FI71726B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anracen-9,10-bis-karbonylderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anracen-9,10-bis-karbonylderivat Download PDF

Info

Publication number
FI71726B
FI71726B FI783621A FI783621A FI71726B FI 71726 B FI71726 B FI 71726B FI 783621 A FI783621 A FI 783621A FI 783621 A FI783621 A FI 783621A FI 71726 B FI71726 B FI 71726B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
anthracenedicarboxaldehyde
anthracene
bis
dihydro
hours
Prior art date
Application number
FI783621A
Other languages
English (en)
Other versions
FI71726C (fi
FI783621A (fi
Inventor
Keith Chadwick Murdock
Frederick Emil Durr
Ralph Grassing Child
Jr Stanley Albert Lang
Ving Jick Lee
Yani-I Lin
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/943,908 external-priority patent/US4235996A/en
Priority claimed from US05/947,976 external-priority patent/US4187373A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI783621A publication Critical patent/FI783621A/fi
Publication of FI71726B publication Critical patent/FI71726B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71726C publication Critical patent/FI71726C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
    • C07C2603/88—Ethanoanthracenes; Hydrogenated ethanoanthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/90—Ring systems containing bridged rings containing more than four rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

KUULUTUSJULKAISU
®$1ΙμΙ UTLÄGGNINGSSKRIFT f \ f 2. Ό C (45) Pntentti myönnetty 'S> * (51) KvIk*/lntci4 C 07 C 109/16, C 07 D 233/52, / 239/18, 2*6/04 SUOMI-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 783621 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 27.11.78 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 27.11.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 29 05 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm. - ., ’ n.
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad j I . I U . OD
(86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 28.11 .77 19.09.78, 05.09.78, 02.10.78 USA(US) 855146, 9*6908, 939591, 9**7976 Toteennäytetty-Styrkt (71) American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, USA(US) (72) Keith Chadwick Murdock, Pearl River, New York,
Frederick Emil Durr, Ridgewood, New Jersey,
Ralph Grassing Child, Pearl River, New York,
Stanley Albert Lang, Jr., Stony Point, New York,
Ving Jick Lee, Airmont, New York,
Yang-i Lin, Nanuet, New York, USA(US) (7*») Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten antraseeni-9,10-bis--karbonyylijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara antracen-9,10-bis-karbony1 -der i va t
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien antraseeni-9 ,10-bi s-karbohydrat son ien valmistamiseksi , joi voidaan esittää yleisellä kaavalla
Ri
N-N
tr CH K2 abc! (l) R4 CM R1 6 n '
N-N
\ R2 2 71 726 jossa A, B ja C muodostavat antraseeni- tai 9,1O-dihydroantraseeni-rengassysteemin, R^ on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R0 on vety, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai yksiarvoinen ryhmä, jonka kaava on N -(CH„ ) n r 2 m
-C - NH
jossa m on 2, 3, 4 tai 5, , Rg ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, hydroksia, nitro-, amino- tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkoksiryhmää, ja näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojon valmistamiseksi.
Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jonka kaava on
CHO
h I /K
3 . --. X 5 r Y r
Ia big
K4 CHO
jossa , Rg ja Rg ja renkaat A, R ja C merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on Λ Η,,Ν-Ν / x ' h jossa R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä ja mahdollisesti muodostetaan farmakologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, erityisesti diasetaatt isuola tai. o t i kkahapon , kloor ivetyhapon , maleiini-hapon tai glukonihapon additiosuola, tai kvaternäärinen ammonium-suola.
3 71726
Aldehydin reaktio hydratsiinin kanssa suoritetaan alemmassa alkanolissa hapon kuten suolahapon, jodivetyhapon tai etikkahapon läsnäollessa (jääetikkaa voidaan käyttää ainoana liuottimena) tavallisesti reaktioseoksen refluksointilämpötilassa.
Antraseeni-9,10-bis-karbonyyliytimeen sitoutuneet hydratso-nosubstituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne voivat olla joko syn- tai anti-muodossa. Edelleen vetyatomien tai muiden substituenttien ollessa antraseeniketjun asemissa 1, 4, 5 ja 8 antraseeniytimen Cg- ja ^-atomeista lähtevien sidosten kääntyminen voi olla rajoittunut, jolloin Cg- ja C^g-asemissa olevat kokonaiset yksiköt .'h
-CH=N-N
voivat olla joko cis-muodossa (molemmat suuntautuneet antraseeniyti-men samalle puolelle) tai trans-muodossa (antranseeniytimen vastakkaisille puolille suuntautuneena).
Erityisen sopiva keksinnön suoritusmuoto koostuu yhdisteistä, jotka voidaan kuvata seuraavalla rakennekaavalla: N -(?H ) „ | 2 m
N-NH-C - NH
ft
B CH
V
^ A f B | C f (II)
R
CU R
M O
N-NH-C- NH
tr I
N-(CH„) 2 m jossa m:llä, Rg.'lla, Reillä, Rgillä, Rgclla, A:lla, Brllä ja C:llä on annettu merkitys.
Keksinnön mukaisesti, uudet yhdisteet saadaan keltaisina kiteisinä aineina, joi 11a on karakteristiset sulamispiste et ja adsorptio-spektrit ja |otka voidaan puhdistaa toistokiteyttämä 1]ä tavallisin 71726 ta orgaanisista liuottimista, kuten alemmista alkanoleista, dimetyy' liformamidista, tetrahydrofuraanista, metyyli-isobutyyliketonista ja niiden kaltaisista.
Keksinnön mukaisesti valmistetut orgaaniset emäkset muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuo!oja ja kvaternäärisiä ammoniumsuo-loja useiden erilaisten farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten suoloja muodostavien aineiden kanssa. Siten muodostetaan happoadditiosuoloja sekoittamalla orgaaninen vapaa emäs mieluimmin neutraalissa liuottimessa yhteen tai useampaan ekvivalenttiin happoa, kuten rikkihappo, fosforihappo, suolahappo, bromi-vetyhappo, sulfamiinihappo, sitruunahappo, maitohappo, omenahappo, meripihkahappo, viinihappo, etikkahappo, bentsoehappo, glykolihappo, askorbiinihappo ja niiden kaltaiset. Kvaternääriset ammoniumsuolat voidaan muodostaa muuttamalla vapaat emäkset yhdellä tai useammalla ekvivalenttina jotakin rikkihapon, halogeenivetyhappojen ja aromaattisten sulfonihappojen useita erilaisia estereitä. Kvaternääri-sien ammoniumsuolojen muodostamiseen käytettävät orgaaniset aineet ovat mieluiten alempia alkyylihalideja. Kuitenkin myös muut orgaaniset aineet soveltuvat kvaternääristen ammoniumsuolojen muodostamiseen ja ne voidaan valita suuresta joukosta yhdisteitä, johon kuuluvat bentsyyliklor idi , fenetyy 1 iklor idi , na ftyylime Ly vlik lor ‘.di , dimetyylisulfaatti, me tyylibentseenisulfonaatti, etyylitolueenisul-fonaatti, allyylikloridi, metallyylibromidi ja krotvylibromidi. Keksinnön mukaiseen tarkoitukseen ovat vapaat emäkset samanarvoisia myrkyttömien happoadditiosuolojerisa ja kvaternääristen ammoniumsuolo jensa kanssa. Keksinnön mukaisten orgaanisten emästen happoaddi-tiosuolat ja kvaternääriset ammoniumsuolat ovat yleensä kiteisiä kiinteitä aineita, jotka ovat veteen, metanoiiLn ja etanoliin suhteellisen hyvin liukenevia, mutta pool1 + torni in orgaanisiin liuottimiin, kuten dietyy]ieetteriin, bentseeniin, tolueeniin ja niiden kaltaisiin suhteellisen liukenemattomia.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia mikrobeja vastustavina aineina ja ne osoittavat laaja-alaista bakteereja vastustavaa vaikutusta in vitro useita eri labo-ratoriostandardimikro-organ i sme ja valtaan, kuten agar-"wel 1. "-dif fuusiosi andardianalyy oi todir. tm a . Tu 11 ä unalyvs.il lä määriteltiin pienin estävä pitoisuus (MIC) käyttäen yhdisteen knl< s inker ta .i s i a laimennuksia ravintoagarissa. Kutakin laimennusta pantiin 1 ml sterii- liin petrimaljaan; kuhiinkin ma! jaan lisättiin 9 ml ra vintoagaria.
Annetun organismin viiden tunnin ikäisiä "Trypticase Soy Broth"-vil- -2 5 71726 jelmiä laimennettiin ravintoväliameeseen suhteessa 10 . Kunkin viljelmän tällaisia laimennusta siirrettiin levyjen pintaan pinnalle käyttäen Steers-annostelulaitetta. 24 tunnin inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa kirjattiin MIC yhdisteen alimpana pitoisuutena, joka täydellisesti estää jokaisen organismin makroskooppisen kasvun. Taulukoista I ja II käyvät ilmi keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden MIC-arvot annetuilla organismeilla.
Taulukko I
Organismi Pienin estävä pitoisuus (mikrogrammaa/ml) (1) (2)
Mycobacterium stegmatis 1 2,5 ATCC 607 0. , η 25 10
Staphylococcus aureus
Rose ATCC 14154
Streptococcus pyogenes C203 1 2,5
Enterobacter aerogenes 75
Echerichia coli 311 25 50
Klebsiella penumoniae AD --
Proteus vulgaris ATCC 9484 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Salmonella enteritidis K-12 25 (1) 9,10-antraseenidikarboksaldehydin bis(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyylihydratsoni) (2) 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrojodidin bis(2-imidatsoliini-2-yylimetyylihydratsoni) 6 71726
Taulukko II
Organismi Pienin estävä pitoisuus (mikrogrammaa/ml) (1) (2)
Mycobacterium smefmatis ATCC 607 5 0,1
Staphyloccus aureus Rose ATCC 14154 - 2,5
Streptococcus pyogenes C203 - 0,1
Enterobacter aerogenes 75 - 25
Escherichia coli 311 - 25
Klebsiella pneumoniae AD - 25
Proteus vulgaris ATCC 9484 - 10
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Salmonella enteritidis K-12 (1) 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(metyyli-hydratsoni) (2) 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imidat-soliini-2-yylihydratsoni)
Antibakteerinert spektri ilmaistuna pitoisuutena, joka vaaditaan estämään erilaisten tyypillisten bakteerien kasvu, määritettiin standardimenetelmällä agarlaimennus-levitys -tekniikalla seuraavil-le yhdisteille taulukossa ITI. Käytettiin Steers’in multippelia in-okulointirepl.ikaaf toria 18 t unnin inkuboinn.i ssa 37°C:ssa Mueller-Ninton -agarissa. Tulokset 7,12-bis(2-imi dat soli ini-2-yyiihydratso-ni )-bents/"a/antraseeni-7 ,1 2-d i karboksal dehyd i-dihydrok] oridille , tyypilliselle keksinnön mukaiselle yhdisteelle annetaan taulukossa III pienimpänä estävänä pitoisuutena (MIC) mikrogrammoina per ml. Taulukko III
Testiorganismi MIC
Staphylococcus aureus, OSU 75-2 16
Staphylococcus aureus, Q 74-11 8
Staphyloccocus aureus, St. Paul (NYC 78-1) 8
Enterococcus, SM 77-15 8
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet osoittavat: myös hiirillä istutettujen kasvannaisten kasvua estäviä ominaisuuksia, kuten seu- raavat testit todistavat.
71726
Lymfosyy 11inen leukeini a-P3 88 -testi Käytetyt eläimet olivat kaikki samaa sukupuolta olevia hiiriä, joiden minimipaino oli 17 g ja joiden kaikkien paino oli 3 g:n vaihteluvälillä. Käytetään viittä tai kuutta eläintä testiryhmää kohden. Kasvaimen istutus suoritettiin intraperitoneaalisena ruis- 6 keena 0,1 ml:n tai 0,5 ml:n ascitesnesteruiskeena, joka sisälsi 10 lymfosyyttisen leukemian P388 solua. Testiyhdisteet annetaan intra-peritoneaalisesti päivinä 1, 5 ja 9 (laskettuna kasvaimen istuttamisesta) erilaisina annoksina. Eläimet punnittiin ja eloon jääneet kirjattiin säännöllisesti 30 tai 60 päivän aikana. Mediaanihengis-säpysymisaika ja käsiteltyjen eläinten (T) ja kontrollieläinten (C) hengissäpysymisaikojen välinen suhde lasketaan. Positiivinen kont-rolliyhdiste on 5-fluorurasiili. Taulukossa IV esitetään tulokset tästä testistä keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä. Tehok-kuuskriteeri on T/C x 100 2125 %.
8 71726
Taulukko IV
Lymfolyyttinen leukemia-P388 -testi
Annos Hengissäpy- T/C x 100 Yhdiste (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päiviä) 9.10- antraseenidikarboksaldehydi- 6 23,5 214 dihydrokloridin bis(2-imidatsolii- 3 17,0 155 ni-2-yylihydrat soni) 1,5 20,0 182 0,75 19,0 173 0,37 17,5 159
Kontrolli 0 11,0 5-fluorurasiili 60 146-236 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 12,5 20,0 182 didihydrokloridin bis(1,4 ,5,6- 6,25 17,5 159 tetrahydro-2-pyridimidinyy]i- 3,12 18,0 164 hydratsoni) 1,56 16,5 150 0,78 16,0 145
Kontrolli 0 11,0 5-fluorurasiili 60 146-236 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 5,26 23,5 214 din bis(2-imidatsoliini-2-yyli- 3,12 20,0 18 2 metyylihydratsoni)-dihydrojo- 1,56 17,5 159 didi 0,78 16,0 145
Kontrolli 0 11,0 5-fluorurasiili 60 146-236 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 12,5 19,0 190 di-dihydrojodidin bis(4,5,6,7- 6,25 18,0 180 tetrahydro-lH-1,3-diatsepiini- 3,12 17,0 170 2-yylihydratsoni) 1,56 16,5 165 0,78 16,0 160
Kontrolli 0 10 5-fluorurasiili 40 20 200 2-kloori-9,10-antraseenidi- 12,5 21,0 200 karboksaldehydi-dihydroklori- 6,25 20,0 190 din bis(2-imidatsoliini-2- 3,12 20,5 195 yylihydratsoni) 1,56 19,0 181 0,78 18,5 176 9 71726
Taulukko IV (jatkoa)
Lymfolyyttinen leukemia-P388 -testi
Annos Hengissäpy- T/C x 100 Yhdiste (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päiviä)
Kontrolli 0 5-fluorurasiili 40 181 2-metyyli-9,10-antraseenidikar- 12,5 22,0 210 boksaldehydi-dihydrokloridin 6,25 20,0 190 bis(2-imidatsoliini-2-yylihydrat- 3,12 21,0 200 soni) 1,56 18,0 171
Kontrolli 0 10,5 5-fluorurasiili 40 19,0 181 9.10- antraseenidikarboksal- 25 13,5 135 dehydi-dihydrojodidin bis/l- 12,5 13,0 130 (2-hydroksipropyyli)-2-imi-datsoliini-2-yylihydratsoni7
Kontrolli 0 10 5-fluorurasiili 40 18 180 1,4-dimetoksi-9,10-antraseeni- 50 17,5 159 dikarboksaldehydin bis(2-imi-datsoliini-2-yylihydratsoni)
Kontrolli 0 11 159 5-fluorurasiili 40 17,5 159
Bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 12,5 16 152 ratsoni)-9,10-dihydro-9,10- 6,25 13 129 antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi
Kontrolli - 10,5 5-fluorurasiili 40 19,0 181
Bis(2-imidatsoliini-2-yyli- 400 25 227 hydratsoni)-9,10-dihydro- 200 23 209 9.10- antraseenidikarboksaldehydi 100 19,5 177 50 20 182 25 17,5 159 12,5 16,5 150 6,25 16,5 150 3,12 14 127 1ϋ 71726
Taulukko IV (jatkoa)
Lymfolyyttinen leukemia-P388 -testi
Annos Hengissäpy- T/C x 100 Yhdiste (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää)
Kontrolli - 11 - 5-fluorurasiili 40 18 164 1- kloori-bis(2-imidatsolii- 25 21,0 221 ni-2-yylihydratsoni)-9,10-di- 12,5 19,5 205 hydro-9,10-antraseenidikar- 6,25 16,5 174 boksaldehydi-dihydrokloridi 3,12 15,5 163
Kontrolli 0 9,5 5-fluorurasiili 60 15,0 158 2- metyyli-bis(2-imidatsolii- 50 19,0 200 ni-2-yylihydratsoni)-9,10- 25 16,0 168 dihydro-9,10-antraseenidi- 12,5 16,0 168 karboksaldehydi-dihydrokloridi 6,25 14,5 153 3.12 13,5 142
Kontrolli 0 9,5 5-fluorurasiili 60 15,0 158 2-kloori-bis-(2-imidatsolii- 50 20,0 200 ni-2-yylihydratsoni)-9,10-di- 25 18,0 180 hydro-9,10-antraseenidikar- 12,5 18,0 180 boksaldehydi-dihydrokloridi 6,25 18,5 185 3.12 17,5 175
Kontrolli 0 10,0 5-fluorurasiili 60 18,5 185
Lymfosyyttinen leukemia L1210-testi
Menettely on sama kuin lymfosyyttisen leukemian P388-tes- tissä, mutta sillä erotuksella, että istutetaan lymfosyyttinen . . . 5 leukemia L1210 ymppäyspitoisuuden ollessa 10 solua/hiiri, lasketaan keskimääräinen hengissäpysymisaika ja testiyhdiste annetaan vain yhtenä päivänä. Taulukossa V estetään tulokset tästä testistä edustavalla keksinnön mukaisella yhdisteellä. Tehokkuus-kriteeri on T/C x 100 >_ 125 %.
u 71726
Taulukko V
Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 100 (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päiviä) 9,1O-antraseenidikarboksaldehydi- 100 10,2 134 dlhydrokloridin bis(2-.imi datso- 50 11,6 153 liini-2-yylihydratsoni 25 10,4 137 12 10,4 137 6 10,8 142
Kontrolli 0 7,6 5-fluorurasiili 200 14,4 189
Melanoottinen melanoma B16 Käytetyt eläimet olivat C57BC/6-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja painoltaan vähintään 17 g, painovaihteluvälin ollessa 3 g. Käytetään normaalisti 10 eläintä testiryhmää kohden. 1 g:n annos me-lanoottista melanoma B16-kasvannaista homogenoidaan 10 ml:aan kylmää tasapainotettua suo]ai iuosta ja kuhunkin testihiiren istutetaan intraperitoneaalisti 0,5 m):n annos homogenaattia. Tostiyhdisteet annetaan intraperitoneaalisti päivinä 1-9 (laskettuna kasvannaisen ymppäämisestä) erilaisina annoksina. Eläimet punnitaan ja eloon jääneet kirjataan säännöllisesti 60 päivän aikana. Hengissäpysymis-ajan mediaani ja käsiteltyjen eläinten (T) ja kontrollielämten (C) hengissäpysymisajan suhde lasketaan. Positiivinen kontrolliyhdiste on 5-fluorurasiili 20 mg/kg -ruiskeena annettuna. Tulokset tästä testistä edustavilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä esitetään taulukossa VI. Tehokkuuskriteeri on T/C x 100 £ 125 %.
Taulukko VI
Melanoottinen melanoma-B16
Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 10Q
(mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää) 9,10'-äntraseenidikarboksaldehydi- 3,1 3 5 , 5 222 dihydrokloridin bis(2-imidatso- 1,5 31,0 194 liini-2-yylihydratsoni) 0,78 26,5 166 0,3 23,5 147 12 71 726
Taulukko VI (jatkoa)
Melanoottinen melanoma-B16
Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 100 (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää)
Kontrolli 0 16,0 5-fluorurasiili 20 26,0 163 9.10- antraseenidikarboksalde- 6,2 31,0 148 hydi-dihydrokloridin bis(l,4,5,6- 3,1 32,0 152 tetrahydro-2-pyrimidinyylihyd- 1,5 33,5 160 ratsoni)
Kontrolli 0 21,0 5-fluorurasiili 50 29,5 140 9.10- antraseenidikarboksalde- 3 37,5 221 hydi-dihydrojodidin bis(2-imi- 1,5 36,0 212 datsoliini-2-yylimetyylihydrat- 0,7 32,5 191 soni)
Kontrolli 0 17,0 5-fluorurasiili 20 28 165 2-metyyli-9,10-antraseenidikar- 62 49,0 272 boksaldehydi-dihydrokloridin 3,1 43,0 239 bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 1,56 44,0 244 ratsoni) 0,5 27,0 150
Kontrolli 0 18,0 5-fluorurasiili 20 32,5 181 2-kloori-9,10-antraseenidikar- 6,2 50,5 306 boksaldehydi-dihydrokloridin 3,1 45,0 273 bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 1,56 33,0 200 ratsoni) 0,5 35,5 215 0,25 28,0 170
Kontrolli 16,5 5-fluorurasiili 20 27,5 167 9.10- antraseenidikarboksalde- 12,5 45,0 273 hydi-dihydrojodidin bis(4,5,6,7- 6,2 40,5 245 tetrahydro-lH-1,3-diatsepiini- 3,1 36,0 218 2-yylihydratsoni) 1,56 30,5 185 0,5 26,0 158 13 71?26
Taulukko VI (jatkoa)
Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 100 (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää)
Kontrolli 0 16,5 5-fluorurasiili 20 27,5 167 2-metyyli-bis(2-imidatsoliini- 12 33,5 197 2-yylihydratsoni)-9,10-dihydro- 6 28,0 165 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 3 25,0 147 di-dihydrokloridi_ 1,5 24,0 141
Kontrolli 0 17,0 5-fluorurasiili 20 28,5 168 1- kloori-bis(2-imidatsoliini- 12 31,0 182 2- yylihydratsoni)-9,10-dihydro- 6 25,5 510 9.10- antraseenidikarboksalde- 3 22,0 129 hydi-dihydrokloridi
Kontrolli 0 17,0 5-fluorurasiili 20 28,5 168
Bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 12 32,0 200 ratsoni)-9,10-dihydro-9,10-antra- 6 25,0 156 seenidikarboksaldehydi-dihydro- 3 22,0 138 kloridi 1,5 21,0 131
Kontrolli 0 16,0 5-fluorurasiili 20 30 187
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet osoittavat bakteereja vastustavaa vaikutusta testattaessa niitä seuraavan menetelmän mukaisesti. Antibakteerinen spektri ilmaistuna erilaisten tyypillisten bakteerien kasvun estämiseen vaadittavana pitoisuutena määritettiin standardimentelmällä käyttäen agarlaimennus-levitys -tekniikkaa. Käytettiin Steers'in multippelia inokulointirepli-kaattoria 18 tunnin inkuboinnissa 37°C:ssa Mueller-Ninton -agarissa. Tulokset keksinnön mukaisille tyypillisille yhdisteille käyvät ilmi taulukosta VII pienimpänä estävänä pitoisuutena mikrogram-moina/ml.
1,1 71726 en 3 υ un
Ov- to CO
O I to lo LO
Of- V- CN CN
O r- μ QJ Σ -μ co ^ e
(—I CO
6 μ niS i—i d en 3 £ C3 n3 £ U CC v d O I i-t O · 00 txo o -μ tr- OO co λ oo oo
μ I—I O CD CN CNI
μ y £>ί en v- £ ή y 3 s en £ ft (O'-/ •H N-* Γβ ft e μ 3 (Tl en co d bO 3 ft 3 O en •H Ή en v- μ o 3 V- cn μ u i <D ·Η U j- H ΛΟΓ- υ
:d O O' esi J- CO
> μ ro CD CM
••m >, en V- μ Λ 3 en λ o a) ro μ μ 3 e co a)
M -H
H C
> OJ CNJ
•H I
O Λ lo Λ en i> y o 3 O Λ μ o co co co oo
3 O O CNJ CNJ CNI
d i—I t— ^— H >ϊ en
y 3 Λ CD
rd μ μ 3 CO rd
1 I
•h i μ i
μι—I d I μι I
I rd Ό ^n rd ^“n · r—j >> O en μ μ ι X3 μ Ό
I μ y £ C d μ c I I
CN Xj ο ή ο μ μ £ o d ·Η ι>ιΛ> ι en μ τι μ en μ -u •η λ μ cn μ e: >, ι μ e >, e μ d '-'dd.c cn d d ,c
• H Ό Λί I μ I QJ -— Sft I <D
μ 1 μ tn ό σ XJ en χ3 ο Ό ι—ι ο χ) μ ν- ι—ι μ !>ι ^— ι—! ο μ η λ vrd λ χ vrd ωνς; ι μ (Τ> ω ι μ en en μ σ> <D μμιΛμμιΛ dieu en >, o O en >, ο Ο μ xJ'-'tn Λ >. P μ Λ >> Ρ μ xj μ μ d ο ι χ) μ ο ι ό μ μ £ e μ μ cn >, d μ <ν >, d μ μ ο μ ω ι μ λ <υ ι y μ ο <U ι en rl £ μ μ μ £ μ ·μ -η μ μ cn μ d μ μ e τ) χ> μ μ rej ό μ en ^ d I XJ ό μ ι μ Ό μ ι μ Ο μ ι μ ο >, ι μ o e ι μ o e μ xj Μ Ό r Pc Lt μ τ- a) J Η V φ χ) y μ >, v cu vq^cu " o ^ ^ >j W £ o d v- en m tn ·— en ex> tn μ 71726
Kaavan I mukaisien uusien yhdisteiden ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen am-moniumsuolojen voitiin odottaa osoittavan 1aaja-alaista vaikutusta syöpäsairauksia, erityisesti verisyöpäsairauksia, kuten leukemiaa vastaan standardikoe-eläimillä myrkyllisiä tasoja oleellisesti alhaisemmilla annoksilla. Sopivat annostustavat ovat oleellisesti pa-renteraalisia ja intraperitoneaalisia.
Aktiivisesta aineosasta vapaana emäksenä tai suolana voidaan valmistaa liuoksia veteen tai parhaiten veteen, johon on sekoitettu esimerkiksi pinta-aktiivista ainetta. Sopivin yhdiste, jolla m on 2 ja Y on imino kaavassa II, ei merkittävästi liukene veteen. Se voidaan esimerkiksi muuttaa asetaatiksi, jonka pH on vesiliuoksessa noin 7,4 ja jonka analyysi osoittaa yhtä etikkahappojäännöstä antra-seeniydintä kohden. Voidaan myös valmistaa diasetaatti, jonka pH vesiliuoksessa on noin 6,2. Diasetaatin liukenevuus veteen on suuruusluokkaa noin 400 mg per ml vettä. Emäs tai erilaiset suolat voidaan saada liukenevammiksi lisäämällä seokseen pinta-aktiivisia aineita, kuten hydroksipropyyliselluloosaa. Voidaan valmistaa myös dispersioita glyseroliin, juokseviin polyetyleeniglykoleihin ja niiden seoksiin sekä öljyihin. Normaaleissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäaineen mikro-organismien kasvun estämiseksi.
Farmaseuttiset seokset voivat olla ruiskekäyttöön soveltuvissa muodoissa, joihin kuuluvat steriilit vesiliuokset tai dispersiot ja steriilien ruiskeliuosten tai dispersioiden juuri ennen käyttöä tapahtuvaan valmistukseen tarkoitetut steriilit pulverit. Kaikissa tapauksissa seosmuodon on oltava steriili ja siinä määrin juokseva, että se voidaan antaa ruiskulla. Sen täytyy olla pysyvä valmistus-ja varastointiolosuhteissa ja se on säilöttävä mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien epäpuhtauksia aiheuttavaa vaikutusta vastaan. Kantoaine voi olla liuotin tai dispersioväliaine ja se sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (kuten glyserolia, pro-pyleeniglykolia ja juoksevaa polyetyleeniglykolia ja sen kaltaisia), niiden sopivia seoksia ja kasvisöljyjä. Oikea juoksevuus voidaan ylläpitää esimerkiksi käyttämällä päällystettä, kuten lesitiiniä, siten, että dispersioissa säilyy vaadittava hiukkaskoko sekä käyttämällä pinta-aktiivisiu aineita. Mikro-organismien vaikutuksen es- ie 717 2 6 to voidaan saada aikaan useilla erilaisilla bakteereja ja sieniä vastustavilla aineilla, kuten parabeeneillä, klooributanolilla, fenolilla, sorbiinihapolla, timerosaalilla ja sen kaltaisilla. Monissa tapauksissa on erittäin sopivaa liittää mukaan isotoonisia aineita, kuten sokereita tai natriumkloridia. Ruiskutettavien seosten viivästynyt imeytyminen saadaan aikaan käyttämällä seoksissa imeytymistä hidastavia aineita, esimerkiksi alumiinimonostearaattia ja gelatiinia.
Steriilit injektioliuokset valmistetaan yhdistämällä vaadittava määrä aktiivista aineosaa tai aineosia kyseessä olevaan liuot-timeen yhdessä yllä mainittujen erilaisten muiden aineosien kanssa tarpeen mukaan, mitä seuraa suodatussterilisointi. Dispersiot valmistetaan yleensä yhdistämällä erilaiset steriloidut aktiiviset aineosat steriiliin väliaineeseen ja yllä annettujen joukosta valitut vaaditut muut aineosat. Steriilien ruiskutettavien liuosten valmistamiseen tarkoitettujen steriilien pulverien sopivimmat valmistustavat osat tyhjökuivaus ja pakastekuivaus, joilla saadaan aktiivinen aineosa pulverina sekä lisäksi tietty määrä sen etukäteen ste-riilisuodatetun liuoksen toivottavaa komponenttia.
Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine" sisältää kaikki liuottimet, dispersioväliaineet, päällysteaineet, bakteereja vastustavat aineet ja sieniä vastustavat aineet, isotoniset ja imeytymistä hidastavat aineet ja niiden kaltaiset. Sellaisten väliaineiden ja ainesten käyttö farmaseuttisesti aktiivisissa seoksissa tunnetaan hyvin alalla. Lukuun ottamatta sitä, että tavanomainen väliaine tai aineosa ei ole yhdistettävissä aktiiviseen aineosaan, tavanomaiset väliaineet ja ainekset sopivat käytettäväksi kyseisissä seoksissa paitsi siinä tapauksessa, että ne eivät ole yhdistettävissä aktiiviseen aineosaan. Täydentäviä aktiivisia aineosia voidaan myös yhdistää keksinnön mukaisiin seoksiin.
On erittäin edullista valmistaa seokset yksittäisannosten muodossa antamisen ja annostuksen yhdenmukaistamisen helpottamiseksi. Keksinnön mukaiset käytetyt yksittäisannosmuodot tarkoittavat tässä yksittäisiksi annoksiksi hoidettaville yksilöille sopivia fysikaalisesti erillisiä yksikköjä, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta siten laskettuna, että se tarvittavaan farmaseuttiseen kantoaineeseen yhdistettynä antaa toivotun 17 71 726 terapeuttisen vaikutuksen. Keksinnön mukaisten uusien annosyksikkö-muotojen koostumukset määräytyvät ja ovat suoraan riippuvaisia a) aktiivisen aineen erityisominaisuuksista ja saavutettavaksi tarkoitetusta terapeuttisesta erityisvaikutuksesta ja b) sekoitusteknii-kasta johtuvista rajoituksista käytettäessä niitä aktiivisina aineina sairauksien hoitoon elävillä yksilöillä, joilla on ruumiin terveyttä häiritsevä sairaus, kuten yksityiskohtaisesti käy ilmi kyseisestä kuvauksesta.
Pääasiallisen aktiivisen aineosan annostus hoidossa mainituissa olosuhteissa riippuu hoidettavan yksilön iästä, painosta ja kunnosta; erityistilasta ja sen vakavuudesta; aktiivisen aineen erityismuodosta ja antamistavasta. Tavallinen annos noin 1-100 mg ruumiin painokiloa kohden annettuna yksittäisinä tai jaettuina annoksina aina viisi kertaa päivässä kattaa tehollisen alueen hoidettaessa useita sairaustiloje, joissa uudet yhdisteet tehoavat ja yleensä ovat myrkyttömiä. Ruumiin painoltaan 75 kg:n yksilöllä tämä sisältää noin 75-7 500 mg/päivä. Mikäli annos jaetaan osiin, esimerkiksi kolmeen erilliseen osaan, tulee alue olemaan noin 25 mg:sta noin 2 500 mg:aan aktiivista aineosaa. Sopivin alue on 2 mg:sta noin 50 mgtaan ruumiin painokiloa kohden, erityisesti 2 mg:sta noin 30 mg:aan ruumiin painokiloa kohden päivässä.
