ES2516466T3 - Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo - Google Patents

Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo Download PDF

Info

Publication number
ES2516466T3
ES2516466T3 ES11714466.7T ES11714466T ES2516466T3 ES 2516466 T3 ES2516466 T3 ES 2516466T3 ES 11714466 T ES11714466 T ES 11714466T ES 2516466 T3 ES2516466 T3 ES 2516466T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mixture
group
mmol
nucleoside
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11714466.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce S. Ross
Michael Joseph Sofia
Ganapati Reddy Pamulapati
Suguna Rachakonda
Hai-Ren Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Pharmasset LLC
Original Assignee
Gilead Pharmasset LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44354065&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2516466(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Pharmasset LLC filed Critical Gilead Pharmasset LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2516466T3 publication Critical patent/ES2516466T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura**Fórmula** que comprende: a) hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la estructura**Fórmula** con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura**Fórmula** donde LG es un grupo saliente y R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.

Description

Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo.
Prioridad
Esta solicitud reclama prioridad para el documento US 61/319.513, registrado el 31 de marzo de 2010, y para el documento US 61/319.548, registrado el 31 de marzo de 2010.
Campo de la invención
En el presente documento se divulgan agentes activos que contienen fósforo, su uso como agentes activos para tratar enfermedades, y un proceso esetereoselectivo para preparar los mismos. También se divulgan en el presente documento intermedios sintéticos útiles y procesos para preparar los mismos.
Antecedentes de la invención
El hígado es un órgano vital cuyas funciones incluyen, entre otras cosas, detoxificación, síntesis de proteínas, mantener un suministro de glucosa y lípidos adecuado a los tejidos circundantes. Capítulo 13 de R. Kahl titulado "The Liver", págs. 273-296 en H. Marquardt's Toxicology (1999): Academic Press, San Diego, Ca. Las enfermedades crónicas de hígado tales como virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C, cáncer de hígado y determinadas enfermedades metabólicas pueden dañar gravemente al hígado. Las lesiones hepáticas graves pueden dar lugar a una pérdida de cualquiera de las funciones hepáticas, que a su vez pueden dar lugar a fallo hepático y muerte del organismo. Determinados fármacos que pueden ser efectivos para tratar enfermedades hepáticas identificadas pueden causar efectos secundarios no deseados e incluso serios que limitan la utilidad del fármaco. Por lo tanto, el direccionamiento específico hacia el hígado es una consideración importante en el desarrollo de una sustancia farmacéutica diseñada para combatir determinadas enfermedades hepáticas.
M. D. Erion en "Prodrugs for Liver-targeted Drug Delivery", Biotechnology Pharmaceutical Aspects, 1, Volumen V, Prodrugs, Parte II, Parte 4, Páginas 541-572, explica que la utilización por parte del hígado de determinados nucleósidos y/o análogos de nucleósidos puede impedirse si la sustancia farmacéutica es un sustrato pobre para determinadas enzimas fosforilantes conocidas generalmente como cinasas. La actividad biológica de algunos agentes farmacéuticamente activos puede impedirse mediante características de sustrato pobre para una o más de las cinasas necesarias para convertirlo en la forma activa de trifosfato o como alternativa para la introducción en una célula que necesita tratamiento. La formación del monofosfato mediante una nucleósido cinasa se ve generalmente como el paso limitante de la velocidad de los tres eventos de fosforilación. Para evitar la necesidad de la etapa de fosforilación inicial en el metabolismo de un agente activo al análogo de trifosfato, se ha divulgado la preparación de profármacos estables de fosfato. Se ha mostrado que profármacos de nucleósido fosforamidato son precursores del nucleósido trifosfato activo y que inhiben la replicación viral cuando se administran a células completas infectadas virales (McGuigan, C., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 19811990; Balzarini, J., et al., Proc. National Acad. Sci. EE.UU., 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleoisides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 10911098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 2005, 49, 1898; Mehellou, Y., et al., ChemMedChem., 2009, 4, 1779-1791); documento US 2006/0241064 y documento WO 2007/095269. Erion propone además estrategias para evitar los problemas asociados a las cinasas. Por ejemplo, Erion identifica una variante de profármaco para adefovir, que se nombra químicamente como 2-óxido de (2R,4S)-2-(2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi)4-(3-clorofenil)-1,3,2-dioxafosfineno, diseñada para dispensar un adefovir que contiene un resto de fósforo al hígado. Erion divulga otras estrategias para dispensar nucleósidos y análogos de nucleósidos al hígado, pero no divulga o sugiere los agentes activos que contiene fósforo.
Limitando también la utilidad de los agentes activos como agentes terapéuticos viables están a veces sus pobres propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas. Estas propiedades pobres pueden limitar la absorción intestinal de un agente y limitar la captación en el tejido o célula diana. Para mejorar sus propiedades, se han empleado profármacos de los agentes activos. Se ha demostrado en ciertos casos que la preparación de fosforamidatos nucleósidos mejora la absorción sistémica de un nucleósido y además, el resto de fosforamidato de estos "pronucleótidos" está enmascarado con grupos lipófilos neutros para obtener un coeficiente de partición adecuado para optimizar la captación y transporte a la célula, potenciando dramáticamente la concentración intracelular del análogo de nucleósido monofosfato en relación a la administración del nucleósido parental solo. La hidrólisis mediada por enzimas del resto de éster de fosfato produce un nucleósido monofosfato en donde la fosforilación limitante de velocidad no es necesaria. Este concepto se ha demostrado para ciertos compuestos divulgados en el documento US 2010/0016251. En este, determinados fosforamidatos de 2'-desoxi-2--F-2'--C-metiluridina son capaces de ser absorbidos a través del tracto intestinal, y a continuación dispensarse hacia el hígado donde el resto de fosforamidato se escinde para producir un monofosfato de 2'-desoxi-2--F-2'--C-metiluridina. Es concebible que el enfoque de fosforamidato dirigido al hígado pueda aplicarse a agentes activos distintos de los fosforamidatos de 2'-desoxi-2--F-2'--C-metiluridina anteriormente mencionados. Dicho enfoque podrá aumentar la capacidad del hígado para metabolizar el resto de fosforamidato a monofosfato y en el caso de un no-nucleósido, perder el grupo fosfato liberando en último lugar al agente activo.
Sin embargo, un factor de complicación potencial es que los fosforamidatos asimétricamente sustituidos pueden existir como mezclas enantioméricas o diastereoméricas. Estas mezclas pueden purificarse para proporcionar 5 composiciones enriquecidas con enantiómeros o diastereómeros, pero la purificación adicional puede aumentar el coste total de la producción del producto activo derivado de fosforamidato. En un esfuerzo para reducir y/o eliminar el factor de complicación potencial, se ha desarrollado una metodología para preparar reactivos de fosforamidato enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos, que después pueden usarse como materiales de partida útiles para la preparación de productos activos que contienen fosforamidato enantiomérica o diastereoméricamente
10 enriquecidos.
El documento WO 2008/082601 A2 desvela un esquema para la síntesis de derivados de nucleósidos de hidroxitBuSATE N-bencilfosforamidato representados por la fórmula B
donde R = H, Tr, MMTr o DMTr en el caso de una amina reactiva; R1, R2, R4, R6 = H, alquilo o halo y R3/R5 son ambos H o isopropilideno.
20 El documento WO 2006/121820 menciona la preparación de fosforocloridatos de acuerdo con el esquema
K. Wittine, K. Benci, Z. Rajic, B. Zorc, M. Kralj, M. Marjanovic, K. Pavelic, E. De Clercq, G. Andrei, R. Snoeck, J.
25 Balzarini, M. Mintas ("The novel phosphoramidate derivatives of NSAID 3-hydroxypropylamides: Synthesis, cytostatic and antiviral activity evaluations"; European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, Edición 1, enero de 2009, páginas 143-151) desvelan preparación de fosforamidatos en una etapa a partir de derivados de 3-hidroxipropilo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (fenoprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, indometacina, diclofenaco).
30 Resumen de la Invención
La invención se define por las reivindicaciones. En el presente documento se desvela un proceso para preparar una composición que comprende un producto activo que contiene fósforo enriquecido enantiomérica o diastereoméricamente, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
35 que comprende hacer reaccionar un producto activo protegido o desprotegido con una composición que comprende un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II:
5 en presencia de una base; en la que Activo comprende un grupo funcional capaz de formar un enlace a P; Grupo, W y LG son como se definen en el presente documento.
También se desvela en el presente documento una composición que comprende un activo que contiene fósforo 10 enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
en la que Activo comprende un grupo funcional capaz de formar un enlace a P; Grupo y W son como se definen en 15 el presente documento.
También se desvela en el presente documento un proceso para preparar un producto activo que contiene fósforo enriquecido enantiomérica o diastereoméricamente, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula
III: 20
que comprende hacer reaccionar un producto activo protegido o desprotegido con un compuesto de fórmula IV:
en presencia de una base en la que Activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P; Grupo es como se define en el presente documento; y cada uno de LG y LG', independientes entre sí, es un grupo saliente.
Se desvela en el presente documento un activo que contiene fósforo, sal o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III:
5 en la que Activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P; y Grupo es como se define en el presente documento.
También se desvela en el presente documento una composición que comprende un compuesto, hidrato, solvato, sal, 10 o combinaciones de los mismos, enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos representados por la fórmula
II:
15 en la que LG, Grupo y W son como se definen en el presente documento.
Descripción Detallada de la Invención
Definiciones
20 La expresión "un" o "una" entidad, como se usa en el presente documento, se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tal, las expresiones "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden usarse de forma intercambiable en el presente documento.
25 Las expresiones "opcional" u "opcionalmente", como se usan en el presente documento, significan que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no ha de ocurrir necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia se produce, y casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples.
30 El término "aproximadamente" (también representado por ~) significa que el valor número indicado es parte de un intervalo que varía dentro de un error experimental estándar.
El término "P*" significa que el átomo de fósforo es quiral y que tiene una designación Cahn-Ingold-Prelog correspondiente de "R" o "S" que tienen sus significados simples aceptados.
35 Las expresiones "enriquecido enantioméricamente" y "enriquecido diastereoméricamente", como se usan en el presente documento, se refieren a un caso en el que, debido a la quiralidad en el fósforo, la cantidad en moles de un enantiómero o diastereómero (RP o SP) excede la cantidad en moles del otro enantiómero o diastereómero (SP o RP). Al reconocer que el átomo de fósforo en un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II, un compuesto de
40 fórmula III es quiral, un experto en la técnica entenderá que una composición, que consiste en un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula III, comprende una mezcla de enantiómeros (cuando lo sustituyentes Activo/Grupo, ArO, y LG carecen de quiralidad) o una mezcla de diastereómeros (cuando al menos un sustituyente Activo/Grupo, ArO y LG posee quiralidad).
45 Por lo tanto, "enriquecido enantioméricamente" o "enriquecido diastereoméricamente", como se usan en el presente documento, incluyen una composición que tiene al menos aproximadamente el 51% en mol de un enantiómero o un diastereómero (RP o SP) y como mucho aproximadamente el 49% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero (SP o RP). Con este significado, "enriquecido enantioméricamente" o "enriquecido diastereoméricamente" incluye una composición que comprende de aproximadamente el 51% en mol a
50 aproximadamente el 100% en mol, y todos los números enteros en el intervalo, de un enantiómero o un diastereómero (RP o SP) y aproximadamente del 49% en mol a aproximadamente el 0% en mol, y todos los números enteros en el intervalo, del otro enantiómero o el otro diastereómero (SP o RP). Además, con este significado, "enriquecido enantioméricamente" o "enriquecido diastereoméricamente" incluye una composición que comprende de aproximadamente al menos aproximadamente el 60% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 40% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 70% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 30% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 80% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 20% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 90% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 10% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 95% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 5% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 96% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 4% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 97% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 3% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 98% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 2% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 1% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99,5% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 0,5% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99,8% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 0,2% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, aproximadamente del 99,9% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 0,1% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero, y del aproximadamente el 99,99% en mol de un enantiómero o un diastereómero a aproximadamente el 0,01% en mol del otro enantiómero o el otro diastereómero.
El término "purificado", como se describe en el presente documento, se refiere a la pureza de un compuesto determinado. Por ejemplo, un compuesto está "purificado" cuando el compuesto determinado es un componente principal de la composición, es decir, al menos el 50% p/p puro. Por lo tanto, "purificado" incluye al menos el 50% p/p de pureza, al menos el 60% p/p de pureza, al menos el 70% de pureza, al menos el 80% de pureza, al menos el 85% de pureza, al menos el 90% de pureza, al menos el 92% de pureza, al menos el 94% de pureza, al menos el 96% de pureza, al menos el 97% de pureza, al menos el 98% de pureza, al menos el 99% de pureza, al menos el 99,5% de pureza, y al menos el 99,9% de pureza, en el que "sustancialmente puro" incluye al menos el 97% de pureza, al menos el 98% de pureza, al menos el 99% de pureza, al menos el 99,5% de pureza, y al menos el 99,9% de pureza.
La expresión "sustancialmente anhidro" significa que una sustancia contiene como mucho el 10% en peso de agua, como mucho el 1% en peso de agua, como mucho el 0,5% en peso de agua, o como mucho el 0,1% en peso de agua.
Los términos "halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, incluyen cloro, bromo, yodo y flúor.
La expresión "grupo de bloqueo" o "grupo protector" que se obtiene a partir de un "compuesto protector", se refiere a un grupo protector químico que tiene un significado simple y habitual, es decir, al menos un grupo protector o de bloqueo se une a al menos un grupo funcional (por ejemplo, -OH, -NH2, etc.) que permite la modificación química de una parte desprotegida de un compuesto. El grupo debe reaccionar de forma selectiva con un buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a la reacciones proyectadas (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed. T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999). Los ejemplos de grupos incluyen, pero sin limitación: benzoílo, acetilo, benzoílo fenil-sustituido, tetrahidropiranilo, tritilo, DMT (4,4'-dimetoxitritilo), MMT (4-monometoxitritilo), trimetoxitritilo, un grupo pixilo (9-fenilxanten-9-ilo), tiopixilo (9-feniltioxanten-9-ilo) o 9-(pmetoxifenil)xantin-9-ilo (MOX), etc.; C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, C(O)O(alquilo C1-6), C(O)O(alquenil C1-6)arilo (por ejemplo, -C(O)OCH2Ph), C(O)Oarilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, un grupo protector que comprende al menos un átomo de silicio, tal como terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, Si(alquil C1-6)2OSi(alquil C1-6)2OH (tal como, -Si(iPr)2OSi(iPr)2OH). Los acetales, tales como MOM o THP y similares, se consideran posibles grupos. También se contemplan compuestos fluorados en la medida en que pueden unirse al compuesto y pueden eliminarse de forma selectiva pasando a través de un medio de extracción de fase sólida fluorosa (por ejemplo, FluoroFlash®). Un ejemplo específico incluye un análogo de tritilo fluorado, análogo de tritilo 1-[4-(1H,1H,2H,2Hperfluorodecil)fenil)-1,1-difenilmetanol. También se contemplan otros análogos fluorados de tritilo, BOC, FMOC, CBz, etc. Los cloruros de sulfonilo como cloruro de p-toluenosulfonilo pueden reaccionar selectivamente en la posición 5'. Pueden formarse selectivamente ésteres, tales como acetatos y benzoatos. Pueden usarse anhídridos dicarboxílicos, tales como anhídrido succínico y sus derivados para generar un enlace de éster con un ácido carboxílico libre, dichos ejemplos incluyen, pero sin limitación, oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, adipilo, pimelilo, superilo, azelailo, sebacilo, ftalilo, isoftalilo, tereftalilo, etc. El ácido carboxílico libre aumenta la polaridad dramáticamente y también pueden usarse como un asidero para extraer el producto de reacción en fases acuosas levemente básicas, tales como soluciones bicarbonato sódico. El grupo de fosforamidato es relativamente estable en medios ácidos, por lo que también podrían usarse grupos que requieren condiciones de reacción acidas, tal como tetrahidropiranilo.
La expresión "compuesto protector", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a un compuesto que contiene un "grupo protector" y que es capaz de reaccionar con un compuesto que contiene grupos funcionales que son capaces de protegerse.
La expresión "grupo saliente", como se usa en el presente documento, tiene el mismo significado para el experto en la técnica (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure- Cuarta Edición de Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1992, páginas 351-357) y representa un grupo que es parte de y está unido a una molécula de sustrato; en una reacción en la que la molécula de sustrato experimenta una reacción de desplazamiento (por ejemplo con un nucleófilo), entonces el grupo saliente se desplaza. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación: halógeno (F, Cl, Br y I), Cl, Br o I; tosilato, mesilato, triflato, acetato, trifluorometilacetato, canforsulfonato, 2-tioxobenzo[d]tiazol-3(2H)-ilo, arilóxido y arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones. La expresión "grupo extractor de electrones" es de acuerdo con su significado simple. Los ejemplos de un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones incluyen, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6triclorofenóxido, etc. Los ejemplos de grupos extractores de electrones incluyen, pero sin limitación, un halógeno (F, Cl, Br o I), -NO2, -CN, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(arilo), -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)O(arilo), etc.
El término "base" incluye la expresión "reactivo básico" y pretende referirse a un compuesto que es capaz de desprotonar un compuesto que contiene protones, por ejemplo, una base de Brnsted. Además de los ejemplos que se han citado anteriormente, los ejemplos adicionales de una base incluyen, pero sin limitación piridina, colidina, 2,6(alquil C1-6)-piridina, dimetil-anilina, imidazol, N-metil-imidazol, pirazol, N-metil-pirazol, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.
La expresión "reactivo básico", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que es capaz de desprotonar un grupo hidroxilo o un grupo amino. Los ejemplos de reactivos básicos incluyen, pero sin limitación, un (alquil C1-6)óxido ((alquil C1-6)OM) junto con un disolvente alcohólico, donde los (alquil C1-6)óxidos incluyen, pero sin limitación, MeO-, EtO-, nPrO-, nPrO-, tBuO-, iAmO- (iso-amilóxido), etc., y donde M es un catión de metal alcalino, tal como Li+, Na+, K+, etc. Los disolventes alcohólicos incluyen (alquil C1-6)OH, tales como, por ejemplo, MeOH, EtOH, nPrOH, iPrOH, tBuOH, iAmOH, etc. También pueden usarse bases no alcoxi tales como hidruro sódico, hexametildisilazano sódico, hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio, hidruro cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, DBU, DBN, reactivos de Grignard, tales como (alquil C1-6)Mg(halógeno), que incluyen pero sin limitación MeMgCl, MeMgBr, tBuMgCl, tBuMgBr, etc.
La expresión "base no nucleófila" significa un compuesto que es capaz de actuar como una base de Brnsted, pero tiene baja nucleofilicidad. Los ejemplos de bases no nucleófilas incluyen, pero sin limitación, carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, una 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano.
El término "alquilo" se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena no ramificada o ramificada, saturado, monovalente que contiene de 1 a 30 átomos de carbono. El término "alquilo C1-M" se refiere a un alquilo que comprende de 1 a M átomos de carbono, donde M es un número entero que los siguientes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ó 30. El término "alquilo C1-20", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 20 átomos de carbono. El término "alquilo C1-10", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 10 carbonos. El término "alquilo C1-6" representa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. El término "alquilo C1-4" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. El término (ar)alquilo
o (heteroaril)alquilo indican que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo respectivamente.
Las expresiones "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, tal como bencilo. Los términos "alcarilo C1-6" o " alquilarilo C1-6" se refieren a un grupo alquilo C1-6 con un sustituyente arilo, tal como bencilo. Las expresiones "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, tal como tolilo, xililo, mesitilo, etc.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo sin sustituir o sustituido, en el que el carbociclo contiene de 3 a 10 átomos de carbono; de 3 a 8 átomos de carbono (cicloalquilo C3-8); de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquilo C3-7); de 3 a 6 átomos de carbono (cicloalquilo C3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Los ejemplos de un cicloalquilo C3-7 y un cicloalquilo C3-6 incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo (cPr), 2-metil-ciclopropilo, etc., ciclobutilo (cBu), 2-metilciclobutilo, 3-metil-ciclobutilo, etc., ciclopentilo (cPn), 2-metil-ciclopentilo, 3-metil-ciclopentilo, 4-metil-ciclopentilo, etc., ciclohexilo (cHx), cicloheptilo (cHp), etc.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo sin sustituir que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que tienen uno o dos dobles enlaces olefínicos, preferiblemente un doble enlace olefínico. El término "alquenilo C2-N" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a N átomos de carbono, donde N es un número entero que tiene los siguientes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10. El término "alquenilo C2-10" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo C2-4" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo).
El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a fenilo (Ph), bifenilo o naftilo sustituidos o sin sustituir, preferiblemente el término arilo se refiere a fenilo sustituido o sin sustituir. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados entre hidroxilo, F, Cl, Br, I, amino, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilamino, alcoxi, alquenilo, arilo, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, desprotegidos, o protegidos según sea necesario, como se conoce por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en T.W. Greene y P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999.
El término "arilóxido" ("-OAr"), como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a fenóxido (PhO-), p-fenil-fenóxido (p-Ph-PhO-), o naftóxido sustituidos o sin sustituir, preferiblemente el término arilóxido se refiere a fenóxido sustituido o sin sustituir. El grupo arilóxido puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados entre hidroxilo, F, Cl, Br, I, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), amino, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilamino, alcoxi, alquenilo, arilo, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, y fosfonato, desprotegidos, o protegidos según sea necesario, como se conoce por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en T.W. Greene y P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999.
El término "Activo", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto capaz de provocar una respuesta biológica, que comprende al menos un grupo funcional capaz de formar un enlace a P. Los ejemplos de Activos incluyen, pero sin limitación, compuestos nucleósidos, análogos de nucleósidos y no nucleósidos.
Los ejemplos de activos nucleósidos y análogos nucleósidos incluyen, pero sin limitación:
Los ejemplos de activos no nucleósidos incluyen, pero sin limitación:
La expresión "activo protegido", como se usa en el presente documento, se refiere a un activo que comprende un grupo de bloqueo (o protector). Puesto que el "activo protegido" es útil para preparar el compuesto I o el compuesto II, se contempla que dicho activo protegido es una realización de la invención desvelada y que dicha realización incluye al menos los siguientes compuestos.
El término "Grupo", como se define en el presente documento, es un grupo hidrolizable que significa que cuando el
10 compuesto I o el compuesto II se ingiere, el grupo se hidroliza, enzimática o no enzimáticamente. La expresión "precursor de grupo", como se usa en el presente documento, es un compuesto precursor, existente como su sal, hidrato, o sal/hidrato del mismo, del Grupo. Los ejemplos de un Grupo incluyen, pero sin limitación, un radical que comprende una amina (por ejemplo, bencilamina) o una amina que comprende adicionalmente un centro quiral, que incluye, pero sin limitación, un aminoácido o una R- o S--metilbencilamina.
15 El término "aminoácido" incluye , ,  o  aminoácidos de origen natural y sintéticos, e incluye pero sin limitación, aminoácidos que se encuentran en proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una determinada realización, el aminoácido está en la configuración L. Como alternativa, el
20 aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaroílo, lisinilo, argininilo, histidinilo, -alanilo, -valinilo, -leucinilo, -isoleucinilo, -prolinilo, -fenilalaninilo, -triptofanilo, metioninilo, -glicinilo, -serinilo, -treoninilo, -cisteinilo, -tirosinilo, -asparaginilo, -glutaminilo, -aspartoílo, glutaroílo, -lisinilo, -argininilo o -histidinilo. Cuando se usa el término aminoácido, se considera que es una
25 descripción específica e independiente de cada uno de los ésteres de alquilo, cicloalquilo o alcarilo de , ,  o  glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L, así como sales de adición de ácidos. Por ejemplo, la referencia a L-alanina es una divulgación específica e independiente no sólo del ácido libre, sino de ésteres de alquilo, cicloalquilo o alcarilo de L-alanina o sus sales de adición de ácidos, así como ésteres de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y alcarilo C1-6 de L-alanina o sus sales de adición de ácidos.
Un disolvente o anti-disolvente (como se usa en las reacciones, cristalización, etc., o disolventes de red cristalina y/o adsorbidos) incluye al menos uno de un alcohol C1 a C8, un éter C2 a C8, una cetona C3 a C7, un éster C3 a C7, un clorocarbono C1 a C2, un nitrilo C2 a C7, un disolvente misceláneo, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromático C6 a C12.
El alcohol C1 a C8 se refiere a un alcohol lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico que tiene dicho número de carbonos. El alcohol C1 a C8 incluye, pero sin limitación, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, hexanol y ciclohexanol.
El éter C2 a C8 se refiere a un éter lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico que tiene dicho número de carbonos. El éter C2 a C8 incluye, pero sin limitación, éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, di-n-butil éter, metil-t-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano y dioxano.
La cetona C3 a C7 se refiere a una cetona lineal/ramificada y/o cíclica/acíclica que tiene dicho número de carbonos. La cetona C3 a C7 incluye, pero sin limitación, acetona, metil etil cetona, propanona, butanona, metil isobutil cetona, metil butil cetona y ciclohexanona.
El éster C3 a C7 se refiere a un éster lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico que tiene dicho número de carbonos. El éster C3 a C7 éster incluye, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de n-butilo, etc.
El clorocarbono C1 a C2 se refiere a un clorocarbono que tiene dicho número de carbonos. El clorocarbono C1 a C2 incluye, pero sin limitación, cloroformo, cloruro de metileno (DCM), tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y tetracloroetano.
Un nitrilo C2 a C7 se refiere a un nitrilo que tiene dicho número de carbonos. El nitrolo C2 a C7 incluye, pero sin limitación, acetonitrilo, propionitrilo, etc.
Un disolvente misceláneo se refiere a un disolvente empleado comúnmente en química orgánica, que incluye, pero sin limitación, dietilenglicol, diglima (dietilenglicol dimetil éter), 1,2-dimetoxi-etano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicol, glicerina, hexametilfosforamida, hexametilfosforo triama, N-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, piridina, trietil amina y ácido acético.
La expresión hidrocarburo saturado C5 a C12 se refiere a un hidrocarburo lineal/ramificado y/o cíclico/acíclico. El hidrocarburo saturado C5 a C12 incluye, pero sin limitación, n-pentano, éter de petróleo (ligroína), n-hexano, nheptano, ciclohexano y cicloheptano.
La expresión aromático C6 a C12 se refiere a hidrocarburos sustituidos y sin sustituir que tienen un grupo fenilo como su estructura principal. La expresión aromático C6 a C12 incluye, pero sin limitación, benceno, xileno, tolueno, clorobenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, xilenos, mesitileno, etc.
El término "sales", como se describe en el presente documento, se refiere a un compuesto que comprende un catión y un anión, que puede producirse por la protonación de un resto extractor de protones y/o la desprotonación de un resto donador de protones. Debe apreciarse que la protonación del resto extractor de protones da como resultado la formación de una especia catiónica en la que la carba se equilibra por la presencia de un anión fisiológico, mientras que la desprotonación del resto donador de protones da como resultado la formación de una especie aniónica en la que la carga se equilibra por la presencia de un anión fisiológico.
El término "HX", como se usa en el presente documento, se refiere a un ácido de Brnsted en forma de una sal de adición de ácidos para un reactivo sintético. Los ejemplos de HX incluyen, pero sin limitación, HCl, HBr, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico, ácido trifluoroacético, etc.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2naftalenesulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido mucónico, y similares, o (2) sales de adición de bases formadas con las bases conjugadas de cualquiera de los ácidos inorgánicos que se han enumerado anteriormente, en las que las bases conjugadas comprenden un componente catiónico seleccionado entre Na+, K+, Mg2+, Ca2+, NHgR'''4-g +, en la que R''' es un alquilo C1-3 y g es un número seleccionado entre 0, 1, 2, 3 ó 4- Debe apreciarse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolventes (solvatos) o formas cristalinas
5 (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal de adición de ácidos.
