JPH0543545A - 新規なアザ糖誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、新規なアザ糖誘導体のグリコシダー
ゼ阻害活性を基とする抗ウイルス剤を提供することを目
的とする。 【構成】デオキシノジリマイシンから合成された次の一
般式（Ｉ） 【化９】 （式中Ｒは、水素又は炭素数１〜６の低級アルキル基を
示す。）に示されるアザ糖誘導体は、デオキシノジリマ
イシンに比べてβ−グルコシダーゼ阻害活性が増大す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス活性を有す
る新規なアザ糖誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ノジリマイシンあるいは、デオキシノジ
リマイシンで代表されるアザ糖は、グルコシダーゼ阻害
活性を有し、細胞表面の糖タンパク合成を調節するた
め、ウイルス感染、ガン転移、免疫不全等の領域におい
てその有用性が期待され、いくつかの化合物は、臨床試
験中である（Febs Lett. 1988;237:128-132,AIDS 1990;
4:975-979）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アザ糖のグ
ルコシダーゼ阻害活性を指標とする抗ウイルス性を拡大
させることを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記の課題
を解決すべく研究を重ねた結果、ある種のデオキシノジ
リマイシン誘導体がデオキシノジリマイシン（本明細書
中での命名法に従えば、１,５−イミノ−１,５−ジデオ
キシ−Ｄ−グルシトールと表される。）に比べてβ−グ
ルコシダーゼ阻害活性を増大することを見出し、本発明
を完成させた。すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ）

【化２】 （式中Ｒは、水素又は炭素数１〜６の低級アルキル基、
具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基等を示し、＊は、その絶対配置
が（Ｒ）もしくは（Ｓ）であり、本明細書中の命名法に
よれば、以下の化合物名の内、Ｄ−グリセロ、Ｌ−グリ
セロの表記がそれぞれＲ及びＳの立体配置と同一であ
る。）で表される新規なデオキシノジリマイシ誘導体に
関するものである。

【０００５】本願目的化合物である式（Ｉ）の特定化合
物としては、１，５−イミノ−１，５，７−トリデオキ
シ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール、１，５
−イミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｌ−グリセロ−
Ｄ−グルコ−ヘプチトール、１，５−ブチルイミノ−
１，５，７−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ
−ヘプチトール、１，５−ブチルイミノ−１，５，７−
トリデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトー
ル、１，５−メチルイミノ−１，５，７−トリデオキシ
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール、１，５−
メチルイミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｌ−グリセ
ロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール等があげられる。

【０００６】本発明に係わる前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物のうち、次の構造式（Ｉａ）

【化３】 で表される化合物は、次の［Ａ］の方法で得ることがで
きる。 ［Ａ］法 デオキシノジリマイシンを出発物質とし、そのアミノ基
を以後の反応に耐えうる公知の保護基、好ましくはベン
ジル基（以下Ｂｎと略記する。）で保護する。こうして
得られたＮ−ベンジルデオキシノジリマイシンは、文献
記載（Carbohydr. Res. 1987;164:141-148）の公知の化
合物である。ついで４位、６位水酸基を環状アセタール
型保護基、好ましくはベンジリデン基で、２位、３位水
酸基をテトラヒドロピラニル基で代表されるアセタール
型保護基、若しくはシリルエーテル型保護基、好ましく
はｔ−ブチルジメチルシリル基（以下ＴＢＤＭＳと略記
する。）で保護して下記（Ｉｂ）で表される化合物を得
る。

【０００７】

【化４】 保護体（Ｉｂ）を文献（J.Carbohydr.Chem. 1983;2:305
-311）記載の方法に準じ、位置選択的にベンジリデン基
を開裂し、６位水酸基のみが遊離された鍵中間体である
化合物（Ｉｃ）を得ることができる。すなわち化合物
（Ｉｂ）を有機溶媒、好ましくはトルエン中でトリメチ
ルアミン・ボラン錯体と塩化アルミニウムの存在下に反
応させることによりベンジリデン基を解裂し、６位水酸
基が脱保護された下記（Ｉｃ）の化合物を得る。

【０００８】

【化５】 さらに、この６位水酸基を公知の酸化剤、例えば６価Ｃ
ｒ、活性化ジメチルスルホキシド等を用いて酸化し次式
（Ｉｄ）で表されるアルデヒドを得る。

【０００９】

【化６】 酸化剤として活性化ジメチルスルホキシドを用いる場合
には、反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ベンゼン
等の不活性な溶媒中又は無溶媒で行われ、活性化剤とし
ては、シュウ酸クロリド、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、無水硫酸・ピリジン錯体等の公知の試薬から任意
に選ばれる。無水硫酸・ピリジン錯体を用いる場合に
は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に
反応させる。次に、化合物（Ｉｄ）にメチルリチウム、
メチルグリニャール試薬等を用いてメチル基を付加さ
せ、新たに生じた不斉炭素の立体配置がＲもしくはＳの
化合物の混合物として次式（Ｉｅ）の化合物（＊は上記
の意味を有す。）を得ることができる。これらはクロマ
トグラフィーによってそれぞれの異性体に分離可能であ
る。

【００１０】

【化７】 これらの化合物を混合物のまま、若しくはＲ体、Ｓ体に
分離後、以下に述べる方法で順次脱保護し、式（Ｉａ）
で示される化合物をＲ体、Ｓ体の混合物、若しくはＲ
体、Ｓ体のそれぞれの異性体を純粋に得ることができ
る。すなわち化合物（Ｉｅ）と公知の脱シリル化剤、好
ましくはフッ化水素−三フッ化ほう素・ジエチルエーテ
ル錯体とを有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反
応させることにより、脱シリル化する。次に、有機溶媒
と水、好ましくはメタノール−水中で、酸、好ましくは
塩酸を加え、触媒、好ましくは水酸化パラジウム−カー
ボンの存在化に接触還元を行うことにより、脱ベンジル
化を行い、前記の式（Ｉａ）で示される化合物を得る。

【００１１】本発明に係わる前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物のうち次式（Ｉｆ）

【化８】 （式中Ｒ₁は、メチル基又はブチル基を示す。）で示さ
れる化合物は、次の［Ｂ］の方法で得ることができる。 ［Ｂ］法 まず、［Ａ］法に従って式（Ｉａ）で示される化合物を
得る。この化合物を有機溶媒中、又は有機溶媒と水との
混合溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミドと水の混
液中で、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、ヨ
ウ化ブチル又はヨウ化メチルと反応させることにより、
前記の式（Ｉｆ）で示される化合物を得る。

【００１２】また、前記式（Ｉｆ）で示される化合物
は、次の［Ｃ］の方法で得ることができる。 ［Ｃ］法 まず、［Ａ］法に従って式（Ｉａ）で示される化合物を
得る。この化合物を有機溶媒中、又は有機溶媒と水との
混合溶媒中、好ましくはアセトニトリルと水との混液中
で、還元剤、好ましくは水素化シアノホウ素ナトリウム
の存在下で、ブチルアルデヒド又はホルムアルデヒドと
反応させることにより、前記の式（Ｉｆ）で示される化
合物を得る。

【００１３】

【作用】本発明化合物の効果を以下の実験例より説明す
る。Ｔ．Ｎｉｗａらの方法（Agric.Biol.Chem.1970;34:
966-967)に従ってグリコシダーゼ阻害活性を測定した。
本発明化合物の100μｇ／ｍｌの濃度における阻害活性
の強度をコントロールに対する100分率(Inhibition)％
で表わし、表１にその結果を示す。

【００１４】

【表１】

【００１５】測定の結果、一般式（Ｉ）で示される化合
物のうちＲが水素で、６位不斉炭素の立体配置がＳ型の
化合物はデオキシノジリマイシンに比べてβ−グルコシ
ダーゼ阻害活性を増大することを見出した。以下に本発
明の化合物及びその製造方法を参考例及び実施例をもっ
て詳細に説明する。

