DE2003744A1 - In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]zu-octan-2-ole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]zu-octan-2-ole und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2003744A1 DE19702003744 DE2003744A DE2003744A1 DE 2003744 A1 DE2003744 A1 DE 2003744A1 DE 19702003744 DE19702003744 DE 19702003744 DE 2003744 A DE2003744 A DE 2003744A DE 2003744 A1 DE2003744 A1 DE 2003744A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2.2.2]ostan-2-ole und deren Derivate, die insbesondere zur Anregung des zentralen Nervensystems geeignet sind und ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die neuartigen Verbindungen gemäß Erfindung haben die folgende allgemeine Formel in welcher Y und Z ein Halogen, wie Brom, Chlor oder Fluor und Trifluormethyl bedeuten, während R[tief]1 und R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten, vorausgesetzt, daß die beiden Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 nicht Wasserstoff sind.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen lassen sich bequem aus 4-Carboxycyclohexanessigsäuredimethylester der folgenden allgemeinen Formel II herstellen:
Bei einem bevorzugten Verfahren gemäß Erfindung wird der 4-Carboxycyclohexanessigsäuredimethylester in trockenem Toluol gelöst und zu einer Rückflußsuspension von Natriumhydrid in trockenem Toluol zugetropft. Die Mischung wird dann längere Zeit, beispielsweise bis zu 20 Stunden oder mehr unter Rückfluß gehalten, gekühlt und dann vorsichtig zu einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure und Eis gegeben, wobei sich der 3-Oxabicyclo[2.2.2]octan-2-carbozylsäuremethylester bildet. Der derart erhaltene Methylester wird zu einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung gegeben, worauf die erhaltene Mischung mit Salpetrigsäure behandelt wird. Der erhaltene Niederschlag ist das Bicyclo[2.2.2]octan-2,3-dionmonoxim. Eine Lösung dieses Monoxims in Methanol wird dann bei einem Wasserstoffdruck von 4,22 kg/cm[hoch]2 in
Gegenwart von 5 % Platin auf einem Aktivkohlekatalysator und in Gegenwart einer äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure zu dem 3-Amino-bicyclo[2.2.2]octanonhydrochlorid reduziert. Die derart erhaltene Verbindung wurde dann mit einem geeigneten Grignard-Reagenz unter üblichen Grignaro-Reaktionsbedingungen zu dem 3-Amino-2-(3,4-disubstituierten Phenyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-ol umgesetzt.
Die erwähnte Verbindung kann alternativ auch hergestellt werden, indem das oben erwähnte Monoxim mit einem geeigneten Grignard-Reagenz unter normalen Grignard-Bedingungen zu dem entsprechenden 3-(3,4-disubstituierten Phenyl)-3-hydroxybicyclo[2.2.2]octanonoxim umsetzt und dann diese Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid unter reduzierenden Bedingungen behandelt.
Dieses Verfahren läuft nach dem folgenden Reaktionsschema ab, wobei die Substituenten Y und Z bzw. R und R[tief]1 die oben erwähnte Bedeutung haben und nicht an der Reaktion teilnehmen oder diese stören:
Typische Grignard-Reagentien, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind das 3,4-Dichlor und das 3,4-Difluorphenylmagnesiumbromid.
Typische Beispiele für die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind unter anderem: 3-Oxybicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuremethylester, Bicyclo[2.2.2]octan-2,3-dionmonoxim, 3-Aminobicyclo[2.2.2]octanonhydrochlorid, 3-Amino-2-(3,4-dichlorphenyl)bicycle[2.2.2]octan-2-ol und 3-Amino-2-(3,4-difluorphenyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-ol.
Aus den oben erwähnten unsubstituierten Aminoverbindungen können auf übliche Weise die sekundären oder tertiären Amine hergestellt werden. Beispielsweise kann das entsprechende sekundäre Amin, nämlich die Methylaminoverbindung, aus dem entsprechenden N-Carbmethoxy-2-(3,4-disubstituierten Phenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol hergestellt werden, indem man diese mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther unter Rückflußbedingungen behandelt.
Das entsprechende N-Isopropylderivat wird erhalten, indem man ein 2-(3,4-disubstituiertes Phenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol mit Aceton und Äthanol unter Rückfluß behandelt, wobei das 2-(3,4-disubstituierte Phenyl)-4,4-dimethyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.0[hoch]2,6] undecan erhält. Das derart erhaltene Zwischenprodukt wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran oder Äther unter Rückfluß zu dem gewünschten N-Isopropylderivat umgesetzt.
Die entsprechenden Dimethylderivate lassen sich durch Behandlung der bestimmten Aminoalkohole mit einer Mischung aus 90%iger Ameisensäure und 37%igem Formaldehyd unter Rückfluß erhalten, wobei das gebildete entsprechende 2-(3,4-disubstituierte Phenyl)-5-methyl-3,5-oxazatricyclo-[5.2.2.0[hoch]2,6] undecan mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt und das gewünschte Dimethylderivat entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung ergibt:
Typische Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind: 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-3,5-oxazatricyclo-[5.2.2.0[hoch]2,6] undecan, N-Isopropyl-2-/3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]-octan-2-ol, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.0[hoch]2,6]-undecanhydrochlorid, N,N-Dimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]-octan-2-olhydrochlorid, N-Carbmethoxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]-octan-2-ol und N-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind basisch und bilden saure Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Weinsäure oder Fumarsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben auch quaternäre Ammoniumsalze, wenn sie mit geeigneten Alkyliermitteln, wie Methylchlorid, Äthyljodid oder Methylbromid, behandelt werden.
Die neuartigen Verbindungen und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sind ausgezeichnete pharmazeutische Produkte. Die Verbindungen des N-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol und N-Isopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol sind insbesondere für Tiere ausgezeichnete Stimulantien des zentralen Nervensystems. Bei Verabfolgung von 10 bis 300 mg je kg Körpergewicht bei Versuchstieren, wie Mäusen, ergaben sich bei intraperitonaler Verabreichung in Form einer wäßrigen Suspension sehr viel bessere oder erhöhte Ansprechbarkeiten, größere Aufmerksamkeit und eine bessere Koordination der motorischen Reflexe, was ein Beweis für die stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist. Bei Versuchen wurde festgestellt, daß die intraperitonale LD[tief]50-Dosis über 50 mg/kg bei Mäusen liegt.
Die beiden vorerwähnten Verbindungen besitzen auch antidepressive Eigenschaften; beispielsweise zeigen sei einen Norepinephrin-Potenzierungseffekt bei Tierversuchen an Ratten mit isoliertem vas deferens. Darüber hinaus erzeugen die Verbindungen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg bei intraperitonaler Verabreichung eine antagonistische Wirkung bei einer durch Reserpin hervorgerufenen Depression bei dem üblichen Reserpin-Antagonismus-Versuch. Verbindungen, welche aber sowohl die Reserpin-Depression umkehren als auch die Norepinephrin-Wirkung verstärken, sind gute Antidepressionsmittel.
Bei Verwendung als Pharmazeutika werden diese Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer nicht-giftigen Säureadditionssalze verwendet. Man kann aber auch die freie Base einsetzen. Die Wirkstoffe werden gewöhnlich mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen, wie Verdünnungsmitteln, Aromastoffen oder Füllstoffen, verarbeitet und dann zu Tabletten, Kapseln oder zu Suspensionen für orale Verabreichung oder zu sterilen Lösungen für parenterale Verabfolgung verarbeitet.
Im allgemeinen enthalten die Dosen 5 bis 75 mg der Wirksubstanz. Eine typische Tablette kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben:
aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol 20
Lactose 136,5
Maisstärke 20
Maisstärke als 10%ige Stärkepaste 3,4
Magnesiumstearat 1,3
Zur Herstellung von Kapseln mit einer harten Gelatine kann die folgende Zusammensetzung benutzt werden:
mg
aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol 20
Lactose 200
Stärke 16
Talcum 8
Bei klinischer Verabfolgung kann die Tagesdosis, bezogen auf den Wirkstoff, von 20 mg bis 250 mg reichen, was vom Körpergewicht und dem Gesundheitszustand des Patienten abhängt.
Die neuen Verbindungen können aber auch auf andere Weise eingesetzt werden; beispielsweise können die Thiocyensäuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit Formaldehyd kondensiert sind, harzartige Produkte bilden, die man als Beizmittel gemäß USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 einsetzt. Die Verbindung ergeben ferner mit Fluorkieselsäure Additionssalze, die als Holzschutzmittel und als Mottenschutzmittel gemäß USA-Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359 verwendet werden können.
Beispiel 1 Zur Herstellung von 4-Carboxycyclohexanessigsäuredimethylester wird eine Lösung von Dinatriumhomoterephthalat (1-molar) in 500 ml Wasser bei 70 atü mit 0,3 % einen 5%igen Rhodiumtonerdekatalysators mit Wasserstoff reduziert; wenn die Wasserstoffaufnahme absinkt, wird der Katalysator filtriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das sich bildende feste Produkt abfiltriert und an Luft getrocknet wird. Die Disäure wird in 500 ml Methanol mit einem Gehalt von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 22 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Methanol wird unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Durch Destillation wird der 4-Carboxycyclohexanessigsäuredimethylester mit einem Siedepunkt von 112 bis 114°C bei 1,3 mm Hg erhalten.
Die für C[tief]11H[tief]18O[tief]4 berechneten Analysenwerte sind wie folgt: berechnet: C=61,67; H=8,47 gefunden: C=61,95; H=8,70.
Beispiel 2 Zur Herstellung von 3-Oxobicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuremethylester wird eine Lösung von 642 g (3-molar) 4-Carboxycyclohexanessigsäuredimethylester in 500 ml trockenem Toluol im Verlauf von 3,75 Stunden zu einer gerührten Rückflußsuspension von Natriumhydrid aus 300 g einer 53%igen Mischung in Öl in 6 Litern trockenem Toluol zugetropft. Nach 20 Stunden Rückflußbehandlung wird die Mischung gekühlt und vorsichtig zu einer Mischung aus 550 ml konzentrierter Salzsäure, 2,5 Liter Wasser und 2,5 kg Eis zugegeben. Es wird solange gerührt, bis die gelbe Farbe verschwindet. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase über Calciumchlorid getrocknet, worauf durch Fraktionieren der 3-Oxobicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuremethylester mit einem Siedepunkt von 121 bis 122°C bei 4,5 mm Hg erhalten wird.
Die für C[tief]10H[tief]14O[tief]3 berechneten Analysendaten sind wie folgt: berechnet: C=65,95; H=7,75 gefunden: C=65,84; H=7,83.
Beispiel 3 Zur Herstellung von Bicyclo[2.2.2]octan-2,3-dionmonoxim werden 254 g entsprechend 1,4 Mol des Ketoesters gemäß Beispiel 2 auf einmal zu einer gerührten Lösung aus
61,7 g (1,54 Mol) NaCH in 1,4 Liter destilliertem Wasser gegeben. Nach 1 Stunde Rühren wird eine Lösung aus 100 g (1,44 Mol) Natriumnitrit in 300 ml destilliertem Wasser zugetropft und die Mischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Kühlen in Eis werden 500 ml einer 6-normalen HCl im Verlaufe von 4 Stunden zugetropft und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Kohlenstofftetrachlorid wird das bei 131 bis 134°C schmelzende Bicyclo[2.2.2]octan-2,3-dionmonoxim erhalten, dessen Analysenwert für C[tief]8H[tief]11NO[tief]2 wie folgt ermittelt wurden: berechnet: C=62,72; H=7,25; N=9,15 gefunden: C=62,45; H=7,42; N=9,31.
Beispiel 4 Zur Herstellung von 3-Aminobicyclo[2.2.2]octanonhydrochlorid wird eine Lösung aus 15,3 g (0,1 Mol) Bicyclo[2.2.2]octan2,3-dionmonoxim in einer Mischung von 150 ml Methanol und 10 ml konzentrierter HCI bei 4,22 kg/cm[hoch2] mit Wasserstoff und einem 5%igen Platinkohlekatalysator reduziert. Nach beendeter Aufnahme des Wasserstoffes wird der Katalysator filtriert, das Methanol entfernt und der Rückstand mit Aceton verdünnt, so daß das 3-Aminobicyclo[2.2.2]octanonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 175° erhalten wird. Dieses Produkt verfestigt sich wieder bei 180° und zersetzt sich bei 315°C. Die für C[tief]8H[tief]14ClNO berechneten Analysendaten sind wie folgt: berechnet: C=54,70; H=8,05; N=7,97; Cl=20,19 gefunden: C=54,76; H=7,85; N=7,85; Cl=19,95.
Beispiel 5 Zur Herstellung von 3-Amino-2-(3,4-dichlorphenyl)bicyclo[2.2.2]-octan-2-ol-hydrochlorid werden 14,0 g (0,08 Mol) 3-Aminobicyclo[2.2.2]octanonhydrochlorid in Portionen zu einem Grignard-Reagenz zugegeben, das aus 90,4 g (0,4 Mol) 3,4-Dichlorbrombenzol, 9,7 g (0,4 Mol) Magnesium und 400 ml Äther bestand. Nach 21 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung in Eis abgekühlt und mit verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt. Der Äther wird dekantiert und die zurückbleibende Emulsion wird mehrmals mit Äther extrahiert. Durch Schütteln der organischen Phase mit wäßriger HCl erhält man das 3-Amino-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-ol-hydrochlorid als einen bei 242 bis 244°C schmelzenden festen Stoff. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril wird eine bei 243,5 bis 244,5°C schmelzende Probe erhalten. Die Analysendaten wurden für C[tief]14H[tief]18Cl[tief]3NO berechnet: berechnet: C=52,12; H=5,67; Cl=32,96; N=4,34 gefunden: C=52,25; H=5,81; Cl=32,92; N=4,55.
