JPS62116578A - イソシリビンの製造法 - Google Patents
イソシリビンの製造法Info
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- JPS62116578A JPS62116578A JP60256652A JP25665285A JPS62116578A JP S62116578 A JPS62116578 A JP S62116578A JP 60256652 A JP60256652 A JP 60256652A JP 25665285 A JP25665285 A JP 25665285A JP S62116578 A JPS62116578 A JP S62116578A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
で表わされる（ ２ Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリヒ
ドロキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−４−クロマノ
ン（以下「イソシリビン」と称する）の新規な製造法に
関する。
ドロキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−４−クロマノ
ン（以下「イソシリビン」と称する）の新規な製造法に
関する。
インシリビンは、天然のを母アザミに存在し、肝疾患治
療効果が期待される物質である。
療効果が期待される物質である。
従来、イソシリビンの製造法として、を母アザミより抽
出する方法〔例えば、アルツナイミノテルーフォーシユ
ング（ドラック・リサーチ） （Ａｒｚｎｅｉｍｉ ｔ
ｔｅｌ −Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ （Ｄｒｕｇ Ｒｅ−５
ｅａｒｃｈ ）） １８．６８８（１９６８）］や合成
による方法〔例えば、ジャーナル・オン・ザケミカル・
ソサイテイ、パーキン・トランザクションズＩ （Ｊｏ
ｕｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉ
ｅｔｙ、Ｐｅ−ｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ
、 ７７５（１９８０））が知られている。
出する方法〔例えば、アルツナイミノテルーフォーシユ
ング（ドラック・リサーチ） （Ａｒｚｎｅｉｍｉ ｔ
ｔｅｌ −Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ （Ｄｒｕｇ Ｒｅ−５
ｅａｒｃｈ ）） １８．６８８（１９６８）］や合成
による方法〔例えば、ジャーナル・オン・ザケミカル・
ソサイテイ、パーキン・トランザクションズＩ （Ｊｏ
ｕｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉ
ｅｔｙ、Ｐｅ−ｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ
、 ７７５（１９８０））が知られている。
しかしながら、抽出方法では、イソシリピ／を単離する
には煩雑な精製工程が必要である。また合成法では原料
として高価な酸化銀を使用しなげればな〜ないと共に、
シリビンとインシリビンとがほぼ等量生成するため、こ
れを分離しなげればならず、工業的方法として満足でき
るものではなかった。
には煩雑な精製工程が必要である。また合成法では原料
として高価な酸化銀を使用しなげればな〜ないと共に、
シリビンとインシリビンとがほぼ等量生成するため、こ
れを分離しなげればならず、工業的方法として満足でき
るものではなかった。
そこで、本発明は、高純度のイソシリビンを高収率で製
造すべく鋭意研究を行った結果、本発明を完成した。
造すべく鋭意研究を行った結果、本発明を完成した。
本発明は次の反応式によって示される。
（１） （２＋
（式中、Ｒ３及びＲ２は保護基を示す）すなわち、本発
明は次の各工程からなるイソシリビンの製造法を提供す
るものである。
明は次の各工程からなるイソシリビンの製造法を提供す
るものである。
■ ３−保！ヒドロキシー４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（１）にメトキシメトキシクロライドを反応させて
３−保護ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベルズアル
デヒト責２）を得る。
ヒド（１）にメトキシメトキシクロライドを反応させて
３−保護ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベルズアル
デヒト責２）を得る。
■ これを脱保護基して３−ヒドロキシ−４−メトキシ
メトキシベンズアルデヒト責３）を得る。
メトキシベンズアルデヒト責３）を得る。
■ これに３−（３−メトキシ−４−保護ヒドロキシフ
ェニル）−３−オキノー２−ブロモプロピオン酸エチＭ
１３）を反応させて３−（３−メトキシ−４−保護ヒド
ロキシフェニル）−２−［５−ホルミル−２−（メトキ
シメトキシ）フェノキシ〕−３−オキソプロピオン酸エ
チル（４）を得る。
ェニル）−３−オキノー２−ブロモプロピオン酸エチＭ
１３）を反応させて３−（３−メトキシ−４−保護ヒド
ロキシフェニル）−２−［５−ホルミル−２−（メトキ
シメトキシ）フェノキシ〕−３−オキソプロピオン酸エ
チル（４）を得る。
■ これをアセタール化して２−〔５−ジメトキシメチ
ル−２−（メトキシメトキシ）フェノキシ）−３−（３
−メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−オキ
ソプロピオン酸エチル（５）を得る。
