CN105646626A - 一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦 - Google Patents

一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦 Download PDF

Info

Publication number
CN105646626A
CN105646626A CN201610099741.9A CN201610099741A CN105646626A CN 105646626 A CN105646626 A CN 105646626A CN 201610099741 A CN201610099741 A CN 201610099741A CN 105646626 A CN105646626 A CN 105646626A
Authority
CN
China
Prior art keywords
product
reaction
dissolved
cytidine
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610099741.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105646626B (zh
Inventor
刘可
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou Institute of Technology
Original Assignee
刘可
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 刘可 filed Critical 刘可
Priority to CN201610099741.9A priority Critical patent/CN105646626B/zh
Publication of CN105646626A publication Critical patent/CN105646626A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105646626B publication Critical patent/CN105646626B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明涉及一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦，它包括以下步骤：(a)将胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有机溶剂中进行反应；加入TIDPSCl2反应；(b)再与邻苯二甲酸二甲酯溶于第二有机溶剂中进行反应；(c)将格氏试剂溶于四氢呋喃中，降温至-35℃～-20℃；向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃，反应后提纯得第四产物；(d)将第四产物溶于含有四丁基氟化铵的醋酸中，反应提纯得第六产物；(e)将第六产物溶于第二有机溶剂中，随后加入三溴化磷，反应提纯得第七产物；(f)将第七产物溶于含有甲醇钠的甲醇中，反应提纯得第八产物等步骤。这样减少反应步数，极大地降低了成本，提高了产品的产率。

Description

一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦
技术领域
本发明属于抗病毒药物领域，涉及一种索氟布韦，具体涉及一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(比如肝硬化和肝癌)的主要健康问题，有大量的受感染个体，估计占全世界人口的2-15％，HCV感染的现有治疗局限在于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，取得有限的临床益处。此外，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可以有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗剂。
索氟布韦是由美国吉利德科学公司(GleadSciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Sovaldi(400毫克剂型)。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％，针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。
索氟布韦(sofosbuvir)的结构如下所示：
现有的索氟布韦的制备方法中，一般制备得到尿苷部分，然后与磷酸酯侧链连接而成，其合成步骤大约需要12步；反应步骤越多意味着产率降低，最终只能获得0.1eq.的索氟布韦，成本显著上升。如果能够减小其合成步骤，能够极大地减少其反应时间，从而提高生产效率；而且能够提高产率，降高收率，则能够使得生产企业在市场竞争中处于优势地位。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种高收率索氟布韦的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种高收率索氟布韦的合成方法，它包括以下步骤：
(a)将胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有机溶剂中进行反应，提纯得第一产物；将其再溶于第一有机溶剂中，加入TIDPSCl2反应，提纯得第二产物；
(b)将所述第二产物、邻苯二甲酸二甲酯溶于第二有机溶剂中进行反应，提纯得第三产物；
(c)将格氏试剂溶于四氢呋喃中，降温至-35℃～-20℃；向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃，反应后提纯得第四产物；
(d)将第四产物溶于含有四丁基氟化铵的醋酸中，反应后提纯得第五产物；将第五产物溶于吡啶中，并向其中滴加苯甲酰氯，反应提纯得第六产物；
(e)将第六产物溶于第二有机溶剂中，随后加入三溴化磷，反应提纯得第七产物；
(f)将第七产物溶于含有甲醇钠的甲醇中，反应提纯得第八产物；
(g)将第八产物溶于第二有机溶剂中，随后向其中加入碱金属氢氧化物溶液，反应提纯得第九产物；
(h)将第九产物溶于含有HF和吡啶盐酸盐的甲苯中，在100～120℃回流5～10小时，反应提纯得第十产物；
(i)将第十产物和加入含有格式试剂的四氢呋喃溶液中，降温至-5℃～5℃，反应提纯即可。
优化地，步骤(a)中，所述胞嘧啶核苷、苯甲酸酐和TIDPSCl2的摩尔比为1∶1～1.05∶1～1.1；步骤(b)中，所述邻苯二甲酸二甲酯与所述胞嘧啶核苷的摩尔比为1.5～1.8∶1；步骤(c)中，所述格氏试剂与所述胞嘧啶核苷的摩尔比为1.25～1.3∶1；步骤(d)中，所述四丁基氟化铵、醋酸、苯甲酰氯与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.3～1.5∶0.3～0.5∶2～2.1∶1；步骤(e)中，所述三溴化磷与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.1～1.3∶1；步骤(f)中，所述甲醇钠与胞嘧啶核苷的摩尔比为0.7～0.8∶1；步骤(g)中，所述碱金属氢氧化物与胞嘧啶核苷的摩尔比为5～10∶1；步骤(h)中，所述HF、吡啶盐酸盐与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.5～2∶1～1.5∶1；步骤(i)中，所述格式试剂和胞嘧啶核苷的摩尔比为1.05～1.1∶1.05～1.1∶1。
进一步地，所述第一有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述第二有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
进一步地，步骤(a)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第一产物或第二产物。
进一步地，步骤(b)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第三产物；将第三产物溶于石油醚中打浆，过滤除去杂质，干燥即可。
进一步地，步骤(d)中，向反应溶液中1N盐酸淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第六产物。
进一步地，步骤(e)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干；再采用体积比为20∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液打浆，过滤除去杂质，干燥即可。
本发明的又一目的在于提供一种索氟布韦，它由上述的合成方法制得。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明高收率索氟布韦的合成方法，一方面从整体上重新设计新的合成路线，选用新的原料，减少反应步数，极大地降低了成本，提高了产品的产率；另一方面将第九产物溶于含有HF和吡啶盐酸盐的甲苯中，进行回流反应，克服了常规氟化反应反应条件苛刻、副产物多、反应程度低的缺陷，进一步提高产品的产率。
附图说明
附图1为本发明高收率索氟布韦的合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种高收率索氟布韦的合成方法，如图1所示，它包括以下步骤：
(a)将1kg胞嘧啶核苷(分子量为243.22，4.11mol)和4.32mol(即1.05eq.，1.05当量)的苯甲酸酐(Bz2O)溶于5L的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在常温下搅拌反应4小时，随后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第一产物；将其再溶于5LDMF中，加入1.1eq.的TIDPSCl2，在室温下搅拌反8小时，随后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第二产物；
(b)将第二产物与1.5eq.的邻苯二甲酸二甲酯溶于5L二氯甲烷中，在常温下搅拌反应5小时，旋转蒸发除去二氯甲烷；随后用2L石油醚打浆，过滤除去杂质，干燥即可；
(c)将1.3eq.的碘甲烷和1.25eq.的镁加入3.5L的四氢呋喃(THF)中，在常温下搅拌反应1小时，随后降温至-30℃，向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃(将第三产物溶于1.5L的THF中)，搅拌反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠(无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第四产物；
(d)将第四产物溶于5L的THF中，同时加入1.5eq.的四丁基氟化铵和0.3eq.的醋酸，在常温下搅拌反应5小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第五产物；将第五产物溶于3L的吡啶中，向其中滴加(滴加速度为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)2.1eq.的苯甲酰氯(BzCl)，在常温下搅拌反应2小时后加入1N的盐酸淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第六产物；
(e)将第六产物溶于5L的二氯甲烷中，随后加入1.2eq.的三溴化磷，在常温下搅拌反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第七产物；将其加入体积比为20∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中打浆2小时，过滤后干燥得提纯的白色第七产物；
(f)将第七产物溶于含有0.75eq.甲醇钠的3L甲醇中，在常温下搅拌反应5小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第八产物；
(g)将第八产物溶于5L二氯甲烷中，随后向其中加入10mol/L的氢氧化钠水溶液(10eq.)在45℃回流反应15小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第九产物；
(h)将第九产物溶于含有HF(1eq.)和吡啶盐酸盐(1eq.)的5L甲苯中，在110℃回流5小时加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第十产物；将其加入8L的甲基叔丁基醚(MTBE)中打浆2小时，过滤后真空干燥得第十产物，纯度为99.8％；
(i)将第十产物和加入含有1.2eq.格式试剂的四氢呋喃5L溶液中，降温至-5℃搅拌反应1小时，加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠(无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯即可，最终得到0.25eq.的索氟布韦。
实施例2
本实施提供一种高收率索氟布韦的合成方法，其合成步骤与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(h)中，还加入0.05eq.由过氧化苯甲酰和过氧化二异丙苯按摩尔比1∶1组成的催化剂，最终得到0.3eq.的索氟布韦。
实施例3
本实施例提供一种高收率索氟布韦的合成方法，如图1所示，它包括以下步骤：
(a)将1kg胞嘧啶核苷(分子量为243.22，4.11mol)和1eq.的苯甲酸酐(Bz2O)溶于5L的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在常温下搅拌反应3小时，随后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取5次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第一产物；将其再溶于5LDMF中，加入1.05eq.的TIDPSCl2，在室温下搅拌反7小时，随后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取5次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第二产物；
(b)将第二产物与1.8eq.的邻苯二甲酸二甲酯溶于5L二氯甲烷中，在常温下搅拌反应5小时，旋转蒸发除去二氯甲烷；随后用2L石油醚打浆，过滤除去杂质，干燥即可；
(c)将1.3eq.的碘甲烷和1.25eq.的镁加入3.5L的四氢呋喃(THF)中，在常温下搅拌反应1小时，随后降温至-35℃，向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃(将第三产物溶于1.5L的THF中)，搅拌反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取5次，加入无水硫酸钠(无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第四产物；
(d)将第四产物溶于5L的THF中，同时加入1.3eq.的四丁基氟化铵和0.5eq.的醋酸，在常温下搅拌反应5小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取5次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第五产物；将第五产物溶于3L的吡啶中，向其中滴加(滴加速度为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)2eq.的苯甲酰氯(BzCl)，在常温下搅拌反应2小时后加入1N的盐酸淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第六产物；
(e)将第六产物溶于5L的二氯甲烷中，随后加入1.3eq.的三溴化磷，在常温下搅拌反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第七产物；将其加入体积比为20∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中打浆2小时，过滤后干燥得提纯的白色第七产物；
(f)将第七产物溶于含有0.75eq.甲醇钠的3L甲醇中，在常温下搅拌反应5小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第八产物；
(g)将第八产物溶于5L二氯甲烷中，随后向其中加入10mol/L的氢氧化钠水溶液(10eq.)在45℃回流反应15小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第九产物；
(h)将第九产物溶于含有HF(1eq.)和吡啶盐酸盐(1eq.)的5L甲苯中，在110℃回流5小时加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第十产物；将其加入8L的甲基叔丁基醚(MTBE)中打浆2小时，过滤后真空干燥得第十产物，纯度为99.8％；
(i)将第十产物和加入含有1.2eq.格式试剂的四氢呋喃5L溶液中，降温至-5℃搅拌反应1小时，加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠(无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯即可，最终得到0.21eq.的索氟布韦。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种高收率索氟布韦的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(a)将胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有机溶剂中进行反应，提纯得第一产物；将其再溶于第一有机溶剂中，加入TIDPSCl2反应，提纯得第二产物；
(b)将所述第二产物、邻苯二甲酸二甲酯溶于第二有机溶剂中进行反应，提纯得第三产物；
(c)将格氏试剂溶于四氢呋喃中，降温至-35℃～-20℃；向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃，反应后提纯得第四产物；
(d)将第四产物溶于含有四丁基氟化铵的醋酸中，反应后提纯得第五产物；将第五产物溶于吡啶中，并向其中滴加苯甲酰氯，反应提纯得第六产物；
(e)将第六产物溶于第二有机溶剂中，随后加入三溴化磷，反应提纯得第七产物；
(f)将第七产物溶于含有甲醇钠的甲醇中，反应提纯得第八产物；
(g)将第八产物溶于第二有机溶剂中，随后向其中加入碱金属氢氧化物溶液，反应提纯得第九产物；
(h)将第九产物溶于含有HF和吡啶盐酸盐的甲苯中，在100～120℃回流5～10小时，反应提纯得第十产物；
(i)将第十产物和加入含有格式试剂的四氢呋喃溶液中，降温至-5℃～5℃，反应提纯即可。
2.根据权利要求1所述的高收率索氟布韦的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述胞嘧啶核苷、苯甲酸酐和TIDPSCl2的摩尔比为1∶1～1.05∶1～1.1；步骤(b)中，所述邻苯二甲酸二甲酯与所述胞嘧啶核苷的摩尔比为1.5～1.8∶1；步骤(c)中，所述格氏试剂与所述胞嘧啶核苷的摩尔比为1.25～1.3∶1；步骤(d)中，所述四丁基氟化铵、醋酸、苯甲酰氯与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.3～1.5∶0.3～0.5∶2～2.1∶1；步骤(e)中，所述三溴化磷与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.1～1.3∶1；步骤(f)中，所述甲醇钠与胞嘧啶核苷的摩尔比为0.7～0.8∶1；步骤(g)中，所述碱金属氢氧化物与胞嘧啶核苷的摩尔比为5～10∶1；步骤(h)中，所述HF、吡啶盐酸盐与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.5～2∶1～1.5∶1；步骤(i)中，所述格式试剂和胞嘧啶核苷的摩尔比为1.05～1.1∶1.05～1.1∶1。
3.根据权利要求2所述的高收率索氟布韦的合成方法，其特征在于：所述第一有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述第二有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
4.根据权利要求2所述的高收率索氟布韦的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第一产物或第二产物。
5.根据权利要求4所述的高收率索氟布韦的合成方法，其特征在于：步骤(b)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第三产物；将第三产物溶于石油醚中打浆，过滤除去杂质，干燥即可。
6.根据权利要求5所述的高收率索氟布韦的合成方法，其特征在于：步骤(d)中，向反应溶液中1N盐酸淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第六产物。
7.根据权利要求6所述的高收率索氟布韦的合成方法，其特征在于：步骤(e)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干；再采用体积比为20∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液打浆，过滤除去杂质，干燥即可。
8.一种索氟布韦，其特征在于：它由权利要求1至7中任一所述的合成方法制得。
CN201610099741.9A 2016-02-24 2016-02-24 一种高收率索氟布韦的合成方法 Active CN105646626B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610099741.9A CN105646626B (zh) 2016-02-24 2016-02-24 一种高收率索氟布韦的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610099741.9A CN105646626B (zh) 2016-02-24 2016-02-24 一种高收率索氟布韦的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105646626A true CN105646626A (zh) 2016-06-08
CN105646626B CN105646626B (zh) 2018-04-24

Family

ID=56488676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610099741.9A Active CN105646626B (zh) 2016-02-24 2016-02-24 一种高收率索氟布韦的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105646626B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651472A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 湖南千金湘江药业股份有限公司 合成索非布韦关键中间体的方法
CN111018844A (zh) * 2019-12-10 2020-04-17 常州制药厂有限公司 一种索氟布韦关键中间体的制备方法
CN111892636A (zh) * 2020-08-07 2020-11-06 山东大学 一种阿兹夫定的合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110251152A1 (en) * 2009-05-20 2011-10-13 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
WO2012087596A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
CN102775458A (zh) * 2011-05-09 2012-11-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
US20140309413A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN104610404A (zh) * 2015-01-16 2015-05-13 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
WO2015097605A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of sofosbuvir
CN105153257A (zh) * 2014-06-12 2015-12-16 正大天晴药业集团股份有限公司 索非布韦的制备方法
CN105218607A (zh) * 2015-09-16 2016-01-06 重庆康施恩化工有限公司 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110251152A1 (en) * 2009-05-20 2011-10-13 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
WO2012087596A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
CN102775458A (zh) * 2011-05-09 2012-11-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
US20140309413A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
WO2015097605A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of sofosbuvir
CN105153257A (zh) * 2014-06-12 2015-12-16 正大天晴药业集团股份有限公司 索非布韦的制备方法
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN104610404A (zh) * 2015-01-16 2015-05-13 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
CN105218607A (zh) * 2015-09-16 2016-01-06 重庆康施恩化工有限公司 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUCE S. ROSS ET AL.: "Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates", 《J. ORG. CHEM.》 *
黄维垣: "《中国有机氟化学十年进展》", 31 August 1999, 北京-高等教育出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651472A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 湖南千金湘江药业股份有限公司 合成索非布韦关键中间体的方法
CN111018844A (zh) * 2019-12-10 2020-04-17 常州制药厂有限公司 一种索氟布韦关键中间体的制备方法
CN111018844B (zh) * 2019-12-10 2021-05-07 常州制药厂有限公司 一种索氟布韦关键中间体的制备方法
CN111892636A (zh) * 2020-08-07 2020-11-06 山东大学 一种阿兹夫定的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105646626B (zh) 2018-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104610404B (zh) 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
CN101600725B (zh) 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
CN106083773B (zh) 3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
CN104558079B (zh) 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN104017020A (zh) 核苷氨基磷酸酯
CN105646626A (zh) 一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦
CN106146588A (zh) 一种索非布韦的制备方法
CN109422710A (zh) 一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法
CN104478877A (zh) 制备雷迪帕韦中间体的方法
CN1955177A (zh) 拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用
CN105418547A (zh) 索非布韦关键中间体的制备
JPH02108695A (ja) 治療用ヌクレオシド
CN105085455A (zh) 唾液酸类似物或其药学上可接受的盐及其应用
CN105461773B (zh) 索非布韦的制备方法及其中间体
CN103864699B (zh) 具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一类非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制备和应用
CN102492021A (zh) 硼替佐米的制备工艺
CN105367558A (zh) 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途
CN102649788B (zh) β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途
CN101868473B (zh) 一种寡核苷酸的制备方法
CN1634943A (zh) 一组非环核苷酸类似物及其合成方法和在抗病毒中的应用
CN104710424A (zh) (r)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的制备方法
CN103739635B (zh) 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法
WO2011074607A1 (ja) トリテルペン誘導体およびｃ型慢性肝炎の予防または治療のための薬剤
CN105461774B (zh) 索非布韦的制备方法
CN105085445A (zh) 索非布韦中间体的制备

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Ma Xiaoyan

Inventor before: Liu Ke

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20180315

Address after: Yunyan District 550000 Guizhou city of Guiyang Province, No. 1 Cai Guizhou Polytechnic Institute

Applicant after: GUIZHOU INSTITUTE OF TECHNOLOGY

Applicant after: Ma Xiaoyan

Address before: 215123 room 120a of Fanghong East Road, No. 188, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Applicant before: Liu Ke

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant