FI71726B - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS ANRACEN-9,10-BIS-CARBONYLDERAT - Google Patents

PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS ANRACEN-9,10-BIS-CARBONYLDERAT Download PDF

Info

Publication number
FI71726B
FI71726B FI783621A FI783621A FI71726B FI 71726 B FI71726 B FI 71726B FI 783621 A FI783621 A FI 783621A FI 783621 A FI783621 A FI 783621A FI 71726 B FI71726 B FI 71726B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
anthracenedicarboxaldehyde
anthracene
bis
dihydro
hours
Prior art date
Application number
FI783621A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI71726C (en
FI783621A (en
Inventor
Keith Chadwick Murdock
Frederick Emil Durr
Ralph Grassing Child
Jr Stanley Albert Lang
Ving Jick Lee
Yani-I Lin
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/943,908 external-priority patent/US4235996A/en
Priority claimed from US05/947,976 external-priority patent/US4187373A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI783621A publication Critical patent/FI783621A/en
Publication of FI71726B publication Critical patent/FI71726B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI71726C publication Critical patent/FI71726C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
    • C07C2603/88—Ethanoanthracenes; Hydrogenated ethanoanthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/90—Ring systems containing bridged rings containing more than four rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

KUULUTUSJULKAISUANNOUNCEMENT ISSUE

®$1ΙμΙ UTLÄGGNINGSSKRIFT f \ f 2. Ό C (45) Pntentti myönnetty 'S> * (51) KvIk*/lntci4 C 07 C 109/16, C 07 D 233/52, / 239/18, 2*6/04 SUOMI-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 783621 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 27.11.78 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 27.11.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 29 05 79® $ 1ΙμΙ UTLÄGGNINGSSKRIFT f \ f 2. Ό C (45) Pentent awarded 'S> * (51) KvIk * / lntci4 C 07 C 109/16, C 07 D 233/52, / 239/18, 2 * 6 / 04 FINLAND-FINLAND (21) Patent application - Patentansökning 783621 (22) Application date - Ansökningsdag 27.11.78 ^ ^ (23) Starting date - Giltighetsdag 27.11.78 (41) Published public - Bllvlt offentllg 29 05 79

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm. - ., ’ n.National Board of Patents and Registration Date of display and publication. -., ‘N.

Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad j I . I U . ODPatent and registration authorities Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad j I. I U. OD

(86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 28.11 .77 19.09.78, 05.09.78, 02.10.78 USA(US) 855146, 9*6908, 939591, 9**7976 Toteennäytetty-Styrkt (71) American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, USA(US) (72) Keith Chadwick Murdock, Pearl River, New York,(86) Kv. application - Int. trap (32) (33) (31) Privilege claimed - Begärd priority 28.11 .77 19.09.78, 05.09.78, 02.10.78 USA (US) 855146, 9 * 6908, 939591, 9 ** 7976 Proven-Styrkt (71) ) American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, USA (72) Keith Chadwick Murdock, Pearl River, New York,

Frederick Emil Durr, Ridgewood, New Jersey,Frederick Emil Durr, Ridgewood, New Jersey,

Ralph Grassing Child, Pearl River, New York,Ralph Grassing Child, Pearl River, New York,

Stanley Albert Lang, Jr., Stony Point, New York,Stanley Albert Lang, Jr., Stony Point, New York,

Ving Jick Lee, Airmont, New York,Ving Jick Lee, Airmont, New York,

Yang-i Lin, Nanuet, New York, USA(US) (7*») Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten antraseeni-9,10-bis--karbonyylijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara antracen-9,10-bis-karbony1 -der i va tYang-i Lin, Nanuet, New York, USA (7 * ») Oy Koi ster Ab (54) Method for the preparation of therapeutically useful anthracene-9,10-bis-carbonyl derivatives - For the preparation of therapeutically useful anthracene derivatives -9,10-bis-carbonyl-derivative

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien antraseeni-9 ,10-bi s-karbohydrat son ien valmistamiseksi , joi voidaan esittää yleisellä kaavallaThe invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful anthracene-9,10-bis-carbohydrates which can be represented by the general formula

RiRi

N-NN-N

tr CH K2 abc! (l) R4 CM R1 6 n 'tr CH K2 abc! (l) R4 CM R1 6 n '

N-NN-N

\ R2 2 71 726 jossa A, B ja C muodostavat antraseeni- tai 9,1O-dihydroantraseeni-rengassysteemin, R^ on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R0 on vety, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai yksiarvoinen ryhmä, jonka kaava on N -(CH„ ) n r 2 mR 2 is 2 71 726 wherein A, B and C form an anthracene or 9,1O-dihydroanthracene ring system, R 1 is hydrogen or alkyl of up to 4 carbon atoms, R 0 is hydrogen, alkyl of up to 4 carbon atoms or a monovalent group of formula N - (CH 2) no. 2 m

-C - NH-C - NH

jossa m on 2, 3, 4 tai 5, , Rg ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, hydroksia, nitro-, amino- tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkoksiryhmää, ja näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojon valmistamiseksi.wherein m is 2, 3, 4 or 5, Rg and Rg independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, an alkyl or alkoxy group having up to 4 carbon atoms, and pharmacologically acceptable acid addition salts and quaternary ammonium salts of these compounds. preparation.

Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jonka kaava onThese compounds are prepared according to the invention as a compound of formula

CHOCHO

h I /Kh I / K

3 . --. X 5 r Y r3. -. X 5 r Y r

Ia bigIa big

K4 CHOK4 CHO

jossa , Rg ja Rg ja renkaat A, R ja C merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on Λ Η,,Ν-Ν / x ' h jossa R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä ja mahdollisesti muodostetaan farmakologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, erityisesti diasetaatt isuola tai. o t i kkahapon , kloor ivetyhapon , maleiini-hapon tai glukonihapon additiosuola, tai kvaternäärinen ammonium-suola.wherein, R 9 and R 8 and rings A, R and C are as defined above are reacted with a hydrazine of the formula Λ Η ,, Ν-Ν / x 'h wherein R 1 and are as defined above and optionally a pharmacologically acceptable acid addition salt is formed. , in particular the diacetate salt or. an addition salt of acetic acid, hydrochloric acid, maleic acid or gluconic acid, or a quaternary ammonium salt.

3 717263,71726

Aldehydin reaktio hydratsiinin kanssa suoritetaan alemmassa alkanolissa hapon kuten suolahapon, jodivetyhapon tai etikkahapon läsnäollessa (jääetikkaa voidaan käyttää ainoana liuottimena) tavallisesti reaktioseoksen refluksointilämpötilassa.The reaction of the aldehyde with hydrazine is carried out in a lower alkanol in the presence of an acid such as hydrochloric acid, hydroiodic acid or acetic acid (glacial acetic acid can be used as the sole solvent), usually at the reflux temperature of the reaction mixture.

Antraseeni-9,10-bis-karbonyyliytimeen sitoutuneet hydratso-nosubstituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne voivat olla joko syn- tai anti-muodossa. Edelleen vetyatomien tai muiden substituenttien ollessa antraseeniketjun asemissa 1, 4, 5 ja 8 antraseeniytimen Cg- ja ^-atomeista lähtevien sidosten kääntyminen voi olla rajoittunut, jolloin Cg- ja C^g-asemissa olevat kokonaiset yksiköt .'hThe hydrazone substituents attached to the anthracene-9,10-bis-carbonyl nucleus may be the same or different and may be in either the syn or anti form. Furthermore, with hydrogen atoms or other substituents at positions 1, 4, 5, and 8 of the anthracene chain, the reversal of the bonds from the C8 and C8 atoms of the anthracene nucleus may be limited, with complete units at the C8 and C8 positions.

-CH=N-N-CH = N-N

voivat olla joko cis-muodossa (molemmat suuntautuneet antraseeniyti-men samalle puolelle) tai trans-muodossa (antranseeniytimen vastakkaisille puolille suuntautuneena).may be in either the cis form (both oriented to the same side of the anthracene core) or the trans form (directed to opposite sides of the anthracene core).

Erityisen sopiva keksinnön suoritusmuoto koostuu yhdisteistä, jotka voidaan kuvata seuraavalla rakennekaavalla: N -(?H ) „ | 2 mA particularly suitable embodiment of the invention consists of compounds which can be represented by the following structural formula: N - (? H) „| 2 m

N-NH-C - NHN-NH-C - NH

ftft

B CHB CH

VV

^ A f B | C f (II)^ A f B | C f (II)

RR

CU RCU R

M OM O

N-NH-C- NHN-NH-C- NH

tr Itr I

N-(CH„) 2 m jossa m:llä, Rg.'lla, Reillä, Rgillä, Rgclla, A:lla, Brllä ja C:llä on annettu merkitys.N- (CH2) 2 m wherein m, Rg, R1, Rg, Rgc, A, Br and C are as defined.

Keksinnön mukaisesti, uudet yhdisteet saadaan keltaisina kiteisinä aineina, joi 11a on karakteristiset sulamispiste et ja adsorptio-spektrit ja |otka voidaan puhdistaa toistokiteyttämä 1]ä tavallisin 71726 ta orgaanisista liuottimista, kuten alemmista alkanoleista, dimetyy' liformamidista, tetrahydrofuraanista, metyyli-isobutyyliketonista ja niiden kaltaisista.According to the invention, the new compounds are obtained as yellow crystalline substances which have characteristic melting points and adsorption spectra and which can be purified by recrystallization from the most common organic solvents such as lower alkanols, dimethylformamide, tetrahydrofuran, methyl isobutyl like.

Keksinnön mukaisesti valmistetut orgaaniset emäkset muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuo!oja ja kvaternäärisiä ammoniumsuo-loja useiden erilaisten farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten suoloja muodostavien aineiden kanssa. Siten muodostetaan happoadditiosuoloja sekoittamalla orgaaninen vapaa emäs mieluimmin neutraalissa liuottimessa yhteen tai useampaan ekvivalenttiin happoa, kuten rikkihappo, fosforihappo, suolahappo, bromi-vetyhappo, sulfamiinihappo, sitruunahappo, maitohappo, omenahappo, meripihkahappo, viinihappo, etikkahappo, bentsoehappo, glykolihappo, askorbiinihappo ja niiden kaltaiset. Kvaternääriset ammoniumsuolat voidaan muodostaa muuttamalla vapaat emäkset yhdellä tai useammalla ekvivalenttina jotakin rikkihapon, halogeenivetyhappojen ja aromaattisten sulfonihappojen useita erilaisia estereitä. Kvaternääri-sien ammoniumsuolojen muodostamiseen käytettävät orgaaniset aineet ovat mieluiten alempia alkyylihalideja. Kuitenkin myös muut orgaaniset aineet soveltuvat kvaternääristen ammoniumsuolojen muodostamiseen ja ne voidaan valita suuresta joukosta yhdisteitä, johon kuuluvat bentsyyliklor idi , fenetyy 1 iklor idi , na ftyylime Ly vlik lor ‘.di , dimetyylisulfaatti, me tyylibentseenisulfonaatti, etyylitolueenisul-fonaatti, allyylikloridi, metallyylibromidi ja krotvylibromidi. Keksinnön mukaiseen tarkoitukseen ovat vapaat emäkset samanarvoisia myrkyttömien happoadditiosuolojerisa ja kvaternääristen ammoniumsuolo jensa kanssa. Keksinnön mukaisten orgaanisten emästen happoaddi-tiosuolat ja kvaternääriset ammoniumsuolat ovat yleensä kiteisiä kiinteitä aineita, jotka ovat veteen, metanoiiLn ja etanoliin suhteellisen hyvin liukenevia, mutta pool1 + torni in orgaanisiin liuottimiin, kuten dietyy]ieetteriin, bentseeniin, tolueeniin ja niiden kaltaisiin suhteellisen liukenemattomia.The organic bases prepared according to the invention form non-toxic acid addition salts and quaternary ammonium salts with various pharmacologically acceptable organic or inorganic salt-forming agents. Thus, acid addition salts are formed by mixing an organic free base, preferably in a neutral solvent, with one or more equivalents of an acid such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfamic acid, citric acid, lactic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid. Quaternary ammonium salts can be formed by converting the free bases in one or more equivalents to one of several different esters of sulfuric acid, hydrohalic acids and aromatic sulfonic acids. The organic substances used to form the ammonium salts of quaternary fungi are preferably lower alkyl halides. However, other organic materials are also suitable for the formation of quaternary ammonium salts and can be selected from a wide variety of compounds, including benzyl chloride, phenethyl chloride, naphthylmethyl chloride, dimethyl sulfate, methyl benzene sulfonate, ethyl toluene sulfonide, ethyl toluene sulfonide, alpha-sulfonide, alfonate. . For the purposes of the invention, the free bases are equivalent to their non-toxic acid addition salts and quaternary ammonium salts. The acid addition salts and quaternary ammonium salts of the organic bases of the invention are generally crystalline solids which are relatively soluble in water, methanol and ethanol, but in relative proportions in pool solvents such as diethyl ether, benzene, toluene and the like.

Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia mikrobeja vastustavina aineina ja ne osoittavat laaja-alaista bakteereja vastustavaa vaikutusta in vitro useita eri labo-ratoriostandardimikro-organ i sme ja valtaan, kuten agar-"wel 1. "-dif fuusiosi andardianalyy oi todir. tm a . Tu 11 ä unalyvs.il lä määriteltiin pienin estävä pitoisuus (MIC) käyttäen yhdisteen knl< s inker ta .i s i a laimennuksia ravintoagarissa. Kutakin laimennusta pantiin 1 ml sterii- liin petrimaljaan; kuhiinkin ma! jaan lisättiin 9 ml ra vintoagaria.The novel compounds of the invention are useful as antimicrobial agents and show a wide range of antibacterial activity in vitro against a variety of laboratory standard microorganisms and powers, such as agar "wel 1." diffusion and standard analysis. tm a. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined using nutrient dilutions of the compound in nutrient agar. Each dilution was placed in a 1 ml sterile petri dish; to where ma! 9 ml of nutrient agar was added to the flask.

Annetun organismin viiden tunnin ikäisiä "Trypticase Soy Broth"-vil- -2 5 71726 jelmiä laimennettiin ravintoväliameeseen suhteessa 10 . Kunkin viljelmän tällaisia laimennusta siirrettiin levyjen pintaan pinnalle käyttäen Steers-annostelulaitetta. 24 tunnin inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa kirjattiin MIC yhdisteen alimpana pitoisuutena, joka täydellisesti estää jokaisen organismin makroskooppisen kasvun. Taulukoista I ja II käyvät ilmi keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden MIC-arvot annetuilla organismeilla.Five-hour-old "Trypticase Soy Broth" cultures of the given organism were diluted to a dietary ratio of 10. Such dilutions of each culture were transferred to the surface of the plates on the surface using a Steers dispenser. After 24 hours of incubation at 37 ° C, the MIC was recorded as the lowest concentration of compound that completely inhibits the macroscopic growth of each organism. Tables I and II show the MIC values of the typical compounds of the invention for the given organisms.

Taulukko ITable I

Organismi Pienin estävä pitoisuus (mikrogrammaa/ml) (1) (2)Organism Minimum inhibitory concentration (micrograms / ml) (1) (2)

Mycobacterium stegmatis 1 2,5 ATCC 607 0. , η 25 10Mycobacterium stegmatis 1 2,5 ATCC 607 0., η 25 10

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

Rose ATCC 14154Rose ATCC 14154

Streptococcus pyogenes C203 1 2,5Streptococcus pyogenes C203 1 2.5

Enterobacter aerogenes 75Enterobacter aerogenes 75

Echerichia coli 311 25 50Echerichia coli 311 25 50

Klebsiella penumoniae AD --Klebsiella penumoniae AD -

Proteus vulgaris ATCC 9484 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145Proteus vulgaris ATCC 9484 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145

Salmonella enteritidis K-12 25 (1) 9,10-antraseenidikarboksaldehydin bis(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyylihydratsoni) (2) 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrojodidin bis(2-imidatsoliini-2-yylimetyylihydratsoni) 6 71726Salmonella enteritidis K-12 25 (1) 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylhydrazone) (2) 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde dihydroiodide bis (2-imidazolin-2-ylmethylhydrazone) 6 71726

Taulukko IITable II

Organismi Pienin estävä pitoisuus (mikrogrammaa/ml) (1) (2)Organism Minimum inhibitory concentration (micrograms / ml) (1) (2)

Mycobacterium smefmatis ATCC 607 5 0,1Mycobacterium smefmatis ATCC 607 5 0.1

Staphyloccus aureus Rose ATCC 14154 - 2,5Staphyloccus aureus Rose ATCC 14154 - 2.5

Streptococcus pyogenes C203 - 0,1Streptococcus pyogenes C203 - 0.1

Enterobacter aerogenes 75 - 25Enterobacter aerogenes 75 - 25

Escherichia coli 311 - 25Escherichia coli 311 - 25

Klebsiella pneumoniae AD - 25Klebsiella pneumoniae AD - 25

Proteus vulgaris ATCC 9484 - 10Proteus vulgaris ATCC 9484 - 10

Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Salmonella enteritidis K-12 (1) 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(metyyli-hydratsoni) (2) 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imidat-soliini-2-yylihydratsoni)Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Salmonella enteritidis K-12 (1) 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (methylhydrazone) (2) 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-yl) -yl

Antibakteerinert spektri ilmaistuna pitoisuutena, joka vaaditaan estämään erilaisten tyypillisten bakteerien kasvu, määritettiin standardimenetelmällä agarlaimennus-levitys -tekniikalla seuraavil-le yhdisteille taulukossa ITI. Käytettiin Steers’in multippelia in-okulointirepl.ikaaf toria 18 t unnin inkuboinn.i ssa 37°C:ssa Mueller-Ninton -agarissa. Tulokset 7,12-bis(2-imi dat soli ini-2-yyiihydratso-ni )-bents/"a/antraseeni-7 ,1 2-d i karboksal dehyd i-dihydrok] oridille , tyypilliselle keksinnön mukaiselle yhdisteelle annetaan taulukossa III pienimpänä estävänä pitoisuutena (MIC) mikrogrammoina per ml. Taulukko IIIThe antibacterial inert spectrum, expressed as the concentration required to inhibit the growth of various typical bacteria, was determined by the standard method by the agar dilution-spreading technique for the following compounds in Table ITI. Steers' multiple inoculation replicator was used for 18 h of Unn incubation at 37 ° C on Mueller-Ninton agar. The results for 7,12-bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) -benz [an] anthracene-7,12-dicarboxaldehyde dihydrochloride, a typical compound of the invention, are given in Table III as the lowest inhibitory concentration (MIC) in micrograms per ml Table III

Testiorganismi MICMIC of the test organism

Staphylococcus aureus, OSU 75-2 16Staphylococcus aureus, OSU 75-2 16

Staphylococcus aureus, Q 74-11 8Staphylococcus aureus, Q 74-11 8

Staphyloccocus aureus, St. Paul (NYC 78-1) 8Staphyloccocus aureus, St. Paul (NYC 78-1) 8

Enterococcus, SM 77-15 8Enterococcus, SM 77-15 8

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet osoittavat: myös hiirillä istutettujen kasvannaisten kasvua estäviä ominaisuuksia, kuten seu- raavat testit todistavat.The novel compounds of the invention also show: the growth inhibitory properties of tumors implanted in mice, as evidenced by the following tests.

7172671726

Lymfosyy 11inen leukeini a-P3 88 -testi Käytetyt eläimet olivat kaikki samaa sukupuolta olevia hiiriä, joiden minimipaino oli 17 g ja joiden kaikkien paino oli 3 g:n vaihteluvälillä. Käytetään viittä tai kuutta eläintä testiryhmää kohden. Kasvaimen istutus suoritettiin intraperitoneaalisena ruis- 6 keena 0,1 ml:n tai 0,5 ml:n ascitesnesteruiskeena, joka sisälsi 10 lymfosyyttisen leukemian P388 solua. Testiyhdisteet annetaan intra-peritoneaalisesti päivinä 1, 5 ja 9 (laskettuna kasvaimen istuttamisesta) erilaisina annoksina. Eläimet punnittiin ja eloon jääneet kirjattiin säännöllisesti 30 tai 60 päivän aikana. Mediaanihengis-säpysymisaika ja käsiteltyjen eläinten (T) ja kontrollieläinten (C) hengissäpysymisaikojen välinen suhde lasketaan. Positiivinen kont-rolliyhdiste on 5-fluorurasiili. Taulukossa IV esitetään tulokset tästä testistä keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä. Tehok-kuuskriteeri on T/C x 100 2125 %.Lymphocytic Leukine α-P3 88 Test The animals used were all mice of the same sex with a minimum weight of 17 g and all weighing in the range of 3 g. Five or six animals per test group are used. Tumor implantation was performed by intraperitoneal injection as a 0.1 ml or 0.5 ml ascites fluid injection containing 10 lymphocytic leukemia P388 cells. Test compounds are administered intraperitoneally on days 1, 5, and 9 (calculated from tumor implantation) at various doses. Animals were weighed and survivors were recorded regularly for 30 or 60 days. The median lifetime survival time and the ratio between the survival times of treated animals (T) and control animals (C) are calculated. The positive control compound is 5-fluorouracil. Table IV shows the results of this test with representative compounds of the invention. The efficiency criterion is T / C x 100 2125%.

8 717268 71726

Taulukko IVTable IV

Lymfolyyttinen leukemia-P388 -testiLymphocytic leukemia-P388 test

Annos Hengissäpy- T/C x 100 Yhdiste (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päiviä) 9.10- antraseenidikarboksaldehydi- 6 23,5 214 dihydrokloridin bis(2-imidatsolii- 3 17,0 155 ni-2-yylihydrat soni) 1,5 20,0 182 0,75 19,0 173 0,37 17,5 159Dose Inhalation T / C x 100 Compound (mg / kg) median time to elimination (%) 9.10- anthracene dicarboxaldehyde-6 23.5 214 dihydrochloride bis (2-imidazol-3 17.0 155 ni-2-ylhydrazone) 1.5 20.0 182 0.75 19.0 173 0.37 17.5 159

Kontrolli 0 11,0 5-fluorurasiili 60 146-236 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 12,5 20,0 182 didihydrokloridin bis(1,4 ,5,6- 6,25 17,5 159 tetrahydro-2-pyridimidinyy]i- 3,12 18,0 164 hydratsoni) 1,56 16,5 150 0,78 16,0 145Control 0 11.0 5-Fluorouracil 60 146-236 9.10- Anthracenedicarboxaldehyde-12.5 20.0 182 Didihydrochloride bis (1,4,5,6,6,25,17,5,159 Tetrahydro-2-pyridimidinyl] -1- , 12 18.0 164 hydrazone) 1.56 16.5 150 0.78 16.0 145

Kontrolli 0 11,0 5-fluorurasiili 60 146-236 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 5,26 23,5 214 din bis(2-imidatsoliini-2-yyli- 3,12 20,0 18 2 metyylihydratsoni)-dihydrojo- 1,56 17,5 159 didi 0,78 16,0 145Control 0 11.0 5-Fluorouracil 60 146-236 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde-5.26 23.5 214 Din-bis (2-imidazolin-2-yl-3.12 20.0 18 2 methylhydrazone) -dihydro-1.56 17.5 159 Didi 0.78 16.0 145

Kontrolli 0 11,0 5-fluorurasiili 60 146-236 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 12,5 19,0 190 di-dihydrojodidin bis(4,5,6,7- 6,25 18,0 180 tetrahydro-lH-1,3-diatsepiini- 3,12 17,0 170 2-yylihydratsoni) 1,56 16,5 165 0,78 16,0 160Control 0 11.0 5-Fluorouracil 60 146-236 9.10- Anthracenedicarboxaldehyde-12.5 19.0 190 Di-dihydroiodinated bis (4,5,6,7-6,25 18,0 180 Tetrahydro-1H-1,3 -diazepine-3.12 17.0 170 2-ylhydrazone) 1.56 16.5 165 0.78 16.0 160

Kontrolli 0 10 5-fluorurasiili 40 20 200 2-kloori-9,10-antraseenidi- 12,5 21,0 200 karboksaldehydi-dihydroklori- 6,25 20,0 190 din bis(2-imidatsoliini-2- 3,12 20,5 195 yylihydratsoni) 1,56 19,0 181 0,78 18,5 176 9 71726Control 0 10 5-fluorouracil 40 20 200 2-chloro-9,10-anthracene-12.5 21.0 200 carboxaldehyde-dihydrochloro-6.25 20.0 190 din bis (2-imidazoline-2 - 3.12 20 , 5,195 ylhydrazone) 1.56 19.0 181 0.78 18.5 176 9 71726

Taulukko IV (jatkoa)Table IV (continued)

Lymfolyyttinen leukemia-P388 -testiLymphocytic leukemia-P388 test

Annos Hengissäpy- T/C x 100 Yhdiste (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päiviä)Dose Inhalation T / C x 100 Compound (mg / kg) median time to death (%) (days)

Kontrolli 0 5-fluorurasiili 40 181 2-metyyli-9,10-antraseenidikar- 12,5 22,0 210 boksaldehydi-dihydrokloridin 6,25 20,0 190 bis(2-imidatsoliini-2-yylihydrat- 3,12 21,0 200 soni) 1,56 18,0 171Control 0 5-Fluorouracil 40,181 2-Methyl-9,10-anthracene dicarbo- 12.5 22.0 210 Boxaldehyde dihydrochloride 6.25 20.0 190 Bis (2-imidazolin-2-yl hydrate-3.12 21.0 200 soni) 1.56 18.0 171

Kontrolli 0 10,5 5-fluorurasiili 40 19,0 181 9.10- antraseenidikarboksal- 25 13,5 135 dehydi-dihydrojodidin bis/l- 12,5 13,0 130 (2-hydroksipropyyli)-2-imi-datsoliini-2-yylihydratsoni7Control 0 10.5 5-fluorouracil 40 19.0 181 9.10-Anthracenedicarboxal-25 13.5 135 Dehyde-dihydroiodide bis / 1-12.5 13.0 130 (2-hydroxypropyl) -2-imidazoline-2- yylihydratsoni7

Kontrolli 0 10 5-fluorurasiili 40 18 180 1,4-dimetoksi-9,10-antraseeni- 50 17,5 159 dikarboksaldehydin bis(2-imi-datsoliini-2-yylihydratsoni)Control 0 10 5-fluorouracil 40 18 180 1,4-dimethoxy-9,10-anthracene-50 17.5 159 dicarboxaldehyde bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Kontrolli 0 11 159 5-fluorurasiili 40 17,5 159Control 0 11 159 5-Fluorouracil 40 17.5 159

Bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 12,5 16 152 ratsoni)-9,10-dihydro-9,10- 6,25 13 129 antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridiBis (2-imidazolin-2-ylhydro-12,5,162 razone) -9,10-dihydro-9,10-6,25,133 anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride

Kontrolli - 10,5 5-fluorurasiili 40 19,0 181Control - 10.5 5-fluorouracil 40 19.0 181

Bis(2-imidatsoliini-2-yyli- 400 25 227 hydratsoni)-9,10-dihydro- 200 23 209 9.10- antraseenidikarboksaldehydi 100 19,5 177 50 20 182 25 17,5 159 12,5 16,5 150 6,25 16,5 150 3,12 14 127 1ϋ 71726Bis (2-imidazolin-2-yl-400 25 227 hydrazone) -9,10-dihydro-200 23 209 9.10-anthracenedicarboxaldehyde 100 19.5 177 50 20 182 25 17.5 159 12.5 16.5 150 6, 25 16.5 150 3.12 14 127 1ϋ 71726

Taulukko IV (jatkoa)Table IV (continued)

Lymfolyyttinen leukemia-P388 -testiLymphocytic leukemia-P388 test

Annos Hengissäpy- T/C x 100 Yhdiste (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää)Dose Survival T / C x 100 Compound (mg / kg) median time to death (%) (days)

Kontrolli - 11 - 5-fluorurasiili 40 18 164 1- kloori-bis(2-imidatsolii- 25 21,0 221 ni-2-yylihydratsoni)-9,10-di- 12,5 19,5 205 hydro-9,10-antraseenidikar- 6,25 16,5 174 boksaldehydi-dihydrokloridi 3,12 15,5 163Control - 11 - 5-Fluorouracil 40 18 164 1-Chloro-bis (2-imidazol-2-21,0,221-2-ylhydrazone) -9,10-di-12,5,19,5,205 hydro-9,10 -anthracene dicarb-6.25 16.5 174 oxaldaldehyde dihydrochloride 3.12 15.5 163

Kontrolli 0 9,5 5-fluorurasiili 60 15,0 158 2- metyyli-bis(2-imidatsolii- 50 19,0 200 ni-2-yylihydratsoni)-9,10- 25 16,0 168 dihydro-9,10-antraseenidi- 12,5 16,0 168 karboksaldehydi-dihydrokloridi 6,25 14,5 153 3.12 13,5 142Control 0 9.5 5-fluorouracil 60 15.0 158 2-methyl-bis (2-imidazol-50 19.0 200 ni-2-ylhydrazone) -9.10-25 16.0 168 dihydro-9,10- anthracene di- 12.5 16.0 168 carboxaldehyde dihydrochloride 6.25 14.5 153 3.12 13.5 142

Kontrolli 0 9,5 5-fluorurasiili 60 15,0 158 2-kloori-bis-(2-imidatsolii- 50 20,0 200 ni-2-yylihydratsoni)-9,10-di- 25 18,0 180 hydro-9,10-antraseenidikar- 12,5 18,0 180 boksaldehydi-dihydrokloridi 6,25 18,5 185 3.12 17,5 175Control 0 9.5 5-Fluorouracil 60 15.0 158 2-Chloro-bis- (2-imidazol-50 20.0 200 ni-2-ylhydrazone) -9,10-di-18.0 180 hydro-9 , 10-anthracene dicarb-12.5 18.0 180 oxaldaldehyde dihydrochloride 6.25 18.5 185 3.12 17.5 175

Kontrolli 0 10,0 5-fluorurasiili 60 18,5 185Control 0 10.0 5-fluorouracil 60 18.5 185

Lymfosyyttinen leukemia L1210-testiLymphocytic leukemia L1210 test

Menettely on sama kuin lymfosyyttisen leukemian P388-tes- tissä, mutta sillä erotuksella, että istutetaan lymfosyyttinen . . . 5 leukemia L1210 ymppäyspitoisuuden ollessa 10 solua/hiiri, lasketaan keskimääräinen hengissäpysymisaika ja testiyhdiste annetaan vain yhtenä päivänä. Taulukossa V estetään tulokset tästä testistä edustavalla keksinnön mukaisella yhdisteellä. Tehokkuus-kriteeri on T/C x 100 >_ 125 %.The procedure is the same as in the lymphocytic leukemia P388 test, but with the difference that the lymphocytic implant is implanted. . . 5 Leukemia L1210 At an inoculum concentration of 10 cells / mouse, the mean survival time is calculated and the test compound is administered for one day only. Table V inhibits the results of this test with a representative compound of the invention. The efficiency criterion is T / C x 100> _ 125%.

u 71726and 71726

Taulukko VTable V

Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 100 (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päiviä) 9,1O-antraseenidikarboksaldehydi- 100 10,2 134 dlhydrokloridin bis(2-.imi datso- 50 11,6 153 liini-2-yylihydratsoni 25 10,4 137 12 10,4 137 6 10,8 142Compound Dose Survival time T / C x 100 (mg / kg) median time to treatment (%) 9,1O-anthracenedicarboxaldehyde-100 10.2 134 dl hydrochloride bis (2-imimodazo-50 11.6 153 line-2 -ylhydrazone 25 10.4 137 12 10.4 137 6 10.8 142

Kontrolli 0 7,6 5-fluorurasiili 200 14,4 189Control 0 7.6 5-fluorouracil 200 14.4 189

Melanoottinen melanoma B16 Käytetyt eläimet olivat C57BC/6-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja painoltaan vähintään 17 g, painovaihteluvälin ollessa 3 g. Käytetään normaalisti 10 eläintä testiryhmää kohden. 1 g:n annos me-lanoottista melanoma B16-kasvannaista homogenoidaan 10 ml:aan kylmää tasapainotettua suo]ai iuosta ja kuhunkin testihiiren istutetaan intraperitoneaalisti 0,5 m):n annos homogenaattia. Tostiyhdisteet annetaan intraperitoneaalisti päivinä 1-9 (laskettuna kasvannaisen ymppäämisestä) erilaisina annoksina. Eläimet punnitaan ja eloon jääneet kirjataan säännöllisesti 60 päivän aikana. Hengissäpysymis-ajan mediaani ja käsiteltyjen eläinten (T) ja kontrollielämten (C) hengissäpysymisajan suhde lasketaan. Positiivinen kontrolliyhdiste on 5-fluorurasiili 20 mg/kg -ruiskeena annettuna. Tulokset tästä testistä edustavilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä esitetään taulukossa VI. Tehokkuuskriteeri on T/C x 100 £ 125 %.Melanotic melanoma B16 The animals used were C57BC / 6 mice, all of the same sex and weighing at least 17 g, with a weight range of 3 g. Normally 10 animals per test group are used. A 1 g aliquot of melanotic melanoma B16 tumor is homogenized in 10 ml of cold equilibrated saline and each test mouse is inoculated intraperitoneally with a 0.5 m aliquot of homogenate. Tostock compounds are administered intraperitoneally on days 1-9 (calculated from tumor inoculation) at various doses. Animals are weighed and survivors are recorded regularly for 60 days. The ratio of the median survival time to the survival time of the treated animals (T) and the control animals (C) is calculated. The positive control compound is 5-fluorouracil given as an injection of 20 mg / kg. The results of this test with representative compounds of the invention are shown in Table VI. The efficiency criterion is T / C x 100 £ 125%.

Taulukko VITable VI

Melanoottinen melanoma-B16Melanotic melanoma-B16

Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 10QCompound Dose Inhalation T / C x 10Q

(mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää) 9,10'-äntraseenidikarboksaldehydi- 3,1 3 5 , 5 222 dihydrokloridin bis(2-imidatso- 1,5 31,0 194 liini-2-yylihydratsoni) 0,78 26,5 166 0,3 23,5 147 12 71 726(mg / kg) median time (%) median (days) 9,10'-anthracene dicarboxaldehyde-3,1 3,5,522 dihydrochloride bis (2-imidazo-1,5 31,0,194 line-2-ylhydrazone) 0, 78 26.5 166 0.3 23.5 147 12 71 726

Taulukko VI (jatkoa)Table VI (continued)

Melanoottinen melanoma-B16Melanotic melanoma-B16

Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 100 (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää)Compound Dose Survival T / C x 100 (mg / kg) median time to death (%) (days)

Kontrolli 0 16,0 5-fluorurasiili 20 26,0 163 9.10- antraseenidikarboksalde- 6,2 31,0 148 hydi-dihydrokloridin bis(l,4,5,6- 3,1 32,0 152 tetrahydro-2-pyrimidinyylihyd- 1,5 33,5 160 ratsoni)Control 0 16.0 5-fluorouracil 20 26.0 163 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde 6.2 31.0 148 Hydride dihydrochloride bis (1,4,5,6-3,1 32,0 152 Tetrahydro-2-pyrimidinylhydroxy 1.5 33.5 160 horseshoes)

Kontrolli 0 21,0 5-fluorurasiili 50 29,5 140 9.10- antraseenidikarboksalde- 3 37,5 221 hydi-dihydrojodidin bis(2-imi- 1,5 36,0 212 datsoliini-2-yylimetyylihydrat- 0,7 32,5 191 soni)Control 0 21.0 5-Fluorouracil 50 29.5 140 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde-3 37.5 221 Hydro-dihydroiodo bis (2-imino-1,5 36.0 212 Dazolin-2-ylmethylhydrate-0.7 32.5 191 soni)

Kontrolli 0 17,0 5-fluorurasiili 20 28 165 2-metyyli-9,10-antraseenidikar- 62 49,0 272 boksaldehydi-dihydrokloridin 3,1 43,0 239 bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 1,56 44,0 244 ratsoni) 0,5 27,0 150Control 0 17.0 5-Fluorouracil 20 28 165 2-Methyl-9,10-anthracene dicarbo 62 49.0 272 Boxaldehyde dihydrochloride 3.1 43.0 239 Bis (2-imidazolin-2-ylhydro-1.56 44 , 0 244 ratons) 0.5 27.0 150

Kontrolli 0 18,0 5-fluorurasiili 20 32,5 181 2-kloori-9,10-antraseenidikar- 6,2 50,5 306 boksaldehydi-dihydrokloridin 3,1 45,0 273 bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 1,56 33,0 200 ratsoni) 0,5 35,5 215 0,25 28,0 170Control 0 18.0 5-Fluorouracil 20 32.5 181 2-Chloro-9,10-anthracene dicarbo-6.2 50.5 306 Boxaldehyde dihydrochloride 3.1 45.0 273 Bis (2-imidazolin-2-yl) 1.56 33.0 200 ratons) 0.5 35.5 215 0.25 28.0 170

Kontrolli 16,5 5-fluorurasiili 20 27,5 167 9.10- antraseenidikarboksalde- 12,5 45,0 273 hydi-dihydrojodidin bis(4,5,6,7- 6,2 40,5 245 tetrahydro-lH-1,3-diatsepiini- 3,1 36,0 218 2-yylihydratsoni) 1,56 30,5 185 0,5 26,0 158 13 71?26Control 16.5 5-Fluorouracil 20 27.5 167 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde-12.5 45.0 273 Hydro-dihydroiodo bis (4,5,6,7-6,2 40,5 245 Tetrahydro-1H-1,3 -diazepine-3.1 36.0 218 2-ylhydrazone) 1.56 30.5 185 0.5 26.0 158 13 71? 26

