JPH06157571A - ヌクレオシドをアノマー化する方法 - Google Patents
ヌクレオシドをアノマー化する方法Info
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- JPH06157571A JPH06157571A JP5215653A JP21565393A JPH06157571A JP H06157571 A JPH06157571 A JP H06157571A JP 5215653 A JP5215653 A JP 5215653A JP 21565393 A JP21565393 A JP 21565393A JP H06157571 A JPH06157571 A JP H06157571A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アノマーもしくはアノマー混合物を有機溶媒
中で水酸化物塩基と接触させることによって、アルファ
-アノマーヌクレオシドまたは平衡にないアノマー混合
物からベータ-アノマーヌクレオシドの量を増大させる
方法。 【効果】 本発明方法によって薬学的に有用なベータ-
アノマーヌクレオシドを高い収率で得ることができる。
中で水酸化物塩基と接触させることによって、アルファ
-アノマーヌクレオシドまたは平衡にないアノマー混合
物からベータ-アノマーヌクレオシドの量を増大させる
方法。 【効果】 本発明方法によって薬学的に有用なベータ-
アノマーヌクレオシドを高い収率で得ることができる。
Description
【０００１】本発明は医薬及び有機化学の分野に属し、
ヌクレオシドをアノマー化する方法に関する。
ヌクレオシドをアノマー化する方法に関する。
【０００２】ヌクレオシドを製造する方法はしばしばア
ルファ-ヌクオシドアノマーとベータ-ヌクレオシドアノ
マーの混合物をもたらす。これらのヌクレオシドは通
常、結晶化やクロマトグラフィーなどの物理的手段によ
って分離されている。ヌクレオシドの所望の生物学的活
性がアノマー混合物の一方のアノマーに主として存する
ということは極めて多い。しかし、上述の分離法によっ
てアノマー混合物から回収することができる特定のヌク
レオシドアノマーの量は、そのアノマー混合物中に元来
存在している量よりもかなり少なくなることが多い。そ
のような低い回収率は一般に、分離が進むにつれて増大
する望まないアノマーの比率からの干渉による。ベータ
-ヌクレオシドアノマーは薬学的に活性な化合物として
有用であり、重要である。アノマー化はアノマー混合物
中に元来存在する量以上に所望のヌクレオシドアノマー
の量を増大させる方法を提供する。前述の分離法と組み
合わせて用いれば、アノマー化は所望のヌクレオシドア
ノマーの総合回収率をかなり改善することができる。
ルファ-ヌクオシドアノマーとベータ-ヌクレオシドアノ
マーの混合物をもたらす。これらのヌクレオシドは通
常、結晶化やクロマトグラフィーなどの物理的手段によ
って分離されている。ヌクレオシドの所望の生物学的活
性がアノマー混合物の一方のアノマーに主として存する
ということは極めて多い。しかし、上述の分離法によっ
てアノマー混合物から回収することができる特定のヌク
レオシドアノマーの量は、そのアノマー混合物中に元来
存在している量よりもかなり少なくなることが多い。そ
のような低い回収率は一般に、分離が進むにつれて増大
する望まないアノマーの比率からの干渉による。ベータ
-ヌクレオシドアノマーは薬学的に活性な化合物として
有用であり、重要である。アノマー化はアノマー混合物
中に元来存在する量以上に所望のヌクレオシドアノマー
の量を増大させる方法を提供する。前述の分離法と組み
合わせて用いれば、アノマー化は所望のヌクレオシドア
ノマーの総合回収率をかなり改善することができる。
【０００３】ヌクレオシドのアノマー化は水中での光放
射によって(R.A.Sanchezら,J.Mol.Biol.,47,531-543(19
70)を参照のこと)あるいは臭素を用いて(H.Queloら,C.
R.Acad.Sci.,Ser.C,275,1137-1140(1972)を参照のこと)
達成されている。
射によって(R.A.Sanchezら,J.Mol.Biol.,47,531-543(19
70)を参照のこと)あるいは臭素を用いて(H.Queloら,C.
R.Acad.Sci.,Ser.C,275,1137-1140(1972)を参照のこと)
達成されている。
【０００４】J.Cadetらは「核酸加水分解Ｉ．酸性媒質
中でのピリミジンデオキシリボヌクレオシドの異性化と
アノマー化(原題：Nucleic Acid Hydrolysis I. Isomer
ization and Anomerization of Pyrimidic Deoxyribonu
cleosides in Acidic Medium)」,J.Amer.Chem.Soc.,96:
20,6517-6519(1974)に、チミジンおよび２'-デオキシウ
リジンヌクレオシドを２Ｍ ＨＣｌＯ4と９０℃で接触さ
せてα-およびβ-フラノシドおよびピラノシドアノマー
を得ることを含むヌクレオシドのアノマー化について記
述している。
中でのピリミジンデオキシリボヌクレオシドの異性化と
アノマー化(原題：Nucleic Acid Hydrolysis I. Isomer
ization and Anomerization of Pyrimidic Deoxyribonu
cleosides in Acidic Medium)」,J.Amer.Chem.Soc.,96:
20,6517-6519(1974)に、チミジンおよび２'-デオキシウ
リジンヌクレオシドを２Ｍ ＨＣｌＯ4と９０℃で接触さ
せてα-およびβ-フラノシドおよびピラノシドアノマー
を得ることを含むヌクレオシドのアノマー化について記
述している。
【０００５】Yamaguchi,T.らは「合成ヌクレオシド及び
ヌクレオチド XXI. 2'-デオキシ-アルファ-D-リボフラ
ノシルヌクレオシドおよびヌクレオチドの合成と生物学
的評価について(原題：Synthetic Nucleosides and Nuc
leotides.XXI. On the Synthesis and Biological Eval
uations of 2'-Deoxy-alpha-D-ribofuranosyl Nucleosi
des and Nucleotides)」,Chem.Pharm.Bull.,32(4),1441
-1450(1984)に、乾燥アセトニトリル中７０℃でβ-３',
５'-ジ-Ｏ-ｐ-トルオイル-２'-デオキシチミジンとβ-
Ｎ4-ベンゾイル-２'-デオキシシチジンをビス(トリメチ
ルシリル)アセタミドとトリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネートでアノマー化させることを記述して
いる。
ヌクレオチド XXI. 2'-デオキシ-アルファ-D-リボフラ
ノシルヌクレオシドおよびヌクレオチドの合成と生物学
的評価について(原題：Synthetic Nucleosides and Nuc
leotides.XXI. On the Synthesis and Biological Eval
uations of 2'-Deoxy-alpha-D-ribofuranosyl Nucleosi
des and Nucleotides)」,Chem.Pharm.Bull.,32(4),1441
-1450(1984)に、乾燥アセトニトリル中７０℃でβ-３',
５'-ジ-Ｏ-ｐ-トルオイル-２'-デオキシチミジンとβ-
Ｎ4-ベンゾイル-２'-デオキシシチジンをビス(トリメチ
ルシリル)アセタミドとトリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネートでアノマー化させることを記述して
いる。
【０００６】プロトン酸又はルイス酸を使用するヌクレ
オシドのアノマー化は広範囲のヌクレオシドに適用され
ており、例えば２Ｍ ＨＣｌ(F.Seela及びH.D.Winkler,C
arbohydrate Research,118,29-53(1983)を参照のこ
と)、１Ｍ ＨＢｒ(J.Cadet,Tetrahedron Lett.,867-870
(1974)を参照のこと)およびＮａＩ／ＨＯＡｃ(J.Matuli
c-Adamicら,J.Chem.Soc.,2681-2686(1988)を参照のこ
と)などが含まれる。
オシドのアノマー化は広範囲のヌクレオシドに適用され
ており、例えば２Ｍ ＨＣｌ(F.Seela及びH.D.Winkler,C
arbohydrate Research,118,29-53(1983)を参照のこ
と)、１Ｍ ＨＢｒ(J.Cadet,Tetrahedron Lett.,867-870
(1974)を参照のこと)およびＮａＩ／ＨＯＡｃ(J.Matuli
c-Adamicら,J.Chem.Soc.,2681-2686(1988)を参照のこ
と)などが含まれる。
【０００７】塩基触媒アノマー化も報告されている。例
えばArmstrong,V.W.らは「β-５-ホルミルウリジンの塩
基触媒アノマー化；α-５-ホルミルウリジンの結晶と分
子構造(原題：The Base Catalyzed Anomerization of
β-5-Formyluridine；Crystaland Molecular Structure
of α-5-Formyluridine」,Nucleic Acid Res.,3,1791
(1976)に、アノマー的に混合した生成物を与える１：１
の４Ｎ ＮａＯＨ水溶液：ＭｅＯＨによるβ-５-ホルミ
ルウリジンの室温での処理について記述している。しか
し、ウリジンと５-ブロモウリジンはそのヌクレオシド
基質上に５-ホルミル基を欠いているのでこの方法では
アノマー化しない。I.,Hideoら,「６-メルカプトウリジ
ンを経由する５-アルキル-および５-アシル-ウリジンの
合成(ヌクレオシド及びヌクレオチドＸＶＩＩ(原題：Sy
nthesis of 5-Alkyl and 5-Acyl-uridines via 6-Merca
ptouridine(Nucleosides and Nucleotides XVII)」,Het
erocycles,8,427-432(1977)は、２Ｎ 水酸化ナトリウム
による２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-５-アセチル-α-
ウリオジンのアノマー化について記述している。理解さ
れるであろうが、塩基触媒アノマー化はそのヌクレオシ
ドの複素環部分のＣ-５位に電子吸引性置換基(ホルミル
基やアセチル基など)を有するピリミジンヌクレオシド
に限定されてきた。
えばArmstrong,V.W.らは「β-５-ホルミルウリジンの塩
基触媒アノマー化；α-５-ホルミルウリジンの結晶と分
子構造(原題：The Base Catalyzed Anomerization of
β-5-Formyluridine；Crystaland Molecular Structure
of α-5-Formyluridine」,Nucleic Acid Res.,3,1791
(1976)に、アノマー的に混合した生成物を与える１：１
の４Ｎ ＮａＯＨ水溶液：ＭｅＯＨによるβ-５-ホルミ
ルウリジンの室温での処理について記述している。しか
し、ウリジンと５-ブロモウリジンはそのヌクレオシド
基質上に５-ホルミル基を欠いているのでこの方法では
アノマー化しない。I.,Hideoら,「６-メルカプトウリジ
ンを経由する５-アルキル-および５-アシル-ウリジンの
合成(ヌクレオシド及びヌクレオチドＸＶＩＩ(原題：Sy
nthesis of 5-Alkyl and 5-Acyl-uridines via 6-Merca
ptouridine(Nucleosides and Nucleotides XVII)」,Het
erocycles,8,427-432(1977)は、２Ｎ 水酸化ナトリウム
による２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-５-アセチル-α-
ウリオジンのアノマー化について記述している。理解さ
れるであろうが、塩基触媒アノマー化はそのヌクレオシ
ドの複素環部分のＣ-５位に電子吸引性置換基(ホルミル
基やアセチル基など)を有するピリミジンヌクレオシド
に限定されてきた。
【０００８】本発明の目的はヌクレオシドをアノマー化
するための塩基触媒法を提供することにある。本発明の
もう１つの目的は２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌ
クレオシドをアノマー化するための塩基触媒法を提供す
ることにある。
するための塩基触媒法を提供することにある。本発明の
もう１つの目的は２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌ
クレオシドをアノマー化するための塩基触媒法を提供す
ることにある。
【０００９】本発明のさらなる目的はアルファ-アノマ
ーに富むヌクレオシドをアノマー化するための塩基触媒
法であって、先行技術に認められる不都合や制約を持た
ない方法を提供することである。
ーに富むヌクレオシドをアノマー化するための塩基触媒
法であって、先行技術に認められる不都合や制約を持た
ない方法を提供することである。
【００１０】本発明は、アルファ-アノマーに富むヌク
レオシド中の式：
レオシド中の式：
【化３】 ［式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、フルオロ、アジ
ド、ヒドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは低級アルキル
または塩基安定なヒドロキシ保護基を表す)からなる群
から選択され、Ｒ2は水素、アジド、低級アルキル、フ
ルオロ、(Ｒ3がフルオロ、アジドまたはヒドロキシを表
し得ないという条件下で)ヒドロキシ、およびＯＢ(ここ
にＢは上記と同意義である)からなる群から選択され、
Ｒ3は水素、アジド、低級アルキル、フルオロ、(Ｒ2が
フルオロ、アジドまたはヒドロキシを表し得ないという
条件下で)ヒドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは上記と同
意義である)からなる群から選択され、Ｒ4は水素、アジ
ド、低級アルキル、フルオロ、(Ｒ5がフルオロ、アジ
ド、またはヒドロキシを表し得ないという条件下で)ヒ
ドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは上記と同意義である)
からなる群から選択され、Ｒ5は水素、アジド、低級ア
ルキル、フルオロ、(Ｒ4がフルオロ、アジドまたはヒド
ロキシを表し得ないという条件下で)ヒドロキシ、およ
びＯＢ(ここにＢは上記と同意義である)からなる群から
選択され、Ｚは式：
ド、ヒドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは低級アルキル
または塩基安定なヒドロキシ保護基を表す)からなる群
から選択され、Ｒ2は水素、アジド、低級アルキル、フ
ルオロ、(Ｒ3がフルオロ、アジドまたはヒドロキシを表
し得ないという条件下で)ヒドロキシ、およびＯＢ(ここ
にＢは上記と同意義である)からなる群から選択され、
Ｒ3は水素、アジド、低級アルキル、フルオロ、(Ｒ2が
フルオロ、アジドまたはヒドロキシを表し得ないという
条件下で)ヒドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは上記と同
意義である)からなる群から選択され、Ｒ4は水素、アジ
ド、低級アルキル、フルオロ、(Ｒ5がフルオロ、アジ
ド、またはヒドロキシを表し得ないという条件下で)ヒ
ドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは上記と同意義である)
からなる群から選択され、Ｒ5は水素、アジド、低級ア
ルキル、フルオロ、(Ｒ4がフルオロ、アジドまたはヒド
ロキシを表し得ないという条件下で)ヒドロキシ、およ
びＯＢ(ここにＢは上記と同意義である)からなる群から
選択され、Ｚは式：
【化４】 {式中、ＸはＮおよびＣＲ8(ここにＲ8は水素または低級
アルキルを表す)から選択され、Ｒ6はアミノ、低級アル
キルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アシルアミノ、
およびＮ-アシル低級アルキルアミノからなる群から選
択され、Ｒ7は水素、低級アルキル、フルオロおよび低
級アルケニルからなる群から選択される}で表される核
酸塩基を表す］のべータ-アノマーの量を元来存在して
いた量以上に増大させる方法であって、式(Ｉ)のアルフ
ァ-アノマーに富むヌクレオシドを水酸化物塩基及び有
機溶媒と接触させることからなる方法を提供する。
アルキルを表す)から選択され、Ｒ6はアミノ、低級アル
キルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アシルアミノ、
およびＮ-アシル低級アルキルアミノからなる群から選
択され、Ｒ7は水素、低級アルキル、フルオロおよび低
級アルケニルからなる群から選択される}で表される核
酸塩基を表す］のべータ-アノマーの量を元来存在して
いた量以上に増大させる方法であって、式(Ｉ)のアルフ
ァ-アノマーに富むヌクレオシドを水酸化物塩基及び有
機溶媒と接触させることからなる方法を提供する。
【００１１】本明細書では一貫してすべての温度を摂氏
温度で表し、すべての比率、百分率などを重量単位で表
す。特に明示しない限り、溶媒の混合物は体積単位で表
す。アノマー混合物は重量／重量比として表わす。「ア
ノマーに富む」という表現は単独で、もしくは組み合わ
されて、そのアノマー比が平衡アノマー比とは異なるア
ノマー混合物を意味し、実質上純粋なアノマーを包含す
る。用語「低級アルキル」は単独で、もしくは組み合わ
されて、好ましくは７炭素原子までからなる直鎖、環状
および分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味し、メチル、エチ
ル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチ
ル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルペンチル基
などである。用語「アリール」は単独で、もしくは組み
合わされて、フェニル、ナフチル、チエニルおよびそれ
らの置換誘導体などの炭素環式または複素環式基を意味
する。用語「アシル」は単独で、もしくは組み合わされ
て、一般式ＡＣＯを意味し、ここにＡは低級アルキルま
たはアリールである。用語「低級アルケニル」は７個ま
での炭素原子と１または２個の二重結合を含有する不飽
和炭化水素基を意味する。「塩基安定なヒドロキシ保護
基」という表現は塩基条件下で安定なヒドロキシ保護基
を意味し、これらは「Protective Groups inOrganic Ch
emistry」(McOmie編,プレナム・プレス,ニューヨーク(19
73))の第３章および「Protective Groups in Organic S
ynthesis」(Green,ジョン・ジェイ・ウィリー・アンド・サ
ンズ,ニューヨーク(1981))の第２章などに記述されてお
り、例えばベンジルオキシメチル、メトキシメチル、２
-テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ-メトキシベンジ
ルおよびトリチルなどである。またヌクレオシドがシス
-２',３'-ジオール誘導体を含有する場合には塩基安定
なヒドロキシ保護基にアセトニド、ベンジリデンおよび
ｐ-メトキシベンジリデンが含まれる。
温度で表し、すべての比率、百分率などを重量単位で表
す。特に明示しない限り、溶媒の混合物は体積単位で表
す。アノマー混合物は重量／重量比として表わす。「ア
ノマーに富む」という表現は単独で、もしくは組み合わ
されて、そのアノマー比が平衡アノマー比とは異なるア
ノマー混合物を意味し、実質上純粋なアノマーを包含す
る。用語「低級アルキル」は単独で、もしくは組み合わ
されて、好ましくは７炭素原子までからなる直鎖、環状
および分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味し、メチル、エチ
ル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチ
ル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルペンチル基
などである。用語「アリール」は単独で、もしくは組み
合わされて、フェニル、ナフチル、チエニルおよびそれ
らの置換誘導体などの炭素環式または複素環式基を意味
する。用語「アシル」は単独で、もしくは組み合わされ
て、一般式ＡＣＯを意味し、ここにＡは低級アルキルま
たはアリールである。用語「低級アルケニル」は７個ま
での炭素原子と１または２個の二重結合を含有する不飽
和炭化水素基を意味する。「塩基安定なヒドロキシ保護
基」という表現は塩基条件下で安定なヒドロキシ保護基
を意味し、これらは「Protective Groups inOrganic Ch
emistry」(McOmie編,プレナム・プレス,ニューヨーク(19
73))の第３章および「Protective Groups in Organic S
ynthesis」(Green,ジョン・ジェイ・ウィリー・アンド・サ
ンズ,ニューヨーク(1981))の第２章などに記述されてお
り、例えばベンジルオキシメチル、メトキシメチル、２
-テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ-メトキシベンジ
ルおよびトリチルなどである。またヌクレオシドがシス
-２',３'-ジオール誘導体を含有する場合には塩基安定
なヒドロキシ保護基にアセトニド、ベンジリデンおよび
ｐ-メトキシベンジリデンが含まれる。
【００１２】本発明方法は式(Ｉ)のアルファ-アノマー
に富むヌクレオシドを有機溶媒中で水酸化物塩基と接触
させることによって行われる。本方法はヌクレオシドの
Ｃ-１'位の絶対立体配置を反転させることによってヌク
レオシドの立体変換を促進する。理論によって制約され
ることを望むわけではないが、この反転は水酸化物塩基
の作用、水酸化物塩基濃度、溶媒および使用する反応温
度によって達成されると考えられる。
に富むヌクレオシドを有機溶媒中で水酸化物塩基と接触
させることによって行われる。本方法はヌクレオシドの
Ｃ-１'位の絶対立体配置を反転させることによってヌク
レオシドの立体変換を促進する。理論によって制約され
ることを望むわけではないが、この反転は水酸化物塩基
の作用、水酸化物塩基濃度、溶媒および使用する反応温
度によって達成されると考えられる。
【００１３】本発明方法は保護されていないヌクレオシ
ドおよび酸触媒アノマー化法に対して典型的には非反応
的なヌクレオシドのアノマー混合物中に存在するベータ
-アノマーヌクレオシドの量を増大させる。
ドおよび酸触媒アノマー化法に対して典型的には非反応
的なヌクレオシドのアノマー混合物中に存在するベータ
-アノマーヌクレオシドの量を増大させる。
【００１４】本発明方法の好ましい態様では少なくとも
１０：９０(アルファ対ベータ)から実質上純粋(約１０
０：０)なアルファ-アノマーまで(より好ましくは約５
０：５０(アルファ対ベータ)から実質上純粋なアルファ
-アノマーまで)にわたるアノマー比を有するアルファ-
アノマーに富むヌクレオシドを使用する。
１０：９０(アルファ対ベータ)から実質上純粋(約１０
０：０)なアルファ-アノマーまで(より好ましくは約５
０：５０(アルファ対ベータ)から実質上純粋なアルファ
-アノマーまで)にわたるアノマー比を有するアルファ-
アノマーに富むヌクレオシドを使用する。
【００１５】本発明方法の特に好ましい態様はアノマー
混合物中の２',２'-ジフルオロ-２'-デオキシ-β-アノ
マーヌクレオシドの量を増大させ、少なくとも７５：２
５(アルファ対ベータ)から実質上純粋なアルファ-アノ
マーまでにわたるアノマー比を有するアルファ-アノマ
ーに富む２',２'-ジフルオロ-２'-デオキシヌクレオシ
ドを使用する。
混合物中の２',２'-ジフルオロ-２'-デオキシ-β-アノ
マーヌクレオシドの量を増大させ、少なくとも７５：２
５(アルファ対ベータ)から実質上純粋なアルファ-アノ
マーまでにわたるアノマー比を有するアルファ-アノマ
ーに富む２',２'-ジフルオロ-２'-デオキシヌクレオシ
ドを使用する。
【００１６】本発明方法で有用な水酸化物塩基には水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび
水酸化セシウム一水和物などの水酸化アルカリ金属、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウムおよび水酸化テト
ラメチルアンモニウムなどの水酸化４級アンモニウム、
および水酸化アルカリ土類金属が含まれ、最も好ましい
ものは水酸化カリウムや水酸化セシウム一水和物などの
水酸化アルカリ金属である。本発明方法で使用する水酸
化物塩基の量は約２モル等量から約４０モル等量までに
わたるが、約２.５モル等量から約５モル等量までが好
ましい。
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび
水酸化セシウム一水和物などの水酸化アルカリ金属、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウムおよび水酸化テト
ラメチルアンモニウムなどの水酸化４級アンモニウム、
および水酸化アルカリ土類金属が含まれ、最も好ましい
ものは水酸化カリウムや水酸化セシウム一水和物などの
水酸化アルカリ金属である。本発明方法で使用する水酸
化物塩基の量は約２モル等量から約４０モル等量までに
わたるが、約２.５モル等量から約５モル等量までが好
ましい。
【００１７】アノマー化の速度は水酸化物塩基濃度に対
して３次の依存性を示すことがわかった。したがって、
水酸化物塩基濃度は好ましくは約０.５モル濃度から約
５モル濃度にわたり、より好ましくは約２モル濃度から
約４モル濃度にわたる。
して３次の依存性を示すことがわかった。したがって、
水酸化物塩基濃度は好ましくは約０.５モル濃度から約
５モル濃度にわたり、より好ましくは約２モル濃度から
約４モル濃度にわたる。
【００１８】本発明方法で有用な溶媒はメタノール、エ
タノール、２-メトキシエタノールおよびそれらの混合
物などのＣ1〜Ｃ7アルコールであり、メタノールが好ま
しい。
タノール、２-メトキシエタノールおよびそれらの混合
物などのＣ1〜Ｃ7アルコールであり、メタノールが好ま
しい。
【００１９】反応時間はヌクレオシドの反応性、使用す
る水酸化物塩基、水酸化物塩基濃度および反応温度の関
数である。本発明方法は好ましくは室温から約１２０℃
まで、より好ましくは約４０℃から約１２０℃まで、最
も好ましくは約４０℃から約８０℃までの範囲の温度で
行われる。本発明方法は約３０分から５日間で行われ
る。
る水酸化物塩基、水酸化物塩基濃度および反応温度の関
数である。本発明方法は好ましくは室温から約１２０℃
まで、より好ましくは約４０℃から約１２０℃まで、最
も好ましくは約４０℃から約８０℃までの範囲の温度で
行われる。本発明方法は約３０分から５日間で行われ
る。
【００２０】本発明方法はあるアノマーに富むヌクレオ
シドのアノマー比をその平衡アノマー比にシフトさせ
る。平衡アノマー比はそれぞれのヌクレオシドについて
異なるが、１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロリボ
フラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンのアノマー
混合物の場合、その平衡アノマー比は約６０(β)：４０
(α)である。平衡アノマー比に近づくにつれて反応速度
がかなり減少することに注意すべきである。したがって
本発明方法は、競合する反応(例えば加水分解)による収
率の損失を避けるために平衡アノマー比に到達する前に
停止させることができるように、バッチ、半バッチまた
は連続的様式のいずれかで行われる。
シドのアノマー比をその平衡アノマー比にシフトさせ
る。平衡アノマー比はそれぞれのヌクレオシドについて
異なるが、１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロリボ
フラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンのアノマー
混合物の場合、その平衡アノマー比は約６０(β)：４０
(α)である。平衡アノマー比に近づくにつれて反応速度
がかなり減少することに注意すべきである。したがって
本発明方法は、競合する反応(例えば加水分解)による収
率の損失を避けるために平衡アノマー比に到達する前に
停止させることができるように、バッチ、半バッチまた
は連続的様式のいずれかで行われる。
【００２１】本発明方法を水の存在下で行うと、加水分
解生成物が生成する可能性(例えばシトシン核酸塩基の
ウラシル核酸塩基への変換)が増大する。しかし、本発
明方法を実質上無水の有機溶媒中で行うと加水分解反応
が抑制され、かなり高い収率のアノマー化生成物が得ら
れる。したがって、本発明方法で使用する水の量は実質
上ゼロである。
解生成物が生成する可能性(例えばシトシン核酸塩基の
ウラシル核酸塩基への変換)が増大する。しかし、本発
明方法を実質上無水の有機溶媒中で行うと加水分解反応
が抑制され、かなり高い収率のアノマー化生成物が得ら
れる。したがって、本発明方法で使用する水の量は実質
上ゼロである。
【００２２】本発明方法は反応の経過中の様々な時間で
一部を取り出し、その一部を酸でクエンチし、適当な体
積の水で希釈し、高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬ
Ｃ)によって検定して存在するヌクレオシドのアノマー
比を決定することによって監視することができる。
一部を取り出し、その一部を酸でクエンチし、適当な体
積の水で希釈し、高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬ
Ｃ)によって検定して存在するヌクレオシドのアノマー
比を決定することによって監視することができる。
【００２３】所望のアノマー比に到達したら、使用した
ヌクレオシドに応じて、例えば塩酸などの酸を添加する
ことによって得られた溶液を酸性にするか、もしくは中
和する。
ヌクレオシドに応じて、例えば塩酸などの酸を添加する
ことによって得られた溶液を酸性にするか、もしくは中
和する。
【００２４】結晶化やクロマトグラフィーなど標準的な
分離技術で所望のヌクレオシドアノマーを単離すること
ができる。
分離技術で所望のヌクレオシドアノマーを単離すること
ができる。
【００２５】実施例１：メタノール中の無水水酸化リチ
ウムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)
の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフ
ラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノ
マー化 無水メタノール６.０ｍｌ中の化合物(１)１.５０ｇ(５.
７０ｍｍｏｌ)の溶液を無水水酸化リチウム４１０ｍｇ
(１７.１ｍｍｏｌ；３.０等量)で処理し、得られた混合
物を乾燥窒素下で加熱還流する。反応液の一部(０.１０
０ｍｌ；全量の１.４０％)を下記の時間に取り出し、１
Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに
希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)およ
び(２)の収率とそれらのアノマー比率((１)：(２))を次
の表に記載する。
ウムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)
の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフ
ラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノ
マー化 無水メタノール６.０ｍｌ中の化合物(１)１.５０ｇ(５.
７０ｍｍｏｌ)の溶液を無水水酸化リチウム４１０ｍｇ
(１７.１ｍｍｏｌ；３.０等量)で処理し、得られた混合
物を乾燥窒素下で加熱還流する。反応液の一部(０.１０
０ｍｌ；全量の１.４０％)を下記の時間に取り出し、１
Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに
希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)およ
び(２)の収率とそれらのアノマー比率((１)：(２))を次
の表に記載する。
【表１】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.３３ ９９.６ ０.４ １００：０ ２ ２４.５０ ６４ １８ ７９：２１ ３ ５１.２５ ４２ ２４ ６４：３６ ４ ７１.５０ ３４ ２４ ５８：４２ ５ ９４.７５ ２７ ２４ ５３：４７
【００２６】方法Ａ：カラム：２５ｃｍ×４.６ｍｍ ゾ
ルバックス(Zorbax)ＲＸ逆相。流速：１.２ｍｌ／分。
溶媒Ａ：メタノール。溶媒Ｂ：０.１Ｍリン酸緩衝液(ｐ
Ｈ３)。勾配プログラム：０〜８.０分Ａ／Ｂが３／９７
の一定組成；８.０〜１３.０３／９７のＡ／Ｂから５０
／５０のＡ／Ｂまでの直線的勾配；１３.０〜１８.０分
Ａ／Ｂが５０／５０の一定組成；１８.０〜２３.０分の
５０／５０のＡ／Ｂから３／９７のＡ／Ｂへの直線的勾
配。化合物(１)(ｔr＝４.９分)と化合物(２)(ｔr＝７.
２分)のピーク面積を既知量の標品試料を含有する外部
標準と比較してそれぞれの収率を求めた。
ルバックス(Zorbax)ＲＸ逆相。流速：１.２ｍｌ／分。
溶媒Ａ：メタノール。溶媒Ｂ：０.１Ｍリン酸緩衝液(ｐ
Ｈ３)。勾配プログラム：０〜８.０分Ａ／Ｂが３／９７
の一定組成；８.０〜１３.０３／９７のＡ／Ｂから５０
／５０のＡ／Ｂまでの直線的勾配；１３.０〜１８.０分
Ａ／Ｂが５０／５０の一定組成；１８.０〜２３.０分の
５０／５０のＡ／Ｂから３／９７のＡ／Ｂへの直線的勾
配。化合物(１)(ｔr＝４.９分)と化合物(２)(ｔr＝７.
２分)のピーク面積を既知量の標品試料を含有する外部
標準と比較してそれぞれの収率を求めた。
【００２７】実施例２：メタノール中の無水水酸化ナト
リウムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)への
アノマー化 無水メタノール６.０ｍｌを乾燥窒素下で撹拌しながら
２５℃で金属ナトリウム３９３ｍｇ(１７.１ｍｍｏｌ，
３.０等量)に添加することによって、メタノール中の無
水水酸化ナトリウムの溶液を調製した。金属が溶解した
時に水(３０６μｌ，１７.０ｍｍｏｌ，３.０等量)を加
えた。上記の溶液に化合物(１)１.５０ｇ(５.７０ｍｍ
ｏｌ)を加え、得られた混合物を加熱還流した。反応液
の一部(０.１００ｍｌ，全量の１.３６％)を下記の時間
に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチし、水で１
００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で検定した。
化合物(１)および(２)の収率とそれらのアノマー比
((１)：(２))を次の表に記載する。
リウムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)への
アノマー化 無水メタノール６.０ｍｌを乾燥窒素下で撹拌しながら
２５℃で金属ナトリウム３９３ｍｇ(１７.１ｍｍｏｌ，
３.０等量)に添加することによって、メタノール中の無
水水酸化ナトリウムの溶液を調製した。金属が溶解した
時に水(３０６μｌ，１７.０ｍｍｏｌ，３.０等量)を加
えた。上記の溶液に化合物(１)１.５０ｇ(５.７０ｍｍ
ｏｌ)を加え、得られた混合物を加熱還流した。反応液
の一部(０.１００ｍｌ，全量の１.３６％)を下記の時間
に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチし、水で１
００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で検定した。
化合物(１)および(２)の収率とそれらのアノマー比
((１)：(２))を次の表に記載する。
【表２】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.３３ ９９ ０.７ ＞９９：１ ２ １.５０ ９２ ６ ９４：６ ３ １８.５０ ４０ ３０ ５７：４３ ４ ２３.００ ３４ ３０ ５３：４７ ５ ２５.７５ ３１ ３０ ５１：４９ ６ ９０.７５ １３ １８ ４３：５７
【００２８】実施例３：エタノール中の水酸化カリウム
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 無水エタノール６.０ｍｌ中の化合物(１)１.５０ｇ(５.
７０ｍｍｏｌ)の溶液を８６％水酸化カリウム１.１０ｇ
(１７.１ｍｍｏｌ，３.０等量)で処理し、得られた混合
物を乾燥窒素下で７６℃〜７７℃に加熱した。反応液の
一部(０.１００ｍｌ，全量の１.２６％)を下記の時間に
取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチし、水で１０
０.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で検定した。化
合物(１)および(２)の収率とそれらのアノマー比
((１)：(２))を次の表に記載する。
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 無水エタノール６.０ｍｌ中の化合物(１)１.５０ｇ(５.
７０ｍｍｏｌ)の溶液を８６％水酸化カリウム１.１０ｇ
(１７.１ｍｍｏｌ，３.０等量)で処理し、得られた混合
物を乾燥窒素下で７６℃〜７７℃に加熱した。反応液の
一部(０.１００ｍｌ，全量の１.２６％)を下記の時間に
取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチし、水で１０
０.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で検定した。化
合物(１)および(２)の収率とそれらのアノマー比
((１)：(２))を次の表に記載する。
【表３】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.３３ ９３ ５ ９５：５ ２ ２.００ ４９ ２２ ６９：３１ ３ ４.５０ ２４ ２３ ５１：４９ ４ ６.５０ １７ ２１ ４５：５５ ５ ２４.３３ ４ ６ ３９：６１ ６ ２９.００ ３ ５ ３９：６１
【００２９】実施例４：メタノール中の水酸化バリウム
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 化合物(１)０.６０ｇ(２.２８ｍｍｏｌ，１.０等量)、
９５％水酸化バリウム０.６２ｇ(３.４２ｍｍｏｌ，１.
５等量)および無水メタノール４.４ｍｌの混合物を撹拌
し、還流下で２８時間加熱した。得られた混合物を０℃
に冷却し、１ＮＨＣｌ ５.６ｍｌでクエンチし、水で２
５０ｍｌに希釈した。得られた黄褐色の溶液のうち５.
００ｍｌを水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法
Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率とそれら
のアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 化合物(１)０.６０ｇ(２.２８ｍｍｏｌ，１.０等量)、
９５％水酸化バリウム０.６２ｇ(３.４２ｍｍｏｌ，１.
５等量)および無水メタノール４.４ｍｌの混合物を撹拌
し、還流下で２８時間加熱した。得られた混合物を０℃
に冷却し、１ＮＨＣｌ ５.６ｍｌでクエンチし、水で２
５０ｍｌに希釈した。得られた黄褐色の溶液のうち５.
００ｍｌを水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法
Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率とそれら
のアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
【表４】 収率(１) 収率(２) 比率 ％ ％ (１):(２) ８２ ８ ９２：８
【００３０】実施例５：メタノール中の水酸化セシウム
一水和物による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
α-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)への
アノマー化 化合物(１)１.２３ｇ(４.６８ｍｍｏｌ)、水酸化セシウ
ム一水和物２.３６ｇ(１４.０５ｍｍｏｌ，３.０等量)
および無水メタノール４.９３ｍｌの混合物を乾燥窒素
下で加熱還流した。下記の時間に反応液の一部(０.１０
０ｍｌ，全量の１.５９％)取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍ
ｌでクエンチし、水で１００ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ
(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率とそ
れらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
一水和物による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
α-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)への
アノマー化 化合物(１)１.２３ｇ(４.６８ｍｍｏｌ)、水酸化セシウ
ム一水和物２.３６ｇ(１４.０５ｍｍｏｌ，３.０等量)
および無水メタノール４.９３ｍｌの混合物を乾燥窒素
下で加熱還流した。下記の時間に反応液の一部(０.１０
０ｍｌ，全量の１.５９％)取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍ
ｌでクエンチし、水で１００ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ
(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率とそ
れらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
【表５】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.３３ ９７ ３ ９７：３ ２ ２.５０ ７３ ２１ ７８：２２ ３ ４.５０ ５８ ３１ ６５：３５ ４ ７.００ ４８ ３７ ５６：４４ ５ ２４.００ ２３ ３２ ４１：５９
【００３１】実施例６：２-メトキシエタノール中の水
酸化カリウムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフル
オロ-α-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-
オン(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)
へのアノマー化 化合物(１)１.５０ｇ(５.７０ｍｍｏｌ)、８６％水酸化
カリウム１.１０ｇ(１６.９ｍｍｏｌ，３.０等量)およ
び２-メトキシエタノール６.０ｍｌの混合物を乾燥窒素
下で７６℃に加熱した。下記の時間に反応液の一部(１
００ｍｌ，全量の１.２６％)取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５
ｍｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰ
ＬＣ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率
とそれらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載す
る。
酸化カリウムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフル
オロ-α-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-
オン(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)
へのアノマー化 化合物(１)１.５０ｇ(５.７０ｍｍｏｌ)、８６％水酸化
カリウム１.１０ｇ(１６.９ｍｍｏｌ，３.０等量)およ
び２-メトキシエタノール６.０ｍｌの混合物を乾燥窒素
下で７６℃に加熱した。下記の時間に反応液の一部(１
００ｍｌ，全量の１.２６％)取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５
ｍｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰ
ＬＣ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率
とそれらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載す
る。
【表６】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.４２ ９６ ４ ９６：４ ２ ２.０８ ６２ １７ ７８：２２ ３ ４.５８ ３８ ２３ ６２：３８ ４ ６.５８ ２９ ２４ ５４：４６ ５ ２４.５０ ６ １２ ３６：６４ ６ ２９.０８ ５ １０ ３５：６５
【００３２】実施例７：メタノール中の水酸化カリウム
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 化合物(１)７５０ｍｇ(２.８５ｍｍｏｌ)、８６％水酸
化カリウム５５８ｍｇ(8.５５ｍｍｏｌ，３.０等量)お
よび無水メタノール３.４ｍｌの混合物を乾燥窒素下で
加熱還流した。反応液の一部(０.１００ｍｌ，全量の
２.５８％)を下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍ
ｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬ
Ｃ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率と
それらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 化合物(１)７５０ｍｇ(２.８５ｍｍｏｌ)、８６％水酸
化カリウム５５８ｍｇ(8.５５ｍｍｏｌ，３.０等量)お
よび無水メタノール３.４ｍｌの混合物を乾燥窒素下で
加熱還流した。反応液の一部(０.１００ｍｌ，全量の
２.５８％)を下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍ
ｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬ
Ｃ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率と
それらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
【表７】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.３３ ９９ １ ９９：１ ２ ２.１７ ８８ １２ ８８：１２ ３ ３.５０ ７８ １８ ８１：１９ ４ ４.９２ ７０ ２２ ７６：２４ ５ ２４.００ ２９ ３４ ４６：５４ ６ ２９.００ ２７ ３４ ４４：５６ ７ ４７.２５ ２１ ２９ ４２：５８
【００３３】実施例８：メタノール中の水酸化カリウム
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 化合物(１)１.５０ｇ(５.７０ｍｍｏｌ)、８６％水酸化
カリウム１.１０ｇ(１６.９ｍｍｏｌ，３.０等量)およ
び無水メタノール４.４ｍｌの混合物を乾燥窒素下で５
５℃に加熱した。反応液の一部(０.１００ｍｌ，全量の
１.７２％)を下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍ
ｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬ
Ｃ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率と
それらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)の１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラノ
シル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)へのアノマー
化 化合物(１)１.５０ｇ(５.７０ｍｍｏｌ)、８６％水酸化
カリウム１.１０ｇ(１６.９ｍｍｏｌ，３.０等量)およ
び無水メタノール４.４ｍｌの混合物を乾燥窒素下で５
５℃に加熱した。反応液の一部(０.１００ｍｌ，全量の
１.７２％)を下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍ
ｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬ
Ｃ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率と
それらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
【表８】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.３３ ９９ １ ９９：１ ２ ４.１７ ８７ １１ ８９：１１ ３ ２４.５０ ５２ ３５ ６０：４０ ４ ２７.５８ ４９ ３５ ５８：４２ ５ ４５.２５ ３７ ３８ ５０：５０
【００３４】実施例９：メタノール中の水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウムによる１-(２'-デオキシ-２',
２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリ
ミジン-２-オン(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフ
ルオロ-β-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-
２-オン(２)へのアノマー化 化合物(１)２５０ｍｇ(０.９５ｍｍｏｌ)と水酸化Ｎ-ベ
ンジルトリメチルアンモニウム(メタノール中で４０重
量％)１.３ｍｌ(２.８５ｍｍｏｌ，３.０等量)からなる
同一の混合物３つを乾燥窒素下で下記の時間加熱還流し
た。得られた溶液(１〜３)を２５℃に冷却し、それぞれ
を１.０Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌを加えることによってクエ
ンチし、水で１リットルに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で
検定した。化合物(１)および(２)の収率とそれらのアノ
マー比((１)：(２))を次の表に記載する。
トリメチルアンモニウムによる１-(２'-デオキシ-２',
２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリ
ミジン-２-オン(１)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフ
ルオロ-β-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-
２-オン(２)へのアノマー化 化合物(１)２５０ｍｇ(０.９５ｍｍｏｌ)と水酸化Ｎ-ベ
ンジルトリメチルアンモニウム(メタノール中で４０重
量％)１.３ｍｌ(２.８５ｍｍｏｌ，３.０等量)からなる
同一の混合物３つを乾燥窒素下で下記の時間加熱還流し
た。得られた溶液(１〜３)を２５℃に冷却し、それぞれ
を１.０Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌを加えることによってクエ
ンチし、水で１リットルに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で
検定した。化合物(１)および(２)の収率とそれらのアノ
マー比((１)：(２))を次の表に記載する。
【表９】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ３.０ ６５ １５ ８１：１９ ２ ５.５ ５２ ２２ ７１：２９ ３ ８.０ ３５ ２４ ５９：４１
【００３５】比較参考例１０：水酸化ナトリウム水溶液
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン塩酸塩(１
・ＨＣｌ)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)
へのアノマー化 本参考例はヌクレオシドアノマーの収率に対する水の効
果を例証するものである。２.０Ｎ ＮａＯＨ水溶液４０
ｍｌ(８０ｍｍｏｌ，１５０等量)中の化合物(１・ＨＣ
ｌ)１６０ｍｇ(０.５３ｍｍｏｌ，１.０等量)の溶液を
６０℃に加熱した。反応液の一部(４.００ｍｌ，全量の
１０.０％)を指定の時間に取り出し、１ＮＨＣｌ １０
ｍｌでクエンチし、水で５０.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬ
Ｃ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率と
それらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
による１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-リ
ボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン塩酸塩(１
・ＨＣｌ)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)
へのアノマー化 本参考例はヌクレオシドアノマーの収率に対する水の効
果を例証するものである。２.０Ｎ ＮａＯＨ水溶液４０
ｍｌ(８０ｍｍｏｌ，１５０等量)中の化合物(１・ＨＣ
ｌ)１６０ｍｇ(０.５３ｍｍｏｌ，１.０等量)の溶液を
６０℃に加熱した。反応液の一部(４.００ｍｌ，全量の
１０.０％)を指定の時間に取り出し、１ＮＨＣｌ １０
ｍｌでクエンチし、水で５０.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬ
Ｃ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率と
それらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載する。
【表１０】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ １.０ ６８ １０ ８７：１３ ２ ３.０ ３５ １３ ７３：２７ ３ ６.０ １２ ８ ６２：３８ ４ ２４.０ ０ ０ −−−−−
【００３６】実施例１１：メタノール中の水酸化カリウ
ムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-
リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)と
１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラ
ノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)の粗製８
１：１９混合物のアノマー化 アノマー比((１)：(２))が６５：３５である化合物(１)
と化合物(２)の粗製水性混合物からの化合物(２)の選択
的結晶化によりアノマー比が８１：１９である母液を得
た。この液体を減圧下でエバポレートして３６.１４ｇ
の残渣を得た。ＨＰＬＣ分析によってこの残渣が１８.
３２ｇ(０.０７０ｍｏｌ)の総ヌクレオシド((１)および
(２))を含有することがわかった。上記残渣、８６％水
酸化カリウム１３.７ｇ(０.２１０ｍｏｌ，３.０等量)
およびメタノール１２０ｍｌからなる溶液を乾燥窒素下
で加熱還流した。８.２５時間後に８６％水酸化カリウ
ム２.3g(０.０３５ｍｏｌ)を１０分間かけて追加した。
反応液の一部(０.１００ｍｌ，全量の０.０６４５％)を
下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチ
し、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で
検定した。化合物(１)および(２)の収率とそれらのアノ
マー比を次の表に記載する。
ムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-
リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(１)と
１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-β-Ｄ-リボフラ
ノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(２)の粗製８
１：１９混合物のアノマー化 アノマー比((１)：(２))が６５：３５である化合物(１)
と化合物(２)の粗製水性混合物からの化合物(２)の選択
的結晶化によりアノマー比が８１：１９である母液を得
た。この液体を減圧下でエバポレートして３６.１４ｇ
の残渣を得た。ＨＰＬＣ分析によってこの残渣が１８.
３２ｇ(０.０７０ｍｏｌ)の総ヌクレオシド((１)および
(２))を含有することがわかった。上記残渣、８６％水
酸化カリウム１３.７ｇ(０.２１０ｍｏｌ，３.０等量)
およびメタノール１２０ｍｌからなる溶液を乾燥窒素下
で加熱還流した。８.２５時間後に８６％水酸化カリウ
ム２.3g(０.０３５ｍｏｌ)を１０分間かけて追加した。
反応液の一部(０.１００ｍｌ，全量の０.０６４５％)を
下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌでクエンチ
し、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方法Ａ)で
検定した。化合物(１)および(２)の収率とそれらのアノ
マー比を次の表に記載する。
【表１１】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ ０.４２ ８１ １９ ８１：１９ ２ ７.５０ ７０ ２４ ７５：２５ ３ ８.２５ ７０ ２５ ７４：２６ ４ ２７.５０ ４９ ３６ ５８：４２
【００３７】実施例１２：メタノール中の水酸化カリウ
ムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-
リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン塩酸塩
(１・ＨＣｌ)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
β-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
(２)へのアノマー化 化合物(１・ＨＣｌ)１.６０ｇ(５.３４ｍｍｏｌ)、８６
％水酸化カリウム１.４０ｇ(２１.５ｍｍｏｌ，４.０等
量)および無水メタノール７.５ｍｌの混合物を乾燥窒素
下で加熱還流した。反応液の一部(０.１３５ｍｌ，全量
の１.４７％)を下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５
ｍｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰ
ＬＣ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率
とそれらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載す
る。
ムによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-α-Ｄ-
リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン塩酸塩
(１・ＨＣｌ)の１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
β-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
(２)へのアノマー化 化合物(１・ＨＣｌ)１.６０ｇ(５.３４ｍｍｏｌ)、８６
％水酸化カリウム１.４０ｇ(２１.５ｍｍｏｌ，４.０等
量)および無水メタノール７.５ｍｌの混合物を乾燥窒素
下で加熱還流した。反応液の一部(０.１３５ｍｌ，全量
の１.４７％)を下記の時間に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ ５
ｍｌでクエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰ
ＬＣ(方法Ａ)で検定した。化合物(１)および(２)の収率
とそれらのアノマー比((１)：(２))を次の表に記載す
る。
【表１２】 経過時間 収率(1) 収率(2) 比率 （時間） (％) (％) (1)：(2) １ １.０８ ９５ ４ ９６：４ ２ ４.３３ ８２ １４ ８５：１５ ３ ７.０８ ７３ ２１ ７７：２３ ４ ２３.０８ ４５ ３８ ５５：４５ ５ ２９.５８ ３９ ４０ ５０：５０
【００３８】３０時間還流した後、反応混合物を氷浴中
で冷却し、濃ＨＣｌ １.５ｍｌの滴下によって酸性化し
た。得られた混合物を濾過して沈殿した塩を除去し、濾
過ケーキをメタノール(３×５ｍｌ)で洗浄した。次に濾
液を減圧下でエバポレートし、その残渣を水７ｍｌに溶
解した。その水溶液のｐＨを水酸化カリウム水溶液で７
に調節し、その溶液を減圧下で結晶化が起こるまで濃縮
した。５℃〜１０℃で１６時間冷却すると灰白色の沈殿
物３２８ｍｇ(風乾後)が得られ、これは1Ｈ ＮＭＲおよ
びＨＰＬＣ分析(方法Ａ)によって化合物(２)が８３.９
％であり、１％の総不揮発性不純物を含有し、化合物
(２)の単離収率が２１％であることがわかった。
で冷却し、濃ＨＣｌ １.５ｍｌの滴下によって酸性化し
た。得られた混合物を濾過して沈殿した塩を除去し、濾
過ケーキをメタノール(３×５ｍｌ)で洗浄した。次に濾
液を減圧下でエバポレートし、その残渣を水７ｍｌに溶
解した。その水溶液のｐＨを水酸化カリウム水溶液で７
に調節し、その溶液を減圧下で結晶化が起こるまで濃縮
した。５℃〜１０℃で１６時間冷却すると灰白色の沈殿
物３２８ｍｇ(風乾後)が得られ、これは1Ｈ ＮＭＲおよ
びＨＰＬＣ分析(方法Ａ)によって化合物(２)が８３.９
％であり、１％の総不揮発性不純物を含有し、化合物
(２)の単離収率が２１％であることがわかった。
【００３９】実施例１３：メタノール中の水酸化カリウ
ムによる１-(２'-デオキシ-α-Ｄ-リボフラノシル)-４-
アミノピリミジン-２-オン(５)の１-(２'-デオキシ-β-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(６)
へのアノマー化 化合物(５)１.１４ｇ(５.０ｍｍｏｌ)、メタノール７.
５ｍｌおよび８５％水酸化カリウム９９０ｍｇ(１５.０
ｍｍｏｌ，３.０等量)の混合物を加熱還流した。反応液
の一部(８０μｌ，全量の０.９２９％)を下記の時間に
取り出し、０.０５Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ３)２５ｍｌで
クエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方
法Ｃ)で検定した。化合物(５)および(６)の収率とそれ
らのアノマー比((５)：(６))を次の表に記載する。
ムによる１-(２'-デオキシ-α-Ｄ-リボフラノシル)-４-
アミノピリミジン-２-オン(５)の１-(２'-デオキシ-β-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン(６)
へのアノマー化 化合物(５)１.１４ｇ(５.０ｍｍｏｌ)、メタノール７.
５ｍｌおよび８５％水酸化カリウム９９０ｍｇ(１５.０
ｍｍｏｌ，３.０等量)の混合物を加熱還流した。反応液
の一部(８０μｌ，全量の０.９２９％)を下記の時間に
取り出し、０.０５Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ３)２５ｍｌで
クエンチし、水で１００.０ｍｌに希釈し、ＨＰＬＣ(方
法Ｃ)で検定した。化合物(５)および(６)の収率とそれ
らのアノマー比((５)：(６))を次の表に記載する。
【表１３】 経過時間 収率 収率 比率 （時間） (％) (％) １ ０.５ ９９.５ ０.５ ９９.５：０.５ ２ ５.０ ９２.８ ４.６ ９５：５ ３ ２２.０ ７６.１ １５.２ ８３：１７ ４ ２８.０ ７２.０ １７.８ ８０：２０ ５ ４６.０ ６１.２ ２２.５ ７３：２７ ６ ５２.５ ５９.１ ２３.８ ７１：２９ ７ ７１.５ ５０.７ ２４.７ ６７：３３ ８ １０１.５ ４３.２ ２４.７ ６４：３６ ９ １２４.０ ４０.９ ２４.９ ６２：３８
【００４０】方法Ｃ：カラム：２５ｃｍ×４.６ｍｍア
ペックス(Apex)ＯＤＳ５μカラム。流速：０.８ｍｌ／
分。溶媒Ａ：メタノール。溶媒Ｂ：０.０５Ｍリン酸緩
衝液(ｐＨ３)。勾配：０〜１０分Ｂが１００％の一定組
成；１０〜１５分１００％のＢから５０／５０のＡ／Ｂ
への直線的勾配；１５〜１９分Ａ／Ｂが５０／５０の一
定組成；１９〜２３分５０／５０のＡ／Ｂから１００％
のＢへの直線的勾配。化合物(５)(ｔr＝６.６分)と化合
物(６)(ｔr＝８.１分)の面積比を既知量の標品試料を含
有する外部標準と比較してそれぞれの収率を求めた。
ペックス(Apex)ＯＤＳ５μカラム。流速：０.８ｍｌ／
分。溶媒Ａ：メタノール。溶媒Ｂ：０.０５Ｍリン酸緩
衝液(ｐＨ３)。勾配：０〜１０分Ｂが１００％の一定組
成；１０〜１５分１００％のＢから５０／５０のＡ／Ｂ
への直線的勾配；１５〜１９分Ａ／Ｂが５０／５０の一
定組成；１９〜２３分５０／５０のＡ／Ｂから１００％
のＢへの直線的勾配。化合物(５)(ｔr＝６.６分)と化合
物(６)(ｔr＝８.１分)の面積比を既知量の標品試料を含
有する外部標準と比較してそれぞれの収率を求めた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・エドワード・ル・トルニュー アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、オーガスタ・コート7566 番
Claims (10)
- 【請求項１】 アルファ-アノマーに富むヌクレオシド
中の式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、フルオロ、アジ
ド、ヒドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは低級アルキル
または塩基安定なヒドロキシ保護基を表す)からなる群
から選択され、Ｒ2は水素、アジド、低級アルキル、フ
ルオロ、(Ｒ3がフルオロ、アジドまたはヒドロキシを表
し得ないという条件下で)ヒドロキシ、およびＯＢ(ここ
にＢは上記と同意義である)からなる群から選択され、
Ｒ3は水素、アジド、低級アルキル、フルオロ、(Ｒ2が
フルオロ、アジドまたはヒドロキシを表し得ないという
条件下で)ヒドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは上記と同
意義である)からなる群から選択され、Ｒ4は水素、アジ
ド、低級アルキル、フルオロ、(Ｒ5がフルオロ、アジ
ド、またはヒドロキシを表し得ないという条件下で)ヒ
ドロキシ、およびＯＢ(ここにＢは上記と同意義である)
からなる群から選択され、Ｒ5は水素、アジド、低級ア
ルキル、フルオロ、(Ｒ4がフルオロ、アジドまたはヒド
ロキシを表し得ないという条件下で)ヒドロキシ、およ
びＯＢ(ここにＢは上記と同意義である)からなる群から
選択され、Ｚは式： 【化２】 {式中、ＸはＮおよびＣＲ8(ここにＲ8は水素または低級
アルキルを表す)から選択され、Ｒ6はアミノ、低級アル
キルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アシルアミノ、
およびＮ-アシル低級アルキルアミノからなる群から選
択され、Ｒ7は水素、低級アルキル、フルオロおよび低
級アルケニルからなる群から選択される}で表される核
酸塩基を表す］のベータ-アノマーヌクレオシドの量を
元来存在する量以上に増大させる方法であって、式(Ｉ)
のアルファ-アノマーに富むヌクレオシドを水酸化物塩
基および有機溶媒と接触させることからなる方法。 - 【請求項２】 水酸化物塩基が水酸化アルカリ金属、水
酸化アルカリ土類金属または水酸化４級アンモニウムか
らなる群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項３】 水酸化物塩基が水酸化リチウム、水酸化
カリウム、水酸化セシウム一水和物、および水酸化ナト
リウムからなる群から選択される水酸化アルカリ金属も
しくは水酸化バリウムである請求項２の方法。 - 【請求項４】 水酸化アルカリ金属が水酸化カリウム、
水酸化ナトリウムまたは水酸化セシウム一水和物から選
択される請求項３の方法。 - 【請求項５】 水酸化物塩基の量が約２モル等量から約
４０モル等量までである請求項１の方法。 - 【請求項６】 水酸化物塩基濃度が約０.５モル濃度か
ら約５モル濃度までである請求項１の方法。 - 【請求項７】 溶媒がメタノール、エタノール、２-メ
トキシエタノール、およびそれらの混合物から選択され
る請求項１の方法。 - 【請求項８】 溶媒が実質上無水の溶媒である請求項７
の方法。 - 【請求項９】 アルファ-アノマーの比が約１０：９０
(アルファ：ベータ)から約１００：０(アルファ：ベー
タ)までである請求項１の方法。 - 【請求項１０】 処理温度が室温から約１２０℃までで
ある請求項１の方法。
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|---|---|---|---|
| US93879192A | 1992-09-01 | 1992-09-01 | |
| US938791 | 1992-09-01 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157571A true JPH06157571A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3462893B2 JP3462893B2 (ja) | 2003-11-05 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21565393A Expired - Fee Related JP3462893B2 (ja) | 1992-09-01 | 1993-08-31 | ヌクレオシドをアノマー化する方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420266A (ja) |
| EP (1) | EP0587364B1 (ja) |
| JP (1) | JP3462893B2 (ja) |
| KR (1) | KR100252451B1 (ja) |
| AT (1) | ATE138929T1 (ja) |
| BR (1) | BR9303658A (ja) |
| CA (1) | CA2105112C (ja) |
| DE (1) | DE69302977T2 (ja) |
| DK (1) | DK0587364T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3020426T3 (ja) |
| HU (1) | HU214980B (ja) |
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| MX (1) | MX9305301A (ja) |
| TW (1) | TW356472B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| TW374087B (en) * | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| US5869461A (en) * | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| CA2171518A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-09-25 | Douglas Patton Kjell | Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides |
| US5633367A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-27 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran |
| US6013790A (en) * | 1996-09-25 | 2000-01-11 | Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln | Heavily fluorinated sugar analogs |
| US6248878B1 (en) * | 1996-12-24 | 2001-06-19 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside analogs |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| EA200601591A1 (ru) | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций |
| KR100467016B1 (ko) * | 2002-05-30 | 2005-01-24 | 삼성전자주식회사 | 반도체기판의 세정방법 |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| BR0312278A (pt) | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
| DK1576138T3 (en) | 2002-11-15 | 2017-05-01 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-METHYL NUCLEOSIDES IN COMBINATION WITH INTERFERON AND FLAVIVIRIDAE MUTATION |
| EP2345658A1 (en) * | 2003-05-30 | 2011-07-20 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| RU2433124C2 (ru) * | 2004-09-14 | 2011-11-10 | Фармассет, Инк. | Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных |
| WO2006092808A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Dabur Pharma Limited | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides |
| ES2422290T3 (es) | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
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