CH645094A5 - Hydrazon-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben. - Google Patents

Hydrazon-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben. Download PDF

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CH645094A5 CH1212678A CH1212678A CH645094A5 CH 645094 A5 CH645094 A5 CH 645094A5 CH 1212678 A CH1212678 A CH 1212678A CH 1212678 A CH1212678 A CH 1212678A CH 645094 A5 CH645094 A5 CH 645094A5
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Frederick Emil Durr
Ralph Grassing Child
Stanley Albert Jun Lang
Ving Jick Lee
Yang-I Lin
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Description

Die Erfindung betrifft neue Bishydrazone von Anthracen--9,10-dicarboxaldehyden der Formel:
©
in welcher A, B und C eine Anthracen-Gruppe oder eine 9,10--Dihydroanthracen-Gruppe bedeuten, Ri Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der folgenden Formel bedeutet:
N (CHp)
II I 2 m
-c
■N-R
8
wobei m und Rs die oben angegebene Bedeutung haben. Ferner werden pharamakologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen geschaffen.
Die beiden Hydrazono-Substituenten, welche am Anthra-5 cen-9,10-bis-carbonyl-Kern hängen, können gleich oder verschieden sein. Sie können Syn-Form oder Anti-Form haben. Falls die Wasserstoffatome oder andere Substituenten in den Positionen 1, 4, 5 und 8 des Anthracen-Ringsystems die Rotation der Gruppen in den Positionen C9 und C10 des Anthracen-io Ringsystems behindern, so können die Gesamtgruppen
—CM=N-N-:
/
R
1
CHO
wobei A, B, C, R3, R4, Rs und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
27. Antibakterielles Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Hydrazon-Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff.
R,
in den Positionen C9 und Ci0 entweder Cis-Stellung (wobei beide sich von der gleichen Seite des Anthracen-Ringsystems weg erstrecken) oder Trans-Stellung (wobei beide sich von entgegengesetzten Seiten des Anthracen-Ringsystems weg erstrecken) ha-20 ben. Die kernmagnetischen Resonanzdaten des Hydrochlorid-Produkts des Beispiels 3 können als starkes Indiz dafür gewertet werden, dass bei 29 °C ein Gemisch von Rotationsisomeren vorliegt (es erscheinen vier Peaks für -N(CH3)2, nämlich s 3,02, 3,05, 3,18 und 3,20). Bei 85°C verschmelzen jedoch die vier | 2S Peaks zu einem einzigen scharfen Singulett bei 3,20 (in D20). I Das Quadruple« erscheint wieder beim Abkühlen. Das Dünn-schichtchromatogramm bei 24°C zeigt zwei Flecken. Das Gleiche gilt für die Produkte der Beispiele 7, 8 und 14. Die Ultraviolett-Absorptionsdaten wurden an den Produkten der Beispie-30 le 3 und 4 ermittelt. Sie zeigen, dass die Doppelbindungen, welche dem Anthracen-Ringsystem beanchbart sind, aus der Ebene des Ringsystems herausgedreht sind.
R2 kann ferner eine Pyridyl-Gruppe oder eine Di-C^-Alkyl-amino-CiJt-alkyl-Gruppe sein. R3, R4, R5, R6 können ferner 35 Ci_4-Acyloxy, insbesondere Acetoxy bedeuten. R7 kann ferner Di-C 1 _4-Alky lamino-Ci _4-alkyl, Di -C1.4-Alkylamino-C2_4-alkylamino, Guanidino oder Benzylthio bedeuten.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen kann durch folgende allgemeine Strukturformel wieder -40 gegeben werden:
g —<Çh2V
N-NH-C-II
CH
•N-R
8
worin m für 2, 3, 4 oder 5 steht und Rs Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3, R4, R5 und R« jeweils einzeln aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen (F, CI, Br, J), Hydroxy, Nitro, Amino, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder R3 und R4 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, eine Phenyl-Gruppe bilden, vorausgesetzt, dass in diesem Falle Ri für Wasserstoff steht und R2 für eine Gruppe der Formel
N-
-C-
■ n-r0
c 01)
CH Rß
II
N-NH-C—N-Rn
55 II I 8
N-(GH2)m wobei m, R3, R4, R5, Rô, Rs, A, B und C die oben angegebene Bedeutung haben.
60 Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen liegen als gelbe kristalline Materialien vor, welche charakteristische Schmelzpunkte und Absorptionsspektren haben. Sie können durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln, z.B. aus niederen Alkanolen, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran,
65 Methylisobutylketon oder dgl. gereinigt werden.
Die organischen Basen gemäss vorliegender Erfindung bilden nicht-toxische Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze mit einer Vielzahl von pharmakologisch verträglichen
645 094
4
Reagenzien. So werden z.B. Säureadditionssalze durch Mischen der organischen freien Base mit einem oder mehreren Äquivalenten einer Säure, vorzugsweise in einem neutralen Lösungsmittel, gebildet, und zwar insbesondere mit Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure oder dergleichen. Quaternäre Ammoniumsalze können gebildet werden durch Reaktion der freien Basen mit einem oder mehreren Äquivalenten einer Vielzahl von organischen Estern der Schwefelsäure, der Halogenwasserstoffsäuren oder der aromatischen Sulfonsäuren. Vorzugsweise verwendet man zur Bildung der quaternären Ammoniumsalze als organische Reagentien niedere Alkylhalogenide. Zur Bildung geeigneter quaternärer Ammoniumsalze eignen sich jedoch auch andere organische Reagentien aus einer Klasse diverser Verbindungen, wie Benzylchlorid, Phenäthylchlorid, Naphthylmethyl-chlorid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluol-sulfonat, Allylchlorid, Methylbromid und Crotylbromid. Im Sinne der vorliegenden Erfindung, werden die freien Basen und deren nicht-toxische Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze als äquivalent angesehen. Bei den Säureadditionssalzen und bei den quaternären Ammoniumsalzen der organischen Basen der vorliegenden Erfindung handelt es sich im allgemeinen um kristalline Festkörper, welche in Wasser, Methanol und Äthanol relativ löslich sind, aber in nicht-polaren organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol od. s dgl. relativ unlöslich sind.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar als antimikrobielle Mittel. Sie zeigen bei Durchführung des Standard-Agardiffusions-Assay in vitro ein breites Spektrum der antibakteriellen Aktivität gegenüber einer Vielzahl verschie-io dener Standard-Labor-Mikroorganismen. Bei diesem Assay wird die minimale Hemmkonzentration (MIC) bestimmt unter Verwendung zweifacher Verdünnungen der Verbindung in Nähragar. 1 ml der jeweiligen Verdünnung wird in eine sterile Petri-Schale gegeben. 9 ml Nähragar werden zu jeder Schale ge-i5 geben. 5 h alte Kulturen des angegebenen Mikroorganismus in Trypticase-Soya-Brühe werden mit Nährbrühe auf 10"2 verdünnt. Diese Verdünnungen der jeweiligen Kulturen werden auf die Oberfläche der Platten überführt, und zwar unter Verwendung einer Replikationseinrichtung nach Steers. Nach dem In-20 kubieren bei 37 °C während 24 h wird die minimale Hemmkonzentration (MIC) ermittelt, und zwar als niedrigste Konzentration der Verbindung, bei der das makroskopische Wachstum des jeweiligen Mikroorganismus inhibiert wird. Die minimalen Hemmkonzentrationen typischer Vertreter der erfindungsge-25 mässen Verbindungsklasse gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in den Tabellen I und II angegeben.
Tabelle I
Mikroorganismus minimale Hemmkonzentration (mcg./ml.)
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
Mycobacterium smegmatis ATCC 607
1
1
50
50
10
2.5
Staphylococcus aureus Rose ATCC 14154
25
25
25
25
10
Streptococcus pyogenes C203
0.5
1
25
1
5
2.5
Enterobacter aerogenes 75
—
—
—
—
—
—
Escherichia coli 311
25
25
—
—
—
50
Klebsiella pneumoniae AD
100
—
—
—
—
—
Proteus vulgaris ATCC 9484
—
—
—
—
—
—
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
50
—
—
—
—
—
Salmonella enteritidis K-12
10
25
—
—
—
(1) l,r-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]diguanidin-dihydrochlorid
(2) Bis(l,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyIhydrazon) des 9,10-Anthracendicarboxaldehyds
(3) 9,10-Anthracendicarboxaldehyd-disemicarbazon
(4) 9,10-Anthracendicarboxaldehyd-bis(thiosemicarbazid)
(5) l,r-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis(3-benzylguanidin)-dihydrojodid
(6) Bis(2-imidazolin-2-yl-methyl-hydrazon)-dihydrojodid des 9,10-Anthracendicarboxaldehyds.
5
645 094
Tabelle II
minimale Hemmkonzentration (mcg./ml.)
Mikroorganismus
(1) (2) (3) (4) (5) (6)
Mycobacterium smegmatis ATCC 607 10 100 2.5 10 5 0.1
Staphylococcus aureus Rose ATCC 14154 — — 25 — — 2.5
Streptococcus pyogenes C203 25 — 0.5 10 — 0.1
Enterobacter aerogenes 75 — — — — — 25
Escherichia coli 311 — — — — — 25
Klebsiella pneumoniae AD — — — — — 25
Proteus vulgaris ATCC 9484 — — — — — 10
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 — — — — — —
Salmonella enteritidis K-12 — — 25 — — 2.5
(1) 9,10-Anthracendicarboxaldehyddiazin mit l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dihydrojodid
(2) 3,3'-[9,10-Anthrylen-bis(methylidinnitrilo)]bis-thiocarbazimidinsäure-dimethylester-dihydrojodid
(3) l,r-[9,10-Anthrylen-bis(methylidinnitrilo)]bis-3-methylguanidin-dihydrojodid
(4) N,N-Dimethyïglycin(9,10)-anthrylendimethylidin)-dihydrazid-dihydrochlorid
(5) Bis(methylhydrazon)-dihydrochlorid des 9,10-Anthracendicarboxaldehyds
(6) Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-dihydrochlorid des 9,10-Anthracendicarboxaldehyds.
Ferner wurde unter Anwendung des Standard-Verfahrens der Agar-Verdünnungs-Strichplattentechnik für die Verbindungen der Tabelle III das antibakterielle Spektrum ermittelt, und zwar ausgedrückt als Konzentration der Verbindung zur Inhibierung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien. Es wird wiederum ein Vielfach-Impfreplikator nach Steers verwendet. Die Inkubation erfolgt bei 37 °C während 18 h in einem Müller-Ninton-Agar. Die Ergebnisse für 7,2-Bis-(2-imidazolin--2-yl-hydrazon)benz[a]anthracen-7,12-dicarboxyaldehyd-dihy-drochlorid, einer typischen Verbindung der vorliegenden Erfindung, sind in Tabelle III als minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in Mikrogramm pro Milliliter angegeben.
Tabelle III
Test-Organismus
MIC
Tabelle IV Lymphocyten-Leukämie P 388 - Test
Staphylococcus aureus, OSU 75-2 16
Staphylococcus aureus, Q 74-11 8
Staphylococcus aureus, St. Paul (NYC 78-1) 8
Enterococcus, SM 77-15 8
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen besitzen auch Wachstumsinhibierungs-Eigenschaften gegenüber transplantier-ten Mäusetumoren. Dies kann durch folgende Tests gezeigt werden.
Test mit Lymphocyten-Leukämie P 388
Es werden Mäuse eines einheitlichen Geschlechts mit einem Gewicht von mindestens 17 g verwendet, deren Gewichte um nicht mehr als 3 g voneinander abweichen. Pro Test-Gruppe werden 5 oder 6 Tiere verwendet. Die Tumor-Transplantation erfolgt durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml oder 0,5 ml einer verdünnten Ascites-Flüssigkeit mit 106 Zellen von Lymphocyten-Leukämie P 388. Die Test-Verbindungen werden intraperitoneal in verschiedenen Dosen am 1., 5. und 9. Tag der Tumor-Impfung verabreicht. Die Tiere werden gewogen und 60 die überlebenden Tiere werden in üblicher Weise nach 30 oder 60 Tagen festgestellt. Die mittlere Überlebenszeit und das Verhältnis der Überlebenszeit der behandelten Tiere (T) zu den Vergleichstieren (C) wird errechnet. Als Vergleichs-Verbindung dient 5-Fluoruracil. Tabelle IV zeigt die Ergebnisse 65 mit repräsentativen Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen und der Vergleichs-Verbindung. Als Kriterium für die Wirksamkeit wird T/C x 100 > 125% angenommen .