El término "preparación" o "forma de dosificación" pretende incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y un experto en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo de la dosis y parámetros farmacocinéticos deseados.
10 El término "excipiente", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que se usa para preparar una composición farmacéutica, y es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente o de otro modo no deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
15 Divulgaciones
Una primera divulgación se refiere a una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica
o diastereoméricamente enriquecido, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
en la que Activo comprende un grupo funcional capaz de formar un enlace a P; Grupo es como se define en el presente documento; y W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3.
25 Un primer aspecto de la primera divulgación se refiere a una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
30 en la que Activo comprende un compuesto nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido; Grupo es como se define en el presente documento; y W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3.
35 Un segundo aspecto de la primera divulgación se refiere a una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
en la que Activo comprende un nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido, y Grupo es un N-amino-acilo que 40 tiene la siguiente estructura
y W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3. Un tercer aspecto de la primera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal
en la que Activo comprende un nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido; W es un arilo o (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es un sustituyente para un aminoácido 10 como se define en el presente documento; y R' es un alquilo o un cicloalquilo. Aquí, con fines de ilustración, se asume que el orden de prioridad de mayor a menor es Activo > ArO > P=O > NHCH(R)C(O)OR'.
Un cuarto aspecto de la primera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula RP-I-1 o SP-I-1, en la que Activo comprende un nucleósido,
15 análogo de nucleósido o no nucleósido; W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es un alquilo; y R' es un alquilo o un cicloalquilo.
Un quinto aspecto de la primera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula RP-I-1 o SP-I-1, en la que Activo comprende un nucleósido,
20 análogo de nucleósido o no nucleósido; W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es un alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.
Un sexto aspecto de la primera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula RP-I-1 o SP-I-1, en la que Activo comprende un nucleósido,
25 análogo de nucleósido o no nucleósido; W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es un alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
Un séptimo aspecto de la primera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal
30 farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula RP-I-1 o SP-I-1, en la que Activo comprende un nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido; W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
35 Un octavo aspecto de la primera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula RP-I-1 o SP-I-1, en la que Activo comprende un nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido; W es un fenil naftalen-1-ilo, o -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH); R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo,
40 ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
Un noveno aspecto de la primera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula RP-I-1 o SP-I-1, en la que Activo consiste en un nucleósido seleccionado entre los compuestos 1-8, 10-13, 15-20, 22, 24-26, 28-32, 39 y 41-43, un análogo de nucleósido
45 seleccionado entre los compuestos 33-38 y 40, o un compuesto no nucleósido seleccionado entre los compuestos 44-90; W es un fenil naftalen-1-ilo, o -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH); R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
Un décimo aspecto de la primera divulgación se refiere a un compuesto que tiene la estructura:
Un decimoprimer aspecto de la primera divulgación se refiere a un compuesto que tiene la estructura:
Un decimosegundo aspecto de la primera divulgación se refiere a un compuesto que tiene la estructura:
10 en la que Np representa naftalen-1-ilo.
15 en la que Np representa naftalen-1-ilo.
Un decimocuarto aspecto de la primera divulgación se refiere a un compuesto que tiene la estructura:
en la que R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7. 5
en la que R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.
10 Una segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
15 que comprende
a) hacer reaccionar un Activo protegido o desprotegido con una base para formar una sal de dicho activo y después hacer reaccionar dicha sal con un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de 20 fórmula II
en la que Grupo es como se define en el presente documento, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3, y LG es un grupo saliente; b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) y c) someter opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) o el compuesto obtenido en la etapa b) a
cromatografía, extracción o cristalización para obtener el compuesto deseado.
Un primer aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
que comprende a) hacer reaccionar un Activo protegido o desprotegido con un reactivo básico para formar una sal de dicho
en la que el Activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido o un no nucleósido; Grupo es como se define en
15 el presente documento; W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; y LG es un grupo saliente; b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) y c) someter opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) o el compuesto obtenido en la etapa b) a cromatografía, extracción o cristalización para obtener el compuesto deseado.
20 Un segundo aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:
25 que comprende
a) hacer reaccionar un Activo protegido o desprotegido con un reactivo básico para formar una sal de dicho
en la que el Activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido o un no nucleósido; Grupo es como se define en el presente documento; W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; y LG es un grupo saliente;
35 b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) y c) someter opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) o el compuesto obtenido en la etapa b) a cromatografía, extracción o cristalización para obtener el compuesto deseado; d) obtener el compuesto de fórmula II
mediante un proceso que comprende: 5 1) hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
(i) un Grupo-precursor, como se ha definido en el presente documento, y una primera base para obtener (LG)P(O)(LG')(Grupo) seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(Grupo) con HOW y una segunda base
10 para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo), en la que la primera base y la segunda base son iguales o diferentes,
(ii) HOW y una primera base para obtener (LG)P(O)(LG')(OW) seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(OW) con un Grupo-precursor y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo), en la que la primera base y la segunda base son iguales o diferentes,
15 (iii) combinar un Grupo, HOW y al menos una base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo); o
2) hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')2, en la que LG' es un grupo saliente, con
20 (i) un Grupo-precursor y una primera base para obtener (WO)P(O)(LG')(Grupo) seguido de hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')(Grupo) con un grupo saliente precursor y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo), en la que la primera base y la segunda base son iguales o diferentes,
25 e) someter la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo) a cromatografía, extracción o cristalización para obtener el compuesto II.
Al reconocer que el átomo de fósforo en (LG)P(O)(OW)(Grupo) es quiral, un experto en la técnica entenderá que la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo), que se representa por las siguientes estructuras, comprende una 30 mezcla de enantiómeros (cuando los sustituyentes Grupo, WO y LG carecen de quiralidad) o una mezcla de
Aquí, con fines de asignar la designación Cahn-Ingold-Prelog ("CIP") de RP o SP, se asume que el orden de prioridad
35 de mayor a menor es LG > WO > P=O > Grupo. Se espera que un experto en la técnica pueda deducir la quiralidad y, por lo tanto, la designación CIP de RP o SP, del átomo de fósforo de acuerdo con las normas CIP basándose en la identidad particular de los grupos funcionales unidos al átomo de fósforo. Una utilidad del proceso desvelado es que un compuesto representado por la fórmula II es lo suficientemente estable para permitir obtener la mezcla enantiomérica o diastereomérica de II, y después aislar el estereoisómero deseado de II dependiendo de qué Un tercer aspecto de la segunda divulgación es un proceso para preparar una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I-1:
5 que comprende
a) hacer reaccionar un Activo protegido o desprotegido con un reactivo básico para formar una sal de dicho
10 en la que el Activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido o un compuesto no nucleósido; W es un arilo o (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; LG es un grupo saliente; R es un radical observado en uno cualquiera de los aminoácidos de origen natural, que incluye prolina o hidroxi-prolina donde el
15 fragmento N-C-R forma un sistema anular, o R es un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, un alquenilo sustituido o sin sustituir, un alcóxido sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir; y R' es un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, o un arilo sustituido o sin sustituir; b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) y
20 c) someter opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) o el compuesto obtenido en la etapa b) a cromatografía, extracción o cristalización para obtener el compuesto II-1.
Un cuarto aspecto de la segunda divulgación es un proceso para preparar una composición que comprende un activo que contiene fósforo enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, una sal o una sal farmacéuticamente
25 aceptable del mismo, de fórmula I-1:
que comprende a) hacer reaccionar un Activo protegido o desprotegido con un reactivo básico para formar una sal de dicho
en la que el Activo es un nucleósido, un análogo de nucleósido o un compuesto no nucleósido; W es un arilo o (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; LG es un grupo saliente; R es un radical observado en uno cualquiera de los aminoácidos de origen natural, o R es un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, un alquenilo sustituido o sin sustituir, un alcóxido sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir; y R' es un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, o
5 un arilo sustituido o sin sustituir; b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) y c) someter opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa a) o el compuesto obtenido en la etapa b) a cromatografía, extracción o cristalización para obtener el compuesto deseado, comprendiendo adicionalmente dicho aspecto
10 d) obtener el compuesto de fórmula
mediante un proceso que comprende:
15 1) hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
(i) R'O2CCHRNH2·HX y una primera base para obtener (LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R') seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') con HOW y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), en la que la primera base y la segunda base son iguales o
20 diferentes,
(ii) HOW y una primera base para obtener (LG)P(O)(LG')(OW) seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(OW) con R'O2CCHRNH2·HX y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), en la que la primera base y la segunda base son iguales o diferentes, o
(iii) combinar R'O2CCHRNH2·HX, HOW y al menos una base para obtener una mezcla que comprende 25 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'); o
2) hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')2, en la que LG' es un grupo saliente, con
(i) R'O2CCHRNH2·HX y una primera base para obtener (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') seguido de hacer
30 reaccionar (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') con un grupo saliente precursor y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), en la que la primera base y la segunda base son iguales o diferentes,
e) someter la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R') a cromatografía o cristalización de la mezcla 35 para obtener el compuesto II-1.
Para el primer aspecto de la segunda divulgación, los grupos salientes (LG o LG') son como se han definido anteriormente. En un primer sub-aspecto, LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones. En un segundo sub-aspecto, LG se selecciona entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, 40 pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido. En un tercer sub-aspecto, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7. En un cuarto sub-aspecto, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es un alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y donde la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural. En un quinto sub-aspecto, W es un arilo o 45 (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural. En un sexto sub-aspecto, W es un fenil naftalen-1-ilo, o -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH); R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es
50 igual que en un aminoácido de origen natural. En un séptimo sub-aspecto, R'O2CCHRNH2·HX es sustancialmente anhidro. En un octavo sub-aspecto, R es metilo y R' es isopropilo. En un noveno sub-aspecto, R es metilo, R' es isopropilo, HX es HCl.
Un quinto aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura:
que comprende:
10 con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, donde Z' es hidrógeno o un grupo protector e Y es =O o -Oalquilo C1-6, con la condición de que ---- sea un enlace sencillo y n sea 1 cuando Y sea =O, y ---- sea un doble enlace y n = 0 cuando Y sea -Oalquilo C1-6;
15 donde LG es un grupo saliente, Z es hidrógeno o un grupo protector, y Bn es -CH2Ph; y c) desproteger opcionalmente. En un primer sub-aspecto, Z es hidrógeno y Z' es hidrógeno. En un segundo subaspecto, LG es un arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones. En un tercer sub-aspecto, LG es un arilóxido seleccionado entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2
20 cloro-4-nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6-triclorofenóxido. En un cuarto sub-aspecto, el reactivo básico es un reactivo de Grignard. En un quinto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio. En un sexto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un séptimo sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad
25 equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un séptimo sub-aspecto, el reactivo básico es un bromuro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad
30 equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
35 Como en el análisis para la fórmula II anterior, al reconocer que el átomo de fósforo en (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R') es quiral, un experto en la técnica entenderá que la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), que se representa por las siguientes estructuras, comprende una mezcla de enantiómeros (cuando lo sustituyentes NHCHRCO2R', WO y LG carecen de asimetría, impartiendo así quiralidad a dicho sustituyente) o una mezcla de diastereómeros (cuando al menos un sustituyente NHCHRCO2R', WO y LG
40 posee asimetría, impartiendo así quiralidad a dicho sustituyente).
Aquí, con fines de ilustración, se asume que el orden de prioridad de mayor a menor es LG > WO > P=O > NHCHRCO2R'.
Un sexto aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura
10 que comprende: a) hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la estructura
15 con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, donde Z' es hidrógeno o un grupo protector e Y es =O o -Oalquilo C1-6, con la condición de que ---- sea un enlace sencillo y n sea 1 cuando Y sea =O, y ---- sea un doble enlace y n = 0 cuando Y sea -Oalquilo C1-6;
20 donde LG es un grupo saliente, Z es hidrógeno o un grupo protector, y Bn es -CH2Ph; y c) desproteger opcionalmente. En un primer sub-aspecto, Z es hidrógeno y Z' es hidrógeno. En un segundo subaspecto, LG es un arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones. En un tercer sub-aspecto, LG es un arilóxido seleccionado entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2
25 cloro-4-nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6-triclorofenóxido. En un cuarto sub-aspecto, el reactivo básico es un reactivo de Grignard. En un quinto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio. En un sexto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un séptimo sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad
30 equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un octavo sub-aspecto, el reactivo básico es un bromuro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
Un séptimo aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura
10 que comprende:
15 con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, donde Z' es hidrógeno o un grupo protector; b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura
donde LG es un grupo saliente y Np es naftalen-1-ilo; y
20 c) desproteger opcionalmente. En un primer sub-aspecto, Z' es hidrógeno. En un segundo sub-aspecto, LG es un arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones. En un tercer sub-aspecto, LG es un arilóxido seleccionado entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6-triclorofenóxido. En un cuarto sub-aspecto, el reactivo básico es un reactivo de Grignard. En un quinto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio. En un sexto
25 sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un séptimo subaspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente
30 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un octavo sub-aspecto, el reactivo básico es un bromuro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7,
35 aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
Un octavo aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura
5 que comprende:
10 con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, donde Z' es hidrógeno o un grupo protector; b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura
donde LG es un grupo saliente y Np es naftalen-1-ilo; y
15 c) desproteger opcionalmente. En un primer sub-aspecto, Z' es hidrógeno. En un segundo sub-aspecto, LG es un arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones. En un tercer sub-aspecto, LG es un arilóxido seleccionado entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6-triclorofenóxido. En un cuarto sub-aspecto, el reactivo básico es un reactivo de Grignard. En un quinto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio. En un sexto
20 sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un séptimo subaspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente
25 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un octavo sub-aspecto, el reactivo básico es un bromuro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7,
30 aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
Un noveno aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura
5 que comprende:
a) hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la estructura
10 con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura
donde LG es un grupo saliente y R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7. En un primer sub-aspecto, LG es un
15 arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones. En un segundo sub-aspecto, LG es un arilóxido seleccionado entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6-triclorofenóxido. En un tercer sub-aspecto, el reactivo básico es un reactivo de Grignard. En un cuarto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio. En un quinto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente
20 en moles de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un sexto subaspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2,
25 aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un séptimo sub-aspecto, el reactivo básico es un bromuro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente
30 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
Un décimo aspecto de la segunda divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura
5 que comprende:
10 con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura
donde LG es un grupo saliente y R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7. En un primer sub-aspecto, LG es un
15 arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones. En un segundo sub-aspecto, LG es un arilóxido seleccionado entre 2-nitro-fenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4nitrofenóxido; 2,4-diclorofenóxido; y 2,4,6-triclorofenóxido. En un tercer sub-aspecto, el reactivo básico es un reactivo de Grignard. En un cuarto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio. En un quinto sub-aspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente
20 en moles de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un sexto subaspecto, el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2,
25 aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto. En un séptimo sub-aspecto, el reactivo básico es un bromuro de t-butilmagnesio que está presente en una cantidad equivalente en moles de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente
30 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5 con respecto al primer compuesto.
Una tercera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III:
5 en la que Activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P; y Grupo es como se define en el presente documento.
Un primer aspecto de la tercera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III, en la que Activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P, y Grupo es un aminoácido.
Un segundo aspecto de la tercera divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III, en la que Activo es un compuesto nucleósido, análogo de
15 nucleósido o no nucleósido que comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P, y Grupo es un aminoácido. Los ejemplos de un compuesto nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido que comprenden al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P incluyen, pero sin limitación, los compuestos 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9a, 9b, 9c, 13, 14, 15-23, 26, 28-32, 34a, 34b, 34c, 34d, 35, 37-39, 41-43, 49-51, 56-57, 59-62 y 79.
20 Una cuarta divulgación se refiere a un proceso para preparar un activo que contiene fósforo, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III:
25 que comprende hacer reaccionar un producto activo protegido o desprotegido con un reactivo básico para formar una sal de dicho activo y después hacer reaccionar dicha sal con un compuesto de fórmula IV: en la que Activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P; Grupo es como se define en el presente documento; y
30 cada uno de LG y LG', independientes entre sí, es un grupo saliente.
Un primer aspecto de la cuarta divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III, en la que Activo comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P, y Grupo es un aminoácido.
35 Un segundo aspecto de la cuarta divulgación se refiere a un activo que contiene fósforo, una sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula III, en la que Activo es un compuesto nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido que comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P, y Grupo es un aminoácido. Los ejemplos de un compuesto nucleósido, análogo de nucleósido o no nucleósido que
40 comprende al menos dos grupos funcionales capaces de formar un enlace a P incluyen, pero sin limitación, los compuestos 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9a, 9b, 9c, 13, 14, 15-23, 26, 28-32, 34a, 34b, 34c, 34d, 35, 37-39, 41-43, 49-51, 56-57, 59-62 y 79.
Una quinta divulgación se refiere a una composición que comprende un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, hidrato, solvato, sal, o combinaciones de los mismos, representado por la fórmula II:
donde LG es un grupo saliente, Grupos es como se define en el presente documento, y -W es un arilo o (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3, y m es 0, 1, 2 ó 3.
Un primer aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o combinaciones de
Aquí, con fines de asignar la designación Cahn-Ingold-Prelog ("CIP") de RP o SP, se asume que el orden de prioridad
15 de mayor a menor es LG > WO > P=O > Grupo. Se espera que un experto en la técnica pueda deducir la quiralidad y, por lo tanto, la designación CIP de RP o SP, del átomo de fósforo de acuerdo con las normas CIP basándose en la identidad particular de los grupos funcionales unidos al átomo de fósforo. Una utilidad del compuesto representado por la fórmula RP-II o SP-II es que es lo suficientemente estable, aunque reactivo de forma adecuada, para permitir obtener el compuesto I o III enantiomérico o diastereomérico de forma sustancialmente pura por reacción de RP-II o
20 SP-II con un activo protegido o desprotegido, como se analiza en el presente documento.
Un segundo aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación
25 en la que W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; LG es un grupo saliente; R es un radical observado en uno cualquiera de los aminoácidos de origen natural, que incluye prolina o hidroxi-prolina donde el fragmento N-C-R forma un sistema anular o R es un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, un alquenilo sustituido o sin sustituir, un
30 alcóxido sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir; y R' es un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, o un arilo sustituido o sin sustituir.
Un tercer aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un 35 grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido.
Un tercer aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido.
5 Un cuarto aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o Sp-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R es un alquilo; y R' es un
10 alquilo o un cicloalquilo.
Un quinto aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido,
15 pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R es un alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-10 o un cicloalquilo C3-8.
Un sexto aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un
20 grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R es un alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.
Un séptimo aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación
25 de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido o un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R es alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
30 Un octavo aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R se selecciona entre
35 metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
Una novena divulgación se refiere a un compuesto, hidrato, solvato, sal, o combinaciones de los mismos,
representado por la fórmula II:
donde LG es un grupo saliente, Grupo es como se define en el presente documento y Ar es un arilo.
Aquí, con fines de asignar la designación Cahn-Ingold-Prelog ("CIP") de RP o SP, se asume que el orden de prioridad de mayor a menor es LG > ArO > P=O > Grupo. Se espera que un experto en la técnica pueda deducir la quiralidad
y, por lo tanto, la designación CIP de RP o SP, del átomo de fósforo de acuerdo con las normas CIP basándose en la identidad particular de los grupos funcionales unidos al átomo de fósforo. Una utilidad del compuesto representado por la fórmula RP-II o SP-II es que es lo suficientemente estable, aún reactivo de forma adecuada, para permitir obtener el compuesto I o III enantiomérico o diastereomérico en forma sustancialmente pura por reacción de RP-II o SP-II con un activo protegido o desprotegido, como se desvela en el presente documento.
Un decimoprimer aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una
10 en la que Ar es un arilo; LG es un grupo saliente; R es un radical observado en uno cualquiera de los aminoácidos de origen natural, que incluye prolina o hidroxi-prolina donde el fragmento N-C-R forma un sistema anular, o R es un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, un alquenilo sustituido o sin sustituir, un alcóxido sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir; y R' es un
15 alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un alcarilo sustituido o sin sustituir, o un arilo sustituido o sin sustituir.
Un decimosegundo aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con 20 al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido.
Un decimotercer aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con 25 al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido.
Un decimocuarto aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con
30 al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R es un alquilo; y R' es un alquilo o un cicloalquilo.
Un decimoquinto aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una
35 combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido o un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6triclorofenóxido; R es alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-10 o un cicloalquilo C3-7.
40 Un decimosexto aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R es alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o a cicloalquilo C3-7.
45 Un decimoséptimo aspecto de la quinta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R es un
50 alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
Un octavo aspecto de la sexta divulgación se refiere a un compuesto, su hidrato, solvato, sal, o una combinación de los mismos, representado por la fórmula RP-II-1 o SP-II-1, en la que LG es un arilóxido sustituido con al menos un 55 grupo extractor de electrones, que incluye, pero sin limitación, 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido,
pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido; R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural.
en la que Grupo es como se define en el presente documento, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3, y LG es un grupo saliente; mediante un proceso que comprende: 10 a) hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
1) un Grupo-precursor y una primera base para obtener (LG)P(O)(LG')(Grupo) seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(Grupo) con HOW y una segunda base para obtener una mezcla que comprende
15 (LG)P(O)(OW)(Grupo), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes, 2) HOW y una primera base para obtener (LG)P(O)(LG')(OW) seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(OW) con un Grupo y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes, 3) combinar un Grupo, HOW y al menos una base para obtener una mezcla que comprende
20 (LG)P(O)(OW)(Grupo); o
b) hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
1) un Grupo-precursor y una primera base para obtener (WO)P(O)(LG')(Grupo) seguido de hacer reaccionar 25 (WO)P(O)(LG')(Grupo) con un grupo saliente precursor y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes, y
c) someter la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo) a cromatografía, extracción, cristalización para obtener el compuesto II. 30 En un primer aspecto de la sexta divulgación, LG' es cloruro o bromuro.
En un segundo aspecto de la sexta divulgación, LG' es cloruro.
35 En un tercer aspecto de la sexta divulgación, LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones.
En un cuarto aspecto de la sexta divulgación, LG se selecciona entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido.
40 Un quinto aspecto de la sexta divulgación se refiere a un proceso para preparar compuesto de fórmula II mediante un proceso que comprende:
b) hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con un Grupo
45 precursor y una primera base para obtener (WO)P(O)(LG')(Grupo) seguido de hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')(Grupo) con un grupo saliente precursor y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes, y c) someter la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(Grupo) a cromatografía, extracción, cristalización para obtener el compuesto II. En un primer sub-aspecto, LG' es cloruro o bromuro. En un segundo sub-aspecto, LG'
50 es cloruro. En un tercer sub-aspecto, LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones. En un cuarto sub-aspecto, LG se selecciona entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido. En un quinto sub-aspecto, W es arilo o -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH). En un sexto sub-aspecto, W es fenilo.
Una séptima divulgación se refiere a un proceso para preparar compuesto de fórmula
mediante un proceso que comprende:
a) hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
1) R'O2CCHRNH2·HX y una primera base para obtener (LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R') seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') con HOW y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes 2) HOW y una primera base para obtener (LG)P(O)(LG')(OW) seguido de hacer reaccionar (LG)P(O)(LG')(OW) con R'O2CCHRNH2·HX y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'), donde la primera base y la segunda base son iguales o diferentes, o 3) combinar R'O2CCHRNH2·HX, HOW, y al menos una base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'); o
b) hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')2, en la que LG', independiente de LG, es un grupo saliente, con
1) R'O2CCHRNH2·HX y una primera base para obtener (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') seguido de hacer reaccionar (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R') con un grupo saliente precursor y una segunda base para obtener una mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R'),
e) someter la mezcla que comprende (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R') a cromatografía o cristalización de la mezcla para obtener el compuesto II-1.
Para el primer aspecto de la séptima divulgación, los grupos salientes (LG o LG') son como se han definido anteriormente. En un primer sub-aspecto, LG es un arilóxido sustituido con al menos un grupo extractor de electrones. En un segundo sub-aspecto, LG se selecciona entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido. En un tercer sub-aspecto, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7. En un cuarto sub-aspecto, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es un alquilo C1-6; y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural. En un quinto sub-aspecto, W es un arilo o (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural. En un sexto sub-aspecto, W es un fenil naftalen-1-ilo, o -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH); R se selecciona entre metilo, etilo e isopropilo; y R' selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, neopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en la que la estereoquímica de C-R es igual que en un aminoácido de origen natural. En un séptimo sub-aspecto, R'O2CCHRNH2·HX es sustancialmente anhidro. En un octavo sub-aspecto, R es metilo y R' es isopropilo. En un noveno sub-aspecto, R es metilo, R' es isopropilo, HX es HCl.
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos desvelados en el presente documento, tales como I, II o III, pueden separarse mediante técnicas de extracción tradicional, cristalización tradicional o cromatografía tradicional. Las técnicas de cromatografía tradicional incluyen, pero sin limitación, cromatografía sobre gel de sílice (usando, por ejemplo, metanol al 3-5% en DCM o isopropanol al 4-6% en DCM) para producir mejores niveles de un isómero (50100%) y después cristalizarlo, si es posible. Como alternativa, se puede usarse cromatografía de fase inversa (usando, por ejemplo, acetonitrilo al 1-30%-fase móvil acuosa). Además, los compuestos pueden aislarse por cromatografía de fluidos supercríticos SFC con dióxido de carbono como el disolvente principal y alcoholes, tales como metanol como modificador, preferiblemente usando los medios quirales apropiados, tal como Daicel Chiralpack IA. Como alternativa, puede emplearse cromatografía SMB usando los medios quirales apropiados, tales como Daicel ChiralPack IA, usando una mezcla de disolventes, tal como hexanos/isopropanol o disolventes individuales, tal como acetato de etilo. Además, el compuesto representado por la fórmula II puede purificarse por resolución dinámica inducida por cristalización, que se contempla por la siguiente realización.
Una octava divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula RP-II-1 o SP-II-1 representado por las estructuras
5 comprendiendo dicho proceso:
cristalizar el compuesto de fórmula RP-II-1 o SP-II-1 en una composición, que comprende
a) una primera composición;
10 b) un precursor del grupo saliente; c) una base no nucleófila; y d) una composición líquida;
en la que la primera composición comprende tanto RP-II-1 como SP-II-1; y
15 en la que LG es un grupo saliente, W es un arilo o -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, en la que n es 2 ó 3 y m es 0, 1, 2 ó 3; R es un alquilo C1-6, y R' es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.
En un primer aspecto de la octava divulgación, la cantidad en moles de RP-II-1 y la cantidad en moles de SP-II-1 es igual o diferente.
20 En un segundo aspecto de la octava divulgación, la cantidad en moles de RP-II-1 es mayor de la cantidad en moles de SP-II-1 o viceversa.
En un tercer aspecto de la octava divulgación, el precursor del grupo saliente es 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 225 nitrofenol, 2-cloro-4-nitrofenol, 2,4-diclorofenol o pentafluorofenol.
En un cuarto aspecto de la octava divulgación, LG es 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4-dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido o 2,4,6-triclorofenóxido.
30 En un quinto aspecto de la octava divulgación, LG es pentafluorofenóxido. En un primer sub-aspecto, el segundo precursor del grupo saliente es pentafluorofenol. En un segundo sub-aspecto, la cantidad de pentafluorofenol varía de aproximadamente 0,01 equivalentes en mol a aproximadamente 10 equivalentes en mol con respecto a la cantidad en moles de RP-II-1 y SP-II-1 y todos los equivalentes molares en el intervalo. En un tercer sub-aspecto, la cantidad de pentafluorofenol varía de aproximadamente 0,1 equivalentes en mol a aproximadamente 1 equivalentes
35 en mol con respecto a la cantidad en moles de RP-II-1 y SP-II-1 y todos los equivalentes en moles en el intervalo.
En un quinto aspecto de la octava divulgación, la cristalización se produce a una temperatura que varía de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente +40 ºC y todos los valores de temperatura en el intervalo. En un primer sub-aspecto, la cristalización se produce a aproximadamente la temperatura ambiente.
40 En un sexto aspecto de la octava divulgación, la base no nucleófila se selecciona entre carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftalen-1,8-diamina, 2,2,6,6tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, una 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina, y mezclas de los mismos. En un primer sub-aspecto, la base no nucleófila es trietilamina
45 o 1,8-diazabicicloundec-7-eno. En un segundo sub-aspecto, la base no nucleófila es trietilamina.
En un séptimo aspecto de la octava divulgación, la base no nucleófila está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 equivalentes en mol a aproximadamente 10 equivalentes en mol, y todos los equivalentes en moles en el intervalo, con respecto a la cantidad en moles total de RP-II-1 y SP-II-1. En un primer sub-aspecto, la
50 base no nucleófila está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 equivalentes en mol a aproximadamente 1 equivalentes en mol, y todos los equivalentes en moles en el intervalo, con respecto a la cantidad en moles total de RP-II-1 y SP-II-1.
En un octavo aspecto de la octava divulgación, la solubilidad de RP-II-1 es menor que la solubilidad de SP-II-1 en la 55 composición líquida o viceversa.
En un noveno aspecto de la octava divulgación, la composición líquida comprende al menos uno de un disolvente y un anti-disolvente. En un primer sub-aspecto, la composición líquida comprende al menos uno de un alcohol C1 a C8, un éter C2 a C8, una cetona C3 a C7, un éster C3 a C7, un clorocarbono C1 a C2, un nitrilo C2 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12 y un hidrocarburo aromático C6 a C12. En un segundo sub-aspecto, la composición líquida comprende al menos uno de un éter C2 a C8, un éster C3 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12 y un hidrocarburo aromático C6 a C12. En un tercer sub-aspecto, la composición líquida comprende al menos uno de un éter C2 a C8, un éster C3 a C7 y un hidrocarburo saturado C5 a C12. En un cuarto sub-aspecto, la composición líquida comprende al menos uno de acetato de etilo, t-butil-metil éter y hexano. En un quinto sub-aspecto, la composición líquida comprende acetato de etilo y hexano. En un sexto sub-aspecto, la composición líquida comprende t-butil-metil éter y hexano.
En un décimo aspecto de la octava divulgación, la cantidad de composición líquida varía de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml por cada gramo de la primera composición y todos los valores de ml/g en el intervalo.
Un decimoprimer aspecto de la octava divulgación comprende adicionalmente añadir RP-II-1 o SP-II-1 cristalino a la composición. Un primer sub-aspecto comprende adicionalmente añadir de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1% en peso, y todos los valores de % en peso en el intervalo, de RP-II-1 o SP-II-1 cristalino a la primera composición.
Dosificación, Administración y Uso
En una novena divulgación, se divulga el tratamiento y/o profilaxis de un estado de enfermedad administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto I o compuesto III en una célula hospedadora en necesidad del mismo.
Los estados de enfermedad seleccionados incluyen, pero sin limitación, cáncer o un estado de enfermedad que pueda surgir a partir de la introducción de un agente viral en un hospedador. Por ejemplo, un experto en la técnica reconocerá que el nucleósido, análogo de nucleósido y agentes activos no nucleósidos ilustrados anteriormente se han aprobado por la FDA para el tratamiento de al menos un estado de enfermedad. Se contempla que el compuesto I o el compuesto III puede de igual modo ser útil para el tratamiento de al menos un estado de enfermedad, cuyo tratamiento se ha aprobado por la FDA. Se contempla que el proceso divulgado en el presente documento permitirá enantiómeros o diastereómeros del compuesto I o compuesto III que tendrán parámetros farmacocinéticos mejorados en relación al agente activo por sí mismo.
Se contempla que un estado de enfermedad puede surgir a partir de la introducción de un agente viral en una célula hospedadora. Por lo tanto, se contempla que el compuesto I o el compuesto III puedan usarse para el tratamiento y/o profilaxis de un agente viral. Los agentes virales posibles incluyen, pero sin limitación: VIH-1, VIH-2, herpes tipo 1, herpes tipo 2, VHS, gripe, VPH, ébola, XMRV, CMV, VSR, rinovirus, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis C, virus del Nilo occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la polio, virus de la diarrea viral bovina, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis del valle Murray, virus de la encefalitis de San Luis, o aquellos virus que pertenecen a los grupos Pestivirus, hepacivirus o flavavirus.
Un aspecto de esta divulgación se refiere a una composición para el tratamiento de cualquiera de los agentes virales divulgados en el presente documento, comprendiendo dicha composición un medio farmacéuticamente aceptable seleccionado entre un excipiente, vehículo, diluyente, y medio equivalente y compuesto I o compuesto III.
El compuesto I o compuesto III puede formularse en varias formas de dosificación de administración oral y vehículos. La administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. El compuesto I o compuesto III es eficaz cuando se administra mediante administración por supositorio, entre otras rutas de administración. La forma de administración más conveniente es generalmente oral, usando una pauta de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con la severidad de la enfermedad y de la respuesta del paciente a la medicación antiviral.
El compuesto I o compuesto III, así como sus sales, junto con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes convencionales pueden colocarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva del ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosificación pretendido a emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, o líquidos tales como suspensiones, emulsiones, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal. Una preparación típica contendrá de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 99 % del compuesto o compuestos activos (p/p).
El compuesto I o compuesto III puede administrarse solo, pero se podrá administrar generalmente en mezcla con uno o más excipiente, diluyentes o vehículos farmacéuticos adecuados seleccionados en referencia a la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica convencional.
Una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un ingrediente activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al ingrediente activo que estuviese ausente en la forma no de sal, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica del ingrediente activo respecto de su actividad terapéutica en el cuerpo.
Las preparaciones en forma sólida incluyen, por ejemplo, polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseado. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de fusión a baja temperatura, manteca de cacao, y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Los ejemplos de formulaciones sólidas se ejemplifican en los documentos EP 0254579, US 2002/0142050, US 2004/0224917, 2005/0048116, US 2005/0058710, US 2006/0034937, US 2006/0057196, US 2006/0188570, US 2007/0026073, US 2007/0059360, US 2007/0077295, US 2007/0099902, US 2008/0014228, US 6.267.985, US 6.294.192, US 6.383.471, US 6.395.300, US 6.569.463, US 6.635.278, US 6.645.528, US 6.923.988, US 6.932.983, US 7.060.294 y US 7.462.608.
Las formulaciones líquidas que también son adecuadas para administración oral incluyen formulaciones líquidas incluyendo emulsiones, jarabes, elixires y suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan a preparaciones en forma líquida justo antes de su uso. Los ejemplos de formulación líquida se ejemplifican en las Patentes de los Estados Unidos Nº 3.994.974, 5.695.784 y 6.977.257. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
El compuesto I o compuesto III pueden formularse independientemente para administración como supositorios. Se funde primeramente una cera de fusión a baja temperatura, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y se dispersa el componente activo homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea derretida se vierte a continuación en moldes de tamaño adecuado, se deja que enfríen y que solidifiquen.
El compuesto I o compuesto III pueden formularse independientemente para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pomadas, espumas o espráis contienen además del ingrediente activo tales excipientes conocidos en la técnica como apropiados. Determinadas de estas formulaciones también pueden usarse junto con un condón con o sin un agente espermicida.
Las formulaciones adecuadas junto con vehículos farmacéuticos, diluyentes y excipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulación puede modificar las formulaciones con las enseñanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta de administración particular sin hacer que las composiciones de la presente invención sean inestables o comprometan su actividad terapéutica.
Adicionalmente, el compuesto I puede formularse independientemente en conjunción con liposomas o micelas. En referencia a los liposomas, se contempla que los compuestos purificados puedan formularse de un modo como se divulga en las Patentes de los Estados Unidos Nº 4.797.285, 5.013.556, 5.077.056, 5.077.057, 5.154.930, 5.192.549, 5.213.804, 5.225.212, 5.277.914, 5.316.771, 5.376.380, 5.549.910, 5.567.434, 5.736.155, 5.827.533, 5.882.679, 5.891.468, 6.060.080, 6.132.763, 6.143.321, 6.180.134, 6.200.598, 6.214.375, 6.224.903, 6.296.870, 6.653.455, 6.680.068, 6.726.925, 7.060.689, y 7.070.801. En referencia las micelas, se contempla que los compuestos purificados puedan formularse de un modo como se divulga en las Patentes de los Estados Unidos Nº 5.091.188 y
5.145.
Una décima divulgación se refiere al uso de compuesto I o compuesto III en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los estados de enfermedad divulgados en el presente documento.
El término "medicamento" significa una sustancia usada en un método de tratamiento y/o profilaxis de un sujeto que lo necesite, en donde la sustancia incluye, pero sin limitación, una composición, una formulación, una forma de dosificación y similares, que comprenden compuesto I o compuesto III. Se contempla el uso de compuesto I o compuesto III en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de cualquiera de los estados de enfermedad contemplados en el presente documento. Un medicamento incluye, pero sin limitación, cualquiera de las composiciones contempladas por la novena realización de la presente invención.
Una undécima divulgación se refiere a un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto I o compuesto III al sujeto para el tratamiento de uno cualquiera de los estados de enfermedad contemplados en el presente documento.
Se pretende que un sujeto en necesidad del mismo es uno que tiene cualquiera de los estados de enfermedad divulgados en el presente documento, que pueden ser el resultado de una infección por cualquiera de los agentes virales divulgados en el presente documento que incluyen, sin limitación, VIH-1, VIH-2, herpes tipo 1, herpes tipo 2, VHS, gripe, VPH, ébola, XMRV, CMV, VSR, rinovirus, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, virus del Nilo occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la polio, virus de la diarrea viral bovina, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis del valle Murray, virus de la encefalitis de San Luis, o aquellos virus que pertenecen a los grupos de pestivirus, hepacivirus o flavavirus o un agente viral que cause síntomas equivalentes o comparables a cualquiera de los virus anteriormente listados.
El término "sujeto" significa un mamífero que incluye, pero sin limitación, ganado, cerdos, ovejas, pollos, pavos, búfalos, llamas, avestruces, perros, gatos y humanos, el sujeto es preferentemente humano. Se contempla que en el método para tratar a un sujeto, el mismo de la quinta realización puede ser compuesto I o compuesto III, ya sea solo
o en combinación con otro compuesto que se encuentre dentro del alcance del compuesto I o compuesto III.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente documento significa una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a las necesidades individuales en cada caso concreto. Esa dosificación puede variar dentro de límites amplios dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y estado de salud general del paciente, otros medicamentos con los que se esté tratando el paciente, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencia del médico practicante involucrado. Para administración oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 10 g, incluyendo todos los valores entre medias, tales como 0,001, 0,0025, 0,005, 0,0075, 0,01, 0,025, 0,050, 0,075, 0,1, 0,125, 0,150, 0,175, 0,2, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 5, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 y 9,5 por día deben ser adecuadas en monoterapia y/o terapia de combinación. Una dosis diaria particular está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1 g por día, incluyendo todos los valores incrementales de 0,01 g (es decir, 10 mg) entre medias, una dosis diaria es preferentemente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,8 g por día, más preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,6 g por día, y lo más preferentemente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,25 g por día, cada una de las cuales incluyendo todos los valores incrementales de 0,01 g entre medias. Generalmente, el tratamiento se inicia con una dosis grande inicial "de carga" para reducir o eliminar al virus rápidamente, seguido de una disminución de la dosis a un nivel suficiente para prevenir la resurgencia de la infección. Un experto en el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento será capaz, sin experimentación innecesaria, y basándose en su conocimiento personal, experiencia y las divulgaciones de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente determinado.
La eficacia terapéutica puede determinarse a partir de ensayos de función hepática incluyendo, pero sin limitación, niveles de proteínas tales como proteínas séricas (por ejemplo albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nicleosidasa, glutamiltranspeptidasa, etc), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitación metabolismo de hidratos de carbono, metabolismo de aminoácidos y amoniaco. Como alternativa, la efectividad terapéutica puede monitorizarse midiendo el ARN de VHC. Los resultados de estos ensayos permitirán optimizar la dosis.
Un primer aspecto de la undécima divulgación se refiere a un método para el tratamiento de cualquiera de los estados de enfermedad contemplados en el presente documento administrando a un sujeto (u hospedador) que lo necesite dicho método, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto I
o compuesto III y una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente antiviral; en donde la administración es concurrente o alternante. Se entiende que el tiempo entre administración alternante puede variar entre 1-24 horas, lo que incluye cualquier subintervalo entre medias incluyendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 y 23 horas.
Los ejemplos de "otro agente antiviral" incluyen, pero sin limitación: inhibidores de la proteasa NS3 de VHC (véanse los documentos EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007015824, WO 2008010921, y WO 2008010921); inhibidores de NS5B de VHC (véanse los documentos US 2004229840, US 2005/0098125, US 2005154056, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US 6784166, US 20072759300, WO 2002057287, WO 2002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO 2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO 2005123087, WO 2006012078, WO 2006020082, WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000, y WO 2007095269); inhibidores de NS4 de VHC (véanse los documentos WO 2005067900 y WO 2007070556); inhibidores de NS5a de VHC (véanse los documentos US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 2006120251, WO 2006120252); Agonistas del receptor Toll-like (véase el documento WO 2007093901); y otros inhibidores (véanse los documentos WO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852 y WO 2004035571); y compuestos divulgados la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº 12/053.015, registrada el 21 de marzo de 2008 (Documento US 2010-0016251 ), interferón-, interferón-, interferón- pegilado, ribavirina, levovirina, viramidina, otro nucleósido inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de la proteasa de VHC no nucleósido, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la helicasa de VHC o un inhibidor de fusión de VHC.
En aplicaciones contempladas donde VIH es el agente viral a tratar, los ejemplos no limitativos de agentes antivirales que pueden usarse en combinación con compuesto I o compuesto III incluyen, pero sin limitación a los siguientes: Invirase® (Saquinavir), Fortovase® (Saquinavir), Norvir® (Ritonavir), Crixivan® (Indinavir), Viracept® (Nelfinavir), Agenerase® (Amprenavir), Kaletra® (Lopinavir), Retrovir® (Zidovudina), Epivir® (Lamivudina), Combivir® (lamivudina y zidovudina), Triazivir® (sulfato de abacavir, lamivudina, y zidovudina), Ziagen® (Abacavir), Hivid® (Zalcitabina), Videx® (Didanosina), Videx® EC, Zerit® (estavudina), Viread® (Tenofovir), Covinciltm, Viramune® (Nevirapina), Rescriptor® (Delavirdina), Sustiva® (Efavirenz), Droxia® (hidroxiurea), Fuzeon® (Enfuvirtida), Atazanavir® (Atazanavir), Proleukin® (interleucina 2), Remune® (inmunógeno de VIH-1), Procrit® (eritropoyetina), Darunavir® (Darunavir), y Serostim® (hormona de crecimiento sintética).
Cuando se administra compuesto I o compuesto III en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede aumentarse por encima del compuesto parental. Cuando el tratamiento es terapia de combinación, dicha administración puede ser concurrente o secuencial respecto de aquella de derivados de nucleósidos. "Administración concurrente" como se usa en el presente documento incluye por lo tanto la administración de agentes al mismo tiempo o a tiempos distintos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede lograrse mediante una única formulación que contiene dos o más ingredientes activos o mediante administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un agente activo simple.
Se entenderá que las referencias en el presente documento a tratamiento se extienden también a profilaxis así como al tratamiento de afecciones existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección por VHC, como se usa en el presente documento, también incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección asociada con o mediada por una infección por VHC, o los síntomas clínicos de la misma.
Ejemplos
Los agentes activos específicamente identificados pueden estar disponibles comercialmente. Como alternativa, los agentes activos específicamente identificados pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, como se ilustra en la siguiente información.
Agente activo (CAS RN)
Actividad biológica y/o métodos sintéticos
El compuesto 1, abacavir, es un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI). La preparación de abacivir se describe en los documentos EP 349242 y US 5.034.394 La síntesis asimétrica se describe en Crimmins et al. J. Org. Chem. (1996) 61, 4192,
Se ha descubierto que el compuesto 2, 2'-C-metiladenosina, y el compuesto 7, 2'-C- metilguanosina, son potentes inhibidores nucleósidos de la replicación de ARN de VHC in vitro, véase, por ejemplo, Eldrup et al., J. Med. Chem. (2004) 47, 5284-5297, Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº. 3.480.613, desvela la síntesis de 2'-C-metilpurinas y pirimidinas. Por ejemplo, el compuesto 2, 2'-C-metiladenosina, se prepara en el Ejemplo 34 mediante reflujo de una suspensión de cloromercuri-6benzamidopurina en xileno con cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-Cmetil-D-ribofuranosil. El resultante 9-(2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-D-ribofuranosil)-6- benzoamidopurina se trata con metóxido sódico en metanol para retornar un 59 % de 2-C-metiladenosina. El compuesto 7, 2'-C-metilguanosina, puede prepararse mediante una ruta sintética similar. La preparación del intermedio de inicio cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-D-ribofuranosil también se describe en Jenkens et al., J. Org. Chem. (1968), 33(6), 2490-2494, 2- Cmetil-D-ribono-1,4-lactona está completamente benzoilado y el derivado benzoilo se reduce con bis-(3-metil-2-butil)borano que produce una mezcla de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil-(y )-Dribofuranosa y 3,5-di-O-benzoil-2-C-metil-(y )-D-ribofuranosa. Esta mezcla se benzoila para dar una mezcla de  y  tetrabenzoatos que se convierte en cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil--Dribofuranosil. Véanse también el documento US 3.480.613 y Walton et al. J. Am. Chem. Soc. (1966), 88(19), 4524-4525. El compuesto 3, clofarabina, es un antimetabolito que inhibe la síntesis de ADN y resiste la desaminación por adenosina desaminasa. La preparación de compuesto 3 se describe en: Watanabe et al., en los documentos EP 219829 y US 4.918.179; Montgomery et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 397; y una síntesis mejorada se describe en Bauta et al. Org. Process Res. Dev. (2004) 8, 889.
El compuesto 4, cladribina, es un nucleósido de purina sustituido con actividad antileucémica. El compuesto 4 se prepara como un intermedio en la síntesis de 2-desoxinucleósidos, véase, por ejemplo, Venner, Ber. (1960) 93, 140; Ikehara et al. J. Am. Chem. Soc. (1963) 85, 2344; Ikehara et al. J. Am. Chem. Soc. (1965) 87, 606, Christensen et al., J. Med. Chem. (1972) 15, 735 desvelan la síntesis y actividad biológica, mientras que los siguientes divulgan una síntesis estereoespecífica: Kazimierczuk et al., J. Am. Chem. Soc. (1984) 106, 6379; R. K. Robins, G. R. Revankar, el documento EP 173059; y el documento US 4.760.137.
El compuesto 5, fludarabina, es un antimetabolito de nucleósido de purina resistente a adenosina desaminasa. La preparación de compuesto 5 se describe en Montgomery et al. J Med. Chem. (1969) 12, 498, mientras que las síntesis mejoradas se describen en Montgomery et al., J. Heterocicl. Chem. (1979) 16, 157 y el documento US 4.210.745.
El compuesto 6, didanosina, es un nucleótido de hipoxantina con actividad antiviral y es un producto metabólico de didesoxiadenosina. La síntesis de compuesto 6 se desvela en el documento EP 206497 y en Webb et al., Nucleosides Nucleotides (1988) 7, 147.
El compuesto 7 (también conocido como, INX-08032), 2'-Cmetilguanosina, un inhibidor nucleósido de la replicación de ARN de VHC in vitro, también puede obtenerse mediante la ruta de Eldrup et al., J. Med. Chem. (2004) 47, 2283-2295, Por ejemplo, como se muestra en el esquema 1, p. 2284, el tratamiento de 2-C-metil1,2,3,5-tetra- O-benzoil-D-ribosa con 2-amino-6-cloropurina, DBU y trimetilsilil triflato en acetonitrilo retorna al derivado de 2-amino-6cloropurine protegido con benzoilo. El estereocontrol se logra mediante la formación transitoria de ión 1,2-aciloxonio. La desprotección de este derivado con amoniaco metanólico proporciona 2-amino-6-cloro-9-(2-C-metil-b-D- ribofuranosil)purina(15). La 6-cloropurina puede convertirse a 2'-Cmetilguanosina por tratamiento con 2-mercaptoetanol y metóxido sódico en metanol que da como resultado la sustitución del sustituyente 6-cloro con hidróxido. Véanse también los documentos WO 2001/090121, WO 2004/058792 y Eldrup et al. J. Med. Chem. (2004), 47(9), 2283-2295.
El compuesto 8, [1S-(1,3, 4)]-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi- 3(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-6H-purin-6-ona, Entecavir, es un análogo de nucleósido de desoxiguanosina que inhibe la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB). Entecavir puede prepararse como se divulga en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.206.244 de Zahler et al. Por ejemplo, de acuerdo con Zahler, Ejemplo 1, (1S-trans)-2-(Fenilmetoxi)metil-3-ciclopenten-1-ol se trata con t-butil hidroperóxido y acetato de vanadilo en diclorometano seco para dar el epóxido [1S-(1,2,3,5)]-2-[(Fenilmetoxi)-metil]6- oxa biciclo[3,1,0]hexan-3-ol. El grupo hidroxilo libre del intermedio de epóxido se protege mediante la introducción de un grupo bencilo con hidruro sódico en THF seguido de bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutilamonio para dar el epóxido totalmente protegido, [1S(1,2,3,5)-3-(Fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)metil]-6- oxabiciclo[3,1,0]hexano. Se puede hacer reaccionar al epóxido protegido con O-bencilguanina para dar el ciclopentanol sustituido con guanina 1S(1,2,3,5)-5-[2-Amino-6-(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]3(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)metil]ciclopentanol. El grupo amino de la guanina puede protegerse entonces con tritilo o tritil sustituido para dar la guanina protegida. El intermedio de ciclopentanol de la guanina protegida se oxida a continuación al intermedio de ciclopentanona de guanina protegida. Las mejoras a la ruta sintética de Zahler et al. se describen en el documento WO 98/09964 de Bisacchi y Sundeen. El intermedio de ciclopentanol sustituido de guanina protegida, por ejemplo, 1S-(1,2,3,5)-5-[2-Amino-6(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]-3 (fenilmetoxi)2[(fenilmetoxi)metil]ciclopentanol, puede convertirse a la ciclopentanona mediante oxidación de peryodinano de Dess-Martin. La siguiente metilenación de la ciclopentanona mediante el uso de reactivo de Nysted (por ejemplo, Ejemplo 2), reactivo de Tebbe (por ejemplo, Ejemplo 3), o a reactivo preparado a partir de polvo de cinc, diyodometano, polvo de plomo cloruro de plomo, y cloruro de titanio, da como resultado el compuesto 8, [1S-(1,3, 4)]-2-amino-1,9dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-6H- Purin6-ona, en una producción mejorada.
Los compuestos 9a, 9b y 9c pueden prepararse, por ejemplo, mediante la ruta sintética de Du et al., documento WO 2009/152095. Los compuestos tienen utilidad, por ejemplo, en la preparación de de fosfatos cíclicos de nucleósidos y pueden ser útiles en la inhibición de la replicación de ARN viral dependiente de ARN y son útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B de VHC, como inhibidores de la replicación de VHC para el tratamiento de infección por VHC en mamíferos. Por ejemplo, el compuesto 9a, (2R,3R,4R,5R)-5-(2amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4- fluoro-2- (hidroximetil)-4metiltetrahidrofurano-3-ol, puede prepararse del siguiente modo. La lactona, benzoato de ((2R,3R,4R)-3-(benzoíloxi)-4-fluoro-4-metil-5oxotetrahidrofurano-2-il)metil, puede obtenerse mediante la ruta desvelada en la página 5 de la Solicitud Publicada de los Estados Unidos Nº 2008/0139802, La lactona puede reducirse al lactol correspondiente, ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoíloxi)-4-fluoro-5-hidroxi-4metiltetrahidrofurano-2-il)metil benzoato, por tratamiento con tri-terc- butoxialuminohidruro de litio en THF. El lactol puede convertirse al alfa-bromoazúcar, ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoíloxi)-5-bromo-4-fluoro- 4- metiltetrahidrofurano-2-il)metil benzoato, por tratamiento con trifenilfosfina en diclorometano, después tetrabromuro de carbono. Siguiendo el método general de acoplamiento de purinas de Bauta et al., documento WO 2003/011877, el alfa-bromoazúcar puede acoplarse con la sal de potasio de 6-cloro-2-amino-purina en tbutanol en acetonitrilo para retornar (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6cloro-9H-purin-9-il) 2-(benzoíloximetil)-4-fluoro-4metiltetrahidrofurano-3-il benzoato. La conversión a 2-amino-6purina sustituida no protegida, compuesto 9a, (2R,3R,4R,5R)-5-(2amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2 (hidroxi metil)-4metiltetrahidrofurano-3-ol, puede realizarse mediante suspensión en metanol seco y tratamiento con metóxido sódico.
El compuesto 10, lamivudina, es un inhibidor de la transcriptasa inversa. La síntesis del compuesto 10 se desvela en el documento WO 9117159 C.A. 117, 111989 (1991), mientras que la síntesis del enantiómero se desvela en Beach et al., J. Org. Chem. (1992) 57, 2217 y Humber et al., Tetrahedron Lett. (1992) 33, 4625 (enantiómero -(-)).
El compuesto 11, emtricitabina, es un inhibidor de la transcriptasa inversa. La preparación del compuesto 11 se desvela en los documentos WO 92/14743; US 5.538.975 y en Jeong et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 181.
El compuesto 12, zalcitabina, es un análogo de nucleósido de pirimidina con actividad antiviral. La síntesis del compuesto 12 se desvela en Horwitz et al., J. Org. Chem. (1967) 32, 817 (1967); Marumoto et al. Chem. Pharm. Bull.(1974) 22, 128 (1974); y Lin et al., J Med. Chem. (1987) 30, 440.
El compuesto 13, 2'-C-metilcitidina, es conocido por poseer actividad antiviral. Por ejemplo, tiene actividad antiviral contra el virus de la fiebre aftosa (VFA), un miembro de los Picomaviridae. Goris et al., Antiviral Res. 2007, 73(3): 161-168. El compuesto 13 puede prepararse, por ejemplo, mediante el método de Walton, documento GB 1209654, Walton, Ejemplo 2, página 4, desvela que el cloruro de 2,3,5-tri-O-benzoil-2-C-metil--D-ribofuranosil en tolueno seco puede tratarse con 2,4 -dimetoxi-5-fluoropirimidina para dar la pirimidinona protegida, 1-(2',3',5'-tri-O-benzoil-2'-C-metil--D-ribofuranosil)-4 metoxi-2(1H)-pirimidinona. La pirimidinona protegida puede tratarse en metanol saturado con amoníaco en un tubo cerrado herméticamente para retornar 2'-C-Metilcitidina, compuesto 13.
El compuesto 14, PSI-6130, puede convertirse a su nucleótido de fosfato donde es capaz de inhibir a la polimerasa NS5B de VHC. La síntesis del compuesto 14 se divulga en el documento US 7.429.572.
El compuesto 15, 2'-desoxi-2'-fluorocitidina, inhibe el crecimiento en varias líneas celulares linfoblásticas en cultivo. Brox et al. Cancer Res. (1974) 34, 1838-1842. El compuesto 15 puede prepararse, por ejemplo, mediante la técnica de Kanai et al., documento JP 47016483, o Shannahoff y Sanchez, J. Org. Chem., 1973, 38(3), 593-8. Por ejemplo, Shannahoff y Sanchez.en la página 595, 6b, tratan 2,2'-anhidrocitidina con DMF anhidra para retornar 2'-desoxi2'-fluorocitidina.