Taulukko VI (jatkoa)Table VI (continued)

Yhdiste Annos Hengissäpy- T/C x 100 (mg/kg) symisajan (%) mediaani (päivää)Compound Dose Survival T / C x 100 (mg / kg) median time to death (%) (days)

Kontrolli 0 16,5 5-fluorurasiili 20 27,5 167 2-metyyli-bis(2-imidatsoliini- 12 33,5 197 2-yylihydratsoni)-9,10-dihydro- 6 28,0 165 9.10- antraseenidikarboksaldehy- 3 25,0 147 di-dihydrokloridi_ 1,5 24,0 141Control 0 16.5 5-Fluorouracil 20 27.5 167 2-Methyl-bis (2-imidazoline-12,3,5,197-2-ylhydrazone) -9,10-dihydro-6 28.0 165 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde-3 25 .0147 di-dihydrochloride_ 1.5 24.0 141

Kontrolli 0 17,0 5-fluorurasiili 20 28,5 168 1- kloori-bis(2-imidatsoliini- 12 31,0 182 2- yylihydratsoni)-9,10-dihydro- 6 25,5 510 9.10- antraseenidikarboksalde- 3 22,0 129 hydi-dihydrokloridiControl 0 17.0 5-Fluorouracil 20 28.5 168 1-Chloro-bis (2-imidazoline-12 31.0 182 2-ylhydrazone) -9,10-dihydro-6 25.5 510 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde 3 22 .0129 hydihydrochloride

Kontrolli 0 17,0 5-fluorurasiili 20 28,5 168Control 0 17.0 5-fluorouracil 20 28.5 168

Bis(2-imidatsoliini-2-yylihyd- 12 32,0 200 ratsoni)-9,10-dihydro-9,10-antra- 6 25,0 156 seenidikarboksaldehydi-dihydro- 3 22,0 138 kloridi 1,5 21,0 131Bis (2-imidazolin-2-ylhydro-12,32.0,200 razone) -9,10-dihydro-9,10-anthra-6,25.0,156 dienedicarboxaldehyde-dihydro-3 22.0 138 chloride 1.5 21, 0 131

Kontrolli 0 16,0 5-fluorurasiili 20 30 187Control 0 16.0 5-fluorouracil 20 30 187

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet osoittavat bakteereja vastustavaa vaikutusta testattaessa niitä seuraavan menetelmän mukaisesti. Antibakteerinen spektri ilmaistuna erilaisten tyypillisten bakteerien kasvun estämiseen vaadittavana pitoisuutena määritettiin standardimentelmällä käyttäen agarlaimennus-levitys -tekniikkaa. Käytettiin Steers'in multippelia inokulointirepli-kaattoria 18 tunnin inkuboinnissa 37°C:ssa Mueller-Ninton -agarissa. Tulokset keksinnön mukaisille tyypillisille yhdisteille käyvät ilmi taulukosta VII pienimpänä estävänä pitoisuutena mikrogram-moina/ml.The novel compounds of the invention show antibacterial activity when tested according to the following method. The antibacterial spectrum, expressed as the concentration required to inhibit the growth of various typical bacteria, was determined by a standard method using the agar dilution-spreading technique. Steers' multiple inoculation replicator was used for 18 hours of incubation at 37 ° C on Mueller-Ninton agar. The results for typical compounds of the invention are shown in Table VII as the lowest inhibitory concentration in micrograms / ml.

1,1 71726 en 3 υ un1,1 71726 en 3 υ un

Ov- to COOv- to CO

O I to lo LOO I to lo LO

Of- V- CN CNOf- V- CN CN

O r- μ QJ Σ -μ co ^ eO r- μ QJ Σ -μ co ^ e

(—I CO(—I CO

6 μ niS i—i d en 3 £ C3 n3 £ U CC v d O I i-t O · 00 txo o -μ tr- OO co λ oo oo6 μ niS i — i d en 3 £ C3 n3 £ U CC v d O I i-t O · 00 txo o -μ tr- OO co λ oo oo

μ I—I O CD CN CNIμ I — I O CD CN CNI

μ y £>ί en v- £ ή y 3 s en £ ft (O'-/ •H N-* Γβ ft e μ 3 (Tl en co d bO 3 ft 3 O en •H Ή en v- μ o 3 V- cn μ u i <D ·Η U j- H ΛΟΓ- υμ y £> ί en v- £ ή y 3 s en £ ft (O '- / • H N- * Γβ ft e μ 3 (Tl en co d bO 3 ft 3 O en • H Ή en v- μ o 3 V- cn μ ui <D · Η U j- H ΛΟΓ- υ

:d O O' esi J- CO: d O O 'esi J- CO

> μ ro CD CM> μ ro CD CM

••m >, en V- μ Λ 3 en λ o a) ro μ μ 3 e co a)•• m>, en V- μ Λ 3 en λ o a) ro μ μ 3 e co a)

M -HM -H

H CH C

> OJ CNJ> OJ CNJ

•H I• H I

O Λ lo Λ en i> y o 3 O Λ μ o co co co ooO Λ lo Λ en i> y o 3 O Λ μ o co co co oo

3 O O CNJ CNJ CNI3 O O CNJ CNJ CNI

d i—I t— ^— H >ϊ end i — I t— ^ - H> ϊ en

y 3 Λ CDy 3 Λ CD

rd μ μ 3 CO rdrd μ μ 3 CO rd

1 I1 I

•h i μ i• h i μ i

μι—I d I μι Iμι — I d I μι I

I rd Ό ^n rd ^“n · r—j >> O en μ μ ι X3 μ ΌI rd Ό ^ n rd ^ “n · r — j >> O en μ μ ι X3 μ Ό

I μ y £ C d μ c I II μ y £ C d μ c I I

CN Xj ο ή ο μ μ £ o d ·Η ι>ιΛ> ι en μ τι μ en μ -u •η λ μ cn μ e: >, ι μ e >, e μ d '-'dd.c cn d d ,cCN Xj ο ή ο μ μ £ od · Η ι> ιΛ> ι en μ τι μ en μ -u • η λ μ cn μ e:>, ι μ e>, e μ d '-'dd.c cn dd , c

• H Ό Λί I μ I QJ -— Sft I <D• H Ό Λί I μ I QJ -— Sft I <D

μ 1 μ tn ό σ XJ en χ3 ο Ό ι—ι ο χ) μ ν- ι—ι μ !>ι ^— ι—! ο μ η λ vrd λ χ vrd ωνς; ι μ (Τ> ω ι μ en en μ σ> <D μμιΛμμιΛ dieu en >, o O en >, ο Ο μ xJ'-'tn Λ >. P μ Λ >> Ρ μ xj μ μ d ο ι χ) μ ο ι ό μ μ £ e μ μ cn >, d μ <ν >, d μ μ ο μ ω ι μ λ <υ ι y μ ο <U ι en rl £ μ μ μ £ μ ·μ -η μ μ cn μ d μ μ e τ) χ> μ μ rej ό μ en ^ d I XJ ό μ ι μ Ό μ ι μ Ο μ ι μ ο >, ι μ o e ι μ o e μ xj Μ Ό r Pc Lt μ τ- a) J Η V φ χ) y μ >, v cu vq^cu " o ^ ^ >j W £ o d v- en m tn ·— en ex> tn μ 71726μ 1 μ tn ό σ XJ en χ3 ο Ό ι — ι ο χ) μ ν- ι — ι μ!> ι ^ - ι—! ο μ η λ vrd λ χ vrd ωνς; ι μ (Τ> ω ι μ en en μ σ> <D μμιΛμμιΛ Dieu en>, o O en>, ο Ο μ xJ '-' tn Λ>. P μ Λ >> Ρ μ xj μ μ d ο ι χ ) μ ο ι ό μ μ £ e μ μ cn>, d μ <ν>, d μ μ ο μ ω ι μ λ <υ ι y μ ο <U ι en rl £ μ μ μ £ μ · μ -η μ μ cn μ d μ μ e τ) χ> μ μ rej ό μ en ^ d I XJ ό μ ι μ Ό μ ι μ Ο μ ι μ ο>, ι μ oe ι μ oe μ xj Μ Ό r Pc Lt μ τ- a) J Η V φ χ) y μ>, v cu vq ^ cu "o ^ ^> j W £ od v- en m tn · - en ex> tn μ 71726

Kaavan I mukaisien uusien yhdisteiden ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen am-moniumsuolojen voitiin odottaa osoittavan 1aaja-alaista vaikutusta syöpäsairauksia, erityisesti verisyöpäsairauksia, kuten leukemiaa vastaan standardikoe-eläimillä myrkyllisiä tasoja oleellisesti alhaisemmilla annoksilla. Sopivat annostustavat ovat oleellisesti pa-renteraalisia ja intraperitoneaalisia.The novel compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts and quaternary ammonium salts could be expected to show long-term activity against cancers, in particular leukemias, such as leukemia in standard experimental animals at substantially lower doses. Suitable routes of administration are substantially parenteral and intraperitoneal.

Aktiivisesta aineosasta vapaana emäksenä tai suolana voidaan valmistaa liuoksia veteen tai parhaiten veteen, johon on sekoitettu esimerkiksi pinta-aktiivista ainetta. Sopivin yhdiste, jolla m on 2 ja Y on imino kaavassa II, ei merkittävästi liukene veteen. Se voidaan esimerkiksi muuttaa asetaatiksi, jonka pH on vesiliuoksessa noin 7,4 ja jonka analyysi osoittaa yhtä etikkahappojäännöstä antra-seeniydintä kohden. Voidaan myös valmistaa diasetaatti, jonka pH vesiliuoksessa on noin 6,2. Diasetaatin liukenevuus veteen on suuruusluokkaa noin 400 mg per ml vettä. Emäs tai erilaiset suolat voidaan saada liukenevammiksi lisäämällä seokseen pinta-aktiivisia aineita, kuten hydroksipropyyliselluloosaa. Voidaan valmistaa myös dispersioita glyseroliin, juokseviin polyetyleeniglykoleihin ja niiden seoksiin sekä öljyihin. Normaaleissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäaineen mikro-organismien kasvun estämiseksi.As the base or salt free of the active ingredient, solutions can be prepared in water or, preferably, in water mixed with, for example, a surfactant. The most suitable compound wherein m is 2 and Y is imino in formula II is not significantly soluble in water. For example, it can be converted to acetate having a pH of about 7.4 in aqueous solution, the analysis of which shows one acetic acid residue per anthracene core. A diacetate having a pH of about 6.2 in aqueous solution can also be prepared. The solubility of diacetate in water is of the order of about 400 mg per ml of water. The base or various salts can be made more soluble by adding surfactants such as hydroxypropylcellulose to the mixture. Dispersions in glycerol, flowable polyethylene glycols and mixtures thereof, and oils can also be prepared. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

Farmaseuttiset seokset voivat olla ruiskekäyttöön soveltuvissa muodoissa, joihin kuuluvat steriilit vesiliuokset tai dispersiot ja steriilien ruiskeliuosten tai dispersioiden juuri ennen käyttöä tapahtuvaan valmistukseen tarkoitetut steriilit pulverit. Kaikissa tapauksissa seosmuodon on oltava steriili ja siinä määrin juokseva, että se voidaan antaa ruiskulla. Sen täytyy olla pysyvä valmistus-ja varastointiolosuhteissa ja se on säilöttävä mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien epäpuhtauksia aiheuttavaa vaikutusta vastaan. Kantoaine voi olla liuotin tai dispersioväliaine ja se sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (kuten glyserolia, pro-pyleeniglykolia ja juoksevaa polyetyleeniglykolia ja sen kaltaisia), niiden sopivia seoksia ja kasvisöljyjä. Oikea juoksevuus voidaan ylläpitää esimerkiksi käyttämällä päällystettä, kuten lesitiiniä, siten, että dispersioissa säilyy vaadittava hiukkaskoko sekä käyttämällä pinta-aktiivisiu aineita. Mikro-organismien vaikutuksen es- ie 717 2 6 to voidaan saada aikaan useilla erilaisilla bakteereja ja sieniä vastustavilla aineilla, kuten parabeeneillä, klooributanolilla, fenolilla, sorbiinihapolla, timerosaalilla ja sen kaltaisilla. Monissa tapauksissa on erittäin sopivaa liittää mukaan isotoonisia aineita, kuten sokereita tai natriumkloridia. Ruiskutettavien seosten viivästynyt imeytyminen saadaan aikaan käyttämällä seoksissa imeytymistä hidastavia aineita, esimerkiksi alumiinimonostearaattia ja gelatiinia.The pharmaceutical compositions may be in forms suitable for injectable use, including sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium and can contain, for example, water, ethanol, polyol (such as glycerol, propylene glycol, and flowable polyethylene glycol, and the like), suitable mixtures thereof, and vegetable oils. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the dispersions and by the use of surfactants. The effect of microorganisms can be achieved by a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal and the like. In many cases, it will be very convenient to include isotonic agents, for example, sugars or sodium chloride. Delayed absorption of the injectable compositions can be brought about by the use in the compositions of agents delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

Steriilit injektioliuokset valmistetaan yhdistämällä vaadittava määrä aktiivista aineosaa tai aineosia kyseessä olevaan liuot-timeen yhdessä yllä mainittujen erilaisten muiden aineosien kanssa tarpeen mukaan, mitä seuraa suodatussterilisointi. Dispersiot valmistetaan yleensä yhdistämällä erilaiset steriloidut aktiiviset aineosat steriiliin väliaineeseen ja yllä annettujen joukosta valitut vaaditut muut aineosat. Steriilien ruiskutettavien liuosten valmistamiseen tarkoitettujen steriilien pulverien sopivimmat valmistustavat osat tyhjökuivaus ja pakastekuivaus, joilla saadaan aktiivinen aineosa pulverina sekä lisäksi tietty määrä sen etukäteen ste-riilisuodatetun liuoksen toivottavaa komponenttia.Sterile injectable solutions are prepared by combining the required amount of active ingredient or ingredients in the solvent in question with the various other ingredients enumerated above, as required, followed by filtered sterilization. Dispersions are generally prepared by combining the various sterilized active ingredients with a sterile medium and the required other ingredients selected from those set forth above. The most suitable components for preparing sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions are vacuum drying and freeze-drying to obtain the active ingredient in powder form, and also a certain amount of the desired component of its pre-sterile-filtered solution.

Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine" sisältää kaikki liuottimet, dispersioväliaineet, päällysteaineet, bakteereja vastustavat aineet ja sieniä vastustavat aineet, isotoniset ja imeytymistä hidastavat aineet ja niiden kaltaiset. Sellaisten väliaineiden ja ainesten käyttö farmaseuttisesti aktiivisissa seoksissa tunnetaan hyvin alalla. Lukuun ottamatta sitä, että tavanomainen väliaine tai aineosa ei ole yhdistettävissä aktiiviseen aineosaan, tavanomaiset väliaineet ja ainekset sopivat käytettäväksi kyseisissä seoksissa paitsi siinä tapauksessa, että ne eivät ole yhdistettävissä aktiiviseen aineosaan. Täydentäviä aktiivisia aineosia voidaan myös yhdistää keksinnön mukaisiin seoksiin.The term "pharmaceutically acceptable carrier" includes all solvents, dispersion media, coating agents, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like. The use of such media and ingredients in pharmaceutically active compositions is well known in the art. Except that the conventional medium or ingredient is not compatible with the active ingredient, the conventional media and ingredients are suitable for use in such mixtures unless they are incompatible with the active ingredient. Supplementary active ingredients may also be combined with the compositions of the invention.

On erittäin edullista valmistaa seokset yksittäisannosten muodossa antamisen ja annostuksen yhdenmukaistamisen helpottamiseksi. Keksinnön mukaiset käytetyt yksittäisannosmuodot tarkoittavat tässä yksittäisiksi annoksiksi hoidettaville yksilöille sopivia fysikaalisesti erillisiä yksikköjä, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta siten laskettuna, että se tarvittavaan farmaseuttiseen kantoaineeseen yhdistettynä antaa toivotun 17 71 726 terapeuttisen vaikutuksen. Keksinnön mukaisten uusien annosyksikkö-muotojen koostumukset määräytyvät ja ovat suoraan riippuvaisia a) aktiivisen aineen erityisominaisuuksista ja saavutettavaksi tarkoitetusta terapeuttisesta erityisvaikutuksesta ja b) sekoitusteknii-kasta johtuvista rajoituksista käytettäessä niitä aktiivisina aineina sairauksien hoitoon elävillä yksilöillä, joilla on ruumiin terveyttä häiritsevä sairaus, kuten yksityiskohtaisesti käy ilmi kyseisestä kuvauksesta.It is highly advantageous to formulate the compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. The unit dosage forms used according to the invention herein mean physically discrete units suitable as unitary dosages for each individual to be treated, each containing a predetermined amount of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. The compositions of the novel dosage unit forms according to the invention are determined and directly dependent on a) the specific properties of the active substance and the specific therapeutic effect to be achieved and b) the limitations of the mixing technique when used as active ingredients in the treatment of from that description.

Pääasiallisen aktiivisen aineosan annostus hoidossa mainituissa olosuhteissa riippuu hoidettavan yksilön iästä, painosta ja kunnosta; erityistilasta ja sen vakavuudesta; aktiivisen aineen erityismuodosta ja antamistavasta. Tavallinen annos noin 1-100 mg ruumiin painokiloa kohden annettuna yksittäisinä tai jaettuina annoksina aina viisi kertaa päivässä kattaa tehollisen alueen hoidettaessa useita sairaustiloje, joissa uudet yhdisteet tehoavat ja yleensä ovat myrkyttömiä. Ruumiin painoltaan 75 kg:n yksilöllä tämä sisältää noin 75-7 500 mg/päivä. Mikäli annos jaetaan osiin, esimerkiksi kolmeen erilliseen osaan, tulee alue olemaan noin 25 mg:sta noin 2 500 mg:aan aktiivista aineosaa. Sopivin alue on 2 mg:sta noin 50 mgtaan ruumiin painokiloa kohden, erityisesti 2 mg:sta noin 30 mg:aan ruumiin painokiloa kohden päivässä.The dosage of the main active ingredient in the conditions mentioned in the treatment depends on the age, weight and condition of the individual to be treated; the special condition and its severity; the specific form and route of administration of the active substance. The usual dose of about 1 to 100 mg per kilogram of body weight, given in single or divided doses up to five times a day, covers the effective range for the treatment of several disease states in which the new compounds are effective and generally non-toxic. For an individual weighing 75 kg, this contains about 75-7,500 mg / day. If the dose is divided into portions, for example three separate portions, the range will be from about 25 mg to about 2,500 mg of active ingredient. The most suitable range is from 2 mg to about 50 mg per kilogram of body weight, especially from 2 mg to about 30 mg per kilogram of body weight per day.

