DE2545657A1 - Nopinylamine - Google Patents

Description

BASF Aktiengesellschaft 2545657

Unser Zeichen: O. Z. 51 6o4 Mi/tfil 6700 Ludwigshafen, 8. 10. 1975

Nopinylaraine

Die vorliegende Erfindung betrifft Nopinylamine der allgemeinen Formel I

R¹ R²

I,

in der R¹ und R² Wasserstoff oder C^- bis C^-Alkylgruppen bedeuten, sowie die Salze dieser Amine mit Mineralsäuren und C^- bis C^-Alkylearbonsäuren.

Ferner betrifft die Erfindung die Herstellung dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als Raeematspalter, vor allem zur Spaltung von racemischem Pantolacton. Pantolacton

CH,- C CH

P % t

HO-CH 0

t!

ist bekanntlich die Vorstufe der für die Human- und Tierphysiologie äußerst wichtigen Pantothensäure, dem ß-Alanid der Pantoinsäure, welche dem Pantolacton zugrunde liegt. Da indes nur die D-Form der Pantothensäure physiologisch wirksam ist, ist es erforderlich, dieses Enantiomere oder seine Vorstufe, das Pantolacton, in optisch reiner Form herzustellen. Dies gelingt prinzipiell nach den Methoden der Racematspaltung, was. allerdings voraussetzt, daß das spaltende Reagenz seinerseits in optisch reiner Form vorliegt. Die Verwendung von Naturstoffen wie Chinin (US-PS 2 319 545) oder Dehydroabietylamin (D^-PS 1 568 755) als spaltenden Reagenzien ist kostspielig und hat außerdem den Nachteil, daß letztere selber nur wieder durch Umkristallisation gereinigt werden können.

^{550/74 + 6}^ 709816/1101

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Ähnlich verhält es sich mit L-(+)-l-(ⁱl-Nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol als synthetischem Spaltungsreagenz (DDR-PS 32 628).

Aufgabe der Erfindung war es daher, die Technik der Racematspaltung, vor allem der Spaltung von racemischem Pantolacton, um neue, leicht zugängliche Agenzien zu bereichern, die insbesondere auch eine destillative Regenerierung gestatten.

Es wurde gefunden, daß Nopinylamine der allgemeinen Formel I

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1 2

in der R und R Wasserstoff oder C₁- bis C,_-Alkylgruppen bedeuten, sowie die Salze dieser Amine mit Mineralsäuren und C-,-bis Cu-Alkylcarbonsäuren hervorragend für die Zwecke der Racematspaltung geeignet sind.

Ferner wurde gefunden, daß man diese Verbindungen erhält, wenn man Nopinon (II)

II zusammen mit einem Amin der allgemeinen Formel III

bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C der aminierenden Hydrierung unterwirft und die erhaltenen Amine gegebenenfalls in ihre definitionsgemäßen Salze überführt.

Bemerkenswert hierbei ist, daß man wider Erwarten kein Gemisch aus

und I^ I»

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erhält, sondern das Enantiomere I in praktisch reiner Form. Zum Verständnis der Formel sei angemerkt, daß die 2,4-Endo-Brücke als über der Papierebene befindlich zu denken ist und daß die gestrichelte Bindung unter die Papierebene weist.

Das Nopinon II ist durch Ozonolyse von ß-Pinen, einem in ausreichenden Mengen zur Verfügung stehendem Naturstoff, gut zugänglich. Verwiesen sei z. B. auf die in Comp. rend. 2^0,S-I078 bis 1080 (1960) beschriebene Synthese.

Unter den Ausgangsverbindungen III hat Ammoniak die größte Bedeutung. Im Hinblick auf die Racematspaltung eignen sich aber auch primäre Amine wie Methylamin, Ä'thylamin, Propylamin, Isopropylamin sowie ferner die übrigen definitionsgemäßen primären Amine. Die substituierten Amine können dann von Bedeutung sein, wenn die physikalischen Unterschiede der bei der Racematspaltung zu trennenden Diastereomeren hinsichtlich der Löslichkeit vergrößert werden sollen. Für die Pantolacton-Spaltung liefert das unsubstituierte Nopinylamin I die technisch und wirtschaftlich besten Ergebnisse.

Nach den bisherigen Beobachtungen ist der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens, also die weitgehend alleinige Bildung der Enantiomeren I, von den Verfahrensbedingungen der aminierenden Hydrierung unabhängig, sofern der angegebene Temperaturbereich eingehalten wird. Bei tieferen Temperaturen verläuft die Reaktion für technische Zwecke zu langsam und bei höheren finden unerwünschte Isomerisierungen statt.