El compuesto 16, 4'-C-azido-2'-desoxi-2'-fluorocitidina, y el compuesto 17, 4-amino-1-(4-C-azido-2-desoxi-2-fluoro--Darabinofuranosil)- 2(1H)-pirimidinona, pueden prepararse mediante la ruta del documento WO 2009/067409, Sofia y Du. Estos compuestos poseen actividad antiviral, por ejemplo, con actividad contra la polimerasa NS5B de VHC. Por ejemplo, el compuesto 16 puede prepararse as el compuesto 30, página 65, de una manera análoga a la mostrada en el Esquema 4, página 57, y para los compuestos 26-28, páginas 62-64, El intermedio de 2'-C-desoxi-2'-Cfluoro-4'-C-azido-5'-C-desoxi-5'-C- yodouridina puede prepararse a partir del nucleósido de inicio, 2'-C-fluoro-2'- desoxiuridina, por tratamiento con I2/Ph3P y eliminación catalizada por NaOMe seguida de azido-iodinación con NCl/NaN3, El 3'-C- hidroxi libre de 2'-Cdesoxi-2'-C-fluoro-4'-C-azido-5'-C-desoxi-5'-C- yodouridina se protege por tratamiento con cloruro de benzoílo para formar el yoduro completamente protegido. El yoduro completamente protegido se trata con ácido m-cloroperbenzoico/m-clorobenzoico para reemplazar el grupo yodo con un resto de clorobenzoato. La uridina de clorobenzoato se trata con una mezcla de POCl3 y triazol con trietilamina; a continuación con metóxido sódico/metanol, seguido de amoniaco en dioxano para retornar compuesto 16, 4'-Cazido-2'-desoxi-2'-fluorocitidina.
El compuesto 17 muestra propiedades anti VHC. La preparación del compuesto 17 se desvela en los documentos WO 2009/067409, WO 2009/009951; y en Smith et al. J. Med. Chem. (2009) 52(9), 29712978.
El compuesto 18, 4-amino-1-(4-C-azido--D-arabinofuranosil -2(1H)pirimidinona, puede prepararse mediante las técnicas desveladas en el documento US 7.378.402, Martin et al. Este compuesto posee actividad antiviral, por ejemplo, actividad contra la polimerasa NS5B de VHC. Por ejemplo, el compuesto 18 puede prepararse como en Martin, Ejemplo 2. En resumen, 4'-azidouridina, difenilcarbonato con bicarbonato sódico se calienta para retornar 2'- anhidrouridina que se trata con etanol e hidróxido sódico acuoso para retornar 4'azidoarabinouridina que se convierte en compuesto 18 mediante métodos convencionales. Por ejemplo, la conversión de uridinas a citidinas mediante la adición de triazoles se cita en Martin, col. 18. Específicamente, como en el Ejemplo 2, la 4'-azidoarabinouridina puede tratarse con anhídrido acético, piridina, DMAP; después triazol, TEA y POCl3 para retornar 4-Amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5azido-3,4-dihidroxi-5- hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin2-ona, compuesto 18. Véase también Smith et al., Med. Chem. (2009), 52(1), 219-223.
El compuesto 19, 4'-azidocitidina, es un inhibidor de la replicación de ARN del virus de la hepatitis C (VHC), y puede prepararse mediante la ruta desvelada en el documento WO 2005/000864, Connolly et al. Connolly, Ejemplos 1-7, proporciona varias rutas a 4'-azidocitidina partiendo de uridina. Por ejemplo, se trata uridina con trifenilfosfina, imidazol, y yodo para retornar 5'-desoxi- 5'-yodouridina, como en el Ejemplo 1. El tratamiento con metóxido sódico/metanol, seguido de anhídrido acético para producir el nucleósido de 5- metileno, 1((2R,3R,4S)-3,4-dihidroxi-5-metileno tetrahidrofurano-2-il)-1Hpirimidina-2, 4-diona, que se trata con bencilo trietilamonio azida y yodo; a continuación N-metilmorfolina, DMAP y cloruro de benzoílo para retornar 4'-azido-5'-desoxi-4'-yodouridina 2', protegida con 3'dibenzoilo que se trata con un perácido, un ácido y un catalizador de transferencia de fase para interconvertir la uruidina a una citosina y retornar compuesto 19. Véanse también, Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(9), 2570-2576; el documento WO 2005/000864; y el documento WO 2002/100415.
El compuesto 20, decitabina, es un análogo de pirimidina que inhibe la metilación de ADN e induce la diferenciación de células leucémicas. La preparación del compuesto 20 se desvela en: Pliml et al. Collect. Czech. Chem. Commun. (1964) 29, 2576; Piskala et al. Nucleic Acid Chemistry Parte 1 (Wiley, New York, 1978) páginas 443-449; y Ben-Hattar et al. Nucleosides Nucleotides (1987) 6, 393.
El compuesto 21, 2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina, Gemcitabina, es un antineoplásico y puede prepararse mediante la ruta desvelada en el documento US 4.808.614, Hertel et al. Hertel prepara 2-desoxi 2,2- difluorocarbohidratos protegidos para la preparación de nucleósidos antivirales. El Ejemplo 8 proporciona 1-(2-oxo-4-amino-1H-pirimidin1-il)-2-desoxi-2,2- difluororibosa por reacción de bis(trimetilsilil)-Nacetilcitosina con 3,5- bis(t-butildimetilsililoxi)-1-metanosulfoniloxi-2desoxi-2,2- difluororibosa, del Ejemplo 2. Véanse también los documentos GB 2136425; US 4.808.614; Hertel et al., J. Org. Chem. (1988) 53(11), 2406-9; y Chou et al., Synthesis (1992), (6), 565-570.
El compuesto 22, 1-(-D-Arabinofuranosil)citosina, aracitidina, es un antineoplásico y puede prepararse mediante la ruta desvelada en el documento US 3.116.282, Hunter. Por ejemplo, Hunter, en el Ejemplo 25 utiliza 1-(2,3,5-tri- O-acetil-p-arabinofuranosil)uracilo con pentasulfuro de fósforo y piridina para preparar 1-(2,3,5-tri-O-acetil-D-arabinofuranosil)-4- tiouracilo, que se trata con metanol y amoniaco anhidro en una bomba para preparar 1--Darabinofuranosilcitosina.
El compuesto 23, PSI-6206, divulgado y reivindicado en el documento US 7.429.572, donde la forma de nucleótido de fosfato se sabe que tiene actividad antiviral. Un proceso mejorado para la preparación del compuesto 23 se desvela en el documento US 2010/016252, Sofia et al. Sofia prepara el derivado de uridina a partir del correspondiente derivado de citidina. El Ejemplo 4 protege 2'desoxi-2'-fluoro- 2'-C-metilcitidina con piridina y cloruro de benzoílo. La citidina tribenzoílo resultante se calienta a reflujo en ácido acético para retornar 3',5'-dibenzoil-2'- Desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina que se trata en amoniaco metanólico para dar compuesto 22, 2'-desoxi2'-fluoro-2'-C-metiluridina. Véase también Clark et al. J. Med. Chem. (2005), 48(17), 5504-5508.
El compuesto 24, stavudina, posee actividad antirretroviral y puede producirse mediante la ruta divulgada en el documento US 5.130.421, Starrett et al. Por ejemplo como se muestra en el Esquema 1, Ruta A, y col. 15-17, se trata timidina con piridina y cloruro de metanosulfonilo para producir 3', 5'-di- O(metanosulfonil)timidina que se trata con hidróxido sódico para retornar 1-(3,5-Anhidro-2-desoxi-beta-D-treo-pentofuranosil)timina. Véase también Horwitz et al. J. Org. Chem. (1966), 31, 205.
El compuesto 25, zidovudina, es un análogo de nucleósido de pirimidina; inhibidor de la transcriptasa inversa. La preparación del compuesto 25 se desvela en: Horwitz et al., J. Org. Chem. (1964) 29, 2076 (1964); Glinski et al., J. Org. Chem. (1973) 38, 4299; documento US 4.724.232; y Chu et al., Tetrahedron Lett. (1988) 29, 5349.
El compuesto 26, 2'-C-Metiluridina, es un potente inhibidor de la replicación de ARN del virus de la hepatitis C (VHC). Murakami et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2008) 52(2): 458-64. 2'-C-Metiluridina puede prepararse mediante el método del documento GB 1209654, Walton, particularmente Ejemplo 1, página 4.
El compuesto 27, 1-[(2R,4R)-2-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]-5- metil- 2,4(1H,3H)-Pirimidindiona, posee actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y puede prepararse mediante el método desvelado en el documento US 5.925.643, Chu et al. Una ruta sintética para el compuesto 27 se muestra en Chu, Figura 2, Ejemplos 1 y 2, col. 7-10. Véase también, Evans et al. Tetrahedron: Asymmetry (1993), 4(11), 2319-2322 y el documento WO 92/10497.
El compuesto 28, enocitabina, es un derivado de citarabina que tiene actividad antitumoral. La preparación del compuesto 28 se desvela en los documentos DE 2426304 y US 3.991.045.
El compuesto 29, 7-Deaza-2'-C-metiladenosina, se conoce por ser un inhibidor de la replicación de ARN de VHC in vitro, y puede prepararse como se describe en, por ejemplo, Eldrup et al. J. Med. Chem. (2004) 47, 5284-5297. Eldrup, Esquema 1, muestra una ruta sintética para el compuesto 9 en las páginas 5293-5294. Comenzando con 3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)- 1-O-metil--Dribofuranosa, el grupo 2-hidroxilo puede oxidarse a 2oxoribofuranosa usando peryodinano de Dess-Martin en diclorometano. La adición estereoespecífica posterior de un grupo metilo la cara  de la ribofuranosa para dar 3,5-bis-O-(2,4diclorofenilmetil)-2-C-metil-1-O-metil--D-ribofuranosa puede realizarse por reacción con bromuro de metilmagnesio en éter dietílico. La ribofuranosa puede a continuación convertirse en el compuesto 1-bromo correspondiente (con bromuro de hidrógeno/ácido acético en diclorometano) y después hacerse reaccionar con la sal de sodio de 4-cloro-1H- pirrolo[2,3-d]pirimidina para producir el anómero . La retirada de los grupos de protección diclorofenilmetil puede efectuarse usando tricloruro de boro en diclorometano para dar el 4-cloro ribonucleósido. Este compuesto puede convertirse en el derivado 4-amino deseado, compuesto 29, mediante amoniolísis a temperatura elevada. Véanse también los documentos WO 2003/068244, WO 2002/057425 y WO 2002/057287.
El compuesto 30, 9-Deazainosina, 1,5-dihidro-7--D-ribofuranosil4H- Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, encuentra utilidad en, por ejemplo, tratamiento potencial de la leishmaniasis visceral. Berman et al. Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31(1), 111-113, El compuesto 31 puede prepararse mediante la ruta divulgada en el documento WO 2007/002191, Chand et al. Chand El compuesto 3-4 se divulga en la página 7, y Esquema 3, página 21.
El compuesto 31, 7-Tia-8-oxoguanosina, 5-amino-3--Dribofuranosil tiazolo[4,5-d]pirimidina-2,7(3H,4H)-diona, posee propiedades antitumorales, antivirales y potenciadoras del sistema inmune. El compuesto 32 puede producirse mediante el método divulgado en el documento US 5.041.426, Robins y Cottam. La síntesis de Robins del compuesto 7 se divulga en los Ejemplos 1 y 2, col. 8-9. Véase también el documento US 4.880.784.
El compuesto 32, 2'-Desoxicoformicina, (8R)-3-(2-desoxi--Deritropentofuranosil)-3,4,7,8-tetrahidro-, Imidazo[4,5-d][1,3]diazepin8-ol, pentostatina, es un inhibidor de adenosina desaminasa con utilidad antineoplásica aislado originalmente a partir de Steptomyces antibioticus. Woo et al., J Heterociclic Chem., (1974) 11, 641; Showalter et al. J. Med. Chem. (1982) 47, 3457-3464 divulgan una ruta sintética multigramo para pentostatina. Véase también Baker et al. J. Heterociclic Chem. (1983) 20(3), 629-634; Showalter, et al. J. Med. Chem. (1983), 26(10), 1478-1482; y Chan et al. J. Org. Chem. (1982), 47(18), 3457-3464.
El compuesto 33a, (R)-9-(2-hidroxipropil)adenina, es un precursor para tenofovir, que es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Los procedimientos generales para preparar el compuesto 33 se divulgan en Rosenberg et al. Collect. Czech. Chem. Commun. (1988) 53,2753; Holy et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1995) 60, 1390; y Schultze et al., Tetrahedron Lett. (1998) 39, 1853.
El compuesto 33b, 9-(2-hidroxietil)adenina, es un precursor for adefovir, que es útil para el tratamiento de hepatitis B crónica en pacientes de > 12 años de edad. Los procedimientos para preparar el compuesto 34 se divulgan en los documentos EP 206459, US 4.808.716, y en Holy et al. Collect. Czech. Chem. Commun. (1987) 52, 2801.
Los compuestos 34a-d pueden ser útiles para el tratamiento de VHC. Los procedimientos para preparar los compuestos 34a-d se divulgan en el documento US 2011/0070194.
El compuesto 35, que es el precursor de "famciclovir," se llama químicamente 2-(2-Amino-9H-purin-9-il)etil]-1,3-propanodiol. Los procedimientos sintéticos para preparar el compuesto 35 pueden encontrarse en el documento US 5.246.937.
El compuesto 36, aciclovir, es un nucleósido acíclico oralmente activo con actividad inhibidora hacia varios herpes virus. La preparación del compuesto 36 puede encontrarse en los documentos: DE 2539963, US 4.199.574 y en Matsumoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1988) 36, 1153.
El compuesto 37, es el análogo carba de ganciclovir, que muestra actividad contra varios herpes virus. La preparación del compuesto 37 se divulga en Pandit et al., Synth. Commun. (1972) 2, 345; documento US 5.075.445; Harnden et al., J. Med. Chem. (1987) 30, 1636; y Hannah et al., J. Heterocicl. Chem. (1989) 26, 1261.
El compuesto 38, ganciclovir, es un análogo de nucleósido relacionado estructuralmente con aciclovir. La preparación del compuesto 38 se describe en: documento US 4.355.032; Ogilvie et al., Can. J. Chem. (1982) 60, 3005; Ashton et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1982) 108, 1716; y Martin et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 759.
El compuesto 39, pentostatina, es un inhibidor de adenosina desaminasa. El compuesto 39 puede aislarse a partir de Streptomyces antibioticus (véanse también los documentos DE 2517596 y US 3.923.785) o puede sintetizarse como se divulga en Chan et al. J. Org. Chem. (1982) 47, 3457.
El compuesto 40, 2-amino-7-[(1R)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-3,5dihidro-4H-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, PNP45, un inhibidor de fosforilasa, puede prepararse por la ruta de Prashad et al. J. Org. Chem. (2002) 67, 6612-6617. Por ejemplo, Prashad Esquema 1, página 6613, y ejemplos 1-10, páginas 6614-6617, divulga una ruta de ocho pasos hacia el compuesto 41. Véase también el documento WO 98/54185.
(S,S)-41, 2-amino-3,5-dihidro-7-[[(3S,4S)-3-hidroxi- 4-(hidroximetil)1-pirrolidinil]metil]-4H-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- ona, posee utilidad como inhibidor de fosforilasa (PNP), metiltioadenosina fosforilasa (MTAP), 5'-metiltioadenosina nucleosidasa (MTAN) y/o nucleósido hidrolasa. El compuesto (S,S)-41 también puede prepararse mediante la ruta divulgada en el documento WO 2007/069923, Furneaux et al. Furneaux Esquema 1 y Ejemplos 1-8, páginas 18-22 divulga la síntesis del (3S,4S)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol; Esquema 2 y Ejemplo 10 divulga la condensación con una base deazapurina. (R,R)-41, 2-amino-3,5-dihidro-7-[[(3R,4R)-3-hidroxi- 4-(hidroximetil)1-pirrolidinil]metil]-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, posee utilidad como un inhibidor de fosforilasa (PNP) y puede prepararse mediante la ruta divulgada en el documento WO 2004/0698856, Evans et al. Evans compuesto 23, y la ruta sintética de este se divulga en las páginas 11-13, y en la página 19.
El compuesto 42, (9S,10S,12R)2,3,9,10,11, 12-hexahidro-10-hidroxi10-(hidroximetil)-9-metil-12-Epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, se conoce por inhibir la proteína cinasa C y mostrar actividad antitumoral, y puede producirse mediante los métodos divulgados en el documento US 4.923.986, Murakata et al. Murakata desvela la síntesis del compuesto I-18 en las columnas 7-24, La etapa 32 y las etapas precedentes divulgan la síntesis del compuesto 43, en las columnas 45-49. Véase también el documento WO 88/07045.
El compuesto 43, mizoribina, es un antibiótico nucleósido producido por Eupenicillium brefedianum con actividad citotóxica e inmunosupresora. El compuesto 43 puede aislarse (documentos BE 799805, US 3.888.843, Mizuno et al. J. Antibiot. (1974) 27, 775) o sintetizarse (Hayashi et al. Chem. Pharm. Bull. (1975) 23, 245; y Fukukuwa et al. Chem. Pharm. Bull. (1984) 32, 1644.
El compuesto 44, VHC 796/Nesbuvir (5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)6-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)amino]-N-metil-3- Benzofurancarboxamida), es un inhibidor conocido de VHC, y se divulga una ruta sintética en el documento WO 2008/024843, en el Ejemplo 1, páginas 15 a 19, (cf. compuesto 44). Véanse también los documentos US 7.265.152 y WO 2004/041201.
El compuesto 45, Depotox/ Rezulina (5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi2,5,7,8 tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4- Tiazolidinediona), es un agente hipoglucémico oral que mejora la sensibilidad a insulina y disminuye la producción hepática de glucosa. Yoshioka et al., J. Med. Chem. (1989) 32(2), 421-428, desvela la síntesis del compuesto 45, como compuesto 27, diagrama VI, página 422, Tabla II, y Esquema II, página 423, y protocolos en las páginas 426-427. Véanse también los documentos US 5.104.888 y US 4.572.912.
El compuesto 46, ácido micofenólico ácido ((4E)-6-(1,3-dihidro-4hidroxi-6 metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)4-metil-4-Hexenoico), es un antibiótico producido por Penicillium brevicompactum, P. stoloniferum y especies relacionadas. Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos bloqueando la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima involucrada en la novosíntesis de nucleótidos de purina. Una síntesis total del ácido micofenólico se divulga en Birch y Wright, Aust. J. Chem. (1969) 22, 2635-2644. Véase también, Oxford et al. Biochemical Journal (1933), 27, 1473-1478; Clutterbuck et al. Biochemical Journal (1933), 27, 654-667; y Clutterbuck et al. Biochemical Journal (1932), 26, 14411458.
El compuesto 47, ácido micofenolato mofetil ((4E)-6-(1,3-dihidro-4hidroxi 6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4hexenoico 2-(4-morfolinil)etil éster), que posee propiedades inmunosupresoras, puede obtenerse por los métodos del documento US 4.753.935 de Nelson. Nelson describe dos rutas sintéticas preferidas para la conversión de éster de ácido micofenólico, compuesto 47, como se proporciona en los Ejemplos 1-3, Col 9-11. La ruta incluye conversión en haluro ácido, seguido de condensación con morfolinoetanol al producto final. Una segunda ruta incluye conversión directamente en el producto final usando una reacción de carbodiimida.
El compuesto 48, podofilotoxina. Se sintetiza como se describe en: Gensler et al. J. Am. Chem. Soc. (1962) 84, 1748; Kaneko et al. Tetrahedron Lett. (1987) 28, 517; Andrews et al., J. Am. Chem. Soc. (1988) 110, 7854; Bush et al. Chem. Commun. (1993) 1200.
El compuesto 49, (-)-Etopósido ((5R,5aR,8aR,9S-9-[(4,6- O-(1R)Etilideno--D-glucopiranosil)oxi]-5,8,8a,9-tetrahidro-5-(4- hidroxi-3,5dimetoxifenil)furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d]-1,3-dioxol- 6(5aH)-ona; 4'demetilepipodofillotoxina 9-[4,6-O-etilideno--D-glucopiranósido]), es un inhibidor de ADN topoisomerasa II útil como antineoplásico. Se proporciona una ruta sintética en el documento CA 956939, Kuhn et al. La síntesis se describe de manera general en las páginas 1-6, y específicamente en los ejemplos 1 y 2, páginas 8-16. Véanse también, JP 58-219196; Arnold et al. Lancet (1981), 2(8252), 912914; y US 3.524.844,
El compuesto 50, tenipósido, es un derivado semi-sintético de podofilotoxina. La síntesis del compuesto 50 se divulga en los documentos ZA 6607585 y US 3.524.844.
El compuesto 51, alvocidib, puede prepararse, por ejemplo, mediante la ruta de Kim, documento WO 98/13344. Por ejemplo, mediante la ruta de Kim, por ejemplo Ejemplos 1-2, la resolución de una mezcla de (+)-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-3- piperidinona puede efectuarse con ácido dibenzoil-D-tartárico en MeOH proporciona la sal de tartarato que can puede disolverse en una mezcla de diclorometano y 0,5 N de NaOH acuoso. La fase orgánica puede separarse y trabajarse para dar (R)-piperidona. La Rpiperidona puede someterse a reducción con hidruro de diisobutilaluminio, el intermedio de 3-piperidinol resultante que puede acetilarse en C y desmetilarse parcialmente con anhídrido acético y eterato de BF3 en diclorometano para dar (3S-cis)-4-(3-acetil-2hidroxi-4,6- dimetoxifenil)-1-metil-3-piperidinol. El piperidinol puede ciclocondensarse con metil 2-clorobenzoato en presencia de NaH en DMF para retornar (3S-cis)-2-(2-clorofenil)-8-(3-hidroxi-1-metil-4piperidinil)-5,7-dimethyoxi-4H-1-benzopiran-4-ona. La benzopiran- 4ona puede someterse a escisión por metoxi éter con BBr3 en 1,2dicloroetano para dar compuesto 51, 2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi- 8[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]4H-1-benzopiran-4-ona. Véase también el documento WO 97/42949.
El compuesto 52, lenalidomidaes una sustancia farmacológica inmunomoduladora, cuya preparación se divulga en el documento US 5.635.517.
El compuesto 53, talidomida, es un inhibidor selectivo del factor de necrosis del tumor α (TNF-α), que anteriormente se usaba como sedante/hipnótico. El documento GB 768821 divulga un procedimiento para preparar talidomida.
El compuesto 54, irinotecano, es un inhibidor de ADN topoisomerasa I y un derivado semisintético de camptotecina. El compuesto 54 se prepara de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes procedimientos: documento JP 85 19790, documento US 4.604.463 y Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. (1991) 39, 1446.
El compuesto 55, topotecano, es un inhibidor de ADN topoisomerasa I y un análogo semisintético de camptotecina. Los procedimientos para preparar topotecano se describen en uno cualquiera de: documento EP 321122, documento US 5.004.758 y Kingsbury et al. J. Med. Chem. (1991) 34, 98.
El compuesto 56, Idarrubicina, 1-Desmetoxidaunorrubicina, 4-Desmetoxidaunomicina, (7S,9S)-9-Acetil-7-[(3-amino-2,3,6-tridesoxia- L-lyxo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,9,11-trihidroxi-5,12naftacenediona; (1S,3S)-3-acetil-1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12trihidroxi-6,11-dioxo-1-naftacenil-3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lyxo-hexopiranósido, es una antraciclina oralmente activa y un análogo de daunorrubicina con utilidad como antineoplásico. La preparación del compuesto 56 se divulga en el documento US 4.046.878, Patelli et al., específicamente en las columnas 3 y 4. Véanse también, Arcamone et al. Experientia (1978) 34(10), 1255-1257, documento BE 842930 y documento US 4.046.878.
El compuesto 57, carrubicina, es un antibiótico antitumoral de antraciclina, relacionado con daunorrubicina y doxorrubicina, que puede aislarse a partir de Actinomadura carminat (Gauze et al. Antibiotiki (1973) 18, 675; Brazhnikova et al., J. Antibiot. (1974) 27, 254; y SU 508076 (Véase C.A. 86, 15215 (1977)).
El compuesto 58, pirarrubicina, es un agente antineoplásico que está relacionado estructuralmente con doxorrubicina. Véanse Umezawa et al. J. Antibiot. (1979) 32, 1082, documento EP 14853 y documento US 4.303.785 (para la preparación de los diastereómeros (2"R)- y (2 "S)-.
El compuesto 59, amrrubicina, es un antibiótico de antraciclina sintético; inhibe a ADN topoisomerasa II. Los procedimientos para preparar el compuesto 59 se divulgan en: documento EP 107486, documento US 4.673.668 y en Ishizumi et al. J. Org. Chem. (1987) 52, 4477.
El compuesto 60, daunorrubicina, (8S,10S-8-Acetil-10-[(3-amino2,3,6- tridesoxi--L-lyxo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, es un antibiótico de antraciclina con utilidad como un antineoplásico. La preparación se describe en el documento GB985598 de Rhone-Poulenc, particularmente en las páginas 16 a 20. Véanse también, documento GB 985598; Di Marco et al. Nature (1964) 201(4920), 706-707; Acton et al., J. Med. Chem. (1974)17,659.
El compuesto 61, epirrubicina, es un análogo del antibiótico de antraciclina doxorrubicina que difiere únicamente en la posición del grupo hidroxilo C-4 del resto del azúcar. Los procedimientos del compuesto 61 se divulgan en uno cualquiera de: documento DE 2510866, documento US 4.058.519; Arcamone et al. J. Med. Chem. (1975) 18, 703; y Penco, Process Biochem. (1980) 15(5), 12 (1980). Los procedimientos de purificación se describen en los documentos BE 898506 y GB 2133005.
El compuesto 62, doxorrubicina, es un antibiótico de antraciclina que interfiere con la función de topoisomerasa II. El compuesto 62 puede aislarse a partir de Streptomyces peucetius varcaesius (Véanse los documentos ZA 6802378, US 3.590.028 y Arcamone et al. Biotechnol. Bioeng. (1969) 11, 1101.
El compuesto 63, exatecano, (1S,9S)-1-Amino-9-etil-5-fluoro1,2,3,9,12,15-hexahidro-9-hidroxi-4-metil10H,13Hbenzo[de]pirano[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]quinolina-10,13- diona, es un inhibidor de topoisomerasa I con utilidad como fármaco anticancerígeno y es un análogo sintético de camptotecina, la preparación del compuesto y sal de metansulfonato se proporciona en el documento US 6.552.197, Kamihara et al. Ejemplos 1 y 2, y columnas 8-10 divulga protocolos de síntesis. Véanse también los documentos EP 495432, EP 737686 y US 6.552.197.
El compuesto 64, 9-Nitro-20(S)-camptotecina, Oratecina, Rubitecán, (4S)-4-Etil-4-hidroxi-10-nitro-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona; 9-nitrocamptotecina; 9- nitro-(20S)camptotecina, es un inhibidor de ADN topoisomerasa que tiene utilidad como un fármaco anticáncer, y es un profármaco de 9aminocamptotecina. La preparación del compuesto 64 se divulga en Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. (1991) 39(12) 3183-3188. Un compuesto de Sawada equivalente, Compuesto 5a, se muestra en el diagrama 1, página 3184 y la síntesis del mismo en la página 3185. Véase también, Wani et al. J. Med. Chem. (1986) 29(11), 2358-2363.
El compuesto 65, entinostat, ácido N-[[4-[[(2aminofenil)amino]carbonil] fenil]metil]-carbámico 3-piridinilmetil éster, un inhibidor de histona desacetilasa con actividad anticáncer, se divulga en el documento US 6.320.078, Suzuki et al.; particularmente Ejemplos 1, 4 y 5, columnas 13-15 y el documento US 6.174.905.
