JP2007501185A - C型肝炎を含むフラビウイルス関連疾患を治療するためのプリンヌクレオシド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
フラビウイルス科のウイルスは、ブタおよびブタの疾患を引き起こすペスチウイルス;デング熱および黄熱などの疾患の主要原因であるフラビウイルス;およびC型肝炎(HCV)などの肝炎ウイルスの少なくとも3つの明確に区別される属を含んでなる。このフラビウイルス属は血清学的関連性の基準でグループ分けされる68以上のメンバーを含む(Calisherら,J.Gen.Virol,1993,70,37−43)。臨床徴候は種々であり、および熱、脳炎および出血熱を含む(Fields Virology,編者:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,およびHowley,P.M.,Lippincott−Raven Publishers,フィラデルフィア(Philadelphia),PA,1996,第31章,931−959)。ヒト疾患に関連する世界的な懸念が持たれるフラビウイルスは、デングウイルス、出血熱ウイルス、例えばLassa、Ebola、および黄熱ウイルス、ショック症候群、および日本脳炎ウイルスを含む(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251−264;Halstead,S.B.,Science,239:476−481,1988;Monath,T.P.,New Eng.J.Med.,1988,319,641−643)。
世界中でC型肝炎ウイルス(HCV)は慢性の肝臓疾患の主な原因である(Boyer,N.ら、J.Hepatol.32:98−112,2000)。HCVはゆっくりと進行するウイルス感染症を引き起こし、肝硬変と肝細胞癌の主原因である(DiBesceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.:80−85,(1999);Boyer,N.ら、J.Hepatol.32:98−112,2000)。世界中でおよそ1億7千万人がHCVに感染している(Boyer,N.ら、J.Hepatol.32:98−112,2000)。慢性C型肝炎感染症により引き起こされる肝硬変は、米国においては1年で8,000から12,000人の死亡を引き起こし、HCV感染症は肝臓移植の主な対象である。
フラビウイルス感染症、特にC型肝炎に対する新しい抗ウイルス剤の開発が現在進行中である。HCV由来の酵素の特異的な阻害剤、例えばプロテアーゼ、ヘリカーゼ、およびポリメラーゼの阻害剤が開発中である。HCV複製における他の段階を阻害する薬剤、例えば、RNAからのHCV抗原の生産をブロックする薬剤(IRES阻害剤)、HCVタンパク質の正常なプロセシングを妨害する薬剤(グリコシル化の阻害剤)、細胞の中へのHCVの侵入をブロック(受容体をブロックすることにより)する薬剤、およびウイルス感染により引き起こされる細胞傷害をブロックする非特異的な細胞防御剤も開発中である。更には、C型肝炎を治療するための分子的なアプローチ、例えば、特異的なウイルスRNA分子を分解する酵素であるリボザイムも開発中であり、ウイルスRNAに結合し、ウイルス複製を阻害するDNAの小さい相補性セグメントであるアンチセンスオリゴヌクレオチドが研究中である。多数のHCV治療がBymockら,Antiviral Chemistry & Chemotherapy,11:2;79−95(2000)およびDeFrancescoら,Antiviral Research,58:1−16(2003)において総説されている。
式中、
Rは独立してH、ホスフェート(モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む)またはホスホネート;低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
nは0〜2であり;
XがCH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、CH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2である場合には、
各R1およびR1’は、独立してH、OH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、またはSCH−ハロゲン(ここでアルキル、アルケニル、および/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
XがO、S[O]n、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、またはSCH−ハロゲンである場合には、
各R1およびR1’は独立してH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、ハロゲン化アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−C(H)=N−NH2、C(S)NH2、C(S)NH(アルキル)、またはC(S)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
各R2およびR3は独立してH、OH、NH2、SH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2、N3、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−C(O)O−(アルキル)、C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)NH2、NC、C(O)OH、SCN、OCN、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビトロでOHを提供する脱離基、またはO、Sおよび/またはNを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている3〜7員ヘテロ環であり;
各R2’およびR3’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり、3’−CにおけるR3もOHであってもよく;および
塩基は
各Aは独立してNまたはC−R5であり;
各WはH、OH、−O(アシル)、−O(C1−4アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)R4R4、−OC(O)NR4R4、SH、−S(アシル)、−S(C1−4アルキル)、NH2、NH(アシル)、N(アシル)2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、−N(シクロアルキル)C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、N3、NO2、NH=NH2、N3、NHOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(アシル)、−C(O)N(アシル)2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アシル)、またはハロゲン化アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各R5は独立してH、Cl、Br、F、I、CN、OH、場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル、カルボキシ、C(=NH)NH2、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NO2、N3、ハロゲン化アルキル、特にCF3、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、SH、−S(C1−4アルキル)、−S(C1−4アルケニル)、−S(C1−4アルキニル)、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチル、C3−6シクロアルキルアミノ−アルケニル、−アルキニル、−(O)アルキル、−(O)アルケニル、−(O)アルキニル、−(O)アシル、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルケニル)、−O(C1−4アルキニル)、−O−C(O)NH2、−OC(O)N(アルキル)、−OC(O)R’R”、−C(O)OH、C(O)O−アルキル、C(O)O−アルケニル、C(O)O−アルキニル、S−アルキル、S−アシル、S−アルケニル、S−アルキニル、SCN、OCN、NC、−C(O)−NH2、C(O)NH(アルキル)、C(O)N(アルキル)2、C(O)NH(アシル)、C(O)N(アシル)2、(S)−NH2、NH−アルキル、N(ジアルキル)2、NH−アシル、N−ジアシル、またはO、S、またはNを独立して任意の組合せで有する3〜7員ヘテロ環であり;
各R’およびR”は独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、または(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり;
但し、式(I)中でXがSである場合には、この化合物は5−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−7−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−3−オールまたは7−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オンでない)
からなる群から選択される。
式中、
R、R2、R2’、R3、およびR3’はすべて上記に定義した通りであり;
X*はCY3であり;
Y3は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、CF3、−CONH2、−CONH(アルキル)、または−CON(アルキル)2であり;
R1はH、OH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニル、および/またはアルキニル上の任意の置換は1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい)
であり;
塩基は式(A)−(G)に関して上記に定義した通りであり;および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり;
但し、Xが式(I)中でSである場合には、この化合物は5−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−7−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−3−オールまたは7−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オンでない)
からなる群から選択される。
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり、塩基の式(A)−(G)に関してAおよびZの定義において上記に提供した通りであり;
各Wは独立してH、Cl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である。
第1の主な実施態様においては、式(I)
RはH、ホスフェート(モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、あるいは安定化ホスフェートプロドラッグを含む)またはホスホネート;低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
nは0〜2であり;
XがCH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、CH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2である場合には、
各R1およびR1’は、独立してH、OH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、またはSCH−ハロゲン(ここでアルキル、アルケニル、および/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
XがO、S[O]n、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、またはSCH−ハロゲンである場合には、
各R1およびR1’は独立してH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、ハロゲン化アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−C(H)=N−NH2、C(S)NH2、C(S)NH(アルキル)、またはC(S)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
各R2およびR3は独立してOH、NH2、SH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、N3、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)NH2、NC、C(O)OH、SCN、OCN、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでOHを提供する脱離基、またはO、Sおよび/またはNを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている3〜7員ヘテロ環であり;
各R2’およびR3’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、CF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり、3’−CにおけるR3もOHであってもよく;および