Pääasiallista vaikuttavaa aineosaa sekoitetaan tehokas määrä sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään kantoaineeseen yllä kuvatun mukaisessa annostusyksikkömuodossa, jolloin antaminen on mukavaa ja tehokasta. Annostusyksikkömuoto voi esimerkiksi sisältää pääasiallista vaikuttavaa ainetta noin 0,1 - 400 mg:n määrinä, jolloin etenkin 1-30 mg:n määrä on erityisen sopiva. Suhteina ilmaistuna aktiivinen aineosa on tavallisesti läsnä noin 0,1:stä noin 400:aan mg:n määrinä kantoaineen ml kohden. Milloin seokset sisältävät muita aktiivisia aineosia, määritetään annostukset ottaen huomioon tämän aineosan tavallinen annos ja antamistapa.
Syövän pysäyttäminen ja lievittäminen saavutetaan esimerkiksi käyttämällä intraperitoneaalista antamistapaa. Voidaan antaa yksittäinen suonensisäinen annos tai toistuvia päivittäisiä annoksia. Päivittäiset annokset noin 5-10 päivän aikana ovat usein riittäviä. On myös mahdollista antaa päivittäinen annos tai annos vaihtoehtoisina päivinä tai epäsäännöllisemmin. Kuten annostelumääräyksistä käy ilmi, ei. leukemian ja sen kaltaisien pysäyttämisen ja lievittämisen 18 71 726 helpottamiseen riittävä annos aiheuta tarpeettoman vahingollisia luonteeltaan sivuvaikutuksia sytotoksisia syövästä kärsivillä isän-täyksilöillä. Syövällä tarkoitetaan tässä sairaalloisia verentilo-ja, kuten leukemiaa sekä muita kiinteitä ja ei-kiinteitä pahanlaatuisia tiloja, kuten melanocarcinoma, keuhkocarcinoma ja rintarau-haskasvaimet. Pysäyttämisellä ja lievityksellä tarkoitetaan kasvainten tai muiden sairausilmiöiden kasvun estämistä tai viivyttämistä verrattuna sairauden kulkuun ilman hoitoa.
Lähtöaineina käytettävät 9 ,10-antraseenidialdehydit ovat kaupallisia tuotteita tai valmistettavissa jollakin reaktiokaavioista, joita merkitään tunnuksilla (A), (B) ja (C) ja joissa A:lla, B:llä, C:llä, Railia, Reillä, Reillä ja Rgjlla on edellä annetut merkitykset .
(A)
j A B I C
h (IV) *6 R ch2cx kviytf ' i D CHO / \ CH Cl R_ rVS'Ys [abc (v) R 6
% CHO
(VI) Tämän reaktiokaavan mukaisesti dioksaaniin suspendoitua antra-seenijohdannaisia (IV) käsitellään konsentroidun suolahapon läsnä ollessa ja HClrllä kyllästettynä paraformaldehydillä palautuskeit-tolämpötilassa 2-6 tunnin ajan 9,lQ-bis-(kloorimetyyli)-antraseeni-johdannaisen (V) muodostamiseksi. Tätä 9,10-bis-(kloorimetyyli)-antraseenia käsitellään suspondoituna kuivaan d5metvvlinulfoksidiin 19 71 726 typpikaasun läsnä ollessa huoneen lämpötilassa etanoliin sekoitetulla natriumilla ja toimitaan esimerkeissä annetulla tavalla toivotun 9,1O-antraseenidikarboksaldehydin (VI) valmistamiseksi.
(B) 0
H° _ jo] JX j V
0 - o (VH) , ^ t " > ' _OSi( CH.,) ! o I o 3 (CH ) SiO. X ' L i . V~ j 3 3 \ x , N#' / 0 / (VIII) CHN(CH3)2 ’ 0Si(CH3)3
<XSiX>, ; y J
1 , . xl aio CHN(CH„)0
0H
<IX) HO...... X <xc I
CHO (X) Tämän reaktiokaavan mukaisesti käsitellään dihydroksiantraki-nonia (VII) trimetyylisilyylikloridilla kuivassa tetrahydrofuraanissa trietyyliamiinin läsnä ollessa trimetyylisilyylioksijohdannaisen muodostamiseksi. Viimeksi mainittu yhdiste liuotetaan sen jälkeen tetrahydrofuraaniin ja sitä käsitellään /Xlitio-^-ilN^N-dimetyyli" amino)-metyyli7-difenyylifosfiinioksidin vedettömällä dietyyli" eetteri/heksaani-liuoksella huoneen lämpötilassa bis-enamiinin 20 7 1 7 2 6 (IX) muodostamiseksi, joka erottamatta hydrolysoidaan lisäämällä 90-%:ista muurahaishappoliuosta hydroksisubstituoidun 9,10-antra-seenidikarboksaldehydin (X) muodostamiseksi.
RJ
\-D
(o /
*5 r h Ay E
r4 r6 R4
(IV) q R
6 I /1—dh _ SH0 r / Leh
*—" ipT ÄO
4 CHO *6 n. H p 4 (XII) 6 (VI) Tämän reaktiokaavan mukaisesti keitetään antraseenijohdannaista (IV) yhdessä vinyleenikarbonaattiylimäärän kanssa palauttaen noin 10-24 tuntia syklisen karbonaatin (XI) muodostamiseksi, jossa D ja E ovat 0, S tai NH, F on =0, =S, -NH tai sykloheksyyli ja R? ja Rg ovat vetyjä, alkyylejä tai aryylejä. Syklisen karbonaatin (XI) hydrolyysi kaliumhydroksidin vesi/etanoli-liuoksella 70-75°C:ssa noin 1-4 tunnin ajan antaa dioleenin (XII), jota vuorostaan käsitellään lyijytetra-asetaatilla etikkahapossa 20-35°C:ssa noin 10 minuutista kahteen tuntiin 9,1O-antraseenidikarboksaldehydin (VI) muodostamiseksi.
Muita menetelmiä välituotedialdehydien valmistamiseksi annetaan seuraavassa.
2i 71726 R3 , S /R5 R;3\ V z*5 R4 0 K6 4 6
XIII
R 7 R \ f RS
WVV ^Yy^i _> R R Ru ' R6 ch2oh ch0
XV XVI
Tämän reaktiokaavan mukaisesti antrakinonia (XIII) käsitellään dimetyylisulfoniummetylidillä (tai dimetyylioksosulfoniummety-lidillä) dimetyylisulfoksidissa 10-40°C:ssa dispiro/bksiraani-2,9'-(1 0'H)-antraseeni-10',2"-oksiraanin7 (XIV) muodostamiseksi. Viimeksi mainittu yhdiste käsitellään litiumbromidilla (tai litiumperklo-raatilla, booritrifluoridilla, magnesiumbromidilla, trifluorietik-kahapolla ja metaanisulfonihapolla) orgaanisessa liuottimessa 9-formyyli-1O-hydroksimetyyliantraseenin (XV) muodostamiseksi. Sen jälkeen 9-formyyli-1O-hydroksimetyyliantraseeni hapetetaan 0-klora-niililla (tai dikloori-disyano-1,4-bentsokinonilla, dimetyylisulfoksidilla , dietyy1iätsodikarboksilaati11a, lyijytetra-asetaatilla, nikkeliperoksidilla, mangaanidioksidilla, kromitrioksidilla ja selee-nioksidilla) orgaanisessa liuottimessa 20-100°C:ssa 9,1O-antrasee-nidikarboksaldehydin (XIV) muodostamiseksi.
22 71 726 vy<xi\ XI11 > s~-* xvi R4 R6 Tämän reaktiokaavan mukaisesti käsitellään kaavan XIII mukaista antrakinonia dimetyylisulfoksidi-dianionilla dimetyylisulfoksi-dissa 10-40°C:ssa 9,10-dihydro-9,10-(metaanotiometaano)-antraseeni- 9,10-dioli-12-oksidin (XVIII) muodostamiseksi. Viimeksi mainittua yhdistettä käsitellään etikkahappoanhydridillä ja sen jälkeen 88-%:isella muurahaishapolla 9,1O-antraseenidikarboksaldehydin (XVI) muodostamiseksi.
O
CH3 CH(oc' ch3^2
A 1 B c I ιοί ! Ί Ί J
—> ΓΤΛ —' "
^ I *6 I xP
ch3 ch(0C^ch3)2 xvrii xix 23 71 726 9 ,1O-dimetyyliantraseeni (XVIII) liuotettuna etikkahapon, etikkahappoanhydridin ja rikkihapon seokseen jäähdytetään 0-10° C:seen ja sitä käsitellään 2 mooliekvivalentilla kromitrioksidia tetra-asetaatin (XIX) muodostamiseksi, joka sitten hydrolysoidaan 20-50°C:ssa natriumkarbonaattiliuoksella dialdehydin (VI) muodostamiseksi. Muita hapetusaineita, kuten seleenidioksidia ja cer(IV)am-moniumnitraattia voidaan käyttää hapetukseen.
(4) .R
(IV) + C-R > / OI > R4 R6
XX
/R
A~0H
R3 //¾ R °)C'R R5 —> ©s®? R1+ R6 R4 0 = C-R 6
XXI XXII
R on tässä vety, alkyyli tai COOCH^ tai COOH.
Mainitun kaavan mukaisesti kuumennetaan antraseenin ja asety-leeniylimäärän seos ilman liuotinta tai yhdessä orgaanisen liuottimen, kuten ksyleenin kanssa 50-150°C:seen 2-20 tunnin ajaksi adduk-tin (XX) muodostamiseksi.
Adduktia käsitellään liuottimessa, kuten eetterissä tai di-oksaanissa osmiumtetroksidilla pyridiinin läsnä ollessa 10-60°C:ssa 12 tunnista kahteen päivään ja sen jälkeen mannitolilla cis-glyko- 2t 71726 leenin (XXI) muodostamiseksi. Yhdistettä XXI käsitellään sen jälkeen lyijytetra-asetaatilla etikkahapossa 20-60°C:ssa 1-5 tunnin ajan dikarbonyyliantraseenin XXII muodostamiseksi. Kun R on COOH, kuumennetaan yhdiste XXII kinoliinissa tai pyridiinissä 100-180°C:seen 9,10-antraseenidikarboksaldehydin XVI muodostamiseksi.
Keksintöä kuvailevat lähemmin seuraavat esimerkit, joissa annetut lämpötilat tarkoittavat Celsius-asteita.
Esimerkki 1 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imi-datsoliin-2-yylihydratsoni) US-patenttitekstissä 3 931 152 kuvattu 2-hydratsino-2-imidatsoliini-monohydrokloridi muutetaan dihydrokloridiksi käsittelemällä sitä etanolilla ja konsentroidulla suolahapolla. Suspensiota, joka sisältää 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-di-hydrokloridia ja 2,34 g 9,10-antraseenidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia koko ajan sekoittaen.
Seos jäähdytetään ja kiinteä aine otetaan talteen ja pestään etanolilla halutun tuotteen saamiseksi kiteisenä oranssin värisenä tuotteena, jonka sulamispiste on 288-289° (hajoaa). Saanto 97 %.
Esimerkki 2 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(dime-tyy1ihydrat son i)
Suspensiota, joka sisältää 4,68 g 9,10-antraseenidikar-boksaldehydiä 200 ml:ssa etanolia sekä 2,40 g epäsymmetristä di-metyylihydratsiinia ja kaksi tippaa etikkahappoa, keitetään palauttaen kaksi tuntia koko ajan sekoittaen. Seos suodatetaan lämpimänä. Suodoksesta erottuu haluttu tuote oranssin värisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 177-178°C. Saanto 70 %.
Esimerkki 3 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyylihydratsoni) 2-hydratsiino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidiini-monohydrojodi-di (US-patenttiteksti 3 931 152) muutetaan dihydrokloridiksi kä-sittelemällä sitä liikamäärällä Dowex-2X8Viy:ää (voimakkaasti emäksinen anioninvaihtohartsi hydrokloridimuodossa). Vesisuodos tehdään happameksi liikamäärällä konsentroitua suolahappoa ja saadaan dihydrokloridisuola. Seosta, joka sisältää 5,61 g dihydroksiklo- 71 726 25 ridia ja 3,51 g 9,10-antraseenidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen koko ajan sekoittaen kaksi tuntia, minkä jälkeen se suodatetaan. Kylmästä suodoksesta erottuu kiinteä aine, joka otetaan talteen ja pestään kolme kertaa etanolilla halutun tuotteen saamiseksi keltaisina kiteinä, sp. 215-230°C (haj.). Saanto 41 %.
Esimerkki 4 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrojodidin bis(4,5,6,7-tetrahydro-lH-1,3-diatsepiini-2-yylihydratsoni)
Seosta, joka sisältää 7,68 g 2-hydratsiini-4,5,6,7-tetra-hydro-lH-1,3-diatsepiinihydrojodidia (US-patenttiteksti 3 931 152) 3,51 g 9,10-antraseenikarboksaldehydiä ja 7,57 ml 4N jodivety/eta-nolia, muutetaan esimerkissä 3 annetulla tavalla halutun tuotteen saamiseksi oranssin värisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 301-302°C (hajoaa). Saanto 87 %.
Esimerkki 5 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrojodidin bis(2-imidatsoliini-2-yylimetyylihydratsoni)
Liuosta, joka sisältää 48,8 g 2-metyylitio-2-imidatsoliini-dihydrojodidia ja 10,0 g metyylihydratsiinia 200 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen useita tunteja, kirkastetaan ja jäähdytetään sitten -10°C:seen. Saostuma otetaan talteen, pestään dietyyli-eetterillä ja kuivataan 2-(1-metyylihydratsiino)-imidatsoliini-hydrojodidin saamiseksi.
Suspensiota, joka sisältää 5,08 g 9,10-antraseenidikar-boksaldehydiä, 10,2 g 2-(l-metyylihydratsiino)-imidatsoliini-hydrojodidia ja 12,1 ml 3,47 N jodivety/etanolia 135 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia koko ajan sekoittaen. Seoksen annetaan seistä yön yli ja kiinteä aine otetaan talteen ja pestään kolme kertaa asetonilla halutun tuotteen saamiseksi, sulamispiste 298-300°C (hajoaa). Saanto 77 %.
Esimerkki 6 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-bis(metyylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 4,68 g 9,10-antraseenidikar- boksaldehydiä ja 1,84 g metyylihydratsiinia 200 ml:ssa etanolia sekä 2,0 tippaa jääetikkaa, keitetään palauttaen koko ajan sekoittaen 1,5 tuntia. Seos jäähdytetään ja kiinteä aine otetaan talteen ja pestään etanolilla halutun tuotteen saamiseksi oranssin värisinä neulaisina, joiden sulamispiste on 172-174°C (hajoaa). Saanto 69 %.
26 71 726
Esimerkki 7 2-kloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin /bis-(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)7
Reaktioseosta, joka sisältää 1,34 g 2-kloori-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä ja 1,73 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydrokloridia 80 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia ja suodatetaan lämpimänä. Jäähdyttämisen jälkeen erottuu 0,7 g haluttua tuotetta oranssin värisinä kiteinä, joiden sulamispiste on > 280°C.
Esimerkki 8 2-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 2,6 g 2-hydroksi-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiä (esimerkki 22) ja 3,46 g 2-hydratsiini-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen suodattamalla.
Esimerkki 9 1,2-dihydroks i-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydro-kloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 2,66 g 1,2-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydiä (esimerkki 23) ja 3,46 g 2-hydrat-siino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen.
Esimerkki 10 1,4-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydro-kloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 2,66 g 1,4-dihydroksi-9,10-ant-raseenikarboksaldehydiä (esimerkki 24) ja 3,4b g 2-hydratsiino- 2-imidatsoliinidihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen.
Esimerkki 11 2-amino-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota,joka sisältää 2,5 g 2-amino-9,10-antraseenidi-karboksaldehydiä (esimerkki 25) ja 3,46 g 2-hydratsiini-2-imidat- 27 71 726 soliinidihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja yhdiste otetaan talteen suodattamalla.
Esimerkki 12 2-kloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Liuosta,joka sisältää 15,0 g 2-klooriantraseenia 60,8 g : ssa vinyleenikarbonaattia, keitetään palauttaen 20 tuntia. Ylimääräinen vinyleenikarbonaatti poistetaan vakuumitislauksella. Jäännös, ruskea kiinteä aine, toistokiteytetään metyleenikloridi/metanoli-seok-sesta, jolloin saadaan 2-kloori-9,10-dihydro-9, 10-etaanoantraseeni-11,12-diolin syklinen karbonaatti, joka sulaa 200-230°C:ssa.
Seos, joka sisältää 12,0 g tätä syklistä karbonaattia ja 9,2 g kaliumhydroksidia 100 ml:ssa vettä ja 12 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 75°C:seen kahdeksi tunniksi. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa 50 ml:n tilavuuteen ja käsitellään sitten 400 ml :11a· Kiteinen tuote otetaan talteen ja toistokiteytetään tolueenista saaden 2-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-dioli, jonka sulamispiste on 195-210°C.
Suspensioon, joka sisältää 2,73 g tätä diolia 70 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 35°C:ssa 8,8 g lyijytetra-asetaattia viiden minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan 35°C:ssa vielä kaksi tuntia, jolloin muodostuu 1,5 g oranssin väristä kiteistä yhdistettä. Emäliuoksen haihduttaminen antaa vielä 0,5 g yhdistettä. Molemmat fraktiot yhdistetään ja toistokiteytetään 50 ml:sta tolueenia saaden 2-kloori-9,10-antraseendikarboksaldehydi, jonka sulamispiste on 193-196°C.
Esimerkki 13 2-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 13 g 2-metyyliantraseeniä muutetaan 2-metyyli-9,10-antra-seenidikarboksladehydiksi kolmessa vaiheessa, jotka on kuvattu analogiselle 2-klooriyhdisteelle esimerkissä 12. Sp. 162-164°C.
Saanto 76 %.
Esimerkki 14 l-kloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 15 g 1-klooriantraseenia muutetaan l-kloori-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiksi kolmessa vaiheessa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Sp. 186-189°C. Saanto 96 %.
28 71 726
Esimerkki 15 2-etyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 14 g 2-etyyliantraseenia muutetaan 2-etyyli-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiksi kolmessa vaiheessa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Sp. 99-100°C. Saanto 25 %.
Esimerkki 16 9 ,lO-bis(kloorimetyyli)-2-metyyliantraseeni
Seos, joka sisältää 35 ml dioksaania ja 6 ml konsentroitua suolahappoa, kyllästetään kloorivetykaasulla. Sen jälkeen lisätään 4,5 g 2-metyylinantraseenia ja 3,8 g 95-%:ista paraformaldehydiä. Seosta keitetään palauttaen ja sekoitetaan hiljaa samalla, kun siihen johdetaan kloorivetykaasua kahden tunnin ajan. Seosta keitetään palauttaen ja sekoitetaan vielä kolme tuntia ja annetaan sen sitten seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Keltainen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään dioksaanilla ja kuivataan otsikkoyhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 17 2-metyyli-9,10-antraseendikarboksaldehydi
Suspensioon, joka sisältää 2,6 g 9,10-bis(kloorimetyyli)- 2-metyyliantraseenia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (kuivattu kalsiumhydridillä), lisätään typpikaasun läsnäollessa koko ajan sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, joka on valmistettu lisäämällä 3,0 g 2-nitropropaania 30 ml:aan etanolia, johon on liuotettu 0,5 g natriumia. Reaktioseos muuttuu vähitellen keltaisesta tumman oranssin väriseksi ja tulee homogeeniseksi. Tänä ajankohtana (2,5 - 3 tuntia) seos suodatetaan 200 ml:aan jäävet-tä. Oranssin värinen saostuma otetaan talteen ja liuotetaan uudestaan metyleenikloridiin, joka sitten uutetaan vedellä. Mety-leenikloridiliuos kuivataan MgSO^-.llä ja haihdutetaan kuiviin otsikkoyhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 18 l-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 4,5 g 1-metyyliantraseenia muutetaan l-metyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiksi 2-metyylijohdannaiselle kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 19 2,6-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Suspensiota, joka sisältää 2,4 g (0,01 moolia) 2,6-dihyd-roksiantrakinonia ja 2,1 g trietyyliamiinia 100 mlrssa kuivaa tct- 29 71 726 rahydrofuraania, käsitellään 2,2 g :11a trimetyylisilyylikloridia ja jatketaan, kunnes antrakinoni liukenee. Trietyyliamiinihydro-kloridi suodatetaan pois ja jäljelle jäävä sileeratun antrakino-nin liuos käytetään sellaisenaan seuraavaan reaktioon.
0,01 moolia siteerattua antrakinonia sisältävää tetrahyd-rofuraaniliuosta käsitellään kuivassa kosteudelta suojatussa laitteistossa argonkaasukehässä huoneen lämpötilassa varovasti 0,02 moolilla l3(- -litio-oX -(Ν,Ν-dimetyyliamino) -metyylx7-dif enyylif osf ii-nioksidia /Peterson, J. Am. Chem. Soc. 93, 4027 (1971.)/ liuotettuna vedettömään eetteri/heksaaniseokseen. Reaktio saa jatkua kaksi tuntia, samalla, kun lämpötilaa pidetään huoneen lämpötilassa jäähauteen avulla.
