mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation verdampft.



  2,6 g (0,014   Mol)    gereinigtes Diastereomeres Gemisch von a-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin werden dann in einem 99:1 Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gelöst und in eine Kolonne von 110 g   Magnesiumsilicat    im selben Lösungsmittel eingeleitet. Das Diastereomer A von    a-Methyl-(L < endo-2-bornan)-methylamin    (Rf: 0,7) wird mit   2 % igem    Methanol und die langsamere Komponente, nämlich das Diastereomer B (Rf: 0,4) mit 10 % igem Methanol   eluiert.    Beide Lösungen werden dann durch Destillation durch eine Fraktionierkolonne konzentriert und die Rückstände durch Beigabe von Chlorwasserstoff zu   Atherlösungen    in die salzsauren Salze umgewandelt.

  Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und   Ather    erhält man
0,74 g (29 %)   a-Methyl-(L-endo-2-bornan)-    methylamin-hydrochlorid (Diastereomer A),
F =   354-3550 C,      [a]2r)    + 23,80 und
0,30 g   (11 %)    a-Methyl-(L-endo-2-bornan) methylamin-hydrochlorid (Diastereomer B),
F =   364-3650    C,   [a]2,5    +   21,30.   



   Analyse für   C12H24ClN:   
Berechnet: C 66,18; H 11,11; N 6,43;
Gefunden: Diastereomer A:
C 66,10; H 10,77; N   6,67;   
Gefunden: Diastereomer B:
C 65,85; H 10,88; N 6,65.



   Beispiel 2   a-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin    hydrochlorid
1,8 g (0,010 Mol) L-2-Bornanmethylketon in 15   ml    Äthanol und 10 ml   Ammoniakflüssigkeit    werden 6 Stunden bei 140   kg/cm9    und   1500 C    unter Verwendung von einem Viertel Teelöffel Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde   filtriert    und das Filtrat durch Destillation durch eine Fraktionierkolonne konzentriert. Das Konzentrat wird dann in Äthyläther und   1n    Salzsäure   aufgenom-    men. Die wässrige Phase wird   mit Äther    gewaschen und dann mit 50%iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Produkt fällt aus und wird in   Athyläther    extrahiert.

  Nach der Extraktion mit Wasser wird die   Ätherlösung    über Magnesiumsulfat getrocknet. Chlorwasserstoff wird dann in die   itherlösung    eingeleitet, wobei kristallines    a-Methyl-(Irendo-2-bornan)-methylamin    hydrochlorid, F =   325-3260C,    ausfällt. Das Produkt enthält sowohl das Diastereomer A als auch das Diastereomer B, wie dies durch Chromatographie bestimmt wird.

 

  Im Gemisch herrscht jedoch das Isomer B, F = 364 bis 3650 C, vor.



   Die erfindungsgemäss erzeugten 2-Bornanmethylamin-Produkte (I) und deren nichttoxische pharmakologisch annehmbare Salze sind wirksame Hemmstoffe   ge    gen Viren, die die Grippe verursachen. Bei Versuchen mit Mäusen gegen die die Grippe   A.    Jap 305 und   Al-Ann    Arbor verursachenden Viren zeigen die erwähnten Produkte (I) eine deutliche Hemmung der   Virusinfektion,    ohne dass eine   gewöhnlich    in Zusammenhang mit der Aktivität des Zentralnervensystems in Verbindung stehende   Überempfindlichkeit    und   Über-    aktivität verursacht wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI5.1 worin R Niederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet. dass man ein 2-Bomanniederalkylketon mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des entsprechenden Oxim Derivates behandelt und das erwähnte Oxim zum a-NiederalkylS2-bornanmethylamin reduziert.

II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Amine, dadurch gekenn zeichnet, dass man das erzielte Produkt mit zwei Äquivalenten eines Niederalkylhalogenids oder zwei 2iqui- valenten eines Niederaikenylhalogenids in Gegenwart einer Base, zur Bildung des entsprechenden N,N-Diniederalkyl- oder N,N-Diniederalkenyl-a-niederalkyl-(2-bornan)- ethylamins, behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene a-Nied eralkyl-2-bornanmethylamin durch Behandlung mit einer Säure in dessen nichttoxisches, pharmakologisch annehmbares Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl ist.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt in seiner Endo-Form vorliegt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von a-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin- hydrochlorid.

5. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung des Diastereomers A von a-Methyl¯(L-endo-2-bornan)-methylamin- hydrochlorid.

6. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung des Diastereomers B von a-Methyl-(L-endo-2-bornan)-methylamin- hydrochlorid.