JPH0567640B2

JPH0567640B2 -

Info

Publication number: JPH0567640B2
Application number: JP1229485A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Oonuma; Tetsuo Yamazaki; Hideo Kamei; Takayuki Naito
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-09-06
Filing date: 1989-09-06
Publication date: 1993-09-27
Also published as: NO170687B; NO170687C; CA1323628C; IL91521A0; NO893548L; DK169240B1; NO893548D0; AU606536B2; DK439589D0; FI894124A0; FI894124A; ZA896778B; YU161989A; NZ230496A; HU205132B; IL91521A; JPH02115194A; US4912204A; DK439589A; EP0358197A3

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、フツ素置換4′−デメチルエピポドフ
イロトキシングルコシド類及びその抗腫瘍剤とし
ての用途に関する。（従来技術）式の4′−デメチルエピポドフイロトキシング
ルコシドは、天然物由来のリグナン、ポドフイロ
トキシンから誘導された抗腫瘍剤である。その
合成法は

【化】ａ：R¹＝Ｈ；R²＝CH₃ ｂ：R¹＝Ｈ；R²＝２−チエニル

【式】 Keller−Juslen et al.に与えられた米国特許第
3524844号に記載されている。式の化合物のう
ち、エトポシド（ａ）及びテニポシド（ｂ）
は肺微小細胞、卵巣、睾丸、乳房、膀胱、脳、リ
ンパ性白血病、及びホジキン病を含む広範な腫瘍
に対して有用であることが臨床的に確立されてい
る。米国特許第4547567号及び米国特許第4716221号
は式の化合物を開示している。

【化】（上式中X¹及びX²の一方は、OHで、他方はア
ミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミ
ノ基である）。これらの誘導体は高い水溶性を示
すと言われ、その糖部分の置換基を修飾したエピ
ポドフイロトキシングルコシドの例を示すもので
ある。（発明の開示）本発明は、式の抗腫瘍化合物を提供するもの
である

【化】（上式中、 R²はＨで且つR¹は（C_1-10）アルキル；（C_2-10）
アルケニル；（C_5-6）シクロアルキル；２−フリ
ル；２−チエニル；（C_6-10）アリール；（C_7-14）
アラアルキル；及び（C_8-14）アラアルケニルか
らなる群から選ばれる（その芳香族環のおのおの
は非置換または、ハロゲン、（C_1-8）アルキル、
（C_1-8）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、及び
アミノから選ばれた１個以上の基で置換されてい
てもよい）か；またはR¹及びR²はそれぞれ
（C_1-8）アルキルであるか；またはR¹及びR²及び
それらの結合する炭素原子と一緒になり、（C_5-6）
シクロアルキル基を形成している；R³またはR⁴
の一方はOHで、他方はＦであり；R⁵はＨであ
り；そして〜〜〜〜はα−またはβ−グリコシド
結合を表わす）。本発明をより詳細に説明すると、一般式を有
する本発明の化合物は、4′−保護−4′−デメチル
エピポドフイロトキシン

【化】（上式中R⁵はフエノール保護基である）を、式の化合物

【化】（上式中R¹及びR²は上記で定義したとおりのも
のであり、R³′またはR⁴′の一方は保護されたヒド
ロキシル基で、他方はＦである）と縮合させ、式の化合物

【化】（上式中R¹、R²、R³′、R⁴′、R⁵及び〜〜〜〜は
前に定義したとおりのものである）を得ることにより製造することができる。該縮合
反応は、不活性有機溶媒中、例えばメチレンクロ
ライド又はエチレンクロライド中、０℃以下の温
度で、そして三フツ化ホウ素エチルエーテレート
のような触媒の存在下に行なわれる。その反応時
間は約10分間から約５時間、好ましくは約30分間
から約1.5時間である。その三フツ化ホウ素エチ
ルエーテレートの作用は反応混合物中にピリジン
またはトリエチルアミンのような第三級アミンを
加えることにより停止することができる。ヒドロ
キシ及びフエノールの保護基としては特に制限は
しないが、エステル類及び炭酸エステル類のよう
なアシル誘導体、エーテル類、アセタール類等の
形成をあげることができる。これらの保護基は通
常の脱保護の方法を用いて除去でき、その方法は
使用された保護基の性質に応じて選択することが
できる。その代表的な方法としては水素添加法、
酸又は塩基触媒による加水分解法、及び亜鉛末ま
たは酢酸亜鉛のような金属触媒存在下のアルコー
ル分解法があげられる。ヒドロキシまたはフエノ
ールの保護基のうちのどれが最初に除去されるか
は大した問題ではないか、あるいはその保護基は
同一工程で除去されうるように選ばれることもで
きる。一方、式の化合物は、式の糖

【化】（上式中R³″またはR⁴″の一方はヒドロキシまた
は保護されたヒドロキシで、他方はＦで；R⁶は
Ｈまたはヒドロキシの保護基である）を式R¹C（Ｏ）R²のカルボニル化合物またはその
アセタールあるいはケタール（上式中R¹及びR²
は上記で定義されたものである）と反応させるこ
とにより製造することができる。該反応は、メチ
レンクロライド、エチレンクロライド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混
合物のような不活性有機溶媒中、酸触媒、例えば
塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、または塩化亜
鉛のようなルイス酸の存在下に行なわれる。その
反応温度は約10℃から約50℃まで、好ましくは常
温である。式の化合物（式中R³″またはR⁴″の
一つはヒドロキシである）は、エステル、エーテ
ル、またはアセタールの形成反応のような通常の
方法を用いて相当するヒドロキシ保護された化合
物に変換することができる；式の化合物（式中
R⁶はヒドロキシの保護基である）に関しては、
該ヒドロキシの保護基は、例えばHerzig及び
Nudelman、Carbohydrate Research、1986、
153：162−167に記載されたようなアルミナで処
理することにより選択的に除去することができ
る。式の化合物の出発物質、すなわち、２−デオ
キシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース、３−デオ
キシ−３−フルオロ−Ｄ−グルコース及びそれら
のアシル化誘導体は文献の方法に従つて合成する
ことができる；例えば２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−グルコースを製造するためのKovac、
Carbohydrate Research、1986、153： 168−170の方法及び３−デオキシ−３−フルオ
ロ−Ｄ−グルコースを製造するためのTewson及
びWelch、J.Org.Chem.、1978、43：1090−1092
に示された方法。別の方法としては、上記で記載された反応順序
を先ず化合物Ｖと式の糖

【化】（上式中R³′及びR⁴′は上記で定義されたとおりの
ものであり、Ａはヒドロキシの保護基である）とを縮合させて、式Ｘの化合物

【化】（上式中Ａ、R³′、R⁴′、及びR⁵は上記で定義され
たとおりのものである）を生成させるように変えることができる。そのヒ
ドロキシの保護基を除去した後R¹C（Ｏ）R²また
はそのアセタールあるいはケタールをカツプリン
グ反応させることにより、式の化合物が得られ
る。化合物とフルオロ−Ｄ−グルコピラノースま
たはその保護された誘導体あるいはその４，６−
Ｏ−アセタールまたはケタール誘導体とを縮合さ
せると、α−またはβ−グリコシドの混合物が得
られることが指摘しうる。該混合物はカラムクロ
マトグラフイー法のような公知の分離法を用いて
個々の成分にわけることができる。その異性体の
分離は、その合成工程のいかなる段階において行
つてもよい。生物活性本発明の代表的な化合物について、マウスに移
植可能なP388白血病株に対する抗腫瘍活性で評
価した。５週令の雌CDF₁マウス10⁶個のリンパ性
白血病P388細胞を含有する希釈腹水液0.4mlを腹
腔内接種した。試験化合物第１日目に１度に腹腔
内投与され、試験動物は45日間観察された。処理
動物の中間生存時間（MST）のコントロール動
物のMSTに対する増加パーセントを測定し％
Ｔ／Ｃとして記録した。125以上の％Ｔ／Ｃを示
す化合物を有意な抗腫瘍活性を持つとした。表
はin vivoでの評価の結果を示している；最大の
％Ｔ／Ｃ及び最大の効果を示す投与量のみが示さ
れている。

【表】したがつて、本発明は腫瘍阻止有効量の式の
抗腫瘍化合物を腫瘍をかかえた宿主に投与するこ
とからなる哺乳動物の腫瘍を阻止する方法を提供
するにある。この目的のためには、該薬剤は、静
脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リンパ管内投
与、及び経口投与を含む通常の方法により投与す
ることができるが、これらの投与方法に限定され
るものではない。さらに、本発明は式の化合物及び医薬として
許容される担体を含有する医薬組成物を提供する
にある。該抗腫瘍組成物は所望の投与ルートに適
したいかなる医薬形態になされていてよい。その
ような組成物の例としては、錠剤、カプセル剤、
丸剤、粉末剤及び顆粒剤のような経口投与用の固
体組成物、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤またはエ
リキシル剤のような経口投与用の液体組成物、及
び滅菌溶液剤、懸濁剤またはエマルジヨン剤のよ
うな非経口投与用の調製物があげられる。それは
また使用直前に滅菌水、生理的食塩水または他の
滅菌された注射可能な媒質に溶解することのでき
る滅菌された固体組成物の形態に製造されること
ができる。当業者は、投与される哺乳動物の宿主に対する
至適投与量及び治療法を容易に決定することがで
きる。もちろん、使用される実際の投与量を製剤
化された特定の組成物、使用された特定の化合
物、適用の方法及び装置を施されている特定の部
位、宿主及び病気に応じて変えうることは容認さ
れよう。該薬剤の作用に影響を与える数多くの要
因であつて、年令、体重、性別、食事、投与間
隔、投与方法、排泄速度、患者の状態、薬剤の組
合せ、感受性及び病気の程度を包含するものが考
慮されよう。次なる実施例は説明のためのものであつて、本
出願に添付された特許請求の範囲に示されたその
発明の範囲を限定するものであると理解すべきで
はない。出発物質の製造Ａ３−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコー
ス（）の製造ａ２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコ
ース（）２−デオキシ−２−フルオロ−
Ｄ−グルコースはKovac、P.（Carbohydrate
Research、1986、153：168−170）に記載さ
れた方法に従つて製造された。その反応の最
初のステツプは、Ｄ−マンノースを１，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マ
ンノピラノースに変換することを含み、それ
はDeferrari、J.O.et.al.（Carbohydrate
Research、1967、４：432−434）によつて
記載された方法の改変法である。無水酢酸（50ml）に数mgのＤ−マンノース
を加え、次に70％の過塩素酸（２滴）を加え
た。その黄色溶液に連続して撹拌しながら35
分間かけて、内部温度を40−45℃に保ちなが
らＤ−マンノース（13.2ｇ、7.3ｍmol）をす
こしずつ加えた。反応混合物を60分間室温に
保ち、次に15℃に冷却し、内部温度を20−25
℃に保ちつつ三臭化リン（10.6ml）を滴下し
て加えた。水（4.6ml）を加え、混合物を室
温で60分間保持した。酢酸ナトリウム・三水
和物（40ｇ）の水溶液（50ml）をゆつくりと
内部温度を35−40℃に保ちながら加え、得ら
れた黄色溶液をこの温度で10分間保持した。
次に該溶液を氷水中に注ぎ入れ、混合物をク
ロロホルム（３×40ml）で抽出した。クロロ
ホルム抽出物を一緒にし、順次冷水、冷重炭
酸ナトリウム溶液、そして冷水で洗滌し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶液
を蒸発乾固させ、残留物をエーテルから結晶
化させ、5.3ｇ（21％）の１，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マンノピラ
ノースを無色結晶として得た。m.p.163−165
℃（文献値．164−165℃）。１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−マンノピラノース（4.9ｇ、14ｍ
mol）の乾燥ジオキサン溶液（35ml）に、シ
エチルアミノサルフアトリフルオライド
（5.1ml、42ｍmol）を加えた。混合物を10分
間100−105℃（浴中温度）で撹拌し、０℃に
冷却し、メタノール（２ml）を加えた。混合
物を重炭酸ナトリウム水溶液（80ml）に注ぎ
入れ、メチレンクロライド（３×30ml）で抽
出した。抽出物を重炭酸ナトリウムで乾燥し
た。有機相を蒸発乾固させ、残留物をシリカ
ゲルカラム（MeOH：CH₂Cl₂＝１：10）で
精製し、無色油状物を得、それをエーテル−
イソプロピルテーテルから再結晶し、2.56ｇ
（52％）の１，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−グルコピラノース、無色結晶、m.p.94−
96℃（文献値95−96℃）を得た。該テトラアセテート（2.43ｇ、6.9ｍmol）
のメタノール溶液（20ml）に28％ナトリウム
メトキシドのメタノール液（6.0ml、約30ｍ
mol）を加え、３時間室温に保持した。Ｏ℃
で濃硫酸で中和した後、無機沈澱物をろ過し
て除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をさ
らにベンゼンを加えて共沸させて乾燥し、
1.30ｇの化合物XIIを得、それは精製すること
なしに次のエチリデン化反応に付した。ｂ１，３−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ
−４，６−Ｏ−エチリデン−２−フルオロ−
Ｄ−グルコピラノース（）

【化】２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコ
ース（XII、1.26ｇ、6.9ｍmol）のメチレンク
ロライド（60ml）及びテトラヒドロフラン
（20ml）の懸濁液に、アセトアルデヒド（2.0
ml）及び濃硫酸（２滴）を加えた。混合物を
室温で15時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム
水溶液で洗滌し、次に無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、
480mg（34％）の２−デオキシ−４，６−Ｏ
−エチリデン−２−フルオロ−Ｄ−グルコピ
ラノースを油状物として得、それはシリカゲ
ルTLC（Rf）0.61、CH₂Cl₂：MeOH＝５：
１）で単一のスポツトを示した。この油状物
をさらに精製することなしにアセチル化し
た。無水酢酸（1.0ml）を上記で得られた油
状物（150mg、0.72ｍmol）のピリジン（2.0
ml）溶液に加え、混合物を一晩室温で撹拌し
た。メタノール（1.0ml）をその混合物に加
え、更に１時間撹拌を続けた。該混合物を減
圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル（30ml）で
希釈した。該溶液を順次５％塩酸、重炭酸ナ
トリウム水溶液、そして水で洗滌した。次に
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せて、１：１のアノマー混合物からなる油状
物として150mg（71％）の化合物を得た。 IRν_nax（純粋物）cm^-11730。 ¹H NMR（CDCl₃）δ 6.33（0.5H、ｄ、
Ｊ＝４Hz、１−β−Ｈ）、5.79（0.5H、dd、
Ｊ＝４＆８Hz、１−α−Ｈ）、4.63（1H、ｑ、
Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、2.20及び2.16（6H、それ
ぞれｓ、COCH₃）、1.33（3H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、７−CH₃）。ｃ３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−４，６
−Ｏ−エチリデン−２−フルオロ−Ｄ−グル
コピラノース（XI）

【化】化合物（150mg、0.51ｍmol）及びア
ルミナ（３ｇ、Woelm Ｉ）のメタノール
（15ml）懸濁液を60℃で４時間激しく撹拌し
ながら加熱した。アルミナをろ過して除き、
ろ液を減圧下濃縮して、117mg（91％）の化
合物を無色油状物として得た。 ¹H NMR（60MHz、CDCl₃）δ 5.3
（0.5H、ｍ、１−β−Ｈ）、4.89（0.5H、ｍ、
１−α−Ｈ）、4.63（1H、ｑ、Ｊ＝５Hz、７
−Ｈ）、2.12（3H、ｓ、COCH₃）、1.30（3H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）。Ｂ２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオ
キシ−３−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース
（）ａ１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−グルコピ
ラノース（）

【化】１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−グルコピ
ラノースをTewson及びWelch（J.Org.
Chem.、1978、43：1090−1092）に記載され
た方法に従つて製造した。１，２：５，６−ビス−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−アロフラノース（7.00ｇ、27
ｍmol）〔Bakerの方法（Carbohydr.Res.、
1972、24：192−197）に従つてＤ−グルコー
スから３段階で製造〕及びＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（6.1ｇ、50ｍmol）のメチ
レンクロライド（50ml）溶液に、ゆつくりと
ジエチルアミノサルフアトリフルオライド
（5.4ml、41ｍmol）をアルゴン下−10℃で添
加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メ
タノール（５ml）をゆつくりと加え、得られ
た溶液をメチレンクロライド（50ml）で希釈
した。該溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液
で洗い、乾燥（Na₂SO₄）した。有機相を減
圧下蒸発させ、粗製の褐色油状物を得、それ
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー法
（ヘキサン：AcOEt＝９：１）で精製し、
3.77ｇ（53％）の３−デオキシ−３−フルオ
ロ−１，２：５，６−ビス−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−グルコフラノースを無色油
状物として得た。該３−フルオロ−ビス−Ｏ−イソプロピリ
デン−グルコース（2.62ｇ、10ｍmol）及び
Amberlite IR−120（H⁺）陽イオン−交換樹
脂（4.5ｇ）の水（45ml）懸濁液を50℃で激
しく撹拌しながら４時間加熱した。樹脂をろ
過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、油状物を
得、それを精製することなしに次のアセチル
化反応に用いた。該油状物の無水酢酸溶液
（20ml）に室温で70％の過塩素酸（２滴）を
加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を０
℃に冷却し、メタノール（10ml）を加えた。
メチレンクロライド（50ml）で希釈した混合
物を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗滌
し、乾燥（Na₂SO₄）した。有機相を蒸発
し、1.58ｇ（45％）の化合物を無色油状
物として得、それを石油エーテルから結晶化
し、無色結晶、m.p.115−121℃（文献値116
−120℃）を得た。ｂ２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デ
オキシ−３−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース
（）

【化】化合物（1.60ｇ、4.5ｍmol）のメチレ
ンクロライド（８ml）溶液に25％の臭化水素
の酢酸（８ml）液を加えた。混合物を室温で
一晩撹拌し、メチレンクロライド（50ml）で
希釈し、順次水、重炭酸ナトリウム水溶液、
そして水で洗滌し、次に無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。有機溶媒を減圧下蒸発させ、
褐色の油状物（1.58ｇ）を得た。この粗製の
油状物の20％アセトン水溶液（40ml）の溶液
にシアン化水銀（1.26ｇ、5.0ｍmol）を加え
た。混合物を３時間室温で撹拌し、減圧下濃
縮し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、水で洗
滌し、1Nの臭化ナトリウムで洗滌し、次に
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒
を蒸発させ、化合物を無色結晶（1.07
ｇ、77％）として得た。m.p.115−120℃。 IRν_nax（ヌジヨール）cm^-13530、1755、
1735。 ¹H NMR（60MHz、CDCl₃−DMSO−d₆）
δ 5.33（1H、ｍ、４−Ｈ）、5.00（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz、１−Ｈ）、4.83（1H、ｍ、２−
Ｈ）、4.5（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.16（2H、ｍ、
６−Ｈ）、3.67（1H、ｍ、５−Ｈ）。実施例１ 2″−デオキシ−2″−フルオロエトポシド（
）及びその1″−α−アノマー（）の合成

【化】

【化】 4′−ベンジロキシカルボニル−4′−デメチルエ
ピポドフイロトキシンメタノール溶媒和物
（200mg、0.35ｍmol；使用前に減圧下110℃で乾
燥）及び３−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デン−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコ
ース（110mg、0.44ｍmol）のエチレンジクロラ
イド（20ml）の冷却（−15〜−20℃）溶液に三フ
ツ化ホウ素エチルエーテレート（125μ、１ｍ
mol）をアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物
を−15℃で50分間撹拌した後、トリエチルアミン
（0.2ml）をそこに加え、得られた溶液を水で洗滌
し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機
溶媒を減圧下蒸発させ、得られた粗製残留物
（320mg）のアセトン（５ml）及びエタノール（30
ml）の液を１気圧で炭素担持の10％パラジウム
（150mg）で水素添加した。触媒をろ過して除き、
ろ液を減圧下濃縮し、170mgの3″−Ｏ−アセチル
−2″−デオキシ−２−″−フルオロエトポシド及
びそのα−アノマーの粗製混合物を得た。該フエノール粗製混合物（170mg）及び酢酸亜
鉛二水和物（240mg）のメタノール（40ml）懸濁
液を30時間還流した。有機溶媒を減圧下蒸発さ
せ、124mgの無定形の固体を得、それはTLCで２
個の主要スポツト（Rf0.47及び0.40；２％
MeOH／CH₂Cl₂）を示した。該２個の成分はシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー法（２％
MeOH／CH₂Cl₂）で分離され、50mgの化合物
（全体を通して19％の収率：Rf0.47）及び20mg
の化合物（全体を通して８％の収率：
Rf0.40）をメタノールから無色結晶として得た。：m.p.207−209℃。推定純度：95％HPLC
（LiChrosorb RP−18、70％MeOH−H₂O）。 IRν_nax（ヌジヨール）cm^-13300、1765、1615。 ¹H NMR（400MHz、CDCl₃−DMSO−d₆）δ
4.82（1H、dd、Ｊ＝3.7＆7.7Hz、1″−Ｈ）、4.74
（1H、ｑ、Ｊ＝4.8Hz、7″−Ｈ）、4.18（1H、dd、
Ｊ＝4.4＆9.9Hz、6″−Heq）、4.14（1H、dt、Ｊ＝
7.7＆50.6Hz、2″−Ｈ）、3.83（1H、ｍ、3″−Ｈ）、
3.56（1H、ｔ、Ｊ＝9.9Hz、6″−Hax）、3.3（2H、
ｍ、4″、5″−Ｈ）、1.37（3H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、
8″−Ｈ）。：m.p.163−168℃。推定純度：70％HPLC。 IRν_nax（ヌジヨール）cm^-13350、1760、1615。 ¹H NMR（400MHz、CDCl₃）δ 4.73（1H、
ｄ、Ｊ＝2.9Hz、1″−Ｈ）、4.68（1H、ｑ、Ｊ＝4.8
Hz、7″−Ｈ）、4.4（1H、ｍ、2″−Ｈ）、4.10（1H、
dd、Ｊ＝４、10.6Hz、6″−Heq）、3.83（1H、ｍ、
3″−Ｈ）、3.50（1H、ｔ、Ｊ＝10.6Hz、6″−Hax）、
3.3（2H、ｍ、4″、5″−Ｈ）、1.34（3H、ｄ、Ｊ＝
4.8Hz、8″−Ｈ）。実施例２ 3″−デオキシ−3″−フルオロエトポシド（
）の合成

【化】化合物（462mg、1.5ｍmol）及び4′−ベン
ジロキシカルボニル−4′−デメチルエピポドフイ
ロトキシン（534mg、１ｍmol）のエチレンジク
ロライド（30ml）の冷却（−15℃）溶液に三フツ
化ホウ素エチルエーテレート（380μ、３ｍ
mol）をアルゴン下に加えた。溶液−15℃で１時
間撹拌し、次にピリジン（0.3ml）をそれに加え
た。得られた溶液を、水、５％塩酸及び重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗つた。有機溶媒を減圧下蒸発
させて、1.19ｇの粗製の無定形固体を得、それを
シリカゲルカラム（２％MeOH−CH₂Cl₂）で精
製し、659mg（80％）の４−Ｏ−（２，４，６−ト
リ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−ベンジロキ
シカルボニル−4′−デメチルエピポドフイロトキ
シン（）を得た。化合物（412mg、0.5ｍmol）及び酢酸亜鉛
二水和物（1.24ｇ、5.7ｍmolのメタノール（30
ml）の懸濁液を20時間還流した。混合物を減圧下
濃縮し、得られた残留物のCH₂Cl₂（70ml）−
AcOH（0.5ml）液を水及び重炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
有機溶媒を減圧下蒸発させ、370mgの４−Ｏ−（３
−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−4′−デメチルエピポドウイロトキシン
（）を無定形固体として得、それを精製する
ことなく、次のようにエチリデン化した。該無定形固体（370mg）のメチレンクロライド
（70ml）懸濁液にアセトアルデヒドジメチルアセ
タール（0.2ml）及び濃硫酸（１滴）を加えた。
室温で５時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。有機溶媒を減圧下蒸発させて、160mgの無
定形固体を得、それをシリカゲルカラム（２％
MeOH−CH₂Cl₂）によつて精製し、87mg（29％）
の3″−デオキシ−3″−フルオロエトポシド（
）をメタノールから無色結晶として得た。 m.p.285−287℃。推定純度95％HPLC。 ¹H NMR（400MHz、CDCl₃）δ 4.76（1H、
ｑ、Ｊ＝5.1Hz、7″−Ｈ）、4.66（1H、ｄ、Ｊ＝7.7
Hz、1″−Ｈ）、4.54（1H、dt、Ｊ＝8.4＆53.5Hz、
3″−Ｈ）、4.2（1H、ｍ、6″−Heq）、3.68（1H、dt、
Ｊ＝2.6＆8.4Hz、2″−Ｈ）、3.60（1H、ｔ、Ｊ＝
10.3Hz、6″−Hax）、3.54（1H、ｔ、Ｊ＝9.3Hz、
4″−Ｈ）、3.32（1H、ｍ、5″−Ｈ）、2.40（1H、ｄ、
Ｊ＝2.6Hz、2″−OH）。

Claims

【特許請求の範囲】１次式を有する化合物【化】（上式中、 R²はＨで且つR¹は（C_1-10）アルキル；（C_2-10）
アルケニル；（C_5-6）シクロアルキル；２−フリ
ル；２−チエニル；（C_6-10）アリール；（C_7-14）
アラアルキル；および（C_8-14）アラアルケニル
からなる群から選ばれる（その芳香族環のおのお
のは非置換でも、ハロゲン、（C_1-8）アルキル、
（C_1-8）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、及び
アミノから選ばれた１個以上の基で置換されてい
てもよい）か；またはR¹及びR²はそれぞれ
（C_1-8）アルキルであるか；またはR¹及びR²及び
それらと結合する炭素原子と一緒になり（C_5-6）
シクロアルキル基を形成している；R³またはR⁴
の一方はOHで、他方はＦであり；R⁵はＨ、エス
テル形成基、またはエーテル形成基であり；そし
て〜〜〜〜はα−またはβ−グリコシド結合を表
す）。２該R²及びR⁵がそれぞれＨで、R¹がメチル、
２−チエニル及びフエニルから選ばれたものであ
る請求項１に記載の化合物。３該化合物が、次式の化合物【化】である請求項１に記載の化合物。４該化合物が、次式の化合物【化】である請求項１に記載の化合物。５該化合物が、次式の化合物【化】である請求項１に記載の化合物。６有効成分として次式の化合物【化】（上式中、 R²はＨで且つR¹は（C_1-10）アルキル；（C_2-10）
アルケニル；（C_5-6）シクロアルキル；２−フリ
ル；２−チエニル；（C_6-10）アリール；（C_7-14）
アラアルキル；および（C_8-14）アラアルケニル
からなる群から選ばれる（その芳香族環のおのお
のは非置換でも、ハロゲン、（C_1-8）アルキル、
（C_1-8）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、及び
アミノから選ばれた１個以上の基で置換されてい
てもよい）か；またはR¹及びR²はそれぞれ
（C_1-8）アルキルであるか；またはR¹及びR²及び
それらと結合する炭素原子と一緒になり（C_5-6）
シクロアルキル基を形成している；R³またはR⁴
の一方はOHで、他方はＦであり；R⁵はＨであ
り；そして〜〜〜〜はα−またはβ−グリコシド
結合を表す）を含有する抗腫瘍剤。