ル−２−（メトキシメトキシ）フェノキシ）−３−（３
−メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−オキ
ソプロピオン酸エチル（５）を得る。
■ これを還元して２−〔５−ジメトキシメチル−２−
（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−３−（３−メトキ
シ−４−保護ヒドロキシフェニル）プロパン−１，３−
’）オー＃（６１ヲ得る。
（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−３−（３−メトキ
シ−４−保護ヒドロキシフェニル）プロパン−１，３−
’）オー＃（６１ヲ得る。
■ これに硫酸を作用させて６−ホルミル−２−（３−
メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルベンゾ−１，４−ジオキサン（７）を得る。
メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルベンゾ−１，４−ジオキサン（７）を得る。
■ これを脱保護基して６−ホルミル−２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルベンゾ−１，４−ジオキサン（８）を得る。
ロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルベンゾ−１，４−ジオキサン（８）を得る。
■ これにメトキシメチルクロライドを反応させて６−
ホルミル−２−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，４−ジ
オキサン（９）を得る。
ホルミル−２−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，４−ジ
オキサン（９）を得る。
■ これに２．４．６− ）リメトキンメチルフロロア
セトフエノンを反応させて１− （２，４，６−トリメ
トキシメチルフコログリシニル）−３−Ｃ２−（３−メ
トキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−１１４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−
２−プロパン−１−オン００）を得る。
セトフエノンを反応させて１− （２，４，６−トリメ
トキシメチルフコログリシニル）−３−Ｃ２−（３−メ
トキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−１１４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−
２−プロパン−１−オン００）を得る。
Ｏこれを酸化して１− （２，４，６−ドリメトキシメ
チル７０ログリシニル）−３−Ｃ２−（３−メトキシ−
４−メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２，３−
エボキンプロパンー１−オン（１１）を得る。
チル７０ログリシニル）−３−Ｃ２−（３−メトキシ−
４−メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２，３−
エボキンプロパンー１−オン（１１）を得る。
０ これに鉱酸な作用させて（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，
７−トリヒドロキ７−２−Ｃ（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−４
−クロマノン（１２）を得る。
７−トリヒドロキ７−２−Ｃ（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−４
−クロマノン（１２）を得る。
本発明方法においてＲ１及びＲ２で表わされる保護基と
しては、水酸基の保護基として一般に使用されているも
のを用いることができるが、ベンジル基が特に好ましい
。
しては、水酸基の保護基として一般に使用されているも
のを用いることができるが、ベンジル基が特に好ましい
。
第■工程は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、（１）
に塩基の存在下メトキシメチルクロライドを水冷下加え
、室温で反応させる。
に塩基の存在下メトキシメチルクロライドを水冷下加え
、室温で反応させる。
第■工程の脱保護基は、パラジウム−炭素等の触媒を用
いて水素添加することにより行われる。
いて水素添加することにより行われる。
第■工程は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基の
存在下、（３）に水冷下（１３）を加え、室温で反応さ
せる。
存在下、（３）に水冷下（１３）を加え、室温で反応さ
せる。
第■工程は、（４）にメタノールとトリメトキシメタン
を反応させてアセタール化を行う。
を反応させてアセタール化を行う。
第■工程は、エタノール等の溶媒中、（５）を水素化ホ
ウ素ナトリウム等の還元剤で還元を行う。
ウ素ナトリウム等の還元剤で還元を行う。
第■工程は、（６）を酢酸等の溶媒にとかし、これに硫
酸を加えて加熱反応することによって行われる。
酸を加えて加熱反応することによって行われる。
第■工程は、エタノール−酢酸エチル混液等の溶液中（
力をパラジウム−炭素等の還元剤で還元する。
力をパラジウム−炭素等の還元剤で還元する。
第■工程は、塩基の存在下（８）にメトキシメチルクロ
ライドを反応さ′せる。
ライドを反応さ′せる。
第■工程は、（９）と（１４）をエタノール等の溶媒中
、水酸化ナトリウムの存在下室温で反応させる。