Man nimmt die aminierende Hydrierung zweckmäßigerweise mit Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 300 bar, vorzugsweise von 80 bis 200 bar, und bei Temperaturen von 50 bis 15O⁰C vor. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise fein verteiltes Platin oder Palladium in reiner Form oder in Form von Trägerkatalysatoren, jedoch erfüllen Raney-Nickel oder Raney-Cobalt ihren Zweck genauso gut und in wirtschaftlicher Hinsicht sogar besser. Es empfiehlt sich, den Ammoniak oder das Amin III in einem 10-bis 20fachen molaren Überschuß anzuwenden, damit die Hydrierung

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zum Nopinol zurückgedrängt wird. Die Mitverwendung eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich, jedoch wegen der Zurückdrängung der Bildung von Nebenprodukten zweckmäßig. Als Lösungsmittel eignen sich vor allem leichtflüchtige Flüssigkeiten wie Methanol, Äthanol, Äther, Äthylacetat und Benzol. Man kann die aminierende Hydrierung einstufig vornehmen oder, im Falle höherer Amine, in zwei getrennten Schritten, nämlich zunächst der Bildung der Schiff sehen Base und anschließend der Hydrierung.

Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt wie üblich, indem man z. B. die Lösungsmittel und das Amin destillativ entfernt und den hauptsächlich aus I bestehenden Rückstand rektifiziert. Die Überführung der freien Basen in ihre Salze wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrogensulfate, Formiate, Acetate, Propionate und Butyrate erfolgt wie üblich.

Die Verbindungen I, insbesondere das (-)-Nopinylamin, eignen sich hervorragend zur Spaltung von Racematen saurer oder säurebildender Verbindungen. An erster Stelle sei hier das Pantolacton-Racemat genannt, welches mit Nopinylamin ein Paar diasteromerer Salze (Nopinylammoniumpantoate) bildet, die sich deutlich in ihrer Löslichkeit in wasserlöslichen Alkanolen, Alkoholen, Wasser und Gemischen dieser Medien unterscheiden. Die Löslichkeitsunterschiede können durch Zusätze weiterer wasserlöslicher Lösungsmittel wie Aceton oder Dimethylformamid variiert werden. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit wird indes Wasser als Kristallisationsmedium bevorzugt.

Allgemein geht man so vor, daß man das Pantolactonracemat mit stöchiometrischen Mengen Alkalihydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßriger Lösung zu dem entsprechenden Pantoatracemat verseift. Danach stellt man die Konzentration der Pantoate in der wäßrigen Lösung vorzugsweise auf 30 bis 70, besonders 50 bis βθ Gew.% ein (Lösung A).

Das Nopinylamin wird vorzugsweise in Form von 20- bis 50#igen wäßrigen Lösungen seines Hydrochlorids oder Hydrogensulfats eingesetzt (Lösung B).

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Danach gibt man die Lösungen A und B in etwa äquimolaren Verhältnissen ihrer organischen Komponenten bei 20 bis 60, vorzugsweise 45 bis 55°C zusammen und. läßt dann mit einem Gradienten von 0,5 bis 2°0/min auf etwa 20 bis 5⁰C abkühlen. Hierbei, eventuell begünstigt durch einen Impfkristall, fällt das rohe (-)-Nopinylaminsalz der L-Pantoesäure in 75- bis 95#iger Ausbeute als schwerer lösliches Diastereomeres aus.

Dieses Salz sowie die verbleibende Lösung (Lösung C) werden sodann wie üblich aufgearbeitet. Das Salz wird z. B. mit Natronlauge zersetzt, wobei sich das Nopinylamin abscheidet. Nach Extraktion mit Äther und Einleiten von Chlorwasserstoff oder Versetzen mit Schwefelsäure kann die Base als Hydrochlorid bzw. als Hydrogensulfat erneut in den Kreislauf zurückgeführt werden. Die Materialverluste sind unbedeutend. Die verbleibende wäßrige L-Natriumpantoatlösung kann in bekannter Weise racemisiert und danach in den Verfahrenskreislauf zurückgeführt werden.

Die das gewünschte Pantoinsäuresalz enthaltende Lösung C wird schwach alkalisch gestellt, wonach das Nopinylamin wie üblich abgetrennt wird. Anschließend säuert man, vorzugsweise mit Schwefelsäure, auf etwa pH 1 an, wobei das D-(-)-Pantolacton zurückgebildet wird. Letzteres wird extrahiert, z. B. mit Meth-V-ylenchlorid, und wie üblich in reiner Form isoliert.

Eine besonders vorteilhafte Variante dieses Racematspaltungsverfahrens besteht darin, das Nopinylamin nur in 50- bis öO^iger molarer Menge des Pantoatracemates anzuwenden. Bei dieser Verfahrensweise fällt das Nopinylammonium-L-Pantoat ebenfalls fast quantitativ aus, so daß die verbleibende Natrium-D-Pantoatlösung wegen des geringeren Amingehaltes leichter aufgearbeitet werden kann.

Die Vorteile des (-)-Nopinylamins liegen nicht nur in der eigentlichen Racematspaltung, sondern auch darin, daß es sich destillativ gut wieder reinigen läßt und daß es unerwartet konfigurationsstabil ist.

