JP5230448B2 - 選択的アンドローゲン受容体モジュレーターとして有用な新イミダゾロピラゾール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は新イミダゾロピラゾール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物及び１種又は複数の性ステロイドホルモン受容体により仲介される障害の処置におけるそれらの使用及びそれらの調製法を対象とする。本発明の化合物は選択的アンドローゲン受容体モジュレーターである。

アンドローゲンは、筋肉及び骨格塊、生殖系の成熟、二次性徴の発達並びに男性の繁殖力の維持を制御する、動物のアナボリックステロイドホルモンである。女性においてはテストステロンは大部分の標的組織中でエストローゲンに転化されるが、アンドローゲン自体は正常な女性の生理において、例えば脳内で役割を果たすことができる。血清中に認められる主要なアンドローゲンはテストステロンであり、そしてこれは精巣及び下垂体のような組織中で有効な化合物である。前立腺及び皮膚中では、テストステロンは５α−還元酵素の作用によりジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転化される。ＤＨＴは、それがアンドローゲン受容体により強力に結合するために、テストステロンより強力なアンドローゲンである。

すべてのステロイドホルモンのように、アンドローゲンは標的組織の細胞内の特定の受容体、この場合はアンドローゲン受容体に結合する。これは核の受容体の転写因子族の１員である。受容体に対するアンドローゲンの結合がそれを活性化し、標的遺伝子に隣接するＤＮＡ結合サイトにそれを結合させる。そこから、それは共活性化タンパク質及び塩基性転写因子と相互作用して、遺伝子の発現を制御する。従って、その受容体を介して、アンドローゲンは細胞内の遺伝子発現に変化を誘発する。これらの変化は最終的には、標的組織の生理学において明らかな、細胞の代謝活動、分化又は増殖に影響を有する。

アンドローゲン受容体の機能のモジュレーターはしばらくの間臨床的に使用されたが、ステロイド（非特許文献１、２）及び非ステロイド（非特許文献３）化合物は双方とも、女性化乳房、乳房柔軟化及び肝毒性を包含するそれらの薬理学的因子に関連した重大な欠点を有する（非特許文献１、２及び３参照）。更に、クマリンを使用する抗凝固治療を受けている患者において薬剤−薬剤相互作用が認められた。最後に、アニリン感受性をもつ患者は非ステロイド抗アンドローゲンの代謝物により影響を受け易い可能性がある。

アンドローゲン受容体の非ステロイドアゴニスト及びアンタゴニストは種々の障害及び疾患の処置に有用である。更に具体的には、アンドローゲン受容体のアンタゴニストは前立腺癌、良性前立腺肥大、女性の多毛症、脱毛症、拒食症、乳癌及びにきびの処置に使用することができる。アンドローゲン受容体のアゴニストは男性避妊、男性行動の促進、並びに癌、ＡＩＤＳ、悪液質及び他の障害の処置に使用することができる。

それにも拘わらず、アンドローゲン受容体の小分子の非ステロイドのアンタゴニストの需要が存在する。我々はここで、アンドローゲン受容体モジュレーターとしての新規の一連のイミダゾロピラゾール誘導体を説明する。
Ｂａｓａｒｉａ，Ｓ．，Ｗａｈｌｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔ．，Ｄｏｂｓ，Ａ．Ｓ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（２００１），８６，ｐｐ５１０８−５１１７ Ｓｈａｈｉｄｉ，Ｎ．Ｔ．，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００１），２３，ｐｐ１３５５−１３９０ Ｎｅｗｌｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９６，７７（６），ｐｐ．７７６−７８４

発明の要約
本発明は、式（Ｉ）

の化合物又は製薬学的に許容されうるその塩及び水和物を対象とし、
式中、
Ｒ^１は水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、シクロアルキル，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキル、ｔ−ブチル−ジメチル−シリル及びトリメチルシリルよりなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、−ＮＲ^Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２−ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、トリメチル−シリル及びｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシよりなる群から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されてもよく、ここでＲ^Ｃ及びＲ^Ｄはそれぞれ、独立して水素又はＣ_１−４アルキルから選択される、
Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキルよりなる群から選択され、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ−Ｃ_１−４アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Ａは水素又はＣ_１−４アルキルである、
Ｒ^４は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ，−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Ｂは水素又はＣ_１−４アルキルである、
Ｒ^５は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Ｂは水素又はＣ_１−４アルキルである、
Ｒ^６は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキルよりなる群から選択される。

