CN101600725B - 制备呋喃核糖基嘧啶核苷 - Google Patents

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Abstract

本发明的方法提供了一种改进的制备式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。

Description

制备呋喃核糖基嘧啶核苷
该申请于2007年10月5日作为PCT国际专利申请提交，除美国外，申请人为名为法莫赛特股份有限公司(PHARMASSET，INC.)的美国公司和名为豪夫迈·罗氏有限公司(F.HOFFMANN LA-ROCHE AG)的瑞士国际公司，仅对于美国的申请人为Steven D.Axt(美国公民)；Keshab Sarma(美国公民)；JustinVitale(美国公民)；Jiang Zhu(加拿大公民)；Bruce Ross(美国公民)；SugunaRachakonda(印度公民)；Qingwu Jin(中国公民)；和Byoung-Kwon Chun(韩国公民)，同时，本申请要求2006年10月10日提交的美国临时专利申请序列号60/850,962的优先权。
本发明涉及制备下式所示的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的改进方法
该化合物为丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。
PCT公开WO 2006/012440披露了下述方法。该方法要求分离异头物14和16。
本发明的目的是提供一种改进的并可大规模进行的制备下式所示的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，
该方法避免了本领域已知的缺点。
本发明的方法包括：
a)将式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯转变成式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯；
其中R是芳基或烷基，
其中R是芳基或烷基；
b)将式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯转化为式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯
其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰；和
c)水解式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯，以得到式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
术语(芳基)链烷酸在文中是指RCO2H基团，其中R是本文所定义的烷基或芳基。相应地，术语(芳基)链烷酸酯指RCO2R′基团，其中R是烷基或芳基。最典型地，R′代表核糖环的3′和/或5′位。术语″(芳基)烷酰基″和″(芳基)烷酰氧基″分别指RCO-和RCOO-基团，其中R如上文所述。术语″(芳基)烷酰氧基甲基″基团表示基团RCOOCH2-，其中R如上文所述。
术语″烷基″在文中表示未分支或分支的含有1-10个碳原子的饱和、单价烃基。
术语″芳基″在文中是指苯基。
在本发明的优选实施方式中，R表示苯基。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是一种生成ITJPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统。如果给出的结构和该结构的命名之间有差异，以给出的结构为准。此外，如果某结构或某结构一部分的立体化学未用(例如)黑体或虚线表示，则该结构或该结构一部分应被理解为包括其所有立体异构体。
步骤a)的转变包括在还原剂存在下进行还原以及随后在氯化剂存在下进行氯化。
合适的还原剂是双-(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠，它通常以商品名RedAl作为甲苯溶液购得。
还原通常在有机溶剂如卤代烃像二氯甲烷中进行，反应温度低于0℃，优选低于-5℃。
完成还原之后使反应混合物进行氯化反应。
氯化剂选自磺酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。
优选在存在催化量的溴化四丁基铵条件下使用磺酰氯。
氯化可在0-40℃之间的反应温度下方便地进行。
可采用本领域技术人员已知的技术从反应混合物中分离式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯。
步骤b)的转化包括在存在路易斯酸条件下使式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯与O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反应。
可在回流条件下在存在硫酸铵时使N-苯甲酰胞嘧啶与六甲基二硅氮烷在氯苯中反应来原位制备O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。
本领域已知的常规路易斯酸适合步骤b)的转化。用氯化锡获得了较好结果。
反应通常在升高温度如约70℃进行，直到偶联完成。
可采用本领域技术人员已知的技术，将如此获得的式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯与反应混合物分离。。
步骤c)的水解在存在碱下进行。
合适的碱是有机碱如碱金属醇盐。以甲醇作为溶剂时优选使用甲醇钠。
反应优选在升高的温度如约50℃进行直到水解完成。
可按照本领域技术人员已知的方法，分离式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
在本发明进一步的实施方式中，提供制备起始产物式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯的方法
其中R是苯基。
该方法包括以下步骤：
a1)将式V的(E)-3-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基酯转变成式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸乙基酯
b1)将式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯转化为式VII的亚硫酸酯
c1)进一步使式VII的亚硫酸酯反应生成式VIII的硫酸酯
d1)将式VIII的硫酸酯转变成式IX的氟醇硫酸酯(fluorohydrin sulfate)
e1)将式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的内酯
以及最后
f1)将式X的内酯酰化形成式II的终产物，其中R是苯基。
本发明的方法可用下述过程A描述：
(a1)丙酮-NaMnO4(aq)，乙二醇，NaHCO3，-10至0℃；aq.NaHSO3(猝灭)；(b1)i-PrOAc，MeCN，TEA，SOCl2；(c1)i-PrOAc，MeCN，NaOCl；(d1)TEA-3HF，TEA；(e1)HCl(aq)-BaCl2-aq；(f1)(PhCO)2O，DMAP，MeCN。
发现在步骤a1)的不对称羟基化最好在-20℃到0℃的温度下在存在乙二醇、碳酸氢钠时与高锰酸钠一起在丙酮中进行，这样在中试规模时可得到60-64％二醇。起始化合物(V)可通过二醇的氧化裂解并用2-(三苯基-λ5-亚膦基)-丙酸乙基酯(2-(triphenyl--λ5-phosphanylidene)-propionic acid ethyl ester))处理得到的醛，自(1S，2S)-1，2-双-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙-1，2-二醇(C.R.Schmid和J.D.Bryant，Jerry D.，Org.Syn.1995 72：6-13)获得。
环硫酸酯(VIII)可采用以下方式制备，在步骤b1)中用例如亚硫酰氯使邻位二醇环化并在步骤c1)中在存在MeCN下用NaOCl将所得环亚硫酸酯(VII)氧化成相应的硫酸酯(VIII)。发现加入相对于环硫酸酯为2-10摩尔％的三烷基胺如TEA或DIPEA能使环硫酸酯在处理过程中稳定。差示扫描量热法(DSC)显示当在(VIII)中加入3.5摩尔％DIPEA时发生分解的温度从110℃移到180℃。在步骤d1)中使(VIII)接触三乙胺-三氢氟化物/TEA得到硫酸酯化的氟醇(IX)，它在水中可得到氟醇(fluorohyrin)(X)。在反应混合物中掺入BaCl2以清除释放出的硫酸酯可提高步骤d1)中(X)的产率。在酸性条件下，伴随丙酮化合物水解释放出三醇，该三醇自发环化成γ-内酯(X)。在步骤f1)中使(X)接触苯甲酸酐和DMAP得到内酯的二苯甲酸酯(IIb)，它被用于糖基化步骤。
尽管优选苯甲酰保护基(R＝苯基)，但也可采用选自下组的其他可能的保护基：甲氧基甲基、甲氧基乙基，苄氧基甲基，乙氧基甲基，三苯甲基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，包括乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、4-苯基苯甲酰基、2-、3-或4-硝基苯甲酰基，2-、3-或4-氯苯甲酰基、其他合适苯甲酰在内的酰基。用于步骤f1)的碱包括但不限于以下：咪唑，吡啶，DMAP，TEA，DIPEA，1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。用于步骤f1)的溶剂包括但不限于：乙腈、吡啶、DCM、氯仿、DCE、THF。
实施例
采用的缩写包括：1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、二-异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙醇(IPA)、乙腈(MeCN)、苯基(Ph)、室温(rt或RT)、三乙胺(TEA或Et3N)、四氢呋喃(THF)。
实施例1
苯甲酸3-苯甲酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯(14)
在RED-AL溶液(12.53kg)和甲苯(21.3kg)的冷溶液(-15℃)中缓慢加入三氟乙醇(4.08kg)同时维持反应温度在-10℃或低于-10℃。升温至环境温度(约20℃)后在预冷却的(-15℃)氟内酯二苯甲酸酯10(10kg)的DCM(94.7kg)溶液中缓慢加入改进的RED-AL试剂混合物(从制备的37.6kg中取出的30.1kg)同时维持反应温度为-10℃或低于-10℃。将内酯还原后(通过过程中HPLC监测)在反应混合物中加入催化量的溴化四丁基铵(90g)。然后加入磺酰氯(11.86kg)同时维持反应温度为等于或低于0℃。然后将反应混合物加热至40℃直到完全形成氯化物(约4小时)或升温至环境温度(20-25℃)，同时搅拌过夜(约16小时)。将反应混合物冷却至约0℃，小心加入水(100L)，同时维持反应温度为等于或低于15℃。然后在环境温度下将反应混合物搅拌约1小时以确保过量的磺酰氯水解，然后分离各相。有机层用稀释的柠檬酸溶液(将15.5kg柠檬酸溶于85L水制备而成)洗涤然后用稀释的KOH溶液(将15kg 50％KOH溶于100L水而制备)洗涤。然后浓缩有机相并通过常压置换蒸馏(atmospheric replacementdistillation)用氯苯(2x150kg)置换溶剂。共沸干燥所得含有30的溶液。
将N-苯甲酰胞嘧啶(8.85kg)、硫酸铵(0.07kg)和六甲基二硅氮烷(6.6kg)在氯苯(52.4kg)的悬浮液加热至回流(约135℃)并搅拌(约1小时)直到混合物变为澄清溶液。然后真空浓缩反应混合物以获得浆液状的O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。在该浓缩物中加入30的无水氯苯溶液(如上制备)和氯化锡(28.2kg)。将反应混合物维持在约70℃直到由过程中HPLC测定的所需偶联反应结束(约10小时)。偶联结束后将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(121kg)稀释。将该溶液加入NaHCO3固体(47kg)和CELITE(9.4kg)的DCM(100.6kg)悬浮液中。将所得浆液冷却至10-15℃，在其中缓慢加入水(8.4kg)以猝灭反应混合物。将所得悬浮液非常缓慢地(小心：气体逸出)加热至回流(约45℃)并维持约30分钟。然后将浆液冷却至约15℃并过滤。滤饼用DCM(4x100L)反复重新形成浆液并过滤。将合并的滤液在大气压下浓缩(该过程中收集的馏出物被用于使滤饼重新形成浆液)，直到物料温度升至约90℃，然后缓慢冷却至约-5℃。所得浆液在-5℃陈化至少2小时。滤出沉淀的产物并用IPA(30kg+20kg)洗涤，并在约70℃的烘箱内真空干燥，得到8.8kg(57.3％)1-(2-脱氧-2-氟-2-甲基-3-5-O-二苯甲酰-β-D-呋喃核糖基)-N-4-苯甲酰胞嘧啶(14，CAS号817204-32-3)，其纯度为99.3％。
实施例2
4-氨基-1-(3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(18)
用催化量的甲醇钠(0.275kg)处理14(14.7kg)的MeOH(92.6kg)浆液。将反应混合物加热至约50℃并陈化(约1小时)直到水解结束。加入异丁酸(0.115kg)使反应混合物猝灭。所得溶液在中等真空下浓缩，然后用IPA(80kg)置换残余溶剂。将物料蒸馏至体积约50L。将所得浆液加热至约80℃然后缓慢冷却至约5℃并陈化(约2小时)。沉淀的产物通过过滤分离，用IPA(16.8kg)洗涤并在70℃的烘箱内真空干燥，得到6.26kg(88.9％)18，测得其纯度约99.43％。
实施例3
(2S，3R)-3-[(4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯(24)
将22(10kg，CAS号81997-76-4)、乙二醇(11.6kg)、NaHCO3固体(11.8kg)和丙酮(150L)的悬浮液冷却至约-15℃。在该悬浮液中缓慢(历时4小时)加入36％的NaMnO4水溶液(19.5kg)并维持反应温度为等于或低于-10℃。在-10℃搅拌0.5小时后用25％亚硫酸氢钠水溶液(约15mL)猝灭反应混合物(约5mL)。将所得浆液的一部分过滤并进行GC分析以检测反应进程。当反应结束时缓慢(历时40分钟)加入冷的(约0℃)25％NaHSO3水溶液(60L)以猝灭反应混合物。在猝灭期间使反应混合物的温度达到4℃。然后使CELITE(约2.5kg)在丙酮(8kg)中形成浆液并将其加入深棕色的反应混合物中。所得浆液在环境温度陈化以获得淡褐色浆液。过滤该浆液，并用丙酮(3x39kg)洗涤滤饼。合并的滤液通过真空蒸馏(真空约24英寸Hg(约810毫巴)；主容器温度为32℃)浓缩以除去丙酮。水性浓缩物用EtOAc(3x27kg)萃取，并用水(25L)洗涤合并的有机提取物。有机相然后通过常压蒸馏浓缩并用甲苯置换EtOAc。将物料体积调至约20L。加入庚烷(62kg)并将物料冷却至约27℃以开始环化。然后将物料冷却至-10℃。在-10℃陈化过夜之后将产物过滤，用10％甲苯的庚烷溶液洗涤并在50℃真空干燥，得到6.91kg(59.5％)白色结晶固体状的24(CARN 81997-76-4)。
实施例4
(3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮(10)
步骤1和2：在一干燥、清洁容器内加入24(6.0kg)、乙酸异丙酯(28.0kg)、MeCN(3.8kg)和TEA(5.4kg)。将混合物冷却至5-10℃，缓慢加入亚硫酰氯(3.2kg)同时冷却溶液以维持温度低于20℃。搅拌混合物直到无起始物料留下(GC分析)。反应通常在添加完成后的30分钟内结束。在混合物中加入水(9kg)，搅拌之后将混合物静置。弃去水相并用水(8kg)和饱和NaHCO3(4kg)溶液的混合物洗涤有机相。在含有36的剩余有机相中加入MeCN(2.5kg)和NaHCO3固体(3.1kg)。将所得浆液冷却至约10℃。缓慢加入漂白剂(NaOCl溶液，6.89wt％水溶液，52.4kg，2eq.)同时冷却以维持温度低于25℃。在20-25℃搅拌90-120分钟使混合物陈化，直到反应结束(GC分析)。反应结束后将混合物冷却至约10℃然后用Na2SO3水溶液(15.1％w/w，21kg)猝灭同时冷却以维持温度低于20℃。将淬灭的反应混合物通过针筒式滤器过滤以除去无机固体。将滤液静置，待各相分离后弃去水相。有机层先用水(11kg)和饱和NaHCO3溶液(4.7kg)的混合物洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液(5.1kg)洗涤。在有机相中加入DIPEA(220mL)并通过CELITE(袋滤器)将所得溶液过滤到干净容器内。用乙酸异丙酯(7kg)冲洗反应器并将洗液转移到容器内。然后在约850-950毫巴真空下浓缩有机相同时维持反应器夹套温度为45-50℃以得到油状的26(约10L)。再加入DIPEA(280mL)并继续真空蒸馏(夹套温度为50-55℃)直到无法收集到更多馏出物(物料体积约7L)。
步骤3：在来自步骤2的含有26的浓缩油状物中加入TEA(2.34kg)和TEA-三氢氟化物(1.63kg)。将混合物加热至85℃维持2小时。对物料取样以通过GC监测反应进程。反应结束后在混合物中加入浓HCl(2.35kg)并将所得混合物加热至约90℃(收集到少量馏出物)。将反应混合物在约90℃搅拌30分钟并加入饱和BaCl2水溶液(18.8kg)。所得悬浮液在约90℃搅拌4小时。然后通过缓慢加入正丙醇(119kg)使在所得混合物在真空(9-10英寸Hg)下共沸干燥同时蒸馏去共沸混合物(物料内部温度约85-90℃)。在残余的悬浮液中加入甲苯(33kg)并继续真空蒸馏以蒸馏去除残余正丙醇(以及痕量的水)直到最小体积，从而得到28。
步骤4：在来自步骤3的含有28的残余物中加入MeCN(35kg)并在常压蒸馏至约15L。将反应混合物冷却至约10℃，然后加入苯甲酰氯(8.27kg)和DMAP(0.14kg)。在反应混合物中缓慢加入TEA(5.84kg)同时冷却以维持温度低于40℃。将物料在约20℃陈化并通过HPLC监测苯甲酰化进程。反应结束后在混合物中加入EtOAc(30kg)并将所得悬浮液搅拌约30分钟。将反应混合物通过CELITE垫(使用吸滤器)过滤以除去无机盐。固体滤饼用EtOAc(38kg)洗涤。合并的滤液和洗液依次用水(38kg)、饱和NaHCO3溶液(40kg)和饱和盐水(44kg)洗涤。将有机相精炼过滤(polish-filtered)(通过针筒式滤器)并在适度真空下浓缩至最小体积。在浓缩物中加入IPA(77kg)，在适度真空下收集到约25L馏出物，在蒸馏结束时允许物料内部温度达到约75℃。然后用5小时使剩余溶液冷却至约5℃并任选陈化过夜。将沉淀滤出并用冷的(约5℃)IPA(24kg)洗涤。产物在60-70℃下真空干燥，得到6.63kg(理论上70.7％)的10，通过HPLC测得其纯度为98.2％。

Claims (16)

1.一种制备式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，
该方法包括：
a)将式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯转变成式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯；
其中R是芳基，
其中R是芳基；
b)将式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯转化为式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯；
其中R是芳基，Bz是苯甲酰，和
c)水解式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯以得到式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R表示苯基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)的转变包括在还原剂存在下进行还原以及随后在氯化剂存在下进行氯化。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述还原剂是双-(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述氯化剂选自磺酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在存在催化量的溴化四丁基铵条件所述氯化剂是磺酰氯。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)的转化包括在存在路易斯酸下使式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯与O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反应。
8.如权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，步骤c)的水解在碱存在下进行。
9.如权利要求1所述的方法，该方法包括制备式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯
其中R是苯基，
包括以下步骤：
a1)将式V的(E)-3-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基酯转变成式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸乙基酯；
b1)将式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯转变为式VII的亚硫酸酯；
c1)进一步使式VII的亚硫酸酯反应生成式VIII的硫酸酯；
d1)将式VIII的硫酸酯转化成式IX的氟醇硫酸酯；
e1)将式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的内酯；
以及最后
f1)将式X的内酯酰化形成式II的终产物，其中R是苯基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤a1)的转变在存在乙二醇和碳酸氢钠下与高锰酸钠一起进行。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤b1)的转变是与亚硫酰氯一起进行。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤c1)的转变是与次氯酸钠一起进行。
13.如权利要求9-12任一所述的方法，其特征在于，步骤d1)的转变是与三烷基胺一起进行。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，三乙胺与三乙胺-三氢氟化物一起使用。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤e1)的分解是与氯化钡在水中进行。
16.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤f1)的酰化是与苯甲酸酐一起进行。
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