JPH0544947B2

JPH0544947B2 -

Info

Publication number: JPH0544947B2
Application number: JP7281388A
Authority: JP
Inventors: Minokazu Takahashi; Takashi Kono
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-25
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1993-07-07
Also published as: JPH01246276A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）この発明は、アルフアカルシドール即ち1α−
ヒドロキシビタミンD₃の製造のための重要な中
間体乃至該中間体を使つたアルフアカルシドール
の製造方法に係るものである。（従来の技術）アルフアカルシドールは外からのカルシウムの
吸収と骨からのカルシウムの動員によつて血中カ
ルシウムを上昇させる作用を持つている薬物であ
つて、ビタミンＤ代謝異常に伴う症状の改善に役
立つているものである。この化合物の合成につい
ては多くの特許出願がなされているが、例えば６
位をメトキシ基で置換されている1α−Ｏ−アシ
ル−シクロビタミンD₃化合物はソルボリシスに
より５，６−シス化合物と共に、５，６−トラン
ス化合物を与えるので、目的化合物であるアルフ
アカルシドールを純度良く得るためには、分別操
作を施さなくてはならないとされている。（特公
昭58−28876号）（本発明が解決しようとする問題点）本発明によつて、立体選択的にアルフアカルシ
ドールを作る方法が提供されるのであるが、それ
は以下に示すように、原料として本発明者の創製
になる新規化合物及びこれを使用する工程とによ
つて達成されるものである。式（）で示される（6R）（又は（6S））−６−ヒドロキシ
−３，５−シクロビタミンD₃（）を用い１，３
−ベンゾジオール−２−イル基で６位OHを保護
した化合物（6R）（又は（6S））−６−（１，３−
ベンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−
シクロビタミンD₃（）を得る。ここにおいて１，３−ベンゾジチオール−２−
イル基を導入するために用いられる化合物として
は１，３−ベンゾジチオリウムテトラフルオロボ
レートがある。反応は式（）で示される化合物をジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素など反応に関与
しない溶媒中に溶かし、ピリジン、ルチジンなど
の塩基を加え、氷冷下１，３−ベンゾジチオリウ
ムテトラフルオロボレートを加えて反応させる。
このほかに２−（３−メチルブトキシ）−１，３−
ベンゾジチオールも（）式の化合物を造るため
に使用できる。かくて得られる式（）で示される化合物は新
規化合物であつて、アリル酸化を施すと式（）で示される化合物（1S，6R（または（6S））−１−
ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−
２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD₃
を与える。ここにおいてアリル酸化は、ジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの溶媒中、二酸化セレンを用い室温で行なう
ことができる。この際、過酸化水素、ｔ−ブチル
ヒドロパーオキシドのような過酸化物を併用する
と効果的である。かくて得られる式（）で示される化合物は新
規化合物であつて、このものは水とジオキサンま
たは水とテトラフドロフランなどの混合溶媒中で
ヘテロポリ酸例えば、リンモリブテン酸、ケイタ
ングステン酸、リンタングステン酸などの存在で
ソルボリシスすると式（）で示される５，６−
シス化合物である1α−ヒドロキシビタミンD₃を
選択的に与える。また、式（）の化合物のソルボリシスを酢酸
中で行なうと式（）の３位のOH基がアセチル
化された化合物になるが、これは通常行なわれる
加水分解手法によつて式（）の化合物に導かれ
る。本発明によつて得られる化合物は５，６−シス
体のみであるため、従前技術におけるごとくシス
体とトランス体の分離操作やそのため１位の水酸
基の保護を必要としない。以下実施例を記述して本発明を具体的に説明す
る。実施例１（6R）−６−（１，３−ベンゾジチオール−２
−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD₃
の合成：（6R）−６−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンD₃0.50ｇにジクロロメタン15ml、ピリジン
0.24ｇを加え、氷水冷却下で１，３−ベンゾジチ
オリウムテトラフルオロボレート0.47ｇを加え
た。１時間撹拌した後トリエチルアミン0.20ｇを
加え、室温で30分撹拌した。反応液を水洗濃縮後
ヘキサンで抽出し濃縮後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ヘキサン：酢酸エチル＝
60：１の溶離液）にかけて題記化合物0.35ｇを得
た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ（ppm）： 0.51 （3H，ｓ，18−H₃） 0.80 （1H，ｍ，４−Ｈ） 4.59 （1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz，６−Ｈ） 4.83 （1H，ｍ（sharp），19−Ｈ） 5.09 （1H，ｍ（sharp），19−Ｈ） 5.14 （1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz，７−Ｈ） 6.55 （1H，ｓ，

【式】） 7.03〜7.10 （2H，ｍ，芳香環水素） 7.26〜7.34 （2H，ｍ，芳香環水素）マススペクトル（ｍ／ｚ）：536（M⁺），367，153 実施例２（1S，6R）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベ
ンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−
シクロビタミンD₃の合成：二酸化セレン0.17ｇ、ジクロロメタン８ml、ｔ
−ブチルヒドロパーオキシド0.54ｇを室温で15分
間撹拌した。これに（6R）−６−（１，３−ベン
ゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シク
ロビタミンD₃0.40ｇをジクロロメタン８mlに溶か
したものを加え、同温度で５分間反応させ、水酸
化カリウム水溶液でクエンチした。ヘキサンで抽
出し、水酸化カリウム水溶液にて洗浄し、水洗
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝６：
１の溶離液）し、題記化合物0.20ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ（ppm）： 0.51 （3H，ｓ，18−H₃） 0.64 （1H，ｍ，４−Ｈ） 4.15 （1H，ｍ，１（β）−Ｈ） 4.67 （1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz，６−Ｈ） 5.05 （1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz，７−Ｈ） 5.10 （1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，19−Ｈ） 5.27 （1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，19−Ｈ） 6.49 （1H，ｓ，

【式】） 7.04〜7.11 （2H，ｍ，芳香環水素） 7.27〜7.35 （2H，ｍ，芳香環水素）マススペクトル（ｍ／ｚ）：552（M⁺），383，153 実施例３ 1α−ヒドロキシビタミンD₃の合成：（1S，6R）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベ
ンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シ
クロビタミンD₃0.15ｇ、ジオキサン4.05ｇ、水
0.45ｇにリンモリブデン酸5.0mgを加え、室温で
10時間反応した。ジクロロメタンで抽出し、水
洗、濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
（クロロホルム：メタノール＝30：１の溶離液）
にて精製し、題記化合物0.060ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ（ppm）： 0.54 （3H，ｓ，18−H₃） 4.22 （1H，ｍ，３（α）−Ｈ） 4.43 （1H，ｍ，１（β）−Ｈ） 5.00 （1H，ｍ（sharp），19−Ｈ） 5.32 （1H，ｍ（sharp），19−Ｈ） 6.01 （1H，ｄ，Ｊ＝11.2Hz，７−Ｈ） 6.38 （1H，ｄ，Ｊ＝11.2Hz，６−Ｈ）マススペクトル（ｍ／ｚ）：400.3347（M⁺） C₂₇H₄₄O₂としての理論値400.3339融点136.0℃ 〔α〕²⁰ _D＋51.5゜（Ｃ＝0.52，EtOH）実施例４（1S，6R）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベ
ンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シ
クロビタミンD₃に酢酸を加え、室温で６時間反
応した。反応液の薄層クロマトグラフイ（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝7.3で展開）で原料化合物がな
くなつていること、1α−ヒドロキシビタミンD₃
−３−アセテートが生成していること及び５，６
−トランス−1α−ヒドロキシビタミンD₃−３−
アセテートに相当するスポツトを認めなかつた事
を確認した。実施例５（6S）−６−ヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンD₃を原料として実施例１、実施例２の方法
に従い（6S）−６−（１，３−ベンゾジチオール−２−
イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD₃ NMRスペクトルδ： 0.63 （3H，ｓ，18−H₃） 0.68 （1H，ｍ，４−Ｈ） 4.67〜4.72 （2H，ｍ，６−Ｈ＆19−Ｈ） 4.94 （1H，ｍ，19−Ｈ） 5.17 （1H，ｄ，Ｊ＝9.3Hz，７−Ｈ） 6.44 （1H，ｓ，

【式】） 7.05〜7.12 （2H，ｍ，芳香環水素） 7.31〜7.38 （2H，ｍ，芳香環水素）マススペクトル（ｍ／ｚ）：536（M⁺），367，153
を経て、（1S，6S）−１−ヒドロキシ−６−（１，
３ベンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５
−シクロビタミンD₃ NMRスペクトルδ： 0.55 （1H，ｍ，４−Ｈ） 0.63 （3H，ｓ，18−H₃） 4.14 （1H，ｍ，１（β）−Ｈ） 4.68 （1H，ｄ，Ｊ＝9.3Hz，６−Ｈ） 4.96 （1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hzｚ，19−Ｈ） 5.14〜5.20 （2H，ｍ，７−Ｈ＆19−Ｈ） 6.44 （1H，ｓ，

【式】） 7.08〜7.13 （2H，ｍ，芳香環水素） 7.33〜7.40 （2H，ｍ，芳香環水素）マススペクトル（ｍ／ｚ）：552（M⁺），383，153 を得、これを用いて実施例４と同様の処理をして
同様の事実を確認した。実施例６（1S）−１−ヒドロキシビタミンD₃の製造：（1S，6R）−１−ヒドロキシ−６−（１，３−
ベンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−
シクロビタミンD₃5.40ｇに酢酸110ｇを加え、40
℃で50分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和後ジエチルエーテルで抽出し、エ
ーテル層を水洗・濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１の溶離液）にて精製して1α−ヒドロキシ
ビタミンD₃−３−アセテート1.77ｇを得た。次い
で、得られた1α−ヒドロキシビタミンD₃−３−
アセテート1.77ｇに５％水酸化カリウム／メタノ
ール53ｇを加え、室温で10分間撹拌した。ジエチ
ルエーテルで抽出し、エーテル層を水洗・濃縮
し、残渣をギ酸メチルで結晶化して題記化合物
1.20ｇを得た。この化合物のNMRスペクトル、mp、マスス
ペクトル、旋光度は実施例３で得た物のそれと一
致した。尚、途中において得たアセテート体の
NMRスペクトルは次の通りであつた。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ（ppm） 0.56 （3H，ｓ，18−₃） 2.03 （3H，ｓ，３−OCOCH₃） 4.41 （1H，ｍ，１（β）−Ｈ） 5.03 （1H，ｍ（sharp），19−Ｈ） 5.21 （1H，ｍ，３（α）−Ｈ） 5.33 （1H，ｍ，（sharp），19−Ｈ） 6.02 （1H，ｄ，Ｊ＝11.1Hz，７−Ｈ） 6.34 （1H，ｄ，Ｊ＝11.1Hz６−Ｈ）参考例１（1S，6R）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベ
ンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シ
クロビタミンD₃の代わりに（1S，6R）−１−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−３，５−シクロビタミ
ンD₃を用いたほかは実施例３と同様に処理した。
得られた結晶は1α−ヒドロキシビタミンD₃と５，
６−トランス−1α−ヒドロキシビタミンD₃の混
合物であり、その比は55：45であつた。（NMR
スペクトルの解析によりシスートランスの割合を
算出した。）参考例２（1S，6R）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−
３，５−シクロビタミンD₃に酢酸を加え、室温
で６時間反応した。反応液の薄層クロマトグラフ
イ（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３で展開）で
1α−ヒドロキシビタミンD₃−３−アセテート
（Rf0.43）と５，６−トランス−1α−ヒドロキシ
ビタミンD₃−３−アセテート（Rf0.37）とに相
当する位置にスポツトが認められたことを確認し
た。

Claims

【特許請求の範囲】１式で示される1α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベン
ゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シク
ロビタミンD₃。２特許請求の範囲第一項において、６位の立体
配置がＲである特許請求の範囲第一項記載の化合
物。３式で示される1α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベン
ゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シク
ロビタミンD₃をヘテロポリ酸の存在下加溶媒分
解し、1α−ヒドロキシビタミンD₃を得る事を特
徴とする1α−ヒドロキシビタミンD₃の製造方法。４特許請求の範囲第三項において（1S，6R）−
１−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオー
ル−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミン
D₃を使用する特許請求の範囲第三項記載の方法。