Enamiinin liuos hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa lisäämällä 20 ml 90-%:ista muurahaishappoliuosta. Reaktioseos suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja toistokiteytetään toluee-nista, 2,6-dihydroksi-9,10-antraseenidialdehydin saamiseksi.
Käyttäen tunnettuja menetelmiä voidaan 2,6-dihydroksi- 9,10-antraseenidikarboksaldehydi muuttaa 2,6-dialkoksi- ja 2,6-diasyylioksi-johdannaisiksi.
Esimerkki 20 2.6- dimetoksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Suspensiota, joka sisältää 2,66 g (0,01 moolia) 2,6-di- hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa tolueenia, käsitellään 0,02 moolilla petrolieetterillä pestyä natriumhydri-diä ja lämmitetään varovasti samalla sekoittaen, kunnes vedyn kehittyminen lakkaa. Jäähdytettyä reaktioseosta käsitellään sitten 0,02 moolilla petrolieetterillä pestyä natriumhydridiä ja lämmitetään varovasti samalla sekoittaen, kunnes vedyn kehittyminen lakkaa. Jäähdytettyä reaktioseosta käsitellään sitten 2.84 g:lla (0,02 moolia) metyylijodidia ja sekoitetaan sitä 40°C:ssa yön ajan, minkä jälkeen sitä keitetään palauttaen, suodatetaan lämpimänä natriumjodidin poistamiseksi ja annetaan jäähtyä, jolloin muodostuu 2,6-dimetoksi-9,10-antraseenidikar-boksaldehydikiteitä.
Esimerkki 21 2.6- diasetoksi-9,10 antraseenidikarboksaldehydi
Liuosta, joka sisältää 2,66 g (0,01 moolia) 2,6-dihydrok- si-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiä 100 ml:ssa lämmintä jää- 3o 71726 etikkaa, käsitellään 2,5 g:lla (0,025 moolia) etikkahappoanhyd-ridiä. Seosta kuumennetaan höyryhauteella samalla sekoittaen tunnin ajan ja annetaan sen sitten jäähtyä, jolloin muodostuu 2,6— diasetoksi-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydikiteitä.
Esimerkki 22 2-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 2,24 g (0,01 moolia) 2-hydroksiantrakinonia suspendoituna 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, joka sisältää 1,05 g (0,01 moolia) trietyyliamiinia, käsitellään 1,1 g:11a (0,01 moolia) trimetyylisilyylikloridia, kunnes antrakinoni liukenee. Trietyy-liamiinihydrokloridi suodatetaan pois ja jäljelle jäävä siteeratun antrakinonin liuos käytetään sellaisenaan seuraavaan reaktioon.
Analogiselle 2,6-dihydroksijohdannaiselle kuvatun kanssa samanlaisella tavalla käsitellään 0,01 moolia siteerattua 2-hydroksiantrakinonia sisältävää tetrahydrofuraaniliuosta 0,01 moolilla samaa litiumanionia. Reaktion annetaan jatkua kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä enamiiniliuos hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa lisäämällä 20 ml 90-%:ista muurahaishappoliuosta. Reaktioseos suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen tolueenista 2-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydin saamiseksi.
Esimerkki 23 1,2-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Käytetään lähötaineena 2,H g (0,01 moolia) 1,2-dihydroksi-antrakinonia ja samaa analogiselle 2,6-dihydroksijohdannaiselle yllä kuvattua kolmivaiheista menettelyä, jolloin saadaan 1,2-di-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi värittöminä kiteinä tolueenista.
Esimerkki 2H
1 ,4-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Käytetään lähtöaineena 2,4 g (0,01 moolia) 1,4-dihydroksi-antrakinonia ja samaa anlogiselle 2,6-dihydroksijohdannaiselle kuvattua kolmivaiheista menettelyä, jolloin saadaan 1,4-dihydrok-si-9,10-antraseenidikarboksaldehydi kiteisenä tolueenista.
Esimerkki 25 2-amino-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Käytetään lähtöaineena 2,3 g (0,01 moolia) 2-aminoantra-kinonia ja samaa menetelmää, jonka on kuvattu analogiselle 2-hyd-roksiyhdisteelle, jolloin saadaan 2-amino-9,10-antraseenidikarboksaldehydi .
31 71726
Esimerkki 26 9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Liuosta,joka sisältää 2,38 g (0,01 moolia) cis-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolia /7Jewman et ai., J. Am. Chem. Soc., 77, 3789 (1955)7 50 ml:ssa jääetikkaa, sekoitetaan magneettisesti 30-35°C:ssa ja käsitellään 8,9 g:lla (0,02 moolia) lyi-jytetra-asetaattia pieninä erinä tai kunnes tärkkelys-joditesti-paperilla muodostuu pysyvä sininen väri. Reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia ja muodostuneet oranssin väriset kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridista, jolloin saadaan 15, g (65 %) oranssin värisiä neulasia, joiden sulamispiste on 245-247°C.
Esimerkki 27 2-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 2,1 g 2-metyyli-ll,12-dihydroksi-9,10-etaanoantraseenin isomeerien seosta liuotetaan 45 ml:aan jääetikkaa ja sitä käsitellään huoneen lämpötilassa 7,45 g:lla lyijytetra-asetaattia, kunnes tärkkelys-jodi -testi on positiivinen. Annetaan seistä 2-3 tuntia huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään sitten, jolloin erottuu oranssin värisiä kiteitä, jotka otetaan talteen suodattamalla ja toistokiteytetään metyleenikloridi/metanoli-seoksesta saaden 1,1 g oranssin värisiä kiteitä, joiden sulamispiste on 162-164°C.
Esimerkki 28 2-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi-monohydraatin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Kiehuvaa liuosta, joka sisältää 2,2 g 2-metyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä 150 ml:ssa n-propanolia, käsitellään 3,1 g:lla 2-imidatsoliini-2-yylihydratsiinia. Liuosta keitetään ja se konsentroidaan kahden tunnin aikana 100 ml:ksi, minkä jälkeen se suodatetaan kirkkaaksi ja jäähdytetään. Pitkäaikaisen seisottamisen jälkeen erottuu 2,2 g oranssin värisiä kiteitä, joiden sulamispiste on 300-302°C.
Tämän mainitun tuotteen vapaa emäs voidaan saada oranssinpunaisina kiteinä tekemällä emäliuos emäksiseksi natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella, sulamispiste 295-298°C.
Esimerkki 29 1,4-dimetoksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 10 g 1,4-dimetoksi-ll,12-dihydroksi-9,10-etaanoantraseenin isomeerien seosta liuotetaan 150 ml:aan jääetikkaa 50°C:ssa ja käsitellään 30 g :11a lyijytetra-asetaattia pieninä erinä. Pi 32 71 726 detään liuosta kaksi tuntia 50°C:ssa, minkä jälkeen se suodatetaan liukenemattomien aineiden poistamiseksi ja jäähdytetään, jolloin muodostuu oranssin värisiä kiteitä, jotka erotetaan suodattamalla, pestään jääetikalla ja kuivataan, sulamispiste 208-212°C. Saanto c: £ O o ·
Esimerkki 30 1,4-dimetoksi-9,10-antraseenidkarboksaidehydi-dihydroklo-ridin bis ( 2-imidiatsoliini-2 - yy li 'hydrat soni )
Liuosta, joka sisältää 1,7 g 1,4-dimetoksi-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa n-propanolia, käsitellään 2,06 g:lla 2-imidatsoliini-2-yylihydratsiinilla ja keitetään kaksi tuntia konsentroiden se samalla 50 mlrksi. Lämmin liuos suodatetaan, jolloin muodostuu keltainen kiinteä aine, joka pestään n-propanolilla ja kuivataan, sulamispiste 300-305°C. Saanto 75 %.
Esimerkki 31 2.6- difluori-9,10-antraseenidikarboksaldehydin bis(?-imi-datsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 2,74 g 2,6-difluori-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä (esimerkki 32) ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kolme tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen suodattamalla. Sp. >320°C. Saanto 56 %.
Esimerkki 32 2.6- difluori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 15 g 2,6-difluoriantraseenia muutetaan 2 ,6-difluori-9,10-antraseenidi-dikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti. Sp. 240-242°C. Saanto 32 %.
Esimerkki 33 2.3- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 2,7 g 2,3-dimetyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä (esimerkki 34) ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kolme tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen. Sp. 300-305°C. Saanto 93 %.
Esimerkki 34 2.3- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 14 g 2,3-dimetyyliantraseenia muutetaan 2,3-dimetyyli-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti. Sp. 203-204°C. Saanto 47 %.
33 71 726
Esimerkki 35 2.6- dikloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydroklo-ridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 3,03 g 2,6-dikloori-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsolii-ni-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kolme tuntia ja jäähdytetään otsikkoyhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 36 2.6- dikloori-antraseenidikarboksaldehydi 18 g 2,6-diklooriantraseenia muutetaan 2,6-dikloori-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti.
Esimerkki 37 1.4- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydroklo-ridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)
Suspensiota, joka sisältää 2,6 g 1,4-dimetyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia ja jäähdytetään otsikkoyhdisteen saamiseksi. Sp. 185-190°C. Saanto 82 %.
Esimerkki 38 1.4- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 16 g 1,4-dimetyyliantraseenia muutetaan 1,4-dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti. Sp. 158-162°C. Saanto 10 %.
Esimerkki 39 9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Seosta, joka sisältää 21,3 g vinyleenikarbonaattia (värittömän nesteen saamiseksi juuri tislattua 71-73°C:ssa/28 mm Hg) ja 4,5 g kuivaa antraseenia, keitetään palauttaen (165-170°C) typpi-kaasukehässä 20 tunnin ajan ja tislataan sitten vakuumissa (6 2-64°C/17 mm Hg), jolloin muodostuu 10,2 g kellanruskeaa jäännöstä. Tämä jäännös otetaan talteen 100 ml:aan metyleenikloridia, käsitellään puuhiilellä ja suodatetaan. Suodos käsitellään 100 ml:11a metanolia ja jäähydtetään, jolloin muodostuu cis-9,10-dihydro- 9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklisen karbonaatin värittömiä kiteitä (sulamispiste 260-262°C).
71726 34
Seosta, joka sisältää 5,6 g cis-9,10-dihydro-9,10-etaa-noantraseeni-11,12-diolin syklistä karbonaattia, 4,9 g kalium-hydroksidia, 6,4 ml vettä ja 53 ml etanolia, sekoitetaan kaksi tuntia 70-75°C:ssa. Muodostunut kaksikerrossysteemi suodatetaan. Suodos laimennetaan kaksinkertaisella määrällä vettä ja jäähdytetään, jolloin muodostuu cis-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-11,12-diolia värittöminä kiteinä (sulamispiste 202-204°C).
