JPS58219196A - ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４′−ハロゲノエトキシカルボニルー４′−デ
メチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ　−２−３−
ジー０−アシル−４・６−エテリデングルコシド（Ｔ）
のアシル基ヲアルコリシスにより、又ハロゲンエトキシ
カルボニル基を還元によす除去することを特徴とする４
′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−り一エテリ
デングルコシド（Ｉｔ）の製造法に関する。

〔式中Ａｃはアシル基を、ｍｓはメチル基を、Ｘけハロ
ゲンを示し、ｍはＯ−２の整数、ｎは１−３の整数であ
り、かつｍ　＋ｎ　＝　３である〕上記式（Ｄで示され
る化合物は抗腫瘍活性を有する植物成分ポドフィロトキ
シンから誘導される新規物質であり、又、上記式（Ｕ）
で示される化合物はｖＰ−１６と呼ばれ抗腫瘍活性を有
し、制癌剤として有用な物質である。

化合物（Ｕ）の製造法としては次の工程によるものが既
に知られている。（特公昭４６−３’ｉ’８３’７号公
報参照） ｃ式中Ｒはポルミル又はアセチル、ｍθは前記と同じ、
φはフェニル基を示す。） ら しかしなかゆこの方法はカルボベンゾキシ基を除去する
に当り、パラジウム−木炭を触媒に用いる為に、大量の
合成の場合反応が完結しにくがったり、又触媒除去の際
発火等の危険性がある等の欠点を有しており、工業的製
法としては好ましくない０ そこで本発明者らは上記欠点のない化合物（ｎ）の製法
について種々検討した結果、式（Ｉ）で示される化合物
を原料とすると、大量合成の場合でも容易に、しかも安
全に、収率よく化合物（…）が製造できることを見い出
した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

本発明において、２位および３位のアシル基としては例
えばアセチル基、ホルミル基などがあげられる。

又、４’−位のハロゲノエトキシカルボニル基としては
そのβ−位に塩素、臭素、ヨウ素を１−３個有するもの
が好ましく、例えばβ−アイオドエトキシカルボニル基
、乙β−ジクロロエトキシカルボニル基、β、β、β−
トリクロロエトキシカル′ボニル基、β、β、β−トリ
ブロモエトキシカルボニル基などがあげられるが、β、
β、β−トリクロロエトキシカルボニル基が好ましい。

本発明におけるアルコリシスおよび還元は任意の順序で
、又は両者同時に行うことができる。

アルコリシスは例えばメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、又はそれらとジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどとの混合溶媒中、無水酢酸亜鉛の存在下に２０
−３０時間加熱還流することにより行なわれる。

還元は例えば電解還元法により、又は亜鉛系の触媒を用
いる方法などにより行なわれる。亜鉛系の触媒としては
例えば亜鉛末、亜鉛−銅、亜鉛−銀、亜鉛−水銀などを
あげることができる。その使用ｉハ化合物（１）　ニ対
ｔ、、５０−１００　Ｗ／Ｗ　％程度で充分である。又
、溶媒としては酢酸、メタノール、エタノールが使用さ
れ、場合により補助溶媒として水、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどを用いてもよい。反応温度は特に限定
されないが酢酸の場合は０℃〜室温、アルコールの場合
は還流温度で行なわれる。反応に要する時間は用いる溶
媒、温度により異なるが１５分〜２時間である。

又、アルコリシスおよび還元を同時に実施する場合は、
例えば化合物（１）を亜鉛末および無水酢酸亜鉛の存在
下、メタノールなどのアルコール類又はそれらとジオキ
サン、テトラヒドロフランとの混合溶媒中で２０〜３０
時間加熱還流すればよい。

本発明において出発原料として使用する式（１）れる４
′−デメテルーエビボドフイロトキシン（ＩＶ）（特公
昭４３−６　’４６９号公報参照）を原料とし、例えば
次の反応経路を経て合成される。

（Ｖ） □　　（１） 〔式中ＡＣ，ｍθは前記と同じ〕 即ち、４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（ＩＶ
）に不活性溶媒中でβ、β２β−トリクロルエトキシカ
ルボニルクロリドを反応させて得られる４′−β、β。

β−トリクロルエトキシカルボニル−４′−デメテルー
エピボドフイロトキシン（Ｖ）を三弗化硼素エチルエー
テレートの存在下、不活性な有機溶媒中、０℃より低い
温度で４．６−０−エチリデン−２，３−ジー０−アシ
ル−β−Ｄ−ｆルコヒラノースト縮合嘔せることにより
（１）を合成した。

以下に実施例並びに参考例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

実施例１ ４′−デメテルーエビボドフイロトキシン−β−Ｄ−エ
チリデングルコシドの製法 ４′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−４
′−デメチルーエビポドフイロトキシ／−β−り一２，
３−ジー０−７セチルー４．６−エチリデングルコシド
（１００ｗｑ　）　、亜鉛末（ｌｏｏｑ）および無水酢
酸亜鉛（１５ｗｇ　）のメタノール（４ｄ）の溶液を２
２時間加熱還流する。反応終了後クロロホルム（’１５
Ｉｌｅ）を加えてろ過し、亜鉛末を除く。クロロホルム
層を水（２ａ／ｘ２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去して得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；クロ
ロホルム；メタノール＝２０：ｌ）に１１１する。収量
４０岬（収率５７％） ｍ、ｐ、２４Ｂ−２５２℃　Ｒｆ＋＝０．２１（クロロ
ホルム：メタノール−２０＋１） 実施例２ ａ）４′−デメテルーエビボドフイロトキシン−β〜Ｄ
−２．３−ジー０−アセテルー４，６−エチリデングル
コシドの製法 （ユ）　亜鉛末−酢酸を用いるβ、β、β−トリクロル
エトキシカルボニル基の脱離 ４′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−４
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−Ｄ−２，
３−ジーＯ−アセテルー４，６〜エチリデングルコシド
（２００ｔｒｙ　）を酢酸−ジオキシン（４ｍＬｌ：１
）に溶解させ、その溶液に亜鉛末（２００η）を加えて
室温で１時間攪拌する。反応終了後酢酸エチル（１５Ｒ
ｔ）を加えて・ろ過する。酢酸エチル層を水（５ｍｌ×
２）で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒
を減圧下留去して得られる油状物質に少量のメタノール
を加えると結晶化する。収量１４ｃ１ｗＩ０（収率８Ｂ
％）（２）　　亜鉛末−メタノールを用いるβ、β、β
−トリクロルエトキシカルボニル基の脱離、 ４′−β、β、β−トリクロルエトキシ力ルボニルー４
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−Ｄ−２，
３−ジー〇−アセチルー４．６−エテリデングする。反
応終了後酢酸エチル（ｌａｍｇ）を加えてろ過し、亜鉛
末を除く。酢酸エチル層を水（３ｍｌ×２）で洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去し
て得られる油状物質に少量のメタノールを加えると結晶
化する。収量５７Ｔｎｇ（収率７２％） この化合物は（１）で得られた化合物とｍ−ｐ、＋　　
１．Ｒ１゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，ともに一致した。

ｂ）４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−り
一エチリデングルコシドの製法 上記ａ）で得られた４′−デメテルーエビボドフイロト
キシンーβ−Ｄ？−２，３−ジー〇−アセチルー４，６
−エテリデングルコシド（１００η）および無水酢酸亜
鉛（１５〜）のメタノール−テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ　　４’＋１）の溶液を２２時間加熱還流する。反応
終了後クロロホルム（２０ａｌＶ）を加える。有機層を
水（３ｍｅｘ２）で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。乾燥後溶媒を減圧下留去して得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒２クロロホル
ム：メタノールｅ−２０：　ｌ　）により精製する。収
量４９η（収率７１チ） 参考例 ４′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−４
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−Ｄ−２，
３−ジーＯ−アセチルー４，６−エテリデングルコシド
の製法 （ａ）　　４’−β、β、β−トリクロルエトキシカル
ボニル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシンの製
法４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（２ｆ）を
無水塩化エチレン（３ｓｍｔ）に懸濁させ、ついで無水
ピリジン（４４０■）を加えだ後−２０℃に冷やす。こ
の液にβ、β、β−トリクロルエトキシカルボニルクロ
リド（１，１７Ｆ）の無水塩化エチレン（３Ｒｔ　）の
溶液を３０分間を要して滴下し、更に３０分間攪拌反応
させる。反応終了後、反応溶液を水（２０ｍｅｘ２）で
洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後減
圧下に溶媒を留去して得られる粗製生成物をアセトン／
エーテルから再結晶する。収量２．ａ４ｆ（収率９２チ
）。

更にｆＰＩｇするにはメタノールから再結晶する。

ｍ、ｐ、　　１４１−１４２℃と２１９−２２０℃の二
重融点をもつ １、Ｒ，’））Ｎｕｊｏｌ　３５４０，３４２５．　　
ｌｌ７ｓ５゜ａＸ １’／６０，１６□。ｃｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣｌ３　）　Ｊ　３−’７３　（６４
Ｂ　）　　ＯＣＨ２Ｘ　２（ｔｉｔ　　４’−β、β、
β−トリクロルエトキシカルボニル−４１−デメテルー
エビボドフイロトキシ７−β−Ｄ−２，３−ジー０−ア
セチル−４，６−エチリデングルコシドの製造 ４′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−４
′−デメチル−エピポドフィロトキシン（５’ｉ’５．
４■）ヲ無水塩化エチレン（４ｍｅ）に加熱して溶解さ
せ次いでこの溶液を２０℃に冷却し、攪拌しながら４．
６−０−エチリデン−２，３−ジー０−アセ、チルーβ
−Ｄ−、／ルコピラノース（３２０ｑ）を加え糖成分が
溶解するまで２０℃で攪拌する。

溶解したら反応液を直ちに一２０℃に冷却し三弗化ホウ
素エーテレート（０−３，５ａｔ、　　４８％ＢＦ３）
を滴下し、ついで−２０℃で４０分間攪拌する。

無水ピリジン（０，３５，ｔｔｔｌ　）の塩化エチレン
（１，ｍｌ）の溶液を攪拌、冷却しながら満願する。反
応液に塩化エチレン（１０４ｇ）を加え、水（ｌｏｄｘ
３）で洗い有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する
。

乾燥後溶媒を減圧下で留去し得られる粘稠性物質をシリ
ガゲルクロマトグラフイー（流出溶媒：トルエン：酢酸
エチル−４：１）により精製すると目的物が白い泡とし
て得られる。収量７９０■、（収率９３チ） 更に精製するにはメタノールから再結晶を行う。

ｍ、ｐ、　　１６６−１６８℃ ２．０５（３Ｈ，Ｓ）　　Ｏ−ＣＣＨん林− ３、’７０（６Ｈ，Ｓ）　　−ｏｃｎ３ｘ２特許出願人
　　日本”化薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １・式 〔式中Ａｃはアシル基を、ｍθはメチル基を、Ｘは・・
   ロゲンを示し、ｍは０−２の！Ｉａ％ｎはｌ−３の整数
   であり、かつｍ　＋ｎ　ｃ＝　３である〕で表わされる
   ４′−ハロゲノエトキシカルボニル−４′−デメチル−
   エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２・３−ジー０−ア
   シル一番・６−ニチリデングルコシドのアシル基をアル
   コリシスにより、又ハロゲノエトキシカルボニル基を還
   元により除去することを特徴とする式 〔式中ｍθは前記と同じ〕で表わされる４′−デメチル
   エピポドフィロトキシン−β−り一エテリデングルコシ
   ドの製造法。