Pääasiallista vaikuttavaa aineosaa sekoitetaan tehokas määrä sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään kantoaineeseen yllä kuvatun mukaisessa annostusyksikkömuodossa, jolloin antaminen on mukavaa ja tehokasta. Annostusyksikkömuoto voi esimerkiksi sisältää pääasiallista vaikuttavaa ainetta noin 0,1 - 400 mg:n määrinä, jolloin etenkin 1-30 mg:n määrä on erityisen sopiva. Suhteina ilmaistuna aktiivinen aineosa on tavallisesti läsnä noin 0,1:stä noin 400:aan mg:n määrinä kantoaineen ml kohden. Milloin seokset sisältävät muita aktiivisia aineosia, määritetään annostukset ottaen huomioon tämän aineosan tavallinen annos ja antamistapa.The principal active ingredient is mixed with an effective amount of a suitable pharmaceutically acceptable carrier in unit dosage form as described above for convenient and effective administration. For example, a dosage unit form may contain the major active ingredient in amounts of about 0.1 to 400 mg, with particular amounts of 1 to 30 mg being particularly suitable. Expressed in proportions, the active ingredient is usually present in amounts of about 0.1 to about 400 mg per ml of carrier. Where the mixtures contain other active ingredients, the dosages will be determined taking into account the usual dose and route of administration of this ingredient.

Syövän pysäyttäminen ja lievittäminen saavutetaan esimerkiksi käyttämällä intraperitoneaalista antamistapaa. Voidaan antaa yksittäinen suonensisäinen annos tai toistuvia päivittäisiä annoksia. Päivittäiset annokset noin 5-10 päivän aikana ovat usein riittäviä. On myös mahdollista antaa päivittäinen annos tai annos vaihtoehtoisina päivinä tai epäsäännöllisemmin. Kuten annostelumääräyksistä käy ilmi, ei. leukemian ja sen kaltaisien pysäyttämisen ja lievittämisen 18 71 726 helpottamiseen riittävä annos aiheuta tarpeettoman vahingollisia luonteeltaan sivuvaikutuksia sytotoksisia syövästä kärsivillä isän-täyksilöillä. Syövällä tarkoitetaan tässä sairaalloisia verentilo-ja, kuten leukemiaa sekä muita kiinteitä ja ei-kiinteitä pahanlaatuisia tiloja, kuten melanocarcinoma, keuhkocarcinoma ja rintarau-haskasvaimet. Pysäyttämisellä ja lievityksellä tarkoitetaan kasvainten tai muiden sairausilmiöiden kasvun estämistä tai viivyttämistä verrattuna sairauden kulkuun ilman hoitoa.Cancer arrest and alleviation are achieved, for example, by the intraperitoneal route of administration. A single intravenous dose or repeated daily doses may be administered. Daily doses for about 5-10 days are often sufficient. It is also possible to administer a daily dose or dose on alternate days or more irregularly. As indicated in the dosing instructions, no. a dose sufficient to facilitate the arrest and alleviation of leukemia and the like 18 71 726 causes unnecessarily deleterious side effects in nature in host individuals suffering from cytotoxic cancer. By cancer is meant herein morbid blood vessels such as leukemia and other solid and non-solid malignancies such as melanocarcinoma, lung carcinoma and breast tumors. Stopping and alleviating refers to preventing or delaying the growth of tumors or other disease phenomena relative to the course of the disease without treatment.

Lähtöaineina käytettävät 9 ,10-antraseenidialdehydit ovat kaupallisia tuotteita tai valmistettavissa jollakin reaktiokaavioista, joita merkitään tunnuksilla (A), (B) ja (C) ja joissa A:lla, B:llä, C:llä, Railia, Reillä, Reillä ja Rgjlla on edellä annetut merkitykset .The 9,10-anthracenedialdehydes used as starting materials are commercial products or can be prepared by one of the reaction schemes denoted by (A), (B) and (C) and in which A, B, C, Rail, Re, Re and Rgj has the meanings given above.

(A)(A)

j A B I Cj A B I C

h (IV) *6 R ch2cx kviytf ' i D CHO / \ CH Cl R_ rVS'Ys [abc (v) R 6h (IV) * 6 R ch2cx kviytf 'i D CHO / \ CH Cl R_ rVS'Ys [abc (v) R 6

% CHO% CHO

(VI) Tämän reaktiokaavan mukaisesti dioksaaniin suspendoitua antra-seenijohdannaisia (IV) käsitellään konsentroidun suolahapon läsnä ollessa ja HClrllä kyllästettynä paraformaldehydillä palautuskeit-tolämpötilassa 2-6 tunnin ajan 9,lQ-bis-(kloorimetyyli)-antraseeni-johdannaisen (V) muodostamiseksi. Tätä 9,10-bis-(kloorimetyyli)-antraseenia käsitellään suspondoituna kuivaan d5metvvlinulfoksidiin 19 71 726 typpikaasun läsnä ollessa huoneen lämpötilassa etanoliin sekoitetulla natriumilla ja toimitaan esimerkeissä annetulla tavalla toivotun 9,1O-antraseenidikarboksaldehydin (VI) valmistamiseksi.(VI) According to this reaction formula, anthracene derivatives (IV) suspended in dioxane are treated in the presence of concentrated hydrochloric acid and saturated with HCl at paraformaldehyde at reflux temperature for 2-6 hours to form 9,10-bis- (chloromethyl) -anthracene derivative (V). This 9,10-bis- (chloromethyl) anthracene is treated with dry d5methylsulfoxide 19 71 726 in the presence of nitrogen gas at room temperature with sodium mixed with ethanol and treated as described in the examples to give the desired 9,1O-anthracenedicarboxaldehyde (VI).

(B) 0(B) 0

H° _ jo] JX j VH ° _ jo] JX j V

0 - o (VH) , ^ t " > ' _OSi( CH.,) ! o I o 3 (CH ) SiO. X ' L i . V~ j 3 3 \ x , N#' / 0 / (VIII) CHN(CH3)2 ’ 0Si(CH3)30 - o (VH), ^ t "> '_OSi (CH.,)! O I o 3 (CH) SiO. X' L i. V ~ j 3 3 \ x, N # '/ 0 / (VIII) CHN (CH3) 2 '0Si (CH3) 3

<XSiX>, ; y J<XSiX>,; y J

1 , . xl aio CHN(CH„)01,. xl is CHN (CH2) 0

0H0H

<IX) HO...... X <xc I<IX) HO ...... X <xc I

CHO (X) Tämän reaktiokaavan mukaisesti käsitellään dihydroksiantraki-nonia (VII) trimetyylisilyylikloridilla kuivassa tetrahydrofuraanissa trietyyliamiinin läsnä ollessa trimetyylisilyylioksijohdannaisen muodostamiseksi. Viimeksi mainittu yhdiste liuotetaan sen jälkeen tetrahydrofuraaniin ja sitä käsitellään /Xlitio-^-ilN^N-dimetyyli" amino)-metyyli7-difenyylifosfiinioksidin vedettömällä dietyyli" eetteri/heksaani-liuoksella huoneen lämpötilassa bis-enamiinin 20 7 1 7 2 6 (IX) muodostamiseksi, joka erottamatta hydrolysoidaan lisäämällä 90-%:ista muurahaishappoliuosta hydroksisubstituoidun 9,10-antra-seenidikarboksaldehydin (X) muodostamiseksi.CHO (X) According to this reaction scheme, dihydroxyanthraquinone (VII) is treated with trimethylsilyl chloride in dry tetrahydrofuran in the presence of triethylamine to form a trimethylsilyloxy derivative. The latter compound is then dissolved in tetrahydrofuran and treated with an aqueous anhydrous diethyl ether / hexane solution of (Xlythio-N-N-dimethyl "amino) methyl] -diphenylphosphine oxide at room temperature to form bis-enamine 20 7 1 7 2 6 (IX). , which is hydrolyzed without separation by adding a 90% formic acid solution to form hydroxy-substituted 9,10-anthracene dicarboxaldehyde (X).

RJRJ

\-D\ -D

(o /(o /

*5 r h Ay E* 5 r h Ay E

r4 r6 R4r4 r6 R4

(IV) q R(IV) q R

6 I /1—dh _ SH0 r / Leh6 I / 1 — dh _ SH0 r / Leh

*—" ipT ÄO* - "ipT ÄO

4 CHO *6 n. H p 4 (XII) 6 (VI) Tämän reaktiokaavan mukaisesti keitetään antraseenijohdannaista (IV) yhdessä vinyleenikarbonaattiylimäärän kanssa palauttaen noin 10-24 tuntia syklisen karbonaatin (XI) muodostamiseksi, jossa D ja E ovat 0, S tai NH, F on =0, =S, -NH tai sykloheksyyli ja R? ja Rg ovat vetyjä, alkyylejä tai aryylejä. Syklisen karbonaatin (XI) hydrolyysi kaliumhydroksidin vesi/etanoli-liuoksella 70-75°C:ssa noin 1-4 tunnin ajan antaa dioleenin (XII), jota vuorostaan käsitellään lyijytetra-asetaatilla etikkahapossa 20-35°C:ssa noin 10 minuutista kahteen tuntiin 9,1O-antraseenidikarboksaldehydin (VI) muodostamiseksi.4 CHO * 6 n. H p 4 (XII) 6 (VI) According to this reaction formula, the anthracene derivative (IV) is boiled together with an excess of vinylene carbonate for about 10-24 hours to form a cyclic carbonate (XI) wherein D and E are 0, S or NH , F is = O, = S, -NH or cyclohexyl and R? and Rg are hydrogen, alkyl or aryl. Hydrolysis of the cyclic carbonate (XI) with a water / ethanol solution of potassium hydroxide at 70-75 ° C for about 1-4 hours gives the diolene (XII) which in turn is treated with lead tetraacetate in acetic acid at 20-35 ° C for about 10 minutes to two hours To form 9,1O-anthracenedicarboxaldehyde (VI).

Muita menetelmiä välituotedialdehydien valmistamiseksi annetaan seuraavassa.Other methods for preparing intermediate diadehydes are given below.

2i 71726 R3 , S /R5 R;3\ V z*5 R4 0 K6 4 62i 71726 R3, S / R5 R; 3 \ v z * 5 R4 0 K6 4 6

XIIIXIII

R 7 R \ f RSR 7 R \ f RS

WVV ^Yy^i _> R R Ru ' R6 ch2oh ch0WVV ^ Yy ^ i _> R R Ru 'R6 ch2oh ch0

XV XVIXV XVI

Tämän reaktiokaavan mukaisesti antrakinonia (XIII) käsitellään dimetyylisulfoniummetylidillä (tai dimetyylioksosulfoniummety-lidillä) dimetyylisulfoksidissa 10-40°C:ssa dispiro/bksiraani-2,9'-(1 0'H)-antraseeni-10',2"-oksiraanin7 (XIV) muodostamiseksi. Viimeksi mainittu yhdiste käsitellään litiumbromidilla (tai litiumperklo-raatilla, booritrifluoridilla, magnesiumbromidilla, trifluorietik-kahapolla ja metaanisulfonihapolla) orgaanisessa liuottimessa 9-formyyli-1O-hydroksimetyyliantraseenin (XV) muodostamiseksi. Sen jälkeen 9-formyyli-1O-hydroksimetyyliantraseeni hapetetaan 0-klora-niililla (tai dikloori-disyano-1,4-bentsokinonilla, dimetyylisulfoksidilla , dietyy1iätsodikarboksilaati11a, lyijytetra-asetaatilla, nikkeliperoksidilla, mangaanidioksidilla, kromitrioksidilla ja selee-nioksidilla) orgaanisessa liuottimessa 20-100°C:ssa 9,1O-antrasee-nidikarboksaldehydin (XIV) muodostamiseksi.According to this reaction scheme, anthraquinone (XIII) is treated with dimethylsulfonium methylide (or dimethyloxosulfonium methylide) in dimethyl sulfoxide at 10-40 ° C to dispiro / bxirane-2,9 '- (10'H) -anthracene-10', 2 "-oxirane7 (XIV The latter compound is treated with lithium bromide (or lithium perchlorate, boron trifluoride, magnesium bromide, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid) in an organic solvent to form 9-formyl-10-hydroxymethylanthracene (XV). chloranil (or dichlorodicyano-1,4-benzoquinone, dimethyl sulfoxide, diethyl azodicarboxylate), lead tetraacetate, nickel peroxide, manganese dioxide, chromium trioxide (dehydric oxide and selenium oxide) in an organic solvent at 9-100 ° C in 20-100 ° C XIV).

22 71 726 vy<xi\ XI11 > s~-* xvi R4 R6 Tämän reaktiokaavan mukaisesti käsitellään kaavan XIII mukaista antrakinonia dimetyylisulfoksidi-dianionilla dimetyylisulfoksi-dissa 10-40°C:ssa 9,10-dihydro-9,10-(metaanotiometaano)-antraseeni- 9,10-dioli-12-oksidin (XVIII) muodostamiseksi. Viimeksi mainittua yhdistettä käsitellään etikkahappoanhydridillä ja sen jälkeen 88-%:isella muurahaishapolla 9,1O-antraseenidikarboksaldehydin (XVI) muodostamiseksi.22 71 726 vy <xi \ XI11> s ~ - * xvi R4 R6 According to this reaction scheme, anthraquinone of formula XIII is treated with dimethyl sulfoxide dianion in dimethyl sulfoxide at 10-40 ° C 9,10-dihydro-9,10- (methanethomethane) -anthracene-9,10-diol-12-oxide (XVIII). The latter compound is treated with acetic anhydride followed by 88% formic acid to form 9,1O-anthracenedicarboxaldehyde (XVI).

OO

CH3 CH(oc' ch3^2CH3 CH (oc 'ch3 ^ 2

A 1 B c I ιοί ! Ί Ί JA 1 B c I ιοί! Ί Ί J

—> ΓΤΛ —' "-> ΓΤΛ - '"

^ I *6 I xP^ I * 6 I xP

ch3 ch(0C^ch3)2 xvrii xix 23 71 726 9 ,1O-dimetyyliantraseeni (XVIII) liuotettuna etikkahapon, etikkahappoanhydridin ja rikkihapon seokseen jäähdytetään 0-10° C:seen ja sitä käsitellään 2 mooliekvivalentilla kromitrioksidia tetra-asetaatin (XIX) muodostamiseksi, joka sitten hydrolysoidaan 20-50°C:ssa natriumkarbonaattiliuoksella dialdehydin (VI) muodostamiseksi. Muita hapetusaineita, kuten seleenidioksidia ja cer(IV)am-moniumnitraattia voidaan käyttää hapetukseen.ch3 ch (OC ^ ch3) 2 xvrii xix 23 71 726 9, 1O-dimethylanthracene (XVIII) dissolved in a mixture of acetic acid, acetic anhydride and sulfuric acid is cooled to 0-10 ° C and treated with 2 molar equivalents of chromium trioxide to form tetraacetate (XIX), which is then hydrolyzed at 20-50 ° C with sodium carbonate solution to form dialdehyde (VI). Other oxidizing agents such as selenium dioxide and cer (IV) ammonium nitrate can be used for oxidation.

(4) .R(4) .R

(IV) + C-R > / OI > R4 R6(IV) + C-R> / OI> R4 R6

XXXX

/R/ R

A~0HA ~ 0H

R3 //¾ R °)C'R R5 —> ©s®? R1+ R6 R4 0 = C-R 6R3 // ¾ R °) C'R R5 -> © s®? R1 + R6 R4 0 = C-R6

XXI XXIIXXI XXII

R on tässä vety, alkyyli tai COOCH^ tai COOH.R here is hydrogen, alkyl or COOCH 2 or COOH.

Mainitun kaavan mukaisesti kuumennetaan antraseenin ja asety-leeniylimäärän seos ilman liuotinta tai yhdessä orgaanisen liuottimen, kuten ksyleenin kanssa 50-150°C:seen 2-20 tunnin ajaksi adduk-tin (XX) muodostamiseksi.According to said formula, a mixture of anthracene and excess acetylene is heated without solvent or together with an organic solvent such as xylene to 50-150 ° C for 2-20 hours to form adduct (XX).

Adduktia käsitellään liuottimessa, kuten eetterissä tai di-oksaanissa osmiumtetroksidilla pyridiinin läsnä ollessa 10-60°C:ssa 12 tunnista kahteen päivään ja sen jälkeen mannitolilla cis-glyko- 2t 71726 leenin (XXI) muodostamiseksi. Yhdistettä XXI käsitellään sen jälkeen lyijytetra-asetaatilla etikkahapossa 20-60°C:ssa 1-5 tunnin ajan dikarbonyyliantraseenin XXII muodostamiseksi. Kun R on COOH, kuumennetaan yhdiste XXII kinoliinissa tai pyridiinissä 100-180°C:seen 9,10-antraseenidikarboksaldehydin XVI muodostamiseksi.The adduct is treated in a solvent such as ether or dioxane with osmium tetroxide in the presence of pyridine at 10-60 ° C for 12 hours to two days and then with mannitol to form cis-glycol-2t 71726 lene (XXI). Compound XXI is then treated with lead tetraacetate in acetic acid at 20-60 ° C for 1-5 hours to form dicarbonylanthracene XXII. When R is COOH, compound XXII in quinoline or pyridine is heated to 100-180 ° C to form 9,10-anthracenedicarboxaldehyde XVI.

Keksintöä kuvailevat lähemmin seuraavat esimerkit, joissa annetut lämpötilat tarkoittavat Celsius-asteita.The invention is further illustrated by the following examples, in which the temperatures given are in degrees Celsius.

Esimerkki 1 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imi-datsoliin-2-yylihydratsoni) US-patenttitekstissä 3 931 152 kuvattu 2-hydratsino-2-imidatsoliini-monohydrokloridi muutetaan dihydrokloridiksi käsittelemällä sitä etanolilla ja konsentroidulla suolahapolla. Suspensiota, joka sisältää 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-di-hydrokloridia ja 2,34 g 9,10-antraseenidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia koko ajan sekoittaen.Example 1 9.10-Anthracene dicarboxaldehyde dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) The 2-hydrazino-2-imidazoline monohydrochloride described in U.S. Patent No. 3,931,152 is converted to the dihydrochloride by treatment with ethanol and concentrated salt. A suspension of 3.46 g of 2-hydrazino-2-imidazoline dihydrochloride and 2.34 g of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde in 100 ml of ethanol is boiled under reflux for two hours with constant stirring.

Seos jäähdytetään ja kiinteä aine otetaan talteen ja pestään etanolilla halutun tuotteen saamiseksi kiteisenä oranssin värisenä tuotteena, jonka sulamispiste on 288-289° (hajoaa). Saanto 97 %.The mixture is cooled and the solid is collected and washed with ethanol to give the desired product as a crystalline orange product with a melting point of 288-289 ° (decomposes). Yield 97%.