Beispiel 6 Zur Herstellung von 3-Amino-2-(3,4-dichlorphenyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-ol wird die Base der Hydrochloridverbindung gemäß Beispiel 5 mit 10 % NaOH von dem Hydrochlorid befreit und aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 114 bis 116°; die für C[tief]14H[tief]17Cl[tief]2NO berechneten Analysenwerte sind wie folgt: berechnet: C=58,75; H=5,98; Cl=24,78; N=4,89 gefunden: C=59,00; H=6,00; Cl=24,60; N=4,76.
Beispiel 7 Zur Herstellung von N-Carbmethoxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol (Verbindung A) und 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.0[hoch]2,6]-undecan-4-on (Verbindung B) wird eine Lösung aus 5,7 g (0,02-molar) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol in 50 ml trockenen Benzol mit einem Gehalt von 3,0 ml Triäthylamin tropfenweise mit 2,08 g (0,022 Mol) frisch destilliertem Methylchlorformat (Siedepunkt 70°C) in 25 ml trockenem Benzol behandelt. Die Reaktion ist gering exotherm. Nach 6 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit 50 ml Wasser, 50 ml einer 3-normalen HCI und 50 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden mit Äther gewaschen und mit dem Benzol vereinigt. Nach Trocknen über CaCl[tief]2 werden die Lösungsmittel entfernt, wobei eine bei 141 bis 143°C schmelzende feste Substanz erhalten wird. Nach dem TLC-Verfahren (Kieselsäureäther) handelt es sich um eine Mischung aus zwei Substanzen. Durch chromatografische Analyse mit 200 g Kieselsäure und Eluieren mit Chloroform wird das bei 154 bis 155° schmelzende Urethan erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 154 bis 156°C hatte. Die für C[tief]16H[tief]19Cl[tief]2NO[tief]3 berechneten Analysendaten sind wie folgt: berechnet: C=55,82; H=5,56; Cl=20,59; N=4,07 gefunden: C=55,58; H=5,14; Cl=21,00; N=4,31.
Durch weiteres Eluieren erhält man eine Mischung und anschließend das Oxazolidinon mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 185°C. Durch Umkristallisieren aus geringen Mengen Äthanol erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C, dessen für C[tief]15H[tief]15Cl[tief]2NO[tief]2 berechneten Analysendaten wie folgt sind: berechnet: C=57,73; H=4,85; Cl=22,72; N=4,49 gefunden: C=57,74; H=4,65; Cl=22,70; N=4,40.
Beispiel 8 Zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol-hydrochlorid werden 2,06 g (0,006 Mol) des Urethans, nämlich N-Carbmethoxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol auf einmal zu einer Mischung aus 0,76 g (0,02 Mol) Lithiumaluminiumhydrid LiAlH[tief]4 und 100 ml Äther gegeben. Nach 24 Stunden Behandlung unter Rückfluß wird die Mischung gekühlt und mit 2,0 ml Wasser behandelt. Nach ½ Stunde Rühren werden die Feststoffe abfiltriert und das Filtrat mit salzsaurem Äther behandelt, wobei ein bei 276 bis 279°C schmelzender Feststoff erhalten wird.
Aus 2,0 g einer Mischung des Oxazolidinons und des Urethans wird ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 280°C erhalten.
Die vereinigten Hydrochloride werden aus 185 ml siedendem Wasser umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung als ein bei 291 bis 292°C schmelzender Feststoff erhält. Die für C[tief]16H[tief]21CIF[tief]3NO berechneten Analysenwerte sind wie folgt: berechnet: C=57,23; H=6,30; Cl=10,56; N=4,17 gefunden: C=57,32; H=6,41; Cl=11,10; N=4,23.
Beispiel 9 Zur Herstellung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.0[hoch]2,6] undecan wird eine Mischung aus 5,7 g (0,02 Mol) des 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ols, 10 ml Aceton und 50 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß behandelt und das Lösungsmittel entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 50 ml Petroläther wird die gewünschte Verbindung als ein bei 120 bis 122°C schmelzender fester Stoff erhalten. Die für C[tief]17H[tief]21Cl[tief]2NO berechneten Analysenwerte sind wie folgt: berechnet: C=62,58; H=6,49; Cl=21,73; N=4,30 gefunden: C=63,06; H=6,30; Cl=22,08; N=4,24.
Beispiel 10 Zur Herstellung von N-Isopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol wird eine Lösung aus 1,7 g (0,0052 Mol) des 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.0[hoch]2,6]undecans in 25 ml trockenem THF unter Rühren zu einer Mischung aus 0,5 g LiAlH[tief]4 in 25 ml trockenem THF zugetropft. Nach 4 Stunden Rückflußbehandlung wird die Mischung gekühlt, mit 1,0 ml Wasser behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der feste Rückstand in 25 ml heißem Petroläther aufgelöst, aus dem die gewünschte Verbindung als ein bei 133 bis 136°C schmelzender fester Stoff isoliert wird. Die für C[tief]17H[tief]23Cl[tief]2NO berechneten Analysenwerte sind wie folgt: berechnet: C=62,20; H=7,06; Cl=21,60; N=4,27 gefunden: C=62,16; H=7,12; Cl=21,60; N=4,10.
Das in Äther hergestellte Maleat schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 197 bis 199°C. Die für C[tief]21H[tief]27Cl[tief]2NO[tief]5 berechneten Analysenwerte sind wie folgt: berechnet: C=56,76; H=6,13; N=3,15 gefunden: C=56,94; H=5,85; N=3,13.
Beispiel 11 Zur Herstellung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.0[hoch]2,6]undecanhydrochlorid wird eine Mischung aus 4,0 g (0,014 Mol) des 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ols, 20 ml 90%ige Ameisensäure und 10 ml 37 %iges Formaldehyd 24 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Zugabe von 30 ml einer 6-normalen HCl zu der abkühlten Lösung wird ein festes Produkt erhalten, welches bei 263 bis 264°C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus 50 ml einer aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser bestehenden Mischung wird das gewünschte Endprodukt erhalten, dessen Analysenwerte für C[tief]16H[tief]20Cl[tief]3NO wie folgt sind: berechnet: C=55,11; H=5,78; Cl=30,42; N=4,02 gefunden: C=55,23; H=5,87; Cl=30,30; N=3,77.
Beispiel 12 Zur Herstellung von N,N-Dimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-olhydrochlorid werden 2,2 g des 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-3,5-oxazatricyclo-[5.2.2.0[hoch]2,6]undecanhydrochloride mit 10 %iger NaOH behandelt und die Base in CHCl[tief]3 extrahiert. Nach Trocknen über CaCl[tief]2 wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 50 ml trockenem (CaH[tief]2) Äther zu 0,5 g LAH in 50 ml Äther gegeben. Nach 5,5 Stunden Rückfluß und Rühren über Nacht wird die Mischung abgekühlt und 1,5 ml H[tief]2O behandelt. Nach 1 Stunde werden die Feststoffe abfiltriert, gut mit Äther gespült; die Filtrate werden mit salzsaurer Ätherlösung behandelt, so daß man ein Öl erhält, welches sich bei Behandlung mit CH[tief]3CN verfestigt. Der gewünschte Feststoff, das N,N-Dimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]-octan-2-ol-hydrochlorid schmilzt bei 295 bis 296°C und kann aus MeOH-CH[tief]3CN umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 300 bis 301°C. Die für C[tief]16H[tief]22Cl[tief]3NO berechneten Analysenwerte sind wie folgt: berechnet: C=54,78; H=6,32; N=3,99 gefunden: C=55,29; H=6,20; N=4,51.

Claims (8)

1. Eine neue chemische Verbindung der allgemeinen Formel in der Y und Z ein Halogen bzw. Trifluormethyl und R[tief]1 und R[tief]2 einen Wasserstoff und ein niederes Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, daß nicht R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff sind.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher Y und Z Chlor bedeuten.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher Y und Z Chlor bedeuten und R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff-, Methyl- bzw. Isopropylreste sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher Y und Z Chlor bedeuten und R[tief]1 Wasserstoff und R[tief]2 einen Methylrest bedeuten.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher Y und Z Chlor bedeuten und R[tief]1 und R[tief]2 Methylreste sind.
6. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher Y und Z Chlor sind und R[tief]1 Wasserstoff und R[tief]2 ein Isopropylrest sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher Y und Z Chlor oder Trifluormethyl und R[tief]1 Wasserstoff und R[tief]2 ein Methylrest oder ein Isopropylrest sind.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Rückflußbedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel unter Rückflußbedingungen behandelt, wobei R[tief]1 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und R[tief]2 ein niederer Alkylrest sind oder in der die Verbindung
ein ist, worauf nach beendeter Umsetzung die Reaktionsmischung mit Lithiumaluminiumhydrid unter reduzierenden Bedingungen behandelt wird.
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