KR100252451B1 - 뉴클레오사이드의아노머화방법 - Google Patents

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Abstract

알파-아노머 뉴클레오사이드 또는 원치않는 아노머 혼합물을 유기용매중에서 히드록시드 염기와 접촉시켜 알파-아노머 뉴클레오사이드 또는 원치않는 아노머 혼합물로부터 베타-아노머 뉴클레오사이드의 양을 증가시키는 방법이 개시되어 있다.

Description

뉴클레오사이드의 아노머화 방법
본 발명은 약학 및 유기화학 분야에 속하는 것으로, 뉴클레오사이드의 아노머화 방법에 관한 것이다.
뉴클레오사이드의 제조 방법은 보통 알파 뉴클레오사이드 아노머와 베타 뉴클레오사이드 아노머의 혼합물을 생성한다. 이들 뉴클레오사이드 아노머는 일반적으로 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 물리적 수단에 의해 분리된다. 흔히, 뉴클레오사이드의 목적하는 생물학적 활성은 주로 아노머 혼합물 중 단일 아노머에 존재한다. 그러나, 상기 분리 방법에 의해 아노머 혼합물로부터 회수가능한 특정 뉴클레오사이드 아노머의 양은 종종 아노머 혼합물 중에 원래 존재하는 양보다 실질적으로 적다. 이러한 낮은 회수율은 일반적으로 분리 공정이 진행됨에 따라 원치않는 아노머의 비율 증가에 의한 방해에 기인한다. 베타 뉴클레오사이드 아노머가 약리 활성 화합물로서 유용하며 중요하다. 아노머화는 목적하는 뉴클레오사이드 아노머의 양을 아노머 혼합물 중에 원래 존재하는 양보다 증가시키는 방법을 제공한다. 아노머화를 상기 분리 방법과 함께 사용할 때, 목적하는 뉴클레오사이드 아노머의 전체 회수율을 실질적으로 개선시킬 수 있다.
뉴클레오사이드의 아노머화는 수중 광조사에 의한 방법[알.에이. 산체즈(R.A. Sanchez) 등, J. Mol. Biol., 47, 531-543(1970) 참조] 및 브롬을 사용하는 방법[에이치. 쿠엘로(H. Quelo) 등, C. R. Acad. Sci., Ser. C. 275, 1137-1140(1972) 참조]에 의해 이루어져 왔다.
문헌[제이. 카데트(J. Cadet) 등, Nucleic Acid Hydrolysis I. Isomerization and Anomerization of Pyrimidic Deoxyribonucleosides in an Acidic Medium, J. Amer. Chem. Soc., 96:20, 6517-6519(1974)]에서는 티미딘 및 2'-데옥시유리딘 뉴클레오사이드를 90℃에서 2M HClO4와 접촉시켜 α- 및 β-푸라노시드 및 피라노시드 아노머를 제조하는 것을 포함하는 뉴클레오사이드의 아노머화를 개시하고 있다.
문헌[야마구치, 티.(Yamaguchi, T.) 등, Synthetic Nucleosides and Nucleotides XXI. On the Synthesis and Biological Evaluations of 2'-Deoxy-α-D-ribofuranosyl Nucleosides and Nucleotides, Chem. Pharm. Bull., 32(4), 1441-1450(1984)]에서는 β-3',5'-디-O-p-톨루오일-2'-데옥시티미딘 및 β-N4-벤조일-2'-데옥시시티딘을 무수 아세토니트릴 중에서 70℃에서 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트로 아노머화시키는 것을 개시하고 있다.
양성자성 산 또는 루이스 산을 사용하는 뉴클레오사이드의 아노머화가 광범위한 뉴클레오사이드에 적용되어 왔으며, 예를 들면, 2M HCl[에프. 시일라(F. Seela) 및 에이치.디. 윙클러(H.D. Winkler), Carbohydrate Research, 118, 29-53(1983) 참조]; 1M HBr[제이. 카데트, Tetrahedron Lett., 867-870(1974) 참조]; 및 NaI/HOAc[제이 마툴릭-아다믹(J. Matulic-Adamic) 등, J. Chem. Soc., 2681-2686(1988) 참조]를 포함한다.
염기 촉매 아노머화가 또한 보고된 바 있다. 예를 들면, 문헌[암스토롱 브이. 더블유.(Armstrong, V.W.) 등, The Base Catalyzed Anomerization of β-5-Formyluridine; Crystal and Molecular Structure of α-5-Formyluridine, Nucleic Acid Res., 3, 1791(1976)]에서는 β-5-포르밀유리딘을 실온에서 1:1의 4N 수성 NaOH:MeOH로 처리하여, 아노머가 혼합된 생성물을 수득하는 방법을 개시하고 있다. 하지만, 유리딘 및 5-브로모유리딘은, 뉴클레오사이드 기질 상에 5-포르밀기가 없기 때문에 상기 방법에 의해서는 아노머화되지 않는다. 문헌[아이. 히데오(I. Hideo) 등, Synthesis of 5-Alkyl and 5-Acyl-uridines via 6-Mercapto-uridine (Nucleosides and Nucleotides XVII), Heterocycles, 8, 427, 432(1977)]에서는 2N 수산화나트륨을 사용한 2',3'-O-이소프로필리덴-5-아세틸-α-유리딘의 아노머화를 개시하고 있다. 알 수 있는 바와 같이, 염기 촉매 아노머화는 뉴클레오사이드의 헤테로시클릭 부분의 C-5 위치에 전자를 끄는 치환체(예: 포르밀 또는 아세틸기)를 갖는 피리미딘 뉴클레오사이드에 한정된다.
본 발명의 목적은 뉴클레오사이드의 염기 촉매 아노머화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2'-데옥시-2',2'-디플루오로뉴클레오사이드의 염기 촉매 아노머화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 선행기술에서 발견된 단점 및 한계를 갖지 않는, 알파-아노머가 풍부한 뉴클레오사이드의 염기 촉매 아노머화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 선행기술에서 발견된 단점 및 한계를 갖지 않는, 베타-아노머가 풍부한 뉴클레오사이드의 염기 촉매 아노머화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 알파-아노머가 풍부한 하기 일반식 (I)의 뉴클레오사이드를 수산화물 염기 및 유기 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 알파-아노머가 풍부한 뉴클레오사이드 중의 하기 일반식 (I)의 베타-아노머 뉴클레오사이드의 양을 원래 존재하는 양보다 증가시키는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 플루오로, 아지드, 히드록시 및 OB(여기에서, B는 저급 알킬 또는 염기-안정성 히드록시 보호기임)로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R2는 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R3은 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되며;
R3은 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R2는 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R4는 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R5는 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되며;
R5는 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R4는 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
Z는 일반식(II) (여기에서, X는 N 및 CR8중에서 선택되고, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R6은 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬) 아미노, 아실 아미노 및 N-아실 저급 알킬 아미노 중에서 선택되며, R7은 수소, 저급 알킬, 플루오로 및 저급 알케닐 중에서 선택됨)의 뉴클레오염기이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 모든 온도는 섭씨이며, 모든 비율 및 백분율 등은 중량 단위이다. 용매의 혼합물은 달리 표시하지 않는 한 부피 단위이다. 아노머 혼합물은 중량/중량비로 나타낸다. "아노머가 풍부한(anomer enriched)"이란 문구는, 단독으로 또는 조합 사용되어, 그의 아노머비가 평형 아노머비와 상이한 아노머 혼합물을 말하며, 실질적으로 순수한 아노머를 포함한다. "저급 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합 사용되어 바람직하게는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 환상 및 분지쇄 지방족 탄화수소기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 3-메틸펜틸기 등을 말한다. "아릴"이란 용어는 단독으로 또는 조합 사용되어 탄소환 또는 이종환기, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 티에닐 및 이들의 치환된 유도체를 말한다. "아실"이란 용어는 단독으로 또는 조합 사용되어 일반식 ACO (여기에서, A는 저급 알킬 또는 아릴임)를 말한다. "저급 알케닐"이란 용어는 7개 이하의 탄소 원자 1 또는 2개의 C=C 결합을 갖는 불포화 탄화수소기를 말한다. "염기-안정성 히드록시 보호기"란 용어는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., Chapter 3, Plenum Press, New York(1973) 및 Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John, J, Wiley and Sons, Chapter 2, New York(1981)]에 기술된 바와 같이 염기성 조건하에서 안정한 히드록시 보호기, 예를 들어 벤질옥시메틸, 메톡시메틸, 2-테트라히드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질 및 트리틸을 말하며; 뉴클레오사이드가 시스-2',3'-디올 유도체를 포함하는 경우에는, 염기-안정성 히드록시 보호기는 아세토나이트, 벤질리덴 및 p-메톡시벤질리덴을 포함한다.
본 발명의 방법은 알파-아노머가 풍부한 상기 일반식 (I)의 뉴클레오사이드를 유기 용매 중에서 수산화물 염기와 접촉시킴으로써 수행된다. 본 발명의 방법은 뉴클레오사이드의 C-1' 위치의 절대 배위를 반전시킴으로써 뉴클레오사이드의 입체 전환을 도모한다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 반전 반응은 사용된 수산화물 염기, 수산화물 염기 농도, 용매 및 반응 온도의 작용에 의해 이루어지는 것으로 생각된다.
본 발명의 방법은 산 촉매 아노머화 공정에 대해 전형적으로 비반응성인 뉴클레오사이드 및 비보호된 뉴클레오사이드의 아노머 혼합물 중에 존재하는 베타-아노머 뉴클레오사이드의 양을 증가시킨다.
본 발명의 방법의 바람직한 태양은 적어도 10:90의 알파:베타 아노머비에서부터 실질적으로 순수한(약 100:0) 알파 아노머까지, 더욱 바람직하게는 약 50:50의 알파:베타 아노머비에서부터 실질적으로 순수한 알파-아노머를 갖는, 알파-아노머가 풍부한 뉴클레오사이드를 사용한다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 태양은 아노머 혼합물 중의 2',2'-디플루오로-2'-데옥시-β아노머 뉴클레오사이드의 양을 증가시키고, 적어도 75:25의 알파:베타 아노머비에서부터 실질적으로 순수한 알파-아노머를 갖는, 알파-아노머가 풍부한 2',2'-디플루오로-2'-데옥시 뉴클레오사이드를 사용한다.
본 발명의 방법에 유용한 수산화물 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘 일수화물; 4급 암모늄 수산화물 염기, 예를 들면 벤질 트리메틸암모늄 수산화물 및 테트라메틸암모늄 수산화물; 및 알칼리 토금속 수산화물을 포함하며, 가장 바람직한 것은 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화칼륨 및 수산화세슘 일수화물이다. 본 발명의 방법에 사용된 수산화물 염기의 양은 약 2 몰당량 내지 약 40 몰당량 범위이지만, 약 2.5 몰당량 내지 약 5 몰당량이 바람직하다.
아노머화 속도는 수산화물 염기 농도에 대해 3차 반응인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 수산화물 염기 농도는 바람직하게는 약 0.5 몰 내지 약 5 몰 범위이며, 더욱 바람직하게는 약 2 몰 내지 약 4 몰 범위이다.
본 발명의 방법의 유용한 용매는 C1-C7알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시에탄올 및 이들의 혼합물이며, 메탄올이 바람직하다.
반응 시간은 사용된 뉴클레오사이드의 반응성, 수산화물 염기, 수산화물 염기 농도 및 반응 온도의 함수이다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 실온 내지 약 120℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 120℃, 가장 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행한다. 본 발명의 방법은 약 30분 내지 5일간 수행한다.
본 발명의 방법은 아노머가 풍부한 뉴클레오사이드의 아노머비를 그의 평형 아노머비로 이동시킨다. 각각의 뉴클레오사이드에 대한 평형 아노머비는 다르지만, 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온의 아노머 혼합물의 경우, 평형 아노머비는 약 60(β):40(α)이다. 평형 아노머비에 접근함에 따라 반응 속도가 실질적으로 감소함을 주지해야 한다. 따라서, 본 발명의 방법은 배취식, 반-배취식 또는 연속식으로 수행하며, 경쟁 반응, 예를 들면, 가수분해로 인한 수율 손실을 방지하기 위하여 평형 아노머비에 도달하기 전에 반응을 정지시킬 수 있다.
본 발명의 방법을 물의 존재하에서 수행할 경우, 가수분해 생성물의 생성 가능성, 예를 들면, 시토신 뉴클레오염기의 우라실 뉴클레오염기로의 전환이 증가한다. 그러나, 본 발명의 방법을 거의 무수 유기 용매 중에서 수행할 경우, 가수분해 반응은 억제되고, 아노머화 생성물의 수율이 상당히 높아진다. 따라서, 본 발명의 방법에서는 물을 거의 사용하지 않는다.
본 발명의 방법은 반응 도중에 여러 시간대에서 반응 분액을 채취하고, 이 분액에 산을 가하여 반응을 정지시키고, 물로 적절한 부피로 희석시킨 다음, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하여, 존재하는 뉴클레오사이드의 아노머비를 측정함으로써 모니터할 수 있다.
일단 목적하는 아노머비에 도달되면, 생성된 용액을 사용된 뉴클레오사이드에 따라, 예를 들면, 염산과 같은 산을 첨가하여 산성화시키거나 중화시킨다.
목적하는 뉴클레오사이드 아노머는 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 분리 기법으로 분리할 수 있다.
[실시예 1]
메탄올 중에서 무수 수산화리튬을 사용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
무수 메탄올 6.0㎖ 중의 상기 화합물(1) 1.50g(5.70 밀리몰)의 용액을 무수 수산화리튬 410mg(17.1 밀리몰; 3.0 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 건조 질소 하에 가열 환류시켰다. 반응 분액 0.100㎖(전체의 1.40%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하고, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시키고, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시킨 다음, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
방법 A:
칼럼: 25cm×4.6mm 조박스(Zorbax) RX 역상 칼럼, 유속: 1.2㎖/분, 용매 A: 메탄올, 용액 B: 0.1M 인산염 완충액(pH, 3), 구배 프로그램: 0 내지 8.0분 A/B=3/97의 단일 용매 용출; 8.0 내지 13.0분 A/B=3/97→A/B=50/50 직선 구배; 13.0 내지 18.0분 A/B=50/50의 단일 용매 용출; 18.0 내지 23.0분 A/B=50/50→A/B 3/97의 직선 구배.
화합물(1)(tr=4.9분) 및 화합물(2)(tr=7.2분)의 피크 면적을 기지량의 기준 시료를 함유하는 외부 표준 물질과 비교하여 각각의 수율을 얻었다.
[실시예 2]
메탄올 중에서 무수 수산화나트륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
건조 질소 하에서 25℃에서 교반한 무수 메탄올 6.0㎖를 나트륨 금속 393mg(17.1 밀리몰, 3.0 당량)에 첨가하여, 메탄올 중의 무수 수산화나트륨 용액을 제조하였다. 금속을 용해시킬 때, 물 306μℓ(17.0 밀리몰, 3.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액에 상기 화합물(1) 1.50g(5.70 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 반응 용액 0.100㎖(전체의 1.36%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하고, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시키고, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시킨 다음, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 3]
메탄올 중에서 수산화칼륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
무수 메탄올 6.0㎖ 중의 상기 화합물(1) 1.50g(5.70 밀리몰)의 용액을 86% 수산화칼륨 1.10g(17.1 밀리몰, 3.0 당량)로 처리하고, 생성된 혼합물을 건조 질소 하에서 76 내지 77℃로 가열하였다. 반응 분액 0.100㎖(전체의 1.26%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하고, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시키고, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시킨 다음, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 4]
메탄올 중에서 수산화바륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
화합물(1) 0.60g(2.28 밀리몰, 1.0 당량), 95% 수산화바륨 0.62g(3.42 밀리몰, 1.5 당량) 및 무수 메탄올 4.4㎖의 혼합물을 28시간 동안 교반하고 가열 환류시켰다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl 5.6㎖로 반응을 정지시킨 후, 물로 250㎖가 되도록 희석시켰다. 생성된 황갈색 용액 5.00㎖ 분액을 물로 100.0㎖가 되도록 희석시켜, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 5]
메탄올 중에서 수산화세슘 일수화물을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
화합물(1) 1.23g(4.68 밀리몰), 수산화세슘 일수화물 2.36g(14.05 밀리몰, 3.0 당량) 및 무수 메탄올 4.93㎖의 혼합물을 건조 질소 하에서 가열 환류시켰다. 반응 분액 0.1㎖(전체의 1.59%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시키고, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시켜, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 6]
2-메톡시에탄올 중에서 수산화칼륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
화합물(1) 1.50g(5.70 밀리몰), 86% 수산화칼륨 1.10g(16.9 밀리몰, 3.0 당량) 및 2-메톡시에탄올 6.0㎖의 혼합물을 건조 질소 하에서 76℃로 가열시켰다. 반응 분액 0.100㎖(전체의 1.26%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시킨 후, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시켜, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 7]
메탄올 중에서 수산화칼륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
화합물(1) 750mg(2.85 밀리몰), 86% 수산화칼륨 558mg(8.55 밀리몰, 3.0 당량) 및 무수 메탄올 3.4㎖의 혼합물을 건조 질소 하에서 가열 환류시켰다. 반응 분액 0.100㎖(전체의 2.58%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시킨 후, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시켜, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 8]
메탄올 중에서 수산화칼륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
화합물(1) 1.50g(5.70 밀리몰), 86% 수산화칼륨 1.10g(16.9 밀리몰, 3.0 당량) 및 무수 메탄올 4.4㎖의 혼합물을 건조 질소 하에서 55℃로 가열시켰다. 반응 용액 0.100㎖(전체의 1.72%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시킨 후, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시켜, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 9]
메탄올 중에서 벤질트리메틸암모늄 수산화물을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
화합물(1) 250mg(0.95 밀리몰)과 N-벤질트리메틸암모늄 수산화물(메탄올 중 40 중량%) 1.3㎖(2.85 밀리몰, 3.0 당량)의 동일한 3개의 혼합물을 건조 질소 하에서 하기 지시된 시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 용액(1,2,3)을 25℃로 냉각시키고, 각각 1N HCl 10㎖를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 물로 1ℓ가 되도록 희석시키고, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[비교예 10]
수산화나트륨 수용액을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 염산염(1·HCl)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
본 실시예는 물이 뉴클레오사이드 아노머 수율에 영향을 미침을 예시한다. 2.0N 수산화나트륨 수용액(80 밀리몰, 150 당량) 40㎖ 중의 화합물(1·HCl) 160mg(0.53 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 60℃에서 가열하였다. 반응 용액 4.00㎖(전체의 10%) 씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 1N HCl 10㎖로 반응을 정지시키고, 물로 50.0㎖가 되도록 희석시키고, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 11]
메탄올 중에서 수산화칼륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(1) 및 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)의 81:19의 조혼합물의 아노머화
65:35의 아노머비(1:2)를 갖는 화합물(1)과 (2)의 조 수성 혼합물로부터 화합물(2)를 선택적 결정화시켜 81:19의 아노머비를 갖는 모액을 얻었다. 진공 하에 상기 모액을 증발시켜 잔류물 36.14g를 수득하였고, 이는 HPLC 분석에 의해 전체 뉴클레오사이드(화합물 1 및 2) 18.32(0.070 몰)를 함유하는 것으로 확인되었다. 상기 잔류물, 86% 수산화칼륨 13.7g(0.210 몰, 3.0 당량) 및 메탄올 120㎖의 용액을 건조 질소 하에 가열 환류시켰다. 8.25시간 후, 86% 수산화칼륨 2.3g(0.035 몰)를 10분에 걸쳐 추가로 첨가하였다. 반응 분액 0.100㎖(전체의 0.0645%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시키고, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시켜, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물(1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
[실시예 12]
메탄올 중에서 수산화칼륨을 이용한 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 염산염(1·HCl)의 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2)으로의 아노머화
화합물(1·HCl) 1.60g(5.34 밀리몰), 86% 수산화칼륨 1.40g(21.5 밀리몰, 4.0 당량) 및 무수 메탄올 7.5㎖의 혼합물을 건조 질소 하에서 가열 환류시켰다. 반응 분액 0.135㎖(전체의 1.47%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 1N HCl 5㎖로 반응을 정지시킨 후, 물로 100.0이 되도록 희석시켜, HPLC(방법 A)로 분석하였다. 화합물 (1) 및 (2)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(1:2)를 하기 표에 나타냈다.
반응 혼합물을 30시간 동안 환류시킨 후, 빙욕 중에서 냉각시키고, 진한 HCl 1.5㎖를 적가하여 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하여 침전된 염을 제거하고, 여과 케이크를 메탄올 5㎖로 3회 세척하였다. 그 다음, 여액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 물 7㎖에 용해시켰다. 상기 수용액을 수산화칼륨 수용액으로 pH 7로 조정하고, 결정화될 때까지 진공 중에서 농축시켰다. 5 내지 10℃에서 16시간 동안 냉각시켜, 회백색 침전물 328mg(공기 건조시킨 후의 중량)을 수득하였으며, 이는1H NMR 및 HPLC 분석(방법 A)에 의해 화합물(2)의 83.9%인 것으로 나타났으며, 분리된 화합물(2)의 수율이 21%인 경우, 비휘발성 불순물을 총 1% 함유하는 것으로 나타났다.
[실시예 13]
메탄올 중에서 수산화칼륨을 이용한 1-(2'-데옥시-α-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(3)의 1-(2'-데옥시-β-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(4)으로의 아노머화
화합물(3) 1.14g(5.0 밀리몰), 메탄올 7.5㎖ 및 85% 수산화칼륨 990mg(15.0 밀리몰, 3.0 당량)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 반응 분액 80μℓ(전체의 0.929%)씩을 하기 지시된 시간대에서 채취하여, 0.05M 인산염 완충액(pH 3) 25㎖로 반응을 정지시키고, 물로 100.0㎖가 되도록 희석시켜, HPLC(방법 B)로 분석하였다. 화합물(3) 및 (4)의 수율과 이들 화합물의 아노머비(3:4)를 하기 표에 나타냈다.
방법 B:
칼럼: 25cm×4.6mm 아펙스(Apex) ODS 5μ 칼럼, 유속: 0.8㎖/분, 용매 A: 메탄올, 용매 B: 0.05M 인산염 완충액(pH, 3), 구배 프로그램: 0 내지 10분 B 100%의 단일 용매 용출; 10 내지 15 분 B 100%→A/B=50/50의 직선 구배; 15 내지 19분 A/B=50/50의 단일 용매 용출; 19 내지 23분 A/B=50/50→B 100%의 직선 구배.
화합물(3)(tr=6.6분) 및 화합물(4)(tr=8.1분)의 피크 면적을 기지량의 기준 시료를 함유하는 외부 표준 물질과 비교하여, 각각의 수율을 얻었다.

Claims (10)

  1. 알파-아노머가 풍부한 하기 일반식 (I)의 뉴클레오사이드를 수산화물 염기 및 유기 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 알파-아노머가 풍부한 뉴클레오사이드 중에서 하기 일반식 (I)의 베타-아노머 뉴클레오사이드의 양을 원래 존재하는 양보다 증가시키는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 플루오로, 아지드, 히드록시 및 OB(여기에서, B는 저급 알킬 또는 염기-안정성 히드록시 보호기임)로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R2는 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R3은 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되며;
    R3은 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R2는 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R5는 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되며;
    R5는 수소, 아지드, 저급 알킬, 플루오로, 히드록시 (단, R4는 플루오로, 아지드 또는 히드록시일 수 없음) 및 OB (여기에서, B는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    Z는 일반식(II) (여기에서, X는 N 및 CR8중에서 선택되고, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R6은 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬) 아미노, 아실 아미노 및 N-아실 저급 알킬 아미노로 이루어지는 군 중에서 선택되며, R7은 수소, 저급 알킬, 플루오로 및 저급 알케닐로 이루어지는 군 중에서 선택됨)의 뉴클레오염기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수산화물 염기가 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 및 4급 암모늄 수산화물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 수산화물 염기가 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화세슘 일수화물 및 수산화나트륨으로 이루어지는 군 중에서 선택된 알칼리 금속 수산화물, 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물인 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 알칼리 금속 수산화물이 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화세슘 일수화물로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수산화물 염기의 양이 약 2 몰당량 내지 약 40 몰당량인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 수산화물 염기 농도가 약 0.5 몰 내지 약 5 몰인 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 용매가 메탄올, 에탄올, 2-메톡시에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 용매가 실질적으로 무수 용매인 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 알파 아노머비가 알파:베타=약 10:90 내지 알파:베타=약 100:0인 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 반응 온도가 실온 내지 약 120℃인 방법.
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