ES2542245T3

ES2542245T3 - Derivados de arilamida sustituido con triazol y su utilización como antagonistas del receptor purinérgico P2x3 y/o P2x2/3

Info

Publication number: ES2542245T3
Application number: ES12195604.9T
Authority: ES
Inventors: Li Chen; Michael Patrick Dillon; Lichun Feng; Ronald Charles Hawley; Minmin Yang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-08
Publication date: 2015-08-03
Anticipated expiration: 2028-12-08
Also published as: CA2707422C; KR20130042002A; KR101284510B1; US20110245271A1; EP2607356B1; KR20100083196A; EP2225213A1; AU2008337660A1; CN101903359B; EP2225213B1; EP2607356A1; CN101903359A; BR122018070508B8; IL205608A; US7989637B2; BRPI0821266B1; ES2541662T3; US20090170874A1; KR101405746B1; MX2010006230A

Abstract

Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en: (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-[1,2,3] triazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3]triazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico, ((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3] triazol-1-il) bifenil-3-carboxílico, ((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, ((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, ((S) -2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3] triazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico, ((R) -2-metoxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-hidroxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, y ((S)-2-hidroxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico.

Description

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convencionalmente asociado con éste en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos protectores para bloquear el nitrógeno reactivo y / o átomos de oxígeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan aquí de forma intercambiable y se refieren a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), pmetoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo (BOC). El experto en la técnica sabrá cómo elegir un grupo para facilitar la eliminación y para la capacidad de resistir las siguientes reacciones.

"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o bien no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos.

"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase de los mamíferos, incluidos los seres humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y de monos; animales de granja como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de indias. Ejemplos de no mamíferos incluyen aves. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular.

"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" que se utiliza de forma intercambiable con "síntomas del tracto urinario" significa los cambios patológicos en el tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen incontinencia, hipertrofia prostática benigna (HBP), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nicturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad idiopática de la vejiga.

"Estados de enfermedad asociados con el tracto urinario" o "estados de enfermedad del tracto urinario" o "uropatía" que se utiliza de manera intercambiable con "síntomas del tracto urinario" significan los cambios patológicos en el tracto urinario o disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su inervación causando un trastorno del almacenamiento o del vaciado. Los síntomas del tracto urinario incluyen vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la salida, insuficiencia de salida e hipersensibilidad pélvica.

"Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, capacidad vesical alterada, incontinencia, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del esfínter, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), e inestabilidad del detrusor.

"Obstrucción de la salida" incluye la hipertrofia benigna de próstata (HBP), la estenosis de uretra, los tumores, las tasas de flujo bajas, dificultad para iniciar la micción, urgencia y dolor suprapúbico.

"Insuficiencia de la salida" incluye hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del esfínter, incontinencia mixta, e incontinencia de esfuerzo.

"Hipersensibilidad pélvica" incluye dolor pélvico, cistitis intersticial (celular), prostatodinia, prostatitis, vulvodinia, uretritis, orquidalgia y vejiga hiperactiva.

"Trastorno respiratorio" o "enfermedad respiratoria" se refiere a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, y broncoespasmo.

"Trastorno gastrointestinal" ("trastorno GI") se refiere al síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el cólico biliar y otros trastornos biliares, el cólico renal, SII diarrea dominante, y el dolor asociado con distensión gastrointestinal.

"El dolor" incluye dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migraña o dolores de cabeza en racimo; lesión del nervio; neuritis; neuralgias; envenenamiento; lesión isquémica; cistitis intersticial; dolor por cáncer; infección viral, parasitaria o bacteriana; lesión postraumática; o dolor asociado con el síndrome de intestino irritable.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado de la enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y la forma de administración, a juicio del médico o veterinario que atiende y de otros factores.

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Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es alquilo C1-6 sulfonilo. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es amino. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es N-alquilo C1-6-amino. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es N,N-di-alquilo C1-6-amino. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es halo-alquilo C1-6. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es halo-alcoxi C1-6. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es hetero-alquilo C1-6. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es cicloalquilo C3-6. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es aminocarbonilo. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es heterociclilcarbonilo. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es alcoxi C1-6-carbonilo. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es ciano. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rb es hidrógeno y Rd es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluorometilo, pentafluoro-etilo, 1,1-difluoro-etilo, 1-metoxi-etilo, 1etoxi-etilo, 2-metoxi-1-metil-etilo, 1-hidroxi-etilo, o dimetilamino-metilo. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc es hidrógeno y Rd es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo opcionalmente sustituido. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman piridinilo opcionalmente sustituido. Para los compuestos de referencia de fórmula I, Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman pirimidinilo opcionalmente sustituido.

"Triazolilo opcionalmente sustituido" como se utiliza aquí incluye triazolilo que opcionalmente tiene un anillo aromático condensado de 6 miembros o un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno sobre el mismo. Por lo tanto, "triazolilo opcionalmente sustituido" incluye benzotriazolilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5a]piridinilo, y productos derivados aza-sustituidos de los mismos. Por consiguiente, para sustancias de referencia de fórmula I en donde R1 es de fórmula A y Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo unidos, entonces R1 puede estar representado por un grupo de fórmula A4:

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en el que X1 y X2 son cada uno independientemente CRf o N, y Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, o halo. En muchos de estos compuestos de referencia Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo piridiniloi como X1 y X2 que son CH.

Para los compuestos de referencia de fórmula I en donde R1 es de fórmula B y Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo, entonces R1 puede ser representado por un grupo de fórmula B4 :

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en el que X1 y X2 son cada uno independientemente CRf o N, y Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, o halo. En muchos de estos compuestos de referencia Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo piridinilo como X1 y X2 que son CH.

Para los compuestos de referencia de fórmula I los presentes compuestos son más específicamente de la fórmula II:

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transportadores, está rodeado por un vehículo, que está en asociación con él. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden ser formas sólidas adecuadas para la administración oral.

Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas poco antes del uso a preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizantes.

Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de unidad de dosis en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes

o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y / o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.

Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes adecuados y / o agentes gelificantes. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.

Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo dichos vehículos se conocen en la técnica como apropiados.

Los compuestos se pueden formular para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas

o pipeta, esto puede conseguirse por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización de atomización dosificadora.

Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo, del orden de cinco (5) micras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El transportador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por

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la solución acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, solución de Na2S2O3 y salmuera 2,0 M, y después se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico como sólido amarillo claro 111 g, rendimiento del 98%. EM (M + H) = 294.

5 Paso 2 ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico

A una solución agitada de ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (15,48 g, 52,83 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1,84 g, 1,69 mmol) en 300 ml de tolueno y 50 ml de etanol se añadieron ácido tolilborónico (7,87 g, 58,11 mmol) y una solución de Cs2CO3 (18,89 g, 58,11 mmol) en 20 ml de agua a TA. La reacción se llevó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió a

10 TA. A la solución se añadió NaOH 2 N, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se ajustó a pH <4 usando HCl 12N. El precipitado sólido resultante se filtró y se lavó con tolueno para proporcionar 13,2 g de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico en forma de sólido amarillo claro (97,2%). EM (M + H) = 258.

15 Paso 3 (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico

EDCI (16,17 g, 84,38 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3carboxílico (15,49 g, 60,27 mmol), HOBt (11,44 g, 84,38 mmol ) y 2-amino-1-metoxi-1-propano (7 ml, 66,31 mmol) en NMP (9,29 ml, 84,38 mmol), CH2Cl2 (180 ml) y DMF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a la 20 misma temperatura durante 14 horas. La mezcla de reacción se lavó con HCl 2 N, NaOH 2 N, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar (2-metoxi-1metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico como un aceite amarillo (16,5 g, 83,5%). EM (M + H) =

329.

25 Paso 4 (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico

A una solución agitada de ácido (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (39 mmol) en 250 ml de metanol se añadió SnCl2 (117 mmol) en una porción a TA. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con

30 solución saturada de NaHCO3. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como un aceite amarillo (10,5 g, 90,3%). EM (M + H) = 299.

35 Paso 5 (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico

Una mezcla de (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (5,3 g, 17. 8 mmol), nitrito de isoamilo (13,5 ml, 88,9 mmol) y diyodometano (8 ml, 106,7 mmol) se agitó a TA durante 1 hora. Después, la mezcla se calentó a 65 °C y se mantuvo durante 8 horas, CL / EM indicó que la reacción se había completado. La 40 mezcla de reacción se enfrió a TA y la separación de yodobenceno del exceso de diyodometano se efectuó mediante la adición de la mezcla de reacción a TA a una solución agitada de piperidin-CH3CN (v / v = 90ml / 90 ml). Una reacción exotérmica vigorosa siguió. El exceso de reactivos volátiles se eliminaron por evaporación rotativa a 80 °C. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por

45 cromatografía en columna flash (acetato de etilo / hexanos = 10: 1) para proporcionar (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como una sólido amarillo (5,2 g, 83,8%). EM (M + H) = 410.

Se prepararon de forma similar, utilizando el compuesto de amina apropiado en el paso 3:

50 (1-pirazin-2-il-etil) -amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M + H) = 444; (2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M + H) = 396; (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M + H) = 465; [2-(1,1-dioxo-1lambda *6* -tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M + H) = 513; y

55 (pirazin-2-ilmetil)-amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, EM (M + H) = 430.

Preparación 6: ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico:

El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se describe a continuación en el Esquema H.

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Paso 1 3-yodo-5-nitro-benzoato de metilo

5 A una solución de ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (20,00 g, 0,068 mol) en metanol (50 ml) se añadió SOCl2 (5,45 ml, 0,075 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 3-yodo-5-nitro-benzoato de metilo como sólido amarillo claro (20,67 g, 99%). EM (M + H) = 309.

10 Paso 2 3-Nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo

Una solución de 3-yodo-5-nitro-benzoato de metilo(10 g, 0,0326 mol), bis(pinacolato)-diborano (9,1 g, 0,0358 mol), KOAc (9,5 9g, 0,098 mol) y PdCl2 (dppf) (798 mg, 0,98 mmol) en DMSO (40 ml) se calentó a 80 °C durante 4 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a TA y se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron

15 con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el crudo resultante 3-nitro5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo se usó sin purificación en el paso siguiente.

Paso 3 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzoato de metilo

20 A una solución de 2-bromo-5-metilpiridina (1,24 g, 7 mmol), Pd(PPh3)4 (226 mg, 0,2 mmol) y K3PO4 (2,76 g, 13 mmol) en DME / H2O (5 ml/1 ml) se añadió 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (2,00 g, 6,5 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se sometió a radiación de microondas a 130 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (CH2Cl2 / MeOH) para proporcionar 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzoato de metilo como un

25 sólido blanco (700 mg, 40%).

Paso 4 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoato de metilo

A una solución de 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzoato de metilo (4 g, 14,7 mmol) en metanol / acetato de etilo se

30 añadió SnCl2 (11.15g, 58.8 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en H2O y se basificó mediante la adición de Na2CO3 a pH = 9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2, y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre

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Paso 1

ESQUEMA N

Paso 1 5-[5-(1-Hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo

5 Una mezcla de 2-hidroxi-propionamida (1,0 g, 11,2 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,06 g, 8,96 mmol) en dimetilglicol (6 mL) se calentó hasta 80°C durante dos horas, luego se enfrió hasta TA. La mezcla se añadió a una solución de 5-hidrazino-4’-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo (1,2 g, 4,1 mmol) en HOAc (5 mL), y la mezcla se calentó hasta 80°C durante otras dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y los volatiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se

10 secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida para conseguir 5-[5-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco (410 mg, 29,76%).

Paso 2 5-[5-(1-Metoxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo

15 A una mezcla en suspensión de 5-[5-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’4metil-bifenil-3-carboxilato de metilo (300 mg, 0,89 mmol) y Ag2O (454 mg, 1,96 mmol) en CH3CN (5 mL) se añadió MeI (1 mL). La mezcla de reacción se cubrió con papel de alúmina y se agitó durante toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con CH3CN. Los filtrados combinados se condensaron y el residuo se purificó mediante ISCO para conseguir 5-[5-(1-metoxi-etil)-[1,2,4]triazol

20 1- il]-4’-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo claro (290 mg, 93,0%).

Paso 3 Ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico

Se hidrolizó 5-[5-(1-metoxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metil-bifenil-3-carboxilato de metilo con LiOH siguiendo el

25 procedimiento del Paso 2, Ejemplo 8, para proporcionar ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metilbifenil-3carboxílico.

Paso 4 (1-pirazin-2-il-etil)-amida del ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico

30 El ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico se sometió a la reacción de acoplamiento amida descrita en el Paso 4 del Ejemplo 6, pero reemplazando el 2-amino-propan-1-ol con 1-pirazin-2-il-etilamina,

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10-07-2015

Se preparó (1-pirazin-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico a partir del ácido 5-(3-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico y 1-pirazin-2-iletilamina utilizando el procedimiento del Paso 4 del Ejemplo 6.

5 Ejemplo 9: Formulaciones

Las preparaciones farmacéuticas para la liberación a través de varias vías se formula como se muestra en las siguientes Tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto activo" como se utiliza en las Tablas significa uno o más de los compuestos descritos anteriormente.

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Composición para administración oral

Ingrediente: % p/p

Ingrediente activo: 20,0%

Lactosa: 79,5%

Estearato de magnesio: 0,5%

Los ingredientes se mezclan y se dispensan en cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula 15 sería aproximadamente la dosis diaria total.

Composición para administración oral

Ingrediente: % p/p

Ingrediente activo: 20,0%

Estearato de magnesio: 0,5%

Croscarmelosa sódica: 2,0%

Lactosa: 76,5%

PVP (polivinilpirrolidina): 1,0%

20 Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un solvente como el metanol. La formulación luego se seca y se le da forma de comprimidos (que contienen alrededor de 20 mg de compuesto activo) con un instrumento apropiado para obtener comprimidos.

Composición para administración oral

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Ingrediente: Cantidad

Ingrediente activo: 1,0 g

Ácido fumárico: 0,5 g

Cloruro sódico: 2,0 g

Metilparabeno: 0,15 g

Propilparabeno: 0,05 g

Azúcar granulada: 25,5 g

Sorbitol (solución al 70%): 12,85 g

Veegum K (Vanderbilt Co.): 1,0 g

Aromatizantes: 0,035 ml

Colorantes: 0,5 mg

Agua destilada: c.s.p. 100 ml

Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral. Formulación parenteral

Ingrediente: % p/p

Ingrediente activo: 0,25 g

Cloruro sódico: c.s.p. que sea isotónico

Agua para inyección: 100 ml

El ingrediente active se disuelve en una porción de agua para inyección. Luego se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico en agitación para conseguir que la solución sea isotónica. La solución se lleva a peso con la cantidad restante de agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se empaquetó bajo

35 condiciones estériles.

Formulación para supositorios

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Claims

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