DE2835661C2

DE2835661C2 -

Info

Publication number: DE2835661C2
Application number: DE2835661A
Authority: DE
Inventors: Keith Chadwick Pearl River N.Y. Us Murdock; Frederick Emil Ridgewood N.J. Us Durr; Ralph Grassing Pearl River N.Y. Us Child
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1977-08-15
Filing date: 1978-08-14
Publication date: 1991-08-22
Also published as: IE47253B1; CH644840A5; DK158836C; FI70882C; SE445996B; NL188981C; AU3877678A; AT359484B; GB2004293B; NO150482B; IL55218A; FR2400504B1; ATA590678A; IT7850730A0; GR74415B; DE2835661A1; NZ187989A; DD139256A5; NO148777C; PL209065A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
a) n und m für 2 oder b) m für 2 und n für 3 oder c) n für 2 und m für 3 stehen, und deren pharmakologisch annehmbare Säure additionssalze

Diese Verbindungen werden im allgemeinen als rötlich-braune bis blauschwarze kristalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten; sie können durch Auslaugen mit niederen Alkanolen gereinigt werden, da die freien Basen zum größten Teil in Wasser unlöslich und einige von ihnen in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich sind. Die erfindungsgemäßen organischen Basen bilden nichttoxische Säureadditionssalze mit vielen verschiedenen pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen salzbildenden Reagenzien. Säureadditionssalze, die durch Vermischen der freien organischen Base mit 1, 2 oder bis zu 4 Äquivalenten einer Säure, vorzugsweise in einem neutralen Lösungsmittel, hergestellt werden, bilden sich zum Beispiel mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure und Ascorbinsäure. Die bevorzugten Säuren sind Salzsäure und Essigsäure. Im Rahmen der Erfindung sind die freien Basen ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen äquivalent. Die Säureadditionssalze der organsichen Basen gemäß der Erfindng sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die in Wasser, Methanol und Ethanol verhältnismäßig löslich und in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Benzol und Toluol verhältnismäßig unlöslich sind.

Alle diese Salze können durch allgemein bekannte Verfahren wieder in die entsprechenden freien Formen der Formel I übergeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich nach dem folgenden allgemeinen Verfahren herstellen.

Eine Verbindung der Formel

wird mit einer Verbindung der Formel

Y-(CH₂)_n-Z

umgesetzt, worin X die Gruppe NH₂ oder NHCOCF₃ und Y Cl, Br oder J, oder X Cl, Br oder J und Y die NH₂-Gruppe bedeuten, worin ferner R₅ und R₇, die untereinander gleich sind, eine Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und Z die Gruppe NH(CH₂)_m OH oder eine in diese Gruppe über führbare Gruppe Z′ bedeutet, wobei a) n und m für 2 oder b) m für 2 und n für 3 oder c) n für 2 und m für 3 stehen, bedeutet, die Reste R₅ und R₇, wenn R₅=R₇=Alkanoyloxy ist, in Hydroxylgruppen übergeführt werden und, wenn X die Gruppe NHCOCF₃ bedeutet, die COCF-Gruppe entfernt und, wenn Z eine in eine Gruppe NH(CH₂)_mOH überführbare Gruppe Z′ bedeutet, diese Überführung durchgeführt wird und wobei gegebenenfalls A-B, wenn es sich um eine CH₂CH₂-Gruppe handelt (Leukoform), in eine CH=CH-Gruppe übergeführt wird, und die Produkte unter Salzbildungsbedingungen mit einem pharmakologisch annehmbaren Salzbildungsreagens in Berührung gebracht werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise derart durchgeführt, daß die Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur von 40 bis 110°C während etwa 2 bis 10 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkanol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und die isomeren Butanole, oder in einem Amidlösungsmittel, wie Formamid oder Dimethyl formamid oder in N,N,N',N′-Tetrametylethylendiamin oder Mischungen daraus erwärmt werden. Die oben angegebenen Bedingungen von Temperatur, Zeit und Lösungsmittel sind in der Regel für die Durchführung des Verfahrens ausreichend. Andere Lösungsmittel und Reaktionsparameter können gelegentlich zweckmäßig oder erforderlich sein, doch liegt die Wahl solcher weiteren Lösungsmittel und Reaktionsparameter im Rahmen des durchschnittlichen Fachwissens und damit ebenfalls im Rahmen der Erfindung.

