CN105273022A - 一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法 - Google Patents

一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法 Download PDF

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CN105273022A CN201410268388.3A CN201410268388A CN105273022A CN 105273022 A CN105273022 A CN 105273022A CN 201410268388 A CN201410268388 A CN 201410268388A CN 105273022 A CN105273022 A CN 105273022A
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李国弢
马亚平
袁建成
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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开了制备索非布韦的式VI所示的化合物及其制备方法，同时本发明还公开了由上述化合物制备索非布韦的方法。在本发明制备索非布韦的方法中，只采用一个保护基，既提高了伯醇、仲醇的选择性，又不会浪费大量的化工原料，实现了绿色化学的基本理念。同时，本发明制备索非布韦的方法又避免了产生不必要的杂质，反应的选择性高，副产物少，进一步增加了原子的经济性。

Description

一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致占大约世界2-15％人口患上慢性肝病(例如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题。根据美国疾病预防控制中心的报道，估计在美国有450万感染者。根据世界卫生组织的报道，全世界有超过2亿的感染人群，而且每年至少有3至4百万人被新感染。一旦感染，大约20％的人可以清除病毒，但其余的人，HCV会存留在肝脏里。慢性感染者中百分之十到二十，最终将发展为肝摧毁性硬化或癌症。病毒是由被污染的血液、血液制品、污染的针头或性传播的，或由受感染的母亲、携带者母亲通过遗传传播给后代。目前治疗HCV感染的方法被限制在使用免疫治疗用重组干扰素-α单独或与核苷类似物利巴韦林的组合，这种方法的临床效果有限。此外，丙型肝炎病毒疫苗无法建立。因此，急迫需要有效对抗慢性HCV感染的治疗剂。
HCV的NS5B抑制剂被认为是治疗HCV的潜在的有效治疗药物，而其中美国吉利徳公司(GileadSciences)开发的索非布韦(Sofosbuvir，商品名：Sovaldi)正是NS5B抑制剂中的代表。索非布韦是NS5B聚合酶抑制剂，也是首个实现纯口服的抗丙肝药物，对于HCVGT2、HCVGT3感染，只需与利巴韦林联用即可，FDA咨询委员会也支持联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林用于HCVGT1、HCVGT4感染。在Gilead开展的四项III期临床试验评价中，索非布韦未发现严重不良反应，未出现因心脏副作用停药，唯一不良反应是心悸。从数据来看，不论是适用范围、有效性、安全性，Gilead的sofosbuvir都优于已经在市场上的其他HCV治疗药物。索非布韦已于2013年12月6日被美国FDA批准上市。
美国专利US7964580B2中公开了索非布韦的结构，其合成方法则在美国专利US7964580B2、US8642756B2和US20110251152A1中进行了公开，具体的合成路线如附图1所示。
如附图1所示，通过偶联反应可以很方便的将中间体I的5位羟基和中间体II连接在一起，得到索非布韦。但是，由于中间体I中存在3位和5位两个羟基，而中间体II的反应活性又很高，所以不可避免地会产生杂质IV和V，它们分别是中间体I的3位羟基和中间体2偶联，以及中间体I的3位和5位羟基分别和两个中间体II偶联的产物。杂质IV、V的存在不仅降低了索非布韦的收率，而且增加了纯化的难度。因此，如何更好的避免杂质IV、V的生成就显得至关重要。
此外，由于中间体I的3位羟基为伯醇，5位羟基为仲醇，可以通过保护基进行分别保护的合成战略。但是这种战略只能先保护3位伯醇，再保护5位仲醇，然后再脱3位的保护基。这种方案从原子经济性角度来看，无疑是非常浪费的。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了式VI所示的化合物，
该化合物为3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷。
本发明另一方面提供了制备上述化合物的方法，其是通过2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷与包含丙叉基的化合物反应制备而来的，包括如下步骤：
1、将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷溶解在溶剂中；
2、将温度控制在0～50℃，优选23～27℃；
3、在催化剂的作用下，将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷与包含丙叉基的化合物反应4-24小时，优选10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已完全消耗；
4、对反应产物进行分液、萃取和干燥。
在本发明优选的实施方案中，步骤1中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、无水乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或乙腈。
在本发明优选的实施方案中，步骤3中所述的催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐酸盐、无水三氯化铝或无水三氯化铁。
在本发明优选的实施方案中，步骤3中所述的包含丙叉基的化合物为2,2-二甲氧基丙烷。
本发明另一方面提供了一种制备索非布韦的方法，包括如下步骤：
1、按照本发明上述的方法制备式VI所示的化合物；
2、VI所示的化合物与s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺反应制备索非布韦。
在本发明优选的实施方案中，上述步骤2进一步包括如下步骤：
a、将s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺溶解在溶剂中；
b、将温度控制在0～50℃，优选23～27℃；
c、在缚酸剂的作用下，将s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺与溶解在步骤(a)中所述溶剂中的VI所示化合物反应4-48h，优选10h，直至TLC显示VI所示化合物已完全消耗；
d、对反应产物进行分液、洗涤、干燥和分离。
在本发明优选的实施方案中，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、无水乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈。
在本发明优选的实施方案中，步骤c中所述的缚酸剂为1-甲基咪唑、咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾或碳酸铯。
本发明再一方面提供了本发明上述式VI所示化合物在制备索非布韦中的应用。
由此可见，如附图3所示，本发明提供的制备索非布韦的方法，只采用一个保护基，既提高了伯醇、仲醇的选择性，又不会浪费大量的化工原料，实现了绿色化学的基本理念。同时，本发明制备索非布韦的方法又避免了中间体I存在3位和5位的两个羟基产生杂质IV和V，反应的选择性高，副产物少，进一步增加了原子的经济性。
附图说明
图1：现有合成索非布韦的方法。
图2：现有合成索非布韦的方法中产生的杂质。
图3：本发明合成索非布韦的方法。
图4：中间体VI的质谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
本发明所使用的缩写的含义列于下表中。
英文缩写 中文含义
HCV 丙型肝炎病毒
FDA 美国食品药品管理局
DBU 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
TLC 薄层色谱
实施例1.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入二氯甲烷500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物63g：m/z＝300(M+H)+，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。质谱图参见附图4。
实施例2.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入四氢呋喃500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物67g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例3.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入三氯甲烷500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物62.5g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例4.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入四氯化碳500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸吡啶盐1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物58g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例5.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入1,2-二氯乙烷500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在45～50℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸吡啶盐1g，保持在45～50℃下搅拌大约4小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物66g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例6.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入无水乙醚500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在0～5℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸吡啶盐1g，保持在0～5℃下搅拌大约24小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用乙醚萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物53g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例7.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入甲基叔丁基醚500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在0～5℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入吡啶盐酸盐1g，保持在0～5℃下搅拌大约24小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物49g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例8.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入丙酮500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入无水三氯化铝1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物49g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例9.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入丁酮500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入无水三氯化铁1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物47g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例10.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入N,N-二甲基甲酰胺500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物53g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例11.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入N,N-二甲基乙酰胺500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物53.5g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例12.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入二甲基亚砜500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物54g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例13.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入N-甲基吡咯烷酮500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物50.2g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例14.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入1,4-二氧六环500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物62g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例15.3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷的合成
1L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入乙腈500mL，搅拌下加入2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷52g。控制温度在23～27℃，一次性加入2,2-二甲氧基丙烷30g。加入对甲苯磺酸1g，保持在23～27℃下搅拌大约10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入碳酸氢钠水溶液300mL，搅拌，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到黄色粘稠物60.1g，粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例16.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入二氯甲烷500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温0℃左右，滴加1-甲基咪唑160g，然后滴加实施例1中所得的黄色粘稠物63g与500mL二氯甲烷配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物115g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体51g，两步合并收率48％。产品熔点：75-85℃，NMR(CDCl3,400MHz)δ9.98(br,1H),7.49-7.14(m,6H),6.18(br,2H),5.63-5.58(m,1H),5.01(m,2H),4.46-4.33(m,8H)，4.13-4.09(m,2H)，4.03-3.87(m,4H)，1.39-1.22(m,12H)。
实施例17.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入三氯甲烷500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温0℃左右，滴加咪唑140g，然后滴加按照实施例2中方法所得黄色粘稠物67g与500mL三氯甲烷配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物120g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体51.3g，两步合并收率48％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例18.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入1,2-二氯乙烷500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温0℃左右，滴加三乙胺200g，然后滴加按照实施例4中方法所得黄色粘稠物58g与500mL1,2-二氯乙烷配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至45～50℃，搅拌大约4小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物125g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体30.4g，两步合并收率27％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例19.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入无水乙醚500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温0℃左右，滴加二异丙基乙基胺260g，然后滴加按照实施例5中方法所得黄色粘稠物66g与500mL无水乙醚配制的混合溶液。滴加完毕后，控温0℃左右，搅拌大约48小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物102g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体34.1g，两步合并收率32％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例20.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入甲基叔丁基醚500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温23～27℃左右，滴加吡啶160g，然后滴加按照实施例6中方法所得黄色粘稠物53g与500mL甲基叔丁基醚配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物111g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体37g，两步合并收率35％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例21.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入丙酮500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温23～27℃左右，滴加DBU300g，然后滴加按照实施例10中方法所得黄色粘稠物53g与500mL丙酮配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物108g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体41g，两步合并收率39％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例22.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入N,N-二甲基甲酰胺500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温23～27℃左右，加碳酸钾100g，然后滴加按照实施例11中方法所得黄色粘稠物53.5g与500mLN,N-二甲基甲酰胺配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。用二氯甲烷萃取三次，合并有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物136g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体50.5g，两步合并收率48％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例23.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入二甲基亚砜500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温23～27℃左右，滴加碳酸铯200g，然后滴加按照实施例12中方法所得黄色粘稠物54g与500mL二甲基亚砜配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。用二氯甲烷萃取三次，合并有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物138g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体50.8g，两步合并收率48％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例24.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入四氢呋喃500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温0℃左右，滴加1-甲基咪唑160g，然后滴加实施例13中所得黄色粘稠物50.2g与500mL四氢呋喃配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物123g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体52.3g，两步合并收率49％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例25.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入1,4-二氧六环500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温0℃左右，滴加1-甲基咪唑160g，然后滴加实施例14中所得黄色粘稠物62g与500mL1,4-二氧六环配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物136g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体50.1g，两步合并收率47％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。
实施例26.索非布韦的合成
2L四口圆底烧瓶上装机械搅拌、回流冷凝管、氮气保护、温度计，加入乙腈500mL，加入s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺67g。用冰盐水控温0℃左右，滴加1-甲基咪唑160g，然后滴加实施例15中所得黄色粘稠物60.1g与500mL乙腈配制的混合溶液。滴加完毕后，逐渐升温至23～27℃，搅拌大约10小时，直至TLC显示3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已消耗完。加入1mol/L盐酸500mL，室温下搅拌1小时。分液，有机相分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，有机相在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到褐色粘稠物121g。用硅胶柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇)，得到白色泡沫状固体41.1g，两步合并收率39％。所得产品的熔点以及核磁数据与实施例16中的产品一致。

Claims (10)

1.式VI所示的化合物，其为3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷，
2.制备权利要求1所述化合物的方法，其是通过2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷与包含丙叉基的化合物反应制备而来的，包括如下步骤：
(1)将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷溶解在溶剂中；
(2)将温度控制在0～50℃，优选23～27℃；
(3)在催化剂的作用下，将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷与包含丙叉基的化合物反应4-24小时，优选10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已完全消耗；
(4)对反应产物进行分液、萃取和干燥。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、无水乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或乙腈。
4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(3)中所述的催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐酸盐、无水三氯化铝或无水三氯化铁。
5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(3)中所述的包含丙叉基的化合物为2,2-二甲氧基丙烷。
6.一种制备索非布韦的方法，包括如下步骤：
(1)按照权利要求2-5中任一项所述的方法制备式VI所示的化合物；
(2)VI所示的化合物与s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺反应制备索非布韦。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(2)进一步包括如下步骤：
(a)将s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺溶解在溶剂中；
(b)将温度控制在0～50℃，优选23～27℃；
(c)在缚酸剂的作用下，将s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺与溶解在步骤(a)中所述溶剂中的VI所示化合物反应4-48h，优选10h，直至TLC显示VI所示化合物已完全消耗；
(d)对反应产物进行分液、洗涤、干燥和分离。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(a)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、无水乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈。
9.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(c)中所述的缚酸剂为1-甲基咪唑、咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾或碳酸铯。
10.权利要求1所述的化合物在制备索非布韦中的应用。
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