Seosta, joka sisältää 2,38 g cis-9,10-dihydro-9,10-etaano-antraseeni-11,12-diolia 40 ml:ssa huoneen lämpöistä jääetikkaa, käsitellään 4,8 g:11a lyijytetra-asetaattia pieninä erinä 10 minuutin aikana samalla sekoittaen. Seos jäähdytetään 15°C:seen ja muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään kerran jääetikalla ja sen jälkeen huolellisesti vedellä, jolloin saadaan haluttu tuote värittöminä jyväsinä, sp. 144-146°C. Saanto 94 %.
Esimerkki 40
Cis-1,4-dimetoksi-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksal- dehydi 1 g 1,4-dimetoksi-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolia suspendoidaan 30 ml:aan vesiliuosta, joka sisältää 0,77 g kaliumperjodaattia ja 1 ml etanolia. Sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liukenematon aine poistetaan suodattamalla, pestään huolellisesti vedellä ja kuivataan saaden keltainen tuote, jonka sulamispiste on 129-132°C. Saanto 28 %.
Esimerkki 41
Bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Seosta, joka sisältää 2,36 g 9,10-dihydro-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiä ja 3,46 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydro-kloridia 200 ml:ssa n-propanolia, keitetään lämpölevyllä 1,5 tuntia pienentäen tilavuus 100 ml:aan. Seos jäähdytetään ja sitä seisotetaan yön ajan, jolloin saadaan kiinteä aine, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään n-propanolilla ja kuivataan. 0,4 g:n erä tätä kiinteää ainetta kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan haluttu tuote värittöminä hiutaleina, joiden sulamispiste on 258-262°C. Saanto 13 %.
35 71 726
Esimerkki 42 2-kloori-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Liuosta, joka sisältää 15,0 g 2-klooriantraseenia 60,8 g:ssa vinyleenikarbonaattia, keitetään palauttaen 20 tuntia ja tislataan se sitten vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleeniklo-ridi/metanoliseoksesta, jolloin muodostuu cis-2-kloori-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklinen karbonaatti harmaina kiteinä, joiden sulamispiste on 200-230°C.
Seosta, joka sisältää 12,0 g cis-2-kloori-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklistä karbonaattia, 9,2 g kaliumhydroksidia, 12 ml vettä ja 100 ml etanolia, kuumennetaan 75°C:seen kahdeksi tunniksi ja haihdutetaan sitten vakuumissa 50 ml:ksi. Konsentraatti laimennetaan 400 ml:11a vettä ja muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Tämä kiinteä aine kiteytetään uudelleen tolueenista ja tehdää värittömäksi pienellä määrällä puuhiiltä, jolloin saadaan cis-2-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 195-210°C.
Liuokseen, joka sisältää 2,7 g cis-2-kloori-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolia 20 ml:ssa etikkahappoa, lisätään huoneen lämpötilassa pieninä erinä 5,0 g lyijytetra-asetaat-tia (sisältää 10 % etikkahappoa). Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, jäähdytetään se jäävesihauteessa ja muodostuvat kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään kylmällä etikkahapolla, jolloin saadaan haluttu tuote likaisen valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 113-115°C. Saanto 33 %.
Esimerkki 43 2-kloori-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-di-hydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi
Reaktioseosta, joka sisältää 0,7 g 2-kloori-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 0,88 g 2-hydratsiinoimidat-soliini-dihydrokloridia 20 ml:ssa n-propanolia, keitetään palauttaen tunti, jona aikana palautuskeittojäähdyttimen kautta poistetaan noin 10 ml n-propanolia. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään eetteriä, jolloin haluttu tuote muodostuu keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 190°C (hajoaa). Saanto 77 %.
36 71726
Esimerkki 44 l-kloori-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi
Seos, joka sisältää 29,5 g 1-klooriantraseenia ja 125 g vinyylikarbonaattia, käsitellään esimerkin 4 mukaisesti, jolloin muodostuu cis-l-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklinen karbonaatti kellanruskeina kiteinä, joiden sulamispiste on 242-250°C.
Reaktioseos, joka sisältää 27,9 g cis-l-kloori-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklistä karbonaattia, 21,4 g kaliumhydroksidia, 28 ml vettä ja 230 ml etanolia, kuumennetaan 75°C:seen kahdeksi tunniksi ja haihdutetaan sitten vakuumissa 80 ml:ksi. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia. Klorofor-miliuos pestään 3 x 7 0 ml :11a vettä ja tehdää värittömäksi puu-hiilellä. Kloroformi poistetaan ja keltainen jäännös liuotetaan 150 ml:aan tolueenia. Jäähdytetään ja otetaan talteen tuote, cis-l-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-dioli värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 180-182°C.
Liuokseen, joka sisältää 0,54 g cis-l-kloori-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolia 5 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 35°C:ssa pieninä erinä 1,0 g lyijytetra-asetaattia. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, jäähdytetään se jäävesihauteessa ja muodostuneet kiteet otetaan talteen ja pestään ne kylmällä etikkahapolla, jolloin saadaan haluttu tuote värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 144-146°C. Saanto 34 %.
Esimerkki 45 1- kloori-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-dihyd-ro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi
Reaktioseosta,joka sisältää 3,7 g l-kloori-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 4,64 g 2-hydratsiinoimidat-soliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa n-propanolia, keitetään palauttaen tunti, jona aikana noin 50 ml n-propanolia poistetaan palautus jäähdyttimen kautta. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään eetteriä, jolloin haluttu tuote muodostuu keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 200°C (hajoaa). Saanto 51 %.
Esimerkki 46 2- metyyli-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 10 g:n annosta 2-metyyliantraseenia keitetään palauttaen 50 ml:ssa vinyleenikarbonaattia typpikaasukehässä 20 tuntia. Yli- 37 7 1 7 2 6 määräinen vinyleenikarbonaatti poistetaan tislaamalla vakuumissa (55°C/11-12 mm Hg) ja jäännös otetaan talteen 100 ml:aan metylee-nikloridia, suodatetaan ja trituroidaan kolminekertaisella tila-vuusmäärällä metanolia. Tuote, cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-11,12-diolin syklinen karbonaatti, otetaan talteen syn- ja anti-muodoissaan kermanvärisinä kiteinä (sulamispiste 225-227°C ja 183-185°C).
2,8 g:n annosta toista cis-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaa-noantraseeni-11,12-diolin syklisen karbonaatin (sulamispiste 225-227°C) syn- ja anti-muodoissa sekoitettuna 2,5 g:aan kalium-karbonaattia, 2,3 ml:aan vettä ja 27 ml:aan etanolia sekoitetaan kaksi tuntia 70°C:ssa. Seos käsitellään kolmenkertaisella tilavuus-määrällä vettä, jolloin muodostuu vastaava cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syn- ja antim-muoto kalpeankeltaisina kiteinä (sulamispiste 227-228°C).
74, g:n annosta toista cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolin syklisen karbonaatin syn- ja anti-muodoista (sulamispiste 183-185°C) sekoitettuna 6,15 g:aan kalium-hydroksidia, 8,1 ml:aan vettä ja 70 ml:aan etanolia käsitellään juuri edellä kuvatulla tavalla cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolin vastaavan syn- tai anti-muodon saamiseksi kermanvärisenä kiinteänä aineena (sulamispiste 153-156°C).
2,5 g:n annos cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantra-seeni-ll,12-diolia (saatu keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 227-228°C) suspentoidaan 100 ml:aan vesiliuosta, joka sisältää 2,14 g natriumperjodaattia ja 1 ml etanolia. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan halutun tuotteen saamiseksi kalpeankeltaisena kiinteänä aineena, sulamispiste 125-126°C. Saanto 96 %.
Esimerkki 47 2-metyyli-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-di-hydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi
Seos, joka sisältää 1,9 g 2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-an-traseenidikarboksaldehydiä ja 2,63 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-di-hydrokloridia ja 150 ml:ssa n-propanolia, kuumennetaan kiehmispis-teeseen ja konsentroidaan noin 50 ml:ksi 1-2 tunnin aikana, suoda- 38 7 1 7 2 6 tetaan lämpimänä ja jäähdytetään sitten. Tähän lisätään 2-3 ml:n annos asetonia ja 200 ml eetteriä, jolloin muodostuu saostuma, joka otetaan talteen suodattamalla saaden näin haluttu tuote keltaisena kiinteänä aineena, sulamispiste 210-220°C (hajoaa).
Saanto 84 %.
Esimerkki 48 2.3- dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Seosta, joka sisältää 35,4 g vinyleenikarbonaattia ja 8,5 g 2,3-dimetyyliantraseenia /.Jaylord, N.G., Stepan, V., Collect. Czeck. Chem. Comm. 39, 1700 (1974)7, keitetään palauttaen 20 tuntia typ-pikaasukehässä. Jäähdytetty liuos käsitellään 100 ml :11a metano-lia, lämmitetään, tehdään värittömäksi puuhiilellä, suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin muodostuu 7,1 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklisen karbonaatin värittömiä kiteitä (sulamispiste 207-212°C).
Seosta, joka sisältää 6,4 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolin syklistä karbonaattia, 5 g kalium-hydroksidia, 6,6 ml vettä ja 60 ml etanolia, sekoitetaan 56 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut saostuma suodatetaan pois, liuotetaan jääetikkaan ja saostetaan ylimäärällä vettä saaden 4,0 g väritöntä 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll, 12-diolia (sulamispiste 240-245°C).
Suspensiota, joka sisältää 0,3 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolia 10 ml:ssa vettä ja 0,1 ml:ssa etanolia, käsitellään 0,243 g:11a natrumperjodaattia ja sekoitetaan 2,5 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,2 g 2,3-dimetyyli- 9.10- dihydro-9,10-antraseendikarboksaldehydiä (sulamispiste 113-117°C) .
Esimerkki 49 2.3- dimetyyli-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-di-hydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 0,2 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 0,3 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydrokloridia 30 ml:ssa n-propanolia, keitetään kaksi tuntia samalla konsentroiden se 10 ml:ksi. Keltainen liuos käsitellään 0,5 ml:11a asetonia ja 20 ml :11a eetteriä, jolloin saadaan kel- 39 71 72 6 täinen saostuma, joka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan saaden 0,15 g tuotetta (sulamispiste 285-290°C).