In den meisten Fällen ist das Produkt ein Feststoff und kristallisiert spontan oder nach Animpfen oder Kratzen beim Kühlen aus und kann durch Filtrieren oder Dekantieren gewonnen werden. In anderen Fällen kann das Reaktionsgemisch eingeengt werden, z. B. bei erhöhter Temperatur im Vakuum, worauf das Produkt nach Abkühlen auskristallisiert und wie oben beschrieben gewonnen werden kann. In wieder anderen Fällen kann es nötig sein, das Lö sungsmittel bis zur Trockne zu verdampfen, um das Produkt zu gewinnen, oder das Reaktionsgemisch mit einem anderen mischbaren Lösungsmittel, wie Wasser, zu vermischen oder zu verdünnen und dann das Produkt zu gewinnen, beispielsweise durch Filtrieren oder Extrahieren. Das einmal gewonnene Produkt kann gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Chromatographieren (Dünnschicht- oder Säulenchromatographie) oder vorzugsweise durch Auslaugen mit einem niederen Alkanol.

Wie allgemein bekannt, lassen sich die Leukoformen durch die verschiedensten Methoden ohne weiteres in die aromatischen Formen überführen. Eine derartige Methode ist die Oxidation mit Luft, und andere Methoden bestehen in der Behandlung mit beispielsweise warmem Nitrobenzol, Chloranil, Was serstoffperoxid oder Natriumperborat.

Wenn der Substituent Z eine in die Gruppe -NH(CH₂)_mOH überführbare Gruppe Z′ darstellt, dann läßt sich diese Überführung ohne weiteres in bekannter Weise bewirken. Die bevorzugten Arbeitsweisen für diese Überführung werden weiter unten veranschaulicht.

Liegt Z′ als Formylgruppe -CHO vor, dann führt die Behandlung mit einem Amin der Formel

H₂N-(CH₂)_mOH

unter reduzierenden Bedingungen, wie Wasserstoff und Raneynickel als Katalysator oder Natriumborhydrid, zu der gewünschten Umwandlung.

Für Z′ kommen außerdem Abgangsgruppen wie z. B. Cl, Br, J, p-Tosyl und OSO₂CH₃ in Betracht. Ist Z′ eine solche Abgangsgruppe oder ein Äquivalent davon, dann führt die Behandlung mit einem Amin der Formel

H₂N-(CH₂)_mOH

in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel zu der gewünschten Umwandlung.

Eine Ausführungsform des Herstellungsverfahrens kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:

Hierin haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen. Entsprechend diesem Reaktionsschema wird Leuko-1,4- dihydroxyanthrachinon (IV) in einem Lösungsmittel, wie N,N,N′,N′- Tetramethylethylendiamin, Ethanol, Wasser, Dimethylformamid oder Gemischen daraus bei 40° bis 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre in mehreren Stunden mit einem Alkylendiamin (V) zu der entsprechenden Leukobase (II) kondensiert. Die Leukobasen (II) können durch verschiedene Methoden zu den vollständig aromatischen Derivaten (I) oxidiert werden, beispielsweise durch Oxidation mit Luft oder durch Behandlung mit warmem Nitrobenzol, Chloranil, Wasserstoffperoxid oder Natriumperborat. Das Produkt kann dann mit einem pharmakologischen annehmbaren quaternisierenden oder salzbildenen Mittel unter Quter nisierungs- oder Salzbildungsbedingungen umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Erfindung können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin je nach dem gewünschten Endprodukt G eine Alkanoyloxy- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

worin A für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, L eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-NH-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_mOH

und E Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, hergestellt werden, wobei

a) wenn G die Gruppe bedeutet, L eine Hydroxylgruppe und E Chlor bedeutet und der Substituent A aus dem cyclisierten Produkt entfernt wird, und
b) wenn G eine andere Bedeutung als die einer Gruppe hat, L die Gruppe-NH-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_mOHbedeutet, und das cyclisierte Produkt aromatisiert wird.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Ethanol, bei einer Reaktions temperatur von 60 bis 150°C, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt.