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O.Z. 51 βθ4

Beispiel 1

(-)-Nopinylamin

138 g (1 Mol) Nopinon wurden in Gegenwart von I70 g (10 Mol) Ammoniak, 20 g Raney-Nickel *.und 200 ml Methanol im Laufe von 6 Stunden bei 9O⁰C einem Wasserstoffdruck von 100 bar ausgesetzt.

Die übliche destillative Aufarbeitung Üer Flüssigphase lieferte das (-)-Nopinylamin in 93#iger Ausbeute. Sdp. - 76°C/ll Torr,

_D
Das Nopinon wurde durch Ozonolyse von (-)-ß-Pinen bei -5 bis -10⁰C in methanolischer Lösung und anschließende Reduktion der peroxidischen Intermediärverbindung mit Zink/Essigsäure hergestellt. Ausbeute: 94 #, Sdp. = 95°C/l6 Torr.

Beispiel 2

(-) -Ν,Ν-Dimethylnopinylamin

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 mit Dimethylamin an-" stelle des Ammoniaks hergestellt. Ausbeute: 75 %» Sdp. = 82⁰C/ 13 Torr, /*J$)= -3*3° (l#Lg in Äthanol).

Beispiel 3

(-)-N-Methylnopinylamin

Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise, Jedoch mit Methylamin als Aminkomponente, Raney-Cobalt als Hydrierkatalysator und unter einem Wasserstoffdruck von 200 bar, fiel das (-)-N-Methyl nopinylamin in 90#iger Ausbeute an. Sdp. = 93°C/22 Torr, - -33*5°.

Beispiel 4

26 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton wurden in einer Lösung aus 70 ml Wasser und 8 g Natriumhydroxid (0,2 Mol) zunächst verseift und sodann bei *50°C mit einer Lösung aus 17,5 g (0,1 Mol) (-)-Nopinylamin- hydrochlorid und 90 ml Wasser versetzt. Beim allmählichen Abkühlen unter Rühren fiel im Laufe von 2 Stunden ein

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weißer Niederschlag von (-)-Nopinylammonium-L-pantoat an. Der Niederschlag wurde abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Eiswasser gewaschen.

Die vereinigten Filtrate wurden mit einigen Tropfen Natronlauge alkalisch gestellt, zur Entfernung von Spuren freigesetzten Nopinylamins mit Äther extrahiert und dann mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 1 gestellt. Hierbei bildete sich aus der D-Pantoesäure das D-Pantolacton wieder zurück, das mit Methylenchlorid aus der wäßrigen Phase extrahiert und als reines Enantiomeres aus Diisopropyläther umkristallisiert wurde; Ausbeute: 82 %.

In analoger Weise wurde das kristalline Nopinylammonium-L-pantoat auf L-Pantolacton aufgearbeitet, das man wie üblich racemisieren und in den Spaltungskreislauf zurückführen kann.

Auch das (-)-Nopinylamin ließ sich auf übliche Weise praktisch quantitativ wieder zurückgewinnen.

Bei Verwendung von 50#igem wäßrigen Methanol anstelle von Wasser als Kristallisationsmedium für das (-)-Nopinylammonium-L-pantoat wurde auf im übrigen gleiche Weise eins D-Pantolacton-'- ' Ausbeute von 84 % erzielt.

709816/1101 ORIGINAL INSPECTED

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Claims (9)

1. Patentansprüche

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   in der R und R Wasserstoff oder C₁- bis C^-Alkylgruppen bedeuten, sowie die Salze dieser Amine mit Mineralsäuren und C₁- bis C^-Alkylcarbonsäuren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Nopinylamine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Nopinon (II)

   II

   zusammen mit einem Amin der allgemeinen Formel III

   III

   bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C der aminierenden Hydrierung unterwirft und die erhaltenen Amine gegebenenfalls in ihre definitionsgemäßen Salze überführt.
3. 3. Verwendung der Nopinylamine gemäß Anspruch 1 zur Spaltung von Racematen saurer oder säurebildender Verbindungen.
4. 4. Verwendung der Nopinylamine gemäß Anspruch 3 zur Spaltung von DL-Pantolacton.
5. 5. Verwendung von Nopinylamin

   NH

   3-H

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   ORIGINAL INSPECTED

   - 9 - O.ζ. 51

   25Λ5657

   zur Spaltung von Racematen saurer oder säurebildender Verbindungen.
6. 6. Verwendung von Nopinylamin

   -Ή

   zur Spaltung von DL-Pantolacton.
7. 7. Verwendung von Nopinylamin gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol DL-Pantolacton 0,5 Mol des Nopinylamins anwendet.
8. 8. (-)-Nopinylammonium-L-pantoat.
9. 9. (-)-Nopinylammonium-D-pantoat.

   BASF Aktiengesellschaft

   709816/1101