、水酸化ナトリウムの存在下室温で反応させる。
第＠工程は過酸化水素等の酸化剤を用いて酸化する。反
応は水冷下行うのが好ましい。
応は水冷下行うのが好ましい。
第Ｏ工程は、（１１）を塩酸等の鉱酸と加熱することに
よって行われる。
よって行われる。
このような本発明によると、イソシリビンのみを高純度
かつ高収率で得ることができる。
かつ高収率で得ることができる。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例１
（ａ） ３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド４．６ｇをジメチルホルムアミド４５ｍ１に
溶解し、水冷攪拌下、χ−ブトキシカリウム２，３ｇを
徐々に添加し、室温にて３０分攪拌後、氷冷下メトキシ
メチルクロライド１．５ ｍｌを徐々に滴下し、室温に
て２時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎベンゼンで
抽出した。ベンゼン層は希水酸化ナトリウム水溶液、水
にて順次洗浄し、芒硝にて乾燥後溶媒を留去して３−ベ
ンジルオキシ−４＝メトキシメトキシベンズアルデヒド
５．３ｇを得た。次に、３−ベンジルオキシ−４−メト
キシメトキシベンズアルデヒド４．８ｇをエタ／ −ｋ
２００ ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素９００
ｍｇを添加し、室温にて水素気流下８時間攪拌した。反
応終了後、ろ過し、ろ液を留去して、３−ヒドロキシ−
４−メトキシメトキシベンズアルデヒド３．０ｇを得た
。次にズーブトキシカリウム１．４４ｇのジメチルホル
ムアミド１２ｍ１懸濁液へ攪拌下３−ヒドロキシー４−
メトキシメトキシベンズアルデヒド２．２３ ｇのジメ
チルホルムアミド８ ｍｌ溶液を徐々に滴下した。滴下
終了後、室温にて１時間攪拌後、３−（３−メトキシ−
４−ベンジルオキシフェニル）−３−オキノー２−ブロ
モプロピオン酸エチル５．ＯＯｇのジメチルホルムアミ
ド１５ｍ１溶液を水冷攪拌下僚々に滴下した。滴下終了
後、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗し、芒硝に
て乾燥後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラム（
ベンゼン−酢酸エチル）にて精製し無色油状物の３−（
３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−（
５−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）フェノキシヨ
ー３−オキソプロピオン酸エチル４．２３ｇを得た。
アルデヒド４．６ｇをジメチルホルムアミド４５ｍ１に
溶解し、水冷攪拌下、χ−ブトキシカリウム２，３ｇを
徐々に添加し、室温にて３０分攪拌後、氷冷下メトキシ
メチルクロライド１．５ ｍｌを徐々に滴下し、室温に
て２時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎベンゼンで
抽出した。ベンゼン層は希水酸化ナトリウム水溶液、水
にて順次洗浄し、芒硝にて乾燥後溶媒を留去して３−ベ
ンジルオキシ−４＝メトキシメトキシベンズアルデヒド
５．３ｇを得た。次に、３−ベンジルオキシ−４−メト
キシメトキシベンズアルデヒド４．８ｇをエタ／ −ｋ
２００ ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素９００
ｍｇを添加し、室温にて水素気流下８時間攪拌した。反
応終了後、ろ過し、ろ液を留去して、３−ヒドロキシ−
４−メトキシメトキシベンズアルデヒド３．０ｇを得た
。次にズーブトキシカリウム１．４４ｇのジメチルホル
ムアミド１２ｍ１懸濁液へ攪拌下３−ヒドロキシー４−
メトキシメトキシベンズアルデヒド２．２３ ｇのジメ
チルホルムアミド８ ｍｌ溶液を徐々に滴下した。滴下
終了後、室温にて１時間攪拌後、３−（３−メトキシ−
４−ベンジルオキシフェニル）−３−オキノー２−ブロ
モプロピオン酸エチル５．ＯＯｇのジメチルホルムアミ
ド１５ｍ１溶液を水冷攪拌下僚々に滴下した。滴下終了
後、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗し、芒硝に
て乾燥後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラム（
ベンゼン−酢酸エチル）にて精製し無色油状物の３−（
３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−（
５−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）フェノキシヨ
ー３−オキソプロピオン酸エチル４．２３ｇを得た。
ＣＨＣＪＳ −＋ 。
■Ｒ’ ｍａｘ ｃｒｒＬ −１７５５，１６９
０，１５９５ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、）δ： １．２２（３
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）。
０，１５９５ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、）δ： １．２２（３
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．４４（３Ｈ，Ｓ）、 ３．９６（３Ｈ，Ｓ）、 ４
．３０（２Ｈ。
．３０（２Ｈ。
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２８（’４Ｈ，ｓ）、５．８４