mittlere
30 Verbindung
Dosis
Uber
T/C x 100
(mg/kg)
lebenszeit
(%)
(Tage)
Bis (2-imidazolin-2-yl-
6
23.5
214
35 -hydrazon) des 9,10-Anthra-
3
17.0
155
cendicarboxaldehyd-dihydro-
1.5
20.0
182
chlorid
0.75
19.0
173
0.37
17.5
159
Blindversuch
0
11.0
40
5-Fluoruracil
60
146-236
1,1' -[9,10-Anthrylenbis -
25
25.5
232
(methylidinnitrilo)]-diguani-
12
20.0
182
45 din-dihydrochlorid
6
18.5
168
3
17.0
155
1.5
16.0
145
Blindversuch
0
11.0
—
5-Fluoruracil
60
146-236
Bis(l ,4,5,6-tetrahydro-2-
12.5
20.0
182
-pyrimidinylhydrazon) des
6.25
17.5
159
9,10-Anthracendicarbox-
3.12
18.0
164
55 aldehyd-dihydrochlorids
1.56
16.5
150
0.78
16.0
145
Blindversuch
0
11.0
—
5-Fluoruracil
60
146-236
1,1 ' -[9,10-Anthrylenbis -
25
18.5
168
(methylidinnitrilo)]bis-
12.5
17.0
155
(3 -benzylguanidin)-dihydro-
3.12
16.0
145
jodid
1.56
14.5
132
0.78
14.0
125
Blindversuch
0
11.0
5-Fluoruracil
60
146-
645 094
6
Tabelle IV (Fortsetzung) Lymphocyten-Leukämie P 388 - Test
mittlere
Verbindung
Dosis
Über
T/C x 100
(mg/kg)
lebenszeit
(%)
(Tage)
9,10-Anthracendicarbox-
5.26
23.5
214
aldehyd-bis(2-imidazolin-
3.12
20.0
182
-2-yl-methylhydrazon-
1.56
17.5
159
-dihydrojodid
0.78
16.0
145
Blindversuch
0
11.0
5-Fluoruracil
60
146-236
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
25
29
264
(methylidinnitrilo)]bis-
12.5
25
227
(3-methylguanidin)-dihydro-
6.25
22
200
jodid
3.12
17
155
1.56
19
173
0.78
15.5
141
Blindversuch
11
5-Fluoruracil
60
146-236
Bis (4,5,6,7-tetrahydro-1 H -
12.5
19.0
190
-1,3-diazepin-2-yl-hydrazon)
6.25
18.0
180
des 9,10-Anthracendicar-
3.12
17.0
170
b oxaldehyd-dihy droj odid
1.56
16.5
165
0.78
16.0
160
Blindversuch
0
• 10
5-Fluoruracil
40
20
200
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
12.5
21.0
191
(methylidinnitrilo)]bis(l -me-
6.25
17.5
159
thylguanidin)dihydrobromid
3.12
15.0
136
Blindversuch
0
11
5-Fluoruracil
40
17.5
159
1, l'-[9,10-Anthrylenbis -
6.25
22.5
205
(methylidinnitrilo)] -bis -
3.12
21.5
195
[3,3 -dimethylguanidin] -
1.56
18.0
164
dihydrochlorid
0.78
19.0
173
Blindversuch
0
11
5-Fluoruracil
40
19
165
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis -
6.25
24.0
218
(methylidinnitrilo)] -
3.12
19.0
173
bis [1,3-dimethylguanidin] -
1.56
19.0
173
dihydrojodid
0.78
17.5
159
Blindversuch
0
11
5-Fluoruracil
40
19
165
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
25
19.0
190
(methylidinnitrilo)]-bis-
12.5
19.0
190
[3-(2-hydroxyäthyl)guani-
6.25
16.0
160
din]dihydrojodid
3.12
15.0
150
Blindversuch
0
10
5-Fluoruracil
40
16.5
165
Bis (2-imidazolin-2-yl-
12.5
21.0
200
-hydrazon) des 2-Chlor-
6.25
20.0
190
-9,10-anthracendicarbox-
3.12
20.5
195
aldehyd -dihydrochlorids
1.56
19.0
181
0.78
18.5
176
Blindversuch 0
5-Fluoruracil 40 181
Tabelle IV (Fortsetzung) Lymphocyten-Leukämie P 388 - Test
mittlere
Verbindung
Dosis
Über
T/C x 100
(mg/kg)
lebenszeit
(%)
(Tage)
Bis (2-imidazolin-2-yl-
12.5
22.0
210
-hydrazon) des 2-Methyl-
6.25
20.0
190
-9,10-anthracendicarbox-
3,12
21.0
200
aldehyd-dihydrochlorids
1.56
18.0
171
Blindversuch
0
10.5
5-Fluoruracil
40
19.0
181
4-Morpholincarboximidin-
50
18.0
157
säure, 2,2'-(9,10-Anthry-
25
16.0
139
lendimethylidin)hydrazid-
12.5
15.5
135
dihydrojodid
Blindversuch
0
11.5
—
5-Fluoruracil
40
19.0
165
Bis [1 -(2-hydroxypropyl)-
25
13.5
135
-2-imidazolin-2-yl-hydrazon]-
12.5
13.0
130
des 9,10-Anthracendicarbox-
aldehyd-dihydroj odids
Blindversuch
0
10
5-Fluoruracil
40
18
180
Bis (2-imidazolin-2-yl-hydra-
50
17.5
159
zon)des 1,4-Dimethoxy-
-9,10-anthracendicarbox-
aldehyd-dihydrochlorids
Blindversuch
0
11
5-Fluoruracil
40
17.5
159
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
25
17.5
159
(methylidin)-bis [3 -furfuryl-
12.5
17.5
159
guanidin] -dihydrochlorid
6.25
17.5
159
3.12
16.0
145
Blindversuch
0
11
5-Fluoruracil
40
17.5
159
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
50
16.0
152
(methylidinnitrilo)]bis-
25
13.5
129
[2,3-diisopropylguanidin]-
dihydrojodid
Blindversuch
0
10.5
5-Fluoruracil
60
14.5
138
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis -
25
19.0
190
(methylidinnitrilo)]bis-
12.5
18.0
180
[3-(2-thenyl)guanidin]-
6.25
18.0
180
dihydrochlorid
3.12
16.5
165
1.56
16.0
160
Blindversuch
0
10
5-Fluoruracil
60
20.5
205
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
200
18.0
180
(methylidinnitrilo)]bis-
100
16.5
165
[3-(l -indanyl)guanidin]-
50
14.0
140
dihy droj odid
25
14.0
140
Blindversuch
0
10
5-FIuoruracil
60
20
200
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
645 094
Tabelle IV (Fortsetzung) Lymphocyten-Leukämie P 388 - Test
Tabelle IV (Fortsetzung) Lymphocyten-Leukämie P 388 - Test
mittlere
Verbindung
Dosis
Über
T/C x 100
(mg/kg)
lebenszeit
(%)
(Tage)
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
25
18.5
185
(methylidinnitrilo)]bis-
12.5
19.0
190
[3-(4-pyridylmethyl)guani-
6.25
18.0
180
din] -tetrahy droj odid
3.12
16.0
160
Blindversuch
0
10
5-Fluoruracil
60
20
200
9,10-Anthracendicarboxal-
100
16.0
145
dehyd-bis (thiosemicarbazon)
50
15
136
Blindversuch
0
11
5-Fluoruracil
60
15
136
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
50
19
173
(methylidinnitrilo)]bis-
25
18
164
[3 -cyclohexylguanidin] -
12.5
18
164
dihy droj odid
6.25
15.5
141
3.12
15
136
Blindversuch
0
11
5-Fluoruracil
60
146-236
Bis (2-imidazolin-2-yl-
12.5
16
152
hydrazon)-9.10-dihydro-
6.25
13
129
-9,10-anthracendicarb ox -
aldehyd-dihydrochlorid
Blindversuch
10.5
5-Fluoruracil
40
19.0
181
Bis (2-imidazolin-2-yl-
400
25
227
hydrazon)-9,10-dihydro-
200
23
209
-9,10-anthracendicarbox-
100
19.5
177
aldehyd
50
20
182
25
17.5
159
12.5
16.5
150
6.25
16.5
150
3.12
14
127
Blindversuch
—
11
—
5-Fluoruracil
40
18
164
1 -Chlor-bis-(2-imidazoIin-
25
21.0
221
-2-yl-hydrazon)-9,10-dihydro-
12.5
19.5
205
-9,10-anthracendicarbox-
6.25
16.5
174
aldehyd-dihydrochlorid
3.12
15.5
163
Blindversuch
0
9.5
5-Fluoruracil
60
15.0
158
20
mittlere
Verbindung
Dosis
Über
T/C x 100
(mg/kg)
lebenszeit
(%)
(Tage)
Bis(2-imidazolin-2-yl-
12.5
22.0
191
hydrazon) des 5,12-Benz-
6.25
18.5
161
[bjanthracendicarbox-
3.12
18.0
157
aldehyd-dihydrochlorids
1.56
15.5
135
0.78
15.0
130
Blindversuch
0
11.5
—
5-Fluoruracil
60
12.5
109
Bis (2-imidazolin-2-yl-
12.5
19.0
190
hydrazon) des 7,12-Benz-
6.25
19.0
190
[ajanthracendicarb ox -
3.12
17.5
175
aldehyd-dihydrochlorids
1.56
16.0
160
0.78
15.0
150
Blindversuch
0
10.0
5-Fluoruracil
60
20.0
200
Bis (2-imidazolin-2-yl-
25
20
182
hydrazon) des 7,12-Di-
12.5
18
164
hydrobenz[a]anthracen-
6.25
16
145
-7,12-dicarboxaldehyds
3,12
14
127
1.56
14.5
132
Blindversuch
—
11.0
—
5-Fluoruracil
40
18
164
Bis (2-imidazolin-2-yl-
25
17
170
hydrazon) des 7,12-Dihydro-
12.5
17.5
175
benz[a]anthracen-7,12-di-
6.25
16.5
165
carboxaldehyd-dihydrochlorids
3.12
16.5
165
1.56
13.5
135
0.78
13.0
130
Blindversuch
—
10.0
—
5-Fluoruracil
40
18.5
154
2-Methyl-bis (2-imidazolin-
50
19.0
200
-2-yl-hydrazon)-9,10-di-
25
16.0
168
hydro-9,10-anthracendi-
12.5
16.0
168
carboxaldehyd-dihydrochlorid
6.25
15.5
153
3.12
13.5
142
Blindversuch
0
9.5
5-Fluoruracil
60
15.0
158
2-Chlor-bis (2-imidazolin-
50
20.0
200
-2-yl-hydrazon)-9,10-dihy-
25
18.0
180
dro-9,10-anthracendicarbox-
12.5
18.0
180
aldehyd-dihydrochlorid
6.25
18.5
185
3.12
17.5
175
Blindversuch
0
10.0
5-Fluoruracil
60
18.5
185
Lymphocyten-Leukämie L1210-Test
Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei dem Test 45 mit Lymphocyten Leukämie P388. Das Tumortransplantat besteht aus Lymphocyten Leukämie L1210. Es wird mit einer Konzentration von 105 Zellen/Maus geimpft. Die mittlere Über-lebenszeit wird errechnet und die Testverbindung wird nur am ersten Tag verabreicht. Die Ergebnisse der Tests mit repräsenta-5o tiven Verbindungen der erfindungsgemässen Verbindungsklasse sind in Tabelle V zusammengestellt. Als Kriterium für die Wirksamkeit wird T/C x 100 ^ 125% angenommen.
Tabelle V
55 Lymphocyten-Leukämie L1210 - Test
Verbindung mittlere
Dosis Über- T/C x 100 (mg/kg) lebenszeit (%) (Tage)
Bis (2-imidazolin-2-yl-hy-drazon) des 9,10-Anthracen-dicarb oxaldehyd -dihydro -Chlorids
5
Blindversuch 5-Fluoruracil
100 50 25 12 6
0
200
10.2 11.6 10.4 10.4 10.8
7.6
14.4
134 153 137 137 142
189
645 094
Melanotisches Melanom B16
Als Testtiere verwendet man C57BC/6-Mäuse, welche allesamt das gleiche Geschlecht und ein Gewicht von mindestens 17 g haben, wobei die Gewichtsabweichung im Bereich von 3 g liegt. Pro Testgruppe werden normalerweise 10 Tiere herangezogen. Eine 1 g Portion eines Tumors des melanotischen Melanoms B16 wird in 10 ml einer kalten Salzlösung homogenisiert und ein 0,5 ml Aliquot des Homogenats wird intraperitoneal in die jeweilige Testmaus implantiert. Die Testverbindungen werden intraperitoneal am ersten bis neunten Tag (relativ zur Tu-morinokkulation) in verschiedenen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen und die überlebenden Tiere werden in üblicher Weise nach 60 Tagen festgestellt. Die mittlere Überlebenszeit und das Verhältnis der Überlebenszeit der behandelten Tiere (T) zur Überlebenszeit der Tiere des Blindversuchs (C) wird errechnet. Zum positiven Vergleich wird -Fluoruracil herangezogen und in einer Dosis von 20 mgAg injiziert. Die Ergebnisse dieses Tests mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle VI zusammengestellt. Als Kriterium für die Wirksamkeit wird T/C x 100 ^ 125% angenommen.
Tabelle VI
Melanotisches Melanom B 16
mittlere
Verbindung
Dosis
Über
T/C x 100
(mgAg)
lebenszeit
(%)
(Tage)
Bis (2-imidazoIin-2-yl-
3.1
35.5
222
hydrazon) des 9,10-Anthra-
1.5
31.0
194
cendicarboxaldehyd-
0.78
26.5
166
dihydrochlorids
0.3
23.5
147
Blindversuch
0
16.0
—
5-Fluoruracil
20
26.0
163
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis -
12.5
21.0
135
(methylidinnitrilo)]-di-
1.5
21.0
131
guanidin-dihydrochlorid
Blindversuch
0
16.0
5-Fluoruracil
20
27.5
172
Bis(l ,4,5,6-tetrahydro-2-
6.2
31.0
148
-pyrimidinylhydrazon) des
3.1
32.0
152
9,10-Anthracendicarb oxy -
1.5
33.5
160
aldehyd-dihydrochlorids
Blindversuch
0
21.0
—
5-Fluoruracil
50
29.5
140
Bis (2-imidazolin-2-yl-
3
37.5
221
methylhydrazon) des
1.5
36.0
212
9,10-Anthracendicarbox-
0.7
32.5
191
aldehyd-dihydroj odids
Blindversuch
0
17.0
5-Fluoruracil
20
28
165
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis -
12
30.0
172
(methylidinnitrilo)]bis
6
29.5
170
[3-(2-hydxroxyäthyl)-
3
25.5
147
guanidin] -dihydroj odid
1.5
22.0
126
Blindversuch
0
17.4
5-Fluoruracil
20
28.0
161
Tabelle VI (Fortsetzung) Melanotisches Melanom B16
mittlere
Verbindung
Dosis
Über
T/C x 100
(mg/kg)
lebenszeit (%)
(Tage)
Bis (2-imidazolin-2-yl-
62
49.0
272
hydrazon) des 2-Methyl-
3.1
43.0
239
-9,10-Anthracendicarbox-
1.56
44.0
244
aldehyd-dihydrochlorids
0.5
27.0
150
Blindversuch
0
18.0
5-Fluoruracil
20
32.5
181
Bis (2-imidazolin-2-yl-
6.2
50.5
306
hydrazon) des 2-Chlor-
3.1
45.0
273
-9,10-anthracendicarbox-
1.56
33.0
200
aldehyd-dihydrochlorids
0.5
35.5
215
0.25
28.0
170
Blindversuch
16.5
5-Fluoruracil
20
27.5
167
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
12.5
41.5
244
(methylidinnitrilo)]bis -3 -
6.2
32.5
191
-methylguanidin-dihydroj odid
3.1
13.0
76
1.56
33.0
194
Blindversuch
0
17.0
5-Fluoruracil
20
27.0
159
1, l'-[9,10-Anthrylenbis-
3.1
36.5
192
(methylidinnitrilo)] -bis -
1.5
40.0
211
(1,3 -dimethylguanidin)-
0.5
35.0
184
dihydrochlorid
0.25
31.5
166
0.1
29.0
153
Blind versuch
0
19.0
5-Fluoruracil
20
29.0
153
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis-
3.1
43.5
229
(methylidinnitrilo)]-bis-
1.5
40.5
213
(3,3 -dimethylguanidin)-
0.5
35.5
187
dihydrojodid
0.25
26.0
137
Blindversuch
0
19.0
5-Fluoruracil
20
29.0
153
Bis(4,5,6,7-tetrahydro-lH-
12.5
45.0
273
-1,3 -diazepin-2-yl-hydrazon)
6.2
40.5
245
des 9,10-Anthracendicarbox-
3.1
36.0
218
aldehyd-dihydroj odids
1.56
30.5
185
0.5
26.0
158
Blindversuch
0
16.5
5-Fluoruracil
20
27.5
167
1, l'-[9,10-Anthrylenbis-
12.5
>60
>267
(methylidinnitrilo7]-bis-
6.2
47
209
(3-furfurylguanidin)-
3.1
42
187
dihydrochlorid
1.56
31
138
Blindversuch
0
22.5
5-Fluoruracil
20
30.0
133
2-Methyl-bis (2-imidazolin-
12
33.5
197
-2-yl-hydrazon)-9,10-di-
6
28.0
165
hydro-9,10-anthracendi-
3
25.0
147
carboxaldehyd-dihydrochlorid
1.5
24.0
141
Blindversuch
0
17.0
5-Fluoruracil
20
28.5
168
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
645 094
Tabelle VI (Fortsetzung)
Melanotisches Melanom B16
mittlere
Verbindung
Dosis
Über
T/C x 100
(mg/kg)
lebenszeit
(%)
(Tage)
1 -Chlor-bis (2-imidazolin-2-
12
31.0
182
-yl-hydrazon)-8,10-dihydro-
6
25.5
150
-9,10-anthracendicarbox-
3
22.0
129
aldehyd-dihydrochlorid
Blindversuch
0
17.0
5-Fluoruracil
20
28.5
168
Bis(2-imidazolin-2-yl-
12
32.0
200
hydrazon)-9,10-dihydro-
6
25.0
156
-9,10-anthracendicarbox-
3
22.0
138
aldehyd-dihydrochlorid
1.5
21.0
131
Blindversuch
0
16.0
5-Fluoruracil
20
30
187
Bis (2-imidazolin-2-yl-
3
31.0
188
hydrazon) des Benz[a]-
1.5
30.5
185
anthracen-7,12-dicarbox-
0.5
25.0
152
aldehyds
0.2
22.0
133
Blindversuch
16.5
5-Fluoruracil
20
25.5
155
30
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine antibakterielle Aktivität, wenn sie nach folgenden Verfahren getestet werden: Das antibakterielle Spektrum, ausgedrückt als Konzentration zur Inhibierung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien, wird nach einem Standard-Verfahren be- 35 stimmt, wobei das Agar-Verdünnungs-Strichplatten-Verfahren verwendet wird. Man verwendet einen Mehrfach-Inokkulie-rungs-Replikator nach Steers. Die Inkubation erfolgt während 18 h bei 37°C in Müller-Ninton-Agar. Die Ergebnisse für typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 40 VII zusammengestellt, angegeben als minimale Hemmkonzentration und ausgedrückt als Mikrogramm pro Milliliter.