塩基は
各Aは独立してNまたはC−R5であり;
各WはH、OH、−O(アシル)、−O(C1−4アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)R4R4、−OC(O)NR4R4、SH、−S(アシル)、−S(C1−4アルキル)、NH2、NH(アシル)、N(アシル)2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、−N(シクロアルキル)C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、N3、NO2、NH=NH2、N3、NHOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(アシル)、−C(O)N(アシル)2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アシル)、またはハロゲン化アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各R5は独立してH、Cl、Br、F、I、CN、OH、場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル、カルボキシ、C(=NH)NH2、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NO2、N3、ハロゲン化アルキル、特にCF3、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、SH、−S(C1−4アルキル)、−S(C1−4アルケニル)、−S(C1−4アルキニル)、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチル、C3−6シクロアルキルアミノ−アルケニル、−アルキニル、−(O)アルキル、−(O)アルケニル、−(O)アルキニル、−(O)アシル、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルケニル)、−O(C1−4アルキニル)、−O−C(O)NH2、−OC(O)N(アルキル)、−OC(O)R’R”、−C(O)OH、C(O)O−アルキル、C(O)O−アルケニル、C(O)O−アルキニル、S−アルキル、S−アシル、S−アルケニル、S−アルキニル、SCN、OCN、NC、−C(O)−NH2、C(O)NH(アルキル)、C(O)N(アルキル)2、C(O)NH(アシル)、C(O)N(アシル)2、(S)−NH2、NH−アルキル、N(ジアルキル)2、NH−アシル、N−ジアシル、またはO、S、またはNを独立して任意の組合せで有する3〜7員ヘテロ環であり;
各R’およびR”は独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、または(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり;
但し、式(I)中でXがSである場合には、この化合物は5−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−7−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−3−オールまたは7−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オンでない)からなる群から選択される。
R、R2、R2’、R3、およびR3’はすべて上記に定義した通りであり;
X*はCY3であり;
Y3は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、CF3、−CONH2、−CONH(アルキル)、または−CON(アルキル)2であり;
R1はH、OH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニル、および/またはアルキニル上の任意の置換は1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい)
であり;
塩基は式(A)−(G)に関して上記に定義した通りであり;および
AおよびZは、上記で定義した通りであり、
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり;
但し、Xが式(I)中でSである場合には、この化合物は5−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−7−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−3−オールーまたは7−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オンでない)
からなる群から選択される。
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり、塩基の式(A)−(G)に関してAおよびZの定義において上記に提供した通りであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;および
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である。
式中、
各R、R2*およびR3*は独立してH、ホスフェート(モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む)またはホスホネート;低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
nは0〜2であり;
各R2’は、独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり;および
塩基は式(A)−(G)に関して上記の通り定義され;好ましくは塩基は上記構造(i)−(xi)により定義される。
各R、R2*、およびR3*は独立してH、ホスフェート(モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む)またはホスホネート;低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
nは0〜2であり;
各R3’は、独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり;および
塩基は式(A)−(G)に関して上記の通り定義され;好ましくは塩基は上記構造(i)−(xi)により定義される。
b)場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物;
c)1つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリアまたは希釈剤と一緒に式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物;
d)宿主、特にこのような感染症を有するか、または危険性があると診断された宿主においてペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療または予防するための医薬組成物であって、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを医薬適合性のキャリアまたは希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物;
e)医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物;
f)場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療するための方法;
g)場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に有効量の式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療するための方法;
h)1つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、有効量の式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療するための方法;
i)1つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、有効量の式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療するための方法;
j)1つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、有効量の式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療するための方法;
k)宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療するための場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用;
l)宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはHCV感染症を治療するための1つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用;
m)宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスおよび/またはHCV感染症の治療用の薬剤を製造するための場合によっては医薬適合性のキャリア、または希釈剤と共に、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用;
n)宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスおよび/またはHCV感染症の治療用の薬剤を製造するための1つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用;
o)記述されたヌクレオシドの鏡像異性体の実質的に不在下の、または他の化学物質から実質的に単離された、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ;
p)下記に更に詳細に提供されるような、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの製造方法;および
q)記述されたヌクレオシドの鏡像異性体の実質的に不在下の、または他の化学物質から実質的に単離された、式(I)−(IV)のベータ−D−またはベータ−L−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの製造方法。
本発明のヌクレオシドはいくつかのキラル中心を有し、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離され得ることが認められる。ある化合物は多形を呈し得る。本発明は、この明細書に述べる有用な性質を有する、本発明の化合物のいかなるラセミ、光学活性、ジアステレオマー、多形、または立体異性の形態、またはこれらの混合物を包含することを理解するべきである。光学活性の形を製造する方法は当分野でよく知られている(例えば、再結晶化法によるラセミ形の分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィ分離による)。
ii)同時結晶化:鏡像異性体が固体状態において集合体である場合にのみ可能な個別の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶化させる方法;
iii)酵素的分割:酵素と鏡像異性体との反応速度が異なることによりラセミ体を部分的、または完全に分離する方法;
iv)酵素的不斉合成:この合成の少なくとも一つの段階が酵素反応を使用して、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、または富化された合成前駆体を得る合成方法;
v)化学的不斉合成:キラル触媒またはキラル助剤を使用して達成され得る不斉性(すなわち、キラリティ)を生成物中に生じさせる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラル前駆体から合成する合成方法;
vi)ジアステレオマー分離:ラセミ化合物を個別の鏡像異性体をジアステレオマーに転換する鏡像異性的に純粋な試薬(キラル助剤)と反応させる方法。次に、より異なる構造的な差異を利用して生成するジアステレオマーをクロマトグラフィまたは結晶化により分離し、後でキラル助剤を除去して、所望の鏡像異性体を得る;
vii)一次および二次の不斉転換:ラセミ体からのジアステレオマーを平衡させて、所望の鏡像異性体からジアステレオマーの溶液の優勢を得るか、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱して、最終的に原理的にはすべての材料を所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに変換する方法。次に、ジアステレオマーから所望の鏡像異性体を切り離す;
viii)動的分割:この方法は、鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬または触媒との反応速度が動的な条件下で等しくないことによって、ラセミ体を部分的または完全に分割(または部分的に分割した化合物の更なる分割)することを指す;
ix)非ラセミ前駆体からの鏡像特異的な合成:所望の鏡像異性体を非キラル出発材料から得、立体化学的な完全性が合成の過程にわたって損なわれないか、または僅かしか損なわれない合成方法;
x)キラル液体クロマトグラフィ:固定相との相互作用が異なることによって、ラセミ体の鏡像異性体を液体可動相中で分離する方法。相互作用が異なるようにするために、固定相をキラル材料から作製するか、または可動相が更なるキラル材料を含有することができる;
xi)キラルガスクロマトグラフィ:ラセミ体を蒸発させ、ガス可動相中で固定された非ラセミのキラル吸着相を含むカラムとの相互作用が異なることによって、鏡像異性体を分離する方法;
xii)キラル溶媒による抽出:一方の鏡像異性体が特別なキラル溶媒の中に優先的に溶解することによって、鏡像異性体を分離する方法;および
xiii)キラル膜を横切る移動:ラセミ体を薄膜バリヤと接触させて置く方法。このバリヤは、通常、一方がラセミ体を含有する2つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力が膜バリヤを横切る優先的な移動を生じる。分離は、ラセミ体の一方の鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミのキラル性状の結果として起こる。
この明細書で使用される用語「アルキル」は、特記しない限り、通常C1−C10の飽和、直鎖、分岐、または環状の、1級、2級、または3級の炭化水素を指し、特にメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、および2,3−ジメチルブチルを含む。この用語は置換および非置換両方のアルキル基を含む。このアルキル基を1つ以上の置換基により置換することができる部分は、例えば、CF3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、またはCF2CF3を形成するCl、F、BrおよびIを含むハロ;ヒドロキシル、例えばCH2OH;アミノ、例えばCH2NH2、CH2NHCH3、またはCH2N(CH3)2;カルボキシレート;カルボキサアミド;アルキルアミノ;アリールアミノ;アルコキシ;アリールオキシ;ニトロ;アジド、例えば、CH2N3;シアノ、例えばCH2CN;チオ;スルホン酸;サルフェート;ホスホン酸;ホスフェート;およびホスホネートからなる群から選択可能であり、これらは、必要に応じて非保護または保護であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Greeneら,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,第2版(1991)において教示されるように当業者には既知である。
この明細書に述べられているヌクレオシドのいずれもヌクレオチドプロドラッグとして投与されて、活性、生物学的利用能、安定性を増大させるか、さもなければこのヌクレオシドの性質を変えることができる。多数のヌクレオチドプロドラッグリガンドが公知である。一般に、このヌクレオシドのモノ−、ジ−またはトリホスフェートのアルキル化、アシル化または他の親油性改変は極性を低下させ、細胞中への通過を可能とさせる。ホスフェート部分上の1つ以上の水素を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、1,2−ジアシルグリセロール、アルコール、アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含むスルホネートエステルおよびフェニル基がこの明細書で示したアリールの定義において提示されている1つ以上の置換基により場合によっては置換されているベンジル;場合によっては置換されているアリールスルホニル;アミノ酸残基または誘導体;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与される場合、R1が独立してHまたはホスフェートである化合物を与える他の医薬適合性の脱離基である。更に多数のものがR.Jones and N.Bischoferger,Antiviral Research,1995,27:1−17.において述べられている。これらのいずれも開示されているヌクレオシドと併用して使用し、所望の効果を得ることができる。
抗ウイルス剤による長期治療の後でHCVの薬剤耐性変異株が現れる可能性があることが認識されてきた。薬剤耐性は、最も通常にはウイルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって起こる。HCV感染症に対する薬剤の効能は、主薬剤に引き起こされるものと異なる突然変異を誘発する第2の、おそらくは第3の抗ウイルス化合物と共にこの化合物を併用または交互して投与することにより、延長、増大、または回復可能である。また、この薬剤の薬剤動態、生体分布または他のパラメーターはこのような併用療法および交互療法によって変更可能である。一般に、併用療法は、ウイルスに多数の同時ストレスを誘発するために、交互療法よりも通常好ましい。
インターフェロン(IFN)は慢性肝炎の治療用に10年近く市販されてきた化合物である。IFNはウイルス感染に応答して免疫細胞により生成される糖タンパク質である。IFNはHCVを含む多数のウイルスのウイルス複製を阻害し、C型肝炎感染の単独治療として使用される場合、IFNは血清HCV−RNAを検出不能なレベルまで抑制する。加えて、IFNは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念なことには、IFNの効果は一時的であり、HCVに慢性感染した患者の8%−9%にしか持続的な応答が起こらない(GaryL.Davis.Gastroenterology 118:S104−S114,2000)。
リバビリン(1―β―D−リボフラノシル−1−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)は合成の、非インターフェロン誘発性で、広スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体である。これは商品名Virazole(商標)(The Merck Index,第11版,編者:Budavari,S.,Merck & Co.,Inc.,Rahway,NJ,p1304,1989);Rebetol(Schering Plough)およびCo−Pegasus(Roche)で販売されている。米国特許第3,798,209号およびRE29,835(ICN Pharmaceuticals)は、リバビリンを開示、特許請求している。リバビリンはグアノシンに構造的に類似し、いくつかのDNAウイルスおよびフラビウイルスを含むRNAウイルスに対するインビトロ活性を有する(Gary L.Davis.Gastroenterology 118:S104−S114,2000)。米国特許第4,211,771号(ICN Pharmaceuticalsへの)は抗ウイルス剤としてのリバビリンの使用を開示している。リバビリンは患者の40%で血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常まで低下させるが、HCV−RNAの血清レベルを低下させない(Gary L.Davis.Gastroenterology 118:S104−S114,2000)。このように、リバビリン単独はウイスルRNAレベルの低下において有効でない。加えて、リバビリンは有意な毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。
Schering−PloughはHCV患者に投与するためにリバビリンをRebetol(登録商標)カプセル(200mg)として販売している。米国FDAは、アルファインターフェロン−2b製品のIntron(登録商標)AおよびPEG−Intron(商標)との併用で慢性HCV感染症を治療するのにRebetolカプセルを承認した。IntronAおよびPEG−Intronは単一療法(すなわち、リバビリン無しでの投与)のために承認されているが、Rebetolカプセルは単一療法(すなわち、Intron(登録商標)AまたはPEG−Intronと無関係な投与)用には承認されない。Hoffman La Rocheは、HCVの治療にインターフェロンとの併用で使用するために、リバビリンをCo−Pegasusの商品名で欧州と米国において販売している。他のアルファインターフェロン製品は、Roferon−A(Hoffmann−La Roche)、Infergen(登録商標)(Intermune、以前はAmgenの製品)、およびWellferon(登録商標)(Wellcome Foundation)を含み、現在HCV単一療法用にFDA承認されている。HCV用に現在開発中のインターフェロン製品は、RocheによるRoferon−A(インターフェロンalfa−2a)、RocheによるPEGASYS(PEG−インターフェロンalfa−2a)、InterMuneによるINFERGEN(インターフェロンalfacon−1)、ViragenによるOMNIFERON(天然インターフェロン)、Human Genome Sciencesによるアルブフェロン、Ares−SeronoによるREBIF(インターフェロンベータ−1a)、BioMedicineによるオメガインターフェロン、Amarillo BiosciencesによるOral Interferon−Alpha、およびInterMuneによるインターフェロンガンマ−1bを含む。
炭素鎖によりアミド上で置換されたRD3−4082およびパラ−フェノキシフェニル基を処理するRD3−4078を含む、非基質ベースの阻害剤、例えば2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体(例えば、Sudo K.ら、Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643−647;Sudo K.ら、Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186を参照);
例えばSDS−PAGEおよび/またはオートラジオグラフィアッセイ、例えばStreptomyces sp.(例えば、Chu M.ら,Tetrahedron Letters,1996,37,7229−7232を参照)の醗酵培養ブロスから単離されたSch 68631およびfungus Penicillium griseofulvumから単離され、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すSch 351633(例えば、Chu M.ら,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949−1952を参照)においてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン;および
例えばヒルから単離される巨大分子elgin cをベースとする選択的NS3阻害剤(例えば、Qasim M.A.ら,Biochemistry,1997,36,1598−1607を参照)。巨大分子elgin cをベースとする選択的阻害剤の設計によって、HCV NS3プロテアーゼ酵素に対するナノモルの効力が得られた。Eglin cは、ヒルから単離されるが、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えばS.griseusプロテアーゼAおよびB、α−キモトリプシン、キマーゼおよびサブチリシンの強力な阻害剤である。
i)ヌクレオチド類似体、例えばグリオトキシン(例えば、Ferrari R.ら,Journal of Virology,1999,73,1649−1654を参照);
ii)天然生成物セルレニン(例えば、LohmannV.ら,Virology,1998,249,108−118を参照);および
iii)例えば、化合物R803(例えば、Rigel Pharmaceuticals,Inc.へのWO04/018463A2およびWO03/040112A1を参照);置換ジアミンピリミジン(例えば、Rigel Pharmaceuticals,Inc.へのWO03/063794A2を参照);ベンズイミダゾール誘導体(例えば、Boehringer Ingelheim CorporationへのBioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14:119−124およびBioorg.Med.Chers.Lett.,2004,14:967−971を参照);N,N−ジ置換フェニルアラニン(例えば、Shire Biochem,Inc.へのJ.Biol.Chem.、2003,278:9495−98およびJ.Med.Chem.,2003,13:1283−85を参照);置換チオフェン−2−カルボン酸(例えば、Shire Biochem、Inc.へのBioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14:793−796およびBioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14:797−800を参照);α,γ−ジケト酸(例えば、Merck & Co.,Inc.へのJ.Med.Chem.,2004,14−17およびWO00/006529A1を参照);およびメコン酸誘導体(例えば、IRBM Merck & Co.,Inc.へのBioorg.Med.Chem.Lett.,2004,3257−3261,WO02/006246A1およびW003/062211A1を参照)を含む非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤。
ペスチウイルス、フラビウイルス、HCVまたは他のRNA依存性RNAウイルスポリメラーゼにより複製する生物に感染したヒトを含む宿主は、医薬適合性のキャリアまたは希釈剤の存在下で、有効量のこの活性化合物またはこれらの医薬適合性のプロドラッグまたは塩を患者に投与することにより治療され得る。この活性材料は、いかなる適切な経路によっても、例えば、経口的、非経口的、静脈内的、皮内的、皮下的、または局所的に液体または固体の形態で投与可能である。
本発明のヌクレオシドは当分野で公知のいかなる手段によっても合成可能である。特に、適切に改変された糖をアルキル化し、続いてグリコシル化するか、または好ましくは適切に改変された糖をアルキル化し、続いてグリコシル化することによる、ヌクレオシドのグリコシル化とそれに続くアルキル化により、本発明のヌクレオシドの合成を行うことができる。次の非限定的な実施態様は、本発明のヌクレオシドを得るためのいくつかの一般的な方法を例示する。
A.1’−C分岐ヌクレオシドの一般的な合成
次の構造:
RはH、ホスフェート(モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む)またはホスホネートであり;
nは0〜2であり;
XがCH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、CH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2である場合には、
各R1およびR1’は、独立してH、OH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アルキニル、−C(O)O−(アルキル)、C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン(ここでアルキル、アルケニル、および/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
XがO、S[O]n、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、またはSCH−ハロゲンである場合には、
各R1およびR1’は独立してH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、ハロゲン化アルキル、−(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−C(H)=N−NH2、C(S)NH2、C(S)NH(アルキル)、またはC(S)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
X*がCY3である場合には;
各R1は独立してH、OH、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニル、および/またはアルキニル上の任意の置換はいずれかの組み合わせで行われた1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基であってもよい)であり;および
Y3は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、CF3、−CONH2、−CONH(アルキル)、−CON(アルキル)2であり;
各R2およびR3は独立してOH、NH2、SH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、N3、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)NH2、NC、C(O)OH、SCN、OCN、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでOHを提供する脱離基、またはO、Sおよび/またはNを単独もしくは組合せでヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている3〜7員ヘテロ環であり;
各R2’およびR3’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり、3’−CにおけるR3もOHであってもよく;および
塩基は
各Aは独立してNまたはC−R5であり;
WはH、OH、−O(アシル)、−O(C1−4アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)R4R4、−OC(O)NR4R4、SH、−S(アシル)、−S(C1−4アルキル)、NH2、NH(アシル)、N(アシル)2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、−N(シクロアルキル)C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、N3、NO2、NH=NH2、N3、NHOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(アシル)、−C(O)N(アシル)2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アシル)、またはハロゲン化アルキルであり;
ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各R5は独立してH、Cl、Br、F、I、CN、OH、場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル、カルボキシ、C(=NH)NH2、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NO2、N3、ハロゲン化アルキル、特にCF3、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、SH、−S(C1−4アルキル)、−S(C1−4アルケニル)、−S(C1−4アルキニル)、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチル、C3−6シクロアルキルアミノ−アルケニル、−アルキニル、−(O)アルキル、−(O)アルケニル、−(O)アルキニル、−(O)アシル、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルケニル)、−O(C1−4アルキニル)、−O−C(O)NH2、−OC(O)N(アルキル)、−OC(O)R’R”、−C(O)OH、C(O)O−アルキル、C(O)O−アルケニル、C(O)O−アルキニル、S−アルキル、S−アシル、S−アルケニル、S−アルキニル、SCN、OCN、NC、−C(O)−NH2、C(O)NH(アルキル)、C(O)N(アルキル)2、C(O)NH(アシル)、C(O)N(アシル)2、(S)−NH2、NH−アルキル、N(ジアルキル)2、NH−アシル、N−ジアシル、またはO、S、またはNを独立して任意の組合せで有する3〜7員ヘテロ環であり;
各R’およびR”は独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、または(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり;
但し、式(I)中のXがSである場合には、この化合物は5−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−7−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−3−オールまたは7−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オンでない)
からなる群から選択される。
この方法に対する重要な出発材料は適切に置換されたラクトンである。このラクトンは購入され得るか、または標準のエピマー化、置換および環化法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このラクトンは、Greeneら,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,第2版、1991により教示されるような当業者には周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により場合によっては保護可能である。次に、この保護されたラクトンは好適なカップリング剤、例えばグニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはTAF中のR6−SiMe3のような有機金属炭素求核試薬と適切な非プロトン性溶媒により好適な温度でカップリングして、1’−アルキル化された糖を得ることができる。
この方法に対する重要な出発材料は適切に置換されたヘキソースである。このヘキソースは購入され得るか、または標準のエピマー化(例えばアルカリ処理によるなどの)、置換およびカップリング法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このヘキソースは、Townsend,「Chemistry of Nuceleotides」,Plenum Press,1994に教示されるように選択的に保護されて、適切なヘキサフラノースを得ることができる。
次の構造:
この方法に対する重要な出発材料は2’−OHおよび2’−Hを有する例えばアシルまたはハロゲン基などの適切な脱離基(LG)で置換されたラクトンである。この糖は購入され得るか、または標準のエピマー化、置換、酸化および/または還元を含むいかなる既知の手段によっても製造可能である。次に、この置換された糖を適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、2’改変された糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジン酸化Cr(VI))、コリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相間移動触媒、例えばポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NarO2−CAN、HOAc中のNaOCl、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Meerwin−Pondorf−Verley試薬(別のケトンと共のアルミニウムt−ブトキシド)およびN−ブロモコハク酸イミドである。
この方法に対する重要な出発材料は2’−OHおよび2’−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは購入され得るか、または標準のカップリング法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このヌクレオシドは、Greeneら,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,第2版,1991に教示されるような当業者に周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により保護可能である。
C.3’−C分岐ヌクレオシドの一般的な合成
次の構造:
この方法に対する重要な出発材料は3’−OHおよび3’−Hを有する例えばアシル基またはハロゲンなどの適切な脱離基(LG)で置換された糖である。この糖は購入され得るか、または標準のエピマー化、置換、酸化および/または還元を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。次に、この置換糖を適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、3’−改変された糖を得ることができる。
この方法に対する重要な出発材料は3’−OHおよび3’−H付を有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは購入され得るか、または標準のカップリング法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このヌクレオシドは、Greeneら,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,第2版,1991に教示されるような当業者に周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により保護可能である。
次の構造:
この方法に対する重要な出発材料は適切に置換されたペントジアルド−フラノースである。このペントディアルド−フラノースは購入され得るか、または標準のエピマー化、置換、酸化および環化法を含むいかなる既知の手段によっても製造可能である。
6−アミノ−9−(1−デオキシ−ベータ−D−プシコフラノシル)プリンを経由する1’−C−メチル−リボフラノシル−2−アザプリンの製造
代替的な製造方法として、この表題化合物はFarkasおよびSorm(J.FarkasおよびF.Sorm,「Nucleic acid components and their analoues.XCIV.Synthesis of 6−amino−9−(1−deoxy−beta−D−psicofuranosyl)purine」、Collect.Czech.Chem.Commun.,1967,32:2663−7;およびJ.Farkas,Collect.Czech.Chem.Commun.,1966,31:1535(スキーム7)の公開された方法に従って製造可能である。
リボフラノシル−プリン類似体の製造:2−アザ−3,7−ジデアザアデノシン誘導体化合物
2−アザ−3,7−ジデアザアデノシン誘導体化合物は、L.Towsendら,Bioorganic & Med.Chem.Letters,1991,1(2):111−114の公開された合成に従って製造され得、ここでは出発材料のエチル−3−シアノピロール−2−カルボキシレート4はスキーム8に示すようにChemische Berichte,1960,93:65−81に示されている方法に従ってHuisgen & Laschtuvkaにより合成された。
2−アザ−3−デアザアデノシン誘導体化合物は、スキーム9に示すB.OtterらJ.Heterocyclic Chem.,1984,481−89の公開された合成に従って製造され得る。使用される市販の出発材料は4,5−ジクロロ−6−ピリダゾン12である。
特定の2,8−ジアザ−3,7−ジデアザアデノシン誘導体化合物は、Odaら,J.Heterocyclic Chem.,1984,21:1241−55およびChem.Pharm.Bull.,1984,32(11):4437−46による公開された合成に従って製造され得、スキーム11に示す。この出発材料は市販の4,5−ジクロロ−6−ピリダゾン12である。
特定の2,8−ジアザ−3−デアザアデノシン誘導体化合物は、Panzicaら,J.Heterocyclic Chem.,1982,285−88,J.Med.Chem.,1993,4113−20,and Bioorg.& Med.Chem.Letters.,1996,4(10):1725−31による公開された合成に従って製造され得、スキーム12に示す。2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシルアジド26とメチル−ヒドロキシ−2−ブチルノエート25との間の1,3−双極性シクロ付加反応により、重要な中間体27を製造した。リボフラノシルアジド26の合成は、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースをMe3SiN3によりCH2Cl2中室温でSnCl4により触媒アジド化することを用いるA.Stimacら,Carbohydrate Res.,1992,232(2):359−65により述べられている。
2,8−ジアザ−3−デアザアデニン誘導体化合物は、Chenら,J.Heterocyclic Chem.,1982,285−88による公開された合成に従って製造され得る(スキーム13を参照)。しかしながら、この化合物とリボフラノースとのいかなる縮合も見出されない。
代替的な製造方法として、本発明の化合物は、Townsend,Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994に教示されるような、ヌクレオシドおよびヌクレオチド化学の分野で周知である合成方法によっても合成可能である。
実施例2:場合によっては置換されている2’−C分岐リボフラノシル、−スルホニル、−チオフェニロールまたはシクロペンタニル−2−アザプリンの合成;
実施例3:場合によっては置換されている3’−C分岐リボフラノシル、−スルホニル、−チオフェニルまたはシクロペンタニル−2−アザプリンの合成;
実施例4:場合によっては置換されている4’−C分岐リボフラノシル、−スルホニル、−チオフェニルまたはシクロペンタニル−2−アザプリンの合成;
実施例5−13:本発明の特異的な化合物の合成;
実施例14−18:本発明の化合物の代表的な実施例の生物学的試験の結果。
場合によっては置換されている1’−C分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−2−アザプリン
この表題化合物をスキーム1、2、または7により製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている2−アザプリン塩基を使用して、式(I)または(II)
1’−C−ヒドロキシメチル−2−アザアデノシン
D.W.Wooley,Journal of Biological Chemistry,(1951),189:401に教示されている合成により、この出発材料の2−アザアデニンをマロニトリルから出発して製造してもよい。
場合によっては置換されている2’−C分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−2−アザプリン
スキーム3、4により、またはスキーム7または8における適切に選択された置換基の保護により、この表題化合物を製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている2−アザプリン塩基を使用して、式(I)または(II)
2’−C−メチル−2−アザアデノシン
2’−C−メチル−ピロロ−4−アミノ−1,2,3−トリアジン
場合によっては置換されている3’−C分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−2−アザプリン
スキーム5、6により、またはスキーム8における適切に選択された置換基の保護により、この表題化合物を製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている2−アザプリン塩基を使用して、式(I)または(II):
場合によっては置換されている4’−C分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−2−アザプリン
この表題化合物を対応するペントジアルド−フラノースからの改変に従って製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている2−アザプリン塩基を使用して、式(I)または(II):
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの合成
5−ベンジルオキシメチルイミダゾ[4,5−d]ピリダジン(500mg,1.95ミリモル)[製造については、Journal of Heterocyclic Chemistry,1984,第21巻,481を参照]をヘキサメチルジシラザン(6mL)中で1時間還流で加熱した。この混合物を蒸発乾固して、僅かに黄色のシロップを得、これを乾燥した1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解した。1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノース(1.04g、2.06ミリモル)と塩化第二スズ(0.4mL、3.44ミリモル)を20℃で添加し、この混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、セライトパッドにより濾過し、ジクロロメタンにより洗浄した。この有機層を蒸発乾固して、黄色の泡を得た。n−ヘキサン/酢酸エチル(3/2)を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物(703mg)を白色粉末として得た。
段階B(500mg、0.7ミリモル)からの化合物を乾燥ジクロロメタン(25mL)中に含有する溶液に、三塩化ホウ素の予め冷却した(−78℃)溶液1M(5mL)を−78℃で添加し、−78℃で2時間撹拌した。この混合物にメタノール/ジクロロメタン(1/1)の混合物を−78℃で、次に20℃で添加した。この反応混合物を蒸発乾固して、黄色粉末を得た。n−ヘキサン/酢酸エチル(3/2)を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物(400mg)を黄色粉末として得た。
段階Bからの化合物(1.32g,2.27ミリモル)、N,N−ジエチルアニリン(365μL)、テトラブチルアンモニウムクロリド(1.2g)、新しく蒸留した塩化リン(1.3μL)および無水アセトニトリル(17mL)を含有する溶液を90℃で1時間撹拌した。この反応混合物を砕いた氷/水の上に注いだ。この水層をジクロロメタン(3×60mL)により抽出した。この有機層を炭酸水素ナトリウム5%および水により洗浄し、蒸発乾固した。n−ヘキサン/酢酸エチル(3/1)を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物(404mg)を黄色粉末として得た。
段階Cからの化合物(420mg,0.7ミリモル)をメタノール中のアンモニア溶液に添加し、スチールボンベ中で150℃で6時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固して、褐色オイルを得、これを水を溶離液として使用してシリカゲル逆相(C18)上で精製して、表題化合物(50mg)を黄色粉末として得た。
1−(β−D−リボフラノシル)イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オンの合成
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの合成
乾燥アセトニトリル(35mL)中のイミダゾ[4,5−d]ピリダジン(3.48g、25.5ミリモル)[製造については、Journal of Heterocyclic Chemistry,1969,第6巻.93を参照]の懸濁液に1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノース(14.48g,5.0ミリモル)を20℃で添加し、15分間撹拌した。DBU(11.5mL,76.3ミリモル)を0℃で添加し、この溶液を0℃で15分間撹拌した。TMSOTf(24.7mL,127.8ミリモル)を0℃で添加し、この混合物を80℃で20時間加熱した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。この有機層を蒸発乾固して、黄色粉末を得た。この粗生成物をジクロロメタン/メタノール(99.3/0.7)を溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、僅かに黄色の粉末として得、これをイソプロパノールから結晶化させて、表題化合物(2.45g)を白色粉末として得た。
段階Aからの化合物(300mg、0.50ミリモル)、N,−ジエチルアニリン(1.2mL)および新しく蒸留した塩化リン(24mL)を含有する溶液を還流で1時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。ジクロロメタンをこの残渣に添加し、この有機層を砕いた氷/水の上に注いだ。この水層をジクロロメタンにより抽出した。この有機層を炭酸水素ナトリウム5%および水により洗浄し、蒸発乾固した。ジエチルエーテル/石油エーテル(1/1)を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物(295mg)を白色粉末として得た。
段階Bからの化合物(590mg,0.96ミリモル)をメタノール中のアンモニア溶液に添加し、スチールボンベ中で150℃で6時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固して、メタノールを除去した。この粗生成物を水を溶離液として使用してシリカゲル逆相(C18)上で精製して、表題化合物(35mg)を白色粉末として得た。
4−置換−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの合成
1H NMR(DMSO−d6)δppm:1.17(s,3H,CH3),3.44−3.59(m,1H),3.68−3.78(m,1H),3.86−3.94(m,1H),4.11−4.21(m,1H),4.8−5.4(m,3H,3OH),6.05(s,1H,H1’),8.35(s,1H,H8),8.37(s,1H,H3),12.67(br,1H,NH)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:0.72(s,3H,CH3),3.69−4.06(m,4H,H3’,H4’,2H5’),5.34−5.51(m,3H,3OH),6.19(s,1H,H1’),9.18(s,1H,H8),9.87(s,1H,H3)。
4,7−ジアミノ−イミダゾ[4.5−d]ピリダジンヌクレオシド誘導体の合成
乾燥DMF(0.2M)中の4,5−ジシアノイミダゾール(1等量)[製造については、Journal of Organic Chemistry,1976,第41巻,713を参照]の懸濁液に、保護されたβ−D−リボフラノース誘導体(1等量)を20℃で添加した。DBU(3等量)を0℃で添加し、この溶液を0℃で20分間撹拌した。TMSOTf(4等量)を0℃で添加し、この混合物を60℃で1時間加熱した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。この有機層を蒸発乾固して、黄色粉末を得た。この粗生成物をジエチルエーテル/石油エーテルを溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、表題化合物(以下の表1を参照)を得た。
段階Aからの化合物(1等量)をヒドラジン一水和物(20等量)および酢酸(1.4等量)と共に75℃で数時間撹拌した(以下の表1を参照)。この反応混合物を水の中に注いだ。この水層をジクロロメタンにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、表題化合物(以下の表1を参照)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:3.58−4.32(m,5H,H2’,H3’,H4’,2H5’),5.10−5.90(br,7H,2NH2,3OH),6.11(s,1H,H1’),8.50(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:0.75(s,3H,CH3),3.67−3.76(m,1H),3.84−3.94(m,3H),5.32(m,3H,3OH),5.43(br,1H,NH2),5.71(br,1H,NH2),6.21(s,1H,H1’),8.78(s,1H,H8)。
4,7−ジ置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンヌクレオシドの合成
この4,7−ジクロロイミダゾ[4,5−d]ピリダジン[製造については、Journal of Heterocyclic Chemistry,1968,第5巻,13を参照](1等量)をヘキサメチルジシラザン中で12時間還流で加熱した。この混合物を蒸発乾固して、固体を得、これを1,2−ジクロロエタンに溶解した。この保護されたβ−D−リボフラノース誘導体(1.1等量)と塩化第二スズ(1.4等量)を20℃で添加し、この溶液を3時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、セライトパッドにより濾過し、およびジクロロメタンにより洗浄した。この有機層を蒸発乾固した。この粗生成物をジクロロメタン/アセトン(40/1)を溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、表題化合物(以下の表2を参照)を得た。
段階Aからの化合物(1等量)をナトリウムメトキシド(0.1等量)とメタノール中で数時間撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、表題化合物(以下の表2を参照)を得た。
段階Aからの化合物が使い尽くされるまで、段階Aからの化合物(1等量)、木炭上のパラジウム(10%)、酢酸ナトリウム(4.2等量)のアセチルアセテート中の混合物を水素下で撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させ、シリカゲル上で精製して、表題の保護された化合物を得、これをメタノール中のナトリウムメトキシド(3.3等量)と撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、表題化合物(以下の表2を参照)を得た。
段階Aからの化合物をメタノール中のナトリウムメトキシド(3.3等量)0.3Mと20℃で数時間撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない化合物(以下の表2を参照)を得た。
段階Aからの化合物が使い尽くされるまで、段階Dからの化合物(1等量)、木炭上のパラジウム(10%)、酢酸ナトリウム(4.2等量)の水/エタノール(1/1)中の混合物を水素下で撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させ、逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない化合物(以下の表2を参照)を得た。
段階Aからの化合物(1等量)を50℃でナトリウムアジド(1.5等量)によりDMF中で処理した。水をこの混合物に添加した。この水層を酢酸エチルにより抽出した。この有機層を圧力下に蒸発させた。この粗生成物をジエチルエーテル/石油エーテル(7/3)を溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、表題化合物(以下の表2を参照)を得た。
段階Fからの化合物(1等量)をメタノール中のナトリウムメトキシド(1等量)と50℃で撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を水/アセトニトリルを溶離液として使用して逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない表題化合物(以下の表2を参照)を得た。
段階Fからの化合物が使い尽くされるまで、段階Fからの化合物(1等量)、木炭上のパラジウム(10%)、酢酸ナトリウム(4.2等量)の酢酸エチル中の混合物を水素下で撹拌した。この反応混合物をセライトの上で濾過し、圧力下に蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上で精製して、位置選択性が与えられない表題化合物(以下の表1を参照)を得た。この化合物をメタノール中のナトリウムメトキシド(3等量)と撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない表題化合物(以下の表2を参照)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:4.8−5.0(m,3H,H4’,2H5’),6.05(s,1H,H3’),6.25(s,1H,H2’),7.1(d,1H,J=4Hz,H1’),7.4−8.0(m,15H),9.25(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:1.65(s,3H,CH3),4.9−5.0(m,3H,H4’,2H5’),5.8(s,1H,H3’),7.35−8.05(m,16H 1’を含む),9.3(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:0.84(s,3H,CH3),3.77(m,1H),3.88−4.04(m,3H),5.30−5.60(m,3H,OH),6.5(s,1H,H1’),9.44(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:0.80(s,3H,CH3),3.75(m,1H),3.80−4.00(m,3H),5.40(br,3H,OH),6.2(s,1H,H1’),9.0(s,1H),9.65(s,1H),9.85(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:3.6−4.5(m,8H,2H5’,H4’,H3’,H2’,OCH3),5.40(m,3H,OH),6.2(s,1H,H1’),9.0(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:3.54−3.79(m,2H),3.95(m,1H),4.15(m,1H,H3’),4.2(s,3H,OCH3),4.4(m,1H,H2’),5.05−5.70(m,3H,OH),6.2(d,1H,J=4.8Hz,H1’),8.95(s,1H),9.3(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:4.81−5.1(m,3H,H4’,2H5’),6.24−6.49(m,2H,H2’,H3’),7.2(d,1H,J=5Hz,H1’),7.4−8.0(m,15H),9.12(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:1.6(s,3H,CH3),4.96(m,3H,H4’,2H5’),6.02(m,1H,H3’),7.24(s,1H,H1’),7.40−7.52(m,6H),7.60−7.71(m,3H),7.93−8.1(m,6H),9.10(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:0.75(s,3H,CH3),3.70−3.98(m,2H),4.05(m,2H),4.2(s,3H,OCH3),5.32−5.61(br,3H,OH),6.36(d,1H,J=5.7Hz,H1’),9.18(s,1H,H8),
13C NMR(DMSO−d6)δppm:156,143,136,129,123,94,83,79,71,59,57,20。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:01.64(s,3H,CH3),4.95(m,3H),6.06(m,1H,H3’),7.18(s,1H,H1’),7.40−7.52(m,6H),7.63−7.74(m,5H,NH2を含む),7.91−8.04(m,6H),8.96(s,1H,H8)。
1H NMR(DMSO−d6)δppm:0.75(s,3H,CH3),3.65−4.15(m,4H),5.30−5.55(br,3H,3xOH),6.27(s,1H,H1’),7.63(br,2H,NH2),9.03(s,1H,H8),
質量スペクトル:m/z(FAB>0)323(M+H)+,(FAB<0)321(M−H)。
4−アミノ−6−置換−イミダゾ[4,5−d]−ν−トリアジンヌクレオシドの合成
この2−アザアデノシン[製造については、特許WO01/16149、2001を参照](70mg、0.26ミリモル)を酢酸ナトリウムの溶液0.5M(1.4mL)に添加した。この2−アザアデノシンが溶解するまでこの溶液を加熱した。臭素溶液(10mLの水中に100μLのBr2)(6.3mL、1.22ミリモル)を添加し、この混合物を20℃で3日間撹拌した。この臭素溶液の第2の部分(6.3mL、1.22ミリモル)を添加し、この混合物を20℃で3時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。この粗生成物を水/アセトニトリル(9/1)を溶離液として使用してシリカゲル逆相(C18)上で精製して、表題化合物を黄色粉末として得た。
段階Aからの化合物(112mg、0.3ミリモル)をヘキサメチルジシラザン(15mL)中で16時間還流で加熱した。この混合物を蒸発乾固して、シロップを得、これを乾燥THF(12mL)に溶解した。PPh3(10mg;0、04ミリモル)、PdCl2(3.5mg;0、02ミリモル)およびAlMe3(100μl;0.94ミリモル)を添加した。この混合物を5時間還流した。この混合物を蒸発乾固した。この粗生成物を塩化アンモニウムの存在下でメタノール(30mL)に溶解した。この混合物を蒸発乾固し、この残渣を水/アセトニトリル(9/1から6/4)を溶離液として使用してシリカゲル逆相(C18)上で精製して、表題化合物(35mg)を黄色粉末として得た。
イミダゾ[4,5−d]−ν−トリアジン−4−オンヌクレオシドの合成
AICAR[製造については、Synthesis、2003.No17、2639を参照](1g,3.87ミリモル)を6N塩酸溶液(25mL)に−30℃で添加した。亜硝酸ナトリウム溶液3M(4ml,11.62ミリモル)を添加し、この混合物を−30°で2時間撹拌した。予備冷却(−30℃)したエタノール溶液(25mL)を添加した。アンモニア溶液(28%)を−20℃でpH=7まで添加した。この反応混合物を蒸発乾固した。この粗生成物を水を溶離液として使用してシリカゲル逆相(C18)上で精製して、表題化合物(0.81g)を白色粉末として得た。
段階Aからの化合物(1.68g,6.24ミリモル)をピリジン(20mL)中で撹拌した。この酢酸無水物(2.3ml,25ミリモル)を添加し、この混合物を20℃で16時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固して、シロップを得、これを水に溶解した。この水層をアセチルアセテートにより抽出した。この有機層を蒸発乾固して、表題化合物(1.5g)を褐色泡として得た。
リボフラノシル−プリン類似体を合成するための代替的な方法
I.4−メチルアミノ−7−(β−D−リボフラノシル)イミダゾ[4,5−d]−ν−トリアジンの製造
使用する出発材料がAICAR Iである次の合成に従って、この4−メチルアミノ−7−(β−D−リボフラノシル)イミダゾ[4,5−d]−ν−トリアジンVaを製造し得る。Y.Yamamoto and N.Kohyama,Synthesis,2003,17:2639−2646の公開された合成に従って、AICARを製造し得る。
R.Panzica and Co、Bioorganic & Medicinal Chemistry,1999,7:2373−2379の公開された合成に従った次の合成により、4−置換−7−(2,3−ジデオキシ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)イミダゾ[4,5−d]−v−トリアジン化合物IXa、IXbおよびIXcを製造し得る。
次の合成に従って4−置換−7−(2、3−ジデオキシ−β−D−グリセロ−ペント−2−エン−フラノシル)イミダゾ[4,5−d]−ν−トリアジン誘導体化合物XIa、XIbおよびXIcを製造し得る。
活性トリホスフェートに対するヌクレオシドのリン酸化アッセイ
この化合物の細胞代謝を測定するために、HepG2細胞をAmerican Type Culture Collection(Rockville,MD)から入手し、225cm2の組織培養フラスコ中で非必須アミノ酸、1%のペニシリン−ストレプトマイシンを補足した最少必須培地で生長させる。この培地を3日毎に更新し、この細胞を1週間に一度継代培養する。30mLのトリプシン−EDTAに10分間の暴露し、引き続いて培地により3回の洗浄することにより付着性の単層を剥離した後、集密したHepG2細胞を6穴のプレート中、穴当たり2.5×106個の細胞密度で播種し、10μMの[3H]標識した活性化合物(500dpm/ピコモル)に規定した時間暴露する。この細胞を5%のCO2雰囲気下で37℃で維持する。選択された時点において、この細胞を氷冷したリン酸緩衝食塩水(PS)により3回洗浄する。細胞ペレットを60%のメタノールと共に−20℃で一晩インキュベーションし、続いて氷浴中で追加の20μLの冷メタノールにより1時間抽出することにより、細胞内活性化合物とこの代謝産物を抽出する。次に、この抽出物を合わせ、穏やかに濾過された空気流下で乾燥し、HPLC分析まで−20℃で貯蔵する。
カニクイザルにおける生物学的利用能アッセイ
試験開始前の1週間以内に、カニクイザルに長期にわたる静脈カテーテルと、皮下血液採取を容易にするために静脈アクセスポート(VAP)を外科的にインプラントし、血液学と血清化学評価を含む身体検査を行い、および体重を記録する。各サル(合計6匹)は、活性化合物の各投与量が静脈内ボーラス(3匹、IV)、または経口胃管栄養法(3匹、PO)のいずれかにより5mg/mLの投与濃度において10mg/kgの投与レベルであり、ほぼ250μCiの3H活性を受ける。各投与用注射器を投与前に秤量して、投与された製剤の量を重量で求める。パンキャッチにより尿試料を指定された間隔(ほぼ18−0時間投与前、0−4、4−8および8−12時間投与後)で集め、処理する。長期の静脈カテーテルおよびVAPにより、または長期の静脈カテーテル法が可能でない場合には末梢血管から血液試料を集める(投与前、0.25、0.5、1、2、3、6、8、12および24時間投与後)。最大濃度(Cmax)、最大濃度に達した時間(Tmax)、曲線下の面積(AUC)、投与量濃度の半減期(T1/2)、クリアランス(CL)、定常状態容積および分布(VSS)および生物学的利用能(F)について、血液および尿試料を分析する。
骨髄毒性アッセイ
ヒト骨髄細胞を正常な健康なボランティアから集め、Sommadossi J−P,Carlisle R.「Toxicity of 3’−azido−3’−deoxythymidine and 9−(1,3−dihydroxy−2−propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro」Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987;31:452−454;およびSommadossi J−P,Schinazi RF、Chu CK,Xie M−Y.「Comparison of cytotoxity of the (−)−and(+)−enantiomer of 2’,3’−dideoxy−3’−thiacytidine in normal human one marrow progenitor cells」Biochemical Pharmacology 1992;44:1921−1925により以前に述べられたFicoll−Hypaque勾配遠心分離により単核細胞個体群を分離する。二層軟寒天またはメチルセルロース法を用いて、CFU−GMとFU−Eに対する培養アッセイを行う。薬剤を組織培養培地中で希釈し、濾過する。空気中5%のCO2の加湿雰囲気中37℃で14から18日後、倒立顕微鏡を用いて50個よりも多くの細胞のコロニーを数える。溶媒コントロール培養に比較して、この結果を薬剤の存在下でのコロニー形成のパーセント阻害として示す。
ミトコンドリア毒性アッセイ
HepG2細胞を上述のように12穴のプレート中で培養し、Pan−Zhou X−R,Cui L,Zhou X−J,Sommadossi J−P,Darley−Usmer VM.「Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells」Antimicro Agents Chemother 2000;44:496−503に教示されるように、種々の濃度の薬剤に暴露する。Boehringer乳酸アッセイキットを用いて、4日の薬剤暴露後のこの培養培地中の乳酸レベルを測定する。乳酸レベルを血球計数器のカウントにより測定した細胞数により正規化する。
細胞毒性アッセイ
細胞を加湿CO2(5%)雰囲気下で96穴のプレートの中で5×103と5×104/穴の間の割合で生長培地中に37℃で一晩播種する。次に、この薬剤の連続希釈物を含有する新しい生長培地を添加する。4日間のインキュベーション後、培養を50%のTCA中で固定し、スルホローダミンにより染色する。光学密度を550nmで読む。この細胞毒性濃度を細胞数を50%を低下させるのに必要とされる濃度として表す(CC50)。この予備的な結果を下記の表3に示す。
Claims (73)
- フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、
有効量の式(I):
式中、
RはH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)
であり;
nは0〜2であり;
XがCH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、CH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2である場合には、
各R1およびR1’は、独立してH、OH、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン(ここでアルキル、アルケニル、および/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)
であり;
XがO、S[O]n、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、またはSCH−ハロゲンである場合には、
各R1およびR1’は独立してH、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、ハロゲン化アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−C(H)=N−NH2、C(S)NH2、C(S)NH(アルキル)、またはC(S)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)
であって;
各R2およびR3は独立してOH、NH2、SH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2、N3、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)NH2、NC、C(O)OH、SCN、OCN、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでOHを提供する脱離基、またはO、Sおよび/またはNを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている3〜7員ヘテロ環であり;
各R2’およびR3’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり、3’−CにおけるR3もOHであってもよく;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;
但し、XがSである場合には、この化合物は5−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−7−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−3−オールまたは7−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オンでない)
からなる群から選択される、前記方法。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、
有効量の式(II):
式中、
X*はCY3であり;
Y3は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、CF3、−CONH2、−CONH(アルキル)、または−CON(アルキル)2であり;
RはH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり;
R1はH、OH、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニル、および/またはアルキニル上の任意の置換は1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい)であり;
各R2およびR3は、独立してOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、N3、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでOHを提供する脱離基、またはO、Sおよび/またはNを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている3〜7員ヘテロ環であり;
各R2’およびR3’は、独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり、3’−CにおけるR3もOHであってもよく;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である)
からなる群から選択される、前記方法。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、有効量の式(III)
式中、
各R、R2*、およびR*3は、独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート;場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基または誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
nは0〜2であり;
各R2’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である)
からなる群から選択される、前記方法。 - R2’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、CF3、アジド、またはシアノである、請求項3に記載の方法。
- R2’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、またはCF3である、請求項3に記載の方法。
- R2’がCH3またはCF3である、請求項3に記載の方法。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項3に記載の方法。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してHである、請求項3に記載の方法。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項3に記載の方法。
- XがOまたはSである、請求項3に記載の方法。
- XがOである、請求項3に記載の方法。
- フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、
有効量の式(IV):
式中、
各R、R2*、およびR3*は、独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート;場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
nは0〜2であり;
各R3’は、独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である)
からなる群から選択される、前記方法。 - R3’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、CF3、アジド、またはシアノである、請求項12に記載の方法。
- R3’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、またはCF3である、請求項12に記載の方法。
- R3’がCH3またはCF3である、請求項12に記載の方法。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項12に記載の方法。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してHである、請求項12に記載の方法。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項12に記載の方法。
- XがOまたはSである、請求項12に記載の方法。
- XがOである、請求項12に記載の方法。
- 前記宿主が哺乳動物である、請求項1〜3および12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項21に記載の方法。
- 抗ウイルス的に有効量の前記化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを1つ以上の追加の抗ウイルス的に有効な薬剤と組み合わせて、またはこれと交互して投与することを更に含んでなる、請求項1〜3および12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、およびリボザイムからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロンである、請求項24に記載の方法。
- 前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がPEG−インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファコン−1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−1a、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタおよびインターフェロンガンマ−1bからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記化合物が投与単位の形態のものである、請求項1〜3および12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与単位が50〜1000mgの前記化合物を含有する、請求項27に記載の方法。
- 前記投与単位が錠剤またはカプセルである、請求項28に記載の方法。
- 前記化合物が実質的に純粋な形態のものである、請求項1〜3および12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が少なくとも90重量%の前記β−D異性体である、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が少なくとも95重量%の前記β−D異性体である、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が少なくとも90重量%の前記β−L異性体である、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が少なくとも95重量%の前記β−L異性体である、請求項30に記載の方法。
- 式(I):
式中、
RはH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)
であり;
nは0〜2であり;
XがCH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、CH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2である場合には、
各R1およびR1’は、独立してH、OH、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン(ここでアルキル、アルケニル、および/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)
であり;
XがO、S[O]n、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、またはSCH−ハロゲンである場合には、
各R1およびR1’は、独立してH、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、ハロゲン化アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−C(H)=N−NH2、C(S)NH2、C(S)NH(アルキル)、またはC(S)N(アルキル)2(ここでアルキル、アルケニル、および/またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
各R2およびR3は独立してOH、NH2、SH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2、N3、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−OC(O)NH2、NC、C(O)OH、SCN、OCN、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでOHを提供する脱離基、またはO、Sおよび/またはNを単独もしくは任意の組合せでヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている3〜7員ヘテロ環であり;
各R2’およびR3’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり、3’−CにおけるR3もOHであってもよく;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;
但し、XがSである場合には、この化合物は5−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−7−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−3−オールまたは7−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オンでない)
からなる群から選択される、前記化合物。 - 式(II):
式中、
X*はCY3であり;
Y3は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、CF3、−CONH2、−CONH(アルキル)、または−CON(アルキル)2であり;
RはH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり;
R1はH、OH、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−NO2、−NH2、−NH(低級アルキル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アシル)、−N(アシル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、または−C(O)N(アルキル)2(ここで、アルキル、アルケニル、および/またはアルキニル上の任意の置換は1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい)であり;
各R2およびR3は、独立してOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、N3、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−C(O)O−(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O−(アルケニル)、−C(O)O−(アルキニル)、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでOHを提供する脱離基、またはO、Sおよび/またはNを単独もしくは組合せでヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている3〜7員ヘテロ環であり;
各R2’およびR3’は、独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、および−C(O)N(アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり、3’−CにおけるR3もOHであってもよく;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である)
からなる群から選択される、前記化合物。 - 式(III):
式中、
各R、R2*、およびR3*は、独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート;場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
nは0〜2であり;
各R2’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である)
からなる群から選択される、前記化合物。 - R2’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、CF3、アジド、またはシアノである、請求項37に記載の化合物。
- R2’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、またはCF3である、請求項37に記載の化合物。
- R2’がCH3またはCF3である、請求項37に記載の化合物。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項37に記載の化合物。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してHである、請求項37に記載の化合物。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項37に記載の化合物。
- XがOまたはSである、請求項37に記載の化合物。
- XがOである、請求項37に記載の化合物。
- 式(IV):
式中、
各R、R2*、およびR3*は、独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート;場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−C(O)−(アルキル)、−C(O)(低級アルキル)、−C(O)−(アルケニル)、−C(O)−(アルキニル)、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Hまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり;
XはO、S[O]n、CH2、CHOH、CH−アルキル、CH−アルケニル、CH−アルキニル、C−ジアルキル、CH−O−アルキル、CH−O−アルケニル、CH−O−アルキニル、CH−S−アルキル、CH−S−アルケニル、CH−S−アルキニル、NH、N−アルキル、N−アルケニル、N−アルキニル、S(O)N−アルキル、S(O)N−アルケニル、S(O)N−アルキニル、SCH−ハロゲン、またはC−(ハロゲン)2(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい)であり;
nは0〜2であり;
各R3’は独立してH;場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル;−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)O(アルケニル)、−C(O)O(アルキニル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にCF3、アジド、シアノ、NO2、−S(アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アシル)、または−N(アシル)2であり;および
塩基は
各R’およびR”は、独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、OH、CN、N3、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
各WはCl、Br、I、F、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、OH、SH、O−アルキル、S−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルケニル、S−アルキニル、−OC(O)NR4R4、O−アシル、S−アシル、CN、SCN、OCN、NO2、N3、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、NH−シクロアルキル、NH−アシル、NH=NH、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2であり;および
各R4は独立してH、アシル、またはC1−6アルキルであり;
各ZはO、S、NH、N−OH、N−NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、N−シクロアルキル、アルコキシ、CN、SCN、OCN、SH、NO2、NH2、N3、NH=NH、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CONH2、CONH(アルキル)、またはCON(アルキル)2である)
からなる群から選択される、前記化合物。 - R3’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、CF3、アジド、またはシアノである、請求項46に記載の化合物。
- R3’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル;ハロゲン、ハロゲン化アルキル、CH3、またはCF3である、請求項46に記載の化合物。
- R3’がCH3またはCF3である、請求項46に記載の化合物。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項46に記載の化合物。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してHである、請求項46に記載の化合物。
- 各R、R2*、およびR3*が独立してH、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項46に記載の方法。
- XがOまたはSである、請求項46に記載の化合物。
- XがOである、請求項46に記載の化合物。
- 請求項35〜37および46のいずれか一項に記載の抗ウイルス的に有効量の前記化合物を場合によっては医薬適合性の担体、希釈剤または賦型剤と共に含んでなる医薬組成物。
- 前記化合物、これらの塩またはプロドラッグが投与単位の形態のものである、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記投与単位が約0.01〜約50mgの前記化合物を含有する、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記投与単位が錠剤またはカプセルである、請求項57に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の追加の抗ウイルス的に有効量の前記化合物を更に含んでなる、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、およびリボザイムからなる群から選択される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロンである、請求項60に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がPEG−インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファコン−1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−1a、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタおよびインターフェロンガンマ−1bからなる群から選択される、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が実質的に純粋な形態のものである、請求項35〜37および46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも90重量%の前記β−D異性体である、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも95重量%の前記β−D異性体である、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも90重量%の前記β−L異性体である、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも95重量%の前記β−L異性体である、請求項63に記載の医薬組成物。
- フラビウイルスに感染した宿主を治療するための請求項35〜54のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- フラビウイルスに感染した宿主を治療するための薬剤を製造するための請求項35〜54のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- フラビウイルスに感染した宿主を治療するための請求項55〜67のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- フラビウイルスに感染した宿主の治療用の薬剤を製造するための請求項55〜67のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記宿主が哺乳動物である、請求項68〜71のいずれか一項に記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項72に記載の使用。
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