Esimerkki 2 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(dime-tyy1ihydrat son i)Example 2 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (dimethylhydrate)

Suspensiota, joka sisältää 4,68 g 9,10-antraseenidikar-boksaldehydiä 200 ml:ssa etanolia sekä 2,40 g epäsymmetristä di-metyylihydratsiinia ja kaksi tippaa etikkahappoa, keitetään palauttaen kaksi tuntia koko ajan sekoittaen. Seos suodatetaan lämpimänä. Suodoksesta erottuu haluttu tuote oranssin värisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 177-178°C. Saanto 70 %.A suspension of 4.68 g of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde in 200 ml of ethanol and 2.40 g of asymmetric dimethylhydrazine and two drops of acetic acid is refluxed for two hours with constant stirring. The mixture is filtered while warm. The desired product separates from the filtrate as an orange solid with a melting point of 177-178 ° C. Yield 70%.

Esimerkki 3 9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyylihydratsoni) 2-hydratsiino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidiini-monohydrojodi-di (US-patenttiteksti 3 931 152) muutetaan dihydrokloridiksi kä-sittelemällä sitä liikamäärällä Dowex-2X8Viy:ää (voimakkaasti emäksinen anioninvaihtohartsi hydrokloridimuodossa). Vesisuodos tehdään happameksi liikamäärällä konsentroitua suolahappoa ja saadaan dihydrokloridisuola. Seosta, joka sisältää 5,61 g dihydroksiklo- 71 726 25 ridia ja 3,51 g 9,10-antraseenidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen koko ajan sekoittaen kaksi tuntia, minkä jälkeen se suodatetaan. Kylmästä suodoksesta erottuu kiinteä aine, joka otetaan talteen ja pestään kolme kertaa etanolilla halutun tuotteen saamiseksi keltaisina kiteinä, sp. 215-230°C (haj.). Saanto 41 %.Example 3 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylhydrazone) 2-hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine monohydroiodide (U.S. Patent 3,931,152) is converted to the dihydrochloride by treatment with an excess of Dowex-2X8Viy (a strongly basic anion exchange resin in hydrochloride form). The aqueous filtrate is acidified with an excess of concentrated hydrochloric acid to give the dihydrochloride salt. A mixture of 5.61 g of dihydroxychloro-71,726 acid and 3.51 g of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde in 100 ml of ethanol is boiled under reflux with stirring for two hours and then filtered. A solid separates from the cold filtrate which is collected and washed three times with ethanol to give the desired product as yellow crystals, m.p. 215-230 ° C (dec.). Yield 41%.

Esimerkki 4 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrojodidin bis(4,5,6,7-tetrahydro-lH-1,3-diatsepiini-2-yylihydratsoni)Example 4 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde dihydroiodide bis (4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazone)

Seosta, joka sisältää 7,68 g 2-hydratsiini-4,5,6,7-tetra-hydro-lH-1,3-diatsepiinihydrojodidia (US-patenttiteksti 3 931 152) 3,51 g 9,10-antraseenikarboksaldehydiä ja 7,57 ml 4N jodivety/eta-nolia, muutetaan esimerkissä 3 annetulla tavalla halutun tuotteen saamiseksi oranssin värisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 301-302°C (hajoaa). Saanto 87 %.A mixture of 7.68 g of 2-hydrazine-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepine hydroiodide (U.S. Pat. No. 3,931,152), 3.51 g of 9,10-anthracenecarboxaldehyde and 7 57 ml of 4N hydrogen iodine / ethanol are converted as in Example 3 to give the desired product as an orange solid with a melting point of 301-302 ° C (decomposes). Yield 87%.

Esimerkki 5 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-dihydrojodidin bis(2-imidatsoliini-2-yylimetyylihydratsoni)Example 5 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde dihydroiodide bis (2-imidazolin-2-ylmethylhydrazone)

Liuosta, joka sisältää 48,8 g 2-metyylitio-2-imidatsoliini-dihydrojodidia ja 10,0 g metyylihydratsiinia 200 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen useita tunteja, kirkastetaan ja jäähdytetään sitten -10°C:seen. Saostuma otetaan talteen, pestään dietyyli-eetterillä ja kuivataan 2-(1-metyylihydratsiino)-imidatsoliini-hydrojodidin saamiseksi.A solution of 48.8 g of 2-methylthio-2-imidazoline dihydroiodide and 10.0 g of methylhydrazine in 200 ml of ethanol is refluxed for several hours, clarified and then cooled to -10 ° C. The precipitate is collected, washed with diethyl ether and dried to give 2- (1-methylhydrazino) -imidazoline hydroiodide.

Suspensiota, joka sisältää 5,08 g 9,10-antraseenidikar-boksaldehydiä, 10,2 g 2-(l-metyylihydratsiino)-imidatsoliini-hydrojodidia ja 12,1 ml 3,47 N jodivety/etanolia 135 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia koko ajan sekoittaen. Seoksen annetaan seistä yön yli ja kiinteä aine otetaan talteen ja pestään kolme kertaa asetonilla halutun tuotteen saamiseksi, sulamispiste 298-300°C (hajoaa). Saanto 77 %.A suspension of 5.08 g of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde, 10.2 g of 2- (1-methylhydrazino) -imidazoline hydroiodide and 12.1 ml of 3.47 N hydrogen iodide / ethanol in 135 ml of ethanol is boiled. returning for two hours, stirring constantly. The mixture is allowed to stand overnight and the solid is collected and washed three times with acetone to give the desired product, mp 298-300 ° C (dec). Yield 77%.

Esimerkki 6 9.10- antraseenidikarboksaldehydi-bis(metyylihydratsoni)Example 6 9.10-Anthracenedicarboxaldehyde-bis (methylhydrazone)

Suspensiota, joka sisältää 4,68 g 9,10-antraseenidikar- boksaldehydiä ja 1,84 g metyylihydratsiinia 200 ml:ssa etanolia sekä 2,0 tippaa jääetikkaa, keitetään palauttaen koko ajan sekoittaen 1,5 tuntia. Seos jäähdytetään ja kiinteä aine otetaan talteen ja pestään etanolilla halutun tuotteen saamiseksi oranssin värisinä neulaisina, joiden sulamispiste on 172-174°C (hajoaa). Saanto 69 %.A suspension of 4.68 g of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 1.84 g of methylhydrazine in 200 ml of ethanol and 2.0 drops of glacial acetic acid is boiled under reflux with stirring for 1.5 hours. The mixture is cooled and the solid is collected and washed with ethanol to give the desired product as orange needles with a melting point of 172-174 ° C (decomposes). Yield 69%.

26 71 72626 71 726

Esimerkki 7 2-kloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin /bis-(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)7Example 7 2-Chloro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride / bis- (2-imidazolin-2-ylhydrazone) 7

Reaktioseosta, joka sisältää 1,34 g 2-kloori-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä ja 1,73 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydrokloridia 80 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia ja suodatetaan lämpimänä. Jäähdyttämisen jälkeen erottuu 0,7 g haluttua tuotetta oranssin värisinä kiteinä, joiden sulamispiste on > 280°C.The reaction mixture containing 1.34 g of 2-chloro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 1.73 g of 2-hydrazinoimidazoline dihydrochloride in 80 ml of ethanol is refluxed for two hours and filtered while warm. After cooling, 0.7 g of the desired product are isolated as orange crystals with a melting point of> 280 ° C.

Esimerkki 8 2-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 8 2-Hydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Suspensiota, joka sisältää 2,6 g 2-hydroksi-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiä (esimerkki 22) ja 3,46 g 2-hydratsiini-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen suodattamalla.A suspension of 2.6 g of 2-hydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde (Example 22) and 3.46 g of 2-hydrazine-2-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is stirred and refluxed for two hours. The mixture is cooled and the product is collected by filtration.

Esimerkki 9 1,2-dihydroks i-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydro-kloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 9 1,2-Dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde-dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Suspensiota, joka sisältää 2,66 g 1,2-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydiä (esimerkki 23) ja 3,46 g 2-hydrat-siino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen.A suspension of 2.66 g of 1,2-dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde (Example 23) and 3.46 g of 2-hydrazino-2-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is stirred and boiled under reflux. hours. The mixture is cooled and the product is recovered.

Esimerkki 10 1,4-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydro-kloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 10 1,4-Dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde-dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Suspensiota, joka sisältää 2,66 g 1,4-dihydroksi-9,10-ant-raseenikarboksaldehydiä (esimerkki 24) ja 3,4b g 2-hydratsiino- 2-imidatsoliinidihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen.A suspension of 2.66 g of 1,4-dihydroxy-9,10-antacracenecarboxaldehyde (Example 24) and 3.4b g of 2-hydrazino-2-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is stirred and refluxed for two hours. The mixture is cooled and the product is recovered.

Esimerkki 11 2-amino-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 11 2-Amino-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Suspensiota,joka sisältää 2,5 g 2-amino-9,10-antraseenidi-karboksaldehydiä (esimerkki 25) ja 3,46 g 2-hydratsiini-2-imidat- 27 71 726 soliinidihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ja yhdiste otetaan talteen suodattamalla.A suspension of 2.5 g of 2-amino-9,10-anthracene di-carboxaldehyde (Example 25) and 3.46 g of 2-hydrazine-2-imidate-27 71 726 soline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is stirred and refluxed. two hours. The mixture is cooled and the compound is recovered by filtration.

Esimerkki 12 2-kloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydiExample 12 2-Chloro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Liuosta,joka sisältää 15,0 g 2-klooriantraseenia 60,8 g : ssa vinyleenikarbonaattia, keitetään palauttaen 20 tuntia. Ylimääräinen vinyleenikarbonaatti poistetaan vakuumitislauksella. Jäännös, ruskea kiinteä aine, toistokiteytetään metyleenikloridi/metanoli-seok-sesta, jolloin saadaan 2-kloori-9,10-dihydro-9, 10-etaanoantraseeni-11,12-diolin syklinen karbonaatti, joka sulaa 200-230°C:ssa.A solution of 15.0 g of 2-chloroanthracene in 60.8 g of vinylene carbonate is refluxed for 20 hours. Excess vinylene carbonate is removed by vacuum distillation. The residue, a brown solid, is recrystallized from methylene chloride / methanol to give cyclic carbonate of 2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol, melting at 200-230 ° C. .

Seos, joka sisältää 12,0 g tätä syklistä karbonaattia ja 9,2 g kaliumhydroksidia 100 ml:ssa vettä ja 12 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 75°C:seen kahdeksi tunniksi. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa 50 ml:n tilavuuteen ja käsitellään sitten 400 ml :11a· Kiteinen tuote otetaan talteen ja toistokiteytetään tolueenista saaden 2-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-dioli, jonka sulamispiste on 195-210°C.A mixture of 12.0 g of this cyclic carbonate and 9.2 g of potassium hydroxide in 100 ml of water and 12 ml of ethanol is heated to 75 ° C for two hours. The mixture is evaporated under reduced pressure to a volume of 50 ml and then treated with 400 ml. · The crystalline product is collected and recrystallized from toluene to give 2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol, m.p. 195-210 ° C.

Suspensioon, joka sisältää 2,73 g tätä diolia 70 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 35°C:ssa 8,8 g lyijytetra-asetaattia viiden minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan 35°C:ssa vielä kaksi tuntia, jolloin muodostuu 1,5 g oranssin väristä kiteistä yhdistettä. Emäliuoksen haihduttaminen antaa vielä 0,5 g yhdistettä. Molemmat fraktiot yhdistetään ja toistokiteytetään 50 ml:sta tolueenia saaden 2-kloori-9,10-antraseendikarboksaldehydi, jonka sulamispiste on 193-196°C.To a suspension of 2.73 g of this diol in 70 ml of acetic acid is added 8.8 g of lead tetraacetate at 35 ° C over five minutes. The reaction mixture is stirred at 35 ° C for a further two hours to give 1.5 g of an orange crystalline compound. Evaporation of the mother liquor gives an additional 0.5 g of compound. The two fractions are combined and recrystallized from 50 ml of toluene to give 2-chloro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde, m.p. 193-196 ° C.

Esimerkki 13 2-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 13 g 2-metyyliantraseeniä muutetaan 2-metyyli-9,10-antra-seenidikarboksladehydiksi kolmessa vaiheessa, jotka on kuvattu analogiselle 2-klooriyhdisteelle esimerkissä 12. Sp. 162-164°C.Example 13 2-Methyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 13 g of 2-methylanthracene are converted to 2-methyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde in three steps as described for the analogous 2-chloro compound in Example 12. M.p. 162-164 ° C.

Saanto 76 %.Yield 76%.

Esimerkki 14 l-kloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 15 g 1-klooriantraseenia muutetaan l-kloori-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiksi kolmessa vaiheessa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Sp. 186-189°C. Saanto 96 %.Example 14 1-Chloro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 15 g of 1-chloroanthracene are converted to 1-chloro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde in three steps as described in Example 12. Sp. 186-189 ° C. Yield 96%.

28 71 72628 71 726

Esimerkki 15 2-etyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 14 g 2-etyyliantraseenia muutetaan 2-etyyli-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiksi kolmessa vaiheessa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Sp. 99-100°C. Saanto 25 %.Example 15 2-Ethyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 14 g of 2-ethylanthracene are converted to 2-ethyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde in three steps as described in Example 12. Sp. 99-100 ° C. Yield 25%.

Esimerkki 16 9 ,lO-bis(kloorimetyyli)-2-metyyliantraseeniExample 16 9,10-Bis (chloromethyl) -2-methylanthracene

Seos, joka sisältää 35 ml dioksaania ja 6 ml konsentroitua suolahappoa, kyllästetään kloorivetykaasulla. Sen jälkeen lisätään 4,5 g 2-metyylinantraseenia ja 3,8 g 95-%:ista paraformaldehydiä. Seosta keitetään palauttaen ja sekoitetaan hiljaa samalla, kun siihen johdetaan kloorivetykaasua kahden tunnin ajan. Seosta keitetään palauttaen ja sekoitetaan vielä kolme tuntia ja annetaan sen sitten seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Keltainen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään dioksaanilla ja kuivataan otsikkoyhdisteen saamiseksi.A mixture of 35 ml of dioxane and 6 ml of concentrated hydrochloric acid is saturated with hydrogen chloride gas. 4.5 g of 2-methylanthracene and 3.8 g of 95% paraformaldehyde are then added. The mixture is refluxed and stirred gently while introducing hydrogen chloride gas for two hours. The mixture is refluxed and stirred for a further three hours and then allowed to stand at room temperature for 16 hours. The yellow solid is collected by filtration, washed with dioxane and dried to give the title compound.

Esimerkki 17 2-metyyli-9,10-antraseendikarboksaldehydiExample 17 2-Methyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Suspensioon, joka sisältää 2,6 g 9,10-bis(kloorimetyyli)- 2-metyyliantraseenia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (kuivattu kalsiumhydridillä), lisätään typpikaasun läsnäollessa koko ajan sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, joka on valmistettu lisäämällä 3,0 g 2-nitropropaania 30 ml:aan etanolia, johon on liuotettu 0,5 g natriumia. Reaktioseos muuttuu vähitellen keltaisesta tumman oranssin väriseksi ja tulee homogeeniseksi. Tänä ajankohtana (2,5 - 3 tuntia) seos suodatetaan 200 ml:aan jäävet-tä. Oranssin värinen saostuma otetaan talteen ja liuotetaan uudestaan metyleenikloridiin, joka sitten uutetaan vedellä. Mety-leenikloridiliuos kuivataan MgSO^-.llä ja haihdutetaan kuiviin otsikkoyhdisteen saamiseksi.To a suspension of 2.6 g of 9,10-bis (chloromethyl) -2-methylanthracene in 50 ml of dimethyl sulfoxide (dried over calcium hydride) in the presence of nitrogen gas is added, with constant stirring at room temperature, a solution prepared by adding 3.0 g of 2- nitropropane in 30 ml of ethanol in which 0.5 g of sodium has been dissolved. The reaction mixture gradually changes from yellow to dark orange and becomes homogeneous. At this time (2.5 to 3 hours), the mixture is filtered into 200 ml of ice water. The orange precipitate is collected and redissolved in methylene chloride, which is then extracted with water. The methylene chloride solution is dried over MgSO 4 and evaporated to dryness to give the title compound.

Esimerkki 18 l-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 4,5 g 1-metyyliantraseenia muutetaan l-metyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiksi 2-metyylijohdannaiselle kuvatulla menetelmällä.Example 18 1-Methyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 4.5 g of 1-methylanthracene are converted into 1-methyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde by the method described for the 2-methyl derivative.

Esimerkki 19 2,6-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydiExample 19 2,6-Dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Suspensiota, joka sisältää 2,4 g (0,01 moolia) 2,6-dihyd-roksiantrakinonia ja 2,1 g trietyyliamiinia 100 mlrssa kuivaa tct- 29 71 726 rahydrofuraania, käsitellään 2,2 g :11a trimetyylisilyylikloridia ja jatketaan, kunnes antrakinoni liukenee. Trietyyliamiinihydro-kloridi suodatetaan pois ja jäljelle jäävä sileeratun antrakino-nin liuos käytetään sellaisenaan seuraavaan reaktioon.A suspension of 2.4 g (0.01 mol) of 2,6-dihydroxyanthraquinone and 2.1 g of triethylamine in 100 ml of dry tct-29 71 726 rachydrofuran is treated with 2.2 g of trimethylsilyl chloride and continued until the anthraquinone dissolves. The triethylamine hydrochloride is filtered off and the remaining solution of silylated anthraquinone is used as such for the next reaction.

0,01 moolia siteerattua antrakinonia sisältävää tetrahyd-rofuraaniliuosta käsitellään kuivassa kosteudelta suojatussa laitteistossa argonkaasukehässä huoneen lämpötilassa varovasti 0,02 moolilla l3(- -litio-oX -(Ν,Ν-dimetyyliamino) -metyylx7-dif enyylif osf ii-nioksidia /Peterson, J. Am. Chem. Soc. 93, 4027 (1971.)/ liuotettuna vedettömään eetteri/heksaaniseokseen. Reaktio saa jatkua kaksi tuntia, samalla, kun lämpötilaa pidetään huoneen lämpötilassa jäähauteen avulla.A 0.01 mole solution of quoted anthraquinone in tetrahydrofuran is carefully treated in a dry, moisture-proof apparatus under argon at room temperature with 0.02 moles of 13 (- - lithio-oX - (Ν, Ν-dimethylamino) methyl] -7-diphenylphosphine oxide, J. Am. Chem. Soc. 93, 4027 (1971) / dissolved in anhydrous ether / hexane The reaction is allowed to proceed for two hours while maintaining the temperature at room temperature with an ice bath.

Enamiinin liuos hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa lisäämällä 20 ml 90-%:ista muurahaishappoliuosta. Reaktioseos suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja toistokiteytetään toluee-nista, 2,6-dihydroksi-9,10-antraseenidialdehydin saamiseksi.The enamine solution is hydrolysed at room temperature by adding 20 ml of 90% formic acid solution. The reaction mixture is filtered, washed with water, dried and recrystallized from toluene to give 2,6-dihydroxy-9,10-anthracenedialdehyde.

Käyttäen tunnettuja menetelmiä voidaan 2,6-dihydroksi- 9,10-antraseenidikarboksaldehydi muuttaa 2,6-dialkoksi- ja 2,6-diasyylioksi-johdannaisiksi.Using known methods, 2,6-dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde can be converted to 2,6-dialkoxy and 2,6-diacyloxy derivatives.

Esimerkki 20 2.6- dimetoksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydiExample 20 2,6-Dimethoxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Suspensiota, joka sisältää 2,66 g (0,01 moolia) 2,6-di- hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa tolueenia, käsitellään 0,02 moolilla petrolieetterillä pestyä natriumhydri-diä ja lämmitetään varovasti samalla sekoittaen, kunnes vedyn kehittyminen lakkaa. Jäähdytettyä reaktioseosta käsitellään sitten 0,02 moolilla petrolieetterillä pestyä natriumhydridiä ja lämmitetään varovasti samalla sekoittaen, kunnes vedyn kehittyminen lakkaa. Jäähdytettyä reaktioseosta käsitellään sitten 2.84 g:lla (0,02 moolia) metyylijodidia ja sekoitetaan sitä 40°C:ssa yön ajan, minkä jälkeen sitä keitetään palauttaen, suodatetaan lämpimänä natriumjodidin poistamiseksi ja annetaan jäähtyä, jolloin muodostuu 2,6-dimetoksi-9,10-antraseenidikar-boksaldehydikiteitä.A suspension of 2.66 g (0.01 mol) of 2,6-dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde in 100 ml of toluene is treated with 0.02 mol of sodium hydride washed with petroleum ether and heated gently with stirring until the evolution of hydrogen ceases. The cooled reaction mixture is then treated with 0.02 mol of sodium hydride washed with petroleum ether and heated gently with stirring until the evolution of hydrogen ceases. The cooled reaction mixture is then treated with 2.84 g (0.02 moles) of methyl iodide and stirred at 40 ° C overnight, then refluxed, filtered warm to remove sodium iodide and allowed to cool to give 2,6-dimethoxy-9. 10-antraseenidikar-boksaldehydikiteitä.

Esimerkki 21 2.6- diasetoksi-9,10 antraseenidikarboksaldehydiExample 21 2,6-Diacetoxy-9,10 anthracenedicarboxaldehyde

Liuosta, joka sisältää 2,66 g (0,01 moolia) 2,6-dihydrok- si-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiä 100 ml:ssa lämmintä jää- 3o 71726 etikkaa, käsitellään 2,5 g:lla (0,025 moolia) etikkahappoanhyd-ridiä. Seosta kuumennetaan höyryhauteella samalla sekoittaen tunnin ajan ja annetaan sen sitten jäähtyä, jolloin muodostuu 2,6— diasetoksi-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydikiteitä.A solution of 2.66 g (0.01 mol) of 2,6-dihydroxy-9,10-anthracene dicarboxaldehyde in 100 ml of warm glacial acetic acid is treated with 2.5 g (0.025 mol) of ) acetic anhydride. The mixture is heated on a steam bath with stirring for 1 hour and then allowed to cool to form 2,6-diacetoxy-9,10-anthracene dicarboxaldehyde crystals.

Esimerkki 22 2-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 2,24 g (0,01 moolia) 2-hydroksiantrakinonia suspendoituna 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, joka sisältää 1,05 g (0,01 moolia) trietyyliamiinia, käsitellään 1,1 g:11a (0,01 moolia) trimetyylisilyylikloridia, kunnes antrakinoni liukenee. Trietyy-liamiinihydrokloridi suodatetaan pois ja jäljelle jäävä siteeratun antrakinonin liuos käytetään sellaisenaan seuraavaan reaktioon.Example 22 2-Hydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 2.24 g (0.01 mol) of 2-hydroxyanthraquinone suspended in 100 ml of dry tetrahydrofuran containing 1.05 g (0.01 mol) of triethylamine are treated with 1.1 g: 11a (0.01 mol) of trimethylsilyl chloride until the anthraquinone dissolves. The triethylamine hydrochloride is filtered off and the remaining solution of quoted anthraquinone is used as such for the next reaction.

Analogiselle 2,6-dihydroksijohdannaiselle kuvatun kanssa samanlaisella tavalla käsitellään 0,01 moolia siteerattua 2-hydroksiantrakinonia sisältävää tetrahydrofuraaniliuosta 0,01 moolilla samaa litiumanionia. Reaktion annetaan jatkua kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä enamiiniliuos hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa lisäämällä 20 ml 90-%:ista muurahaishappoliuosta. Reaktioseos suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen tolueenista 2-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydin saamiseksi.In a manner similar to that described for the analogous 2,6-dihydroxy derivative, a 0.01 mole solution of the quoted 2-hydroxyanthraquinone-containing tetrahydrofuran is treated with 0.01 mole of the same lithium anion. The reaction is allowed to proceed for two hours at room temperature. This enamine solution is hydrolyzed at room temperature by adding 20 ml of 90% formic acid solution. The reaction mixture is filtered, washed with water, dried and recrystallized from toluene to give 2-hydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde.

Esimerkki 23 1,2-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Käytetään lähötaineena 2,H g (0,01 moolia) 1,2-dihydroksi-antrakinonia ja samaa analogiselle 2,6-dihydroksijohdannaiselle yllä kuvattua kolmivaiheista menettelyä, jolloin saadaan 1,2-di-hydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi värittöminä kiteinä tolueenista.Example 23 1,2-Dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 2, H g (0.01 mol) of 1,2-dihydroxyanthraquinone and the same three-step procedure as described above for the analogous 2,6-dihydroxy derivative are used as starting material to give 1.2 -di-hydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde as colorless crystals from toluene.

Esimerkki 2HExample 2H

1 ,4-dihydroksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Käytetään lähtöaineena 2,4 g (0,01 moolia) 1,4-dihydroksi-antrakinonia ja samaa anlogiselle 2,6-dihydroksijohdannaiselle kuvattua kolmivaiheista menettelyä, jolloin saadaan 1,4-dihydrok-si-9,10-antraseenidikarboksaldehydi kiteisenä tolueenista.1,4-dihydroxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 2.4 g (0.01 mol) of 1,4-dihydroxyanthraquinone and the same three-step procedure described for the analogous 2,6-dihydroxy derivative are used as starting material to give 1,4-dihydroxy si-9,10-anthracenedicarboxaldehyde crystallized from toluene.

Esimerkki 25 2-amino-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Käytetään lähtöaineena 2,3 g (0,01 moolia) 2-aminoantra-kinonia ja samaa menetelmää, jonka on kuvattu analogiselle 2-hyd-roksiyhdisteelle, jolloin saadaan 2-amino-9,10-antraseenidikarboksaldehydi .Example 25 2-Amino-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 2.3 g (0.01 mol) of 2-aminoanthraquinone and the same procedure as described for the analogous 2-hydroxy compound to give 2-amino-9 are used as starting material. 10-anthracene dicarboxaldehyde.

31 7172631 71726

Esimerkki 26 9,10-antraseenidikarboksaldehydiExample 26 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde

Liuosta,joka sisältää 2,38 g (0,01 moolia) cis-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolia /7Jewman et ai., J. Am. Chem. Soc., 77, 3789 (1955)7 50 ml:ssa jääetikkaa, sekoitetaan magneettisesti 30-35°C:ssa ja käsitellään 8,9 g:lla (0,02 moolia) lyi-jytetra-asetaattia pieninä erinä tai kunnes tärkkelys-joditesti-paperilla muodostuu pysyvä sininen väri. Reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia ja muodostuneet oranssin väriset kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridista, jolloin saadaan 15, g (65 %) oranssin värisiä neulasia, joiden sulamispiste on 245-247°C.A solution containing 2.38 g (0.01 mol) of cis-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol / 7Jewman et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 3789 (1955) 7 in 50 ml of glacial acetic acid, stirred magnetically at 30-35 ° C and treated with 8.9 g (0.02 mol) of lithium tetraacetate in small portions or until the starch iodine test paper forms a permanent blue color. The reaction mixture is stirred for two hours and the orange crystals formed are filtered off and recrystallized from methylene chloride to give 15 g (65%) of orange needles with a melting point of 245-247 ° C.

Esimerkki 27 2-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 2,1 g 2-metyyli-ll,12-dihydroksi-9,10-etaanoantraseenin isomeerien seosta liuotetaan 45 ml:aan jääetikkaa ja sitä käsitellään huoneen lämpötilassa 7,45 g:lla lyijytetra-asetaattia, kunnes tärkkelys-jodi -testi on positiivinen. Annetaan seistä 2-3 tuntia huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään sitten, jolloin erottuu oranssin värisiä kiteitä, jotka otetaan talteen suodattamalla ja toistokiteytetään metyleenikloridi/metanoli-seoksesta saaden 1,1 g oranssin värisiä kiteitä, joiden sulamispiste on 162-164°C.Example 27 2-Methyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde A mixture of 2.1 g of 2-methyl-11,12-dihydroxy-9,10-ethanoanthracene isomers is dissolved in 45 ml of glacial acetic acid and treated at room temperature with 7.45 g of lead ether. acetate until the starch-iodine test is positive. Allow to stand for 2-3 hours at room temperature and then cool to separate orange crystals which are collected by filtration and recrystallized from methylene chloride / methanol to give 1.1 g of orange crystals, m.p. 162-164 ° C.

Esimerkki 28 2-metyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridi-monohydraatin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 28 Bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) of 2-methyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride monohydrate

Kiehuvaa liuosta, joka sisältää 2,2 g 2-metyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä 150 ml:ssa n-propanolia, käsitellään 3,1 g:lla 2-imidatsoliini-2-yylihydratsiinia. Liuosta keitetään ja se konsentroidaan kahden tunnin aikana 100 ml:ksi, minkä jälkeen se suodatetaan kirkkaaksi ja jäähdytetään. Pitkäaikaisen seisottamisen jälkeen erottuu 2,2 g oranssin värisiä kiteitä, joiden sulamispiste on 300-302°C.A boiling solution of 2.2 g of 2-methyl-9,10-anthracene dicarboxaldehyde in 150 ml of n-propanol is treated with 3.1 g of 2-imidazolin-2-ylhydrazine. The solution is boiled and concentrated to 100 ml over two hours, then filtered to clear and cooled. After standing for a long time, 2.2 g of orange crystals with a melting point of 300-302 ° C are separated.

Tämän mainitun tuotteen vapaa emäs voidaan saada oranssinpunaisina kiteinä tekemällä emäliuos emäksiseksi natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella, sulamispiste 295-298°C.The free base of this said product can be obtained as orange-red crystals by basifying the mother liquor with aqueous sodium hydrogencarbonate solution, melting point 295-298 ° C.

Esimerkki 29 1,4-dimetoksi-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 10 g 1,4-dimetoksi-ll,12-dihydroksi-9,10-etaanoantraseenin isomeerien seosta liuotetaan 150 ml:aan jääetikkaa 50°C:ssa ja käsitellään 30 g :11a lyijytetra-asetaattia pieninä erinä. Pi 32 71 726 detään liuosta kaksi tuntia 50°C:ssa, minkä jälkeen se suodatetaan liukenemattomien aineiden poistamiseksi ja jäähdytetään, jolloin muodostuu oranssin värisiä kiteitä, jotka erotetaan suodattamalla, pestään jääetikalla ja kuivataan, sulamispiste 208-212°C. Saanto c: £ O o ·Example 29 1,4-Dimethoxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde A mixture of 10 g of 1,4-dimethoxy-11,12-dihydroxy-9,10-ethanoanthracene isomers is dissolved in 150 ml of glacial acetic acid at 50 ° C and treated with 30 g: 11a lead tetraacetate in small batches. The solution is washed for two hours at 50 ° C, then filtered to remove insolubles and cooled to form orange crystals which are separated by filtration, washed with glacial acetic acid and dried, m.p. 208-212 ° C. Yield c: £ O o ·

Esimerkki 30 1,4-dimetoksi-9,10-antraseenidkarboksaidehydi-dihydroklo-ridin bis ( 2-imidiatsoliini-2 - yy li 'hydrat soni )Example 30 1,4-Dimethoxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (2-imidiazolin-2-ylhydrazone)

Liuosta, joka sisältää 1,7 g 1,4-dimetoksi-9,10-antrasee-nidikarboksaldehydiä 100 ml:ssa n-propanolia, käsitellään 2,06 g:lla 2-imidatsoliini-2-yylihydratsiinilla ja keitetään kaksi tuntia konsentroiden se samalla 50 mlrksi. Lämmin liuos suodatetaan, jolloin muodostuu keltainen kiinteä aine, joka pestään n-propanolilla ja kuivataan, sulamispiste 300-305°C. Saanto 75 %.A solution of 1.7 g of 1,4-dimethoxy-9,10-anthracenedicarboxaldehyde in 100 ml of n-propanol is treated with 2.06 g of 2-imidazolin-2-ylhydrazine and boiled for two hours while concentrating. 50 mlrksi. The warm solution is filtered to give a yellow solid which is washed with n-propanol and dried, m.p. 300-305 ° C. Yield 75%.

Esimerkki 31 2.6- difluori-9,10-antraseenidikarboksaldehydin bis(?-imi-datsoliini-2-yylihydratsoni)Example 31 Bis (2,6-imidazolin-2-ylhydrazone) of 2,6-difluoro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Suspensiota, joka sisältää 2,74 g 2,6-difluori-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä (esimerkki 32) ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kolme tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen suodattamalla. Sp. >320°C. Saanto 56 %.A suspension of 2.74 g of 2,6-difluoro-9,10-anthracene dicarboxaldehyde (Example 32) and 3.46 g of 2-hydrazino-2-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is stirred and boiled under reflux. hours. The mixture is cooled and the product is collected by filtration. Sp. > 320 ° C. Yield 56%.

Esimerkki 32 2.6- difluori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 15 g 2,6-difluoriantraseenia muutetaan 2 ,6-difluori-9,10-antraseenidi-dikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti. Sp. 240-242°C. Saanto 32 %.Example 32 2,6-Difluoro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 15 g of 2,6-difluoroanthracene are converted into 2,6-difluoro-9,10-anthracenedinedicarboxaldehyde according to the three-step procedure described in Example 12. Sp. 240-242 ° C. Yield 32%.

Esimerkki 33 2.3- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 33 2,3-Dimethyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Suspensiota, joka sisältää 2,7 g 2,3-dimetyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä (esimerkki 34) ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen kolme tuntia. Seos jäähdytetään ja tuote otetaan talteen. Sp. 300-305°C. Saanto 93 %.A suspension of 2.7 g of 2,3-dimethyl-9,10-anthracene dicarboxaldehyde (Example 34) and 3.46 g of 2-hydrazino-2-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is stirred and boiled under reflux. hours. The mixture is cooled and the product is recovered. Sp. 300-305 ° C. Yield 93%.

Esimerkki 34 2.3- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 14 g 2,3-dimetyyliantraseenia muutetaan 2,3-dimetyyli-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti. Sp. 203-204°C. Saanto 47 %.Example 34 2,3-Dimethyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 14 g of 2,3-dimethylanthracene are converted into 2,3-dimethyl-9,10-anthracene dicarboxaldehyde according to the three-step procedure described in Example 12. Sp. 203-204 ° C. Yield 47%.

33 71 72633 71 726

Esimerkki 35 2.6- dikloori-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydroklo-ridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 35 2,6-Dichloro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Suspensiota, joka sisältää 3,03 g 2,6-dikloori-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsolii-ni-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kolme tuntia ja jäähdytetään otsikkoyhdisteen saamiseksi.A suspension of 3.03 g of 2,6-dichloro-9,10-anthracene dicarboxaldehyde and 3.46 g of 2-hydrazino-2-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is refluxed for three hours and cooled to give the title compound. to obtain.

Esimerkki 36 2.6- dikloori-antraseenidikarboksaldehydi 18 g 2,6-diklooriantraseenia muutetaan 2,6-dikloori-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti.Example 36 2,6-Dichloro-anthracene dicarboxaldehyde 18 g of 2,6-dichloroanthracene are converted into 2,6-dichloro-9,10-anthracene dicarboxaldehyde according to the three-step procedure described in Example 12.

Esimerkki 37 1.4- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydroklo-ridin bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)Example 37 1,4-Dimethyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone)

Suspensiota, joka sisältää 2,6 g 1,4-dimetyyli-9,10-antra-seenidikarboksaldehydiä ja 3,46 g 2-hydratsiino-2-imidatsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, keitetään palauttaen kaksi tuntia ja jäähdytetään otsikkoyhdisteen saamiseksi. Sp. 185-190°C. Saanto 82 %.A suspension of 2.6 g of 1,4-dimethyl-9,10-anthracene dicarboxaldehyde and 3.46 g of 2-hydrazino-2-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of ethanol is refluxed for two hours and cooled to give the title compound. Sp. 185-190 ° C. Yield 82%.

Esimerkki 38 1.4- dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 16 g 1,4-dimetyyliantraseenia muutetaan 1,4-dimetyyli-9,10-antraseenidikarboksaldehydiksi esimerkissä 12 kuvatun kolmivaiheisen menettelyn mukaisesti. Sp. 158-162°C. Saanto 10 %.Example 38 1,4-Dimethyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde 16 g of 1,4-dimethylanthracene are converted into 1,4-dimethyl-9,10-anthracenedicarboxaldehyde according to the three-step procedure described in Example 12. Sp. 158-162 ° C. Yield 10%.

Esimerkki 39 9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydiExample 39 9,10-Dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Seosta, joka sisältää 21,3 g vinyleenikarbonaattia (värittömän nesteen saamiseksi juuri tislattua 71-73°C:ssa/28 mm Hg) ja 4,5 g kuivaa antraseenia, keitetään palauttaen (165-170°C) typpi-kaasukehässä 20 tunnin ajan ja tislataan sitten vakuumissa (6 2-64°C/17 mm Hg), jolloin muodostuu 10,2 g kellanruskeaa jäännöstä. Tämä jäännös otetaan talteen 100 ml:aan metyleenikloridia, käsitellään puuhiilellä ja suodatetaan. Suodos käsitellään 100 ml:11a metanolia ja jäähydtetään, jolloin muodostuu cis-9,10-dihydro- 9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklisen karbonaatin värittömiä kiteitä (sulamispiste 260-262°C).A mixture of 21.3 g of vinylene carbonate (freshly distilled at 71-73 ° C / 28 mm Hg to give a colorless liquid) and 4.5 g of dry anthracene is refluxed (165-170 ° C) under nitrogen for 20 hours. and then distilled in vacuo (6 2-64 ° C / 17 mm Hg) to give 10.2 g of a tan residue. This residue is taken up in 100 ml of methylene chloride, treated with charcoal and filtered. The filtrate is treated with 100 ml of methanol and cooled to give colorless crystals of cyclic carbonate of cis-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol (melting point 260-262 ° C).

71726 3471726 34

Seosta, joka sisältää 5,6 g cis-9,10-dihydro-9,10-etaa-noantraseeni-11,12-diolin syklistä karbonaattia, 4,9 g kalium-hydroksidia, 6,4 ml vettä ja 53 ml etanolia, sekoitetaan kaksi tuntia 70-75°C:ssa. Muodostunut kaksikerrossysteemi suodatetaan. Suodos laimennetaan kaksinkertaisella määrällä vettä ja jäähdytetään, jolloin muodostuu cis-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-11,12-diolia värittöminä kiteinä (sulamispiste 202-204°C).A mixture of 5.6 g of cyclic carbonate of cis-9,10-dihydro-9,10-ethananthracene-11,12-diol, 4.9 g of potassium hydroxide, 6.4 ml of water and 53 ml of ethanol, stirred for two hours at 70-75 ° C. The two-layer system formed is filtered. The filtrate is diluted with twice the amount of water and cooled to give cis-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol as colorless crystals (melting point 202-204 ° C).

Seosta, joka sisältää 2,38 g cis-9,10-dihydro-9,10-etaano-antraseeni-11,12-diolia 40 ml:ssa huoneen lämpöistä jääetikkaa, käsitellään 4,8 g:11a lyijytetra-asetaattia pieninä erinä 10 minuutin aikana samalla sekoittaen. Seos jäähdytetään 15°C:seen ja muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään kerran jääetikalla ja sen jälkeen huolellisesti vedellä, jolloin saadaan haluttu tuote värittöminä jyväsinä, sp. 144-146°C. Saanto 94 %.A mixture of 2.38 g of cis-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene-11,12-diol in 40 ml of room temperature glacial acetic acid is treated with 4.8 g of lead tetraacetate in small portions. minutes while stirring. The mixture is cooled to 15 ° C and the solid formed is collected by filtration, washed once with glacial acetic acid and then thoroughly with water to give the desired product as colorless granules, m.p. 144-146 ° C. Yield 94%.

Esimerkki 40Example 40

Cis-1,4-dimetoksi-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksal- dehydi 1 g 1,4-dimetoksi-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolia suspendoidaan 30 ml:aan vesiliuosta, joka sisältää 0,77 g kaliumperjodaattia ja 1 ml etanolia. Sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liukenematon aine poistetaan suodattamalla, pestään huolellisesti vedellä ja kuivataan saaden keltainen tuote, jonka sulamispiste on 129-132°C. Saanto 28 %.Cis-1,4-dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde Suspend 1 g of 1,4-dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol in 30 ml of: aqueous solution containing 0.77 g of potassium periodate and 1 ml of ethanol. After stirring for 24 hours at room temperature, the insoluble matter is removed by filtration, washed thoroughly with water and dried to give a yellow product with a melting point of 129-132 ° C. Yield 28%.

Esimerkki 41Example 41

Bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydiBis (2-imidazolin-2-yylihydratsoni) -9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi

Seosta, joka sisältää 2,36 g 9,10-dihydro-9,10-antraseeni-dikarboksaldehydiä ja 3,46 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydro-kloridia 200 ml:ssa n-propanolia, keitetään lämpölevyllä 1,5 tuntia pienentäen tilavuus 100 ml:aan. Seos jäähdytetään ja sitä seisotetaan yön ajan, jolloin saadaan kiinteä aine, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään n-propanolilla ja kuivataan. 0,4 g:n erä tätä kiinteää ainetta kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan haluttu tuote värittöminä hiutaleina, joiden sulamispiste on 258-262°C. Saanto 13 %.A mixture of 2.36 g of 9,10-dihydro-9,10-anthracene dicarboxaldehyde and 3.46 g of 2-hydrazinoimidazoline dihydrochloride in 200 ml of n-propanol is boiled on a hot plate for 1.5 hours, reducing the volume to 100 ml. ml. The mixture is cooled and allowed to stand overnight to give a solid which is collected by filtration, washed with n-propanol and dried. A 0.4 g portion of this solid is recrystallized from water to give the desired product as colorless flakes with a melting point of 258-262 ° C. Yield 13%.

35 71 72635 71 726

Esimerkki 42 2-kloori-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydiExample 42 2-Chloro-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Liuosta, joka sisältää 15,0 g 2-klooriantraseenia 60,8 g:ssa vinyleenikarbonaattia, keitetään palauttaen 20 tuntia ja tislataan se sitten vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleeniklo-ridi/metanoliseoksesta, jolloin muodostuu cis-2-kloori-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklinen karbonaatti harmaina kiteinä, joiden sulamispiste on 200-230°C.A solution of 15.0 g of 2-chloroanthracene in 60.8 g of vinylene carbonate is refluxed for 20 hours and then distilled in vacuo. The residue is recrystallized from methylene chloride / methanol to give cyclic carbonate of cis-2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol as gray crystals with a melting point of 200-230 ° C.

Seosta, joka sisältää 12,0 g cis-2-kloori-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklistä karbonaattia, 9,2 g kaliumhydroksidia, 12 ml vettä ja 100 ml etanolia, kuumennetaan 75°C:seen kahdeksi tunniksi ja haihdutetaan sitten vakuumissa 50 ml:ksi. Konsentraatti laimennetaan 400 ml:11a vettä ja muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Tämä kiinteä aine kiteytetään uudelleen tolueenista ja tehdää värittömäksi pienellä määrällä puuhiiltä, jolloin saadaan cis-2-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 195-210°C.A mixture of 12.0 g of cis-2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthrene-11,12-diol cyclic carbonate, 9.2 g of potassium hydroxide, 12 ml of water and 100 ml of ethanol is heated to 75 ° C. for two hours and then evaporated in vacuo to 50 ml. The concentrate is diluted with 400 ml of water and the solid formed is collected by filtration. This solid is recrystallized from toluene and decolorized with a small amount of charcoal to give cis-2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol as colorless crystals with a melting point of 195-210 ° C.

Liuokseen, joka sisältää 2,7 g cis-2-kloori-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolia 20 ml:ssa etikkahappoa, lisätään huoneen lämpötilassa pieninä erinä 5,0 g lyijytetra-asetaat-tia (sisältää 10 % etikkahappoa). Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, jäähdytetään se jäävesihauteessa ja muodostuvat kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään kylmällä etikkahapolla, jolloin saadaan haluttu tuote likaisen valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 113-115°C. Saanto 33 %.To a solution of 2.7 g of cis-2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthrene-11,12-diol in 20 ml of acetic acid is added 5.0 g of lead tetraacetate in small portions at room temperature ( contains 10% acetic acid). The mixture is stirred for 10 minutes, cooled in an ice-water bath and the crystals formed are collected by filtration and washed with cold acetic acid to give the desired product as off-white crystals with a melting point of 113-115 ° C. Yield 33%.

Esimerkki 43 2-kloori-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-di-hydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridiExample 43 2-Chloro-bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) -9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride

Reaktioseosta, joka sisältää 0,7 g 2-kloori-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 0,88 g 2-hydratsiinoimidat-soliini-dihydrokloridia 20 ml:ssa n-propanolia, keitetään palauttaen tunti, jona aikana palautuskeittojäähdyttimen kautta poistetaan noin 10 ml n-propanolia. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään eetteriä, jolloin haluttu tuote muodostuu keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 190°C (hajoaa). Saanto 77 %.The reaction mixture, containing 0.7 g of 2-chloro-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 0.88 g of 2-hydrazinoimidazoline dihydrochloride in 20 ml of n-propanol, is refluxed for one hour, during which time it is removed under reflux. about 10 ml of n-propanol. The mixture is cooled and ether is added to give the desired product as yellow crystals with a melting point of 190 ° C (decomposes). Yield 77%.

36 7172636 71726

Esimerkki 44 l-kloori-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydiExample 44 1-Chloro-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde

Seos, joka sisältää 29,5 g 1-klooriantraseenia ja 125 g vinyylikarbonaattia, käsitellään esimerkin 4 mukaisesti, jolloin muodostuu cis-l-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklinen karbonaatti kellanruskeina kiteinä, joiden sulamispiste on 242-250°C.A mixture of 29.5 g of 1-chloroanthracene and 125 g of vinyl carbonate is treated according to Example 4 to give cyclic carbonate of cis-1-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol as tan crystals with a melting point of 242-250 ° C.

Reaktioseos, joka sisältää 27,9 g cis-l-kloori-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklistä karbonaattia, 21,4 g kaliumhydroksidia, 28 ml vettä ja 230 ml etanolia, kuumennetaan 75°C:seen kahdeksi tunniksi ja haihdutetaan sitten vakuumissa 80 ml:ksi. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia. Klorofor-miliuos pestään 3 x 7 0 ml :11a vettä ja tehdää värittömäksi puu-hiilellä. Kloroformi poistetaan ja keltainen jäännös liuotetaan 150 ml:aan tolueenia. Jäähdytetään ja otetaan talteen tuote, cis-l-kloori-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-dioli värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 180-182°C.The reaction mixture containing 27.9 g of cis-1-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol cyclic carbonate, 21.4 g of potassium hydroxide, 28 ml of water and 230 ml of ethanol, heated to 75 ° C for two hours and then evaporated in vacuo to 80 ml. The residue is dissolved in 500 ml of chloroform. The chloroform solution is washed with 3 x 70 ml of water and decolorized with charcoal. The chloroform is removed and the yellow residue is dissolved in 150 ml of toluene. Cool and recover the product, cis-1-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethananthracene-11,12-diol as colorless crystals, m.p. 180-182 ° C.

Liuokseen, joka sisältää 0,54 g cis-l-kloori-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolia 5 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 35°C:ssa pieninä erinä 1,0 g lyijytetra-asetaattia. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, jäähdytetään se jäävesihauteessa ja muodostuneet kiteet otetaan talteen ja pestään ne kylmällä etikkahapolla, jolloin saadaan haluttu tuote värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 144-146°C. Saanto 34 %.To a solution of 0.54 g of cis-1-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthrene-11,12-diol in 5 ml of acetic acid is added 1.0 g of lead tetraacetate in small portions at 35 ° C. . The mixture is stirred for 10 minutes, cooled in an ice-water bath, and the formed crystals are collected and washed with cold acetic acid to give the desired product as colorless crystals, m.p. 144-146 ° C. Yield 34%.

Esimerkki 45 1- kloori-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-dihyd-ro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridiExample 45 1-Chloro-bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) -9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride

Reaktioseosta,joka sisältää 3,7 g l-kloori-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 4,64 g 2-hydratsiinoimidat-soliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa n-propanolia, keitetään palauttaen tunti, jona aikana noin 50 ml n-propanolia poistetaan palautus jäähdyttimen kautta. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään eetteriä, jolloin haluttu tuote muodostuu keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 200°C (hajoaa). Saanto 51 %.The reaction mixture containing 3.7 g of 1-chloro-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 4.64 g of 2-hydrazinoimidazoline dihydrochloride in 100 ml of n-propanol is refluxed for one hour, during which time about 50 ml n-propanol is removed by reflux condenser. The mixture is cooled and ether is added to give the desired product as yellow crystals with a melting point of 200 ° C (decomposes). Yield 51%.

Esimerkki 46 2- metyyli-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi 10 g:n annosta 2-metyyliantraseenia keitetään palauttaen 50 ml:ssa vinyleenikarbonaattia typpikaasukehässä 20 tuntia. Yli- 37 7 1 7 2 6 määräinen vinyleenikarbonaatti poistetaan tislaamalla vakuumissa (55°C/11-12 mm Hg) ja jäännös otetaan talteen 100 ml:aan metylee-nikloridia, suodatetaan ja trituroidaan kolminekertaisella tila-vuusmäärällä metanolia. Tuote, cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-11,12-diolin syklinen karbonaatti, otetaan talteen syn- ja anti-muodoissaan kermanvärisinä kiteinä (sulamispiste 225-227°C ja 183-185°C).Example 46 2-Methyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde A 10 g portion of 2-methylanthracene is boiled under reflux in 50 ml of vinylene carbonate under nitrogen for 20 hours. Excess vinyl carbonate is removed by distillation in vacuo (55 ° C / 11-12 mm Hg) and the residue is taken up in 100 ml of methylene chloride, filtered and triturated with three times the volume of methanol. The product, cyclic carbonate of cis-2-methyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol, is recovered in its syn and anti forms as cream crystals (melting point 225-227 ° C and 183-185 ° C).

2,8 g:n annosta toista cis-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaa-noantraseeni-11,12-diolin syklisen karbonaatin (sulamispiste 225-227°C) syn- ja anti-muodoissa sekoitettuna 2,5 g:aan kalium-karbonaattia, 2,3 ml:aan vettä ja 27 ml:aan etanolia sekoitetaan kaksi tuntia 70°C:ssa. Seos käsitellään kolmenkertaisella tilavuus-määrällä vettä, jolloin muodostuu vastaava cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolin syn- ja antim-muoto kalpeankeltaisina kiteinä (sulamispiste 227-228°C).2.8 g of a second dose of cyclic carbonate of cis-methyl-9,10-dihydro-9,10-ethananthanthracene-11,12-diol (melting point 225-227 ° C) mixed in syn- and anti-forms 2, 5 g of potassium carbonate, 2.3 ml of water and 27 ml of ethanol are stirred for two hours at 70 ° C. The mixture is treated with three volumes of water to give the corresponding syn and antim form of cis-2-methyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol as pale yellow crystals (mp 227-228 ° C). .

74, g:n annosta toista cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolin syklisen karbonaatin syn- ja anti-muodoista (sulamispiste 183-185°C) sekoitettuna 6,15 g:aan kalium-hydroksidia, 8,1 ml:aan vettä ja 70 ml:aan etanolia käsitellään juuri edellä kuvatulla tavalla cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolin vastaavan syn- tai anti-muodon saamiseksi kermanvärisenä kiinteänä aineena (sulamispiste 153-156°C).A dose of 74 g of the second and second forms of cyclic carbonate of cis-2-methyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol (melting point 183-185 ° C) mixed 6.15 g of potassium hydroxide, 8.1 ml of water and 70 ml of ethanol are treated exactly as described above for the corresponding syn cis-2-methyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol. - or to obtain the anti-form as a cream-colored solid (melting point 153-156 ° C).

2,5 g:n annos cis-2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantra-seeni-ll,12-diolia (saatu keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 227-228°C) suspentoidaan 100 ml:aan vesiliuosta, joka sisältää 2,14 g natriumperjodaattia ja 1 ml etanolia. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan halutun tuotteen saamiseksi kalpeankeltaisena kiinteänä aineena, sulamispiste 125-126°C. Saanto 96 %.A 2.5 g portion of cis-2-methyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthrene-11,12-diol (obtained as yellow crystals with a melting point of 227-228 ° C) is suspended in 100 ml: an aqueous solution containing 2.14 g of sodium periodate and 1 ml of ethanol. The mixture is stirred for two hours at room temperature and the solid is collected by filtration, washed with water and dried to give the desired product as a pale yellow solid, mp 125-126 ° C. Yield 96%.

Esimerkki 47 2-metyyli-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-di-hydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridiExample 47 2-Methyl-bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) -9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride

Seos, joka sisältää 1,9 g 2-metyyli-9,10-dihydro-9,10-an-traseenidikarboksaldehydiä ja 2,63 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-di-hydrokloridia ja 150 ml:ssa n-propanolia, kuumennetaan kiehmispis-teeseen ja konsentroidaan noin 50 ml:ksi 1-2 tunnin aikana, suoda- 38 7 1 7 2 6 tetaan lämpimänä ja jäähdytetään sitten. Tähän lisätään 2-3 ml:n annos asetonia ja 200 ml eetteriä, jolloin muodostuu saostuma, joka otetaan talteen suodattamalla saaden näin haluttu tuote keltaisena kiinteänä aineena, sulamispiste 210-220°C (hajoaa).A mixture of 1.9 g of 2-methyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 2.63 g of 2-hydrazinoimidazoline dihydrochloride in 150 ml of n-propanol is heated to boiling point. and concentrated to about 50 mL over 1-2 hours, filtered while warm, and then cooled. To this is added a 2-3 ml portion of acetone and 200 ml of ether to form a precipitate which is collected by filtration to give the desired product as a yellow solid, mp 210-220 ° C (dec).

Saanto 84 %.Yield 84%.

Esimerkki 48 2.3- dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Seosta, joka sisältää 35,4 g vinyleenikarbonaattia ja 8,5 g 2,3-dimetyyliantraseenia /.Jaylord, N.G., Stepan, V., Collect. Czeck. Chem. Comm. 39, 1700 (1974)7, keitetään palauttaen 20 tuntia typ-pikaasukehässä. Jäähdytetty liuos käsitellään 100 ml :11a metano-lia, lämmitetään, tehdään värittömäksi puuhiilellä, suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin muodostuu 7,1 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklisen karbonaatin värittömiä kiteitä (sulamispiste 207-212°C).Example 48 2,3-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde A mixture of 35.4 g of vinylene carbonate and 8.5 g of 2,3-dimethylanthracene / Jaylord, N.G., Stepan, V., Collect. Czeck. Chem. Comm. 39, 1700 (1974) 7, is boiled under reflux for 20 hours under a nitrogen atmosphere. The cooled solution is treated with 100 ml of methanol, heated, decolorized with charcoal, filtered and cooled to give 7.1 g of cyclic carbonate of 2,3-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol. colorless crystals (melting point 207-212 ° C).

Seosta, joka sisältää 6,4 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolin syklistä karbonaattia, 5 g kalium-hydroksidia, 6,6 ml vettä ja 60 ml etanolia, sekoitetaan 56 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut saostuma suodatetaan pois, liuotetaan jääetikkaan ja saostetaan ylimäärällä vettä saaden 4,0 g väritöntä 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll, 12-diolia (sulamispiste 240-245°C).A mixture of 6.4 g of 2,3-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol cyclic carbonate, 5 g of potassium hydroxide, 6.6 ml of water and 60 ml of ethanol, stirred for 56 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered off, dissolved in glacial acetic acid and precipitated with excess water to give 4.0 g of colorless 2,3-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol (melting point 240-245 ° C).

Suspensiota, joka sisältää 0,3 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihyd-ro-9,10-etaanoantraseeni-ll,12-diolia 10 ml:ssa vettä ja 0,1 ml:ssa etanolia, käsitellään 0,243 g:11a natrumperjodaattia ja sekoitetaan 2,5 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,2 g 2,3-dimetyyli- 9.10- dihydro-9,10-antraseendikarboksaldehydiä (sulamispiste 113-117°C) .A suspension of 0.3 g of 2,3-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol in 10 ml of water and 0.1 ml of ethanol is treated with 0.243 g Sodium periodate and stirred for 2.5 hours at 20 ° C. The solid formed is filtered off, washed with water and dried to give 0.2 g of 2,3-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde (melting point 113-117 ° C).

Esimerkki 49 2.3- dimetyyli-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-di-hydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridiExample 49 2,3-Dimethyl-bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) -9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride

Seosta, joka sisältää 0,2 g 2,3-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 0,3 g 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydrokloridia 30 ml:ssa n-propanolia, keitetään kaksi tuntia samalla konsentroiden se 10 ml:ksi. Keltainen liuos käsitellään 0,5 ml:11a asetonia ja 20 ml :11a eetteriä, jolloin saadaan kel- 39 71 72 6 täinen saostuma, joka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan saaden 0,15 g tuotetta (sulamispiste 285-290°C).A mixture of 0.2 g of 2,3-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 0.3 g of 2-hydrazinoimidazoline dihydrochloride in 30 ml of n-propanol is boiled for two hours while concentrating it in 10 ml: respectively. The yellow solution is treated with 0.5 ml of acetone and 20 ml of ether to give a yellow precipitate which is filtered, washed with acetone and dried to give 0.15 g of product (melting point 285-290 ° C).

Esimerkki 50 1.4- dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi Seosta, joka sisältää 4,12 g 1,4-dimetyyliantraseenia ja 17,2 g vinyleenikarbonaattia, keitetään palauttaen 18 tuntia typ-pikaasukehässä, jäähdytetään, käsitellään nelinkertaisella tila-vuusmäärällä metanolia, sekoitetaan ja jäähdytetään. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 5,45 g väritöntä 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro-9,10-etaanoantra-seeni-11,l-2diolin syklistä karbonaattia (sulamispiste 225-245°C). Seosta, joka sisältää 4,4 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolin syklistä karbonaattia, 3,45 g kaliumhydroksidia, 4,5 ml vettä ja 40 ml etanolia, sekoitetaan 16 tuntia 20°C:ssa. Kaksikerroksinen seos suodatetaan Celiten läpi ja käsitellään nelinkertaisella tilavuusmäärällä vettä, jolloin saadaan 3,8 g väritöntä l,4-dimetyyli-9,lQ-dihydro-9,10-etaanoantraseeni-ll ,12-diolia (sulamispiste 158-160°C).Example 50 1,4-Dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde A mixture of 4.12 g of 1,4-dimethylanthracene and 17.2 g of vinylene carbonate is refluxed for 18 hours under a nitrogen atmosphere, cooled, quadrupled. methanol, stir and cool. The formed crystals are filtered, washed with methanol and dried to give 5.45 g of colorless 1,4-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,2-diol cyclic carbonate (m.p. 225-245 ° C). ). A mixture of 4.4 g of 1,4-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol cyclic carbonate, 3.45 g of potassium hydroxide, 4.5 ml of water and 40 ml of ethanol is stirred for 16 hours. hours at 20 ° C. The bilayer mixture is filtered through Celite and treated with 4 volumes of water to give 3.8 g of colorless 1,4-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol (mp 158-160 ° C).

Seosta, joka sisältää 1,5 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- etaanoantraseeni-ll,12-diolia ja 1,22 g natriumperjodaattia 50 ml:ssa vettä ja 1 ml:ssa etanolia, sekoitetaan kaksi tuntia 20°C:ssa. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,45 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä, jonka sulamispiste on 159-160°C.A mixture of 1.5 g of 1,4-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-diol and 1.22 g of sodium periodate in 50 ml of water and 1 ml of ethanol is stirred for two hours. 20 ° C. The solid formed is filtered, washed with water and dried to give 1.45 g of 1,4-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde, m.p. 159-160 ° C.

Esimerkki 51 1.4- dimetyyli-bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-9,10-dihydro-9,10-antraseenidikarboksaldehydi-dihydrokloridiExample 51 1,4-Dimethyl-bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) -9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde dihydrochloride

Seosta, joka sisältää 1,15 g 1,4-dimetyyli-9,10-dihydro- 9.10- antraseenidikarboksaldehydiä ja 1,53 g 2-hydratsiinomidat-soliini-dihydrokloridia 50 ml:ssa n-propanolia, keitetään ja konsentroidaan se 20 mlrksi kahden tunnin aikana. Muodostunutta liuosta käsitellään 1 ml :11a asetonia ja 75 ml :11a eetteriä, jolloin saadaan vaalenakeltainen saostuma,joka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan saaden 1,8 g tuotetta, jonka sula-mipsite on 230-235°C (hajoaa).A mixture of 1.15 g of 1,4-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 1.53 g of 2-hydrazinomidazoline dihydrochloride in 50 ml of n-propanol is boiled and concentrated to 20 ml of two within an hour. The resulting solution is treated with 1 ml of acetone and 75 ml of ether to give a pale yellow precipitate which is filtered, washed with acetone and dried to give 1.8 g of product with a melting point of 230-235 ° C (decomposes).

-o 71726-o 71726

Esimerkki 52Example 52

Bis(2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni)-1,4-dimetoksi-9,10-dihydro-9,10-antraseendikarboksaldehydi-dihydrokloridiBis (2-imidazolin-2-yylihydratsoni) -1,4-dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-antraseendikarboksaldehydi dihydrochloride

Seosta, joka sisältää 1,5 g 1,4-dimetoksi-9,10-dihydro- 9,10-antraseenidikarboksaldehydiä ja 1,8 g 2-hydratsiino-l-imi-datsoliini-dihydrokloridia 100 ml:ssa n-propanolia, keitetään ja konsentroidaan 50 ml:ksi kahden tunnin aikana. Samea liuos kirkastetaan suodattamalla ja tehdään sen jälkeen emäksiseksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja laimennetaan kolminkertaisella tilavuusmäärällä vettä, jolloin saadaan 1,5 g vapaata emästä keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 235-240°C. Tuotteen dihydrokloridisuola saadaan liuottamalla 1 g vapaata emästä 40 ml:aan n-propanolia ja käsittelemällä 1 ml :11a 7N vedetöntä kloorivety/etanolia. Liuosta konsentroidaan öljyksi ja kiteytetään tämä uudelleen n-propanolista, saaden 0,3 g väritöntä dihydrokloridisuolaa, jonka sulamispiste on 250-255°C.A mixture of 1.5 g of 1,4-dimethoxy-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehyde and 1.8 g of 2-hydrazino-1-imidazoline dihydrochloride in 100 ml of n-propanol is boiled and concentrated to 50 ml over two hours. The cloudy solution is clarified by filtration and then basified with saturated sodium bicarbonate solution and diluted with three volumes of water to give 1.5 g of the free base as a yellow solid, m.p. 235-240 ° C. The dihydrochloride salt of the product is obtained by dissolving 1 g of the free base in 40 ml of n-propanol and treating with 1 ml of 7N anhydrous hydrogen chloride / ethanol. The solution is concentrated to an oil and recrystallized from n-propanol to give 0.3 g of a colorless dihydrochloride salt, m.p. 250-255 ° C.

Esimerkki 53Example 53

Bis( 2-imidatsoliini-2-yylihydratsoni) -7,12-dihydro-bents/„a7-antraseenidikarboksaldehydi 1,43 g:n annos 7,12-dihydro-bents/X7antraseeni-7,12-dikar-boksaldehydiä ^Neuman & Cin., J. Org. Chem. 36, 966 (1971^7 liuotetaan 100 ml:aan kiehuvaa n-propanolia. Tämä liuos käsitellään 1,73 g:11a 2-hydratsiinoimidatsoliini-dihydrokloridia ja keittämistä jatketaan kolme tuntia. Seos kirkastetaan suodattamalla se lämpimänä. Jäähdytetty suodos antaa oranssin värisen kiinteä aineen, joka erotetaan suodattamalla ja pestään n-propanolilla.Bis (2-imidazolin-2-ylhydrazone) -7,12-dihydrobenz / β-anthracenedicarboxaldehyde 1.43 g dose of 7,12-dihydrobenz [7,7-anthracene-7,12-dicarboxaldehyde] Neuman & Cin., J. Org. Chem. 36, 966 (1971 ^ 7 dissolved in 100 ml of boiling n-propanol. This solution is treated with 1.73 g of 2-hydrazinoimidazoline dihydrochloride and boiling is continued for three hours. The mixture is clarified by filtration while warm. The cooled filtrate gives an orange solid. , which is separated by filtration and washed with n-propanol.

Suodos ja n-propanolipesunesteet yhdistetään ja konsentroidaan puoleen tilavuuteensa, laimennetaan 200 ml:ksi vedellä ja tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Saatu liimamainen aine kovettuu ja se pestään vedellä, otetaan talteen suodattamalla, sekoitetaan metanoliin ja saostetaan vedellä, jolloin saadaan haluttu tuote emäsmuodossa, jonka sp. on 10-195°C. Saanto 14 %. Tämä emäs muutetaan dihydrokloridisuo-laksi liuottamalla se n-propanoliin, käsittelemällä 6N suolahapolla n-propanolissa ja jäähdyttämällä. Dihydrokloridisuola sulaa 245-250°C:ssa. Saanto 71 %.The filtrate and n-propanol washings are combined and concentrated to half volume, diluted to 200 mL with water and basified with saturated aqueous sodium bicarbonate. The resulting adhesive cures and is washed with water, collected by filtration, mixed with methanol and precipitated with water to give the desired product in base form, m.p. is 10-195 ° C. Yield 14%. This base is converted to the dihydrochloride salt by dissolving it in n-propanol, treating with 6N hydrochloric acid in n-propanol and cooling. The dihydrochloride salt melts at 245-250 ° C. Yield 71%.

Claims (1)

41 71 726 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten antraseeni- 9 ,10-bis-karbonyyli-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on .R-, N-N'"~ " ^ R CU 2 ABC (I) R4 CH r R6 N-N \ R2 jossa A, B ja C muodostavat antraseeni- tai 9,10-dihydroantrasee-nirengassysteemin, on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia si sältävä alkyyli, R^ on vety, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai yksiarvoinen ryhmä, jonka kaava on N-(CH0) ti r 2 m -C - NH jossa m on 2, 3, 4 tai 5, R^ , R^, Rg ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, hydroksia, nitro-, amino-tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkoksi-ryhmää, ja näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on OHO v><'\rXr^x:R5 A B C C1I0 jossa Rg, R , Rg ja Rg ja renkaat A, B ja C merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on 1,2 71 726 /R1 H.N-N 2 \ *2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja mahdollisesti muodostetaan farmakologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, erityisesti diasetaattisuola tai etikkahapon, kloorivetyhapon, maleiinihapon tai glukonihapon additiosuola, tai kvaternäärinen ammoniumsuola. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara antracen-9,10-biskarbonylderivat med formeln (I) 43 71 726 Λ / N-N. tr ^ r CH K2 Λ B C j (i) S T " V N SH N-N x "R2 väri A, B och C bildar ett antracen- eller ett 9,10-dihydro-antracenringsystem, R^ är väte eller alkyl med upp tili 4 kolatomer, är väte, alkyl med upp tili 4 kolatomer, fenyl eller en envärd grupp med formeln N-(CH») „ t 2 m -C - NH väri m är 2, 3, 4 eller 5, R3, R^, R,. och Rg betecknar oberoende av varandra väte, halogen, hydroxi, nitro, amino eller en alkyl-eller alkoxigrupp med upp tili 4 kolatomer, och farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter därav, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln *, CH0 *5 Ύ^ A B f C \ CIl° RtA process for the preparation of therapeutically useful anthracene-9,10-bis-carbonyl derivatives of formula (I) .R-, N-N '"~" ^ R CU 2 ABC (I) R4 CH r R6 NN R 2 wherein A, B and C form an anthracene or 9,10-dihydroanthracene ring system is hydrogen or alkyl of up to 4 carbon atoms, R 1 is hydrogen, alkyl of up to 4 carbon atoms or a monovalent group of formula N- ( CH0) ti r 2 m -C - NH where m is 2, 3, 4 or 5, R 1, R 2, R 9 and R 8 independently of one another denote hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, amino or alkyl having up to 4 carbon atoms or an alkoxy group, and for the preparation of pharmacologically acceptable acid addition salts and quaternary ammonium salts of these compounds, characterized in that the compound of the formula OHO v> <'\ rXr ^ x: R5 ABC C110 wherein Rg, R, Rg and Rg and rings A , B and C are as defined above, are reacted with hydrazine of the formula 1.2 71 726 / R1 H.N-N2 \ * 2 wherein and R2 are as defined above and optionally a pharmacologically acceptable acid addition salt, in particular a diacetate salt or an addition salt of acetic acid, hydrochloric acid, maleic acid or gluconic acid, or a quaternary ammonium salt is formed. For example, anthracene-9,10-biscarbonyl derivatives of formula (I) 43 71 726 Λ / N-N are used. tr ^ r CH K2 Λ BC j (i) ST "VN SH NN x" R2 color A, B and C bildar and anthracene or 9,10-dihydro-anthracene, R , hydrogen, alkyl with up to 4 chapters, phenyl or en groups with the formula N- (CH 2) n - 2 m -C - NH color m 2, 3, 4 or 5, R 3, R 2, R 2, . and Rg is used in the preparation of halogen, hydroxyl, nitro, amino or alkyl or alkoxy groups having up to 4 cholaters, and pharmacologically active compounds of the standard salt and quaternary ammonium salt form, in the form of a mixture of the same, 5 AB ^ AB f C \ Cll ° Rt
FI783621A 1977-11-28 1978-11-27 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ANTRACEN-9,10-BIS-CARBONYLDERIVAT. FI71726C (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85514677A 1977-11-28 1977-11-28
US85514677 1977-11-28
US93959178A 1978-09-05 1978-09-05
US93959178 1978-09-05
US05/943,908 US4235996A (en) 1978-09-19 1978-09-19 Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
US94390878 1978-09-19
US94797678 1978-10-02
US05/947,976 US4187373A (en) 1978-10-02 1978-10-02 Novel dihydrobenzanthracene derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783621A FI783621A (en) 1979-05-29
FI71726B true FI71726B (en) 1986-10-31
FI71726C FI71726C (en) 1987-02-09

Family

ID=27505921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783621A FI71726C (en) 1977-11-28 1978-11-27 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ANTRACEN-9,10-BIS-CARBONYLDERIVAT.

Country Status (13)

Country Link
AR (1) AR228126A1 (en)
AT (1) AT363928B (en)
CH (1) CH645094A5 (en)
DD (1) DD140250A5 (en)
DE (1) DE2850822A1 (en)
FI (1) FI71726C (en)
GB (1) GB2009171B (en)
HK (1) HK57784A (en)
IE (1) IE47633B1 (en)
IT (1) IT1157724B (en)
NO (1) NO152556C (en)
NZ (1) NZ188984A (en)
SE (1) SE449610B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4258181A (en) * 1978-09-05 1981-03-24 American Cyanamid Company Substituted 9,10-anthracenebishydrazones
US4275010A (en) * 1979-10-24 1981-06-23 American Cyanamid Company 5,8-Dihydroxy-1,4-bis(guanidinylamino)anthraquinones
IL84213A (en) * 1986-10-23 1992-09-06 American Cyanamid Co N-acylated derivatives of bisanthrene,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4013023A1 (en) * 1990-04-24 1991-11-07 Lohmann Rudolf Lomapharm USE OF ANTHRACHINON DERIVATIVES FOR PROPHYLAXIS AND THERAPY OF VIRUS DISEASES
JP6443741B2 (en) * 2014-12-12 2018-12-26 川崎化成工業株式会社 Photo radical polymerization initiator
US20220370434A1 (en) * 2019-07-23 2022-11-24 City Of Hope Methods and compositions for treating cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857434A (en) * 1956-10-04 1958-10-21 Monsanto Chemicals Dihydroanthracenedicarboxaldehydes and process of preparing

Also Published As

Publication number Publication date
AR228126A1 (en) 1983-01-31
IT7852073A0 (en) 1978-11-27
SE7812198L (en) 1979-05-29
NZ188984A (en) 1981-12-15
GB2009171A (en) 1979-06-13
NO783985L (en) 1979-05-29
SE449610B (en) 1987-05-11
NO152556B (en) 1985-07-08
FI71726C (en) 1987-02-09
GB2009171B (en) 1982-08-18
FI783621A (en) 1979-05-29
IE782342L (en) 1979-05-28
IE47633B1 (en) 1984-05-16
DE2850822C2 (en) 1991-11-28
CH645094A5 (en) 1984-09-14
AT363928B (en) 1981-09-10
IT1157724B (en) 1987-02-18
NO152556C (en) 1985-10-16
DD140250A5 (en) 1980-02-20
ATA845978A (en) 1981-02-15
HK57784A (en) 1984-08-03
DE2850822A1 (en) 1979-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Murdock et al. Antitumor agents. II. Bis (guanylhydrazones) of anthracene-9, 10-dicarboxaldehydes
JPS6089474A (en) Morphinan derivative, production thereof and antitumor agent containing said compound
US5834462A (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
JPS63104963A (en) Manufacture of 5-nitrobenzo(de)isoquinoline- 1,3-dione
FI66868C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV IMIDAZO (1,2-A) KINOXALINMETANOLER ANVAENDBARA SAOSOM LAEKEMEDEL
FI71726B (en) PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS ANRACEN-9,10-BIS-CARBONYLDERAT
HUT75121A (en) Bis-imide derivatives of tri-and tetraamines and pharmaceutical compositions containing them
SU575031A3 (en) Method of preparing condensed tricyclic derivatives of imidazole or their salts
CN109438323A (en) A kind of gossypol-isatin Schiff bases compound with anti-tumor activity and its synthetic method
JPS61112061A (en) Novel phenazine derivative
US3525750A (en) 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
IE56782B1 (en) Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones
US5747502A (en) Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents
US4494547A (en) 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers
CA2007529A1 (en) 3-phenyl-5, 6-dihydrobenz [c] acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents
FI73215C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 1-OXOPYRIDO / 2,1-F / -AS-TRIAZINIUMDERIVAT.
CN114057824A (en) Tripterine derivative and preparation method and application thereof
EP0131787A2 (en) Novel Schiff bases of (aminoalkyl or substituted aminoalkyl)-amino-9,10-anthracenediones
US4100277A (en) 4,1-Benzoxazonine derivatives and process therefor
US3914264A (en) 2-Lower alkoxy-3-(lower alkylthio)-1,4-naphthoquinone
US3932512A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,-alkano naphthalenamine derivatives
US6162822A (en) Bisimide compounds
US4187373A (en) Novel dihydrobenzanthracene derivatives
DK168333B1 (en) Analogous Process for Preparation of Anthracene-9,10-Bis-Carbonyl Hydrazones and Derivatives or Salts thereof
CS195343B2 (en) Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MM Patent lapsed
FD Application lapsed
MA Patent expired

Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY