JPH02115194A - フッ素置換エピポドフィロトキシングルコシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、フッ紫置換４′−デメチルエピポドフイａト
キシングルコシド類及びその抗＋’ｔｒ＋＋５５１剤と
しての用途に関する。

（従来技術） 式ｌの４７−ゾメチルエビボドフイロトキシングルコシ
ドは、天然物由来のリグナン、ポドフィロトキシン■か
う誘導された抗腫ノ易剤である。その合成法はＯＨ ■ ａ　：　Ｒ”　＝　Ｈ：　ｎ２＝　ＣＨ３ｂ　：　Ｒ’
　＝）ｌ　：ｎ２＝２−チェニル■ Ｋｅｌｌｅｒ　−Ｊｕｓｌｅｎ　ｅｔ　　ａｔ、　　に
与えられた米国特許第３５２４．８４４号に記載されて
いる。式！の化合物のうち、エトボンド（１ａ）及びア
二ポンド（！Ｉ））はノ犀微小細胞、卵巣、穎丸、乳房
、膀胱、脳、リンパ性白血病、及びホジキン病を含む広
範な腫瘍に対して有用であることが臨床的に確立されて
いる。

米国脣許第４．５４″１５６７号及び米国特許第４．７
１６，２２１号は式■の化合物を開示している。

■ （上式中ＸＩ及びＸ２の一方は、ＯＨで、他方はアミン
、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基である
）。これらの誘導体は窩い水浴性を示すと言われ、その
糖部分のｆｆｔｌ！ｔ！ｊ基を修飾したエピポドフィロ
トキシングルコシドのψ１１を示すものである。

（発明の開示） 本発明は、式■の抗腫瘍化合物を提供するものである■ （上式中 Ｒ２はＪ−Ｉで且つＲ１は（ＣＩ−（＋＋　）アルキル
：　（Ｃ２−ＩＱ　）アルケニル；（Ｃｓ−ｓ）シクロ
アルキル；２−フリル；２−チエニル：　（Ｃｓ−１ｏ
　）アリール：　（Ｃ７−１４）アラルキル；及び（Ｃ
８−１４）アラルケニルからなるｄ￥′から遺ばれる（
その芳香ＩＰ：環のおのおのは非置換きたはハロゲン、
（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃｘ−ｓ）アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、及びアミノから選ばれた１個以上の基
で置換されていてもよい）か：またはＲ１及びＲ２はそ
れぞれ（Ｃ１−ｓ）アルキルである力弓またはＲ１及び
Ｒ２及びそれらの結合する炭素原子は一緒になり、（Ｃ
５−６）シクロアルキル基を形成している；Ｒ３または
Ｒ４の一方はＯＨで、他方はＦであり；Ｒ５はＨ′ｆ、
たはフェノールイ呆５咳基であり；そして□はα−また
はβ−グリコシド結合を表わす）。

本発明をより詳細に説明すると、一般式■を有する本発
明の化合物は、４′−保訛−４′−デメチルエピボドフ
イロトキ／ン■ Ｒ５ （上式中Ｒ５はフェノール保護基である）を、式■の化
合物 Ｒ２ （上式中Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりのもので
あり、Ｒ３”またはＲ４１の一方は保護されたヒドロキ
シル基で、他方はＦである） と縮合させ、式■の化合物 Ｒ５ （上式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３“　　Ｒ４“　Ｒ５及び−　
は前に定義したとおりのものである） を得ることにより製造することができる。該縮合反応は
、不活性有機溶媒中、例えばメチレンクロライド又はエ
チレンクロライド中、ＯＣ以下の温度で、そして三フッ
化ホウ素エチルエーテレートのような触媒の存在下に行
なわれる。

その反応時間は約１０分間から約５時間、好ましくは約
３０分間から約１．５時間である。その三フッ化ホウ素
エチルエーテレートの作用は反応混合物中にピリジンま
たはトリエチルアミンのような第三級アミンを加えるこ
とにより停止することができる。ヒドロキシ及びフェノ
ールの保護基としては特に制限はしないが、エステル類
及び炭酸エステル類のようなアフル訪臂体、エーテル類
、アセクール類等の形成をあげることができる。これら
の保護基は通常の脱保穫の方法を用いて除去でき、その
方法は使用された保護基のａ′ｆ！ｔに応じて選択する
ことができる。その代表的な方法としては水素添加法、
酸又は塩基触媒による加水分解法、及び亜鉛末または酢
酸亜鉛のような金属融媒存在下のアルコール分解法があ
げられる。ヒドロキシまたはフェノールの保護基のうち
のどれが最初に除去されるかは大した問題ではないか、
あるいはその保ａＭは同一工程で除去され５るように這
ぽれることもできる。

一方、式■の化合物は、式ν■の糖 （上式中Ｒ３゛またはＲ４”の一方はヒドロキシまたは
保設されたヒドロキシで、他方はＦで；Ｒ６はＨまたは
ヒドロキンの保ｎ”ｌ基である） を式Ｒ’Ｃ（０）Ｒ２のカルボニル化合物またはそのア
セタールあるいはケタール（上式中Ｒ１及びＲ２は上記
で定義されたものである）と反応させることにより製造
することかできる。該反応は、メチレクロライド、エチ
レンクロライド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、またはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中、酸
触媒、例えば塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、または
塩化亜鉛のよ５なルイス酸の存在下に行なわれる。その
反応温度は約１０℃から約５０℃まで、好ましくは常温
である。式■；の化合物（式中Ｒ４゛９またはＲ４゛の
一つはヒドロキシである）は、エステル、エーテル、ま
たはアセタールの形成反応のような通常の方法を用いて
相当するヒドロキシ保穫された化合物に変換することが
できる；式■の化合物（式中Ｒ６はヒドロキシの保護基
である）に関しては、該ヒドロキシの保護基は、例えば
Ｈｅｒｚｉｇ及びＮｕｄｅｌｍａｎ、　Ｃａｒｂｏｈｙ
ｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ、１９８６．１５３　：１
６２−１６７に記載されたようなアルミナで処理するこ
とにより選択的に除去することができる。

式■の化合物の出発物質、すなわち、２−デオキシ−２
−フルオロ−〇−グルコース、３−デオキシ−３−フル
オロ−Ｄ−グルコース及びそれらのアシル化誘導体は文
献の方法に従って合成することができる；例えば２−デ
オキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコースを製造スるため
のＫｏｖａｃ。

Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９
８６．　１５３　：１６８−１７０の方法及び３−デオ
キシ−３−フルオロ−Ｄ−グルコースを製造するための
Ｔｅｗｓｏｎ及びＷｅｌｃｈ。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９７８，４３：１０９０−
１０９２に示された方法。

別の方法としては、上記で記載された反応順序を先ず化
合物Ｖと式■の糖 れ１ （上式中Ｒ３１及びＲ４９は上記で定義されたとおりの
ものであり、Ａはヒドロキシの保護基である）とを縮合
させて、式Ｘの化合物 （上式中Ａ　、　　Ｒ”、　Ｒ”、及びＲ５は上記で定
義されたとおりのものである） を生成させるように変えることができる。そのヒドロキ
シの保護基を除去した後ＲＩ　Ｃ（０）　Ｒ２またはそ
のアセタールあるいはケタールをカップリング反応させ
ることにより、式■の化合物が得られる。

化合物■とフルオロ−Ｄ−グルコビラノースまたはその
保護された誘導体あるいはその４６−〇−アセタールま
たはケタール訪導体とを縮合させると、ａ−またはβ−
グリコシドの混合物が得られることが指摘しうる。該混
合物はカラムクロマトグラフィー法のような公知の分離
法を用いて個々の成分にわけることができる。その異性
体の分離は、その合成工程のいかなる段階において行っ
てもよい。

生物活性 本発明の代表的な化合物について、ネズミの棉畑可能な
Ｐ３８８白血病株に対する抗腫瘍活性で評価した。５週
令の雌ＣＤＦ、マウスＫ　１０’個のリンパ性白血病Ｐ
３８８細胞を含有する希釈腹水液０．４　ｄを腹腔的接
種した。試験化合物は第１白目に１度に腹腔的投与され
、試験動物は４５Ｂ　Ｉｊｌｉ観察された。処理動物の
中間生存時間（ＭＳＴ）のコントロール動物のＭＳＴに
対する増加パーセントを測定し％Ｔ／Ｃとして記録した
。１２５以上の％Ｔ／Ｃを示す化合物を顕著な抗肺戻活
性を持つとした。表１は１ｎｖｉｖｏでの評価の結果を
示している：最大の％γ及び最大の効果を示す投与散の
みが示されている。

エトポシド　　　　　　１２０　　　　　　　　　　２
５０層　　　　　　　　　６０　　　　　　　　　　１
５５劇　　　　　　　　　３０　　　　　　　　　　１
４０′ＡＷ　　　　　　　　　　３０　　　　　　　　
　　１８５したがって、本発明は腫瘍阻止有効量の式■
の抗腫瘍化合物を腫瘍をかかえた宿主に投与することか
らなる哺乳動物の腫瘍を阻止する方法を提供するにある
。この目的のためには、該薬剤は、静脈内、筋肉内、腫
瘍内、動脈内、リンパ管内投与、及び経口投与を含む通
常の方法により投与することができるが、これらの投与
方法に限定されるものではない。

さらに、本発明は弐■の化合物及び医薬として許容され
る担体を含有する医薬組成物を提供するにある。該抗腫
瘍組成物は所望の投与ルートに適したいかなる医薬形態
になされていてよい。そのようなｍ　成物の例としては
、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤及び顆粒剤のような
経口投与用の固体組成物、浴液剤、懸濁剤、シロップ剤
またはエリキシル剤のような経口投与用の液体組成物、
及び無菌ｆ８液剤、懸濁剤またはエマルジョン剤のよう
な非経口投与用の調製物があげられる。それはまた使用
直前に蕪菌水、生理的食塩水または他の無菌の注射可能
な媚質に理解することのできる無菌の固体組成物の形態
に製造されることができる。

当業者は、投与される覗孔動物の宿主に対する至適投与
量及び治療法を容易に決定することができる。もちろん
、使用される実際の投与量を製剤化された特定の組成物
、使用された特定の化合物、適用の方法及び処置を施さ
れている特定の部位、宿主及び病気に応じて変えうろこ
とは容認されよう。該薬剤の作用に影響を与える数多く
の要因であって、年令、体重、性別、食事、投与間隔、
投与方法、排泄連関、患者の状態、薬剤の組会せ、感受
性及び病気の程度を包含するものが考慮されよう。

次なる実施例は説明のためのものであって、本出願に添
付されたｖｆ許請求の範囲に示されたその発明のル１）
、囲を限定するものであると理解すべきではない。

Ａ、３−０−アセチル−４６−０−エチリデン−２−デ
オキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース（′Ａ）の製造
ａ、　　２−デオキシ−２−フルオｏ−ｐ−グ＃　：！
　−７，０３１）２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グ
ルコースはＫｏｖａｃ。

１６８−１７０）に記載された方法に従って製造された
。

その反応の最初のステップは、Ｄ−マンノースをＬ：１
６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−マンノピラノース
に変換することを含み、それはＤｅｆｅｒｒａｒｉ、　
Ｊ、　Ｏ，ｅｔ、　ａｌ。

（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　　
１９６７．　４　：　４３２−４３４）Ｋよって記載さ
れた方法の改変法である。

無水酢酸（５０ｍ／）に数■のＤ−マンノースを加え、
次に７０％の過塩素酸（２滴）を加えた。その黄色溶液
に連続して攪拌しながら３５分間かけて、内部温度を４
０−４５℃に保ちながらＤ−７７７−ス（１３，２ｙ、
　　７．３ｍｍｏｌ　）をすこしずつ加えた。反応混合
物を６０分間室温に保ち、次に１５℃に冷却し、内部温
度を２０−２５℃に保ちつつ三臭化リン（１０，６ｍ／
）を滴下して加えた。水（４，６ａｇ）を加え、混合物
を室温で６０分間保持した。酢酸ナトリウム・三水和物
（４（１）の水溶液Ｃ５０ｍ１）をゆつ（つと内部温度
を３５−４０℃に保ちながら加え、得られた黄色溶液を
この温度で１０分間保持した。次に該溶液を氷水中に注
ぎ入れ、混合物をクロロホルム（３Ｘ４０ｄ）で抽出し
た。クロロホルム抽出物を一緒にし、）ｂ１次冷水、冷
型炭酸ナトリウムｆ８液、そして冷水で洗滌し、無水値
酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶液を蒸発乾固させ
、残留物をエーテルから結晶化させ、５．：１（２１％
）のＬａ４６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−マンノ
ピラノースを無色結晶として得た。ｍ−１）、１６３−
１６５Ｃ（文献値、１６４−１６５℃）。

Ｌ３，４．６−？）：ＩＦ−０−アセチル−β−Ｄ−マ
ンノヒラノース（４，９？、　　ｌ　４ｍｍｏｌ　）の
乾燥ジオキサン溶液（３５ｍｌ）に、ジエチルアミノサ
ルファトリフルオライド（５，ｌａｔ、　　４２ｍｍｏ
ｌ　）を加えた。混合物を１０分間１００−１０５℃（
浴中温度）で攪拌し、０℃に冷却し、メタノール（２ｍ
ｌ）を加えた。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（８０
ｍｇ）に注ぎ入れ、メチレンクロライド（３Ｘ３０ｍ／
）で抽出した。抽出物を重炭酸ナトＩＪウムで乾燥した
。有機相を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラム（
ＭｅＯＨ：ＣＨｚＣ４＝　１　：　ｌ　Ｏ）で精製し、
無色油状物を得、それをニーチル−インプロピルエーテ
ルから再結晶し、２．５６Ｆ（５２％）のＬ：１６−テ
トラ−０−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−グルコビラノース、無色結晶、ｍ、ｐ−９４−９
６℃（文献値９５−９６℃）を得た。

該テトラアセテート（２，＝ｉ　３　？、　　６．９ｒ
ｎｍｏｌ　）のメタノール浴液（２０ｍ／りに２８毛ナ
トリウムメトキシドのメタノール液（６，０ｄ、約３０
ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温にイ弥持した。０℃で濃
硫酸で中和した後、無機沈殿物をろ過して除き、ろ液を
減圧下嬢縮した。残留物をさらにベンゼンを加えて共沸
させて乾燥し、１．３（ｌの化合物刈を得、それは精製
することなしに次のエチリデン化反応に付した。

ｂ、１．３−ジー０−７セｆｋ−２−デオ＊シー　４．
６−０−：ｒ−ｆ　リチン−２−フルオロ−Ｄ−グルコ
ビラノース（Ｘｌｌｌ）２−デオキシ−２−フルオロ−
Ｄ−グルコース（Ｘｌｌ。

１．２６　？、　　６．９ｍｍｏｌ　）のメチレンクロ
ライド（６０ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍ／
）の懸濁液に、アセトアルデヒド（２，０ｍｅ　）及び
濃硫酸（２滴）を加えた。混付物を室温で１５時間攪拌
し、次に重炭酸ナトリウム水浴液で洗滌し、次に４１＋
（水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機渭媒を減圧下に
蒸発させ、４８０■（３４％）の２−デオキシ−４，６
−０４−ｆ’、Ｉｆノン−−フルオロ−Ｄ−グルコビラ
ノース？油状物として得、それはシリカゲルＴＬＣ（Ｒ
ｆｏ、　６１　、　　ＣＨ２Ｃｌ２：　ＭｅＯＨ＝　５
　：　１　）で単一のスポットを示した。この油状物を
さらに精製することなしにアセチル化した。無水酢酸（
１，０ｄ）を上記で得られた油状物（１５０Ｗ、　　０
．７２ｍｍｏｌ　）のピリジン（２，０ｍｌ　）　消′
ｔＬＫ加え、混合物を一晩室温で攪拌１−だ１、メタノ
ール（１，ＯｍＪ）をその混付物に加え、更に１時間攪
拌を続けた。該混合物を減圧上濃縮し、残留物を酢酸エ
チル（３０ｍｇ）で希釈した。該溶液を順次５％塩酸、
亜炭［伎ナトリウム水溶液、そして水で洗滌した。次に
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、
ｌ：１のアノマー混合物からなる油状物として１５０■
（７１％）の化合物Ｘ■を得た。

工Ｒｖｍ３ｘ（純粋物）ｃｍ−’　１７３０゜１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ　６．３３　（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝４Ｈｚ、　ｌ　−β−Ｈ）、５．７９（０，５Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝４＆８Ｈｚ、１−（１−Ｈ）、４．６３（ＩＨ
，Ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、７−Ｈ）、２゜２０及び２．１６（
６Ｈ９それぞれｓ、　ＣＯＣＨ３）、１．３３（３Ｈ，
ｄ、　、ｙ＝ｓＨｚ、７−ＣＨ５）。

ｃ、３−０−アセチル−２−デオキシ−４６−〇−エチ
リデンー２−フルオローＤ−グルコヒラノース（ＸＩ）
化合物ＸＩＩＩ（１５Ｑ１ｙ？、　　０．５１ｍｍｏｌ
　）及びアルミナ（３？、Ｗｏｅｌｍ　ｌ　’）のメタ
ノール（１５ｎ＋／り懸濁液を６０℃で・１時間激しく
攪拌しながら加熱した。アルミナをろ過して除き、ろ液
を減圧下儂縮して、１１７■（９１％）の化付物Ｗを無
色油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３　）δ　５．３
　（０，５Ｈ，ｍ、　１−β−Ｈ）、４．８９（０，５
ｒ−ｆ、ｍ、１−Ｇ−Ｈ）、４．６３（ＬＨ，ｑ。

Ｊ＝５Ｈｚ、７−Ｈ）、２．１２　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ０
ＣＨＩ）、１．．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

Ｂ、２．４６−トリー〇−アセチルー３−デオキシ−３
−フルオロ−Ｄ−グルコビラノース（ＸＩＶ）ａ、１２
４．６−テトラーＯ−アセチルー３−デオキシ−３−フ
ルオロ−Ｄ−グルコビラノース（ＸＶ）Ｌ２．４６−ナ
トシー０−アセチル−３−デオキシ−３−フルオローＤ
−グルコビラノースをＴｅｗｓｏｎ及びＷｅ　１　ｃ　
ｈ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ−，１９７８，４３：　１．
０９０−１０９２）に記載された方法に従って製造した
。

Ｌ２：５６−ピスー〇−インプロピリデン−α−Ｄ−ア
ロフラノース（７，００？、　　２７ｍｍｏｌ　）　Ｃ
Ｂａｋｅｒの方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｆ、ｅｓ、、
　ｌ　’Ｊ７２．　２４　：　１９２−１９７）に従っ
てＤ−グルコースから３段階で製造〕及びＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（６，１？、　　５０ｍｍｏｌ　）
のメチレンクロライド（５０ｍ／り溶ＩＫ、ゆっくりと
ジエチルアミンサルファトリフルオライド（５，４ｍｌ
、　　４１　ｍｒｎｏｌ　）をアルゴン下−１０℃で添
加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、メタノール（
５ｍ／）をゆつ（つと加え、得られた溶液をメチレンク
ロライド（５０ｍｌ　）で希釈した。該溶液を重炭酸ナ
トリウムの飽和消液で洗い、乾燥（１’Ｊａ２ＳＯ４）
　した。

有機相を減圧下蒸発させ、ＰＡＸＭの褐色曲状物を得、
それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ヘキサ
ノ：Ａｃ０Ｅｔ　＝９　：　１　）で精製し、３．７７
’（５３矛）の３−デオキシ−３−ノルオロー１，２　
：　５，６−ビス−〇−（ソプロピリデンー〇−Ｄ−グ
ルコフラノースを無色油状物として得た。

Ｋｌ　３−　フルオロ−ビスー〇−インプロピリデンー
クルーｒ−ス（２，６２？、　　１０　ｍｍｏｌ　）及
びＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ−１２０（Ｈ”）陽イオン
−交換函脂（４，５り）の水（４５ｍ／）懸濁液を５０
℃で激しく攪拌しながら４時間加熱した。樹脂をろ過し
て除き、ろ液を減圧下濃縮し、油状物を得、それを精製
することなしに次のアセチル化反応に用いた。該油状物
の無水酢酸密液（２０ｍ／）に室温で７０％の過塩素＋
’ｌ（２７Ｍ）を加えた。１時間ぜｌ押した後、反応混
合物を０℃に冷却し、メタノール（１０＋＋ｇ）を加え
た。メチレンクロライド（５０ｍｅ）で希釈した混合物
を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗領し、乾燥（Ｎａ
２５Ｏｔ　）　した。有機相を蒸発し、１．５ｓｒ（４
ｓ％）の双化合物を無色油状物として得、それを石油エ
ーテルから結晶化し、無色結晶、ｆｆＬ　ＩＬ１１５−
１２１℃（文献値１１６−１２０℃）を得た。

ｂ、　　２．夷６−トリー〇−アセチルー３−デオキシ
−３−フルオロ−Ｄ−グルコビラノース（Ｘｒｌ／）化
合物ＸＶ　（１，６０５’、　　４．５ｍｍｏｌ　）の
メチレンクロライド（３ｍｌ）ｉ液に２５％の臭化水素
の酢酸（８＋ｎ／）液を加えた。混合物を室温で一晩攪
拌し、メチレンクロライド（５０ｄ）で希釈し、順次水
、Ｍ（炭酸す）　ＩＪウム水水液液そして水で洗滌し、
次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

有機溶媒を減圧下蒸発させ、褐色の油状物（１，５８９
）を得た。この粗製の油状物の２０％アセトン水ｆＰ４
（４０ｍｅ）の溶液にシアン化水銀（１，２６？、　　
５．０ｍｍｏｌ　）を加えた。

混合物を３時間室温で攪拌し、減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル（５０ｍ／）で希釈し、水で洗滌し、ＩＮの臭化す）
　ＩＪＪウム洗滌し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。有機溶媒を蒸発させ、化合物事を無色結晶（１，
Ｏ’ｌ、７７％）として得た。ｍ−ｐ−１１５−１２０
℃。

工Ｒ’ｍａｘ　（ヌジョール）ｃ！ｎ−１３５３０，１
７５５，１７３５，１１ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃ１３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　５．３３　（ＩＨ。

ｍ、４−Ｈ）、５．００（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　
１−４（）、４，８３（ｌＨ，ｒｒＬ、　２−Ｈ）、４
．５　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）、４．１６　＜　２１（
。

ｍ、６−Ｈ）、３．６７（ＬＨ，ｍ、　５−Ｈ）。

実施例１　γ−デオキシーτ−フルオロエトポシド（Ｘ
ＶＩ）及びそのｌ“−α−アノマー（調）の合成Ｈ ４′−ベンジロキシカルボニル−４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシンメタノール溶媒和物（２００Ｗｑ、　
　０．３５ｍｍｏｌ　；使用前に減圧下１１０℃で乾燥
）及び３−０−アセチル−４，６−０−エチリデ／−２
−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース（１１０Ｉ
Ｉｖ、　　０．４４ｍｍｏｌ　）のエチレンジクロライ
ド（２０ｍｌ）の冷却（−１５−−２０℃）溶液に三フ
ッ化ホウ素エチルエーテレート（１２５μｔ、１ｍｍｏ
ｌ　）をアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を一１
５℃で５０分間攪拌した後、トリエチルアミン（０，２
ｍ／）をそこに加え、得られた溶液を水で洗滌し、次に
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧下蒸
発させ、得られた粗製残留物（３２０１ｎｆ）のアセト
ン（５＋＋＋／）及びエタノール（３０ｍｌ　）の液を
１気圧で炭素担持の１０％パラジウム（１５０〜）で水
素添加した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し
、１７０■の了′−〇−アセチルーγ−デオキシ−２′
−フルオロエトポシド及びそのａ−アノマーの粗製混合
物を得た。

該フェノール粗製混合物（１７０■）及び酢酸亜鉛二水
和物（２４０１Ｓ＋）のメタノール（４０ｍ／）ｇ濁液
を３０時間還流した。有機溶媒を減圧下蒸発させ、１２
４■の無定形の固体を得、それはＴＬＣで２個の主要ス
ボツ）（ＲｆＯ９４７及び０．４０；２％ＭｅＯＨ／　
ＣＨ２Ｃ７２）を示した。該２個の成分はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー法（２％ＭｅＯＨ／　ＣＨ１Ｃ
４）で分離され、５０ＴＮｉの化召物ｘｓｑ（全体を通
して１９多の収率：Ｒｒｏ、４７）及びｚｏｒ！１ｇの
化合物ＸＭｒ（全体を通して８チの収率：ｒｕｏ、４ｏ
）をメタノールから無色結晶として得た。

Ｘ１４：ｍ、ｐ、２０７−２０９℃。推定純度ｓ　９５
　ｇ　ＨＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ−１８，
７０％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）。

工Ｒν　　（７ジヨーヤ）、、−１３３００，１７６５
，１ｆｉ１５゜ａｘ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３−ＤＣＤＣ１３
−Ｄδ　４．８２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．７＆７．７
Ｈｚ、　１“−Ｈ）、４．７４（１）（、ｑ。

Ｊ”４．８Ｈｚ、　　τ′−Ｈ）、４．１８（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝４．４＆９．９Ｈ２，６”−Ｈｅｑ）、４．
１４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．７＆５０．６Ｈｚ。

２”−Ｈ）、３．８３　（ＬＨ，ｍ、　　３″−Ｈ）、
３．５６（ｌ）Ｔ、ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、　　６”−Ｈ
ａｘ　）、：３．３　（２Ｈ，ｍ、　　４”、　　５″
−Ｈ）、１．３７（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　
８”−Ｈ）。

Ｍ：ｍ−ｐ−１６３−１６８℃ｏ　４＋ｂ定紳度：　７
　ｏ　％）（ＰＬＣ。

ＩＲνｒｎａｘ（ヌジョール）ｆｆｉ−’　３３５０．
１７６０．１ｆｉ１５゜”ＨＮＭＲ（４００ＭＪＩｚ、
ＣＤＣｌ５）δ　４．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ、　　ｌ”−Ｈ）、４．６８（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝４．８
Ｈｚ、？”−Ｈ）、４．４　（ＩＨ，ＩＴ−１，’？′
−Ｈ）、４．１＋）（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝４．　１（
’）、６Ｈｚ、　　６”−Ｈｃｃ＋　）、３．８３（Ｌ
Ｈ，ｍ、　　３”−Ｈ）、３．５０（ｉＨ。

ｔ、　Ｊ＝ｌＯ，６Ｈｚ、　　６“−ｉ＋ａｘ）、３．
３　（２Ｈ，ｍ、　　５　５″−Ｈ）、１．３４　（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　　８”−Ｈ）。

実施例２３″−デオキシ−３“−フルオロエトポシドＯ
■）の合成 化合物ＸｆＶ　（４６２ｍＶ、　　１．５ｍｍｏ！　）
及び４′−ベンジロキシカルボニル−４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシン（５３４”ｌｉ’、　　１　ｍｍ
ｏｌ　）のエチレンジクロライド（３０＋Ｊ）の冷却（
−１５℃）曙液釦三フッ化ホウ素エチルエーテレ−ト（
３８０ｐｌ、３ｒｎｍｏｌ　）をアルゴン下に加えた。

溶液−１５℃で１時間攪拌し、次にピリジン（０，３ｍ
ｌ　）をそれに加えた。得られた溶液を、水、５チ塩酸
及び重炭酸ナトリウム水浴液で洗った。有機溶媒を減圧
上蒸発させて、１、１９９の粗製の無定形固体を得、そ
れをシリカゲルカラム（２％ＭｅＯＨ＋　ＣＨｚＣ４２
）で精製し、６５９！（８０％）の４−０−（２，４６
−トリー〇−アセチルー３−デオキシ３−フルオロ−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−４’−ベンジロキシカルボ
ニル−４１−デメチルエピポドフィロトキシン（恵）を
得た。

化合物豆（４１２■、　　０．５ｍｍｏｌ　）及び酢酸
亜鉛二水和物（１，２４Ｖ、　　５．７　ｍｍｏｌ　）
のメタノール（３０ｍｅ）の′Ｍ１＠液を２０時間還流
した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物のＣＨｚ
Ｃ４（７０ｍｅ　）　−ＡｃＯＨ（０，５ｍｌ　）　液
を水及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、無水４Ａｍナ
トリウム上で乾燥させた。有機溶媒を減圧上蒸発させ、
３７０ηの４−Ｏ−（３−デオキシ−３−フルオロ−β
−Ｄ−グルコピラノツル）　−４’−デメチルエピポド
フィロトキシン（ＸＸ）を無定形固体として得、それを
精製することなく、次のようにエチリデン化した。

該無定形固体（３７０ｖｑ）のメチレンクロライド（７
０Ｉｎｌ）懸濁液にアセトアルデヒドジメチルアセター
ル（０，２ｍ／）及びｆ４硫酸（１滴）を加えた。室温
で５時間攪拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム水浴液
でθＣい、無水４Ａ酸ナトリウム上で乾燥した。４１機
溶媒を減圧上蒸発させて、１６０■の無定形固体を得、
それをシリカゲルカラム（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２
　）によって精製し、８７Ｗ（２９％）の了′−デオキ
シーＹ−フルオロエトポシドＯ■）をメタノールから無
色結晶として得た。

ｍ、ｐ、２８５　２８７℃。推定純度９５％ＨＰＬＣ０
’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）δ　４．７６　
（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　７“−Ｈ）、４．６
６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　ｌ”−）（）、
４．５４　（ＩＨ，ｄ　ｔ、　Ｊ＝８．４＆５３．５Ｈ
ｚ、　’：＆’−Ｈ）、４２（ＬＨ，ｍ、ｆ（’−Ｈｅ
ｑ）、３．６８（ＬＨ，ｄ　ｔ、　Ｊ＝２．６＆８．４
Ｈｚ、　ｙ’−Ｆｒ）、３．６０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝
１０．３Ｈｚ、　６”−Ｈａｘ　）、３．５４（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ、　４”−Ｈ）、３．３２　（Ｉ
　Ｈ，ｍ。

５”　Ｈ）、２．４０（ｉ）Ｌ　ｄ、　Ｊ　＝２．６Ｈ
ｚ、　２”−０Ｈ）。

出　　願　　人 フリストルーマイヤーズ　カンパニー 化　理　人　弁理士　斉　藤　武　彦 同

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ＾２はＨで且つＲ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アル
   キル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル；（Ｃ＿５＿
   −＿６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；
   （Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；（Ｃ＿７＿−＿１＿
   ４）アラルキル；および（Ｃ＿８＿−＿１＿４）アラル
   ケニルからなる群から選ばれる（その芳香族環のおのお
   のは非置換でも、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿８）アルキ
   ル、（Ｃ＿１＿−＿８）アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
   ロ、及びアミノから選ばれた１個以上の基で置換されて
   いてもよい）か；またはＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ（
   Ｃ＿１＿−＿８）アルキルであるか；またはＲ＾１及び
   Ｒ＾２及びそれらの結合する炭素原子は一緒になり（Ｃ
   ＿５＿−＿６）シクロアルキル基を形成している；Ｒ＾
   ３またはＲ＾４の一方はＯＨで、他方はＦであり；Ｒ＾
   ５はＨまたはフェノール保護基であり；そして▲数式、
   化学式、表等があります▼はα−またはβ−グリコシド
   結合を表わす）。 ２、該Ｒ＾２及びＲ＾５がそれぞれＨで、Ｒ＾１がメチ
   ル、２−チエニル及びフェニルから選ばれたものである
   請求項１に記載の化合物。 ３、該化合物が、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 ４、該化合物が、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 ５、該化合物が、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 ６、有効成分として次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ＾２はＨで且つＲ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アル
   キル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル；（Ｃ＿５＿
   −＿６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；
   （Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；（Ｃ＿７＿−＿１＿
   ４）アラルキル；および（Ｃ＿８＿−＿１＿４）アラル
   ケニルからなる群から選ばれる（その芳香族環のおのお
   のは非置換でも、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿８）アルキ
   ル、（Ｃ＿１＿−＿８）アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
   ロ、及びアミノから選ばれた１個以上の基で置換されて
   いてもよい）か；またはＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ（
   Ｃ＿１＿−＿８）アルキルであるか；またはＲ＾１及び
   Ｒ＾２及びそれらの結合する炭素原子は一緒になり（Ｃ
   ＿５＿−＿６）シクロアルキル基を形成している；Ｒ＾
   ３またはＲ＾４の一方はＯＨで、他方はＦであり；Ｒ＾
   ５はＨまたはフェノール保護基であり；そして▲数式、
   化学式、表等があります▼はα−またはβ−グリコシド
   結合を表わす） を含有する抗腫瘍剤。