【００１６】

【実施例】

参考例１ Ｎ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−１，５−ジ
デオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール Ｎ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトール１０．０ｇ（３９．５ミリモル）をジ
メチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物１１．３ｇ（５９．４ミリモ
ル）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール３０ｍｌ
（１９８ミリモル）を順次加えて１００ｍｍＨｇ、７０
℃で減圧下加熱攪拌した。５時間後、反応液をクロロホ
ルム５００ｍｌで希釈し、１０％炭酸ナトリウム溶液１
００ｍｌを加えて振盪した後、クロロホルム層を分離し
た。さらに２回同様に水でクロロホルム層を洗浄した。
クロロホルム層に無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥した
後、濾過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（洗浄溶媒系クロロホルム、
展開溶媒系クロロホルム：アセトン ４：１、続いてク
ロロホルム：アセトン ２：１）によって精製し、標題
化合物１０．０ｇを得た。収率７４％ ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）３４１（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−６），５．４９（１Ｈ，ｓ，＞ＣＨＰｈ），７．２１
〜７．６１（１０Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｐｈ，＞ＣＨＰ
ｈ）

【００１７】参考例２ Ｎ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ビ
ス（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−１，５−ジデオ
キシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール 参考例１で得られた化合物１０．０ｇ（２９．３ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライド１３．３ｇ（８８．２ミ
リモル）、イミダゾール１０．０ｇ（１４７ミリモル）
を順次加えて６０℃で加熱攪拌した。３．５時間後、反
応液に水５ｍｌを加えた。３０分後、反応液を減圧濃縮
した。得られた残渣をクロロホルム２００ｍｌに溶解
し、この溶液に５％硫酸水素カリウム溶液２０ｍｌを加
えて振盪した後、クロロホルム層を分離した。さらに２
回同様にクロロホルム層を洗浄した後、１回上記と同様
に５％炭酸水素ナトリウム溶液でクロロホルム層を洗浄
した。続いて３回同様に水でクロロホルム層を洗浄し
た。クロロホルム層に無水硫酸ナトリウム溶液を加え、
乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒系ヘキサ
ン：酢酸エチル １５：１）にかけ、標題化合物１６．
１ｇを得た。収率９７％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）５６９（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７５（１８Ｈ，２ｓ，
ｔ−ブチル），５．４１（１Ｈ，ｓ，＞ＣＨＰｈ），
７．２１〜７．５１（１０Ｈ，ｍ，＞ＣＨＰｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ ₂Ｐｈ）

【００１８】参考例３ Ｎ−ベンジル−４−Ｏ−ベンジル−２，３−ビス（Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル）−１，５−ジデオキシ−
１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール 参考例２で得られた化合物８．０ｇ（１４ミリモル）を
トルエン３２０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却下、ボラ
ン・トリメチルアミン錯体２．１ｇ（２９ミリモル）、
塩化アルミニウム３．７ｇ（２８ミリモル）を順次加え
て、−２０℃〜−５℃で攪拌した。２．５時間後、反応
液をクロロホルム６４０ｍｌで希釈し、１０％炭酸ナト
リウム水溶液１６０ｍｌを加えて振盪した後、クロロホ
ルム層を分離した。さらに３回同様に水２００ｍｌでク
ロロホルム層を洗浄した。クロロホルム層に無水硫酸ナ
トリウムを加えて乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。
得られた残渣に石油エーテル２０ｍｌを加えて抽出し、
上澄を分離した。さらに５回同様に石油エーテルで抽出
した。石油エーテル層を集めて減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（洗浄溶媒
系トルエン、展開溶媒系トルエン：酢酸エチル ２０：
１）にかけ、標題化合物６．０ｇを得た。収率９３％ ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）５７１（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８（９Ｈ，ｓ，ｔ−
ブチル），１．０２（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル），２．２
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1a,_1e１２．０Ｈｚ，Ｊ_1a,2８．５
Ｈｚ，Ｈ−１ａ），２．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），
３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1e,2３．６Ｈｚ，Ｈ−１
ｅ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐｈ），３．５
２（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），３．６１（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−２），３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），３．
９２（１Ｈ，ｂｄ，Ｈ−６），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｎ
−ＣＨ₂ Ｐｈ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ₂ Ｐ
ｈ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ₂ Ｐｈ），７．３
〜７．５（１０Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｐｈ，Ｏ−ＣＨ ₂Ｐｈ）

【００１９】実施例１１，５−イミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール及び１，５−イミノ−
１，５，７−トリデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−グルコ
−ヘプチトール 参考例３で得られた化合物２．１ｇ（３．７ミリモル）
をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン７．２ｍｌ（５２ミリモル）を加えた。さらにこ
の溶液にジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解させた無
水硫酸・ピリジン錯体３．５ｇ（２２ミリモル）を加え
て４０℃で加熱攪拌した。２０時間後、反応液を酢酸エ
チル１００ｍｌで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液
２０ｍｌを加えて振盪した後、クロロホルム層を分離し
た。さらに３回同様に水でクロロホルム層を洗浄した。
クロロホルム層に無水硫酸マグネシウムを加え、乾燥し
た後、濾過して濾液を減圧濃縮した。

【００２０】得られた残渣をテトラヒドロフラン２８ｍ
ｌに溶解し、０．８２Ｍ臭化メチルマグネシウム／テト
ラヒドロフラン溶液６．４ｍｌを氷冷下に加えて、氷冷
下で攪拌した。３０分後、この溶液に飽和塩化アンモニ
ウム溶液２０ｍｌを加えた。さらにこの反応液をクロロ
ホルム４０ｍｌで希釈し、水２０ｍｌを加えて振盪した
後、クロロホルム層を分離した。さらに３回同様に水で
クロロホルム層を洗浄した後、１回上記と同様に飽和食
塩水でクロロホルム層を洗浄した。クロロホルム層に無
水硫酸マグネシウムを加え、乾燥した後、濾過して減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒系ヘキサン：酢酸エチル１０：１、
続いてヘキサン：酢酸エチル５：１）にかけ、異性体の
分離精製をして、Ｎ−ベンジル−４−Ｏ−ベンジル−
２，３−ビス（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−１，
５−イミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ
−Ｄ−グルコ−ヘプチトールを３００ｍｇ（収率１４
％）、Ｎ−ベンジル−４−Ｏ−ベンジル−２，３−ビス
（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−１，５−イミノ−
１，５，７−トリデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−グルコ
−ヘプチトールを５７０ｍｇ得た。収率２６％

【００２１】 Ｄ−グリセロ体：ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）５
８６（Ｍ⁺ ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９０（９Ｈ，ｓ，ｔ−
ブチル），０．９９（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル），１．２
７（３Ｈ，ｄ，メチル），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
_1a,1e１２．６Ｈｚ，Ｊ_1a,2７．６Ｈｚ，Ｈ−１ａ），
２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−５），３．０６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ_1e,2３．６Ｈｚ，Ｈ−１ｅ），３．６９（１Ｈ，
ｔ，Ｈ−３又は４），３．６９〜３．７３（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−２），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐｈ），
３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），４．１８（１
Ｈ，ｂｔ，Ｈ−６），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂
Ｐｈ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ₂ Ｐｈ），４．
８３（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ₂ Ｐｈ），７．３〜７．５
（１０Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｐｈ，Ｏ−ＣＨ ₂Ｐｈ）

【００２２】 Ｌ−グリセロ体：ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）
５８６（Ｍ⁺ ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８７（９Ｈ，ｓ，ｔ−
ブチル），０．９５（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル），１．０
５（３Ｈ，ｄ，メチル），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−
５），２．８０（１Ｈ，ｂｄ，Ｈ−１ａ），３．２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_{1a,1 e}１４．４Ｈｚ，Ｊ_1e,2２．１Ｈ
ｚ，Ｈ−１ｅ），３．３５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−３又は
４），３．６０（１Ｈ，ｂｄ，Ｈ−２），３．９８（１
Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），４．０１（１Ｈ，ｂｑ，Ｈ−
６），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐｈ），４．５
５（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐｈ），７．３〜７．５（１
０Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｐｈ，Ｏ−ＣＨ ₂Ｐｈ）

【００２３】上記の化合物のうち、Ｄ−グリセロ体５０
０ｍｇ（０．８５ミリモル）をアセトニトリル５ｍｌに
溶解し、この溶液に４６％フッ化水素酸溶液１３０μｌ
（３．４ミリモル）、三フッ化ほう素・ジエチルエーテ
ル錯体４２０μｌ（３．４ミリモル）を順次加えて室温
で攪拌した。２．５時間後、反応液をクロロホルム２５
ｍｌで希釈し、１０％炭酸ナトリウム溶液５ｍｌを加え
振盪してクロロホルム層を分離した。続いて２回同様に
クロロホルム層を水で洗浄した後、１回同様に飽和食塩
水でクロロホルム層を洗浄した。クロロホルム層に無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（洗浄溶媒系クロロホルム、展開溶媒系クロロホルム：
酢酸エチル１：１、続いてクロロホルム：酢酸エチル
１：２）によって精製し、Ｎ−ベンジル−４−Ｏ−ベン
ジル−１，５−イミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトールを２３０ｍｇ得
た。収率７４％

【００２４】ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３５８（Ｍ⁺ ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（３Ｈ，ｄ，メチ
ル），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1a,1e１２．２Ｈｚ，
Ｊ_1a,2７．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ），２．６７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ_4,5６．０Ｈｚ，Ｊ_5,6３．０Ｈｚ，Ｈ−５），
３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1e,2３．７Ｈｚ，Ｈ−１
ｅ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐｈ），３．５
８〜３．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）３．６５（１Ｈ，
ｔ，Ｈ−３又は４），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は
４），４，０８（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐｈ），４．３
７（１Ｈ，ｂｑ，Ｈ−６），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｏ−
ＣＨ₂ Ｐｈ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ₂ Ｐｈ），
７．２〜７．４（１０Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｐｈ，Ｏ−Ｃ
Ｈ ₂Ｐｈ）

【００２５】Ｌ−グリセロ体も同様に処理してＮ−ベン
ジル−４−Ｏ−ベンジル−１，５−イミノ−１，５，７
−トリデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチト
ールを得た。 ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３５８（Ｍ⁺ ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１．２６（３Ｈ，ｄ，メ
チル），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1a,1e１２．４Ｈ
ｚ，Ｊ_1a,2８．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ），２．６７（１Ｈ，
ｔ，Ｈ−５），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1e,2４．２Ｈ
ｚ，Ｈ−１ｅ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐ
ｈ），３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），４．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ₂ Ｐｈ）４．２３（１Ｈ，ｂｔ，
Ｈ−６），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ₂ Ｐｈ），
４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ₂ Ｐｈ），７．２〜７．
４（１０Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｐｈ，Ｏ−ＣＨ ₂Ｐｈ）

【００２６】続いて上記の化合物のうち、Ｄ−グリセロ
体２２０ｍｇ（０．６２ミリモル）をメタノール２．６
ｍｌと水１．１ｍｌの混合液に溶解し、１Ｎ塩酸６６０
μｌ、２０％水酸化パラジウム・カーボンを６６ｍｇ加
えて接触還元した。２２時間後、この反応液を濾過し、
濾液を減圧濃縮して標題化合物のうち、Ｄ−グリセロ体
を１３０ｍｇ得た。収率９３％ ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）１７７（Ｍ⁺） ［α］D²¹ ＋２４°（ｃ０．７，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．２８（３Ｈ，ｄ，メチ
ル），２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１ａ），３．２９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ_4,5１０．６Ｈｚ，Ｊ_5,6３．２Ｈｚ，Ｈ−
５），３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），３．５４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_{1a,1 e}１３．４Ｈｚ，Ｊ_1e,2７．１Ｈ
ｚ，Ｈ−１ｅ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は
４），３．７８〜３．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．
３５（１Ｈ，ｄｑ，Ｈ−６）

【００２７】Ｌ−グリセロ体も同様に処理して標題化合
物のうち、Ｌ−グリセロ体を得た。得られたＬ−グリセ
ロ体は、エタノールより再結晶させた。得られた結晶
は、Ｘ線結晶解析により６位不斉炭素がＳ体、すなわち
Ｌ−グリセロ体であることを確認した。 ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）１７７（Ｍ⁺） ｍ．ｐ．１７４℃（再結晶溶媒エタノール） ［α］D²¹ ＋３９°（ｃ０．９，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．２５（３Ｈ，ｄ，メチ
ル），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_4,5９．６Ｈｚ，Ｊ_5,6
１．５Ｈｚ，Ｈ−５），２．３９（１Ｈ，ｂｔ，Ｈ−１
ａ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1a,1e１２．６Ｈｚ，
Ｊ_1e,2４．９Ｈｚ，Ｈ−１ｅ），３．３１（１Ｈ，ｔ，
Ｈ−３又は４），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は
４），３．４３〜３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．
１３〜４．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｈ−６）

【００２８】実施例２１，５−ブチルイミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール及び１，５−ブ
チルイミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｌ−グリセロ
−Ｄ−グルコ−ヘプチトール 実施例１で得た化合物のうち、Ｄ−グリセロ体５０ｍｇ
（０．２３ミリモル）をジメチルホルムアミド１ｍｌと
水２００μｌの混合液に溶解し、炭酸カリウム３２ｍｇ
（０．４６ミリモル）、ヨウ化ブチル５３μｌ（０．４
６ミリモル）を順次加えて６０℃で加熱攪拌した。２９
時間後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノ
ール１ｍｌを加え、攪拌後、上澄を分離した。さらに残
った固体から３回同様にエタノールで抽出した。エタノ
ール層を合せて減圧濃縮した。得られた残渣をＤｏｗｅ
ｘ５０Ｗレジン（ダウ・ケミカル社）カラムクロマトグ
ラフィー（洗浄溶媒 水、溶出 １Ｎアンモニア水溶
液）及びアンバーライトＣＧ５０レジン（ローム・アン
ド・ハース社）カラムクロマトグラフィー（溶出 水）
によって精製し、標題化合物のうち、Ｄ−グリセロ体を
２８ｍｇ得た。収率５１％

【００２９】ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）２３３（Ｍ⁺） ［α］D²¹ −１５°（ｃ１．２，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ０．９１（３Ｈ，ｔ，ブチル−
ＣＨ₃），１．２６（３Ｈ，ｄ，メチル），２．２４
（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１ａ），２．４４（１Ｈ，ｂｄ，Ｈ−
５），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1a,1e１１．８Ｈｚ，
Ｊ_1e,2４．８Ｈｚ，Ｈ−１ｅ），３．２６（１Ｈ，ｔ，
Ｈ−３又は４），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は
４），４．３６〜４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．
３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｈ−６） 実施例１で得た化合物のうち、Ｌ−グリセロ体も上記と
同様に処理して標題化合物のうち、Ｌ−グリセロ体を得
た。 ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）２３３（Ｍ⁺） ［α］D²¹ −１８°（ｃ１．３，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，ブチル−
ＣＨ₃），１．２６（３Ｈ，ｄ，メチル），２．４１
（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１ａ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
_4,5９．６Ｈｚ，Ｊ_5,6２．９Ｈｚ，Ｈ−５），２．９６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_{1a,1 e}１１．９Ｈｚ，Ｊ_1e,2４．９Ｈ
ｚ，Ｈ−１ｅ），３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は
４），３．５２〜３．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．
６１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），４．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−６）

【００３０】実施例３１，５−ブチルイミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール 実施例１で得た化合物のうち、Ｄ−グリセロ体１０ｍｇ
（０．０４７ミリモル）をアセトニトリル２００μｌと
水８０μｌの混合液に溶解し、ブチルアルデヒド（０．
０８９ミリモル）、水素化シアノホウ素ナトリウム４ｍ
ｇ（０．０６４ミリモル）を順次加えて室温で攪拌し
た。６時間後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ１にした後、アセ
トン２０μｌを加えて室温で攪拌した。３０分後、反応
液を減圧濃縮乾固して得られた残渣をＤｏｗｅｘ５０Ｗ
レジンカラムクロマトグラフィー（洗浄 水、溶出 １
Ｎアンモニア水溶液）及びアンバーライトＣＧ５０レジ
ンカラムクロマトグラフィーによって（溶出 水）精製
し、標題化合物を４．４ｍｇ得た。収率４０％

【００３１】実施例４１，５−メチルイミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール及び１，５−メ
チルイミノ−１，５，７−トリデオキシ−Ｌ−グリセロ
−Ｄ−グルコ−ヘプチトール 実施例１で得た化合物のうち、Ｄ−グリセロ体３０ｍｇ
（０．１４ミリモル）をジメチルホルムアミド６００μ
ｌと水１２０μｌの混合液に溶解し、炭酸カリウム１９
ｍｇ（０．２８ミリモル）、ヨウ化メチル１８μｌ
（０．２８ミリモル）を順次加えて室温で攪拌した。５
時間後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をＤｏｗ
ｅｘ５０Ｗレジンカラムクロマトグラフィー（洗浄
水、溶出 １Ｎアンモニア水溶液）及びアンバーライト
ＣＧ５０レジンカラムクロマトグラフィー（溶出 水）
によって精製し、標題化合物のうち、Ｄ−グリセロ体を
１４ｍｇ得た。収率５２％

【００３２】ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）１９２（Ｍ⁺ ＋１） ［α］D²¹ −０．８７°（ｃ０．９，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．２７（３Ｈ，ｄ，メチ
ル），２．４２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−メチル），２．９２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1a,1e１１．７Ｈｚ，Ｊ_1e,2４．７Ｈ
ｚ，Ｈ−１ｅ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は
４），３．３１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），３．３５
〜３．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．４２（１Ｈ，ｄ
ｑ，Ｈ−６）実施例１で得た化合物のうち、Ｌ−グリセ
ロ体も同様に処理して標題化合物のうち、Ｌ−グリセロ
体を得た。

【００３３】ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）１９２（Ｍ⁺ ＋１） ［α］D²¹ −２１°（ｃ１．５，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ１．２８（３Ｈ，ｄ，メチ
ル），２．３２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−メチル），２．９３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1a,1e１１．９Ｈｚ，Ｊ_1e,2４．９Ｈ
ｚ，Ｈ−１ｅ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は
４），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−２），３．６４
（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３又は４），４．３４（１Ｈ，ｄｑ，
Ｈ−６）

【００３４】

【発明の効果】従来、これまでグルコシダーゼ阻害活性
を有するカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシン
は、エイズ治療薬として臨床試験中（Lancet 1989:120
6）であるが、そのグリコシダーゼ阻害活性は、α−グ
ルコシダーゼ、β−グルコシダーゼを共に阻害する。本
発明で提供する新規誘導体は、立体配置の異なる水酸基
により、そのα−グルコシダーゼとβ−グルコシダーゼ
阻害活性を分離することに成功した。この阻害活性の異
なる新規アザ糖誘導体は、エイズウイルスＨＩＶ等によ
る感染症の治療が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長岡 行蔵 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒは、水素又は炭素数１〜６の低級アルキル基を
   示し、＊は、その絶対配置が（Ｒ）もしくは（Ｓ）であ
   ることを示す。）で表されるデオキシノジリマイシン誘
   導体。