（ＩＨ，５）ｔ６．９２−７．９２（１１Ｈ，ｍ）、
９．８３（ＩＨ，ｓ ）ｔＭＳｍ／ｚ ： ５０８（Ｍ
） （ｂ）３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−［：５−ホルミル−２−（メトキシメトキシ
フェノキシ〕−３−オキソプロピオン酸エチル３．２０
ｇをメタノール２，５ｍｌとトリメトキシメタン３．
□ ｍｌの混合液に溶解し、塩化アンモニウム４０■を
添加し、１時間加熱還流した。反応終了後、放冷し不溶
物はろ別した。ろ液から溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラム（ベンゼン−酢酸エチル）にて精製して無色
油状の２−〔５−ジメトキシメチル−２−（メトキシメ
トキシ）フェノキシ）−３−（３−メトキシ−４−ベン
ジルオキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
３．２９ｇを得た。
（ＩＨ，５）ｔ６．９２−７．９２（１１Ｈ，ｍ）、
９．８３（ＩＨ，ｓ ）ｔＭＳｍ／ｚ ： ５０８（Ｍ
） （ｂ）３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−［：５−ホルミル−２−（メトキシメトキシ
フェノキシ〕−３−オキソプロピオン酸エチル３．２０
ｇをメタノール２，５ｍｌとトリメトキシメタン３．
□ ｍｌの混合液に溶解し、塩化アンモニウム４０■を
添加し、１時間加熱還流した。反応終了後、放冷し不溶
物はろ別した。ろ液から溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラム（ベンゼン−酢酸エチル）にて精製して無色
油状の２−〔５−ジメトキシメチル−２−（メトキシメ
トキシ）フェノキシ）−３−（３−メトキシ−４−ベン
ジルオキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
３．２９ｇを得た。
ＣＨｃｌ、 −１。
ＩＲｖ ｍ、ｘｃｍ 、 １７５５．１６８０．１５
９５ＮＭ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ）δ： １．２４（３Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ ）。
９５ＮＭ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ）δ： １．２４（３Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ ）。
３．２９（６Ｈ，Ｓ）、 ３．４１（３Ｈ，Ｓ）、 ３
．９５（３Ｈ，Ｓ）４．３０（２Ｈ，Ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ
）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ ）、５．２８（２Ｈ２ｓ
）＋ ５．３４ （Ｉ Ｈｔ ｓ ）、５．８１ （
ＩＨ２Ｓ）ｔ６．９３−７．９０（１１Ｈ，ｍ） （ｃ）２−（５−ジメトキシメチル−２−（メトキシメ
トキシ）フェノキシ）−３−（３−メトキシ−４−ベン
ジルオキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
２．５０ｇをエタノール８０ｍ１に溶解し、室温にて攪
拌下、水素化ホウ素ナトリウム５ＱＱｍｇを徐々に添加
し、−夜室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し
、残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル
層は水洗し、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去した。残渣は
シリカゲルカラム（クロロホルム−アセトン）にて精製
して無色油状の２−〔５−ジメトキシメチル−２−（メ
トキシメトキシ）フェノキシ〕＝３−（３−メトキシ−
４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１，３−ジオ
ール２．１５ｇを得た。
．９５（３Ｈ，Ｓ）４．３０（２Ｈ，Ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ
）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ ）、５．２８（２Ｈ２ｓ
）＋ ５．３４ （Ｉ Ｈｔ ｓ ）、５．８１ （
ＩＨ２Ｓ）ｔ６．９３−７．９０（１１Ｈ，ｍ） （ｃ）２−（５−ジメトキシメチル−２−（メトキシメ
トキシ）フェノキシ）−３−（３−メトキシ−４−ベン
ジルオキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
２．５０ｇをエタノール８０ｍ１に溶解し、室温にて攪
拌下、水素化ホウ素ナトリウム５ＱＱｍｇを徐々に添加
し、−夜室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し
、残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル
層は水洗し、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去した。残渣は
シリカゲルカラム（クロロホルム−アセトン）にて精製
して無色油状の２−〔５−ジメトキシメチル−２−（メ
トキシメトキシ）フェノキシ〕＝３−（３−メトキシ−
４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１，３−ジオ
ール２．１５ｇを得た。
ＣＨＣＪ、 −＋。
ＩＲｖ ｍ、ｘ ｃｍ 、３５００，１６０５，１５
９５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ： ３−３６ （６Ｈ７
ｓ ） 、３−５５ （３Ｈｔｓ ）、 ３．６０−４
．００（２Ｈ，ｍ）、 ３．９３（３Ｈ，ｓ ）。
９５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ： ３−３６ （６Ｈ７
ｓ ） 、３−５５ （３Ｈｔｓ ）、 ３．６０−４
．００（２Ｈ，ｍ）、 ３．９３（３Ｈ，ｓ ）。
４．３３（ＩＨ，ｍ）、 ５．１０（ＩＨ，ｍ）、 ５
．２０（２Ｈ，ｓ ）。
．２０（２Ｈ，ｓ ）。
５．２９（２Ｈ，ｓ ）、 ５．３６（ＩＨ，ｓ ）、
６．９３−７．５５（１１Ｈ，ｍ） （ｄ）２−（５−ジメトキシ−２−（メトキシメトキシ
）フェノキシ］−３−（３−メトキシ−４−ベンジルオ
キシフェニル）プロパン−１，３−ジオ−＃ ２．００
ｇを酢酸４０ｍ１に溶解し、５％硫酸４ ｍｌを添加
し、７０°Ｃにて２時間加温攪拌した。反応終了後、氷
水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、芒硝にて乾燥後、溶解を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラム（クロロホルム−アセトン）にて精製し無色針
状の６−ホルミル−２−（３−メトキシ−４−ベンジル
オキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，
４−ジオキサン７７Ｑｍｇを得た。
６．９３−７．５５（１１Ｈ，ｍ） （ｄ）２−（５−ジメトキシ−２−（メトキシメトキシ
）フェノキシ］−３−（３−メトキシ−４−ベンジルオ
キシフェニル）プロパン−１，３−ジオ−＃ ２．００
ｇを酢酸４０ｍ１に溶解し、５％硫酸４ ｍｌを添加
し、７０°Ｃにて２時間加温攪拌した。反応終了後、氷
水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、芒硝にて乾燥後、溶解を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラム（クロロホルム−アセトン）にて精製し無色針
状の６−ホルミル−２−（３−メトキシ−４−ベンジル
オキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，
４−ジオキサン７７Ｑｍｇを得た。
ＣＨＣｌ！、 −＋
ＩＲｖ ｃｍ ： ３５９０．１６９０．１６０
５．１５９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ！、’）δ：３．６０（
２Ｈ，ｍ）、 ３．９０（３Ｈ，ｓ ）。
５．１５９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ！、’）δ：３．６０（
２Ｈ，ｍ）、 ３．９０（３Ｈ，ｓ ）。
４．０８ （ＩＨ，ｍ）、 ５．０４ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝ ９８Ｚ ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ ）ｙ ６．
９２−７．５０（１，ＩＨ，ｍ）、 ９．８３（ＩＨ。
Ｊ＝ ９８Ｚ ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ ）ｙ ６．
９２−７．５０（１，ＩＨ，ｍ）、 ９．８３（ＩＨ。
（ｅ）６−ホルミル−２−（３−メトキシ−４−ベンジ
ルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１
，４−ジオキサン７５０１１１ｇをエタノール−酢酸エ
チル混液（、１： Ｉ Ｖ／Ｖ ）３０ｍｌに溶解し、
５％パラジウム−炭素１００■添加し、常圧下室源にて
水素添加した。２時間攪拌後、不溶物はろ別し、ろ液は
溶媒を留去した。残渣はエタノールより再結晶して無色
針状の６−ホルミル−２−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，４
−ジオキサン４８０■を得た。
ルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１
，４−ジオキサン７５０１１１ｇをエタノール−酢酸エ
チル混液（、１： Ｉ Ｖ／Ｖ ）３０ｍｌに溶解し、
５％パラジウム−炭素１００■添加し、常圧下室源にて
水素添加した。２時間攪拌後、不溶物はろ別し、ろ液は
溶媒を留去した。残渣はエタノールより再結晶して無色
針状の６−ホルミル−２−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，４
−ジオキサン４８０■を得た。
Ｃ１（ＣＪ、 −１・
ＩＲｖｍａｘ ｃｍ 、 ３５９０．３５４０．１６
８５゜１６０５、１５９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ！！３）δ： ３．６１ （２Ｈ，ｍ）
、 ３．９２（３Ｈ。
８５゜１６０５、１５９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ！！３）δ： ３．６１ （２Ｈ，ｍ）
、 ３．９２（３Ｈ。
ｓ ）、 ４．１２（ＩＨ，ｍ）、 ５．０４（ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝ｓＨｚ ）ｙ５．８４（ｌ）！、 ｓ ）、
６．９２−７．５０（６Ｈ，ｍ）、 ９．８４（ＩＨ
，５） （ｆ） 水素化ナトリウム３０ＩＴ１ｇのテトラヒド
ロフラン３ｍｌ懸濁液へ６−ホルミル−２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルベンゾ−１，４−ジオキサン３１６ｍｇのテトラヒド
ロフラン３ ｍｌ溶液を徐々に滴下した。室温にて１時
間攪拌の後、水冷攪拌下メトキシメチルクロリド１１２
μｌを徐々に添加し、更に室温にて２時間攪拌した。
ｄ、 Ｊ＝ｓＨｚ ）ｙ５．８４（ｌ）！、 ｓ ）、
６．９２−７．５０（６Ｈ，ｍ）、 ９．８４（ＩＨ
，５） （ｆ） 水素化ナトリウム３０ＩＴ１ｇのテトラヒド
ロフラン３ｍｌ懸濁液へ６−ホルミル−２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルベンゾ−１，４−ジオキサン３１６ｍｇのテトラヒド
ロフラン３ ｍｌ溶液を徐々に滴下した。室温にて１時
間攪拌の後、水冷攪拌下メトキシメチルクロリド１１２
μｌを徐々に添加し、更に室温にて２時間攪拌した。
反応終了後、氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。酢酸
エチル層は水洗し、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去した。
エチル層は水洗し、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−アセトン）に
て精製して無色針状の６−ホルミル−２−（３−メトキ
シ−４−メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
メチルベンゾ−１，４−ジオキサン２８５ｍｇを得た。
て精製して無色針状の６−ホルミル−２−（３−メトキ
シ−４−メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
メチルベンゾ−１，４−ジオキサン２８５ｍｇを得た。
ＪＲ，ＣＨ（Ｊ、 −＋。
ｍａｘｃｍ 、 ３６００．１６９０．１６０５゜１
５９５、９１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ ）δ： ３．４６（３Ｈ，ｓ ）
、 ３．８４（３Ｈ。
５９５、９１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ ）δ： ３．４６（３Ｈ，ｓ ）
、 ３．８４（３Ｈ。
Ｓ ）、 ４．０２（１８２ｍ）、 ３．６５（２Ｈ，
ｍ）、 ５．０１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ｓＨｚ ）、５．
１８（２Ｈ，ｓ ）、 ６．８８−７．４２（６Ｈ，ｍ
）、 ９．８０（］、Ｈ，ｓ）（ｇ）６−ホルミル−２
−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−
３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，４−ジオキサン２５
０［１！ｇと２，４．６− ）リメトキシメチルフロロ
アセトフェ／７２１５ｍｇを無水エタノール５ ｍｌ
ＩＩＣ溶解し水酸化ナトリウム３０１１１ｇを加えて室
温にて８時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチ
ルにて抽出した。酢酸エチル層は水洗し、芒硝にて乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（ベンゼ
ン−酢酸エチル）にて精製し無色油状の１− （２，４
，６−トリメトキシメチル７０ログルシニル） −３−
（：２−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ、＋’チ＃−１，４−ベンゾジオ
キサン−６−イル〕−２−プロペン−１−オン４１２ｍ
ｇを得た。
ｍ）、 ５．０１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ｓＨｚ ）、５．
１８（２Ｈ，ｓ ）、 ６．８８−７．４２（６Ｈ，ｍ
）、 ９．８０（］、Ｈ，ｓ）（ｇ）６−ホルミル−２
−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−
３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，４−ジオキサン２５
０［１！ｇと２，４．６− ）リメトキシメチルフロロ
アセトフェ／７２１５ｍｇを無水エタノール５ ｍｌ
ＩＩＣ溶解し水酸化ナトリウム３０１１１ｇを加えて室
温にて８時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチ
ルにて抽出した。酢酸エチル層は水洗し、芒硝にて乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（ベンゼ
ン−酢酸エチル）にて精製し無色油状の１− （２，４
，６−トリメトキシメチル７０ログルシニル） −３−
（：２−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ、＋’チ＃−１，４−ベンゾジオ
キサン−６−イル〕−２−プロペン−１−オン４１２ｍ
ｇを得た。
ＩＲ，ＣＨ（Ｊ、 、・
ｍａｘ ｃｍ 、 ３５９５．１６３５．１６０５，
９１ＯＮＭＲ（ＣＤＣｚ、 ）δ： ３．４０（６Ｈ，
Ｓ ）、 ３．５２（６Ｈ。
９１ＯＮＭＲ（ＣＤＣｚ、 ）δ： ３．４０（６Ｈ，
Ｓ ）、 ３．５２（６Ｈ。
ｓ ）、 ３．８０（２Ｈ，ｍ）、 ３．９０（３Ｈ，
ｓ ）、 ４．０５（ＩＨ，ｍ）、 ５．０２（ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝８Ｈ２）、 ５．１０（４Ｈ。
ｓ ）、 ４．０５（ＩＨ，ｍ）、 ５．０２（ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝８Ｈ２）、 ５．１０（４Ｈ。
ｓ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、
６．５５（２Ｈ９Ｓ）、６．８５−７．４０（８Ｈ，ｍ
）（ｈ） １− （２，４，６−）リメトキシメチル
フロログルシニル）−３−（２−（３−メトキシ−４−
メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１，４−ペンツジオキサン−６−イル〕−２−プロペン
−１−オン４００ｍｇをメタノール１０ｒｎｌに溶解し
、水冷攪拌下３０％過酸化水素水０．５０ ｍｌ、続い
て５％水酸化す） ＩＪウム水溶液０．５０ ｒｎｌを
滴下し、室温にて５時間攪拌した。反応終了後、水を加
え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒
硝にて乾燥後溶媒を留去して油状ノ１− （２，４，６
−ドリメトキシメチルフロログルシニル）−３−（２−
（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−
イル：］ −２，３−エポキシプロパン−１−オン３９
６ｍｇを得た。
６．５５（２Ｈ９Ｓ）、６．８５−７．４０（８Ｈ，ｍ
）（ｈ） １− （２，４，６−）リメトキシメチル
フロログルシニル）−３−（２−（３−メトキシ−４−
メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１，４−ペンツジオキサン−６−イル〕−２−プロペン
−１−オン４００ｍｇをメタノール１０ｒｎｌに溶解し
、水冷攪拌下３０％過酸化水素水０．５０ ｍｌ、続い
て５％水酸化す） ＩＪウム水溶液０．５０ ｒｎｌを
滴下し、室温にて５時間攪拌した。反応終了後、水を加
え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒
硝にて乾燥後溶媒を留去して油状ノ１− （２，４，６
−ドリメトキシメチルフロログルシニル）−３−（２−
（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−
イル：］ −２，３−エポキシプロパン−１−オン３９
６ｍｇを得た。
ＩＲ，ＣＨＣＩＩ’ｓ ｌ 。
ｍａＸＣ７ｒＬ、 ３５８０．１６９０．１６０５，９
１ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｓ）δ ： ３．４０（６Ｈ
，ｓ）、３．４４（３Ｈ。
１ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｓ）δ ： ３．４０（６Ｈ
，ｓ）、３．４４（３Ｈ。
Ｓ）、３．４９（３Ｈ，Ｓ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、
３．９０（３Ｈ，ｓ ）ｔ ３．８４−３．９６（２Ｈ
，ｍ）、 ４．０６（ＩＨ，ｍ）。
３．９０（３Ｈ，ｓ ）ｔ ３．８４−３．９６（２Ｈ
，ｍ）、 ４．０６（ＩＨ，ｍ）。
４．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ，）、５．１２−５．２
５（８Ｈ，ｍ）、６．５５（２Ｈ，Ｓ）、６．８８−７
．２４（６Ｈ，ｍ）（ｉ） １− （２，４，６−ド
リメトキシメチルフロログルシニル）−３−［：２−（
３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イ
ル） −２，３−エポキシプロパン−１−オン３６０■
をメタノール３． Ｏｒｎｌに溶解し、室温にて攪拌下
濃塩酸１．０ｒｎｌとメタノール３．Ｏｍｌの混液を滴
下し、７０°Ｃにて５分間加熱した。反応終了後、氷水
を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し
、芒硝にて乾燥後溶媒を留去して、淡黄色の粗結晶２１
０■を得た。この粗結晶をシリカゲルカラム（クロロホ
ルム−メタノール）にて精製し、無色粉末状晶９２ｍｇ
を得た。この無色粉末状晶は天然イソシリビンと重ジメ
チルスルホキシト中でのＮＭＲスペクトルが完全に一致
した。
５（８Ｈ，ｍ）、６．５５（２Ｈ，Ｓ）、６．８８−７
．２４（６Ｈ，ｍ）（ｉ） １− （２，４，６−ド
リメトキシメチルフロログルシニル）−３−［：２−（
３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イ
ル） −２，３−エポキシプロパン−１−オン３６０■
をメタノール３． Ｏｒｎｌに溶解し、室温にて攪拌下
濃塩酸１．０ｒｎｌとメタノール３．Ｏｍｌの混液を滴
下し、７０°Ｃにて５分間加熱した。反応終了後、氷水
を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し
、芒硝にて乾燥後溶媒を留去して、淡黄色の粗結晶２１
０■を得た。この粗結晶をシリカゲルカラム（クロロホ
ルム−メタノール）にて精製し、無色粉末状晶９２ｍｇ
を得た。この無色粉末状晶は天然イソシリビンと重ジメ
チルスルホキシト中でのＮＭＲスペクトルが完全に一致
した。
ＩＲｖｍａｘ ｃｍ 、 ３４４０．１６３ＯＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： ３．３０−３．６０（２Ｈ，
ｍ）。
（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： ３．３０−３．６０（２Ｈ，
ｍ）。
３．８０（３）１． ｓ ）、 ４．０７−４．２４（
ＬＨ，ｍ）、 ４．６０（Ｉ Ｈ，ｍ ） 、４．９３
（Ｉ Ｈ２ｄ 、 Ｊ−９Ｈｚ ） 、５．１３ （
１１−１，ｄ、 Ｊ＝１２Ｈ２）ｙ ５．９２（２Ｈ，
ｍ）、 ６．７６−７．２０（５Ｈ，ｍ） 以上
ＬＨ，ｍ）、 ４．６０（Ｉ Ｈ，ｍ ） 、４．９３
（Ｉ Ｈ２ｄ 、 Ｊ−９Ｈｚ ） 、５．１３ （
１１−１，ｄ、 Ｊ＝１２Ｈ２）ｙ ５．９２（２Ｈ，
ｍ）、 ６．７６−７．２０（５Ｈ，ｍ） 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の工程 （１）３−保護ヒドロキシ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒドにメトキシメチルクロライドを反応させて３−保
護ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンズアルデヒド
を得る。 （２）これを脱保護基して３−ヒドロキシ−４−メトキ
シメトキシベンズアルデヒドを得る。 （３）これに３−（３−メトキシ−４−保護ヒドロキシ
フェニル）−３−オキソ−２−ブロモプロピオン酸エチ
ルを反応させて３−（３−メトキシ−４−保護ヒドロキ
シフェニル） −２−〔５−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）フェ
ノキシ〕−３−オキソプロピオン酸エチルを得る。 （４）これをアセタール化して２−〔５−ジメトキシメ
チル−２−（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−３−（
３−メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルを得る。 （５）これを還元して２−〔５−ジメトキシメチル−２
−（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−３−（３−メト
キシ−４−保護ヒドロキシフェニル）プロパン−１，３
−ジオールを得る。 （６）これに硫酸を作用させて６−ホルミル−２−（３
−メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシメチルベンゾ−１，４−ジオキサンを得る。 （７）これを脱保護基して６−ホルミル−２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメ
チルベンゾ−１，４−ジオキサンを得る。 （８）これにメトキシメチルクロライドを反応させて６
−ホルミル−２−（３−メトキシ−４−メトキシメトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンゾ−１，４−
ジオキサンを得る。 （９）これに２，４，６−トリメトキシメチルフロロア
セトフェノンを反応させて１−（２，４，６−トリメト
キシメチルフロログルシニル）−３−〔２−（３−メト
キシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１１４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−２
−プロペン−１−オンを得る。 （１０）これを酸化して１−（２，４，６−トリメトキ
シメチルフロログルシニル）−３−〔２− （３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−
イル〕−２，３−エポキシプロパン−１−オンを得る。 （１１）これに鉱酸を作用させて（２Ｒ，３Ｒ）−３，
５，７−トリヒドロキシ−２−〔（２Ｒ＾＊，３Ｒ＾＊
）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６
−イル〕−４−クロマノンを得る。 からなることを特徴とするイソシリビンの 製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60256652A JPS62116578A (ja) | 1985-11-18 | 1985-11-18 | イソシリビンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60256652A JPS62116578A (ja) | 1985-11-18 | 1985-11-18 | イソシリビンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62116578A true JPS62116578A (ja) | 1987-05-28 |
Family
ID=17295587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60256652A Pending JPS62116578A (ja) | 1985-11-18 | 1985-11-18 | イソシリビンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62116578A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101829098A (zh) * | 2010-05-25 | 2010-09-15 | 大理学院 | 取代异水飞蓟宾用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
-
1985
- 1985-11-18 JP JP60256652A patent/JPS62116578A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101829098A (zh) * | 2010-05-25 | 2010-09-15 | 大理学院 | 取代异水飞蓟宾用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
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