El compuesto 66, Acetildinalina, 4-(acetilamino)-N-(2aminofenil)benzamida, con utilidad como un agente anticáncer oral, se divulga en el documento US 5.137.918, Weiershausen et al.; específicamente Ejemplo 1, Col. 6. Véase también el documento EP 0242851 A1.
El compuesto 67, dacinostat, (2E)-N-hidroxi-3-[4-[[(2- hidroxietil)[2(1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2- propenamida, es un inhibidor de histona desacetilasa con utilidad como agente anticáncer, y se divulga en Remiszewski et al., J. Med. Chem. (2003) 46, 4609-4624, El compuesto 9 de Remiszewski se divulga en la Tabla 2, página 4614, y la preparación se divulga en las páginas 4617-4618. Véase también el documento WO 2003/066885.
El compuesto 68, Vorinostat, SAHA, ácido hidroxámico de suberoilanilida, N1-hidroxi-N8-fenil-octanodiamida, un inhibidor de histona desacetilasa con utilidad como antineoplásico, se divulga en el documento WO 95/31977, Breslow et al. La síntesis de Breslow se divulga en el Procedimiento general D, páginas 56-57. Véanse también el documento US 5.369.108 y Stowell et al. J. Med. Chem. (1995) 38(8), 1411-1413.
El compuesto 69, everolimus, 42-O-(2-hidroxietil)-Rapamicina, con utilidad como inmunosupresor, se divulga en el documento WO 94/09010, Cottons y Sedrani. Cottons, en el Ejemplo 8 en las páginas 21 y 22 divulga la síntesis del compuesto 69. Véanse también el documento US 6.620.325 y Sorbera et al. Drugs of the Future (1999) 24(1), 22-29.
El compuesto 70, sirolimus/rapamicina, es un antibiótico macrólido de trieno con propiedades inmunomoduladoras aislado a partir de Streptomyces hygroscopicus. La preparación y caracterización se describe en el documento US 3.929.992, Sehgal et al, específicamente en las columnas 5 a 11., El fungicida de trieno rapamicina se prepara cultivando Streptomyces hygroscopicus en un medio ácido. Por lo tanto, S. hygroscopicus NRRL 5491 se inocula en un medio de inicio de harina de soja 4, glucosa 2, (NH4)2SO4 0,3, y CaCO3 0,15% y después de una segunda etapa en el mismo medio, se transfiere a 1601, que contiene harina de soja 3, glucosa 2, (NH4)2SO4 0,1, KH2PO4 0,5%, y antiespumante. La incubación es a 25 °C con aireación y agitación. Después de 2 días, se añade glucosa al 1,5% cada día. La fermentación se detiene a los 4-5 días, cuando el título es aproximadamente 60 mg/l. La rapamicina se purifica mediante extracción en disolvente del micelio, absorción a gel de sílice, y cristalización en éter. Véanse también, Fretz et al. J. Am. Chem. Soc. (1991) 113(4), 1409-1411 y el documento US 3.929.992.
El compuesto 71, tacrolimus, es un potente inmunosupresor y puede aislarse a partir de Streptomyces tsukubaensis Nº 9993 (Véanse el documento EP 184162 y Kino et al., J. Antibiot. (1987) 40, 1249) o puede sintetizarse (Jones et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 1157.).
El compuesto 72, pixantrona, es un análogo de aza-antracenodiona que intercala ADN e inhibe a topoisomerasa II y es similar estructuralmente a mitoxantrona. El compuesto 72 puede prepararse basándose en el procedimiento divulgado en el documento EP 503537 o en el procedimiento divulgado en Krapcho et al. J. Med. Chem. (1994) 37, 828.
El compuesto 73, mitoxantrona, es una antracenodiona inmunosupresora y citostática que tiene actividad antitumoral. El compuesto 73 se prepara por cualquiera de los procedimientos divulgados en: Zee-Cheng et al. J. Med. Chem. (1978) 21, 291; Murdock et al. J Med. Chem. (1979) 22, 1024; el documento DE 2835661 y el documento US 4.197.249.
El compuesto 74, Vinblastina, Vincaleucoblastina, es un alcaloide antitumoral aislado de la vincapervinca, Vinca rosea Linn., Apocynaceae; inhibe el ensamblaje de microtúbulos. Su preparación se divulga en el documento US 3.097.137, Beer et al; véanse los Ejemplos 1-2, columnas 4-5, Identificación: Noble et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. (1958) 76, 882-894, Aislamiento y caracterización: Gorman et al., J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 4745 and 4754; documento US 3.097.137. Estructura: N. Neuss et al., J. Am. Chem. Soc. 86, 1440 (1964).
El compuesto 75, Vindesina, Vincaleucoblastina, 3-(Aminocarbonil)O4-deacetil-3de(metoxicarbonil)vincaleucoblastina; desacetilvinblastina amida, es un derivado sintético de vinblastina y tiene utilidad como antineoplásico. La preparación del compuesto 130 se divulga en el documento US 4.203.898. La preparación se muestra, por ejemplo, en Cullinan, Ejemplos, columnas 16-18. Véase también Barnett et al. J. Med. Chem. (1978) 21(1), 88-96.
El compuesto 76, para (+) vincristina, este alcaloide antitumoral se aísla a partir de Vinca rosea Linn. (Catharanthus roseus G. Don), Apocynaceae: Svoboda, Lloydia (1961) 24, 173 con la estructura divulgada en Neuss et al., J. Am. Chem. Soc. (1964) 86, 1440. Véanse también, Neuss et al., J. Am. Chem. Soc. (1964) 86, 1440 y Moncrief et al. J. Am. Chem. Soc. (1965) 87, 4963.
El compuesto 77, Nor-5'-anhidrovinblastina, Vinorrelbina, éster metílico del ácido (2,3,4,5,12R,19)-4-(Acetiloxi)-6,7-didehidro15-[(2R,6R,8S)-4- etil-1,3,6,7,8,9-hexahidro-8-(metoxicarbonil)2,6metano-2H azecino[4,3-b]indol-8-il]-3-hidroxi-16-metoxi-1metilaspidospermidina-3-carboxílico; 3',4'-didehidro- 4'-desoxi-C'norvincaleucoblastina, tiene utilidad como antineoplásico. La preparación se describe en el documento US 4.307.100.
El compuesto 78, vinflunina, es un alcaloide de la vinca semisintético con actividad desestabilizadora de microtúbulos y antiangiogénica. El compuesto 78 puede prepararse mediante uno cualquiera de los documentos FR 2707988, US 5.620.985; y por Fahy et al. J. Am. Chem. Soc. (1997) 119, 8576.
El compuesto 79, betametasona, agente antiinflamatorio e inmunosupresor, que puede prepararse de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes procedimientos: Taub et al. J. Am. Chem. Soc. (1958) 80, 4435; Oliveto et al. J. Am. Chem. Soc. (1958) 80 6688; Taub et al. J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 4012; documento US 3.053.865; y documento US 3.104.246.
El compuesto 80, aprepitant, tiene actividad de antagonista selectivo del receptor de neurocinina-1 (NK-1), y es útil como anti-emético. Se prepara de acuerdo con los procedimientos encontrados en los documentos WO 95/16679, US 5.719.147. Hale et al., J. Med. Chem. (1998) 41, 4607 y Brands et al. J. Am. Chem. Soc. (2003) 125, 2129.
El compuesto 81, docetaxel, es un derivado semisintético de paclitaxel preparado un precursor natural, 10-deacetilbacatina III, extraídas de las espinas del tejo europeo, Taxus baccata L., Taxaceae. El compuesto 81 es un agente antimicótico que promueve el ensamblaje de microtúbulos e inhibe su despolimerización a tubulina libre. El compuesto 81 se prepara de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes: documento EP 253738; documento US 4814470; y Tetrahedron (1989) 45, 4177.
El compuesto 82, paclitaxel, un agente antiproliferativo útil para tratar el cáncer de mama, que se aisló por primera vez como la forma I, a partir de la corteza del tejo del pacífico, Taxus brevifolia, Taxaceae; promueve el ensamblaje de microtúbulos e inhibe el proceso de desensamblaje de tubulina. El aislamiento y composición del compuesto 82 se divulga en Wani et al. J. Am. Chem. Soc. (1971) 93, 2325. El compuesto 82 también puede prepararse de acuerdo con Holton et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116, 1597, 1599 o Nicolaou et al. Nature (1994) 367, 630.
El compuesto 83, raloxifeno, es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) no esteroideo, que se prepara por uno cualquiera de los procedimientos divulgados en: documento EP 62503; documento US 4418068; y Jones et al. J. Med. Chem. (1984) 27, 1057.
El compuesto 84, metopterina, cuya preparación se divulga en Cosulich et al. J. Am. Chem. Soc. (1948) 70, 1922 y en el documento US 2.563.707.
El compuesto 85, metotrexato, es un antagonista del ácido fólico, que es útil en el tratamiento del cáncer. Se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en: Seeger et al. J. Am. Chem. Soc. (1949) 71, 1753; y en el documento US 2.512.572.
El compuesto 86, aminopterina, es un fármaco antineoplásico con propiedades inmunosupresoras usado en quimioterapia. Se prepara a partir de sulfato de 2,4,5,6-tetraminopirimidina, 2,3dibromopropionaldehído y ácido p-aminobenzoilglutámico: Seeger et al. J. Am. Chem. Soc. 69, 2567 (1947); a partir de 6-(bromometil)2,4-diaminopteridina HBr: Piper, Montgomery, J. Heterocicl. Chem. (1974) 11, 279. El compuesto 87, teriflumida, es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad que se prepara como se describe en los documentos WO 91/17748 y US 5.494.911.
El compuesto 88, tipranavir, es un inhibidor de la proteasa de VIH no peptídico que se prepara de acuerdo con: documento WO 95/30670; documento US 5.852.195; Turner et al. J. Med. Chem. (1998) 41, 3467; y Fors et al. J. Org. Chem. (1998) 63, 7348.
El compuesto 89, saquinavir, es un inhibidor selectivo de la proteasa de VIH que se prepara de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes: documento EP 432695; documento US 5.196.438; y Parkes et al., J. Org. Chem. (1994) 59, 3656.
Sin limitarse a modo de ejemplo, los siguientes ejemplos sirven para facilitar un mejor entendimiento de la invención reivindicada.
5 P. D. Howes y col. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2003, Vol. 22, Nº 5-8, págs. 687-689 ("Howes") desvela 2'- y 5'-fosforamidatos obtenidos mediante una reacción con cloruro de t-butilmagnesio. Aquí, Howes desvela que cuando un nucleósido 3'-desoxicitidina se hace reaccionar con éster metílico del ácido (S)-2-[clorofenoxifosforilamino]propiónico en presencia de 1,2 equivalentes de cloruro de t-butilmagnesio se produce una fosforilación selectiva en la posición 2', pero que con un equivalente adicional de cloruro de t-butilmagnesio se produce una
10 fosforilación selectiva en la posición. Esta divulgación debe contrastarse con la que se desvela en el Esquema 1 de Howes.
En general, un compuesto de fórmula I, obtenido, por ejemplo, a partir de cualquiera de los activos desvelados en el presente documento, puede obtenerse tras la reacción con un compuesto de fórmula II. Los siguientes ejemplos, no
15 pretenden limitar el alcance de la materia objeto desvelada y reivindicada, pero sirven únicamente para ilustrar mejor las realizaciones desveladas en el presente documento.
20 Con el fin de preparar el nucleósido de uridina que se ha mostrado anteriormente (Z = H, pero para fines ilustrativos, Z también puede ser un grupo de bloqueo (véanse los compuestos 91-94)), se podría aprovechar un intermedio de citidina tribenzoilado avanzado (107) en la síntesis de ciertos análogos 3',5'-diacilados (108) de 23 (véase a continuación) ya producidos de forma eficiente en una escala de planta piloto (véanse el documento WO 2006/031725 o el documento US 2006/0122146, Se descubrió que el siguiente procedimiento es ampliable y
25 rentable.
Se obtiene 3',5'-O-dibenocil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-N4-benzoilcitidina (107) mediante un método desvelado en los documentos WO 2006/031725 (US 2006/0122146) y WO 2008/045419 (US 2008/0139802). 107 se trata con ácido acético acuoso al 70% para formar 3',5'-O-dibenocil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-uridina (108). Los ésteres de
30 benzoílo también pueden hidrolizarse mediante varios métodos, por ejemplo, alcóxidos en un disolvente alcohólico, tal como metóxido sódico en metanol, carbonato potásico en metanol o análogos de etanol, alquilaminas, tales como metilamina en metanol, butilamina, etc. Se escogió amoniaco metanólico para el trabajo a mayor escala. El producto de uridina (23) puede purificarse por cristalización para proporcionar un rendimiento del 70% a partir de la citidina tribenzoilada (107).
Ejemplo 1. Preparación de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (23)
En un matraz de 10 l se añadió 3', 5'-O-dibenocil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-N4-benzoilcitidina 107 (500 g, 0,874 mol) y ácido acético acuoso al 70% (7,5 l). La solución se calentó a reflujo (110 ºC) durante 20 h. El análisis por TLC 5 indicó una reacción completa (Fr 0,6 en metanol al 5% en diclorometano (DCM)). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (2 l). Después de agitar durante 2 h, el precipitado resultante se recogió por filtración y el sólido se aclaró con agua (5 l) y se secó en la atmósfera a temperatura ambiente durante 12 h para proporcionar 360 g (88%). Este intermedio de dibenzoiluridina, 108, se usó directamente en la siguiente etapa añadiéndolo todo a amoniaco metanólico recién preparado (5,4 l, aprox. al 25%) a 0 ºC. Esta temperatura se mantuvo durante 3 h y 10 después se dejó calentar a 15 ºC durante 24 h. El análisis por TLC indicó una reacción completa (Fr 0,4 en metanol al 10% en DCM). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (216 g). El producto en bruto se agitó con acetato de etilo (325 ml) durante 3 h a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo (216 ml). El sólido se secó al vacío a temperatura ambiente durante 4 h para proporcionar 160 g (78%) del producto deseado, 23, en
15 una pureza de HPLC del 98,7%. 1H RMN (DMSO-d6)  11,44 (s a, 1H, NH), 7,95 (d, 1H, C-6H), 5,97 (d, 1H, C-1'H), 5,64 (d, 1H, C-5H), 3,84-3,77 (m, 3H, C-5'-Ha, C-3'H. C-4'H), 3,63-3,60 (m, 1H, C5'-Hb), 1,23 (d, 3H, C-2'-CH3). ES-MS M-1 259.
A una solución agitada de 1-((2R,3R,4R,5R)-3-Fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il) -1Hpirimidina-2,4-diona 23 (32 mg, 0,12 mmol) en THF seco (1 ml) se le añadió una solución 1 M de cloruro de tbutilmagnesio (0,26 ml, 0,26 mmol, 2,1 equiv.)) a temperatura ambiente durante un periodo de 3 min. Después de 30 25 min, se añadió gota a gota una solución de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(R)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propiónico (109) en THF (0,5 ml) durante un periodo de 3 min. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 42 h y después se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-4%/diclorometano para dar 110 en forma
30 de un sólido espumoso (29 mg, rendimiento del 44,5%). Datos de 110: 1H RMN (CDCl3)  8,63 (s a, 1H, NH), 7,47 (d, 1H, C6-H), 7,30 (m, 2H, o-aromático), 7,26-7,18 (m, 3H, m,p-aromático), 6,18 (d a, 1H, C1'-H), 5,70 (d, 1H, C5-H), 5,02 (sept., CH-(CH3)2), 4,53 (m, 2H, C-5'-H2), 4,11 (d, 1H, C3'-H), 3,97 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, ala-CH-CH3), 3,77 (s a, 1H, ala-NH), 1,39 (d, 3H,C2'-CH3), 1,37 (d, 3H, ala-CH3), 1,24 (d, 6H, CH-(CH3)2).
Ejemplo 3. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico:
A una solución agitada de fosforodicloridato de 4-nitrofenilo 12,8 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió
40 una solución de fenol y trietilamina (7,7 ml, 55 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78 ºC durante un periodo de 20 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se transfirió a otro matraz de fondo redondo que contenía clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (8,38 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 ºC. A la mezcla se le añadió un segundo lote de trietilamina (14,6 ml, 105 mmol) durante un periodo de 15 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y después el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo (150 ml) y el
45 sólido de color blanco se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. El compuesto en bruto se sometió a cromatografía usando un gradiente al 0-20% de acetato de etilo/hexanos para dar el producto (17 g, rendimiento del 83%) en forma de una mezcla de diastereómeros en una relación de aproximadamente 1:1. 31P RMN (162 MHz, CDCl3):  -2,05, -2,10; 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  8,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,33(m, 4H), 7,26-7,18(m, 3H), 5,05-4,96(m, 1H), 4,14-4,05(m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 1,38 (d,
50 J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,2 y 3,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-1)+.
Cristalización de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico (109):
Se disolvió éster isopropílico del ácido (S)-2-[(4-Nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]-propiónico (3,4 g) se disolvió en
5 IPE (6 ml). A la solución anterior se le añadieron hexanos (1 ml) mientras se agitó con la mano hasta que la solución quedó turbia. Después, a la mezcla se le añadieron unas pocas gotas de IPE para conseguir una solución transparente. La mezcla se agitó suavemente a temperatura ambiente durante 20 h. Un sólido cristalino de color blanco y fino obtenido se filtró, se lavó con una mezcla 1:1 de IPE/hexanos y se secó para dar un sólido mullido de color blanco (820 mg, rendimiento del 24%) p.f. 52 (encoge) 62-66 (se funde). 31P RMN (162 MHz, CDCl3):  -2,05;
10 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  8,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,33(m, 4H), 7,26-7,18(m, 3H), 5,05-4,96(m, 1H), 4,144,05(m, 1H), 3,93-3,88(m, 1H), 1,38(d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,2 y 3,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-1)+. La estereoquímica de 109 se ha configurado por cristalografía de rayos X de cristal único, como se demuestra por la representación de ORTEP presentada a continuación (donde P = O se proyecta lejos del observador).
15 Cristalografía de Rayos X de 109
109, C18H21N2PO7, cristaliza en el grupo de espacio monoclínico P21, (ausencias sistémicas 0k0: k = impar) con a = 5,3312(4) Å, b = 15,3388(8) Å, c = 23,7807(13) Å,  = 92,891(3)º, V = 1942,2(2) Å3, Z = 4, y dcalc = 1,397 g/cm3. Los datos de intensidad de rayos X se recogieron en un detector de área Bruker APEXII CCD que emplea radiación Mo
20 K monocromado con grafito ( = 0,71073 Å) a una temperatura de 100(1)K. La indexación preliminar se realizó a partir de una serie de treinta y seis marcos de rotación de 0,5º con exposiciones de 30 segundos. Se recibieron un total de 3608 marcos con un cristal a una distancia de detector de 70,00 mm, anchuras de rotación de 0,5º, y exposiciones de 20 segundos:
Tipo de barrido
2    marcos
-35,50 279,40 27,32 48,96 725
24,50 22,31 35,56 69,08 692
-13,00 321,68 247,79 69,08 95
34,50 204,08 28,21 -92,80 293
-30,50 310,60 214,10 54,21 361
32,00 304,67 24,47 50,72 722
-35,50 122,14 316,59 -78,84 720
25 Los marcos de rotación se integraron usando SAINT (Bruker (2009) SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, Estados Unidos) produciendo un listado de valores no promediados F2 y (F2) que después se pasaron al paquete de programas SHELXTL (Bruker (2009) SHELXTL. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, Estados Unidos) para su procesamiento adicional y solución estructural en un ordenador Dell Pentium 4. Se midieron un total de 6909
30 reflexiones sobre los intervalos 1,58  25,09º, -6  h  6, -18  k  18, -28  1  28 produciendo 6909 reflexiones únicas (Rint = 0,0581). Los datos de intensidad se corrigieron para los efectos Lorentz y de polarización y para la absorción usando SADABS (Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Alemania) (transmisión mínima y máxima 0,6093, 0,7452).
35 La estructura se resolvió mediante métodos directos (SHELXS-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112122)). El refinamiento fue por mínimos cuadrados de matriz completa basándose en F2 usando SHELXL-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122). Se usaron todas las reflexiones durante el refinamiento. El esquema de ponderación usado fue w = 1/[2(Fo2)+ (0,0000P)2 + 14,0738P], donde P = (Fo2+ 2Fc2)/3. Los átomos no-hidrógeno se refinaron anisotrópicamente y los átomos de hidrógeno se refinaron usando un modelo de
40 cabalgata. El refinamiento convergió a R1 = 0,0847 y wR2 = 0,1899 para 6173 reflexiones observadas para las que F > 4(F) y R1 = 0,0963 y wR2 = 0,1963 y GOF = 1,119 para todas las 6909 reflexiones no cero únicas y 512 variables (R1 = ||Fo|| -|Fc||/|Fo|; wR2 = [w(Fo2 - Fc2)2/w(Fo2)2]1/2; GOF = [w(Fo2 - Fc2)2/(n - p)]1/2; donde n = el número de reflexiones y p = el número de parámetros definidos). El / máximo en el ciclo final de mínimos cuadrados fue 0,000 y los dos picos más prominentes en la Fourier de diferencia final fueron +0,402 y -0,559 e/Å3.
45 La Tabla 1 enumera la información de celda, los parámetros de recolección de datos y los datos de refinamiento. Parámetros posicionales finales se dan en las Tablas 2 y 3. Las figuras 1A y 1B son representaciones de ORTEP ("ORTEP-II: A Fortran Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations". C.K. Johnson (1976) ORNL5138) de las dos moléculas en la unidad asimétrica con un 30% de probabilidad de elipsoides térmicos visualizados.
Tabla 1. Resumen de la Determinación Estructural de 109 Ejemplo 4. Preparación de 110 con 91 en forma de un Intermedio Sintético.
Fórmula Empírica
C18H21N2PO7
Peso de la fórmula
408,34
Temperatura
100(1) K
Longitud de Onda
0,71073 Å
Sistema Cristalino
monocíclico
Grupo Espacial
P2l
Constantes celulares:
a
5,3312(4) Å
b
15,3388(8) Å
c
23,7807(13) Å
92,891(3)º
Volumen
1942,2(2) Å3
Z
4
Densidad (calculada)
1,397 Mg/m3
Coeficiente de absorción
0,185 mm-1
F(000)
856
Tamaño del Cristal
0,40 x 0,10 x 0,08 mm3
Intervalo theta para la recolección de datos
1,58 a 25,09º
Intervalos de índice
-6  h  6, -18  k  18, -28  1  28
Reflexiones recogidas
6909
Reflexiones independientes
6909 [R(int) = 0,0581]
Totalidad a theta = 25,09º
99,6%
Corrección de absorción
Semi-empírica de equivalentes
Transmisión máx. y mín.
0,7452 y 0,6093
Método de refinamiento
Mínimos cuadrados de matriz completa en F2
Datos/restricciones/parámetros
6909/1/512
Bondad de ajuste en F2
1,119
Índices R finales [I>2sigma(I)]
R1 = 0,0847, wR2 = 0,1899
Índices R (todos los datos)
R1 = 0,0963, wR2 = 0,1963
Parámetro estructural absoluto
0,1(2)
Pico y agujero dif. mayor
0,402 y -0,559 e.Å-3
a) Síntesis de 5'-O-terc-Butildimetilsilil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C metiluridina (111):
5 A una solución agitada de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (23, 81,1 g, 312 mmol) en piridina seca (750 ml) se le añadió gota a gota una solución de TBDMSCl (103,19 g, 685,6 mmol) en piridina seca (500 ml) durante un periodo de 45 min a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (85 ml) y se dejó en agitación durante 10 min, y después los disolventes se
10 retiraron por destilación a presión reducida. A la masa de reacción se le añadió agua caliente (45 ºC) (1 l) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), se lavó con agua (1 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se retiró por destilación acetato de etilo y el residuo obtenido se co-evaporó con tolueno (2 x 500 ml) para dar 111 en bruto en forma de una espuma de color blanco. Rendimiento = 116,9 g (cuantitativo). 1H RMN: CDCl3 (300 MHz):  0,1 (s,6H), 0,91 (s, 9H), 1,22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2,50 (s, 2H), 3,75-4,05 (m,4H), 5,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,73 (s, 1H), 6,0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,57 (s a, 1H), 11,1 (s, 1H).
b) Síntesis de 5'-O-(terc-Butildimetilsilil)-3'-O-levulinil-2'-desoxi-2'-fluoro 2'-C-metil-uridina (112):
A una solución agitada del nucleósido 111 (116,9 g, 312,1 mmol) en DCM (1 l) se le añadió DMAP (30,5 g, 249,7 mmol) y se dejó en agitación a TA durante 20 min. A la mezcla se le añadió una solución de anhídrido levulínico (133,6 g, 642,3 mmol) en DCM (200 ml) y se dejó en agitación durante 24 h. El análisis por TLC de la mezcla indicó la finalización de la reacción. Se añadió agua fría (500 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se destiló a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. Rendimiento en bruto: 197,6 g (135%). El material se usó tal cual para la siguiente etapa. Datos de 112: 1H RMN : CDCl3 (300 MHz)  0,11 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,6-2,89 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 4,01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8,72 (s a, 1H).
c) Síntesis de 3'-O-levulinil-2'-desoxi-2'-fluoro 2'-C-metil-uridina (91):
Se disolvió 112 en bruto (197,6 g, 312,1 mmol -asumido) en DCM (1 l) al que se le añadió TEA.3HF (50,3 g, 312,1 mmol) y se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El análisis por TLC de la mezcla indicó aproximadamente el 50% de la finalización de la reacción. Se añadió otro equivalente de TEA.3HF (50,3 g, 312,1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6 h. En este punto, el análisis por TLC indicó aproximadamente el 10% de material de partida sin reaccionar. Se añadieron 0,25 equiv. más de TEA.3HF (12,5 g, 78,0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar un aceite de color amarillo. El producto en bruto de todos los extractos se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-2% en DCM) para dar 124,1 g de 3'-levulinato en forma de un sólido de espuma de color blanco (rendimiento purificado al 90% en tres etapas a partir de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'C-metiluridina). Datos de 91: 1H RMN: CDCl3 (400 MHz)  1,55 (d, 3H, CH3, J = 20 Hz), 2,36 (s, 3H, CH3), 2,8-3,03 (m, 5H, CH2CH3), 3,91-3,96 (dd, 1H, CH''), 4,2-4,25 (m, 1H, CH'), 4,34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5,25 (dd, 1H, J = 16 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,18 (s, 1H).
d) Síntesis estereoselectiva de éster (S)-isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2Hpirimidin-1-il)-4-(R)-fluoro-3-(4-oxopentanoil)-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}propiónico (113): (Sinónimo: 4-oxo-pentanoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4fluoro-2-((((R)-(((S)-1-isopropoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)metil)-4-metiltetrahidrofuran-3ilo):
e)
A una solución del nucleósido (91, 1,00 mmol, 358 mg) en 5 ml de THF anhidro que se enfrió a 0 ºC se le añadió tBuMgCl (1,7 M en THF, 2 equiv.) y se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante media hora. A esta mezcla se le añadió el reactivo (pureza quiral de aprox. el 97%) éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propiónico (109) (408 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.) en un lote y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h, quedó ~30% de material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl de 10 ml, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad para daruna espuma de color amarillo pálido (500 mg). Ésta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 2-5% en cloruro de metileno para dar el producto en forma de una espuma de color blanco (275 mg) de una pureza quiral P de aproximadamente el 97% y material de partida sin reaccionar (162 mg). Basándose en el material de partida consumido, el rendimiento fue del 76%. Datos de 113: 31P RMN (162 MHz): 3,7 ppm; 1H RMN (400 MHz):  1,22 (dd, 6H, J = 6,4 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,63-2,9 (m, 4H), 4,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,2-4,33 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,96-5,00 (sept., 1H), 5,2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,5 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,2 (s a, 1H).
e) Síntesis de éster (S)-isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico (110)
Se preparó una solución de sulfito sódico añadiendo Na2S2O3 (1,51 g) y Na2S2O5 (0,57 g) en agua (25 ml). A una solución del levulinato (113, 250 mg, 0,40 mmol) en THF anhidro (2,5 ml) se le añadieron 1,0 ml de la solución desulfito sódico. Ésta se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) se secó y se evaporó para dar de forma cuantitativa un producto sólido de color blanco con una pureza quiral P de aproximadamente el 97% que correspondió con las propiedades físicas y espectrales del 110 producido directamente a partir del nucleósido desprotegido.
Ejemplo 5. Preparación de 117 con 96 en forma de un Intermedio Sintético
a) Síntesis de (2R,3R,4R,5R)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-5-(2-((bis(45 metoxifenil)(fenil)metil)amino)-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofurano-3-ol (114):
A una solución de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofurano3-ol (9a, 4 g, 12,8 mmol) en piridina anhidra (100 ml) enfriada a 0 ºC se le añadió en porciones DMT-Cl en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se
10 concentró a presión reducida para retirar la mayor parte del disolvente y se añadió NaHCO3 sat. (20 ml). La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y EtOAc (120 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (5 x 120 ml) y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó a través de cromatografía en columna (AE al 20% en hexanos con respecto al AE al 80% en hexanos) para proporcionar 11,6 g del producto, 114, en forma de un sólido de espuma de color blanco (rendimiento cuantitativo).
Datos de 114: 1H RMN (DMSO-d6):  7,94 (s, 1 H), 7,39-7,37 (m, 3 H), 7,26-7,14 (m, 17 H), 6,84-6,80 (m, 8 H), 5,58 (s, 1 H), 4,04 (a, 1 H), 3,71-3,70 (m, 14 H), 3,68 (m, 1 H), 3,48 (a, 2 H), 3,20 (d, 1 H), 0,88 (a, 3 H).
b) Síntesis de ((2R,3R,4R,5R)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-5-(2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metil)amino)-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofurano-3-il)carbonato de bencilo (115):
A una solución del nucleósido 114 (2,52 g, 2,75 mmol) en DCM anhidro (8 ml) se le añadió DMAP (1,01 g, 8,2 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo-agua. A la mezcla se le añadió mediante una jeringa Cbz-Cl (0,77 g, 4,2 mmol) y dio como resultado una mezcla de reacción turbia. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se añadió NaHCO3 sat. (10 ml). La mezcla se repartió en DCM y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido de espuma de color blanco. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (EtOAc al 10-60% en hexanos) para proporcionar 2,74 g de producto, 115, en forma de un sólido de espuma de color blanco (rendimiento, 95%). Datos de 115: 1H RMN (CDCl3):  7,87 (s, 1 H), 7,41-7,16 (m, 24 H), 6,79-6,75 (m 8 H), 6,28 (s, 1 H), 5,65 (a, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,28 (d, 1 H), 3,79-3,71 (m, 15 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,39-3,36 (m, 1 H), 0,93 (a, 3 H).
c) Síntesis de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4metiltetrahidrofuran-3-il carbonato de bencilo (96):
Se añadió una solución al 1% en vol. de TFA en DCM (50 ml) a un matraz cargado con 115 (2,69 g, 2,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se completó. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla se repartió en agua y DCM. La capa orgánica se concentró y el residuo sólido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 2-PrOH al 0-5% en DCM) para proporcionar 1,01 g del producto, 96, en forma de un sólido de espuma de color blanco (rendimiento del 88%). Datos de 96: 1H RMN (CDCl3):  7,82 (s, 1 H), 7,39-7,33 (m, 5 H), 6,02 (d, 1 H, J = 19,2 Hz), 5,77 (dd, 1 H, J = 20,8, 8,8 Hz), 5,32-5,30 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,34 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,15 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,853,79 (m, 1 H), 1,21 (d, 3 H, J = 22,8 Hz).
d) Síntesis de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluoro-4metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de SP-(2S)-isopropilo (116):
A una solución del nucleósido 96 (150 mg, 0,34 mmol) en 1,5 ml de THF anhidro se le añadió una solución de t-BuMgCl en THF (1,0 M, 0,41 ml) a 0 ºC. La mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a la mezcla se le añadió mediante una jeringa gota a gota una solución del reactivo de fosforamidato (pureza quiral de aprox. el 95%) éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(4-nitrofenoxi)fenoxifosforilamino]propiónico (109) (162 mg, 0,4 mmol) en 1,5 ml de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y quedó aprox. el 29% del material de partida. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl sat. (4 ml) y se añadieron 20 ml de EtOAc. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo oleoso se comprobó por 1H RMN y 31P RMN. La relación de los dos isómeros fue de aprox. 12,5:1. El isómero principal, 1H RMN (CDCl3):  7,73 (s, 1 H); 31P RMN (CDCl3):  4,02.
e) Síntesis de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de SP-(2S)-isopropilo (117):
A una solución de fosforamidato en bruto 116 en MeOH (2,5 ml) se le añadió Pd al 5% sobre carbón (40 mg). La atmósfera en el matraz se intercambió por hidrógeno dos veces. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró. El residuo en bruto se comprobó por 1H RMN y 31P RMN y la relación de los dos isómeros fue de aprox. 17:1 que favoreció al isómero SP deseado (117) y también correspondió con el isómero SP por cromatografía de capa fina. 31P RMN (DMSO-d6):  4,91.
Las siguientes realizaciones ejemplificadas se refieren a diversos reactivos de fosforamidato que tienen diferentes grupos salientes.
Ejemplo 6. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico monohidrato (117) a través de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (118) y aislamiento por cromatografía y cristalización.
a) Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxifosforilamino]propiónico y aislamiento de éster isopropílico del ácido (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)
10 fenoxi-fosforilamino]propiónico (118) a través de resolución dinámica inducida por cristalización en una única extracción.
En un matraz de tres bocas seco de 1 l equipado con un termómetro de baja temperatura y un agitador mecánico se cargó fosforodicloridato de fenilo (25 g, 118,5 mmol). Se añadió diclorometano anhidro (125 ml) y la solución se 15 enfrió a 0 ºC. La sal de éster de alanina (secada en estufa) (19,86 g, 1 equiv.) se añadió rápidamente en una atmósfera de N2 mientras se agitaba. La solución se enfrió a aprox. -50 ºC (temperatura interna (en un baño de acetona/hielo seco en una atmósfera de N2). Se añadió gota a gota una solución de trietilamina (25,2 g, 2,1 equiv.) en DCM (125 ml) mediante un embudo de adición durante 0,5 h a -50 ºC y la suspensión de color blanco resultante se agitó a aproximadamente -50 ºC durante 0,5 h. La mezcla se dejó calentar hasta 0 ºC durante 1,5 h y después se
20 añadió mediante un embudo de adición una solución enfriada pre-mezclada de pentafluorofenol (21,82 g, 1 equiv.) y TEA (13,2 g, 1,1 equiv.) (precaución: se libera calor mientras se mezcla el pentafluorofenol y TEA) en 75 ml de DCM durante 0,5 h a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 4 h más.
La mezcla se filtró a través de un embudo Buchner y el clorhidrato de trietilamina sólido recogido se aclaró con DCM
25 (3 x 40 ml). El filtrado se comprobó por 31P RMN (relación de aprox. 1,14:1 que favoreció al diastereómero SP (118) -pico de campo abajo) y se dividió en dos partes de igual peso. Una de ellas se concentró a presión reducida. El residuo sólido de color blanco (31 g) se trituró en una mezcla de EtOAc y hexanos (150 ml, 20:80, v/v) a TA durante 17 h dejando tiempo para la resolución dinámica del diastereómero SP menos soluble. La suspensión de color blanco se filtró y el sólido se aclaró con EtOAc al 20% en hexanos (2 x 25 ml). El sólido (22,58 g) se comprobó por
30 1H RMN y 31P RMN y éste contenía el producto en forma de un isómero contaminado con sal clorhidrato de trietilamina. El sólido se disolvió y se repartió en 310 ml de EtOAc y 100 ml de agua. Después de la separación de la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 80 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO4. La solución se concentró a presión reducida y después se secó a alto vacío a TA a un peso constante para formar 17,36 g de producto en forma de un sólido de color
35 blanco a partir de la mitad de la reacción. El rendimiento es del 64%. Las aguas madre de lo anterior se concentró para dar un residuo gomoso (7,89 g) que contenía los reactivos con una proporción de 1:1,2 (118/diastereómero RP) basándose en 31P RMN. (La estructura absoluta de 118 se confirmó por cristalografía de rayos X de cristal único).
b) Preparación de 117 a partir de 118 y 9a
40 En un matraz redondo de tres bocas seco de 250 ml se añadieron 5,06 g (16,15 mmol) del nucleósido de purina (9a). El sólido se suspendió en 40 ml de THF anhidro y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió gota a gota mediante una jeringa el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF) y se formó una solución transparente. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y se añadió mediante un embudo de adición una solución de 118 (8,32 g, 18,35
45 mmol) en 40 ml de THF durante 50 minutos. Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió añadiendo 20 ml de NH4Cl sat. a 0 ºC. La mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. Se separaron dos capas y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua (60 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 60 ml), agua (60 ml) y salmuera (40 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un
50 residuo sólido amorfo.
Al residuo en bruto se le añadieron 7 ml de acetato de etilo seguido de 26 ml de anisol. La mezcla se agitó hasta que se formó una solución. Se añadió agua (320 mg) y se añadieron 20 mg de semillas de cristal del producto (117). La mezcla se enfrió a -5 ºC durante una noche. Se formó un sólido de color blanco y se recogió por filtración. El sólido 55 se aclaró con una mezcla pre-enfriada de heptano y TBME (1:1, 3 x 2 ml) y pesó 3,3 g después del secado. Las aguas madre se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna (2
propanol al 5-7% en DCM). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco amorfo (4,5 g).
Los sólidos a partir de lo anterior se combinaron (7,8 g) y se mezclaron con 7,7 ml de acetato de etilo. A la suspensión se le añadieron 31 ml de anisol y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución uniforme. A la
5 solución se le añadieron 160 mg de agua seguido de 20 mg de semillas de cristal del producto (117). La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente y el sólido de color blanco precipitó. La mezcla se mantuvo a -5 ºC durante 2 horas y el sólido se recogió por filtración. El sólido se aclaró con una mezcla pre-enfriada de heptano y TBME (1:1, 4 x 5 ml) y se secó al vacío. El producto pesó 6,69 g (rendimiento del 69%).
10 Ejemplo 7. Síntesis de 117 por reacción con 118 y 9a y aislamiento sólo por cristalización.
En un matraz redondo de tres bocas seco de 250 ml se cargaron 5 g (15,96 mmol) del nucleósido (9a) y 40 ml de THF anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadieron mediante una jeringa 20 ml del reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 20 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción transparente se
15 agitó a 0 ºC durante media hora y después se añadió una solución del reactivo de fósforo (118) en 40 ml de THF mediante un embudo de adición en 2 horas. La reacción se dejó calentar hasta una temperatura ambiente lentamente y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron 50 ml de HCl 1 N diluido. La mayor parte del THF se retiró a presión reducida y la mezcla se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó
20 con agua (60 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 50 ml), carbonato sódico al 5% (70 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un residuo sólido amorfo.
El residuo en bruto se disolvió en 41 ml de anisol a temperatura ambiente. A la solución se le añadieron 24 ml de
25 xilenos seguido de 410 mg de agua. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente y se añadieron semillas de cristal de 117 (10 mg). Precipitó un sólido de color blanco y la mezcla se mantuvo a -5 ºC durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se aclaró con una mezcla preenfriada de heptano y TBME (1:1, 3 x 2 ml). El sólido pesó 5,83 g después del secado. Las aguas madre se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 7,2 ml de anisol y se añadieron 10,7 ml de xilenos. A la solución se le añadieron 178 mg de agua y se
30 añadieron 5 mg de semillas de cristal de 117. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se formó un sólido de color blando y se recogió por filtración. El sólido se aclaró con una mezcla preenfriada de heptano y HBME (1:1, 3 x 1 ml) y pesó 1,17 g.
Los sólidos que se han obtenido anteriormente se combinaron (7,0 g) y se añadieron 7 ml de acetato de etilo.
35 Después de la adición de 27 ml de anisol, se formó una solución transparente. A la solución se le añadieron 200 mg de agua y después se añadieron 5 mg de semillas de cristal de 117. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y precipitó un sólido de color blanco. La mezcla se mantuvo a -5 ºC durante una noche. El sólido cristalino se recogió por filtración y se aclaró con una mezcla preenfriada de heptano y TBME (1:1, 3 x 5 ml). El producto resultante (117) pesó 5,66 g con una pureza del 98,3% por HPLC.
40 El sólido anterior se purificó de nuevo a través de cristalización en una combinación de 5,6 ml de acetato de etilo y 22,6 ml de anisol. Después de la filtración y el secado, se obtuvieron 4,48 g (47%) de producto y la pureza fue del 99,18% por HPLC. Las propiedades espectrales (1H y 31P RMN, MS) y físicas (retención por HPLC, punto de fusión y aspecto) correspondieron con una muestra auténtica.
45 Ejemplo 8. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico (117) a través de 2-(((S)(2,4-dinitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (119) a) Preparación de la mezcla diastereomérica de 2-(((2,4-dinitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo y aislamiento del isómero individual 2-(((S)-(2,4dinitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (119) por cristalización
Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (10,0 g, 47,4 mmol) en 60 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente una solución premezclada de 2,4-dinitrofenol (8,72 g, 47,4 mmol) y trietilamina (7,27 ml, 52,1 mmol) en 20 ml de DCM a -78 ºC durante un periodo de 30 min. La reacción se llevó a 0 ºC y se agitó durante 10 2,5 h a esta temperatura antes de añadir éster isopropílico de (L)-alanina (7,95 g, 47,4 mmol) en forma de un sólido en un extracto. Después, la agitación durante 40 min a 0 ºC se siguió de la adición de más cantidad de trietilamina (13,9 ml, 99,54 mmol) y agitación adicional durante 3 h a 0 ºC o hasta que se determinó completa por TLC (acetato de etilo/hexano = 1/3). Posteriormente, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en MTBE (100 ml), los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para dar un
15 jarabe de color amarillo. La RMN de la muestra en bruto indicó la mezcla de 2 isómeros en la relación de 1:1. Se añadió una mezcla de EtOAc:Hexanos (1:1) (50 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 15 h. El sólido de color blanco formado de este modo se retiró por filtración, se aclaró con EtOAc:Hexanos (1:1) (20 ml) y se secó al vacío para dar 6,0 g (28%) de 119, un isómero individual. Datos de 119: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) : 8,82-8,81 (m, 1 H), 8,43-8,40 (m, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 H), 7,36-7,32
20 (m, 2 H), 7,23-7,19 (m, 3 H), 4,96 (hepta, 1 H), 4,19-4,08 (m, 2 H), 1,42 (d, 3 H), 1,20 (d, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) : -1,82.
b) Preparación de 117 a partir de 119 y 9a
25 En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se añadieron 80 mg (0,255 mmol) de 9a y 1 ml de THF anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadieron 0,33 ml de reactivo de Grignard mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno. Se formó una solución transparente y se agitó a 0 ºC durante media hora. Se añadió mediante una jeringa una solución de 119 (133 mg, 0,294 mmol) en 1,5 ml de THF. La mezcla de reacción transparente de color naranja se comprobó por TLC en 20 minutos a 0 ºC y la reacción estaba
30 casi completa. Se formó un producto, así como el subproducto 3',5'-bisfosforamidato. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl sat. después de una hora y media. La mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 40 ml), carbonato sódico sat. (40 ml), agua (40 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica de color amarillo claro se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró a presión reducida y
35 un residuo sólido amorfo resultante se purificó a través de cromatografía en columna. El subproducto bisfosforamidato se eluyó en metanol al 1% en DCM en forma de un sólido espumoso (32,4 mg) y 117 se eluyó en metanol al 3% en DCM (74 mg, 0,127 mmol, 49,6%).
Ejemplo 9. Síntesis de mezcla diastereomérica de éster isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-amino40 6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico
(120) a través de 2-(((2-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (121) a) Preparación de 121
A una solución de fosforodicloridato de fenilo (30 g, 142,2 mmol) en diclorometano (150 ml) a -70 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una mezcla preparada previamente de o-Nitro fenol (19,76 g, 142,2 5 mmol) y trietilamina (19,8 ml, 142,2 mmol) en diclorometano (150 ml) a través de un embudo de adición durante 1 h a la temperatura anterior. La agitación se continuó durante 2 h más y se llevó lentamente a 0 ºC. Se añadió sal clorhidrato de éster isopropílico de L-alanina (26,2 g, 156,3 mmol) en forma de un sólido y después seguido de trietilamina (43,7 ml, 313,4 mmol) en diclorometano (150 ml) gota a gota a 0 ºC durante 20 min, y la masa de reacción continuó en agitación a la misma temperatura durante una hora más. La mezcla de reacción se filtró y se
10 concentró y se purificó finalmente por cromatografía en columna (EtOAc al 20%/hexanos) sobre un gel de sílice para producir 121 en forma de una mezcla diastereomérica (14,4 g, 25%). Datos 121: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) : 7,94-7,90 (m, 1 H), 7,67-7,63 (m, 1 H), 7,57-7,54 (m, 1 H), 7,33-7,26 (m, 3 H), 7,23-7,14 (m, 3 H), 5,04-4,89 (m, 1 H), 4,21-4,04 (m, 2 H), 1,38 (d, 3 H, isómero I), 1,33 (d, 3 H, isómero II), 1,231,17 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) : -1,55 (isómero I), -1,76 (isómero II).
b) Preparación de 120 a partir de 121 y 9a
En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se le añadieron 80 mg (0,255 mmol) de 9a y 1 ml de tetrahidrofurano anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió mediante una jeringa una solución de 20 reactivo de Grignard (1 M en THF, 0,32 mmol). La solución transparente formada de este modo se agitó a 0 ºC durante media hora y después se añadió gota a gota una solución de 121 (120 mg, 0,296 mmol, mezcla de isómeros) en 1 ml de THF a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas y se inactivo mediante la adición de HCl 1 N diluido. Después del tratamiento acuoso habitual, el residuo en bruto se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3% en DCM) para proporcionar 33,9 mg (0,058 mmol,
25 22,8%) de 120 en forma de una mezcla 1:1 de dos isómeros.
Ejemplo 10. Síntesis de una mezcla diastereomérica de éster isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxil-fenoxi-fosforilamino}propiónico (120) a través de la mezcla diastereomérica de 2-(((2,4
30 diclorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (122)
a) Preparación de la mezcla diastereomérica 2-(((2,4-diclorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)35 isopropilo (122)
Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (10,0 g, 47,4 mmol) en 60 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a -78
40 ºC. La adición lenta de una mezcla preformada de 2,4-diclorofenol (7,73 g, 47,4 mmol) y trietilamina (7,27 ml, 52,1 mmol) en 20 ml de DCM se siguió de la agitación a la temperatura anterior durante 30 min. La reacción se llevó a 0 ºC y se agitó durante 2,5 h a esta temperatura antes de añadir éster isopropílico de (L)-alanina (7,95 g, 47,4 mmol) en forma de un sólido en un extracto. Después, la agitación durante 40 min a 0 ºC se siguió de la adición de más trietilamina (13,9 ml, 99,54 mmol) y agitación adicional durante 3 h a 0 ºC o hasta que se determinó completa por
45 TLC (acetato de etilo/hexano = 1/3). Posteriormente, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y finalmente se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo en hexano) sobre gel de sílice para producir el producto 122 (mezcla de dos isómeros) con un rendimiento del 66% (13,6 g) en forma de un aceite incoloro viscoso.
Datos de 122: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) : 7,47-7,44 (m, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1, H), 7,35-7,30 (m, 2 H), 7,24-7,15 (m, 3 H), 5,05-4,94 (m, 1 H), 4,19-4,08 (m, 1 H), 3,96-3,89 (m, 1, H), 1,41-1,3 (m, 1 H), 1,24-1,19 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) : -1,52 (un isómero), -1,54 (el otro isómero).
5 b) Preparación de una Mezcla Diastereomérica de 120 a partir de 122 y 9a
En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se añadieron 181 mg (0,58 mmol) de 9a y 1,5 ml de THF anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió mediante una jeringa gota a gota el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 0,72 mmol) durante 5 minutos a 0 ºC. La solución transparente se agitó a temperatura 10 ambiente durante media hora antes de añadir una solución de 122 (276 mg, 0,66 mmol) en 1,5 ml de THF durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. La reacción no se completó y se consumió menos de la mitad del material de partida. La reacción se interrumpió después de tres días más añadiendo NH4Cl sat. (5 ml). La mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. Después del tratamiento, el residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, 2-propanol al 4% en DCM) para proporcionar
15 63,1 mg (0,108 mmol, 19%) de 120 en forma de una mezcla de dos diastereómeros. De la columna se recuperaron 29,6 mg (0,094 mmol) del nucleósido de partida.
Ejemplo 11. Síntesis de la mezcla diastereomérica éster isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico 20 (120) a través de 2-(((2-cloro-4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (123)
a) Preparación de 123 y aislamiento de (124, diastereómero SP) y 125 (diastereómero RP)
Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (10,0 g, 47,3 mmol) en 50 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a 0 ºC. Después de la adición de la sal HCl de éster isopropílico de (L)-alanina sólido (7,94 g, 47,3 mmol), la mezcla de 30 reacción se enfrió a -70 ºC y después se trató con trietilamina (13,8 ml, 94,6 mmol) disuelta en 50 ml de DCM seco. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura antes de dejarse calentar a 0 ºC. Posteriormente, se añadió una solución formada previamente de 2-cloro-4-nitrofenol (8,2 g, 47,3 mmol) y trietilamina (6,6 ml, 47,3 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco durante 5-10 min y la agitación continuó durante 2 h más. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en 50 ml de TBME y se agitó
35 durante 10 min a temperatura ambiente. La filtración posterior eliminó más clorhidrato de trietilamina y produjo un filtrado que se separó de nuevo de su disolvente a presión reducida. La cromatografía en columna (diclorometano) produjo el producto deseado (12,2 g, 27,6 mmol) en forma de un sólido. El producto se recristalizó usando EtOAc/hexano (2:3) dos veces para aislar 125 (5,2 g, rendimiento del 25%) y tras la refrigeración de las aguas madre a -5 ºC se obtuvo 124 (1,5 g, rendimiento del 7%).
Datos de 124: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) : 8,33 (m, 1 H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,36-7,33 (m, 2 H), 7,25-7,18 (m, 3 H), 5,00 (hepta, 1 H), 4,19-4,10 (m, 1 H), 4,02-3,97 (m, 1 H), 1,43 (d, 3 H), 1,23-1,21 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) : -1,97. Datos de 125: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) : 8,32-8,31 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,38-7,34 (m,
5 2 H), 7,28-7,19 (m, 3 H), 5,02 (hepta, 1 H), 4,21-4,11 (m, 1 H), 4,01-3,95 (m, 1 H), 1,40 (d, 3 H), 1,25-1,22 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) : -2,02.
b) Preparación de 120 a partir de 123 y 9a
10 En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se añadieron 181 mg (0,58 mmol) de 9a y 1,5 ml de THF anhidro. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió mediante una jeringa el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 0,72 mmol) y se formó una solución transparente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y después se enfrió a 0 ºC de nuevo. Se añadió una solución de 123 (292 mg, 0,66 mmol) en 1,5 ml de THF mediante una jeringa durante 10 minutos a 0 ºC. La solución de reacción de color
15 naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche (19 h) y la reacción estaba casi completa como se comprobó por TLC. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl sat. (5 ml) y se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 30 ml), carbonato sódico al 5% (30 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un residuo
20 sólido de color amarillo. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3% en DCM) para proporcionar 279 mg (0,48 mmol, 83%) de 120.
Ejemplo 12. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(R)-[(1R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico (126) a través de 225 (((R)-(2-cloro-4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (125) y 9a
En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se cargaron 70 mg (0,223 mmol) de 9a y 1 ml de THF anhidro. El
30 matraz se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió gota a gota el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 0,32 ml) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante media hora, se añadió mediante una jeringa una solución del (125) (129 mg, 0,29 mmol) en 1 ml de THF. Se formó una solución de color pardo transparente y se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de durante una noche (19 h) a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió añadiendo 1 N de HCl diluido a 0 ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml).
35 Después de la separación de dos capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), bicarbonato sódico sat. (3 x 15 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre sulfato sódico. Después de la concentración, el residuo sólido se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3% en DCM) para proporcionar 100 mg (0,17 mmol, 77%) de 126 en forma de un sólido de color blanco y un isómero individual.
Ejemplo 13. Síntesis de una mezcla diastereomérica de éster isopropílico del ácido (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2Amino-6-metoxi-purin-9-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}propiónico (120) a través de una mezcla diastereomérica de 2-((fenoxi(2-tioxobenzo[d]tiazol-3(2H)il)fosforil)amino)propanoato de (2S)-isopropilo (127).
a) Preparación de 127
Se disolvió fosforodicloridato de fenilo (6,37 g, 30,19 mmol) en 40 ml de DCM seco y posteriormente se enfrió a 0 ºC. Después de la adición de éster isopropílico de (L)-alanina sólido (5,06 g, 30,19 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC y después se trató con trietilamina (8,84 ml, 63,3 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco. La mezcla 15 resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura antes de dejarse calentar a 0 ºC. Posteriormente, se añadió una solución formada previamente de benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona (5,05 g, 30,19 mmol) y trietilamina (4,63 ml, 33,21 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco durante 5-10 min, después de lo cual la mezcla se dejó calentar a TA durante una noche. Después, la mezcla turbia se enfrió de nuevo a 0 ºC y se filtró para retirar todos los sólidos. El filtrado se destiló de todo el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en 50 ml de TBME y se agitó
20 durante 1 h a TA. La filtración posterior eliminó más clorhidrato de trietilamina y produjo un filtrado que se separó de nuevo de su disolvente a presión reducida. La cromatografía en columna (DCM) produjo 127 (3:1, isómero I/isómero II) con un rendimiento al 15% (1,97 g) en forma de un aceite viscoso. Datos de 127: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : 8,63-8,59 (m, 1 H), 7,37-7,27 (m, 7 H), 7,18-7,14 (m, 1 H), 6,05-5,97 (m, 1 H), 5,04 (hepta, 1 H, isómero II), 4,91 (hepta, 1 H, isómero I), 4,37-4,24 (m, 1 H), 1,45-1,42 (d, 3 H, isómero I),
25 1,41-1,39 (d, 3 H, isómero II), 1,26-1,22 (m, 6 H), 1,09-1,02 (m, 6 H). 31P RMN (CDCl3, 121 MHz) : - 0,43 (isómero I), -1,29 (isómero II).
b) Preparación de 120 a partir de 127 y 9a
30 En un matraz de fondo redondo seco se añadieron 120 mg (0,38 mmol) de 9a y 1,5 ml de THF anhidro. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron gota a gota 0,5 ml de reactivo de Grignard (0,5 mmol). La solución transparente se agitó a 0 ºC durante media hora. Se añadió una solución de 127 (197 mg, 0,45 mmol) en 1,5 ml de THF mediante una jeringa. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche (19 h). El análisis por TLC mostró que la reacción no estaba completa y se encontró producto junto con el subproducto
35 de bis-fosforamidato. La reacción se interrumpió mediante la adición de 1 N de HCl diluido a 0 ºC y la mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. Después del tratamiento, como se ha indicado anteriormente, se obtuvo un residuo oleoso y se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 3% en DCM) para proporcionar 78,6 mg (0,13 mmol, 35%) de 120. De la columna se aislaron 36,4 mg de subproducto de bisfosforamidato.
40 Basándose en los resultados en las reacciones para la preparación de los compuestos 117, 120 y 126, se observó una correlación inesperada entre un pKa inferior del grupo saliente y un aumento de la reactividad. El aumento de la reactividad fue deseable en el sentido de que permitió completar la reacción en un periodo de tiempo menor y normalmente con un mayor rendimiento, pero una reactividad muy alta también condujo a una menor discriminación
45 de sustitución en el 5'-hidroxilo deseado frente a la reacción continuada con el 3'-hidroxilo. Para lo sustratos que no contienen un grupo hidroxilo secundario competente o un hidroxilo secundario protegido, esto no será motivo de preocupación.
Aunque este método de síntesis de fosforamidato quiral se desarrollo principalmente para los compuestos de nucleótido Pharmasset, 110 y 117, tiene una utilidad más amplia. La metodología puede usarse para reaccionar con cualquier hidroxilo primario o secundario para formar fosforamidatos quirales. Los ejemplos que se indican a continuación lo demuestran.
Ejemplo 14. Síntesis de S-(2-(((bencilamino)(perfluorofenoxi)fosforil)oxi)etil)2,2-dimetil-3-(tritiloxi)propanotioato racémico (128):
10 A una solución agitada de POCl3 (0,72 ml, 7,85 mmol) en diclorometano (24 ml) se le añadió una solución de 2,2dimetil-3-(tritiloxi)propanotioato de S-(2-hidroxietilo) (()-128, 3,3 g, 7,85 mmol) y trietilamina en diclorometano (16 ml) a -30 ºC, durante un periodo de 35 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h y después se añadió una solución de pentafluorofenol (1,44 g, 7,85 mmol) y trietilamina en diclorometano (16 ml) durante un periodo de
15 30 min a -30 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a -30 ºC y después se añadió una solución de bencilamina (BnNH2, 0,86 ml, 7,85 mmol) y trietilamina durante un periodo de 5 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y se dejó calentar lentamente a 0 ºC durante un periodo de 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml). Los sólidos de color blanco se
20 filtraron, se lavaron con acetato de etilo (10 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de EtOAc al 0-30%/hexanos para dar el producto racémico puro (128) en forma de un jarabe incoloro (2,25 g, rendimiento 38%). Datos 128: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz):  7,42-7,39 (m, 6H), 7,31-7,28 (m, 10H), 7,23-7,19 (m, 4H), 4,26 (dd, J = 14,8, 6,8 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 2H), 3,28-3,19 (m, 3H), 3,16 (s, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). 31P RMN
25 (CDCl3, 162 MHz):  5,11 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm)
En el Ejemplo 14, el 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanotioato de S-(2-hidroxietilo) se protege con un grupo protector de tritilo (-CPh3). Se contempla que la reacción puede realizarse sin un grupo protector, como se muestra en la siguiente ecuación.
35 Se sometieron 1,9 g de ()-128 a SFC usando una columna ChiralPak AS-H (2 x 15 cm) y se eluyó con 8:2 de isopropanol:etanol al 45% en dióxido de carbono a 100 bar con un caudal de 70 ml/min (UV: 220 nm). Se usó una carga de inyección de 1,75 ml de muestra a una concentración de 16 mg/ml en isopropanol. Los dos enantiómeros se recogieron por separado y las fracciones apropiadas de las realizaciones múltiples se combinaron y se
40 concentraron a presión reducida para dar 870 mg (100% de e.e.) del enantiómero de movimiento rápido y 430 mg (98,3% de e.e.) del enantiómero de movimiento lento (Método analítico: ChiralPak AS-H (25 x 0,45 cm), Fase móvil:
80:2 de isopropanol:etanol al 40% en dióxido de carbono, Presión: 100 bar, Caudal: 3 ml/min, UV: 220 nm). La 1H y31P RMN de los enantiómeros individuales eran idénticas a la muestra racémica. Para el enantiómero de movimiento rápido (128a): []D25 (c = 1,02 en MeOH): +6,9  0,1. Para el enantiómero de movimiento lento
45 (128b): []D25 (c = 1,02 en MeOH): -7,0  0,1. No se determinó la estereoquímica absoluta en el centro fósforo.
Nota: 129 se preparó de acuerdo con procedimientos bibliográficos: Eldrup y col., J. Med Chem. 2004, 47, 2283, y McGuigan y col., J. Med. Chem. 2010, 53, 4949.
a) Síntesis de 130a. A una solución agitada de 129 (172 mg, 0,55 mmol) en THF seco (5,6 ml) se le añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (1,0 ml, 1,71 mmol) durante un periodo de 8 min a temperatura ambiente (23 ºC). La suspensión de color blanco se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se añadió una solución de 128a (500 mg, 0,66 mmol) en THF (1,5 ml)) durante un periodo de 5 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 ml), el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-5%/DCM para dar el producto puro (130a) en forma de un sólido espumoso (240 mg, rendimiento del 59%). Datos de 130a: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz):  7,77 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 6H), 7,29-7,18 (m, 14H), 5,95 (s, 1H), 5,26 (s a, 2H), 4,62 (s a, 1H), 4,50-4,45 (m, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,13-3,95 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz):  9,80 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 883,0 [M + H]+.
b) Síntesis de 131a: A una solución agitada de 130a (205 mg, 0,23 mmol) en metanol (2,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético acuoso al 95% (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-8%/CH2Cl2 para dar el producto puro (131a) en forma de una espuma de color blanco (108 mg, rendimiento del 73%). Datos de 131a: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz):  8,02 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 1,16 (s, 6H), 0,97 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz):  11,05 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 641,0 [M + H]+.
c) Síntesis de 132a. A una solución agitada de 131a (92 mg, 0,14 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadió tricloruro de cerio heptahidrato (80 mg, 0,22 mmol) seguido de yoduro sódico (22 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-20%/DCM para dar el producto puro (132a) en forma de un sólido de color blanco (76 mg, rendimiento del 84%). Datos de 132a: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz):  8,01 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,56-4,24 (m, 6H), 4,19 (s a, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,24 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,16 (s, 6H), 1,08 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz):  14,94 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 627,0 [M + H]+.
a) Síntesis de 130b. A una solución agitada de 129 (103 mg, 0,33 mmol) en THF seco (3,5 ml) se le añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (0,602 ml, 1,02 mmol) durante un periodo de 5 min a temperatura ambiente. La suspensión de color blanco se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se añadió una solución de 128b (300 mg, 0,397 mmol) en THF (1 ml) durante un periodo de 5 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-5%/DCM para dar el producto puro (130b) en forma de una espuma de color blanco (105 mg, rendimiento del 36%). Datos de 130b: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz):  7,74 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 6H), 7,29-7,18 (m, 14H), 5,94 (s, 1H), 5,35 (s a, 2H), 4,85 (s a, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,28-4,17 (m, 3H), 4,15-3,96 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H), 0,94 (s, 3H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz):  9,83 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 883,0 [M + H]+.
b) Síntesis de 131b. A una solución agitada de 130b (85 mg, 0,10 mmol) en metanol (1,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético acuoso al 95% (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-8%/CH2Cl2 para dar el producto puro (131b) en forma de un sólido de color blanco (45 mg, rendimiento del 73%). Datos de 131b: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz):  7,98 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,40 (ddd, J = 11,6, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 2H), 4,10-3,96 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz):  11,16 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 641,0 [M + H]+.
c) Síntesis de 132b. A una solución agitada de 131b (36 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió tricloruro de cerio heptahidrato (31 mg, 0,084 mmol) seguido de yoduro sódico (8,4 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-20%/DCM para dar el producto puro (132b) en forma de un sólido de color blanco (32 mg, rendimiento del 91%). Datos de 132b: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz):  8,09 (s a, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,02 (s a, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,36-4,18 (m, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,21 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). 31P RMN (CD3OD, 162 MHz):  14,57 (usando H3PO4 como referencia externa ajustado a 0 ppm). MS (ESI): m/z 627 [M + H]+.
Ejemplo 18. Síntesis de 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (133).
A una solución agitada de 129 (208 mg, 0,67 mmol) en THF seco (4 ml) se le añadió una solución 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (1,22 ml, 2,07 mmol) durante un periodo de 5 min a 21 ºC. La suspensión de color blanco se agitó a esta temperatura durante 30 min y se añadió una solución de 118 (véase el Ejemplo 6) (360 mg, 0,8 mmol) en THF (5 ml) durante un periodo de 15 min usando una bomba de jeringa. La mezcla se agitó a 21 ºC
5 durante 18 h y después se inactivó con metanol. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 0-6%/diclorometano para dar el producto puro 133 en forma de un sólido de color blanco (196 mg, rendimiento del 51%). Datos de 133: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz):  7,93 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15(t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,97 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,38-5,37 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,78
10 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 11,0, 6,2 Hz, 1H), 4,26 (quintuplete, J = 5,8 Hz, 1H), 4,03 (s a, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H),0,79 (s, 3H). MS (ESI): m/z 581,0 [M + H]+.
Ejemplo 19. Síntesis de 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9(6H)-il)-3,4-dihidroxi-415 metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (134).
A una solución agitada de 133 (160 mg, 0,28 mmol) se le añadió cloruro de cerio (III) heptahidrato (154 mg, 0,414 20 mmol) y yoduro sódico (41 mg, 0,276 mmol) a temperatura ambiente (21 ºC). La mezcla se calentó a 85 ºC durante 6
h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía usando un gradiente de metanol al 015%/diclorometano para dar el producto puro 134 en forma de un sólido de color blanco (55 mg, rendimiento del 35%). Datos de 134: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz):  10,63 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0
25 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (s a, 2H), 5,99 (dd, J = 12,8, 10,4 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,79 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 11,0, 6,4 Hz, 1H), 4,24 (quintuplete, J = 5,8 Hz, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 10,8 Hz, 6H), 0,80 (s, 3H). MS (ESI): m/z 566,9 [M + H]+.
30 El compuesto 44 es un inhibidor de NS5B no nucleósido de la Hepatitis C con un hidroxilo primario libre. Un fosforamidato quiral tiene la ventaja de hacer un enantiómero individual y propiedades físicas uniformes para facilitar el desarrollo. El propio compuesto 44 se preparó mediante métodos bibliográficos (documentos WO 2004/041201; US 7.265.152).
35 Ejemplo 20. Derivado de fosforamidato quiral HCV-796: Síntesis de 2-(((S)-(2-(N-(5-ciclopropil-2-(4fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)etoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (135)
40 En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se le añadieron 50 mg (0,11 mmol) de 44 y 1 ml de tetrahidrofurano anhidro. La solución transparente se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo-agua. El reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 0,18 mmol) se añadió mediante una jeringa lentamente y la mezcla se agitó a 0 ºC durante media hora. Se añadió gota a gota una solución del 118 (71 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de THF a 0 ºC. La mezcla se agitó a
45 temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se completó y se añadió NH4Cl sat. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua (8 ml), bicarbonato sódico sat. (2 x 10 ml), carbonato sódico 1 M (8 ml), agua (8 ml) y salmuera (8 ml), y se secó sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente, el residuo sólido se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 1% en DCM) para proporcionar 76 mg (0,11
5 mmol, 95%) del producto 135 en forma de un sólido de color blanco amorfo. Datos de 135: 1H RMN (CDCl3)  7,89-7,84 (m, 2 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,33-7,26 (m, 3 H), 7,22-7,11 (m, 5 H), 5,94-5,90 (m, 1 H), 4,98 (hept., 1 H), 4,29-4,08 (m, 3 H), 4,00-3,75 (m, 2 H), 3,68-3,62 (m, 1 H), 3,05-3,01 (m, 3 H), 2,97 (d, 3 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 1,32 (d, 3 H), 1,23-1,19 (m, 6 H), 1,05-1,01 (m, 2 H), 0,97-0,92 (m, 1 H), 0,65-0,61 (m, 1 H).
10 Ejemplo 21. Síntesis de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(naftalen-1-iloxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-neopentilo
a) Preparación de 2-(((naftalen-1-iloxi)(perfluorofenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-neopentilo (136), en forma de su mezcla diastereomérica, separación quiral en dos diastereómeros puros 136a (diastereómero de movimiento rápido) y 136b (diastereómero de movimiento lento)
20 Se disolvió fosforodicloridato de -naftilo (10,0 g, 38,46 mmol) en 40 ml de diclorometano seco y posteriormente se enfrió a 0 ºC. Después de la adición de sal neopentil éster de (L)-alanina sólido del ácido p-toluenosulfónico (12,7 g, 38,46 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a -70 ºC y después se trató con trietilamina (11,2 ml, 77,0 mmol) disuelta en 50 ml de DCM seco. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura antes de dejarse calentar a 0 ºC. Posteriormente, se añadió una solución formada previamente de pentafluorofenol (7,07 g, 38,46
25 mmol) y trietilamina (5,9 ml, 42,32 mmol) disuelta en 20 ml de DCM seco durante 5-10 min y la agitación continuó durante 2 h más. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en 50 ml de TBME y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La filtración posterior eliminó más clorhidrato de trietilamina y produjo un filtrado que se separó de nuevo de su disolvente a presión reducida. La cromatografía en columna (diclorometano) produjo el producto deseado (14,7 g, rendimiento del 72%) en forma de una mezcla
30 diastereomérica sólida. Datos de 136: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) : 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,88-7,86 (m, 1 H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,62-7,52 (m, 3 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 4,14-4,09 (m, 1 H), 3,90-3,73 (m, 2 H), 1,47 (d, 3 H), 0,93 (s, 9 H, isómero I), 0,90 (s, 9 H, isómero II). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz)  -0,54, -0,59.
35 Se separaron 1,9 g de 136 por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) usando una columna ChiralPak AD-H (2 x 15 cm), y se eluyó con isopropanol al 20%/CO2, 100 bar, 65 ml/min, 220 nm, un volumen de inyección de 0,3 ml, 33 mg/ml de metanol para producir 930 mg de 136a (diastereómero de movimiento rápido) (>99% de e.e.) y 930 mg de 136b (diastereómero de movimiento lento) (>99% de e.e.).
40 Datos de RMN de 136a: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) , ppm: 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) , ppm: 10,87 (s). Datos de RMN de 136b: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) , ppm: 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz,
45 1H), 3,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) , ppm: 10,91 (s).
b) Preparación de 137a a partir de 136a (diastereómero de movimiento rápido) y 129.
En un matraz de fondo redondo de una boca seco de 10 ml equipado con un tapón de caucho, una barra de agitación magnética y una entrada/salida de nitrógeno se cargaron 0,1050 g de 129 (preparado basándose en una 5 adaptación de los métodos bibliográficos; véanse Eldrup y col., J. Med Chem. 2004, 47, 2283, y McGuigan y col., J. Med. Chem. 2010, 53, 4949), y 1,6 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0 ºC. Se añadieron mediante una jeringa 1,0 ml de una solución de cloruro de t-butil magnesio (1 M en THF) durante 2-3 min. La suspensión se agitó a 0-5 ºC durante 20 min. A ésta se le añadió una solución de 0,186 g de 2(((naftalen-1-iloxi)(perfluorofenoxi)fosforil)amino)-propanoato de (2S)-neopentilo, 136b (diastereómero de
10 movimiento rápido) en 1 ml de THF anhidro.
La reacción se dejó calentar hasta 20 ºC y se agitó a 20 ºC durante 2 horas momento en el que el análisis por HPLC indicó el consumo completo de 136. La reacción se interrumpió mediante la adición de 1 ml de HCl 1 N seguido de la eliminación de THF por evaporación rotatoria. La mezcla se diluyó con 9 ml de EtOAc y 2 ml de agua y se transfirió a 15 un embudo de decantación. La capa acuosa inferior se extrajo con 2 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 2 ml), NaHCO3 saturado (2 x 1,5 ml), Na2CO3 1 M (2 x 1,5 ml) y agua (2 x 2,0 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a través de evaporación rotatoria para formar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 0,0808 gramos (rendimiento del 36%) de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-3,4
20 dihidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(naftalen-1-iloxi)fosforil)amino) propanoato de (S)-neopentilo, 137a, en forma de una espuma de color blanco. Datos de 137a: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) , ppm: 8,12-8,10 (m, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,34 (s a, 2H), 4,87-4,82 (m, 2H), 4,49-4,42 (m, 2H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,30 (s
25 a), 2,09 (s a), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) , ppm: 4,09 (s).
c) Preparación de 137b a partir de 136b (diastereómero de movimiento lento) y 129.
En un matraz de fondo redondo seco de una boca de 10 ml equipado con un tapón de caucho, una barra de
30 agitación magnética y una entrada/salida de nitrógeno se cargaron 0,1079 g de 129 y 2,0 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0 ºC. Se añadieron mediante una jeringa 1,0 ml de una solución de cloruro de t-butil magnesio (1 M en THF) durante 2-3 min. La suspensión se agitó a 0-5 ºC durante aprox. 20 min. A ésta se le añadió una solución de 0,2642 g de 136b (diastereómero de movimiento lento) en 1,5 ml de THF anhidro.
35 La reacción se dejó calentar hasta 20 ºC y se agitó a 20 ºC durante 2 horas momento en el que el análisis por HPLC indicó el consumo completo de 136. La reacción se interrumpió mediante la adición de 1 ml de HCl 1 N seguido de la eliminación de THF por evaporación rotatoria. La mezcla se diluyó con 9 ml de EtOAc y 2 ml de agua y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa inferior se extrajo con 2 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas
40 se lavaron con agua (1 x 2 ml), NaHCO3 saturado (2 x 1,5 ml), Na2CO3 1 M (2 x 1,5 ml) y agua (2 x 2,0 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a través de evaporación rotatoria para formar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 0,0724 gramos (rendimiento del 32%) de 137b en forma de una espuma de color blanco. Datos de 137b: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) , ppm: 8,12-8,10 (m, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H),
45 7,70 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,61-7,46 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,32 (s a, 2H), 4,70-4,66 (m, 2H), 4,58 (s a, 1H), 4,48-4,10 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,43 (s a), 2,12 (s a), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3,162 MHz) , ppm: 4,47 (s).
Ejemplo 22. Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-pirrolo[2,350 d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propiónico (139)
En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se le añadieron el nucleósido 138  (preparado como se desvela en el
55 documento US 6.777.395) (100 mg, 0,36 mmol) y 1,5 ml de THF anhidro. La suspensión de color blanco se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo-agua. Se añadió mediante una jeringa gota a gota el reactivo de Grignard (solución 1 M en THF, 1,2 ml). La mezcla turbia resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min antes de añadir una solución del reactivo de fósforo en 1,5 ml de THF mediante una jeringa gota a gota a 0 ºC. La solución de reacción transparente resultante se dejó calentar hasta una temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl sat. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml). Después de la separación de dos capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml), NaHCO3 sat. (2 x 10 ml) y
5 salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. La retirada del disolvente proporcionó un residuo oleoso pegajoso. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5% en DCM) para formar el producto en forma de un sólido de color blanco amorfo (129 mg, 0,23 mmol, 66%). Datos de 139: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) : 8,27 (s, 1 H), 7,30-7,22 (m, 4 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,35 (d, 1 H), 6,31 (s, 1H), 5,82 (s, 2 H), 4,96 (hepta, 1 H), 4,63-4,58 (m, 1 H), 4,54-4,50 (m, 1 H), 4,45-4,40 (m, 1 H), 4,23-4,21 (m, 1
10 H), 4,05-3,95 (m, 2 H), 1,33 (d, 3 H), 1,18-1,13 (m, 6 H), 0,74 (s, 3 H). 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) : 4,14.
Un matraz de fondo redondo de un cuello seco de 100 ml equipado con un tapón de caucho, una barra de agitación magnética y una entrada/salida de nitrógeno se cargó 2,0 g de 9a y 12 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0 ºC. Se añadieron mediante una jeringa 8,0 ml de una solución de cloruro de t
20 butil magnesio (1 M en THF) durante 10 min. La suspensión se agitó a 0-5 ºC durante 30 min. A ésta se le añadió una solución de 3,90 g de 136 en 20 ml de THF anhidro.
La reacción se dejó calentar hasta 20 ºC y se agitó a 20 ºC durante 4 horas momento en el que el análisis por HPLC indicó el consumo completo de 136. La reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de HCl 1 N seguido de 25 la eliminación de THF por evaporación rotatoria. La mezcla se diluyó con 100 ml de EtOAc y 12 ml de agua y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa inferior se extrajo con 12 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 24 ml), NaHCO3 saturado (2 x 20 ml), Na2CO3 1 M (3 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a través de evaporación rotatoria para formar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna
30 ultrarrápida para producir 2,59 gramos (rendimiento del 63%) de 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-il)metoxi)(naftalen-1-iloxi)fosforil)amino) propanoato de (2S)neopentilo (140) en forma de una espuma de color blanquecino. Datos de 140: UPLC-MS: m + 1 = 661; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) , ppm: 8,13-8,09 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,00 (dd, J = 19, 6 Hz, 1H), 5,21 (s a, 2H), 4,86-4,78 (m,
35 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,02 (d, J = 3 Hz, 3 H), 3,77 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,08 (dd, J = 19, 6 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H); 31P RMN (CDCl3, 162 MHz) , ppm: 5,45 (s), 4,93 (s)
Los ejemplos que se han citado anteriormente pueden modificarse por un experto sin demasiada experimentación 40 con el fin de obtener composiciones que contienen composiciones enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidas que comprenden un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula
III. Los ejemplos que se han citado anteriormente pueden modificarse por un experto sin demasiada experimentación con el fin de obtener composiciones que contienen composiciones enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidas que comprenden un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula III,
45 donde el producto activo consiste en uno cualquiera de los compuestos 1-90 (menos uno o más átomos de hidrógeno).
Preparación de compuestos que están dentro del alcance del Compuesto III Se contempla que un compuesto representado por la fórmula III puede prepararse mediante el siguiente esquema,
como se desvela en el documento WO 2008/079206 (US 2010/0022468).
Actividad biológica
10 Ensayo de inhibición de VHC. Se sembraron células Clone A o ET-lunet a una densidad de 1500 o 3000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos, respectivamente. Se añadieron los compuestos de ensayo diluidos en serie en medio de cultivo sin G418 a las células de tal forma que la concentración final de DMSO fue del 0,5 %. Las placas se incubaron a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 % durante 4 días. La inhibición de la replicación de ARN
15 de VHC se determinó mediante PCR en tiempo real (RT-PCR) o midiendo los niveles de luminiscencia expresados mediante el gen indicador de luciferasa codificado con el replicón de ET. En resumen, para el ensayo RT-PCR, total se extrajo el ARN total usando el kit RNeasy-96 del modo recomendado por el fabricante (Qiagen, Valencia, CA), se transcribió inversamente en ADNc, y se amplificó usando la mezcla de cebador y sonda para VHC 5’-NTR ARN y ARN humano ribosomal (ARNr) en una reacción de la RT-PCR de una etapa como se describió anteriormente
20 (Stuyver, L. J. et al. Antiviral Chem. Chemother. (2006) 17, 79-87). Se usó un método de cuantificación relativa para determinar el alcance de la inhibición. El ciclo umbral (Ct) de ARNr se restó del Ct del ARN de VHC (∆Ct). La media de ∆Ct de los controles celulares de DMSO se restó a continuación de ∆Ct de la muestra tratada con compuesto (∆∆Ct). El porcentaje de inhibición se calculó usando la siguiente ecuación: % = (1-(2-∆∆Ct)) x 100. Para el ensayo de replicón basado en luciferasa, se midió la luminiscencia usando un lector de placas Victor3 (Perkin-Elmer, Boston,
25 MA) seguidamente a la adición de reactivo Bright-Glo como se recomienda por el fabricante (Promega, Madison, WI). El porcentaje de inhibición de la replicación de VHC se determinó comparando el cambio en luminiscencia de los pocillos tratados con fármaco frente a los controles celulares de DMSO. Los valores de CE50 y CE90, las concentraciones a las cuales se logró una inhibición del 50 % y del 90 %, se determinaron usando el programa informático GraphPad Prism (San Diego, CA).
30 Ensayos de citotoxicidad celular. Cada compuesto (diluido en serie a partir de 100 mM) se añadió a células Huh7 (2 x 103 células/pocillo), HepG2 (2 x 103 células/pocillo), BxPC3 (2 x 103 células/pocillo), o CEM (5 x 103 células/pocillo) y se dejó incubar durante 8 días a 37 ºC. Se usó un control de solo medio para determinar el valor mínimo de absorbancia y una célula no tratada. Al final del periodo de crecimiento, se añadió tinte MTS del kit
35 de proliferación celular CellTiter 96 Aqueous One Solution (Promega) a cada pocillo y la placa se incubó durante 2 horas adicionales. Se leyó la absorbancia a 490 nm con un lector de placas Victor3 (Perkin Elmer) usando los pocillos de control de solo medio como blancos. El valor del 50 % de inhibición (CC50) se determinó comparando la absorbancia en los pocillos que contenían células y compuesto de ensayo con pocillos control de células no tratadas.
40 Compuesto CE90 (M) CC50 (M)
110 0,22 >20 117 0,13 >20 140 0,0035 >20 137 0,0017 >1 137a 0,0037 0,93 137b 0,0036 1,84 133 0,078 4,14 134 0,56 >20 132 0,30 >10 132a 0,30 >20 132b 0,35 >20 131a 0,093 >20 131b 0,186 >20
44 0,020 >10a 135 0,081 >20 138 5,56b 800a 139 0,020 >10
aEnsayo MTT; bPCR
Esta solicitud reclama prioridad sobre el documento US 61/319.513, registrado el 31 de marzo de 2010 y sobre el documento US 61/319.548, registrado el 31 de marzo de 2010.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura
    que comprende: a) hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la estructura
    con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura
    donde LG es un grupo saliente y R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.
    20 2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que LG es un arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones.
  2. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que LG se selecciona entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2,4
    dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2,4-diclorofenóxido y 2,4,6-triclorofenóxido. 25
  3. 4.
    Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio.
  4. 5.
    Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el reactivo básico es bromuro de t-butilmagnesio o cloruro de t-butilmagnesio.
ES11714466.7T 2010-03-31 2011-03-31 Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo Active ES2516466T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31954810P 2010-03-31 2010-03-31
US31951310P 2010-03-31 2010-03-31
US319548P 2010-03-31
US319513P 2010-03-31
PCT/US2011/030762 WO2011123668A2 (en) 2010-03-31 2011-03-31 Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2516466T3 true ES2516466T3 (es) 2014-10-30

Family

ID=44354065

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17172585T Active ES2900773T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 Comprimido que comprende (S)-isopropilo 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato cristalino
ES11714466.7T Active ES2516466T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo
ES13159791.6T Active ES2638350T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 Proceso para la cristalización de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo
ES14163247.1T Active ES2644990T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo
ES11714465.9T Active ES2551944T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17172585T Active ES2900773T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 Comprimido que comprende (S)-isopropilo 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato cristalino

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13159791.6T Active ES2638350T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 Proceso para la cristalización de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo
ES14163247.1T Active ES2644990T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo
ES11714465.9T Active ES2551944T3 (es) 2010-03-31 2011-03-31 (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8859756B2 (es)
EP (3) EP2752422B1 (es)
JP (3) JP6058528B2 (es)
KR (2) KR101759369B1 (es)
CN (3) CN102906102A (es)
AP (2) AP3515A (es)
AR (2) AR080870A1 (es)
AU (2) AU2011235112B2 (es)
BR (2) BR112012024884A2 (es)
CA (1) CA2794671C (es)
CL (2) CL2011000716A1 (es)
CO (2) CO6630167A2 (es)
CR (2) CR20120532A (es)
CY (1) CY1119273T1 (es)
DK (2) DK2552930T3 (es)
EA (2) EA026341B9 (es)
EC (1) ECSP12012282A (es)
ES (5) ES2900773T3 (es)
HK (4) HK1178171A1 (es)
HR (2) HRP20151075T1 (es)
HU (2) HUE034239T2 (es)
IL (2) IL222099A (es)
LT (1) LT2609923T (es)
MX (3) MX350725B (es)
NZ (1) NZ603232A (es)
PE (2) PE20130183A1 (es)
PL (1) PL2552930T3 (es)
PT (4) PT2752422T (es)
RS (1) RS54368B1 (es)
SG (3) SG184323A1 (es)
SI (1) SI3290428T1 (es)
SM (1) SMT201500285B (es)
TW (2) TW201139457A (es)
UA (1) UA122959C2 (es)
UY (1) UY33311A (es)
WO (2) WO2011123645A2 (es)
ZA (3) ZA201207800B (es)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
EP2345661A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
SI2480559T1 (sl) 2009-09-21 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Postopki in intermediati za pripravo 1'-ciano-karbanukleozidnih analogov
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
KR20200052384A (ko) * 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
PT2595980E (pt) 2010-07-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
WO2012154321A1 (en) * 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
MD4589C1 (ro) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB2515942A (en) * 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8853176B2 (en) 2011-10-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
JP5899327B2 (ja) 2011-11-29 2016-04-06 ギリアド ファーマセット エルエルシー Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための組成物および方法
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
KR20150027155A (ko) 2012-07-03 2015-03-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US20140309164A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
CN104650171A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 索氟布韦倍半水合物化合物
TW201609785A (zh) * 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
WO2015126995A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
RU2016142819A (ru) 2014-04-03 2018-05-10 Сандоз Аг Твердая композиция, содержащая аморфный софосбувир
CZ307789B6 (cs) * 2014-04-15 2019-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3845221B1 (en) 2014-06-13 2023-12-13 Ratiopharm GmbH Solid state forms of sofosbuvir
CN105273022A (zh) * 2014-06-16 2016-01-27 深圳翰宇药业股份有限公司 一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法
CN105267232A (zh) * 2014-06-30 2016-01-27 康普药业股份有限公司 一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法
CZ2014502A3 (cs) 2014-07-17 2016-01-27 Zentiva, K.S. Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
CN104151352B (zh) * 2014-07-23 2017-05-10 上海彩迩文生化科技有限公司 一种索非布韦的中间体的制备方法
MX2017001459A (es) * 2014-07-31 2017-05-23 Sandoz Ag Sintesis de fosforamidatos.
TW201609709A (zh) * 2014-08-01 2016-03-16 Ｈｃ製藥公司 呈晶形之索非布弗（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）及其製備方法
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
WO2016023906A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag A crystalline form of sofosbuvir
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
CN104230985B (zh) * 2014-09-01 2017-01-18 北京天弘天达医药科技有限公司 (s)‑2‑[(s)‑(4‑硝基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
CN104974205A (zh) * 2014-09-19 2015-10-14 苏州晶云药物科技有限公司 索非布韦的晶型a及其制备方法
CN105461774B (zh) * 2014-09-30 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法
CN105461773B (zh) * 2014-09-30 2020-12-01 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法及其中间体
US10251903B2 (en) * 2014-10-20 2019-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CN104447924B (zh) * 2014-11-07 2016-09-28 南京旗昌医药科技有限公司 索氟布韦的晶型及其制备方法
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN105732751A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 北京万生药业有限责任公司 索非布韦新晶体
JP6735751B2 (ja) * 2014-12-15 2020-08-05 エモリー ユニバーシティー Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート
WO2016098123A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Laurus Labs Private Ltd A recycling process for preparing (s)-2-[(substituted-phenoxy)-phenoxy- phosphorylamino] propionic acid isopropyl ester diastereomers
WO2016097173A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
CN105801645B (zh) * 2014-12-29 2019-01-04 浙江海正药业股份有限公司 制备索非布韦晶型6的方法
CN104558079B (zh) * 2015-01-30 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106132972B (zh) * 2015-02-06 2018-08-31 银杏树药业(苏州)有限公司 用于治疗hcv感染的氨基磷酸酯
WO2016128453A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
CN105985394B (zh) * 2015-02-26 2020-09-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种索非布韦新晶型及其制备方法
RU2764767C2 (ru) 2015-03-06 2022-01-21 Атеа Фармасьютикалс, Инк. β-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-α-ФТОР-2'-β-С-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-МОДИФИЦИРОВАННЫЕ-N6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ НУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЫЗВАННЫХ HCV ЗАБОЛЕВАНИЙ
CN104829673B (zh) * 2015-03-12 2017-10-27 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
WO2016151542A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Quimica Sintetica, S.A. Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof
WO2016156512A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
WO2016181313A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Lupin Limited A process for the preparation of sofosbuvir intermediates & its polymorph
CN104829668B (zh) * 2015-05-19 2017-05-31 江苏福瑞生物医药有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的方法
CN107646037A (zh) 2015-05-26 2018-01-30 桑多斯股份公司 选择性合成核苷氨基磷酸酯类化合物的方法
US10676498B2 (en) 2015-06-03 2020-06-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
CN107771179A (zh) 2015-06-22 2018-03-06 桑多斯股份公司 氨基磷酸酯的合成
CZ2015443A3 (cs) 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
CN106397515B (zh) * 2015-07-28 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种改良的索菲布韦制备方法
WO2017029408A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN108350016B (zh) * 2015-09-02 2021-07-27 艾伯维公司 抗病毒四氢呋喃衍生物
CN106543220A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN105218607A (zh) * 2015-09-16 2016-01-06 重庆康施恩化工有限公司 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106539810B (zh) * 2015-09-16 2021-03-09 济南高合医疗科技有限公司 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途
CA2998189C (en) 2015-09-16 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
US20180271890A1 (en) 2015-10-07 2018-09-27 Sandoz Ag Solid Pharmaceutical Composition Comprising Amorphous Sofosbuvir
CN106674320B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种hcv的治疗药物
CN106674319B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种治疗丙肝的化合物
CN106674318B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种ns5b聚合酶抑制剂
RS62593B1 (sr) 2015-12-11 2021-12-31 NuCana plc Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i proleka gemcitabina nuc-1031
US10738071B2 (en) * 2016-03-17 2020-08-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN107337702B (zh) * 2016-04-29 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用
CZ2016257A3 (cs) 2016-05-05 2017-11-15 Zentiva, K.S. Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN106083963A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 上海现代制药海门有限公司 一种索非布韦晶型6的制备方法
CN107522763B (zh) * 2016-06-22 2020-10-02 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法
US11364257B2 (en) 2016-06-24 2022-06-21 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
JP2019530645A (ja) 2016-08-12 2019-10-24 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 非晶質ソホスブビルを含む固体医薬組成物
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20190185507A1 (en) 2016-08-19 2019-06-20 Sandoz Ag Sofosbuvir Derivatives for the Treatment of Hepatitis C
PL3512863T3 (pl) 2016-09-07 2022-04-04 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-Podstawione-N6-podstawione nukleotydy purynowe do leczenia zakażeń wirusem RNA
CN106432328B (zh) * 2016-09-14 2019-03-22 江苏福瑞生物医药有限公司 一种索非布韦中间体的制备方法
CN110114071B (zh) 2016-11-07 2023-07-04 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
MA46839A (fr) * 2016-11-18 2021-03-24 Neurovive Pharmaceutical Ab Promédicaments hépatiques d'ionophores de protons mitochondriaux
CN108084237A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 广东东阳光药业有限公司 索非布韦的一水合物及其制备方法
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN106699740A (zh) * 2016-12-26 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用
SG10202012214WA (en) 2017-02-01 2021-01-28 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
WO2018172852A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN107200757B (zh) * 2017-06-29 2020-06-02 上海泓博智源医药股份有限公司 一种桥环氟代酯及其制备方法和应用
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
CN107253971A (zh) * 2017-07-18 2017-10-17 江苏正济药业股份有限公司 一种索非布韦的制备方法
CN107449842A (zh) * 2017-07-25 2017-12-08 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药对映异构体含量的方法
CN107402267A (zh) * 2017-07-25 2017-11-28 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药非对映异构体及杂质含量的方法
EP3661944A1 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Sandoz AG Sofosbuvir hydrate
WO2019030387A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Sandoz Ag SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
CN108840908A (zh) * 2018-07-10 2018-11-20 刘凤娟 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
CN109369757B (zh) * 2018-11-12 2020-12-29 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN111233956B (zh) * 2018-11-29 2023-04-28 北京凯因科技股份有限公司 索非布韦的晶型及其制备方法
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
GB2580963B (en) 2019-02-01 2021-03-31 Hemispherian As Cancer therapies
PE20220563A1 (es) 2019-07-10 2022-04-13 Cybrexa 2 Inc Conjugados peptidicos de citotoxinas como terapeuticos
CR20220057A (es) 2019-07-10 2022-07-19 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos
CN110981910B (zh) * 2019-12-23 2023-03-24 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
CN111072742B (zh) * 2019-12-23 2022-12-02 南京正大天晴制药有限公司 一种治疗丙肝药物的新晶型及其组合物
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
RU2745293C1 (ru) * 2019-12-26 2021-03-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты)
WO2021154687A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN111303226B (zh) * 2020-02-25 2021-11-23 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
WO2021203409A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (446)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2563707A (en) 1947-12-12 1951-08-07 American Cyanamid Co Process for preparing pteridines
GB768821A (en) 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
US2759300A (en) 1954-08-11 1956-08-21 Pest Control Ltd Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3097137A (en) 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
FR1533151A (fr) 1962-05-18 1968-07-19 Rhone Poulenc Sa Nouvel antibiotique et sa préparation
NL6613143A (es) 1965-09-21 1967-03-22
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
CH514578A (de) 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
JPS5246150Y2 (es) 1971-03-23 1977-10-20
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
BE799805A (fr) 1973-05-23 1973-11-21 Toyo Jozo Kk Nouvel agent immunosuppresseur et sa preparation
US3991045A (en) 1973-05-30 1976-11-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N4 -acylarabinonucleosides
JPS535678B2 (es) 1973-05-30 1978-03-01
US3888843A (en) 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
SU508076A1 (ru) 1973-07-05 1976-10-05 Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Амн Ссср Способ получени карминомицина 1
GB1457632A (en) 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
US3923785A (en) 1974-04-22 1975-12-02 Parke Davis & Co (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol
GB1467383A (en) 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
GB1509875A (en) 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
SE445996B (sv) 1977-08-15 1986-08-04 American Cyanamid Co Nya atrakinonderivat
US4197249A (en) 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4203898A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4210745A (en) 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4303785A (en) 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4307100A (en) 1978-08-24 1981-12-22 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Nor bis-indole compounds usable as medicaments
DK160616C (da) 1979-02-03 1991-09-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
EP0062503A1 (en) 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS58219196A (ja) 1982-06-15 1983-12-20 Nippon Kayaku Co Ltd ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法
JPS5976099A (ja) 1982-10-22 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd アミノナフタセン誘導体とその製造方法
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
EP0141927B1 (en) 1983-08-18 1991-10-30 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US4760137A (en) 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
HU196607B (en) 1985-05-15 1988-12-28 Wellcome Found Process for producing dideoxy-nucleosides and pharmaceutics comprising such compounds
US5246937A (en) 1985-09-18 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
US4751221A (en) 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US4797285A (en) 1985-12-06 1989-01-10 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Lipsome/anthraquinone drug composition and method
NZ219974A (en) 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
EP0303697B1 (en) 1987-03-09 1997-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
AU2526188A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Regents Of The University Of California, The Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5277914A (en) 1989-03-31 1994-01-11 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5077057A (en) 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5549910A (en) 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5041246A (en) 1990-03-26 1991-08-20 The Babcock & Wilcox Company Two stage variable annulus spray attemperator method and apparatus
DK0527815T3 (da) 1990-04-06 2000-11-06 Genelabs Tech Inc Hepatitis C-virus-epitop
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
KR100188801B1 (ko) 1990-05-18 1999-06-01 엥겔하르트 라피체 이속사졸-4카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US6060080A (en) 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5179104A (en) 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
IL100965A (en) 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
NZ241868A (en) 1991-03-08 1995-05-26 Univ Vermont 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2112803A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Karl Y. Hostetler Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
HU9202318D0 (en) 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
TW224053B (es) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5233031A (en) 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
JP3102945B2 (ja) 1992-02-27 2000-10-23 財団法人野田産業科学研究所 肝炎治療剤
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
KR940000475A (ko) 1992-06-22 1994-01-03 리로이 휘테커 알파-아노머가 풍부한 1-할로-2-데옥시-2, 2-디플루오로-d-리보푸라노실 유도체의 제조방법
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5301508A (en) 1992-08-14 1994-04-12 Rubbermaid Incorporated Thermoelectric portable container
KR100252451B1 (ko) 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
WO1994019012A2 (en) 1993-02-24 1994-09-01 Wang Jui H Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
WO1995003056A1 (fr) 1993-07-19 1995-02-02 Tokyo Tanabe Company Limited Inhibiteur de proliferation du virus de l'hepatite c
FR2707988B1 (fr) 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
PT730470E (pt) 1993-11-10 2002-08-30 Enzon Inc Conjugados melhorados de interferao-polimero
GB9324864D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Minnesota Mining & Mfg Joint implants
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU6550394A (en) 1994-03-11 1995-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
JPH10501809A (ja) 1994-06-22 1998-02-17 ネクスター ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 分子内求核置換による公知および新規２′−ヌクレオシドの新規製造方法
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
GB9618952D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
AU719122B2 (en) 1995-09-27 2000-05-04 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
US5908934A (en) 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
US6224903B1 (en) 1996-10-11 2001-05-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
PT1132393E (pt) 1996-10-16 2003-08-29 Ribapharm Inc L-ribavirina e usos da mesma
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
CA2266889A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US20020127371A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
AU8210798A (en) 1997-05-29 1998-12-30 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo (3,2-d)pyrimidin-4-ones
KR100630506B1 (ko) 1997-06-30 2006-09-29 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
PT903148E (pt) 1997-09-21 2002-02-28 Schering Corp Terapia de combinacao para a erradicacao de rna de hcv detectavel em doentes tendo infeccao cronica pelo virus da hepatite c
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
CN1192102C (zh) 1998-01-23 2005-03-09 新生物生物公司 酶催化的治疗剂
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1999059621A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Schering Corporation Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having g chronic hepatitis c infection
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
IL139786A0 (en) 1998-06-08 2002-02-10 Hoffmann La Roche Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000009531A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
ATE284893T1 (de) 1998-10-16 2005-01-15 Mercian Corp Kristallisation von doxorubicin-hydrochlorid
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
GB9826555D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Univ Nottingham Microemulsion compositions
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
JP2003507322A (ja) 1998-12-18 2003-02-25 シェリング・コーポレーション リバビリン−ＰＥＧ化インターフェロン−α誘発ＨＣＶ併用治療
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU5905400A (en) 1999-07-14 2001-02-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for delivery and retention of active agents to lymph nodes
IL147757A0 (en) 1999-07-30 2002-08-14 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pyrazolin-5-ones
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
TR200601783T2 (tr) 1999-11-12 2007-01-22 Pharmasset Ltd 2'-Deoksi-L-nükleositlerin sentezi
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
EA200200778A1 (ru) 2000-02-18 2003-06-26 Шайре Байокем Инк. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ФЛАВИВИРУСА, СОЕДИНЕНИЕ ФОРМУЛЫ Ib - АКТИВНЫЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С ИЛИ ФЛАВИВИРУСА (ВАРИАНТЫ)
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
AU2001255495A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1294735A2 (en) 2000-05-26 2003-03-26 Novirio Pharmaceuticals Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
TR200402565T4 (tr) 2000-05-26 2004-12-21 Idenix (Cayman) Limited Hepatit delta virüsü enfeksiyonunun tedavi edilmesinde ß-L-2'-deoksi-nükleosidlerin kullanımı
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6680068B2 (en) 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
RU2003105221A (ru) 2000-07-21 2004-09-20 Шеринг Корпорейшн (US) Новые пептиды, как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ304734B6 (cs) 2000-07-21 2014-09-10 Gilead Sciences, Inc. Způsob přípravy 9-[2-(fosfonomethoxy)propyl]adeninu a 9-[2-(fosfonomethoxy)ethyl]adeninu
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
US20020127203A1 (en) 2000-10-18 2002-09-12 Albrecht Janice K. Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
KR101201552B1 (ko) 2000-10-18 2012-11-15 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
BR0115447A (pt) 2000-11-20 2005-10-18 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tripeptìdeo de hepatite c
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 Mala Verschlussysteme Gmbh Verschlußkappe
WO2002048172A2 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US6750396B2 (en) 2000-12-15 2004-06-15 Di/Dt, Inc. I-channel surface-mount connector
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
NZ530000A (en) 2001-07-11 2007-03-30 Vertex Pharma Peptidomimetic bridged bicyclic serine protease inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
DE60226447D1 (de) 2001-08-02 2008-06-19 Ilex Oncology Inc Verfahren zur herstellung von purinnukleosiden
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
WO2003022861A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
WO2003037895A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003045327A2 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
CN100560073C (zh) 2001-12-14 2009-11-18 法玛塞特公司 用于治疗病毒感染的n4-酰基胞嘧啶核苷
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
JP2005514401A (ja) 2001-12-21 2005-05-19 マイクロロジックス　バイオテック，インコーポレイテッド 抗ウイルス性７−デアザｌ−ヌクレオシド
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7070801B2 (en) 2002-01-30 2006-07-04 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Sugar-modified liposome and products comprising the liposome
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
JP2006505241A (ja) 2002-02-08 2006-02-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｈｄａｃ阻害活性を有する化合物のスクリーニング法
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
AU2003213628A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
AU2003217863B9 (en) 2002-02-28 2009-10-29 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs
CA2481449A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-hiv therapeutic compounds
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
ES2304511T3 (es) 2002-06-04 2008-10-16 Schering Corporation Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales.
CA2488611C (en) 2002-06-07 2011-11-15 Kylix, B.V. Compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by camp (epacs)
WO2003105770A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
AU2003269890A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060234962A1 (en) 2002-06-27 2006-10-19 Olsen David B Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
KR20050035194A (ko) 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
RS114004A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited, Modified 2' and 3'-nucleoside produgs for treating flaviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0305259A (pt) 2002-07-01 2004-10-05 Upjohn Co Inibidores de hcv ns5b polimerase
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
US7041690B2 (en) 2002-07-01 2006-05-09 Pharmacia & Upjohn Company, Llc Inhibitors of HCV NS5B polymerase
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
CA2493816A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
CN1671727A (zh) 2002-07-25 2005-09-21 麦克洛基克斯生物技术有限公司 抗病毒7－脱氮－d－核苷及其用途
AU2003261434A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
AU2003278816A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Idenix (Cayman) Limited ss-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2504344A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7598373B2 (en) 2002-12-12 2009-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone
AU2003300434A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
EP1923063A3 (en) 2003-01-14 2009-04-08 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
NZ523970A (en) 2003-02-04 2005-02-25 Ind Res Ltd Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1745573A4 (en) 2003-03-20 2010-05-26 Microbiol Quimica Farmaceutica PROCESS FOR PREPARING 2-DEOXY-BETA-L-NUCLEOSIDES
US20040202993A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Poo Ramon E. Apparatus and method for organ preservation and transportation
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
NZ542342A (en) 2003-04-25 2009-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP2345661A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
DE602004003389T2 (de) 2003-06-19 2007-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur herstellung von 4'-azidonukleosidderivaten
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DK1658302T3 (da) 2003-07-25 2010-11-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Purinnukleosidanaloge til behandling af sygdomme forårsaget af Flavirividae, herunder hepatitis C
BRPI0414019A (pt) 2003-08-27 2006-10-24 Biota Inc nucleosìdios ou nucleotìdio tricìclicos como agentes terapêuticos
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
RS20060259A (en) 2003-10-14 2008-08-07 Intermune Inc., Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
JP2007519734A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アミノシクロペンチルピリドピラジノン系ケモカイン受容体活性調節剤
EP1718150A1 (en) 2004-02-25 2006-11-08 The Government of the United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Methylation inhibitor compounds
CN100384237C (zh) 2004-02-28 2008-04-23 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 音量调整装置及方法
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
EA012389B1 (ru) 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1912643A2 (en) 2004-06-23 2008-04-23 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7217523B2 (en) 2004-07-02 2007-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
CN102199181B (zh) 2004-07-21 2014-09-17 吉利德制药有限责任公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
RU2007110531A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетероциклические противовирусные соединения
EP1794172B1 (en) 2004-08-23 2009-07-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4'-azido-nucleosides
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101072570A (zh) 2004-09-24 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒的方法和组合物
TW200626157A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HCV inhibiting bi-cyclic pyrimidines
CA2584367A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP5089395B2 (ja) * 2004-10-29 2012-12-05 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン
US8399428B2 (en) 2004-12-09 2013-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
EP1853617A1 (en) 2005-02-28 2007-11-14 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
MX2007011850A (es) 2005-03-25 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores heterobiciclicos de virus de hepatitis c.
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
AR054122A1 (es) 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CA2610484A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of 9-deazapurine derivatives
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
EP2305695A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
WO2007014393A2 (en) 2005-07-28 2007-02-01 Isp Investments Inc. Amorphous efavirenz and the production thereof
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
WO2007013047A2 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101287472B (zh) * 2005-08-15 2011-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
EA200800932A1 (ru) 2005-09-26 2008-10-30 Фармассет, Инк. Модифицированные 4`-нуклеозиды в качестве противовирусных агентов
RU2422454C2 (ru) 2005-12-09 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивирусные нуклеозиды
EP1976829A2 (en) 2005-12-12 2008-10-08 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
WO2007076034A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
CA2637879A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101384609A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 默克公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的氨基磷酸（核苷）（芳基）酯
CA2640672A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2029606B1 (en) 2006-05-25 2010-05-26 Brystol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
CN103275033B (zh) 2006-07-07 2015-04-29 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
US20080014228A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Olivia Darmuzey Solid form
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
WO2008045419A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Pharmasset, Inc. Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
JP5513135B2 (ja) 2007-03-19 2014-06-04 カスケード プロドラッグ インコーポレイテッド マンニッヒ塩基ｎ−オキシド薬物
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN101108870A (zh) * 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
US20100256098A1 (en) 2007-08-31 2010-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009120878A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
BRPI0911410A2 (pt) 2008-04-23 2015-10-06 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010042834A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
SG172361A1 (en) * 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
MX2011007194A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Combinacion de un derivado ciclosporina y nucleosidos para tratar virus de hepatitis c (vhc).
CA2749394A1 (en) * 2009-01-09 2010-07-15 University College Of Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2010133569A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Glaxo Group Limited Azabicyclo[4.1.0]heptane derivatives
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8719767B2 (en) 2011-03-31 2014-05-06 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices
PE20210668A1 (es) 2009-09-21 2021-04-05 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro antivirales
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype

Also Published As

Publication number Publication date
EP2552931B1 (en) 2014-07-23
EA201290993A1 (ru) 2013-04-30
KR20120138242A (ko) 2012-12-24
MX2012011324A (es) 2013-02-21
HRP20171267T1 (hr) 2017-10-20
BR112012024923A2 (pt) 2016-06-14
EA201290988A1 (ru) 2013-04-30
PL2552930T3 (pl) 2016-02-29
ZA201207800B (en) 2013-05-29
EA026341B1 (ru) 2017-03-31
EP2752422B1 (en) 2017-08-16
KR101759369B1 (ko) 2017-07-18
HUE034239T2 (en) 2018-02-28
JP2013523767A (ja) 2013-06-17
US20110245484A1 (en) 2011-10-06
CY1119273T1 (el) 2018-02-14
WO2011123645A2 (en) 2011-10-06
TW201136593A (en) 2011-11-01
CO6630166A2 (es) 2013-03-01
SG184323A1 (en) 2012-11-29
CL2011000718A1 (es) 2012-04-09
JP2015205903A (ja) 2015-11-19
JP6106716B2 (ja) 2017-04-05
IL222099A (en) 2017-09-28
HK1199645A1 (en) 2015-07-10
SG10201702025SA (en) 2017-04-27
AU2011235044A1 (en) 2012-11-22
CO6630167A2 (es) 2013-03-01
CN104017020B (zh) 2017-04-12
PE20130151A1 (es) 2013-02-21
HK1251578A1 (zh) 2019-02-01
AR080819A1 (es) 2012-05-09
JP2013527145A (ja) 2013-06-27
PT3290428T (pt) 2021-12-27
UA122959C2 (uk) 2021-01-27
PT2552930E (pt) 2015-11-17
BR112012024884A2 (pt) 2016-10-18
SI3290428T1 (sl) 2022-01-31
TWI498117B (zh) 2015-09-01
HK1178171A1 (en) 2013-09-06
WO2011123668A3 (en) 2012-05-24
PE20130183A1 (es) 2013-02-21
AP3515A (en) 2016-01-11
CR20120534A (es) 2013-02-05
ES2900773T3 (es) 2022-03-18
WO2011123645A3 (en) 2011-12-29
ES2638350T3 (es) 2017-10-19
KR101715981B1 (ko) 2017-03-13
AP2012006535A0 (en) 2012-10-31
DK2609923T3 (en) 2017-09-18
KR20130064064A (ko) 2013-06-17
AP2012006543A0 (en) 2012-10-31
HUE026235T2 (en) 2016-06-28
CN102906102A (zh) 2013-01-30
HK1181775A1 (en) 2013-11-15
WO2011123668A2 (en) 2011-10-06
CA2794671A1 (en) 2011-10-06
EP2552930B1 (en) 2015-08-26
PT2752422T (pt) 2017-11-07
UY33311A (es) 2011-10-31
RS54368B1 (en) 2016-04-28
LT2609923T (lt) 2017-09-11
ZA201400249B (en) 2016-08-31
CR20120532A (es) 2013-02-05
CA2794671C (en) 2018-05-01
CN102858790A (zh) 2013-01-02
EP2752422A1 (en) 2014-07-09
EP2552930A2 (en) 2013-02-06
HRP20151075T1 (hr) 2015-12-04
ES2644990T3 (es) 2017-12-01
IL222174A (en) 2016-06-30
JP6058528B2 (ja) 2017-01-11
AR080870A1 (es) 2012-05-16
SMT201500285B (it) 2016-01-08
MX2012011171A (es) 2013-02-01
CL2011000716A1 (es) 2012-04-20
CN104017020A (zh) 2014-09-03
SG184324A1 (en) 2012-11-29
ES2551944T3 (es) 2015-11-24
US8859756B2 (en) 2014-10-14
EA026341B9 (ru) 2021-12-27
MX350725B (es) 2017-09-14
DK2552930T3 (en) 2015-12-07
TW201139457A (en) 2011-11-16
ECSP12012282A (es) 2013-05-31
PT2609923T (pt) 2017-08-30
EP2552931A2 (en) 2013-02-06
AU2011235112B2 (en) 2015-07-09
NZ603232A (en) 2015-02-27
ZA201207799B (en) 2014-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2516466T3 (es) Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo
US11266666B2 (en) Methods for treating Filoviridae virus infections
TWI696629B (zh) 作為ｓｔｉｎｇ促效劑之環狀雙核苷酸化合物
ES2617582T3 (es) 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
US20100152128A1 (en) Antiviral Agents
WO2019125974A1 (en) Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
EP3539546A1 (en) Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds
EA007491B1 (ru) Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы
WO2004080466A1 (en) Cytidine analogs and methods of use
WO2010068708A2 (en) 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
US9828409B2 (en) Bridged-cyclo-ProTides as prodrugs of therapeutic nucleosides and nucleotides
JP7470456B2 (ja) アミン、アミド、フェノールの送達に用いられるプロドラッグプラットフォーム
Mashelkar Design, Synthesis and SARs of 7-Deaza-4'-thioadenosine Derivatives as Multi-Kinase Inhibitors targeting Cancer Using Polypharmacology Approach
OA20831A (en) Methods for treating filoviridae virus infections.