Tabelle VII
Verbindung
Testorganismus minimale Hemmkonzentration (mcg/ml) Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Enterococcus aureus aureus aureus SM 77-15 OSU 75-2 Q 74-11 St. Paul (NYC 78-1)
Bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-9,10-dihydro--9,10-anthracendicarboxaldehyd
128
32
64
16
1,4-Dimethoxy-bis -(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)--9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd
128
64
128
256
l,4-Dimethoxy-bis-(2-imidazolin-2-yl--hydrazon)-9,10-dihydro-9,10-anthracendicarbox-aldehyd-dihydrochlorid
128
128
128
256
Aufgrund der Testversuche kann erwartet werden, dass die neuen Verbindungen der Formel (I) und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze eine Aktivität gegenüber einem breiten Bereich verschiedener Krebserkrankungen zeigen und insbesondere gegenüber Blutkrebserkrankungen, wie Leukämie. Signifikante Effekte zeigen sich bei den Standard-Tierversuchen bei einer Dosis, welche beträchtlich unterhalb den toxischen Werten liegt. Die Verabreichung kann parenteral oder intraperitoneal erfolgen.
60 Lösungen des Wirkstoffs in Form der freien Base oder des Salzes können in Wasser hergestellt werden oder in Wasser, welches geeigneterweise mit z.B. einem oberflächenaktiven Mittel vermischt ist. Die bevorzugte Verbindung, bei der m für 2 steht und bei der Y für Imino steht (Formel II) ist in Wasser ge-65 ring löslich. Sie kann z.B. in ein Acetat umgewandelt werden, welches in wässriger Lösung einen pH von etwa 7,4 liefert. Bei der Analyse findet man pro Anthracen-Kern etwa einen Essigsäure-Rest. Ferner kann ein Diacetat hergestellt werden,
645 094
10
welches in wässriger Lösung einen pH von etwa 6,2 zeigt. Das Diacetat zeigt in Wasser eine Löslichkeit von etwa 400 mg pro ml Wasser. Die Base oder die verschiedenen Salze können durch Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels, wie Hydroxy-propylcellulose, eine höhere Löslichkeit erhalten. Ferner können Dispersionen in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglycolen und Gemischen derselben sowie in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Lagerbedingungen und Verwendungsbedingungen sollten diese Präprate Konservierungsmittel enthalten, welche das Wachstum von Mikroorganismen verhindern.
Die pharmazeutischen Mittel können in einer für die Injektion geeigneten Form vorliegen. Es kann sich z.B. um sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen handeln, oder um sterile Pulver für die Herstellung steriler Injektionslösungen oder Injektionsdispersionen. In allen Fällen muss das Mittel steril sein und es muss flüssig sein, damit es leicht mit einer Injektionsspritze injiziert werden kann. Es muss unter den Bedingungen der Hërstellung und der Lagerung stabil sein und es muss gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, z.B. Bakterien und Pilzen, konserviert werden. Als Trägerstoff kommt ein Lösungsmittel in Frage oder ein Dispersionsmedium, welches z.B. Wasser, Äthanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylen-glycol und flüssiges Polyäthylenglycol und dgl.) oder geeignete Mischungen derselben enthalten kann. Ferner kommen Pflanzenöle in Frage. Die geeignete Fliessfähigkeit kann erhalten werden durch Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch Aufrechterhaltung einer gewünschten Teilchengrösse im Falle einer Dispersion und durch Verwendung von oberflächenreaktiven Mitteln. Die Einwirkung von Mikroorganismen kann verhindert werden durch verschiedene antibakterielle und anti-fungizide Mittel, insbesondere Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal oder dgl. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid einzuverleiben. Eine verlangsamte Absorption des injizierbaren Mittels kann herbeigeführt werden durch Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt durch Einverleibung des aktiven Wirkstoffs oder der aktiven Wirkstoffe in der gewünschten Menge in ein geeignetes Lösungsmittel unter Zugabe verschiedener der oben genannten Zusätze, gefolgt von einer Filtrierung und Sterilisierung. Dispersionen werden im allgemeinen hergestellt durch Einverleibung der verschiedenen sterilisierten Wirkstoffe in ein steriles Trägermedium, welches das Grunddispersionsmedium enthält, sowie unter Einverleibung der anderen oben genannten Bestandteile. Im Falle eines sterilen Pulvers für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen besteht das bevorzugte Herstellungsverfahren in einer Vakuumtrocknung und einer Gefriertrocknung. Man erhält dabei ein Pulver des Wirkstoffs und gewünschter Zusätze aus einer zuvor steril filtrierten Lösung.
Der Ausdruck «pharmazeutisch verträglicher Trägerstoff» umfasst alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichtungs-mittel, antibakterielle Mittel und antifungizide Mittel, sowie isotonische und die Absorption verzögernde Mittel oder dergleichen. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutische Wirkstoffe ist hinreichend bekannt. Es können alle herkömmlichen Mittel und Medien verwendet werden, falls sie mit dem Wirkstoff verträglich sind. Hilfswirkstoffe können ebenfalls einverleibt werden.
Es ist besonders vorteilhaft, zur Erleichterung der Verabreichung und zur Erzielung einer gleichförmigen Dosierung die erfindungsgemässen Mittel in Dosiseinheitsform herzustellen. Bei der Dosiseinheitsform handelt es sich um physikalisch diskrete Einheiten, welche als Dosiseinheiten den behandelten Tieren verabreicht werden können. Jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge des aktiven Wirkstoffs zur Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effektes, und zwar in Verbindung mit dem gewünschten pharmazeutischen Trägerstoff. Die erfindungsgemässen Dosiseinheitsformen sind direkt abhängig von (a) den eigenartigen Charakteristika des Wirkstoffs und dem besonderen therapeutischen Effekt desselben und (b) den Be-5 schränkungen aufgrund der Technik der Einverleibung eines solchen Wirkstoffs zur Behandlung einer Erkrankung eines lebenden Subjekts mit einem Krankheitszustand, bei dem die körperliche Gesundheit beeinträchtigt ist.
Die Dosierung des Hauptwirkstoffs zur Behandlung des I0 Krankheitszustandes hängt ab vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand der zu behandelnden Person, sowie vom besonderen Krankheitszustand und von der Schwere der Erkrankung sowie von der besonderen Form des Wirkstoffs und dem Verabreichungsweg.
i5 Eine tägliche Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht kommt in Frage. Diese Menge kann einmal am Tag verabreicht werden oder in Einzeldosiseinheiten aufgeteilt bis zu fünfmal am Tag. In diesem Bereich liegt die wirksame Dosis für die Behandlung der meisten Krankheitszustände, bei denen 20 die neuen erfindungsgemässen Verbindungen wirksam und im wesentlichen nicht toxisch sind. Bei einer Person mit einem Körpergewicht von 75 kg werden täglich etwa 75 bis etwa 7500 mg verabreicht. Die Gesamtdosis kann z.B. in drei Einzeldosiseinheiten aufgeteilt sein. Diese können im Bereich von etwa 25 25 bis etwa 2500 mg des aktiven Wirkstoffs liegen. Der bevorzugte Bereich beträgt 2 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Insbesondere bevorzugt ist ein Bereich von etwa 2 bis etwa 30 mg/kg/Tag.
Der Hauptwirkstoff wird zum Zwecke der bequemen und 30 leichten Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff zu Dosiseinheiten vermischt. Eine Dosiseinheit kann z.B. den Hauptwirkstoff in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 400 mg und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 30 mg enthalten. Der Wirkstoff liegt im all-35 gemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 400 mg pro 1 ml des Trägerstoffs vor. Im Falle von Mitteln mit Hilfswirkstoffen wird die jeweilige Dosis anhand der gewöhnlichen Dosis und der Art der Verabreichung der Wirkstoffe ermittelt.
Bei z.B. intraperitonealer Verabreichung erzielt man eine 40 Regression und Palliation von Krebs-Zuständen. Man kann täglich eine einzige Dosis intravenös verabreichen oder man kann täglich wiederholt eine bestimmte Dosis verabreichen. Tägliche Verabreichungen bis zu etwa 5 oder 10 Tagen sind oft ausreichend. Man kann auch eine tägliche Dosis auslassen oder man 45 kann an alternierenden Tagen eine Dosis auslassen oder man kann eine Verabreichung an weniger häufigen Tagen auslassen. Bei Verabreichung der angegebenen Menge des Hauptwirkstoffs in ausreichender Menge erzielt man eine Regression oder Palliation der Leukämie oder dgl. in Abwesenheit von übermäs-50 sigen nachteiligen Nebeneffekten cytotoxischer Natur. Der Ausdruck «Krebs» bedeutet insbesondere bösartige Bluterkrankungen wie Leukämie sowie andere solide und nicht-solide bösartige Geschwüre, wie Melanocarzinome, Lungencarzinome und Brustkrebs. Die Ausdrücke «Regression» und Palliation bedeu-55 ten den Stillstand oder die Verlangsamung des Wachstums des Tumors oder einer anderen Manifestation der Erkrankung im Vergleich zum Krankheitsverlauf ohne Behandlung.
Die Verbindungen der vorhegenden Erfindung werden gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt:
60
11
645 094
co wobei A, B, C, Ri, R2> R3, R4) R5 und R6 die oben angegebene 20 Bedeutung haben.
Gemäss obigem Reaktionsschema wird ein gegebenenfalls substituierter 9,10-Anthracendialdehyd (II) mit einem Hydrazin-Derivat der Formel H2N-NRiR2 umgesetzt, wobei man die 9,10-Anthracen-bis-hydrazone (I) erhält. Die Reaktion 25 wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure oder Essigsäure durchgeführt. Man kann auch Eisessig als alleiniges Lösungsmittel verwenden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. 30
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 9,10-Anthracendi-aldehyde und -ketone können im Handel erhalten werden oder sie können nach einem der folgenden Verfahren (A), (B) und (C) hergestellt werden, wobei A, B, C, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben. 35
(A)
(VI)
Gemäss diesem Reaktionsschema wird das in Dioxan und konzentrierter Salzsäure suspendierte und mit HCl gesättigte Anthracen-Derivat (IV) mit Para-Formaldehyd bei der Rückflusstemperatur während 2 bis 6 h behandelt, wobei man das 9,10-Bis-(chlormethyl)anthracen-Derivat (V) erhält. Dieses 9,10-Bis-(chlormethyl)anthracen wird in trockenem Dimethyl-
645 094
12
sulfoxid unter Stickstoff bei Zimmertemperatur suspendiert und mit Natrium in Äthanol behandelt und sodann wie in den Beispielen beschrieben aufgearbeitet. Dabei erhält man den 9,10-Anthracen-dicarboxaldehyd (VI).
(B) O
PO
Gemäss diesem Reaktionsschema wird das Hydroxyanthra-chinon (VII) zunächst mit Trimethylsilylchlorid in trockenem ss Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Triäthylamin behandelt, um das Trimethyl-silyloxy-Derivat (VIII) herzustellen. Letztere Verbindung wird sodann in Tetrahydrofuran aufgelöst und mit einer wasserfreien Diäthyläther/Hexan-Lösung von [a-Lithio--a-(N,N-dimethylamino)methyl]diphenylphosphinoxid bei Zim- m mertemperatur behandelt, wobei das Bis-Enamin (IX) erhalten wird. Dieses wird ohne Isolierung durch Zusatz einer 90%igen Ameisensäurelösung hydrolysiert. Man erhält dabei den hydroxy-substituierten 9,10-AnthracendicarboxaIdehyd (X).
13
645 094
(C)
(IV)
CHO
*3
R
Gemäss diesem Reaktionsschema wird das Anthracen-Derivat (IV) mit überschüssigem Vinylencarbonat oder einer analogen Verbindung während etwa 10 bis 24 h am Rückfluss erhitzt. Man erhält dabei das cyclische Carbonat (XI) oder eine analoge Verbindung bei der D und E für O, S oder NH stehen und wobei F für O, S oder NH oder Cyclohexyl steht und wo
(XI)
(XII)
bei R7 und Rs H, Alkyl oder Aryl bedeuten, die Hydrolyse des cyclischen Carbonats (XI) mit wässrig-äthanolischem Kalium-35 hydroxid bei 70 bis 75 °C während etwa 1 bis 4 h liefert das Diol (XII), welches wiederum mit Bleitetraacetat in Essigsäure bei 20 bis 35°C während etwa 10 min bis 2 h behandelt wird, wobei man den 9,10-Anthracendicarboxaldehyd (VI) erhält.
Andere Verfahren zur Herstellung der intermediären Dialde-40 hyde seien im folgenden genannt:
(1)
C~-,
c
XIII
XIV
CHO
CHO
CHO
XVI
645 094
14
Gemäss diesem Reaktionsschema wird das Anthrachinon nem organischen Lösungsmittel umgelagert, wobei man das (XIII) mit Dimethylsulfoniummethylid (oder Dimethyloxosulfo- 9-Formyl-10-hydroxymethylanthracen (XV) erhält. Das niummethylid) in Dimethylsulfoxid bei 10 bis 40°C behandelt, 9-Formyl-10-hydroxymethylanthracen wird sodann mit o-wobei man das Dispiro-[oxiran-2,9'(10'H)-anthracen-10',2"- Chloranil (oder Dichlordicyano-l,4-benzochinon, Dimethyl-oxiran] (XIV) erhält. Die letztere Verbindung wird sodann mit 5 sulfoxid, Diäthylazodicarboxylat, Bleitetraacetat, Nickelper-Lithiumbromid (oder Lithiumperchlorat, Bortrifluorid, Magne- oxid, Manganoxid, Chromtrioxid oder Selenoxid) in einem or- . siumbromid, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure) in ei- ganischen Lösungsmittel bei 20 bis 100°C oxydiert, wobei man 9,10-Anthracendicarboxaldehyd (XVI) erhält.
(2)
XIII
XVII
XVI
Gemäss diesem Reaktionsschema wird das Anthrachinon der Formel (XIII) mit dem Dimethylsulfoxiddianion in Dimethylsulfoxid bei 10 bis 40°C behandelt, wobei man das 9,10--Dihydro-9,10-(methanothiomethano)anthracen-9,10-diol-12-25 -oxid (XVII) erhält. Letztere Verbindung wird mit Essigsäureanhydrid behandelt und dann mit 88% Ameisensäure umgesetzt, wobei man 9,10-Anthracendicarboxaldehyd (XVI) erhält.
(3)
CH (OC CII3)^
-> V]
XVIII
XIX
45 Das 9,10-Dimethylanthracen (XVIII) in einer Lösung von Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure wird auf 0 bis 10°C abgekühlt und mit 2 Moläquivalenten Chromtrioxid behandelt, wobei man das Tetraacetat (XIX) erhält. Dieses wird sodann bei 20 bis 50°C mit Natriumcarbonatlösung hydroly-50 siert, wobei man den Dialdehyd (VI) erhält. Zur Oxydation kann man auch andere Oxydationsmittel, wie Selendioxid oder Cerammoniumnitrat verwenden.
15
645 094
0=C~ R
XXI
In diesen Formeln steht R für H, Alkyl, COOCH3 oder COOH. Ein Gemisch von Anthracen und einem Überschuss des Acetylens wird ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels in Xylol während 2 bis 20 h auf 50 bis 150°C erhitzt, wobei man das Addukt erhält. Dieses wird in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Dioxan mit Osmiumtetroxid in Anwesenheit von Pyridin bei 10 bis 60°C während 12 h bis 2 Tagen behandelt und dann mit Mannit umgesetzt, wobei man das Cis-glycol (XXI) erhält. Die Verbindung (XXI) wird sodann mit Bleitetraacetat in Essigsäure bei 20 bis 60°C während 1 bis 5 h oxydiert, wobei man das Dicarbonylanthracen (XXII) erhält. Wenn E für COOH steht, so wird die Verbindung (XXII) in Chinolin oder Pyridin auf 100 bis 180°C erhitzt, wobei man den 9,10-Anthracendicarboxaldehyd (XVI) erhält. •
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) des 9,10-Anthracendicarbox-aldehyd-dihydrochlorids
Das 2-Hydrazino-2-imidazolin-monohydrochlorid gemäss US-PS 3 931 152 wird durch Behandlung mit Äthanol und konzentrierter Salzsäure in das Dihydrochlorid umgewandelt. Eine Suspension von 3,46 g des 2-Hydrazino-2-imidazolin-dihydro-chlorids und von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd in 100 ml Äthanol wird gerührt und unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und der Festkörper wird abgetrennt und mit Äthanol gewaschen, wobei man das gewünschte Produkt als kristallinen orangen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 289°C (Zersetzung) erhält.
Beispiel 2
Bis(dimethylhydrazon) des 9,10-Anthracendicarboxaldehyd--dihydrochlorids
Eine Suspension von 4,68 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd in 200 ml Äthanol, enthaltend 2,40 g des unsymmetrischen Di-methylhydrazins und zwei Tropfen Eisessig wird unter Rühren während 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im heis-sen Zustand filtriert. Aus dem Filtrat scheidet sich das gewünschte Produkt als oranger Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178°C ab.
Beispiel 3
N,N-Dimethylglycin(9,10-anthrylendimethylidin)--dihydrazid-dihydrochlorid
Eine Suspension von 4,68 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 6,14 g N,N-Dimethylglycyl-hydrazid-hydrochlorid in 200
ml Äthanol wird gerührt und während 2hm Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird der orange Festkörper abgetrennt und zweimal mit Äthanol gewaschen. Eine trübe Lö-20 sung dieses Feststoffs in 400 ml heissem Methanol wird filtriert und das Filtrat wird auf 150 ml eingeengt und mit 150 ml Di-äthyläther versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und der orange gefärbte Festkörper wird abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Die trübe Lösung dieses Festkörpers in 25 200 ml Methanol wird an Silikagel chromatographiert, wobei man mit Methanol elutioniert. Man lässt das Eluat während 4 h stehen. Dabei scheidet sich eine kleine Menge des Feststoffs in Form der gelben freien Base des gewünschten Produkts [Fp. 276 bis 279°C (Zersetzung)] aus. Der Feststoff wird abfiltriert 30 und das Filtrat wird eingeengt, wobei man einen orangen Festkörper erhält. Die trübe Lösung des orangen Festkörpers in 150 ml heissem Methanol wird filtriert und dann auf 50 ml eingeengt und teilweise abgekühlt und mit Kristallkeimen versetzt und dann allmählich mit 50 ml Diäthyläther verdünnt. Es schei-35 den sich Feststoffe aus, welche abfiltriert werden und mit Äthanol gewaschen werden. Man erhält das gewünschte Dihydrochlorid in Form eines orangen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 279°C (Zersetzung).
Beispiel 4
40
1,1 '-[9, lO-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]--diguanidin-dihydrochlorid
Eine Suspension von 3,51 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 4,08 g Aminoguanidinbicarbonat in einer Mischung von 45 100 ml Äthanol und 5,4 ml einer 8n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und der Feststoff wird abgetrennt und 4 mal mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines 50 orangen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 298 bis 301 °C.
Beispiel 5
Bis(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylhydrazon) des ^ 9,10-Anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorids
2-Hydrazin-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-monohydrojodid (US-PS 3 931 152) wird durch Behandlung mit überschüssigem Dowex-2X8 (einem stark basischen Anionenaustauscherharz in der Hydrochlorid-Form) in das Dihydrochlorid umgewandelt. 60 Das wässrige Filtrat liefert nach dem Ansäuern mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure das Dihydrochlorid. Ein Gemisch von 5,61 g des Dihydrochlorids und 3,51 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd in 100 ml Äthanol wird gerührt und am Rückfluss während 2 h erhitzt und dann filtriert. Aus dem abgekühl-65 ten Filtrat scheidet sich ein Festkörper aus, welcher abgetrennt wird und dreimal mit Äthanol gewaschen wird. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 230°C (Zersetzung).
645 094
16
Beispiel 6
Bis(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazon) des 9,10-A nthracendicarboxaldehyd-dihydrojodids
Ein Gemisch von 7,68 g von 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetra-hydro-lH-l,3-diazepin-hydrojodid (US-PS 3 931 152), 3,51 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 7,57 ml 4n Jodwasserstoff in Äthanol wird gemäss Beispiel 5 umgesetzt, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines orange gefärbten Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 301 bis 302°C (Zersetzung) erhält.
Beispiel 7
l,r-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)bis-3--benzylguanidin-dihydrojodid
Ein Gemisch von 216 g Thiosemicarbazid und 360 g Jodmethan in 2,41 absolutem Äthanol wird während 2 h am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht abgekühlt, wobei man farblose Kristalle von S-Methylisothiosemicarbazid-hydrojodid erhält. Ein Gemisch von 11,65 g dieses Produkts und 10,9 ml Benzylamin in 25 ml absolutem Äthanol wird während 1 h bei 100°C am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird sodann abgekühlt und mit Kristallkeimen versetzt. Man erhält das 1-Ami-no-3-benzylguanidin-monohydrojodid in Form von farblosen Kristallen.
Eine Suspension von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 5,92 g l-Amino-3-benzylguanidin-monohydrojodid und 5,8 ml 3,47n Jodwasserstofflösung in Äthanol in 100 ml Äthanol wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht abgekühlt. Der ausgeschiedene Feststoff wird dreimal mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines gelben Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 279 bis 282°C (Zersetzung).
Beispiel 8
1,1 '-[9,10-Anthryleribis(methylidinnitrilo)Jbis(3--cyclohexylguanidin-dihydrojodid
Eine Lösung von 2,8 g l-Amino-3-cyclohexylguanidin-hy-drojodid [W.G. Finnegan, R.A. Henry, E. Lisker, J. Org. Chem., 18, 779 (1952)] und 2,34 g Anthracen-9,10-dicarbox-aldehyd in 200 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure wird während 18 h am Rückfluss erhitzt und dann heiss abfiltriert. Das Filtrat wird abgedampft, wobei man 5,0 g eines orangen Festkörpers erhält. Dieser wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man die angestrebte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von über 300°C erhält.
Beispiel 9
Bis(2-imidazolin-2-yl-methylhydrazon) des 9,10-Anthracendicarboxaldehyd-dihydrojodids
Eine Lösung von 48,8 g 2-Methylthio-2-imidazolin-hydro-jodid und 10,0 g Methylhydrazin in 200 ml Äthanol wird während mehrerer Stunden am Rückfluss erhitzt, sodann geklärt und auf —10°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-(l--Methylhydrazino)imidazolin-hydrojodid.
Eine Suspension von 5,08 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 10,2 g 2-(l-Methylhydrazonio)imidazolin-hydrojodid und 12,1 ml 3,47n äthanolischem Jodwasserstoff in 135 ml Äthanol wird unter Rühren während 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und die ausgeschiedenen Feststoffe werden dreimal mit Aceton gewaschen. Man erhält das angestrebte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 298 bis 300°C (Zersetzung).
Beispiel 10
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis--3-methylguanidin-dihydrojodid
Eine Suspension von 3,05 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 5,63 g l-Amino-3-methylguanidm-hydrojodid [Kirsten et al, J.A.C.S. 58, 800 (1936)] und 7,50 ml 3,47n äthanolischem Jodwasserstoff in 100 Äthanol wird unter Rühren während 2 h am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht abgekühlt. Die Mischung wird bis zur Trockene abgedampft und mit 40 ml Methanol versetzt und dann während 15 min in ein Eisbad gesetzt. Der Feststoff wird abgetrennt und dreimal mit Methanol gewaschen, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Dieses hat einen Schmelzpunkt von 247 bis 265°C (Zersetzung).
Beispiel 11
9,10-Anthracendicarboxaldehyd-bis-(thiosemicarbazon)
Eine Mischung von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 3,65 g Thiosemicarbazid in 250 ml absolutem Äthanol enthaltend 2,0 ml Eisessig wird während 24 h am Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Die abgetrennten Feststoffe werden mit absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet und sodann aus wässrigem Dimethyl-formamid umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von orangen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 277°C.
Beispiel 12
9,10-A nthracendicarboxaldehyd-disemicarbazon
Ein Gemisch von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 4,46 g Semicarbazid-hydrochlorid und 5,44 g Natriumacetat in 250 ml absolutem Äthanol wird während 24 h am Rückfluss erhitzt und abgekühlt und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Feststoffe werden abgetrennt und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid umkristallisiert. Man erhält das angestrebte Produkt in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C.
Beispiel 13
1,1 '-(9,10-Anthrylendimethylidin)bis-3-thiocarbohydrazid
Ein Gemisch von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 4,25 g Thiocarbohydrazid in 250 ml absolutem Äthanol, enthaltend 2,0 ml Eisessig, wird während 24 h am Rückfluss gehalten und dann über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Feststoffe werden mit Äthanol gewaschen und getrocknet und sodann aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 258°C (Zersetzung).
Beispiel 14
3,3'-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bisthio-carbazimidinsäure-dimethylester-dihydrojodid
Ein Gemisch von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 4,66 g S-Methylthiosemicarbazid-hydrojodid in 250 ml absolutem Äthanol, enthaltend 2,0 ml Eisessig wird auf einem Dampfbad während 24 h erhitzt und dann abgekühlt und mehrere Stunden stehengelassen. Der Festkörper wird abgetrennt und mit Äthanol gewaschen und getrocknet und aus einem Gemisch von Dimethylformamid/Äthanol/Diäthyläther sowie aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von rot-orangen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227 °C (Zersetzung).
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645 094
.Beispiel 15
9,10-Anthracendicarboxaldehyd-bis-(methylhydrazon)
Eine Suspension von 4,68 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 1,84 g Methylhydrazin in 200 ml Äthanol, enthaltend 2,0 Tropfen Eisessig, wird während 1,5 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und die ausgeschiedenen Feststoffe werden mit Äthanol gewaschen. Man erhält das angestrebte Produkt in Form von orangen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C (Zersetzung).
Beispiel 16
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)Jbis-l--methylguanidin-dihydrobromid
Ein Gemisch von 2,3 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 3,4 g 1-Amino-l-methylguanidin-dihydrobromid, 200 ml Äthanol und 1,3 ml 7,4n HBr in Äthanol wird gerührt und während 17 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird heiss filtriert, wobei man 4,5 g des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 324 bis 325 °C (Zersetzung) erhält.
Beispiel 17
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis[3,3--dimethylguanidinj-dihydrojodid
Ein Gemisch von 4,60 g l-Amino-3,3-dimethylguanidin--hydrojodid [Finnegan et al., J. Org. Chem., 18, 779 (1953)] 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 5,04 ml 4n äthanolischem Jodwasserstoff in 100 ml Äthanol wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Der orange Feststoff wird abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Man erhält das angestrebte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 320 bis 322°C.
Beispiel 18
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis[l,3--dimethylguanidin]-dihydrojodid
Eine Lösung von 10,4 g N.N'-Dimethylthioharnstoff in 50 ml Äthanol wird mit 14,5 g Methyljodid behandelt und während 70 min am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird heiss filtriert und abgekühlt. Man erhält S-MethyI-N,N'-dimethyl-isothioharnstoff-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 212°C.
Eine Lösung von 17,5 g S-Methyl-N,N'-dimethylisothio-harnstoff-hydrojodid in 20 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird mit 10 ml Hydrazinhydrat behandelt und während 20 min am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt wird abgetrennt und mit Äthanol/Wasser (2:1) sowie mit Äther gewaschen. Man erhält 13 g des Produkts. Dieses wird aus 150 ml siedendem Äthanol umkristallisiert, wobei Wasser zugesetzt wird, bis eine vollständige Lösung eintritt. Dann wird die heisse Lösung abgekühlt, wobei man das 1-Amino-2,3-di-methylguanidin-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 296 bis 298°C erhält. Die Reaktion dieses Salzes nach dem Verfahren des Beispiels 17, gefolgt von einer Umkristallisierung in Wasser, liefert die angestrebte Verbindung in Form eines orangen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 283 °C.
Beispiel 19
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis[3--(2-hydroxyäthyl)]guanidin-dihydrojodid
Eine Lösung von 11,6 g S-Methylthiosemicarbazid-hydro-jodid und 3,2 ml Äthanolamin in 50 ml Äthanol wird auf einem Dampfbad während 3 h am Rückfluss erhitzt und dann wird die Lösung abgekühlt und mit 15 ml 8n äthanolischem HCl behandelt und abgetrennt und mit Äthyläther verdünnt, wobei man ein dickes gummiartiges Produkt erhält. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Rückstand wird in 60 ml heissem Äthanol aufgelöst und mit etwa 1 ml Wasser behandelt und abgekühlt. Eine kleine Menge eines Festkörpers wird abfiltriert und das Filtrat wird mit weiterem äthanolischen HCl behandelt, wobei man ein viskoses gummiartiges Produkt erhält. Die überstehende Flüssigkeit wird wiederum abdekantiert und der Rückstand (4,8 g) wird in 65 ml aufgelöst und mit 1,9 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd behandelt und während 2,5 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abfiltriert und abgekühlt, wobei man 1,7 g des Produkts erhält. Dieses wird aus 15 ml Dimethylformamid (Ausbeute 1,0 g) umkristallisiert und dann in 6 ml Methylcellosolv aufgeschlämmt. Man erhält 450 mg eines orangen kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235 °C.
Beispiel 20
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis[3--(2-hydroxypropyl)guanidin]-dihydrojodid
Eine Lösung voq 32,0 g l-(2-Hydroxypropyl)-imidazolin--2-thion und 15 ml Methyljodid in 250 ml Isopropanol wird gerührt und während 4 h am Rückfluss erhitzt und dann auf —10°C abgekühlt. Der Niederschlag wird wird abgetrennt und mit kaltem Isopropanol und dann mit Diäthyläther gewaschen. Es handelt sich um l-(2-Hydroxypropyl)-2-(methylthio)-2-imid-azolin-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 116°C. Eine Lösung von 30,2 g dieses Salzes und 5,2 ml Hydrazinhydrat in 200 ml Isopropanol wird unter Rückfluss während 4 h erhitzt und dann filtriert und auf —10°C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und mit kaltem Isopropanol und dann mit Äther gewaschen. Man erhält 2-Hydryzino-l-(2--hydroxypropyl)-2-imidazolin-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C. Ein Gemisch von 2,86 g dieses Salzes, 1,17 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 2,5 ml 4n Jodwasserstoff in Äthanol wird gemäss Beispiel 17 umgesetzt, wobei man die angestrebte Verbindung in Form eines gelben Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251 °C (Zersetzung) erhält.
Beispiel 21
Bis(5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-hydrazon) des 9,10-Anthracendicarboxaldehyd-dihydrobromid
Ein Gemisch von 26,4 g Hexahydro-4-hydroxypyrimidin-2--thion und 30 ml Äthylbromid in 250 ml Äthanol wird während 7 h gerührt und am Rückfluss erhitzt. Zur Entfärbung wird Aktivkohle hinzugegeben und die Lösung wird abfiltriert und gekühlt und mit 11 Äther verdünnt. Es scheidet sich ein dickes Öl ab. Die Mutterlauge wird verworfen und das Öl wird im Vakuum getrocknet. Ein Gemisch von 22,8 g des Rückstandes mit 100 ml 95% Äthanol und 5 ml Hydrazin wird gerührt und während 5 h am Rückfluss erhitzt, wobei sich Äthanthiol entwickelt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene abgedampft und der Rückstand wird in einem siedenden Gemisch von 100 ml Isopropanol und 100 ml Methanol aufgelöst. Zur Entfärbung wird Aktivkohle hinzugegeben und die heisse Lösung wird filtriert und dann auf —10°C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und mit kaltem 2-Propanol und dann mit Äther gewaschen. Sodann wird das Produkt aus Isopropanol/Methanol (1:1) umkristallisier, wobei man zur Entfärbung Aktivkohle verwendet. Man erhält 2-Hydrazino--5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C. Ein Gemisch von 1,19 g dieses Salzes und 1,32 g 9,10-Anthracen-dicarboxaIdehyd in 40 ml Äthanol und 0,95 ml 7,4n äthanolischem Bromwasserstoff werden gemäss Beispiel 17 umgesetzt, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines orange-gelben Festkörpers erhält.
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Beispiel 22
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis-[3-(2--dimethylaminoäthyl)guanidin]tetrahydrojodid
Ein Gemisch von 216 g Thiosemicarbazid und 360 g Jodmethan in 2,41 absolutem Äthanol wird während 22 h am Rückfluss erhitzt und dann übe Nacht abgekühlt. Man erhält farblose Kristalle von S-Methylthiosemicarbazid-hydrojodid. Ein Gemisch von 11,65 g dieses Produkts und 4,41 g N,N-Di-methyläthylendiamin in 25 ml absolutem Äthanol wird bei 100°C während 1 h am Rückfluss erhitzt. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen. Dann wird es mit Äther verdünnt und danach weiter abgekühlt. Man erhält als Produkt 1 -Amino-3-(2-dimethylaminoäthyl)-guanidin-hydrojodid in Form eines farblosen Festkörpers. Eine Suspension von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd in 200 ml absolutem Äthanol, enthaltend 5,46 g dieses Guanidinsalzes und 5,8 ml 3,47n Jodwasserstoff in Äthanol wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird bis auf 0°C abgekühlt und dann wird das angestrebte feste Produkt abfiltriert.
Beispiel 23
4-Morpholincarboximidsäure-2,2'-(9,10-Anthrylen-dimethylidin)-hydrazid-dihydrojodid
Eine Lösung von 4,65 g 4-Morpholinthiocarboxamid [W.F. Finnegan, et al., J. Org. Chem. 18, 779 (1952)] und 4,54 g Jodmethan in 50 ml Äthanol werden bei Zimmertemperatur während 48 h stehengelassen und dann mit 250 ml Äther verdünnt. Man erhält einen farblosen kristallinen Niederschlag von Me-thyl-4-morpholinthiocarboximidat-hydrojodid. Eine Lösung von 5,76 g dieses Produkts und 1,1g Hydrazinhydrat in Äthanol wird während etwa 2 h am Rückfluss erhitzt und dann mit 2,1 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd in 200 ml Äthanol und 2 ml Eisessig unter Erhitzen am Rückfluss während 3,5 h behandelt. Die Lösung wird abfiltriert und dann eingedampft. Man erhält einen orangen Festkörper, welcher aus Äthanol/ Äther umkristallisiert wird. Man erhält die angestrebte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 280°C.
Beispiel 24
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis-[3-(3-di-methylaminopropyl)-2-äthylguanidin]tetra-hydrochlorid
Festes (3-Dimethylaminopropyl)äthylcarbodiimid-hydro-chlorid (3,82 g) wird allmählich unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 1,00 g Hydrazinhydrat in 75 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird während 1 h ohne weitere Kühlung gerührt und dann abgekühlt und durch allmähliche Zugabe einer Natriumhydroxidlösung stark basisch gestellt und danach mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und mit 3 ml 8n Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, sowie mit 2,24 g 9,10-Anthra-cendicarboxaldehyd. Die erhaltene Suspension wird während 2 h gerührt und am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das angestrebte Produkt scheidet sich nach Zusatz von Äther aus und es wird abfiltriert.
Beispiel 25
1,1 '-[9,10-Anihryleribis(methylidinnitrilo)]bis--biguanidtetra-hydrochlorid
Eine Suspension von 3,36 g fein pulverisiertes Cyanoguani-din in 50 ml Äthanol, enthaltend 2,00 g Hydrazinhydrat, wird gerührt und während 5 h mit einem Ölbad auf 50 °C erhitzt. Nach Zusatz von 4,68 g Anthracen-9,10-dicarboxaldehyd und
15,0 ml 8n HCl in Äthanol wird das Rühren und Erhitzen während 15 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemischs wird der Feststoff abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines orangen Festkörpers.
Beispiel 26
9,10-Anthracendicarboxaldehyd-bis(2-pyridylhydrazon)
Eine Suspension von 4,68 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd in 200 ml Äthanol, enthaltend 4,37 g 2-hydrazinopyridin und 2 Tropfen Essigsäure wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines orangen Festkörpers, welcher im Bereich von 267 bis 272°C (Zersetzung) sintert.
Beispiel 27
9,10-Anthracendicarboxaldehyd-bis[(4-hydroxy-6--methyl-2-pyrimidinyl)-hydrazonJ
Das Verfahren des vorhergehenden Beispiels wird mit 5,61 g 2-Hydrazino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin durchgeführt. Man erhält 10,0 g des Rohprodukts in Form eines orangen Festkörpers. Dieser wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt.
Beispiel 28
9,10-Anthracendicarboxaldehyd-bis[(2--dimethylaminoäthyl)hydrazon]
Eine Suspension von 4,68 g Anthracen-9,10-dicarbox-aldehyd in 100 ml Äthanol, enthaltend 4,13 g [2-(Dimethyl-amino)äthyl]-hydrazin [Elslager et al., J. Med. Chem. I, 493 (1964)], enthaltend 2 Tropfen Essigsäure, wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abfiltriert und eingeengt und auf 45°C abgekühlt und sodann mit Petroläther verdünnt. Sodann wird die Lösung weiter auf 5°C abgekühlt. Das gewünschte Produkt scheidet sich in Form eines orangen Festkörpers aus und wird filtriert.
Beispiel 29
N,N"-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]-diacetamidin-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 4,68 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 4,38 g Acetimidrazon-hydrochlorid [Neunhoefer et al., Ann. 760, 102 (1972)] in 100 ml Äthanol, enthaltend 5,0 ml 8n äthanoüsche Salzsäure wird unter Rühren während 2 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines orangen Festkörpers.
Beispiel 30
Dibutyl[3,3'-(9,10-anthrylendimethylidin)]bis--(thiocarbazimidat)-dihydrojodid
Ein Gemisch von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 5,0 g S-Butylisothiosemicarbazid-hydrojodid in 250 ml absolutem Äthanol, enthaltend 2 ml Eisessig, wird während 24 h am Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Rohprodukt wird isoliert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 3,0 g orange-rote Kristalle.
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Beispiel 31
Dibenzyl-3,3'-(9,10-anthrylendimethylidin)bis(thio-carboximidat)-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 5,0 g S-Benzylisothiosemicarbazid in 250 ml Äthanol wird gemäss Beispiel 30 umgesetzt, wobei man die angestrebte Verbindung erhält.
Beispiel 32
9,10-Anthracendicarboxaldehyd-bis(4,4-dimethylthio)-semicarbazon
Ein Gemisch von 2,34 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 3,0 g 4,4-Dimethylthiosemicarbazid in 250 ml absolutem Äthanol, enthaltend 2,0 ml Eisessig, wird während 24 h am Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der rohe Feststoff wird abfiltriert, wobei man 1,83 g orangerote Kristalle erhält.
Beispiel 33
1,1 '-[2-Methyl-9, lO-anthrylenbis(methylidinnitrilo)]-diguanidin-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,48 g 2-Methyl-9,10-anthracendi-carboxaldehyd (Beispiel B) und 2,72 g Aminoguanidinbicarbo-nat in 100 ml Äthanol und 3,6 ml 8n HCl in Äthanol wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, wobei man die angestrebte Verbindung erhält, welche abfiltriert wird.
Beispiel 34
1,1 '-[2,3,6,7-Tetramethoxy-9,10-anthrylenbis-(methylidinnitrilo)]diguanidin-dihydrochlorid
Eine Suspension von 3,54 g 2,3,6,7-Tetramethoxy-9,10--anthracendicarboxaldehyd [C.A. 66, 2405n (1967)] und 2,72 g Aminoguanidinbicarbonat in 100 ml Äthanol und 3,6 ml 8n äthanolische Salzsäure wird gerührt und während 18 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die angestrebte Verbindung [Schmelzpunkt 314°C (Zersetzung)] wird durch Filtrieren abgetrennt.
Beispiel 35
1,1 '-[Äthyl-9,10-anthrylenbis(methylidinnitrilo)]-diguanidin-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,72 g 2-Äthyl-9,10-anthracendi-carboxaldehyd (Beispiel D) und 2,72 g Aminoguanidinbicarbonat in 100 ml Äthanol und 3,6 ml 8n äthanolischer HCl wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die angestrebte Verbindung wird abfiltriert.
Beispiel 36
[Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)J des 2-Chlor--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorids
Ein Reaktionsgemisch von 1,34 g 2-Chlor-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd und 1,73 g 2-Hydrazinoimidazolin-dihydro-chlorid in 80 ml Äthanol wird während 2 h am Rückfluss gehalten und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen scheiden sich 0,7 g des gewünschten Produkts in Form von orangen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von über 280°C ab.
Beispiel 37
1,1 '-[2-Nitro-9,10-anthrylenbis(methylidinnitrilo)]-di-guanidin-dihydrochlorid
5 Eine Suspension von 2,8 g 2-Nitro-9,10-anthracendicarbox-aldehyd und 2,72 g Aminoguanidinbicarbonat in 100 ml Äthanol und 3,6 ml 8n äthanolische Salzsäure wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die angestrebte Verbindung abgetrennt.
10
Beispiel 38
1,1 '-[2,6-Dihydroxy-9,10-anthrylenbis(methylidin-nitrilo)]-diguanidin-dihydrochlorid
15 Eine Suspension von 2,66 g 2,6-Dihydroxy-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd (Beispiel H) und 2,72 g Aminoguanidinbicarbonat in 100 ml Äthanol und 3,6 ml 8n äthanolische Salzsäure wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die angestrebte Verbindung abfil-20 triert.
Beispiel 39
1,1 '-[2,6-Dimethoxy-9,10-anthrylenbis(methylidin-2j nitrilo)]-diguanidin-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,94 g 2,6-Dimethoxy-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd (Beispiel I) und 2,72 g Aminoguanidinbicarbonat in 100 ml Äthanol und 3,6 ml 8n äthanolische Salzsäure wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Ge-30 misch wird abgekühlt und die angestrebte Verbindung abgetrennt.
Beispiel 40
J5 Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) des 2,6-Diacetoxy--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorids
Eine Suspension von 3,5 g 2,6-Diacetoxy-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd (Beispiel J) und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imid-azolin-dihydrochlorid in 100 ml Äthanol wird gerührt und wäh-« rend 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und das Produkt abgetrennt.
Beispiel 41
bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 2-Hydroxy-45 -9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,5 g 2-Hydroxy-9,10-anthracen-idicarboxaldehyd (Beispiel K) und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imid-'azolin-dihydrochlorid in 100 ml Äthanol wird während 2 h ge-50 rührt und am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird sodann abgekühlt und das Produkt abfiltriert.
Beispiel 42
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 1,2-Dihydroxy--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,66 g l,2-Dihydroxy-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd (Beispiel L) und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imid-azolin-dihydrochlorid in 100 ml Äthanol wird gerührt und wäh-60 rend 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und das Produkt abfiltriert.
Beispiel 43
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 1,4-Dihydroxy--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,66 g l,4-Dihydroxy-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd (Beispiel M)und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imid-
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20
azolin-dihydrochlorid in 100 ml Äthanol wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt abgetrennt.
Beispiel 44
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 2-Amino--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,5 g 2-Amino-9,10-anthracendicar-boxaldehyd (Beispiel N) und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imidazolin--dihydrochlorid in 100 ml Äthanol wird gerührt und während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die erhaltene Verbindung abfiltriert.
Beispiel E 9,10-Bis(chlormethyl)-2-methylanthracen
Ein Gemisch von 35 ml Dioxan und 6 ml konzentrierter 5 Salzsäure wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Sodann gibt man 4,5 g 2-Methylanthracen und 3,8 g 95% Paraformaldehyd hinzu. Die Mischung wird langsam gerührt und unter Einleitung von Chlorwasserstoffgas während 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird gerührt und während weiterer 3 h am io Rückfluss erhitzt und dann bei Zimmertemperatur während 16 h stehengelassen. Der gelbe Festkörper wird abfiltriert und mit Dioxan gewaschen und getrocknet. Man erhält die angestrebte Verbindung.
Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel A 2-Chlor-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Eine Lösung von 15,0 g 2-Chloranthracen in 60 g Vinylen-carbonat wird während 20 h am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Vinylencarbonat wird durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand, ein brauner Festkörper, wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhält das cy-clische Carbonat von 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthra-cen-ll,12-diol mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 230°C.
Ein Gemisch von 12,0 dieses cyclischen Carbonats und 9,2 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser und 12 ml Äthanol wird während 2 h auf 75°C erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingedampft und mit 100 ml Wasser behandelt. Das kristalline Produkt wird abgetrennt und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor--9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diol mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 210°C.
Zu einer Suspension von 2,73 g dieses Diols in 70 ml Essigsäure gibt man bei 35°C 8,8 g Bleitetraacetat während 5 min. Die Reaktionsmischung wird bei 35°C während weiterer 2 h gerührt. Man erhält 1,5 g einer orangen kristallinen Verbindung. Nach dem Abdampfen der Mutterlauge erhält man weitere 0,5 g der Verbindung. Die zwei Mengen der angestrebten Verbindung werden vereinigt und aus 50 ml Toluol umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-9,10-anthracendicarboxaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196°C.
Beispiel B
2-Methyl-9,10-anthracendicarboxaldehyd
13 g 2-Methylanthracen werden nach dem dreistufigen Verfahren, welches in Beispiel A für das 2-Chlor-Analoge beschrieben wurde, in 2-Methyl-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd umgewandelt.
Beispiel C
1-Chlor-9,10-anthracendicarboxaldehyd
15 g 1-Chloranthracen werden nach dem dreistufigen Verfahren des Beispiels A in l-Chlor-9,10-anthracendicarboxalde-hyd umgewandelt.
Beispiel D
2-Äthyl-9,10-anthracendicarboxaldehyd
14 g 2-Äthylanthracen werden nach dem dreistufigen Verfahren des Beispiels A in 2-Äthyl-9,10-anthracendicarbox-aldehyd umgewandelt.
Beispiel F 2-Methyl-9,l O-anthracendicarboxaldehyd
Zu einer gerührten Suspension von 2,6 g 9,10-Bis(chlor-20 methyl)-2-methylanthracen in 50 ml Dimethylsulfoxid (getrocknet über Calciumhydrid) gibt man unter Stickstoff bei Zimmertemperatur langsam eine Lösung, welche erhalten wurde durch Zugabe von 3,0 g 2-Nitropropan zu einer Lösung von 0,5 g Natrium in 30 ml Äthanol. Das Reaktionsgemisch ändert sich all-25 mählich von gelb zu dunkelorange und wird homogen. An diesem Punkt (2,5 bis 3,0 h) wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser filtriert. Der orange Niederschlag wird abgetrennt und in Methylenchlorid aufgelöst, dann wird die Lösung mit Wasser extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über MgS04 getrock-30 net und zur Trockene eingedampft, wobei man die angestrebte Verbindung erhält.
Beispiel G
1 -Methyl-9,1 O-anthracendicarboxaldehyd
1-Methylanthracen (4,5 g) wird nach dem in den Beispielen E und F für 2-Methylanthracen beschriebenen Verfahren in 1 -Methyl-9,10-anthracendicarboxaldehyd umgewandelt.
40
Beispiel H
2,6-Dihydroxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd
45 Eine Suspension von 2,4 g (0,01 Mol) 2,6-Dihydroxyanthra-chinon in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, enthaltend 2,1 g Triäthylamin, wird mit 2,2 g Trimethylsilylchlorid behandelt und umgesetzt, bis das Anthrachinon aufgelöst wird. Das Tri-äthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und die verbleibende so Lösung des silylierten Anthrachinons wird in der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt.
In einem trockenen vor Feuchtigkeit geschützten System und unter einer Argonatmosphäre wird die Lösung von 0,01 Mol des silylierten Anthrachinons in Tetrahydrofuran bei Zim-55 mertemperatur langsam mit einer Lösung von 0,02 Mol [a--Lithio-o:-(N ,N -dimethylamino)methyl]diphenylphosphinoxid [Peterson, J. Am. Chem. Soc. 93, 4027 (1971)] in wasserfreiem Äther/Hexan umgesetzt. Die Reaktion wird während 2 h durchgeführt, wobei die Temperatur mit einem Eisbad auf Zimmer -60 temperatur gehalten wird. Die Lösung des Enamins wird bei Zimmertemperatur durch Zugabe von 20 ml 90% Ameisensäurelösung hydrolysiert und das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 2,6-Dihydroxy-65 -9,10-anthracendialdehyd.
Nach bekannten Verfahren kann der 2,6-Dihydroxy-9,10--anthracendicarboxaldehyd in 2,6-Dialkoxy-Derivate oder 2,6--Diacyloxy-Derivate umgewandelt werden.
21
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Beispiel I
2,6-Dimethoxy-9,10-anthracen-dìcarboxaldehyd
Eine Suspension von 2,66 g (0,01 Mol) 2,6-Dihydroxy-9,10--anthracendicarboxaldehyd in 100 ml Toluol wird mit 0,02 Mol von mit Petroläther gewaschenem Natriumhydrid behandelt und allmählich unter Rühren erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird sodann mit 0,02 Mol von mit Petroläther gewaschenem Natriumhydrid behandelt und allmählich unter Rühren erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird sodann mit 2,84 g (0,02 Mol) Methyljodid behandelt und über Nacht bei 40°C gerührt und danach am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert, um das Natrium-jodid zu entfernen. Nach dem Abkühlen erhält man Kristalle von 2,6-Dimethoxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd.
Beispiel J
2,6-Diacetoxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Eine Lösung von 2,66 g (0,01 Mol) 2,6-Dihydroxy-9,10--anthracendicarboxaldehyd in 100 ml heissem Eisessig wird mit 2,5 g (0,025 Mol) Essigsäureanhydrid behandelt. Die Mischung wird gerührt und auf einem Dampfbad während 1 h erhitzt und sodann abgekühlt, wobei man Kristalle von 2,6-Diacetoxy-9,10--anthracendicarboxaldehyd erhält.
Beispiel K
2-Hydroxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Eine Suspension von 2,24 g (0,01 Mol) 2-Hydroxyanthra-chinon in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran enthaltend 1,05 g (0,01 Mol) Triäthylamin wird mit 1,1g (0,01 Mol) Trimethylsi-lylchlorid behandelt und umgesetzt, bis das Anthrachinon aufgelöst ist. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und die verbleibende Lösung des silierten Anthrachinons wird bei der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt.
In dem für das 2,6-Dihydroxy-Analoge beschriebene Reaktionssystem wird eine Lösung von 0,01 Mol des silierten 2-Hy-droxyanthrachinons in Tetrahydrofuran langsam mit einer Lösung von 0,01 Mol des gleichen Lithioanions umgesetzt. Die Reaktion wird während 2 h bei Zimmertemperatur durchgeführt. Die Lösung des Enamins wird bei Zimmertemperatur durch Zugabe von 20 ml 90% Ameisensäurelösung hydroly-siert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 2-Hydroxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd.
Beispiel L
l,2-Dihydroxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Es werden 2,4 g (0,01 Mol) 1,2-Dihydroxyanthrachinon eingesetzt. Man arbeitet nach dem dreistufigen Verfahren, welches für das 2,6-Dihydroxy-Analoge beschrieben wurde. Man erhält 1,2-Dihydroxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd in Form farbloser Kristalle aus Toluol.
Beispiel M
1,4-Dïhydroxy-9,10-an thracendicarboxaldehyd
Man setzt 2,4 g (0,01 Mol) 1,4-Dihydroxyanthrachinon ein und arbeitet nach dem dreistufigen Verfahren, welches für das 2,6-Dihydroxy-Analoge beschrieben wurde. Man erhält 1,4-Di-hydroxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd in Form von Kristallen aus Toluol.
Beispiel N 2-Amino-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Man setzt 2,3 g (0,01 Mol) 2-Aminoanthrachinon ein und 5 arbeitet nach dem Verfahren, welches für das 2-Hydroxy-Analoge beschrieben wurde. Man erhält 2-Amino-9,10-anthra-cendicarboxaldehyd.
Beispiel O
10 9,10-Anthracendicarboxaldehyd
Eine Lösung von 2,38 g (0,01 Mol) Cis-9,10-dihydro-9,10--äthananthracen-ll,12-diol [Newman et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 3789 (1955)] in 50 ml Eisessig wird mit einem Magnet-15 rührer bei 30 bis 35°C gerührt und dann portionsweise mit 8,9 g (0,02 Mol) Bleitetraacetat behandelt bis die blaue Färbung beim Test mit Jodstärkepapier erhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h gerührt und die gebildeten orange gefärbten Kristalle werden abfiltriert und aus Methylenchlorid 20 umkristallisiert. Man erhält 1,5 g (65%) orange Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247 °C.
Beispiel 45
25 l,l'-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis-
[3-furfurylguanidin]-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 1,0 g von 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 2,0 g l-Amino-3-furylguanidin-dihydrochlorid und 100 ml 3o Äthanol wird während 1,5 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgedampft, wobei man einen glasigen Rückstand erhält. Dieser wird gemahlen und mit Diäthyläther verrieben und man erhält ein oranges Pulver mit einem Gewicht von 2,0 g und einem Schmelzpunkt von 135 bis 140°C (Zersetzung).
Beispiel 46
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)Jbis[3-(2--thenyl)guanidin]-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 0,96 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 2,0 g l-Amino-3-thenylguanidin-dihydrochlorid, 75 ml Äthanol und 0,3 ml konzentrierter HCl wird während 2,5 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert, um eine kleine Menge eines Festkörpers abzutrennen. Dann wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Methanol abgedampft und sodann in einer geringen Menge Methanol aufgelöst und mit einer grossen Menge Diäthyläther behandelt, wobei man einen gummiartigen Festkörper erhält. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und der Rückstand wird mit weiterem Äther aufgeschlämmt, wobei man einen gelben Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 200°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 2,2 g erhält.
Beispiel 47
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo)]bis-[2,3-diisopropylguanidinJ-dihydrojodid
Ein Gemisch von 4,0 g l-Amino-2,3-diisopropylguanidin--hydrojodid, 1,6 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 100 ml Äthanol und 2 ml 4n Jodwasserstoff in Äthanol wird während 4 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert, um eine geringe Menge eines Festkörpers abzutrennen und das Filtrat wird eingedampft, bis ein oranges kristallines Produkt erscheint. Die Suspension wird abgekühlt und filtriert. Man erhält 4,4 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280°C.
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22
Beispiel 48
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrìlo)]bìs-[3-(l-indanyl)guanidin]-dihydrojodid
Eine Lösung von 1,14 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd und 3,1 g l-Amino-3(l-indanyl)guanidin in 50 ml Äthanol, enthaltend 3 ml 4n Jodwasserstoff in Äthanol wird während 3 h am Rückfluss erhitzt, und dann über Nacht abgekühlt, wobei man 2,3 g orange Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 262 bis 263 °C erhält.
Beispiel 49
1,1 '-[9,10-Anthrylenbis(methylidinnitrilo]bis[3-(4--pyridylmethyl)guanidin]-tetrahydrojodid
Ein Gemisch von 2,3 g 9,10-Anthracendicarboxaldehyd, 6,4 g l-Amino-3-(4-pyridylmethyl)guanidin, 9,0 ml 4n HJ und 100 ml Äthanol wird während 3 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, wobei man 6,3 g eines Festkörpers erhält. 3,9 g dieses Produkts werden in 160 ml Äthanol auf geschlämmt und zum Sieden gebracht und dann tropfenweise mit Wasser behandelt, bis Auflösung eintritt. Sodann wird das erhaltene Gemisch mit einer geringen Menge Darco behandelt und filtriert. Man erhält 2,2 g des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 240°C (Zersetzung).
Beispiel P 2-Methyl-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Ein Gemisch von Isomeren von 2-Methyl-ll,12-dihydroxy--9,10-äthano-anthracen mit einem Gewicht von 2,1 g wird in 45 ml Eisessig aufgelöst und bei Zimmertemperatur mit 7,45 g Bleitetraacetat behandelt bis der Stärke-Jod-Test positiv ist. Nach 2 bis 3 h bei Zimmertemperatur gefolgt von einer Abkühlung scheiden sich orange Kristalle aus, welche abfiltriert und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert werden. Man erhält 1,1g orange Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164°C.
Beispiel 50
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 2-Methyl--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid-monohydrat
Eine Lösung von 2,2 g 2-Methyl-9,10-anthracendicarbox-aldehyd in 150 ml siedendem n-Propanol wird mit 3,1 g 2-Imid-azolin-2-yl-hydrazin behandelt. Die Lösung wird zum Sieden gebracht und im Verlauf von 2 h auf 100 ml eingeengt, worauf die Lösung zur Klärung abfiltriert und dann gekühlt wird.
Nach längerem Stehen scheiden sich 2,2 g orange Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300 bis 302°C aus. Die freie Base des obigen Produkts kann in Form rot-oranger Kristalle erhalten werden, wenn man die Mutterlauge mit einer wässrigen Na-triumbicarbonatlösung basisch stellt. Die freie Base hat einen Schmelzpunkt von 295 bis 298°C.
Beispiel Q
l,4-Dimethoxy-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Ein Gemisch von Isomeren des l,4-Dimethoxy-ll,12-di-hydroxy-9,10-äthano-anthracens mit einem Gewicht von 10 g wird in 150 ml Eisessig bei 50 °C aufgelöst und portionsweise in 30 g Bleitetraacetat behandelt. Nach 2 h bei 50°C wird die Lösung abfiltriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Dann wird die Lösung abgekühlt, wobei orange Kristalle erscheinen. Diese werden filtriert, mit Eisessig gewaschen und getrocknet. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 208 bis 212°C.
Beispiel 51
Bis[l,4-dimethoxy-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)] von 9,10-Anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Lösung von 1,7 g l,4-Dimethoxy-9,10-anthracen-di-carboxaldehyd in 100 ml n-Propanol wird mit 2,06 g 2-Imid-azolin-2-yl-hydrazin behandelt und während 2 h am Sieden gehalten und dabei auf 50 ml eingeengt. Die heisse Lösung wird filtriert, wobei man einen gelben Festkörper erhält, welcher mit n-Propanol gewaschen wird und getrocknet wird. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 300 bis 305 °C.
Beispiel 52
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von
2,6-Difluor-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Eine Suspension von 2,74 g 2,6-Difluoro-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd (Beispiel R)und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imid-azolin-dihydrochlorid in 100 ml Äthanol wird gerührt und während 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt wird abfiltriert.
Beispiel R
2,6-Difluor-9,10-anthracendicarboxaldehyd
15 g 2,6-Difluoranthracen werden nach dem Dreistufenverfahren des Beispiels 50 in 2,6-Difluor-9,10-anthracendicarboxaldehyd umgewandelt.
Beispiel 53
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 2,3-Dimethyl-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Eine Suspension von 2,7 g 2,3-Dimethyl-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd (Beispiel S) und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imid-azolin-dihydrochlorid in 100 ml Äthanol wird gerührt und während 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt abgetrennt.
Beispiel S
2,3-Dimethyl-9,10-anthracendicarboxaldehyd
14 g 2,3-Dimethylanthracen werden nach dem Dreistufenverfahren des Beispiels A in 2,3-Dimethyl9,10-anthracendicarboxaldehyd umgewandelt.
Beispiel 54
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon von 2,6-Dichlor--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Suspension von 3,03 g 2,6-Dichlor-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imidazolin-dihydro-chlorid in 100 ml Äthanol wird während 3 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, wobei die angestrebte Verbindung erhalten wird.
Beispiel T
2,6-Dichlor-9,10-anthracendicarboxaldehyd
18 g 2,6-Dichloranthracen werden nach dem Dreistufenverfahren des Beispiels A in 2,6-Dichlor-9,10-anthracendicarboxaldehyd umgewandelt.
Beispiel 55
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 1,4-Dimethyl--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Suspension von 2,6 g l,4-Dimethyl-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd und 3,46 g 2-Hydrazino-2-imidazolin-dihydro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
645 094
chlorid in 100 ml Äthanol wird während 2 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, wobei die angestrebte Verbindung erhalten wird.
Beispiel U s
1,4-Dimethyl-9,1 O-anthracendicarboxaldehyd
16 g 1,4-Dimethylanthracen werden nach dem Dreistufenverfahren des Beispiels A in l,4-Dimethyl-9,10-anthracendicarboxaldehyd umgewandelt. io
Beispiel V
9,10-Dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Ein Gemisch von 21,3 g Vinylencarbonat (farblose Flüssig- 15 keit mit einem Siedepunkt von 71 bis 73°C bei 28 mmHg, erhalten durch Destillation) und von 4,4 g trockenem Anthracen wird auf Rückflusstemperatur (165 bis 170°C) unter Stickstoff während 20 h erhitzt und dann im Vakuum destilliert (62 bis 64°C bis 17 mmHg). Man erhält 10,2 g eines braunen Rück- 20 standes. Dieser wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Methanol behandelt und abgekühlt, wobei farblose Kristalle des cyclischen Carbonats von cis-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen-11,12-diol mit einem Schmelzpunkt von 260 25 bis 262°C erhalten werden.
Ein Gemisch von 5,6 g des cyclischen Carbonats von Cis--9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-ll,12-diol und 4,9 g Kaliumhydroxid, 6,4 ml Wasser und 53 ml Äthanol wird während 2 h auf 70 bis 75°C gerührt. Das erhaltene Zweischichtensystem 30 wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit der doppelten Volumenmenge Wasser verdünnt und abgekühlt, wobei farblose Kristalle von Cis-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-ll,12-diol (Fp.: 202 - 204°C) erhalten werden.
Ein Gemisch von 2,38 g Cis-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthra- 3J cen-11,12-diol in 40 ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur portionsweise mit 4,8 g Bleitetraacetat unter Rühren im Verlauf von 10 min behandelt. Die Mischung wird auf 15°C abgekühlt und der gebildete Festkörper wird abfiltriert und einmal mit Eisessig gewaschen und dann sorgfältig mit Wasser gewaschen. 40 Man erhält das gewünschte Produkt in Form farbloser Körner. Der Schmelzpunkt beträgt 144 bis 146 °C.
Beispiel W
Cis-1,4-dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd
1 g l,4-Dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen--11,12-diol wird in 30 ml einer wässrigen Lösung von 0,77 g Ka-liumperjodat und 1 ml Äthanol suspendiert. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur während 24 h werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält ein gelbes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 132°C.
Beispiel 56
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 9,10-Dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Ein Gemisch von 2,36 g 9,10-Dihydro-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd und 3,46 g 2-Hydrazinoimidazolin-dihydro-chlorid in 200 ml n-Propanol wird auf einer Herdplatte während 1,5 h am Sieden gehalten und dann auf 100 ml eingeengt. Das Gemisch wird abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Man erhält einen Festkörper, welcher abfiltriert und mit n-Propanol gewaschen und getrocknet wird. 0,4 g dieses Festkörpers werden aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Dihydrochlorid in Form von farblosen Flocken mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 262°C.
Beispiel X
2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd
Eine Lösung von 15,0 g 2-Chloranthracen in 60,8 g Vinylencarbonat wird während 20 h am Rückfluss gehalten und dann im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhält das cyclische Carbo-nat von Cis-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12--diol in Form grauer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 230°C.
Ein Gemisch von 12,0 g des cyclischen Carbonats von Cis-2--chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-ll, 12-diol, 9,2 g Kaliumhydroxid, 12 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird während 2 h auf 75 °C erhitzt und dann im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit 400 ml Wasser verdünnt und der erhaltene Festkörper wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert und mit einer geringen Menge Aktivkohle entfärbt, wobei man farblose Kristalle von Cis-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ätha-noanthracen-11,12-diol mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 210°C erhält.
Zu einer Lösung von 2,7 g Cis-2-chlor-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen-11,12-diol in 20 ml Essigsäure gibt man bei Zimmertemperatur portionsweise 5,0 g Bleitetraacetat enthaltend 10% Essigsäure. Das Gemisch wird während 10 min gerührt und dann in einem Eiswasserbad abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit kalter Essigsäure gewaschen. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von weisslichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C.
Beispiel 57
2-Chlor-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-9,10-dihydro--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Ein Reaktionsgemisch von 0,7 g 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10--anthracendicarboxaldehyd und 0,88 g 2-Hydrazinoimidazolin--dihydrochlorid in 20 ml n-Propanol wird während 1 h am Rückfluss gehalten und dabei werden etwa 10 ml n-Propanol über einen Rückflusskühler entfernt. Die Mischung wird gekühlt und Äther wird hinzugegeben, wobei man das gewünschte Produkt in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelz-45 punkt von 190°C (Zersetzung) erhält.
Beispiel Y
l-Chlor-9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd
50 Ein Gemisch von 29,5 g 1-Chloranthracen und 126 g Vinyl-carbonat wird gemäss Beispiel 4 umgesetzt, wobei man braune Kristalle des cyclischen Carbonats von Cis-l-chlor-9,10-di-hydro-9,10-äthanoanthracen-ll,12-diol mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 250°C erhält.
55 Ein Reaktionsgemisch aus 27,9 g des cyclischen Carbonats von Cis-l-chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diol, 21,4 g Kaliumhydroxid, 28 ml Wasser und 230 ml Äthanol wird während 2 h auf 75°C erhitzt und dann im Vakuum auf 80 ml eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform aufge-60 nommen und die erhaltene Lösung wird mit drei 70 ml Portionen Wasser gewaschen und mit Aktivkohle entfärbt. Das Chloroform wird entfernt und der gelbe Rückstand wird in 150 ml Toluol aufgenommen. Beim Abkühlen des Produkts scheidet sich Cis-1 -chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diol 65 in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C aus.
Zu einer Lösung von 0,54 g Cis-l-chlor-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen-11,12-diol in 5 ml Essigsäure gibt man bei
845 094
24
35 °C portionsweise 1,0 g Bleitetraacetat. Das Gemisch wird während 10 min gerührt und dann in einem Eiswasserbad abgekühlt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit kalter Essigsäure gewaschen werden. Man erhält das angestrebte Produkt in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°C.
Beispiel 58
1-Chlor-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-9,10-dihydro--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Ein Reaktionsgemisch aus 3,7 g l-Chlor-9,10-dihydro-9,10--anthracendicarboxaldehyd und 4,64 g 2-Hydrazinoimidazolin--dihydrochlorid in 100 ml n-Propanol wird während 1 h am Rückfluss gehalten und während dieser Zeit werden etwa 50 ml n-Propanol über einen Rückflusskühler entfernt. Die Mischung wird abgekühlt und mit Äther versetzt, wobei das gewünschte Produkt in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 200°C (Zersetzung) erhalten wird.
Beispiel Z
2-Methyl-9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd
10 g von 2-Methylanthracen in 50 ml Vinylencarbonat werden unter Stickstoff während 20 h am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Vinylencarbonat wird durch Vakuumdestillation (55 °C bei 11 bis 12 mmHg) entfernt und der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und filtriert und mit der dreifachen Volumenmenge Methanol angerieben. Man erhält gelbliche Kristalle des cyclischen Carbonats von Cis-2-methyl--9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diol, und zwar die Syn-Form und die Anti-Form mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C bzw. 183 bis 185°C.
2,8 g der Form des cyclischen Carbonats des Cis-2-methyl--9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diols mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C in einem Gemisch von 2,5 g Kaliumcarbonat, 2,3 ml Wasser und 27 ml Äthanol wird während 2 h bei 70°C gerührt. Die Mischung wird sodann mit der dreifachen Volumenmenge Wasser behandelt, wobei man das entsprechende Cis-2-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthra-cen-11,12-diol in Form blassgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228°C erhält.
7.4 g der anderen Form des cyclischen Carbonats des Cis-2--methyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diols, welche bei 183 bis 185 °C schmilzt, in einem Gemisch von 6,15 g Kaliumhydroxid, 8,1 ml Wasser und 70 ml Äthanol wird wie beschrieben umgesetzt, wobei man das entsprechenden Cis-2-me-thyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-ll,12-diol in Form eines gelblichen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 156°C erhält.
2.5 g Cis-2-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen--11,12-diol, welches in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228 °C erhalten wurde, werden in 100 ml einer wässrigen Lösung von 2,14 g Kaliumperjodat und 1 ml Äthanol suspendiert. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und der Festkörper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das erwünschte Produkt in Form eines blassgelben Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126°C.
Beispiel 59
2-Methyl-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-9,10-dihydro--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 1,9 g 2-Methyl-9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd und 2,63 g 2-Hydrazinoimidazolin-di-hydrochlorid in 150 ml n-Propanol wird zum Sieden erhitzt und im Verlauf von 1 bis 2 h auf etwa 50 ml eingeengt und im heissen Zustand filtriert und dann abgekühlt. 2 bis 3 ml Aceton und 200 ml Äther werden hinzugegeben, wobei ein Niederschlag erhalten wird. Dieser wird abfiltriert. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 220°C (Zersetzung).
Beispiel A '
2,3-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracen-dicarboxaldehyd
Ein Gemisch von 35,4 g Vinylencarbonat und 8,5 g 2,3-Di-methylanthracen (a) wird unter Stickstoff während 20 h erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 100 ml Methanol behandelt, dann erwärmt und mit Aktivkohle entfärbt und filtriert und dann abgekühlt. Man erhält 7,1 g farblose Kristalle des cyclischen Carbonats von 2,3-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-11,12-diol mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 212°C.
Ein Gemisch von 6,4 g des cyclischen Carbonats von 2,3-Di-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-ll,12-diol, 5 g Kaliumhydroxid, 6,6 ml Wasser und 60 ml Äthanol wird während 56 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, in Eisessig aufgelöst und mit einer überschüssigen Wassermenge ausgefällt. Man erhält 4,0 g farbloses 2,3-Di-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthanol-anthracen-ll', 12-diol mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 245 °C.
Eine Suspension von 0,3 g 2,3-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen-11,12-diol in 10 ml Wasser und 0,1 ml Äthanol wird mit 0,243 g Natriumperjodat behandelt und während 2,5 h bei 20°C gerührt. Der gebildete Festkörper wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,2 g
2.3-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 117°C.
(a) Jaylord, N.G. Stepan, V., Collect Czeck, Chem. Comm.
39, 1700 (1974).
Beispiel 60
2.3-Dimethyl-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-9,10-dihydro--9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 0,2 g 2,3-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10--anthracendicarboxaldehyd und 0,3 g 2-Hydrazinoimidazolin--dihydrochlorid in 30 ml n-Propanol wird während 2 h am Sieden gehalten und dabei auf 10 ml eingeengt. Die gelbe Lösung wird mit 0,5 ml Aceton behandelt und mit 20 ml Äther, wobei man einen gelben Niederschlag erhält, welcher abfiltriert und mit Aceton gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 0,15 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 285 bis 290°C.
Beispiel B'
1.4-Dimethyl-9,10-dihydro-9,1 O-anthracendicarboxaldehyd
Ein Gemisch von 4,12 g 1,4-Dimethylanthracen und 17,2 g Vinylencarbonat wird unter Stickstoff während 18 h am Rückfluss gehalten, abgekühlt und mit dem vierfachen Volumen Methanol behandelt und dann gerührt und gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,45 g des farblosen cyclischen Carbonats von l,4-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diol mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 245 °C.
Ein Gemisch von 4,4 g des cyclischen Carbonats von 1,4-Di-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diol, 3,45 g Kaliumhydroxid, 4,5 ml Wasser und 40 ml Äthanol wird während 16 h bei 20°C gerührt. Das aus zwei Schichten bestehende Gemisch wird über Celit filtriert und dann mit dem vierfachen Volumen Wasser behandelt. Man erhält 3,8 g eines farblosen
1.4-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diols mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160°C.
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Ein Gemisch von 1,5 g l,4-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10--äthanoanthracen-11,12-diol und 1,22 g Natriumperjodat in 50 ml Wasser und 1 ml Äthanol wird während 2 h bei 20°C gerührt. Der gebildete Festkörper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,45 g 1,4-Dimethyl-9,10--dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160°C.
Beispiel 61
l,4-Dimethyl-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)--9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 1,15 g l,4-dimethyl-9,10-dihydro-9,10--anthracendicarboxaldehyd und 1,53 g 2-Hydrazinoimidazolin-dihydrochlorid in 50 ml n-Propanol wird zum Sieden gebracht und im Verlauf von 2 h auf 20 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 1 ml Aceton und 75 ml Äther behandelt, wobei man einen blassgelben Niederschlag erhält, welcher abfiltriert und mit Aceton gewaschen und dann getrocknet wird. Man erhält 1,8 g des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 235 °C (Zersetzung).
Beispiel D'
Syn- und Anti-Isomere des cyclischen Carbonats von Cis-1,4-
-dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12-diol
15 g 1,4-Dimethoxyanthracen werden während 16 h mit 55 g Vinylencarbonat unter Stickstoff am Rückfluss gehalten. Das überschüssige Vinylencarbonat wird im Vakuum (55°C/12 mmHg) entfernt und der Rückstand wird in Chloroform aufgeschlämmt und filtriert, wobei man 13 g eines Gemisches von gelben und farblosen Kristallen erhält. Beim Sieden dieses Gemisches mit Methylenchlorid und beim Abfiltrieren erhält man 10,5 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 283 bis 285°C und zwar ein Syn- oder Anti-Isomeres des Produkts.
Das andere Isomere wird aus dem ursprünglichen Chloro-form-Filtrat durch Ausfällung mit Methanol erhalten. Es wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wobei man 5 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 260°C erhält. Beide Isomeren zeigen das gleiche Infrarotspektrum, sowie die genauen Analysenergebnisse. Beim Mischen erhält man eine Schmelzpunktserniedrigung auf 238 bis 245°C.
Beispiel C'
Syn- und Anti-Isomere von Cis-1,4-dimethoxy-
-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-l 1,12-diol
Ein Gemisch von 10,5 g des cyclischen Carbonats von Cis-1,4-Dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-l 1,12--diol mit einem Schmelzpunkt von 283 bis 285 °C und 8,5 g Kaliumhydroxid, 12 ml Wasser und 85 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur während 16 h gerührt. Die ausgeschiedenen Feststoffe werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,0 g eines der Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C.
Das andere Isomere wird in gleicher Weise aus 4,0 g des entsprechenden cyclischen Carbonats mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 245 °C erhalten. Man erhält dabei 2,1 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C. Beide isomeren Diole zeigen das gleiche Infrarotspektrum sowie die korrekten Analysenergebnisse und einen erniedrigten Mischschmelzpunkt von 155 bis 158°C.
Beispiel 62
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydraszon)-l,4-dimethoxy--9,10-dihydro-9,10-anthracendicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 1,5 g l,4-Dimethoxy-9,10-dihydro-9,10--anthracendicarboxaldehyd und 1,8 g 2-Hydrazino-2-imidazo-
lin-dihydrochlorid in 100 ml n-Propanol wird zum Sieden gebracht und im Verlauf von 2 h auf 50 ml eingeengt. Die trübe Lösung wird durch Filtrieren geklärt und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit der dreifachen Volumenmenge Wasser verdünnt. Man erhält 1,5 g der freien Base in Form eines gelben Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 240°C. Das Dihydrochloridsalz des Produkts erhält man durch Auflösen von 1 g der freien Base in 40 ml n-Propanol und Behandeln mit 1 ml 7n wasserfreier Salzsäure in Äthanol. Die Lösung wird zu einem Öl eingeengt und dann aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g des farblosen Dihydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255°C erhält.
Beispiel 63
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)- 7,12-dihydro--benz[a]anthracen-dicarboxaldehyd
1,43 g 7,12-Dihydro-benz[a]anthracen-7,12-dicarboxalde-hyd [Neuman und Din, J. Org. Chem. 36, 966 (1971)] werden in 100 ml siedendem n-Propanol aufgelöst. Die Lösung wird mit 1,73 g 2-Hydrazinoimidazolin-<iihydrochlorid behandelt und während 3 h am Sieden gehalten. Das Gemisch wird durch Filtrieren im heissen Zustand geklärt. Aus dem abgekühlten Filtrat scheidet sich ein oranger Festkörper ab, welcher abfiltriert und mit n-Propanol gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate und die n-Propanol-Waschflüssigkeiten werden auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit Wasser auf 200 ml verdünnt und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt. Der erhaltene gummiartige Festkörper erhärtet und wird dann mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Das Produkt wird in Äthanol aufgenommen und mit Wasser ausgefüllt. Man erhält das gewünschte Produkt in Form der Base mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 195°C. Diese Base wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt, indem man sie in n-Propanol auflöst und mit einer 6n Lösung von HCl in n-Propanol behandelt und abkühlt. Das Dihydrochloridsalz schmilzt bei 245 bis 250°C.
Beispiel E'
5,12-Dihydro-5,12-benz[bJanthracen-dicarboxaldehyd
Ein Gemisch von 7,0 Benz[b]anthracen und 26 g Vinylencarbonat wird unter Stickstoff während 20 h am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Vinylencarbonat wird durch Vakuumdestillation (57°C/9 mmHg) entfernt und der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und abfiltriert. Das Filtrat wird mit der zweifachen Volumenmenge Methanol behandelt und dann abgekühlt. Man erhält einen braunen Festkörper sowie eine Mutterlauge, welche aufbewahrt wird. Der Festkörper wird aus 60 ml 1,2-Dichlormethan umkristallisiert und abfiltriert und mit Methanol gewaschen und aufbewahrt. Die Mutterlauge wird eingeengt, wobei man einen gummiartigen Festkörper erhält. Dieser wird aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wobei man einen grauen Festkörper erhält. Dieser wird mit dem oben erhaltenen Festkörper vereinigt und das Gemisch wird aus Äthylacetat umkxistallisiert, wobei man mit Aktivkohle behandelt. Man erhält das cyclische Carbonat von 5,12-Di-hydro-5,12-äthanobenz[b]anthracen-13,14-diol in Form von farblosen Stäbchen. Ein Gemisch von 1,3 g des cyclischen Carbonats, 1,05 g Kaliumhydroxid und 1 ml Wasser und 15 ml Äthanol wird während 2 h bei 60 bis 65 °C gerührt. Die Mischung wird mit dem 1- bis 2fachen Volumen Wasser verdünnt und abfiltriert und der Festkörper wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält Cis-5,12-dihydro-5,12-äthanobenz-[b]anthracen-13,14-diol in Form eines farblosen Festkörpers. Zu einer Lösung von 2,6 g Cis-5,12-dihydro-5,12-äthanobenz-[b]anthracen-13,14-diol in 400 ml Eisessig bei 20°C gibt man
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portionsweise 4,4 g Bleitetraacetat. Das Reaktionsgemisch wird während 45 min gerührt. Der schwach purpurne farblose Festkörper wird abfiltriert und mit Eisessig gewaschen und schliesslich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,0 g 5,12-Dihydro-5,12-benz[b]anthracen-dicarboxaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C.
Beispiel 64
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-5,12-dihydro--5,12-benz[b]anthracen-dicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 0,85 g 5,12-Dihydro-5,12-benz[b]anthra-cen-dicarboxaldehyd und 1,04 g 2-Hydrazinoimidazolin-di-hydrochlorid in 60 ml n-Propanol wird zum Sieden gebracht und im Verlauf von 2,5 h auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird durch Filtrieren geklärt und während 48 h gekühlt. Die ausgeschiedenen dunkelroten Kristalle des gewünschten Produkts wiegen 0,12 g. Sie haben einen Schmelzpunkt von 290 bis 295°C. Eine weitere Produktmenge kann in Form der freien Base erhalten werden, wenn man die Mutterlauge mit Wasser verdünnt und mit Natriumbicarbonatlösung basisch stellt. Das gebildete Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,15 g dunkelrote Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233°C.
Beispiel F'
7,12-Benz[a]an thracen-dicarboxaldehyd
Ein Gemisch von Isomeren des 7,12-Dihydro-7,12-benz[a]-anthracen-dicarboxaldehyds (Newman und Din, J. Org. Chem. 36, 967 (1971)] wird in 75 ml Eisessig suspendiert und mit 6 g Eisen-III-chloridhexahydrat behandelt und bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Der erhaltene gelbe Festkörper wird abfiltriert und mit Essigsäure und Wasser gewaschen, wobei man ein gelbes Produkt erhält, welches einen Schmelzpunkt von 197 bis 198°C hat.
Beispiel 65
Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-7,12-benz[a]anthracen--dicarboxaldehyd-dihydrochlorid
5 Eine Lösung von 0,57 g 7,12-benz[a]anthracen-<Iicarbox-aldehyd und 70 g 2-Imidazolin-2-yl-hydrazin in 50 ml n-Propanol wird zum Sieden gebracht und im Verlauf von 3 h auf 20 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen während 3 Tagen wird das gebildete orange Pulver abfiltriert und mit n-Propanol ge-io waschen und getrocknet. Man erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 245°C. Beim Verdünnen der Mutterlauge mit dem zweifachen Volumen Wasser und beim Basischstellen mit Natriumbicarbonatlösung erhält man die freie Base des Produkts in Form eines orangen Festkörpers mit einem 15 Schmelzpunkt von 210 bis 215 °C.
Beispiel G'
5,12-Benz[b]anthracen-dicarboxaldehyd
20 Eine Lösung von 5 g 13,14-Dihydroxy-5,12-äthanobenz[b]-anthracen in 110 ml Eisessig wird mit einer Portion von 15,4 g Bleitetraacetat versetzt und während 3 h bei 30 bis 40°C gerührt. Der gebildete purpurfarbene Festkörper wird abfiltriert und einmal mit Eisessig und schliesslich mit Wasser gewaschen 25 und getrocknet und dann aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhält purpurne Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C.
Beispiel 66
30 Bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)-5,12-benz[b]-
anthracen-dicarboxaldehyd-dihydrochlorid
Eine Suspension von 1,0 g 5,12-Benz[b]anthracen-dicarbox-aldehyd und 1,2 g 2-Imidazolin-2-yl-hydrazin in 75 ml n-35 Propanol wird zum Sieden gebracht und auf 50 ml eingeengt. Der gebildete Festkörper wird von der heissen Lösung abfiltriert und mit n-Propanol gewaschen. Man erhält ein Purpurfarbenes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 320 bis 325 °C.
v

Claims (26)

  1. 645 094
  2. 2. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin--2-yl-hydrazon)-dihydrochlorid von 9,10-Anthracendicarbox-aldehyd.
    2 'm
    ■n-r
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Hydrazon-Verbindung der Formel:
    (I)
    in welcher A, B und C den Anthracen-Kern oder den 9,10-Di-hydro-Anthracen-Kern darstellen, Ri Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R2 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:
    N (CH,)„
    Il I
    -c-
    -n-r
  3. 3
    645 094
    zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 22 herstellt und anschliessend qua-ternisiert.
    3. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(l,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidin-2-yl-hydrazon)-dihydrochlorid von 9,10-Anthracendicarboxaldehyd.
  4. 4. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin--2-yl-methylhydrazon)-dihydrojodid von 9,10-Anthracendi-carboxaldehyd.
  5. 5. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin--2-yl-hydrazon)-dihydrochlorid von 2-Chlor-9,10-anthracen-dicarb oxaldehyd
    5 -2-yl-hydrazon) von 7,12-Benz[a]anthracendicarboxaldehyd.
  6. 6. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin--2-yl-hydrazon)-dihydrochlorid von 2-Methyl-9,10-anthracen-dicarb oxaldehyd.
  7. 7. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin--2-yl-hydrazon)-dihydrochlorid von l,4-Dihydroxy-9,10-anthra-cendicarboxaldehyd.
    CD
    cho r,
    50 wobei R3, R4, R5 und R6 und die Ringe A, B und C die angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydrazin der Formel:
    h2n-n
    R,
    \
    an)
    R,
    umsetzt, wobei Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltene Hydrazonverbindung in 60 ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.
  8. 8
    40
    45
    ch0
    bedeutet, wobei m und Rs die oben angegebene Bedeutung haben; oder pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze derselben.
    8. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin--2-yl-hydrazon) von 2,6-Difluor-9,10-anthracendicarboxalde-hyd.
    8
    bedeutet, worin m für 2, 3, 4 oder 5 steht und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3, R4, R5 und R« jeweils einzeln Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, eine Phenylgruppe bilden unter der Voraussetzung, dass in diesem Falle Rj ein Wasserstoffatom und R2 eine Gruppe der Formel:
  9. 9. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin-
  10. 10 cendicarboxaldehyd.
    10. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(2-imidazolin--2-yl-hydrazon) von 5,12-Benz[b]anthracendicarboxaldehyd.
  11. 11. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(4,5,6,7-tetra-hydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazon) von 7,12-Benz[a]anthra-
  12. 12. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Bis-(l-methyl--l,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrimid-2-yl-hydrazon) von 5,12-Benz-[b]anthracendicarboxaldehyd.
  13. 13. Als Verbindung nach Anspruch 1 das 7,12-Dihydro-
  14. 14. Als Verbindung nach Anspruch 1 das 5,12-Dihydro--bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 5,12-Benz[b]anthracen-dicarboxaldehyd.
  15. 15 -bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon) von 7,12-Benz[a]anthracen-
    dicarboxaldehyd.
  16. 16. Als Verbindung nach Anspruch 1 das 5,12-Dihydro--bis -(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l, 3 -diazepin-2-yl-hy drazon) von
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Diacetat-Form vorliegt.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Monoacetat-Form vorliegt.
    30
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Hydrochlorid-Form vorliegt.
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Maleinsäuresalz-Form vorliegt.
    20 15. Als Verbindung nach Anspruch 1 das 7,12-Dihydro--bis-(l,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrimid-2-yl-hydrazon) von 7,12-Benz[a]anthracendicarboxaldehyd .
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    35 dass sie in der Gluconsäuresalz-Form vorliegt.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dicar-bonylverbindung der Formel:
    n
    I
    -c
    ■(ch0)
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazin in einem niederen Alkanol in Anwesenheit einer katalytìschen Menge einer Säure bei einer Temperatur von 50 bis 125 °C umsetzt.
    65
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrazin Guanylhydrazin einsetzt.
  25. 25. Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I, dadurch gekenn-
    25 5,12-Benz[b]anthracendicarboxaldehyd.
  26. 26. Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 22 in Form von Verbindungen der Formel:
    cho
    Ol)
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