Wenn G die Gruppe

bedeutet, wird der Substituent A aus dem tricyclischenProdukt durch Behandlung mit beispielsweise wäßrig-methanolischer Säure entfernt. Wie oben weiteres ersichtlich, handelt es sich bei dem nach Entfernung des Substituenten A erhaltenen Produkt um eine freie Carbaminsäure, die eine sofortige Decarboxylierung erfährt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird folgendermaßen durchgeführt:

Eine Verbindung der Formel

wird mit einer Verbindung der Formel

umgesetzt, worin
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CF₃,
U und V beide Wasserstoff oder zusammen die Gruppe

in der R₃ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
C-D die Gruppe CH=CH oder

bedeuten,
wobei, wenn U und V Wasserstoff bedeuten, C-D die Gruppe

bedeutet, und wenn C-D die Gruppe CH=CH bedeutet, U und V die Gruppe

bilden,
und die Gruppen RCO und OCH₃ durch Hydrolyse in Wasserstoff bzw. Hydroxyl übergeführt werden und gegebenenfalls das Produkt mit einem pharmakologisch annehmbaren salzbildenden Reagens umgesetzt wird.

Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Vermischen der Reaktions teilnehmer in einer NaAlCl₄ (NaCl/AlCl₃)-Schmelze bei einer Temperatur von 130 bis 200°C in 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Die tricyclischen Produkte werden zur Entfernung etwa vorhandener Schutzgruppen einer Hydrolyse, beispielsweise mit wäßriger Säure, unterworfen, und gegebenenfalls wird ein pharmakologisch annehmbares Salz hergestellt.

Wenn die bei den Herstellungsverfahren verwendeten Re aktionsteilnehmer bestimmte Substituenten enthalten, dann kann das Verfahren, wie festgestellt werden konnte, durch genaue Einstellung der Reaktionsvariablen, wie Zeit, Temperatur und Lösungsmittel, besonders wirksam gestaltet werden. Bevorzugte Kombinationen von Reaktionsteilnehmern und Reaktionsvariablen werden durch die Reaktionsschemata 1 bis 10 veranschaulicht, die, wie ohne weiteres ersichtlich, bei spielhaften Charakter haben.

Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die in diesen Schemata angewandten Symbole und Definitionen jeweils nur auf das Schema, in dem sie erscheinen.

Hierin haben n und m die oben angegebenen Bedeutungen, und X ist eine beliebige Abgangsgruppe, Cl, Br oder J.

Entsprechend diesem Reaktionsschema wird das substituierte 9,10-Anthracendion in aromatischer oder Leukoform mit einem Amin der angegebenen Struktur zu dem gewünschten 1,4-Diamino-9,10- anthracendion in aromatischer oder Leukoform umgesetzt. Die Reaktion wird in Ethanol, Propanol, Isopropanol oder N,N,N′,N′-Tetramethylethylendiamin unter einer Atmosphäre von Stickstoff bei einer Temperatur von 40 bis 100°C in 2 bis 10 Stunden durchgeführt. Liegt das Produkt in der Leukoform vor, wird es nach einer der oben beschriebenen Methoden in die aromatische Form übergeführt.

Hierin haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen, und Z bedeutet Chlor oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen.

Die Umsetzung zwischen Leuko-1,4,5,8-tetrasubstituiertem-9- 10-anthracendion und dem Amin wird in einem niederen Alkanol bei einer Temperatur von 40 bis 100°C unter einer Stickstoff atmosphäre in 2 bis 10 Stunden durchgeführt. Das disubstituierte Derivat 1 wird durch alkalische oder saure Hydrolyse unter Verwendung einer Ethanol-Wasser-Lösung von Natriumhydroxid oder Salzsäure in das Dihydroxyderivat 2 übergeführt. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, um die Reaktion zu regeln und eine Hydrolyse des Amino substituenten zu vermeiden. Wiederum werden Leukoprodukte, wie oben beschrieben, in die aromatischen Formen übergeführt.

Hierin haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen, X steht für Cl, Br, J, OSO₂C₆H₄p-CH₃ oder OSO₃CH₃ und R₃ für H oder

Die beiden Reaktionsteilnehmer werden in einem niederen Alkanol vermischt und 1 bis 8 Stunden auf 40 bis 90°C erwärmt, wodurch das gewünschte Produkt gebildet wird. Wenn R₃ die Gruppe CF₃CO bedeutet, dann wird diese mit wäßrig-methanolischem Kaliumcarbonat entfernt.

Hierin haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen.

Das Bisacetal 1 wird in wäßrig-methanolischer Essigsäure 0,5 bis 3 Stunden auf 25°C erwärmt, wodurch der Dialdehyd 2 gebildet wird. Diese Verbindung wird in einem niederen Alkanol mit 2 bis 4 Moläquivalenten des Amins

H₂N-(CH₂)_mOH

bei 40 bis 100°C 2 bis 10 Stunden unter reduzierenden Bedingungen, zum Beispiel mit Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platinkatalysatoren oder Natriumborhydrid behandelt, wodurch das gewünschte 1,4-Diamino-9,10-anthracendion gebildet wird.

Darin haben m und n die oben angegebene Bedeutung.

Leuko-1,4,5,8-tetrahydroxy-9,10-anthracendion 4 oder seine aromatische Form und das Amin 5 werden in einem niederen Alkanol oder N,N,N′,N′-Tetramethylethylendiamin 2 bis 10 Stunden auf 50 bis 90°C erwärmt, wodurch Leuko-1,4-diamino-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion oder seine aromatische Form gebildet wird. Die Verbindung 6 wird dann in wäßrig-ethanolischer HCl 1 bis 6 Stunden auf 40 bis 80°C erwärmt, wodurch das gewünschte 1,4-Diamino-9,10-an thracendion 7 gebildet wird.

Hierin hat X die Bedeutung Cl, Br, J, OSO₂C₆H₄p-CH₃ oder OSO₂CH₃.

Das 1,4-Diamino-9,10-anthracendion 1, Thionylchlorid und Pyridin werden in der Kälte miteinander vermischt und dann 2 bis 10 Stunden auf 60 bis 110°C erwärmt, wodurch die Verbindung 2, worin X die Bedeutung Cl hat, gebildet wird. Die Verbindung 2, das Amin

H₂N-(CH₂)_mOH

und das Lösungsmittel (ein niederes Alkanol) werden vermischt und 2 bis 14 Stunden auf 70 bis 100°C erwärmt, wodurch das Endprodukt 3, ein 1,4-Diamino-9,10-anthracendion, gebildet wird.

Hierin haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen, und R₃ und R₄ sind niedere Alkylreste.

Die Dihydroaminonaphthochinone 1 werden nach bekannten Arbeitsweisen (I. S. M. Bloom und G. O. Dudek, Tetrahedron, 26, 1267, 1970) hergestellt. Die Umsetzung der Verbindung 1 mit einem Säureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat führt zu einem Amidester 2, der dann mit wäßriger Base zum entpsrechenden Amidphenol 3 hydrolysiert wird. Dieses Amidphenol wird mit einem Alkylhalogenid oder -sulfonat in Gegenwart von Base zu dem entsprechenden Amidether 4 alkyliert. Das Amidphenol 3 oder der Amidether 4 wird in einer NaAlCl₄- Schmelze und Maleinsäureanhydrid 1 bis 5 Stunden auf 130 bis 180°C erwärmt, wodurch nach Hydrolyse mit wäßriger Säure das gewünschte 1,4-Diamino-9,10-anthracendion 5 erhalten wird.

Hierin haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen, R hat die Bedeutung eines niederen Alkylrests oder der Gruppe CF₃ und X hat die Bedeutung Cl, Br, OSO₂C₆H₄p-CH₃ oder OSO₂CH₃.

Das Diamid 1 in Toluol wird mit NaH und dann mit dem Amin 2 1 bis 8 Stunden bei 60 bis 110°C behandelt, wodurch das Diamiddiamin 3 erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung 3 wird mit dem Phthalsäureanhydrid 4, AlCl₃ und NaCl 1 bis 6 Stunden bei 130 bis 200°C geschmolzen, wodurch das Anthracendion 5 gebildet wird. Die Hydrolyse von 5 mit wäßriger Säure liefert das gewünschte 1,4-Diamino-9,10-anthracendion 6.

Hierin haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen, und R bedeutet einen niederen Alkylrest.

Das Diazid 1 wird nach bekannten Verfahren aus trans,trans- Muconsäure hergestellt. Dann wird es mit einem niederen Alkanol in Toluol 2 bis 8 Stunden auf 70 bis 110°C erwärmt, wodurch das Bisurethan 2 entsteht. Letzteres wird dann mit einem Amino alkylhalogenid in Ether oder Tetrahydrofuran 2 bis 10 Stunden in Gegenwart von Natriumhydrid oder einer anderen Base auf 40 bis 60°C erwärmt. Die dadurch erhaltene Verbindung 3 wird dann mit dem Dichlornaphthochinon 4 in Toluol 1 bis 5 Stunden auf 60 bis 110°C erwärmt, wodurch das Anthracendion 5 gebildet wird, das nach Hydrolyse mit wäßrig-methanolischer Säure das gewünschte 1,4-Diamino-9,10-anthracendion 6 ergibt.

Hierbei haben m und n die oben angegebenen Bedeutungen, X bedeutet H, Cl oder Br und Z bedeutet O-Acyl oder OCH₃.

Das Butadien 1 und das Diamin 2 (hergestellt nach Tetrahedron 26, 1970) werden in Ethanol oder Toluol unter Stickstoff auf 60 bis 150°C erwärmt, wodurch das Diamin 3 erhalten wird. Wenn X Wasserstoff bedeutet, wird 3 im gleichen Lösungsmittel mit einem Dehydrierungsmittel wie Chloranil in 4 übergeführt. Wenn X Halogen bedeutet, wird 3 durch schwaches Erwärmen in einer wäßrig-methanolischen Natriumcarbonatlösung in 4 übergeführt. Die Verbindung 4, worin Z eine O-Acylgruppe ist, wird durch Hydrolyse mit schwacher Säure in die Verbindung 4, worin Z die Bedeutung OH hat, übergeführt.

Die Produkte können auch in Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfür stehen viele bekannte Arbeitsweisen zur Verfügung. Beispielsweise kann das Produkt in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, gelöst oder suspendiert und mit einem salzbildenden Reagens umgesetzt werden, das sich gleichfalls in Lösung in dem gleichen oder einem anderen Lö sungsmittel befindet. So kann eine Suspension oder Lösung des Produkts in beispielsweise Ethanol mit verdünnter oder konzentrierter Essigsäure, Salzsäure oder ethanolischer HCl umgesetzt und das entsprechende Salz beispielsweise durch Filtrieren gewonnen werden. Das salzbildende Reagens kann auch in reiner Form zugegeben werden. Die Lösung oder Suspension des Produkts kann so mit Eisessig oder gasförmiger HCl behandelt und das gebildete Säureadditionssalz gewonnen werden.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmakologisch annehmbarer Säureadditionssalze sowie von Mischungen daraus als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen bei der Behandlung von Krebskrankheiten.

Die für therapeutische Zwecke bestimmten Zubereitungen inhibieren das Wachstum von transplantierten Mäusetumoren und führen zu einem Rückgang und/oder einer Linderung von Leukämien und verwandten Krebsarten bei Säugern, wenn sie in Mengen von 5 bis 200 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosierungsbereich zur Erzielung optimaler Ergebnisse liegt zwischen 5 und 50 mg/kg Körpergewicht und Tag, und es werden Dosierungseinheiten eingesetzt, daß insgesamt 350 mg bis 3,5 g des Wirkstoffs an ein Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht in 24 Stunden verab reicht werden. Dieser Dosierungsbereich kann der Erzielung einer optimalen therapeutischen Wirkung angepaßt werden. So können beispielsweise mehrere unterteilte Dosen verabreicht werden, oder die Dosis kann entsprechend den Erfordernissen der therapeutischen Situation vermindert werden. Ein wesentlicher praktischer Vorteil ist darin zu erblicken, daß die Wirkstoffe auf jede beliebige Art und Weise verabreicht werden können, z. B. oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan.

Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren genießbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Wandung verkapselt oder zu Tabletten verpreßt oder direkt mit der Nahrung verabreicht werden. Für die orale Verabreichtung können die Wirkstoffe mit Trägern vereinigt und in Form von zu verschluckenden Tabletten, Bukkaltabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen oder Waffeln verwendet werden. Derartige Zubereitungen sollen wenigstens 0,1% Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz der Zubereitungen kann abgeändert werden und liegt zweckmäßigerweise zwischen 2 und 60 Gewichtsprozent der Einheit. Die Menge an Wirkstoff in derartigen therapeutischen Zubereitungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zubereitungen gemäß der Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen 5 und 200 ml Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Dragees, Pillen und Kapseln können außerdem die folgenden Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie Traganth, Acaciagummi, Maisstärke und Gelantine; Träger, wie Dicalciumphosphat; Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin sowie aromagebende Stoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Ist die Dosierungseinheitsform eine Kapsel, kann sie außer den oben genannten Stoffen einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene weitere Stoffe können als Überzüge oder für andere Abwandlungen der physikalischen Gestalt der Dosierungseinheit zugegen sein. So können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und ein aromagebendes Mittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Die zur Herstellung der Dosierungseinheitsformen verwendeten Stoffe sollen selbstverständlich in den verwendeten Mengen pharmazeutisch rein und praktisch nicht toxisch sein. Außerdem können die Wirkstoffe in Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung eingebracht werden.

Die Wirkstoffe können auch parenteral, z. B. intraperitoneal, verabreicht werden. Lösungen der Wirkstoffe als freie Basen oder als pharmakologisch annehmbare Salze können mit Wasser hergestellt werden, das zewckmäßigerweise mit einem ober flächenaktiven Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, vermischt ist. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Poly ethylenglykolen und Gemischen daraus und in Ölen hergestellt werden. Unter den üblichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel zur Verhütung des Wachstums von Mikroorganismen.

Die für Injektionszwecke geeigneten pharmazeutischen Formen sind beispielsweise sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen, sowie sterile Pulver für die unmittelbare Herstellung von sterilen Injektionslösungen oder Dispersionen. Die jeweilige Form muß in allen Fällen steril und in dem Maße flüssig sein, daß leichte Verspritzbarkeit gegeben ist. Sie muß unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil und gegen die Verunreinigung durch Mikroorganismen, wie Bakterien und Fungi, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungs- oder Dispergiermittel sein, der beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyole wie Glycerin, Propylen glykol und flüssiges Polyethylenglykol mit Mischungen daraus und pflanzliche Öle enthält. Ausreichende Fließfähigkeit kann durch die Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, durch die Aufrecht erhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Disper sionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhütung der Wirkung von Mikroorganismen kann mit Hilfe verschiedener antibakterieller und anti fungaler Mittel, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und Thimerosal, erreicht werden. In vielen Fällen kann es zweck mäßig sein, isotone Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid, mit zuverwenden. Protrahierte Absorption der injizierbaren Zubereitungen kann durch Mitverwendung von Mitteln erreicht werden, die die Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.

Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einbringen des Wirkstoffs in der erforderlichen Menge mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Bestandteile je nach Bedarf in das entsprechende Lösungsmittel und anschließende Sterilfiltration hergestellt. Im allgemeinen werden Dispersionen durch Einbringen der verschiedenen sterilisierten Wirkstoffe in einen sterilen Träger hergestellt, der das Dispergiermedium und die jeweils erforderlichen übrigen Bestandteile enthält. Im Falle von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen bestehen die bevorzugten Herstellungsmethoden in einer Vakuumtrocknung oder Gefriertrocknung, wodurch ein Pulver aus Wirkstoff und weiteren erwünschten Bestandteilen aus einer vorher steril filtrierten Lösung dieser Stoffe erhalten wird.

Zu den hierin erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Trägern gehören alle Lösungsmittel, Dispergiermedien, Beschichtungen, antibakterielle und antifungale Mittel, isotone und die Ab sorption verzögernde Mittel. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutische Wirkstoffe ist allgemein bekannt. Mit Ausnahme des Falls der Unverträglichkeit mit dem Wirkstoff kommt die Verwendung aller herkömmlicher Medien und Mittel für die Herstellung therapeutischer Zubereitungen in Betracht. Auch Ergänzungswirkstoffe können in die Zubereitungen eingearbeitet werden.

Es ist besonders vorteilhaft, parenterale Zubereitungen in Dosierungseinheitsformen zur Vereinfachung der Verarbreichung und zur Gleichmäßigkeit der Dosierung herzustellen. Die hierin erwähnten Dosierungseinheitsformen sind physikalisch voneinander getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für die zu behandelnden Säuger eignen. Jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge Wirkstoff, die zur Erzeugung der ge wünschten therapeutischen Wirkung in Verbindung mit dem er forderlichen pharmazeutischen Träger berechnet ist. Die Spe zifizierung der Dosierungseinheitsformen richtet sich nach (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und des zu erreichenden jeweiligen therapeutischen Effekts und (b) den Beschränkungen hinsichtlich der Präparatherstellung mit solchen Wirkstoffen für die Behandlung von Krankheiten bei Lebewesen, die an Erscheinungen leiden, durch die ihre körperliche Gesundheit, wie im einzelnen erläutert, beeinträchtigt ist.

Der Rückgang und die Linderung von Krebsleiden wie Leukämie oder Melanokarzinomen, Lungenkarzninomen und Brusttumoren, wird durch die orale oder die Injektionsverabreichung der aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen hergestellten Zubereitungen erzielt. Eine einzige orale oder intravenöse Dosierung oder wiederholte tägliche Dosierungen können angewandt werden.

Die hier beschriebenen Verbindungen eignen sich auch als Chelat- oder Komplexbildungsmittel. Die mit mehrwertigen Metallionen gebildeten Komplexe sind besonders beständig und gewöhnlich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln löslich. Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sie sich für eine Reihe verschiedener Zwecke, bei denen Metallionenverunreinigungen Schwierigkeiten bereiten, zum Beispiel als Stabilisierungsmittel in den verschiedensten organischen Systemen, zum Beispiel gesättigten und ungesättigten Schmierölen und Kohlenwasserstoffen, Fettsäuren und Wachsen, wobei eine Verunreinigung durch Übergangsmetallionen oxidative Schädigungen und Farb bildung beschleunigen. Sie eignen sich ferner zur Analyse von mehrwertigen Metallionen, die durch sie komplex gebunden und extrahiert werden, und als Metallträger. Weitere Verwendungen, die für Sequestriermittel, kennzeichnend sind, kommen auch für die er findungsgemäßen Verbindungen in Betracht.

Die Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Wachstum von transplantierten Mäuse tumoren zu inhibieren, wird durch die folgenden Standardtest verfahren nachgewiesen.

Lymphozytenleukämie P388-Test

Die verwendeten Tiere sind DBA/-Mäuse gleichen Geschlechts mit einem Mindestgewicht von 17 g und einer Höchstabweichung von 3 g. Die Testgruppen bestehen aus 5 oder 6 Tieren. Die Tumortransplantation erfolgt durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml Bauchwassersuchtflüssigkeit, die 10⁶ Zellen von Lymphozytenleukämie P388 enthält. Die Testverbindungen werden intraperitoneal am 1 Tag 1, 5 und 9 (bezüglich der Tumor inokulierung) in verschiedenen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die Zahl der Überlebenden 30 Tage regelmäßig notiert. Die mittlere Überlebenszeit und das Verhältnis der Überlebenszeit von behandelten (T) zu Kontrolltieren (C) werden berechnet. Die Vergleichsverbindung ist 5-Fluoruracil, das als Injektion mit 60 mg/kg verabreicht wird. Die Ergebnisse dieses Tests mit beispielhaften Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I aufgeführt. Das Wirksamkeitskriterium ist T/C×100≧125%.

Tabelle I

Lymphozytenleukämie P388-Test

Melanotisches Melanom B16

Die verwendeten Tiere sind C57BC/6-Mäuse, alle vom gleichen Geschlecht mit einem Gewicht von wenigstens 17 g in einem Schwankungsbereich von 3 g. In einer Testgruppe befinden sich 10 Tiere. 1 g eines melanotischen Melanom B16-Tumors wird in 10 ml kalter Salzlösung homogenisiert, und jeder Testmaus wird ein 0,5 ml ausmachender Anteil des Homogenats intraperitoneal implantiert. Die Testverbindungen werden intraperitoneal an den Tagen 1 bis 9 (bezüglich der Tumor inokulierung) in unterschiedlichen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die Zahl der Überlebenden wird 60 Tage regelmäßig notiert. Die mittlere Überlebenszeit und das Verhältnis von Überlebenszeit der behandelten (T) zu Kontrolltieren (C) werden berechnet. Die Vergleichsverbindung ist 5-Fluoruracil, das als 20 mg/kg-Injektion verabreicht wird. Die mit beispielhaften Verbindungen der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt. Das Wirk samkeitskriterium ist T/C×100125%.

Tabelle II

Melanotisches Melanom B16-Test

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 Leuko-1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinon

Eine Suspension von 12,5 g 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol in 40 ml N,N,N′,N′-Tetramethylethylendiamin wird 15 Minuten gerührt und durch Durchleiten von Stickstoff entlüftet. 10,97 g Leuko-1,4,5,8- tetrahydroxyanthrachinon werden allmählich unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird unter Stickstoff in einem Ölbad 5 Stunden unter Rühren auf 50 bis 52°C erwärmt. Nach 12stündigem Stehenlassen der Mischung unter Stickstoff wird der Feststoff durch Abdekantieren gewonnen, in Ethanol aufgenommen und verrührt, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Dadurch werden 15,06 g des gewünschten Produkts als grüngrauer Feststoff vom F.=129 bis 131°C erhalten.

Beispiel 2 1,4-Bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthra chinon-dihydrochlorid

Zu einer Suspension von 17,86 g Leuko-1,4-bis[2-(hydroxyethylamino) ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon in 250 bis 300 ml 2-Methoxyethanol werden langsam unter Rühren etwa 20 ml 8n ethanolischer Chlorwasserstoff gegeben. Unter Kühlen mit einem Eisbad und Rühren wird allmählich ein leichter Überschuß (1 bis 2 Molprozent) Chloranil in Pulverform zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und mit 800 bis 900 ml Ether verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Tetra hydrofuran gewaschen, und das Produkt wird durch Lösung in 150 bis 200 ml Wasser und Versetzen mit 800 bis 1000 ml Aceton umgefällt. Man erhält 21,34 g eines blauschwarzen Feststoffs vom F.=203 bis 205°C.

Beispiel 3 1,4-Bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthra chinon

Bei einer Abwandlung der in Beispiel 1 beschriebenen Synthese wird als Lösungsmittel Ethanol in einer Menge von 100 ml verwendet. Die Mutterlauge des Leukoprodukts wird 2 Wochen in einem unverschlossenen Kolben stehengelassen, worauf sich das oxidierte Produkt abscheidet. Es wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Dadurch werden blauschwarze Kristalle vom F.=175 bis 177°C erhalten.

Beispiel 4 Leuko-1,4-bis[3-(2-hydroxyethylamino)-1-propylamino]-5,8-di hydroxyanthrachinon

Eine Lösung von 14,18 g 2-(3-Aminopropylamino)-ethanol in 100 ml Ethanol wird mit einem Eisbad gekühlt und 15 Minuten unter Rühren durch Einleiten von Stickstoff entlüftet. 10,97 g Leuko-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon werden allmählich unter Rühren und fortgesetztem Kühlen zugegeben. Die Suspension wird 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff in einem Ölbad auf 50 bis 52°C erwärmt und dann über Nacht unter Stickstoff stehengelassen.

Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 300 ml Ether verdünnt, wodurch das Produkt als Schmiere ausfällt. Nach Abgießen der überstehenden Lösung wird die Schmiere durch Schütteln mit 100 ml Tetrahydrofuran zur Kri stallisation gebracht. Nach Waschen mit Ethanol werden 12,56 g eines grünschwarzen Feststoffs vom F.=101 bis 104°C erhalten.

Beispiel 5 1,4-Bis[3-(2-hydroxyethylamino)-1-propylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinon-dihydrochlorid

Oxidation von 9,95 g Leuko-1,4-bis[3-(2-hydroxyethylamino)propyl amino]-5,8-diyhdroxyanthrachinon mit Chloranil nach Beispiel 2 liefert 11,70 g eines blauen Feststoffs, der bei 350°C noch nicht schmilzt.

Beispiel 6 Leuko-1,4-bis[2-(3-hydroxy-1-propylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinon

Die in Beispiel 4 beschriebene Arbeitsweise wird mit 14,18 g N-(3-Hydroxypropyl)-ethylendiamin in 100 ml Ethanol wiederholt, wodurch 14,63 g rotbrauner Kristalle vom F.=58 bis 60°C erhalten werden.

Beispiel 7 1,4-Bis[2-(3-hydroxy-1-propylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinon-dihydrochlorid

Chloraniloxidation von 10,77 g des Produktes von Beispiel 6 nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise liefert 11,64 g eines dunkelblauen Feststoffs vom F.=210 bis 216°C.

Beispiel 8 1,4-Bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinon-disuccinat

Eine Mischung aus 222 mg 1,4-Bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]- 5,8-dihydroxyanthrachinon, 118 mg Bernsteinsäure und 50 ml Ethanol wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 9 1,4-Bis[2-(2-hydroxypropylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinon-dimalat

Eine Mischung aus 228 mg 1,4-Bis[2-(3-hydroxypropylamino)ethyl amino]-5,8-dihydroxyanthrachinon, 134 mg DL-Äpfelsäure und 50 ml Ethanol wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin
a) n und m für 2 oder b) m für 2 und n für 3 oder c) n für 2 und m für 3 stehen,
und deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.

2. 1,4-Bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinone und deren pharmakologisch annehmbare Säure additionssalze, insbesondere das Dihydrochlorid.

3. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bei der Behandlung von Krebskrankheiten.