Esimerkki 50 1.4- dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Seosta, joka sisältää 4,12 g 1,4-dimetyyliantraseenia ja 17,2 g vinyleenikarbonaattia, keitetään palauttaen 18 tuntia typ-pikaasukehässä, jäähdytetään, käsitellään nelinkertaisella tila-vuusmäärällä metanolia, sekoitetaan ja jäähdytetään. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 5,45 g väritöntä 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantra-seeni-11,l-2diolin syklistä karbonaattia (sulamispiste 225-245°C). Seosta, joka sisältää 4,4 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklistä karbonaattia, 3,45 g kaliumhydroksidia, 4,5 ml vettä ja 40 ml etanolia, sekoitetaan 16 tuntia 20°C:ssa. Kaksikerroksinen seos suodatetaan Celiten läpi ja käsitellään nelinkertaisella tilavuusmäärällä vettä, jolloin saadaan 3,8 g väritöntä l,4-dimetyyli-9,lQ-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolia (sulamispiste 158-160°C).
Seosta, joka sisältää 1,5 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolia ja 1,22 g natriumperjodaattia 50 ml:ssa vettä ja 1 ml:ssa etanolia, sekoitetaan kaksi tuntia 20°C:ssa. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,45 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä, jonka sulamispiste on 159-160°C.
Esimerkki 51 1.4- dimetyyli-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 1,15 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 1,53 g 2-hydratsiinomidat-soliini-dihydrokloridia 50 ml:ssa n-propanolia, keitetään ja konsentroidaan se 20 mlrksi kahden tunnin aikana. Muodostunutta liuosta käsitellään 1 ml :11a asetonia ja 75 ml :11a eetteriä, jolloin saadaan vaalenakeltainen saostuma,joka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan saaden 1,8 g tuotetta, jonka sula-mipsite on 230-235°C (hajoaa).
-o 71726
Esimerkki 52
Bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-1,4-dimetoksi-9,10-dihydro-9,10-antraseendikarboksaldehydi-dihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 1,5 g 1,4-dimetoksi-9,10-dihydro- 9,10-antraseenidikarboksaldehydiä ja 1,8 g 2-hydratsiino-l-imi-datsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa n-propanolia, keitetään ja konsentroidaan 50 ml:ksi kahden tunnin aikana. Samea liuos kirkastetaan suodattamalla ja tehdään sen jälkeen emäksiseksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja laimennetaan kolminkertaisella tilavuusmäärällä vettä, jolloin saadaan 1,5 g vapaata emästä keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 235-240°C. Tuotteen dihydrokloridisuola saadaan liuottamalla 1 g vapaata emästä 40 ml:aan n-propanolia ja käsittelemällä 1 ml :11a 7N vedetöntä kloorivety/etanolia. Liuosta konsentroidaan öljyksi ja kiteytetään tämä uudelleen n-propanolista, saaden 0,3 g väritöntä dihydrokloridisuolaa, jonka sulamispiste on 250-255°C.
Esimerkki 53
Bis( 2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni) -7,12-dihydro-bents/„a7-antraseenidikarboksaldehydi 1,43 g:n annos 7,12-dihydro-bents/X7antraseeni-7,12-dikar-boksaldehydiä ^Neuman & Cin., J. Org. Chem. 36, 966 (1971^7 liuotetaan 100 ml:aan kiehuvaa n-propanolia. Tämä liuos käsitellään 1,73 g:11a 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydrokloridia ja keittämistä jatketaan kolme tuntia. Seos kirkastetaan suodattamalla se lämpimänä. Jäähdytetty suodos antaa oranssin värisen kiinteä aineen, joka erotetaan suodattamalla ja pestään n-propanolilla.
Suodos ja n-propanolipesunesteet yhdistetään ja konsentroidaan puoleen tilavuuteensa, laimennetaan 200 ml:ksi vedellä ja tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Saatu liimamainen aine kovettuu ja se pestään vedellä, otetaan talteen suodattamalla, sekoitetaan metanoliin ja saostetaan vedellä, jolloin saadaan haluttu tuote emäsmuodossa, jonka sp. on 10-195°C. Saanto 14 %. Tämä emäs muutetaan dihydrokloridisuo-laksi liuottamalla se n-propanoliin, käsittelemällä 6N suolahapolla n-propanolissa ja jäähdyttämällä. Dihydrokloridisuola sulaa 245-250°C:ssa. Saanto 71 %.

Claims (1)

  1. 41 71 726 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten antraseeni- 9 ,10-bis-karbonyyli-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on .R-, N-N'"~ " ^ R CU 2 ABC (I) R4 CH r R6 N-N \ R2 jossa A, B ja C muodostavat antraseeni- tai 9,10-dihydroantrasee-nirengassysteemin, on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia si sältävä alkyyli, R^ on vety, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai yksiarvoinen ryhmä, jonka kaava on N-(CH0) ti r 2 m -C - NH jossa m on 2, 3, 4 tai 5, R^ , R^, Rg ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, hydroksia, nitro-, amino-tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkoksi-ryhmää, ja näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on OHO v><'\rXr^x:R5 A B C C1I0 jossa Rg, R , Rg ja Rg ja renkaat A, B ja C merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on 1,2 71 726 /R1 H.N-N 2 \ *2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja mahdollisesti muodostetaan farmakologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, erityisesti diasetaattisuola tai etikkahapon, kloorivetyhapon, maleiinihapon tai glukonihapon additiosuola, tai kvaternäärinen ammoniumsuola. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara antracen-9,10-biskarbonylderivat med formeln (I) 43 71 726 Λ / N-N. tr ^ r CH K2 Λ B C j (i) S T " V N SH N-N x "R2 väri A, B och C bildar ett antracen- eller ett 9,10-dihydro-antracenringsystem, R^ är väte eller alkyl med upp tili 4 kolatomer, är väte, alkyl med upp tili 4 kolatomer, fenyl eller en envärd grupp med formeln N-(CH») „ t 2 m -C - NH väri m är 2, 3, 4 eller 5, R3, R^, R,. och Rg betecknar oberoende av varandra väte, halogen, hydroxi, nitro, amino eller en alkyl-eller alkoxigrupp med upp tili 4 kolatomer, och farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter därav, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln *, CH0 *5 Ύ^ A B f C \ CIl° Rt
FI783621A 1977-11-28 1978-11-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara antracen-9,10-bis-karbonylderivat. FI71726C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85514677A 1977-11-28 1977-11-28
US85514677 1977-11-28
US93959178A 1978-09-05 1978-09-05
US93959178 1978-09-05
US94390878 1978-09-19
US05/943,908 US4235996A (en) 1978-09-19 1978-09-19 Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
US05/947,976 US4187373A (en) 1978-10-02 1978-10-02 Novel dihydrobenzanthracene derivatives
US94797678 1978-10-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783621A FI783621A (fi) 1979-05-29
FI71726B true FI71726B (fi) 1986-10-31
FI71726C FI71726C (fi) 1987-02-09

Family

ID=27505921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783621A FI71726C (fi) 1977-11-28 1978-11-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara antracen-9,10-bis-karbonylderivat.

Country Status (13)

Country Link
AR (1) AR228126A1 (fi)
AT (1) AT363928B (fi)
CH (1) CH645094A5 (fi)
DD (1) DD140250A5 (fi)
DE (1) DE2850822A1 (fi)
FI (1) FI71726C (fi)
GB (1) GB2009171B (fi)
HK (1) HK57784A (fi)
IE (1) IE47633B1 (fi)
IT (1) IT1157724B (fi)
NO (1) NO152556C (fi)
NZ (1) NZ188984A (fi)
SE (1) SE449610B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4258181A (en) * 1978-09-05 1981-03-24 American Cyanamid Company Substituted 9,10-anthracenebishydrazones
US4275010A (en) * 1979-10-24 1981-06-23 American Cyanamid Company 5,8-Dihydroxy-1,4-bis(guanidinylamino)anthraquinones
IL84213A (en) * 1986-10-23 1992-09-06 American Cyanamid Co N-acylated derivatives of bisanthrene,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4013023A1 (de) * 1990-04-24 1991-11-07 Lohmann Rudolf Lomapharm Verwendung von anthrachinonderivaten zur prophylaxe und therapie von viruserkrankungen
JP6443741B2 (ja) * 2014-12-12 2018-12-26 川崎化成工業株式会社 光ラジカル重合開始剤
EP4003351A4 (en) * 2019-07-23 2023-08-23 City of Hope METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857434A (en) * 1956-10-04 1958-10-21 Monsanto Chemicals Dihydroanthracenedicarboxaldehydes and process of preparing

Also Published As

Publication number Publication date
IT1157724B (it) 1987-02-18
GB2009171B (en) 1982-08-18
DE2850822C2 (fi) 1991-11-28
DD140250A5 (de) 1980-02-20
IE47633B1 (en) 1984-05-16
SE449610B (sv) 1987-05-11
NO783985L (no) 1979-05-29
GB2009171A (en) 1979-06-13
IE782342L (en) 1979-05-28
IT7852073A0 (it) 1978-11-27
DE2850822A1 (de) 1979-05-31
NO152556C (no) 1985-10-16
SE7812198L (sv) 1979-05-29
NO152556B (no) 1985-07-08
CH645094A5 (de) 1984-09-14
FI71726C (fi) 1987-02-09
ATA845978A (de) 1981-02-15
AT363928B (de) 1981-09-10
FI783621A (fi) 1979-05-29
AR228126A1 (es) 1983-01-31
NZ188984A (en) 1981-12-15
HK57784A (en) 1984-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Murdock et al. Antitumor agents. II. Bis (guanylhydrazones) of anthracene-9, 10-dicarboxaldehydes
US5834462A (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
JPS63104963A (ja) ５−ニトロベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３−ジオンの製法
FI66868C (fi) Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel
FI71726B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anracen-9,10-bis-karbonylderivat
HUT75121A (en) Bis-imide derivatives of tri-and tetraamines and pharmaceutical compositions containing them
SU575031A3 (ru) Способ получени конденсированных трициклических производных имидазола или их солей
US3525750A (en) 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
CN109438323A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚-靛红席夫碱类化合物及其合成方法
JPS61112061A (ja) 新規なフエナジン誘導体
IE56782B1 (en) Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones
US5747502A (en) Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents
US4494547A (en) 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers
CA2007529A1 (en) 3-phenyl-5, 6-dihydrobenz [c] acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents
FI73215C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-oxopyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat.
CN115385917A (zh) 一类色胺酮7位或9位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用
CN114057824A (zh) 雷公藤红素衍生物及其制备方法与用途
EP0131787A2 (en) Novel Schiff bases of (aminoalkyl or substituted aminoalkyl)-amino-9,10-anthracenediones
US4100277A (en) 4,1-Benzoxazonine derivatives and process therefor
US3914264A (en) 2-Lower alkoxy-3-(lower alkylthio)-1,4-naphthoquinone
US3932512A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,-alkano naphthalenamine derivatives
US6162822A (en) Bisimide compounds
US4187373A (en) Novel dihydrobenzanthracene derivatives
DK168333B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af anthracen-9,10-bis-carbonylhydrazoner og derivater eller salte deraf
CZ282419B6 (cs) Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MM Patent lapsed
FD Application lapsed
MA Patent expired

Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY