JPS58219196A - 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−D−エチリデングルコシドの製造法 - Google Patents
4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−D−エチリデングルコシドの製造法Info
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- JPS58219196A JPS58219196A JP10138982A JP10138982A JPS58219196A JP S58219196 A JPS58219196 A JP S58219196A JP 10138982 A JP10138982 A JP 10138982A JP 10138982 A JP10138982 A JP 10138982A JP S58219196 A JPS58219196 A JP S58219196A
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- epipodophyllotoxin
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- halogenoethoxycarbonyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は4′−ハロゲノエトキシカルボニルー4′−デ
メチル−エピポドフィロトキシン−β−D −2−3−
ジー0−アシル−4・6−エテリデングルコシド(T)
のアシル基ヲアルコリシスにより、又ハロゲンエトキシ
カルボニル基を還元によす除去することを特徴とする4
′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−り一エテリ
デングルコシド(It)の製造法に関する。
メチル−エピポドフィロトキシン−β−D −2−3−
ジー0−アシル−4・6−エテリデングルコシド(T)
のアシル基ヲアルコリシスにより、又ハロゲンエトキシ
カルボニル基を還元によす除去することを特徴とする4
′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−り一エテリ
デングルコシド(It)の製造法に関する。
〔式中Acはアシル基を、msはメチル基を、Xけハロ
ゲンを示し、mはO−2の整数、nは1−3の整数であ
り、かつm +n = 3である〕上記式(Dで示され
る化合物は抗腫瘍活性を有する植物成分ポドフィロトキ
シンから誘導される新規物質であり、又、上記式(U)
で示される化合物はvP−16と呼ばれ抗腫瘍活性を有
し、制癌剤として有用な物質である。
ゲンを示し、mはO−2の整数、nは1−3の整数であ
り、かつm +n = 3である〕上記式(Dで示され
る化合物は抗腫瘍活性を有する植物成分ポドフィロトキ
シンから誘導される新規物質であり、又、上記式(U)
で示される化合物はvP−16と呼ばれ抗腫瘍活性を有
し、制癌剤として有用な物質である。
化合物(U)の製造法としては次の工程によるものが既
に知られている。(特公昭46−3’i’83’7号公
報参照) c式中Rはポルミル又はアセチル、mθは前記と同じ、
φはフェニル基を示す。) ら しかしなかゆこの方法はカルボベンゾキシ基を除去する
に当り、パラジウム−木炭を触媒に用いる為に、大量の
合成の場合反応が完結しにくがったり、又触媒除去の際
発火等の危険性がある等の欠点を有しており、工業的製
法としては好ましくない0 そこで本発明者らは上記欠点のない化合物(n)の製法
について種々検討した結果、式(I)で示される化合物
を原料とすると、大量合成の場合でも容易に、しかも安
全に、収率よく化合物(…)が製造できることを見い出
した。
に知られている。(特公昭46−3’i’83’7号公
報参照) c式中Rはポルミル又はアセチル、mθは前記と同じ、
φはフェニル基を示す。) ら しかしなかゆこの方法はカルボベンゾキシ基を除去する
に当り、パラジウム−木炭を触媒に用いる為に、大量の
合成の場合反応が完結しにくがったり、又触媒除去の際
発火等の危険性がある等の欠点を有しており、工業的製
法としては好ましくない0 そこで本発明者らは上記欠点のない化合物(n)の製法
について種々検討した結果、式(I)で示される化合物
を原料とすると、大量合成の場合でも容易に、しかも安
全に、収率よく化合物(…)が製造できることを見い出
した。
本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。
本発明において、2位および3位のアシル基としては例
えばアセチル基、ホルミル基などがあげられる。
えばアセチル基、ホルミル基などがあげられる。
又、4’−位のハロゲノエトキシカルボニル基としては
そのβ−位に塩素、臭素、ヨウ素を1−3個有するもの
が好ましく、例えばβ−アイオドエトキシカルボニル基
、乙β−ジクロロエトキシカルボニル基、β、β、β−
トリクロロエトキシカル′ボニル基、β、β、β−トリ
ブロモエトキシカルボニル基などがあげられるが、β、
β、β−トリクロロエトキシカルボニル基が好ましい。
そのβ−位に塩素、臭素、ヨウ素を1−3個有するもの
が好ましく、例えばβ−アイオドエトキシカルボニル基
、乙β−ジクロロエトキシカルボニル基、β、β、β−
トリクロロエトキシカル′ボニル基、β、β、β−トリ
ブロモエトキシカルボニル基などがあげられるが、β、
β、β−トリクロロエトキシカルボニル基が好ましい。
本発明におけるアルコリシスおよび還元は任意の順序で
、又は両者同時に行うことができる。
、又は両者同時に行うことができる。
アルコリシスは例えばメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、又はそれらとジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどとの混合溶媒中、無水酢酸亜鉛の存在下に20
−30時間加熱還流することにより行なわれる。
ルコール類、又はそれらとジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどとの混合溶媒中、無水酢酸亜鉛の存在下に20
−30時間加熱還流することにより行なわれる。
還元は例えば電解還元法により、又は亜鉛系の触媒を用
いる方法などにより行なわれる。亜鉛系の触媒としては
例えば亜鉛末、亜鉛−銅、亜鉛−銀、亜鉛−水銀などを
あげることができる。その使用iハ化合物(1) ニ対
t、、50−100 W/W %程度で充分である。又
、溶媒としては酢酸、メタノール、エタノールが使用さ
れ、場合により補助溶媒として水、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどを用いてもよい。反応温度は特に限定
されないが酢酸の場合は0℃〜室温、アルコールの場合
は還流温度で行なわれる。反応に要する時間は用いる溶
媒、温度により異なるが15分〜2時間である。
いる方法などにより行なわれる。亜鉛系の触媒としては
例えば亜鉛末、亜鉛−銅、亜鉛−銀、亜鉛−水銀などを
あげることができる。その使用iハ化合物(1) ニ対
t、、50−100 W/W %程度で充分である。又
、溶媒としては酢酸、メタノール、エタノールが使用さ
れ、場合により補助溶媒として水、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどを用いてもよい。反応温度は特に限定
されないが酢酸の場合は0℃〜室温、アルコールの場合
は還流温度で行なわれる。反応に要する時間は用いる溶
媒、温度により異なるが15分〜2時間である。
又、アルコリシスおよび還元を同時に実施する場合は、
例えば化合物(1)を亜鉛末および無水酢酸亜鉛の存在
下、メタノールなどのアルコール類又はそれらとジオキ
サン、テトラヒドロフランとの混合溶媒中で20〜30
時間加熱還流すればよい。
例えば化合物(1)を亜鉛末および無水酢酸亜鉛の存在
下、メタノールなどのアルコール類又はそれらとジオキ
サン、テトラヒドロフランとの混合溶媒中で20〜30
時間加熱還流すればよい。
本発明において出発原料として使用する式(1)れる4
′−デメテルーエビボドフイロトキシン(IV)(特公
昭43−6 ’469号公報参照)を原料とし、例えば
次の反応経路を経て合成される。
′−デメテルーエビボドフイロトキシン(IV)(特公
昭43−6 ’469号公報参照)を原料とし、例えば
次の反応経路を経て合成される。
(V)
□ (1)
〔式中AC,mθは前記と同じ〕
即ち、4′−デメチル−エピポドフィロトキシン(IV
)に不活性溶媒中でβ、β2β−トリクロルエトキシカ
ルボニルクロリドを反応させて得られる4′−β、β。
)に不活性溶媒中でβ、β2β−トリクロルエトキシカ
ルボニルクロリドを反応させて得られる4′−β、β。
β−トリクロルエトキシカルボニル−4′−デメテルー
エピボドフイロトキシン(V)を三弗化硼素エチルエー
テレートの存在下、不活性な有機溶媒中、0℃より低い
温度で4.6−0−エチリデン−2,3−ジー0−アシ
ル−β−D−fルコヒラノースト縮合嘔せることにより
(1)を合成した。
エピボドフイロトキシン(V)を三弗化硼素エチルエー
テレートの存在下、不活性な有機溶媒中、0℃より低い
温度で4.6−0−エチリデン−2,3−ジー0−アシ
ル−β−D−fルコヒラノースト縮合嘔せることにより
(1)を合成した。
以下に実施例並びに参考例を挙げて本発明を具体的に説
明する。
明する。
実施例1
4′−デメテルーエビボドフイロトキシン−β−D−エ
チリデングルコシドの製法 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメチルーエビポドフイロトキシ/−β−り一2,
3−ジー0−7セチルー4.6−エチリデングルコシド
(100wq ) 、亜鉛末(looq)および無水酢
酸亜鉛(15wg )のメタノール(4d)の溶液を2
2時間加熱還流する。反応終了後クロロホルム(’15
Ile)を加えてろ過し、亜鉛末を除く。クロロホルム
層を水(2a/x2)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去して得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(流出溶媒;クロ
ロホルム;メタノール=20:l)に111する。収量
40岬(収率57%) m、p、24B−252℃ Rf+=0.21(クロロ
ホルム:メタノール−20+1) 実施例2 a)4′−デメテルーエビボドフイロトキシン−β〜D
−2.3−ジー0−アセテルー4,6−エチリデングル
コシドの製法 (ユ) 亜鉛末−酢酸を用いるβ、β、β−トリクロル
エトキシカルボニル基の脱離 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−D−2,
3−ジーO−アセテルー4,6〜エチリデングルコシド
(200try )を酢酸−ジオキシン(4mLl:1
)に溶解させ、その溶液に亜鉛末(200η)を加えて
室温で1時間攪拌する。反応終了後酢酸エチル(15R
t)を加えて・ろ過する。酢酸エチル層を水(5ml×
2)で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒
を減圧下留去して得られる油状物質に少量のメタノール
を加えると結晶化する。収量14c1wI0(収率8B
%)(2) 亜鉛末−メタノールを用いるβ、β、β
−トリクロルエトキシカルボニル基の脱離、 4′−β、β、β−トリクロルエトキシ力ルボニルー4
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−D−2,
3−ジー〇−アセチルー4.6−エテリデングする。反
応終了後酢酸エチル(lamg)を加えてろ過し、亜鉛
末を除く。酢酸エチル層を水(3ml×2)で洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去し
て得られる油状物質に少量のメタノールを加えると結晶
化する。収量57Tng(収率72%) この化合物は(1)で得られた化合物とm−p、+
1.R1゜N、M、R,ともに一致した。
チリデングルコシドの製法 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメチルーエビポドフイロトキシ/−β−り一2,
3−ジー0−7セチルー4.6−エチリデングルコシド
(100wq ) 、亜鉛末(looq)および無水酢
酸亜鉛(15wg )のメタノール(4d)の溶液を2
2時間加熱還流する。反応終了後クロロホルム(’15
Ile)を加えてろ過し、亜鉛末を除く。クロロホルム
層を水(2a/x2)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去して得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(流出溶媒;クロ
ロホルム;メタノール=20:l)に111する。収量
40岬(収率57%) m、p、24B−252℃ Rf+=0.21(クロロ
ホルム:メタノール−20+1) 実施例2 a)4′−デメテルーエビボドフイロトキシン−β〜D
−2.3−ジー0−アセテルー4,6−エチリデングル
コシドの製法 (ユ) 亜鉛末−酢酸を用いるβ、β、β−トリクロル
エトキシカルボニル基の脱離 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−D−2,
3−ジーO−アセテルー4,6〜エチリデングルコシド
(200try )を酢酸−ジオキシン(4mLl:1
)に溶解させ、その溶液に亜鉛末(200η)を加えて
室温で1時間攪拌する。反応終了後酢酸エチル(15R
t)を加えて・ろ過する。酢酸エチル層を水(5ml×
2)で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒
を減圧下留去して得られる油状物質に少量のメタノール
を加えると結晶化する。収量14c1wI0(収率8B
%)(2) 亜鉛末−メタノールを用いるβ、β、β
−トリクロルエトキシカルボニル基の脱離、 4′−β、β、β−トリクロルエトキシ力ルボニルー4
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−D−2,
3−ジー〇−アセチルー4.6−エテリデングする。反
応終了後酢酸エチル(lamg)を加えてろ過し、亜鉛
末を除く。酢酸エチル層を水(3ml×2)で洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去し
て得られる油状物質に少量のメタノールを加えると結晶
化する。収量57Tng(収率72%) この化合物は(1)で得られた化合物とm−p、+
1.R1゜N、M、R,ともに一致した。
b)4′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−り
一エチリデングルコシドの製法 上記a)で得られた4′−デメテルーエビボドフイロト
キシンーβ−D?−2,3−ジー〇−アセチルー4,6
−エテリデングルコシド(100η)および無水酢酸亜
鉛(15〜)のメタノール−テトラヒドロフラン(5m
l 4’+1)の溶液を22時間加熱還流する。反応
終了後クロロホルム(20alV)を加える。有機層を
水(3mex2)で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。乾燥後溶媒を減圧下留去して得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(流出溶媒2クロロホル
ム:メタノールe−20: l )により精製する。収
量49η(収率71チ) 参考例 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−D−2,
3−ジーO−アセチルー4,6−エテリデングルコシド
の製法 (a) 4’−β、β、β−トリクロルエトキシカル
ボニル−4′−デメチル−エピポドフィロトキシンの製
法4′−デメチル−エピポドフィロトキシン(2f)を
無水塩化エチレン(3smt)に懸濁させ、ついで無水
ピリジン(440■)を加えだ後−20℃に冷やす。こ
の液にβ、β、β−トリクロルエトキシカルボニルクロ
リド(1,17F)の無水塩化エチレン(3Rt )の
溶液を30分間を要して滴下し、更に30分間攪拌反応
させる。反応終了後、反応溶液を水(20mex2)で
洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後減
圧下に溶媒を留去して得られる粗製生成物をアセトン/
エーテルから再結晶する。収量2.a4f(収率92チ
)。
一エチリデングルコシドの製法 上記a)で得られた4′−デメテルーエビボドフイロト
キシンーβ−D?−2,3−ジー〇−アセチルー4,6
−エテリデングルコシド(100η)および無水酢酸亜
鉛(15〜)のメタノール−テトラヒドロフラン(5m
l 4’+1)の溶液を22時間加熱還流する。反応
終了後クロロホルム(20alV)を加える。有機層を
水(3mex2)で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。乾燥後溶媒を減圧下留去して得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(流出溶媒2クロロホル
ム:メタノールe−20: l )により精製する。収
量49η(収率71チ) 参考例 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメテルーエビボドフイロトキシンーβ−D−2,
3−ジーO−アセチルー4,6−エテリデングルコシド
の製法 (a) 4’−β、β、β−トリクロルエトキシカル
ボニル−4′−デメチル−エピポドフィロトキシンの製
法4′−デメチル−エピポドフィロトキシン(2f)を
無水塩化エチレン(3smt)に懸濁させ、ついで無水
ピリジン(440■)を加えだ後−20℃に冷やす。こ
の液にβ、β、β−トリクロルエトキシカルボニルクロ
リド(1,17F)の無水塩化エチレン(3Rt )の
溶液を30分間を要して滴下し、更に30分間攪拌反応
させる。反応終了後、反応溶液を水(20mex2)で
洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後減
圧下に溶媒を留去して得られる粗製生成物をアセトン/
エーテルから再結晶する。収量2.a4f(収率92チ
)。
更にfPIgするにはメタノールから再結晶する。
m、p、 141−142℃と219−220℃の二
重融点をもつ 1、R,’))Nujol 3540,3425.
ll7s5゜aX 1’/60,16□。cm−1 N、M、R(CDCl3 ) J 3−’73 (64
B ) OCH2X 2(tit 4’−β、β、
β−トリクロルエトキシカルボニル−41−デメテルー
エビボドフイロトキシ7−β−D−2,3−ジー0−ア
セチル−4,6−エチリデングルコシドの製造 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメチル−エピポドフィロトキシン(5’i’5.
4■)ヲ無水塩化エチレン(4me)に加熱して溶解さ
せ次いでこの溶液を20℃に冷却し、攪拌しながら4.
6−0−エチリデン−2,3−ジー0−アセ、チルーβ
−D−、/ルコピラノース(320q)を加え糖成分が
溶解するまで20℃で攪拌する。
重融点をもつ 1、R,’))Nujol 3540,3425.
ll7s5゜aX 1’/60,16□。cm−1 N、M、R(CDCl3 ) J 3−’73 (64
B ) OCH2X 2(tit 4’−β、β、
β−トリクロルエトキシカルボニル−41−デメテルー
エビボドフイロトキシ7−β−D−2,3−ジー0−ア
セチル−4,6−エチリデングルコシドの製造 4′−β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル−4
′−デメチル−エピポドフィロトキシン(5’i’5.
4■)ヲ無水塩化エチレン(4me)に加熱して溶解さ
せ次いでこの溶液を20℃に冷却し、攪拌しながら4.
6−0−エチリデン−2,3−ジー0−アセ、チルーβ
−D−、/ルコピラノース(320q)を加え糖成分が
溶解するまで20℃で攪拌する。
溶解したら反応液を直ちに一20℃に冷却し三弗化ホウ
素エーテレート(0−3,5at、 48%BF3)
を滴下し、ついで−20℃で40分間攪拌する。
素エーテレート(0−3,5at、 48%BF3)
を滴下し、ついで−20℃で40分間攪拌する。
無水ピリジン(0,35,tttl )の塩化エチレン
(1,ml)の溶液を攪拌、冷却しながら満願する。反
応液に塩化エチレン(104g)を加え、水(lodx
3)で洗い有機層を無水硫酸す) IJウムで乾燥する
。
(1,ml)の溶液を攪拌、冷却しながら満願する。反
応液に塩化エチレン(104g)を加え、水(lodx
3)で洗い有機層を無水硫酸す) IJウムで乾燥する
。
乾燥後溶媒を減圧下で留去し得られる粘稠性物質をシリ
ガゲルクロマトグラフイー(流出溶媒:トルエン:酢酸
エチル−4:1)により精製すると目的物が白い泡とし
て得られる。収量790■、(収率93チ) 更に精製するにはメタノールから再結晶を行う。
ガゲルクロマトグラフイー(流出溶媒:トルエン:酢酸
エチル−4:1)により精製すると目的物が白い泡とし
て得られる。収量790■、(収率93チ) 更に精製するにはメタノールから再結晶を行う。
m、p、 166−168℃
2.05(3H,S) O−CCHん林−
3、’70(6H,S) −ocn3x2特許出願人
日本”化薬株式会社
日本”化薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1・式 〔式中Acはアシル基を、mθはメチル基を、Xは・・
ロゲンを示し、mは0−2の!Ia%nはl−3の整数
であり、かつm +n c= 3である〕で表わされる
4′−ハロゲノエトキシカルボニル−4′−デメチル−
エピポドフィロトキシン−β−D−2・3−ジー0−ア
シル一番・6−ニチリデングルコシドのアシル基をアル
コリシスにより、又ハロゲノエトキシカルボニル基を還
元により除去することを特徴とする式 〔式中mθは前記と同じ〕で表わされる4′−デメチル
エピポドフィロトキシン−β−り一エテリデングルコシ
ドの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10138982A JPS58219196A (ja) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−D−エチリデングルコシドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10138982A JPS58219196A (ja) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−D−エチリデングルコシドの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58219196A true JPS58219196A (ja) | 1983-12-20 |
JPH023797B2 JPH023797B2 (ja) | 1990-01-24 |
Family
ID=14299394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10138982A Granted JPS58219196A (ja) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−D−エチリデングルコシドの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58219196A (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0162701A2 (en) * | 1984-05-22 | 1985-11-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing etoposide and intermediate for use therein |
US4935504A (en) * | 1987-12-18 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
EP0401800A2 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Acylated derivatives of etoposide |
FR2655047A1 (fr) * | 1989-11-24 | 1991-05-31 | Pf Medicament | Derives d'etoposide, leur preparation et leur application comme intermediaires de synthese. |
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1982
- 1982-06-15 JP JP10138982A patent/JPS58219196A/ja active Granted
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH023797B2 (ja) | 1990-01-24 |
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