DE1695874A1 - Verfahren zur Herstellung von 1n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DIPL-CHEM. DR. WERNER KOCH · DR.-ING. RICHARD GLAWE

DIPL-ING. KLAUS DELFS 1695874 HAMBURG-MÖNCHEN

~1

2000 Hamburg 52 - WaltzstraBe 12 · Ruf 892255 8000 Manchen 22 · Liebherrstraße 20 · Ruf 226548

IHR ZEICHEN

BETRIFFT:

UNSER ZEICHEN

HAMBURG , _, , ρ 48O7/b8

θ/ΐ

HAMBURG, den

STEHLING DRUG INC., New York, N.Y. 10016/USA

Verfahren zur Herstellung von 1—n-Butyl-2^t,6¹— pipecoloxylidid.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-n-Butyl-2*,6^pipecoloxylidid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 2¹,6ⁱ-Pipecoloxylidid mit ri-Butyraldehyd zur Bildung von 1~(2-Butenyl)-2^I,6¹-pipecoloxylidid zur Reaktion gebracht und letzteres mit Ameisensäure reduziert wird, um l-n-Butyl-2^t,6'-pipecoloxylidid zu bilden, das ein langwirkendes Lokalanästhetika! von der Formel I ist.

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K)STSCHECK₁ HAMBURG 1474 07 · IANIC. COMMERZBANK A. G., HAMBURG, DEP.-KASSE 20/12029 · TELEGIt.. SPECHTZiES HAMBURG

bzw. SPECHTZIESMONCHEN

T69S-874

(CHg)₃CH₃

Die Synthese entsprechend dein erf indungs gemäß en Verfahren verwendet leicht zugängliche und relativ billige Komponenten und erzielt hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes in reiner Form. Dies sind wesentliche Vorteile gegenüber den bisher bekannten Methoden zur Herstellung von l-n-Butyl^* ,6^t-pipecoloxylidid. Beispielsweise erfordern zwei bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung die Verwendung von relativ teuren n—Butyl— halogeniden, zum Beispiel l) in Form einer Reaktion von 2*,6¹—Picolinoxylidid mit n—Butyljodid und Hydrieren des anfallenden quaternären Salzes und 2) Kochen von 2',6^Τ-Pipecoloxylidid mit n—Butylbromid in n-Butanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat.

Das Ausgangsmaterial, beispielsweise 2*,6*—Pipecoloxylidid ist, wie oben bereits bemerkt, eine bekannte Verbindung und kann leicht durch übliche Verfahren gewonnen werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung von 2',O¹-Picolinoxylidid in Gegenwart von Platinoxyd.

■ BAD

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Die erste Stufe des erfindungsgemäßeii Verfahrens wird zweckmäßig durch Erhitzen von 2¹,G'-Pipecoloxylidid mit Butyraldehyd zweckmäßig in einem geeigneten nicht polaren Lösungsmittel, wie z„B. Benzol oder Toluol, zur Erzeugung des !-(2—Butenyl)—2*,6¹ —pipecoloxylldids durchgeführt. Da ein Mol Wasser auf ein Mol i-(2-Butenyl)~2^I,6ⁱ-pipecoloxylidid in dieser Stufe anfällt, wird die Reaktion zweckmäßig in einem nicht polaren Lösungsmittel durchgeführt, wobei das Wasser in einem mit der Apparatur verbundenen kontinuierlichen Abscheider gesammelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen der Reaktions.teilnehmer ih unter Rückfluß stehendem Benzol ausgeführt und das durch die Reaktion gebildete Wasser wird kontinuierlich durch azeotropische Destillation entfernt, bis sich kein Wasser mehr ansammelt. Der Temperaturbereich der Reaktion kann von ungefähr 50°C bis etwa ilO°C bei Verwendung von geeigneten nicht polaren Lösungsmitteln liegen.

