JPS6147479A - シリビンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は次式（ト） α１ で表わされる（　２Ｒ’ｓ　３Ｒ”−３，５＋　７−ド
リヒドロキシー２−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロキシメチ
ル−１，４−ペンメゾオキサン−６−イル〕−４−クロ
マノン（以下「シリビン」と称する〕の新規な製造法に
関する。

〔従来の技術〕

シリビンは、を母アザミより抽出されるシリマリンの主
成分であり、シリマリンは脱保護作用によって肝障害の
防護および損傷を受けた肝細胞の回復を可能にし、急性
肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝機能障害（脂肪肝、薬物性
肝障害、中毒、放射性肝炎）の治療及び予防に重要な物
質である。

従来、シリビンの製造法としては−を母アザミより抽出
する方法〔例えば、アルツナイミツテルーフオーシユン
グ（ドラック・リサーチ）　（Ａｒｚｎ＠１ｍ１ｔｔｅ
ｌ　−Ｆｏｒｍｃｈｕｎｇ　（ＤｒａｇＲｅｓｅａｒｃ
ｈ））１８＊　６８８（１９６８））や合成による方法
〔例えば、ジャーナル・オン・ザ・ケミカル・ソサイテ
イ、）Ｑ−キン・トランザクションズＩ（Ｊ・ｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　ｔｈ・Ｃｈ＠ｍ１ｅａｌ　８ｏｅｉｅｔｙ　
ｙ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｅｔｌｏｎｓｌ、７７
５（１９８０））が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点°〕

しかしながら、抽出方法ではシリビンの他にシリビンの
異性体であるシリジアニン、シリクリスチンを含む混合
物が得られ、この混合物よりシリビンを単離するには煩
雑な精製工程が必要である。また合成法では原料として
高価な酸化銀を使用しなければならないと共に、シリビ
ンとイソシリビンとがほぼ等量生成するため、これを分
離しなけれはならず、工業的方法として満足できるもの
ではなかった。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者は、高純度のシリビンを高収率で製造
すべく鋭意研究を行った結果、本発明を完成した。

本発明は次の反応式によって示される。

］３ （式中、Ｒ１、Ｒ２は保護基を示す〕 すなわち、本発明は次の各工程からなるシリビンの製造
法を提供するものである。

■　４−保護ヒドロキシ−３−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（１）にメトキシメチルクロライドを反応させて４
−保護ヒドロキシ−３−メトキシメトキシベンズアルデ
ヒド（２）ヲ得る。

■　これを脱保護基して４−ヒドロキシ−３−メトキシ
メトキシベンズアルデヒド（３）を得る。

■　これに３−（３−メトキシ−４−保護ヒドロキシフ
ェニル）−３−オキソ−２−ブロモゾロピオン酸エチル
ａｖを反応させて３−〔３−メトキシ−４−保護ヒドロ
キシフェニル〕−２−（４−ホルミル−２−（メトキシ
メトキシ）フェノキシクー３−オキソプロピオン酸エチ
ル（４）を得る〇 ■　これをアセタール化して２−〔４−ゾメトキシメチ
ル−２−（メトキシメトキシ）フェノキシ）−３−（３
−メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−オキ
ソプロピオン酸エチル（５）を得る。

■　これを還元して２−〔４−ジメトキシメチル−２−
（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−３−（３−メトキ
シ−４−保護ヒドロキシ）−ゾロノＱンー１．３−ゾオ
ール（６）を得る。

■　これに硫酸を作用させて６−ホルミル−３−（３−
メトキシ−４−保護ヒドロキシメチルｋ）−２−ヒドロ
キシメチルベンゾ−１゜４−ジオキサン（７）を得る。

■　これに２．４．６−）リメトキシメチルフｈ　　　
　　　Ｏロアセトフェノンα）を反応させて１−（２＊
４＊６−ト！Ｊメトキシメチルフロログルシ二ル）−３
−［３−（４−保護ヒド四キシー３−メトキシフェニル
）−２−ヒドロキシメチル−１，４−ペンメゾオキサン
−６−イル〕−２−プロペン−１−オン（８）を得る。

■　これを酸化して１−（２、４，６−トリメトキシメ
チルフロログルシニル）　−３−［：　３−（４−保ｉ
１ヒドロキシー３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキ
シメチル−１，４−ペンメゾオキサン−６−イル）−２
，３−工数キー／プロノＱンー１−オン（９）を得る。

■　これに鉱酸を作用させて（２Ｒ、３Ｒ）　−３，５
，７−１−リヒドロキシ−２−Ｃ（２Ｂ。

３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）−２−ヒドロキシメチル−１゜４−ベンゾジオキサン
−６−イル：］−４−り四マノンαＱを得る。

本発明方法においてＲ１及びＲ２で表わされる保護基と
しては、水酸基の保―基として一般に使用されているも
のを用いることができるが、ベンシル基が特に好ましい
。

第■工程は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、（１）
に塩基の存在下メトキシメチルクロライドを水冷下加え
、室温で反応させる。

第■工程の脱保護基は、ＩＱラゾウムー炭素等の触媒を
用いて水素添加することにより行われる。

第■工程は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基の
存在下、（３）に水冷下回を加え、室温で反応させる。

第■工程は、（４）にメタノールとトリメトキシメクン
を反応させてアセタール化を行う。

第■工程は、エタノール等の溶媒中、（５）を水素化ホ
ウ素ナトＩＪウム等の還元剤で還元を行う。

第■工程は、（６）を酢酸等の溶媒にとかし、これに硫
酸を加えて加熱反応するととＫよって行われる。

第■工程は、（７）とαのをエタノール等の溶媒中、苛
性ソーダの存在下室温で反応させる。

第８工程は、（８）を過酸化水素等の酸化剤を用いて酸
化する。反応は水冷下行うのが好ましい。

第９工程は、（９）を塩酸等の鉱酸と加熱することによ
って行われる。

〔発明の効果〕 このような本発明によると、シリビンのみを高純度かつ
高収率で得ることができる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ （＆）　　４−ペンシルオキシ−３−ヒドロキシベンズ
アルデヒド４．５６９　’ｉミゾメチルホルムアミド４
５ｍ溶解し、水冷攪拌下、ｔ−ブトキシカリウム２．２
４９ｆ徐々に添加し、室温にて３０分攪拌後、水冷下メ
トキシメチルクロ２イド１．５２−を徐々に滴下し、室
温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎベンゼ
ンで抽出した。ベンゼン層は希苛性ソーダ水、水にて順
次洗浄し、芒硝にて乾燥後溶媒を留去して４−ペンシル
オキシ−３−メトキシメトキシベンズアルデヒド５．３
２９を得た。

次に、４−ペンシルオキシ−３−メトキシメトキシベン
ズアルデヒド４．８９６９をエタノール２００−に溶解
し、５％／Ｑラゾウムー炭素９００５ｍ１を添加し、室
温にて水素気流下８時間攪拌した。反応終了後、ろ過し
、ろ液分留去して４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキ
シベンズアルデヒド３．２０９を得た。次にｔ−ブトキ
シカリウム２．０７９のジメチルホルムアミド２０ｍ懸
濁液へ攪拌下４−ヒドロキシー３−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド３．２０９のジメチルホルムアミド１０
　ｔｔｔｌ溶液を滴下した。室温にて１時間攪拌後、３
−（３−メトキシ−４−ペンシルオキシフェニルツー３
−オキンー２−ブロモｆ四ピオシ酸エチル７．２０ｆの
ジメチルホルムアミド２゜―溶液を氷冷下徐々に滴下し
、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝忙て
乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノールより再結晶
して無色針状晶の３−（３−メトキシ−４−ペンシルオ
キシフェニル）−２−［４−ホルミル−２−（メトキシ
メトキシ）フェノキシクー３−オ牛ソープ四ピオン酸エ
チル５．９３９を得た。

融　点：１０８−１０９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ：　１．２３　（３Ｈ＃　ｔ　ｗ
　Ｊ＝７　Ｈｚ　）、３．４３（３１ＦＩ、ｓ　）ｓ　
３．９３（３Ｈ＃　ａ　）、４．２８　（２Ｈ，ｑ　、
　Ｊ＝７　Ｈｚ　）、５．２０　（２Ｈｊｓ　）、５．
２４　（２Ｈｌｓ　）、５．８４（ＬＨ，ｇ　）、６．
８８−７．８４（ＩＩＨ，ｍ）、９．８８（ＩＨ，ｍ）
Ｍ８　　ｍ／ｚ　：５０８　（Ｍ　） （ｂ）３−（３−メトキシ−４−ペンシルオキシフェニ
ル）−２−［４−ホルミル−２−（メトキシメトキシ〕
フェノキシ〕−３−オキソゾ四ピオン酸エチル１．７４
１９をメタノール１．４−とトリメトキシメタン１．８
１ｎｌの混合液に溶解し、塩化アンモニウム１５■を添
加し、１時間加熱還流した。反応終了後、放冷しろ過し
た。ろ液から溶媒を留去した。残渣を石油エーテルより
結晶化して２−〔４−ジメトキシメチル−２−（メトキ
シメトキシ）フェノキシ）−３−（３−メトキシ−４−
ペンシルオキシフェニル）−３−オキメゾ１渚ン酸エテ
ル１．７８０ｆを得た。

融　　点：６０−６３℃ ＩＲＩＪｃＨ”Ｃｌ１＝　：　１７５Ｑ、１６７５．１
５９５ｌＬＸ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ：　Ｌ２１　（３Ｈ、ｔ　ｒ　
Ｊ＝＝７　Ｈｚ　）、３．２４（６）ｆ、　ｓ　）、３
．３７（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｂ、ａ　）、４．２
５（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、
５．２０（２Ｈ１す、５．２９　（ＩＨ，ｇ　）、５．
７３（Ｉｎ、ａ）、６．８５−７８５−７−８４（１１ １Ｌ　　ｍ／ｚ：　　５５４　（Ｍ　）、５２３（ｃ）
２−Ｃ４−ジメトキシメチル−２−（メトキシメトキシ
）フェノキシ、：］−３−（３−メトキシ−４−ペンシ
ルオキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル１
．６６２ｆｉＥｔｏＨ４０ｍｌに溶解し、室温にて攪拌
下、水素化ホウ素ナトリウム３８０■を添加し８時間攪
拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加え酢酸エチ
ルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝にて乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（クロロ
ホルム−アセトン）にて精製して無色油状の２−〔４−
ジメトキシメチル−２−〔メトキシメトキシ〕フェノキ
シ）−３−（３−メトキシ−４−ペンシルオキシ〕ゾ四
ノＱンー１．３−ジオール１．５０３ｆを得た。

ＩｒｔｗｃＨ”　ｃｔｘ−”　：３５００．１６０５．
１５９５ｌＬＸ ＮＭＲ（ｃｎｃｚ、　）δ：　３．３３（ｆ５Ｈ１ｍ　
）％　３．５０（３’Ｈ，ｓ　）、３．８９　（３Ｈ、
ｌ　）、３．７０−３．９６　（２Ｈ，ｍ）、４．２３
（ｌ　Ｈ−ｍ　）、４．９８　（ｌ　Ｈ１ｍ　）、５．
１４（２Ｈ、ｔｒ入５．１９　（２Ｈ，ｍ　）、５．３
２　（ｌ　Ｉ（１ｍ　）％　６．８５−７．５０（１１
Ｈｓｍ） ＭＳ　ｍ／ｚ：５１４（Ｍ　）、４８３（ｄ）２−（：
４−ジメトキシメチル−２−（メトキシメトキシ）フェ
ノキシ］−３−（３−メトキシ−４−ペンシルオキシ）
ゾロノｅン−１，３−ジオール１．４５ｆを酢酸４０ｍ
に溶解し、５％硫酸４−を添加し、７０℃にて３０分加
熱攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽
出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝にて乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−
アセトン）にて精製して無色油状の６−ホルミル−３−
（３−メトキシ−４−ベンシルオキシフェニル〕−２−
ヒドロキシメチルベン／−１，４−ジオキサン７９６１
１９を得た。

ＩＲｖ”””３ｃｍ−’　：　３５５Ｑ、１６９５．１
６０５．１５９５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　３．６２
（２Ｈ，ｍ）、３．９１　（３Ｈ，ｓ　）、４．０９（
ＩＨ，ｍ）、４．９６（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．
１４　（２Ｈ，ｓ　）、６．９２−７．４８　（１１Ｈ
、ｍ）、９．８０（、Ｈ，畠〕 Ｍ　８　　ｍ／　ｚ　：　４０６　（’）、３１５（＠
）　６−ホルミル−３−〔３−メトキシ−４−ペンシル
オキシフェエキシー２−ヒト四キシメチルベンゾ−１，
４−ジオキサン３９３〜と２．４．６−）リメトキシメ
チルフロ四アセトフェノン２９０ｍｇ’を無水エタノー
ル３ｍに溶解し、室温にて攪拌下、苛性ソー〆２０ｗｇ
を加え８時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチ
ルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝にて乾燥
後溶媒を留去して、油状の１−（２，４，６−１−リメ
トキシメチルフＸ１２日グルシニル）−３−（３−（４
−べンゾルオキシー３−メトキシフエニｋ　）　−２−
ヒドロキシメチル−１，４−ペンメゾオキサン−６−イ
ル〕−２−ノロペン−１−オン５２２ダを得た。

（ｆ）　　（−）で得た化合物４００ｍｇをメタノール
１０−に溶解し、水冷下３０％過酸化水素水０、３５　
ｄ、続いて５％苛性ソーダ水溶液０６３５ｄを滴下し、
室温にて５時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エ
チルにて抽出した。

酢酸エチル層を水洗し、芒硝にて乾燥後溶媒を留去して
油状の１−（２，４，６−）リメトキシメチルフロログ
ルシニル）−３−（３−（４−ベンシルオキシ−３−メ
トキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサン−６−イル−２，３−工数キシグロノ９
ンーｌ−オン３９５Ｍｇｔ得た。

（ω　（ｆ）で得た化合物３５０■をメタノール５−に
溶解し、室温にて攪拌下濃塩酸０．５７を滴下後、７０
℃にて３０分加温した。反応終了後、氷水を加え酢酸エ
チルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝にて乾
燥後溶媒を留去して、淡黄色の粗結晶２０２＋１ｖを得
た。

この粗結晶をＰｒｅｐ　ＴＬＣ（クロロホルム：アセト
ン：ギ酸＝、９　：２　：　ｌ　ｖ／マ）にて精製し、
酢酸エチルより再結晶して無色針状晶１００１ｖを得た
。この無色針状晶は、赤外吸収スペクトル、薄層クロマ
トグラフィーおよびＮＭＲスペクトルで天然のシリビン
と完全に一致した。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の工程 （１）４−保護ヒドロキシ−３−ヒドロキシベンズアル
   デヒドにメトキシメチルクロライドを反応させて４−保
   護ヒドロキシ−３−メトキシメトキシベンズアルデヒド
   を得る。 （２）これを脱保護基して４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シメトキシベンズアルデヒドを得る。 （３）これに３−（３−メトキシ−４−保護ヒドロキシ
   フェニル）−３−オキソ−２−ブロモプロピオン酸エチ
   ルを反応させて３−（３−メトキシ−４−保護ヒドロキ
   シフェニル）−２−〔４−ホルミル−２−（メトキシメ
   トキシ）フェノキシ〕−３−オキソプロピオン酸ェチル
   を得る。 （４）これをアセタール化して２−〔４−ジメトキシメ
   チル−２−（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−３−（
   ３−メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−３−オ
   キソプロピオン酸ェチルを得る。 （５）これを還元して２−〔４−ジメトキシメチル−２
   −（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−３−（３−メト
   キシ−４−保護ヒドロキシ）−プロパン−１，３−ジオ
   ールを得る。 （６）これに硫酸を作用させて６−ホルミル−３−（３
   −メトキシ−４−保護ヒドロキシフェニル）−２−ヒド
   ロキシメチルヘンゾ−１，４−ジオキサンを得る。 （７）これに２，４，６−トリメトキシメチルフロロア
   セトフェノンを反応させて１−（２，４，６−トリメト
   キシメチルフロログルシニル）−３−〔３−（４−保護
   ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ
   メチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−２−
   プロペン−１−オンを得る。 （８）これを酸化して１−（２，４，６−トリメトキシ
   メチルフロログルシニル）−３−〔３−（４−保護ヒド
   ロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチ
   ル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル〕−２，３−
   ェポキシプロパン−１−オンを得る。 （９）これに鉱酸を作用させて（２Ｒ＾＊、３Ｒ＾＊）
   −３，５，７−トリヒドロキシ−２− 〔（２Ｒ＾＊、３Ｒ＾＊）−３−（４−ヒドロキシ−３
   −メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−１，４
   −ベンゾジオキサン−６−イル〕−４−クロマノンを得
   る。 からなることを特徴とするシリビンの製造法。