Die zweite Stufe des Verfahrens, nämlich die Reduktion der l-(2~Butenyl)—Verbindung zu 1-n—Butyl-2*,ö'-pipecoloxylidid wird durch Erwärmen der 1—(2—Butenyl)—Verbindung mit Ameisen—

wird säure durchgeführte Diese Stufe ist eine übliche und/zweckmäßig durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer auf einem Dampfbad über Nacht ausgeführt. Die besten Ergebnisse wurden auf diese Art und Weise bei einer Reaktionstemperatur von etwa 95° - 105°C erzielt.

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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert:

Herstellung des Zwischenproduktes

Eine Mischung, die 10 g 2*,6^T-Picolinoxylidid, 100 ml Wasser, 3,8 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 0,2 g Platinoxyd enthielt, wurde bei 55 C unter Anwendung von 50 Pfund pro Quadratzoll Wasserstoff hydriert. Die Reduktion war in ungefähr 3 Stunden beendet. Die farblose Reduktionsniischung wurde durch Infusorienerde filtriert und das Filtrat unter Verwendung einer wässrigen Natrium— hydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Mischung wurde 3 x mit Benzol extrahiert (mit Portionen von 50, 20 und 20 ml). Die Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, was eine Benzöllösung von 2',6*-Pipecoloxylidid ergab, die ohne weitere Reinigung zur Reaktion mit n-Butyraldehyd verwendet wurde.
Herstellung des Endproduktes

Die erzeugte Benzollösung von 2¹,6¹—Pipecoloxylidid wurde unter₌ Verwendung eines Wasserabscheiders einige Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, um Spuren von Wasser zu entfernen, dann leicht abgekühlt und mit k,5 ml n-Butyraldehyd versetzt. Es zeigte sich eine leicht exothermisclie Reaktion, und die Wasserabscheidung setzte unmittelbar ein,, Nach 2-stündlger Behandlung am Rückfluß hatte sich die theoretische Wassermenge abgeschieden und die Lösung wurde dann zu einem leicht strohfarbigen Öl konzentriert, wobei die letzten Spuren des Lösungsmittels im Vakuum entfernt wurden. Das angefallene l-(2-Butenyl )-2 ', b ^T-pii>eeoloxyLidid

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wurde mit 4,4 ml 98?oiger Ameisensäure behandelt und die sieh ergebende Mischung auf einem Dampfbad über Nacht erwärmt. Während der Erhitzungszeit wurde eine langsame Ausscheidung von Kohlen— dioxyd beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, und die Lösung mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure behandelt« Die angefallene saure Lösung wurde dreimal mit Äther zur Entfernung von geringen nichtbasischen Verunreinigungen extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung und das Waschwasser wurden vereinigt und mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht,, Die alkalische Lösung wurde mit Äther extrahiert (mit drei Portionen von 50, 30 und 20 ml). Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Äthers konzentriert. Das Rück— standsöl wurde in 80 ml heißem n—Hexan aufgenommen und die Lösung ergab unter Abkühlen 10 g kristallines 1—n—Butyl—2*,6¹ — pipecoloxylidid. Ein zweiter Anteil von 1 g des Produktes wurde durch Konzentrieren der Mütterlösung erhalten. Die Gesamtausbeute der Verbindung in basischer Form betrug 87 f<>. Die Umwandlung in das Ilydrochlorid wurde in ungefähr 90 ml Isopropylalkohol unter Verwendung von 5 ml konzentrierter Ghlorwasserstoffsäure durchgeführt und ergab 10,6 g (74 % Ausbeute) von l—n—Butyl— 2*,oi-pipecoloxylididhydrochlorid (Schmelzpunkt: 255 -* 257°C),

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Claims (2)

1. Patentansprüche

   1«) Verfahren zur Herstellung von 1—n—Butyl—2^! _f6*· pipecoloxylidid, dadurch gekennzeichnet, daß 2^t,6^t— Pipecoloxylidid mit n—Butyraldehyd umgesetzt wird und das gebildete 1—(2—Butenyl)—2¹,o'-pipeeoloxylidid mit Ameisensäure reduziert wird.
2. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dessen erste Stufe die Reaktions— teilnehmer in Benzol erhitzt werden und das durch die Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich durch azeotropische Destillation entfernt wird.

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