本発明を例示するものは、製薬学的に許容されうる担体及び本明細書に記載のいずれかの化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のいずれかの化合物及び製薬学的に許容されうる担体を混合する方法により製造される製薬学的組成物である。本発明を具体的に表すものは、本明細書に記載のいずれかの化合物及び製薬学的に許容されうる担体を混合する方法を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法である。

本発明を具体的に表すものは、治療的に有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物又は製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、その投与を要する被験体におけるアンドローゲン受容体により調節される障害及び状態を処置する方法である。

本発明の一例は、有効量の、本明細書に記載のいずれかの化合物又は製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被験体における、前立腺癌、良性前立腺肥大、多毛症よりなる群から選択されるアンドローゲン受容体調節障害を処置するため又は男性避妊のための方法である。

本発明のもう１つの例は、投与を要する被験体における、（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性前立腺肥大、（ｃ）多毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）拒食症、（ｆ）乳癌、（ｇ）にきび、（ｈ）ＡＩＤＳ、（ｉ）悪液質を処置するため、（ｊ）男性の避妊のため、又は（ｋ）男性行動促進のための医薬の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の使用である。

発明の詳細な説明
本発明は、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、拒食症、乳癌、にきび、ＡＩＤＳ、悪液質の処置のため、男性避妊としてそして／又は男性行動促進剤としての選択的アンドローゲン受容体モジュレーターとして有用な、式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＸは本明細書に定義のとおりである］の化合物を対象とする。

本発明の１つの態様において、Ｒ^１は水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールよりなる群から選択され、
ここで、アリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキルよりなる群から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されてもよい。

好ましくは、Ｒ^１は水素、メチル、トリフルオロメチル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、４−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、４−（トリフルオロメチル−カルボニル−アミノ）−フェニル及びエトキシ−カルボニルよりなる群から選択される。好ましくはＲ^１はトリフルオロメチル及び４−メチル−カルボニル−アミノフェニルよりなる群から選択され、より好ましくはＲ^１はトリフルオロメチルである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^２はＣ_１−２アルキル及びハロゲン化Ｃ_１−２アルキルよりなる群から選択される。好ましくはＲ^２はメチル及びエチルよりなる群から選択される。更により好ましくはＲ^２はメチルである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^３は不在であるか、又は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から選択される。好ましくはＲ^３は不在であるか、又は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルよりなる群から選択される。より好ましくはＲ^３は不在であるか、又は、−Ｃ（Ｏ）−トリフルオロメチル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^３はＨである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^４は水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ベンジル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−フェニルよりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ^４は不在であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^４は不在であるか、又は、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ及び−ＳＯ_２−メチルよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^４はクロロ、ブロモ、シアノ及びニトロよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^４はシアノである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^５は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−フェニルよりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ^５は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル及びシアノよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^５は不在であるか、又は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びシアノよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^５はトリフルオロメチルである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^６は不在であるか、又は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−４アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^６は不在であるか、又は、Ｃ_１−４アルキル及びハロゲン化Ｃ_１−４アルキルよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^６は不在であるか、又は、メチル及びエチルよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^６はＨである。

本発明の更にもう１つの態様は式（Ｉ）の水和物である。式（１）の水和物の構造は以下に提示され、そこでは共有結合がＣ１、Ｃ３又はＣ７及びＨ_２Ｏの間に形成される。

本発明の１つの態様は、４−（６−アミノ−３ａ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、３ａ−メチル−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イルアミン、４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの水和物、４−（６−アミノ−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの水和物及び製薬学的に許容されうるそれらの塩よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物である。

本発明のもう１つの態様は、下記の表１〜２に記載の代表的化合物から選択されるいずれかの単一化合物又は化合物のサブセットである。

本発明の更なる態様は、本明細書で定義された１個又は複数の変数（すなわちＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＸ）に対して選択される置換基が本明細書に定義されたとおりの完全なリストから選択されるいずれかの個々の置換基又は置換基のいずれかのサブセットであるように独立して選択されるものを包含する。

本発明の代表的化合物は下記の表１〜２に記載されるようなものである。別記されない限り、リスト化合物にステレオジェン中心が存在する場合は、化合物は立体構造物の混合物として調製された。ステレオジェン中心が存在する場合は、Ｓ及びＲ表示は、中心の正確な立体構造が決定されたことを示すことが意図される。Ｓ^＊及びＲ^＊表示は、中心の正確な立体構造が決定されなかったことを示すことが意図される。ｒａｃ表示は、中心の立体構造がラセミ混合物であることを示すことが意図される。

本明細書で使用される「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味することとする。
本明細書で使用される「アルキル」は、単独で使用されようと、又は置換基の一部として使用されようと、直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を包含する。別記されない限り、アルキルとともに使用される時の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成物を意味する。

本明細書で使用される用語「ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル」は、別記されない限り、そのアルキル鎖が１個又は複数の、好ましくは１〜５個の、より好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換された、そしてそのハロゲン原子がクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから、好ましくはクロロ又はフルオロから、より好ましくはフルオロから独立して選択される、１〜４個の炭素原子を含んでなるあらゆる直鎖又は分枝アルキル鎖を意味することとする。適切な例は、限定せずに、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、等を包含する。

本明細書で使用される「アルコキシ」は、別記されない限り、前記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を意味することとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等を包含する。

本明細書で使用される「アリール」は、別記されない限り、フェニル、ナフチル、等のような未置換炭素環式芳香族基を表すこととする。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、別記されない限り、あらゆる安定な３〜８員の単環式、飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味することとする。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、別記されない限り、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するあらゆる５又は６員の単環式芳香族環構造物、あるいは、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９又は１０員の二環式芳香族環構造物を意味することとする。ヘテロアリール基は生成物が安定な構造物であるような環のあらゆるヘテロ原子又は炭素原子に結合させることができる。

適切なヘテロアリール基の例は、限定せずに、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、等を包含する。

本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するあらゆる５〜７員の単環式、飽和又は一部不飽和環構造物、あるいは、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の飽和、一部不飽和又は一部芳香族の二環式環系を意味することとする。ヘテロシクロアルキル基は、生成物が安定な構造物であるような環のあらゆるヘテロ原子又は炭素原子に結合されることができる。

適切なヘテロシクロアルキル基の例は、限定せずに、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、等を包含する。

本明細書で使用される記号^「＊」はステレオジェン中心の存在を表すこととする。

特定の基（例えば、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」時は、その基は、置換基のリストから独立して選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは、１〜３個の置換基、もっとも好ましくは、１〜２個の置換基をもつことができる。

置換基に関連する用語「独立して」は、１個を超えるこのような置換基が可能な時に、このような置換基は相互から同一でも又は異なってもよいことを意味する。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書に与えられる幾つかの量的表現は用語「約」”で修飾されない。用語「約」が明白に使用されようと又はされまいと、本明細書に与えられる量はそれぞれ、実際に与えられる値を表すことを意味し、更に、このような与えられる値に対する実験的及び／又は測定的条件による近似値を包含する当該技術分野の技術に基づいて当然推察されると考えられるこのような与えられる値に対する近似値を表すことを意味すると理解される。

本明細書で使用される用語「非プロトン溶媒」”は、別記されない限り、プロトンを生成しないあらゆる溶媒を意味することとする。適切な例は、限定せずに、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、等を包含する。

本明細書で使用される用語「離脱基」は、別記されない限り、置換又は置き換え反応期間中に外れる、帯電又は非帯電原子又は基を意味することとする。適切な例は、限定せずに、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、等を包含する。

本明細書で使用される用語「窒素保護基」は、別記されない限り、窒素原子が反応に参加することを保護するために窒素原子に結合させることができ、そして反応後に容易に外すことができる基を意味することとする。適切な窒素保護基は、限定せずに、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基（ここでＲは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−、等である）；アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基（ここでＲ’は例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、等である）；Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ_２−Ｒ”の基（ここでＲ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン、等である）を包含する。その他の適切な窒素保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１のような教科書中に見いだすことができる。

本明細書全体で使用される標準命名法に基づくと、指定側鎖の末端部分が最初に記載され、次に結合点に向かって隣接官能基が記載される。従って、例えば「フェニルＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル」置換基は、式

の基を表す。

明細書、特にスキーム及び実施例中に使用される略語は以下である：
Ａｃ ＝ アセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）

ＡｃＯＨ ＝ 酢酸

ＣＳＡ ＝ カンファースルホン酸

ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン

ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン

ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド

ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド

Ｅｔ_３Ｎ ＝ トリエチルアミン

Ｅｔ_２Ｏ ＝ ジエチルエーテル

ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル

ＭｅＯＨ ＝ メタノール

Ｍｓ ＝ メチルスルホン酸

ＰＴＳＡ又はｐＴＳＡ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸

ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン

ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸

ＴＦＡＡ ＝ トリフルオロ酢酸無水物

ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン

Ｔｓ ＝ トシル（−ＳＯ_２−（ｐ−トルエン））

本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。

本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する有効化合物又は医薬の量を意味する。

本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物並びに、特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接に又は間接に生成されるあらゆる生成物を包含することが意図される。

本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらはそれに従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更に、ジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解できる。更に、化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、それら自体本発明に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そしてこのような溶媒和もまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは概括的に、必要な化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、特に開示された化合物又は、特に開示されていないかも知れないが、患者に投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、説明された種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の方法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

医薬中への使用のための、本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容されうる塩」を表す。しかし、他の塩は本発明に従う化合物又は製薬学的に許容されうるそれらの塩の調製において有用であることができる。化合物の適切な、製薬学的に許容されうる塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬学的に許容されうる酸の溶液と化合物の溶液を混合する方法により形成することができる酸付加塩を包含する。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適切な製薬学的に許容されうるそれらの塩はアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）及び適切な有機リガンドとともに形成される塩（例えば第四級アンモニウム塩）を包含することができる。従って、代表的な製薬学的に許容されうる塩は以下を包含する：
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオヂド及びバレレート。

製薬学的に許容されうる塩の調製に使用することができる代表的酸又は塩基は以下を包含する：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（ｓｅｂａｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を包含する酸；並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメサミン及び水酸化亜鉛を包含する塩基。

式（Ｉ）の化合物はスキーム１に概説される方法に従って調製することができる。

それに従うと、その全体が引用により本明細書に編入されている、２００５年１０月２５日出願の同時係属米国出願第１１／２５８，４４８号明細書に従って調製される化合物の、式（ＩＩＩ）の適当に置換された化合物を、約１００℃の温度〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約１２０〜約１４０℃の範囲の温度で、トルエン、キシレン、ジオキサン、等のような有機溶媒中で、Ｓ_８のような薬剤を含有する硫黄、Ｌａｗｓｓｅｓｏｎの薬剤、等と反応させると、式（ＩＶ）の対応する化合物を生成する。

式（ＩＶ）の化合物を、約室温〜約還流温度の範囲の温度で、好ましくは約５０〜６０℃の範囲の温度で、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、等のような有機溶媒中で、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、カリウム ｔ−ブトキシド、等のような塩基の存在下で、ＥｔＩ、（ＥｔＯ）_３ ^＋ＢＦ_４ ⁻、ＥｔＯＴｆ等のようなアルキル化剤と反応させると、式（Ｖ）の対応する化合物を生成する。

式（Ｖ）の化合物は更に、約室温〜約還流温度の範囲の温度で、好ましくは約８０〜１００℃の範囲の温度で、ジオキサン、トルエン、キシレン等のような有機溶媒中で、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド、等のような塩基の存在下で、式（Ｖ）の化合物をＮＨ_２ＣＮとともに処理することにより、式（ＶＩ）の対応する化合物に転化されると、式（ＶＩ）の対応する化合物を生成する。

式（ＶＩ）の化合物を更に、場合により、ＴＨＦ、メチレンクロリド、ジオキサン、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法により調製された化合物の、そのＱがハロゲン、ＯＴｓ，ＯＭｓ、等のような適当な離脱基である、式Ｒ^３Ｑ（ＸＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉ）の対応する化合物を生成する。

式（Ｉ）の水和物の化合物はスキーム２に概説される方法に従って調製することができる。

それに従うと、式（ＶＩ）の適当に置換された化合物を、約０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは約室温で、１：１の水と、ＴＨＦ、ジオキサン、等を含有する混合溶媒の存在下で、ＨＣｌ、ｐＴＳＡ、ＭｓＯＨ、等のような酸で処理すると、式（Ｉ）の水和物の対応する化合物を生成する。

本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製するか、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別結晶化及び遊離塩基の再生のような標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。

本発明の化合物のいずれかの調製法中、関連するいずれかの分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１．に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して、都合のよいその後の段階で外すことができる。

本発明は更に、製薬学的に許容されうる担体とともに１種又は複数の式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物を含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として本明細書に記載の１種又は複数の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と１種又は複数の化合物を密接に混合することにより調製することができる。担体は投与の所望経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範な形態を採ることができる。従って、懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し、散剤、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、糖のような物質でコートするか、又は吸収の主要部位を調節するように腸溶コートすることができる。非経口投与のための担体は通常は、滅菌水よりなり、そして溶解度又は保存性を増加するために他の成分を添加することができる。注射用懸濁物又は液剤はまた、適当な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することができる。

本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分としての１種又は複数の本発明の化合物を従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と密接に混合し、その担体は投与、例えば、経口又は筋肉内のような非経口、に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる。経口投与剤形の組成物を調製する際には、あらゆる通常の製薬学的媒質を使用することができる。従って、例えば懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し、例えば散剤、カプセル、カプレット、ゲルカプ及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。それらの投与の容易性のために錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合には固形製薬学的担体が明らかに使用される。所望される場合は、錠剤は糖でコートするか、又は標準的方法により腸溶コートすることができる。例えば溶解度を補助し又は保存性のためのような目的のための他の成分を包含することはできるが、非経口剤のための担体は通常、滅菌水を含んでなるであろう。注射用懸濁物もまた調製することができ、その場合は適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。本明細書における製薬学的組成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ等につき、前記の有効量を送達するのに必要な有効成分の量を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ等当たり、約５０〜１００ｍｇを含有するであろう、そして約０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。しかし、用量は、患者の需要、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じて多様であることができる。毎日の投与又は周期後投与のいずれの使用をも利用することができる。

これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻孔内、舌下又は直腸内投与のため、又は吸入又は吹き込みによる投与のために、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は毎週１回又は毎月１回の投与に適した剤形で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の打錠成分、及び他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合すると、本発明の化合物又は製薬学的に許容されうるその塩の均一な混合物を含有する固形の前調合組成物を形成する。これらの調合前組成物が均一であると言及される時は、組成物が錠剤、ピル及びカプセルのように均等に有効な剤形に容易に準分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の前調合組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に準分割する。新組成物の錠剤又はピルはコートするかあるいは、持続作用の利点を与える剤形を提供するように配合することができる。例えば、錠剤又はピルは内部投与成分及び外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者は前者上の封入物の形態にある。２成分は、胃内部での崩壊に抵抗する役割をもち、内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングのために使用することができ、このような物質はセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質を含む多数のポリマー酸を包含する。

本発明の新組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体剤形は、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性又は油性懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシル及び同様な製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁液に適切な分散又は懸濁剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。

本発明に記載される、１種又は複数のアンドローゲン受容体により仲介される障害を処置する方法はまた、本明細書に定義されるいずれかの化合物及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは約５０〜１００ｍｇ間の化合物を含有することができ、そして選択される投与法に適したどんな剤形にも製剤することができる。担体は、限定せずに、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、フレーバー付与剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを包含する、必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適した組成物はピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調合物を包含する）、顆粒及び散剤のような固形剤形、並びに液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のような液体剤形を包含する。非経口投与に有用な剤形は滅菌溶液、エマルション及び懸濁物を包含する。

本発明の化合物は有利には１日量を１回で投与することができるか又は、総１日量を１日に２、３又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮送達系の剤形で投与するための用量投与はもちろん、投与計画期間にわたり、間欠的でなく連続的であろう。

例えば、錠剤又はカプセルの剤形の経口投与のためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容されうる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望される時又は必要な時は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は、限定せずに、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。

液体は適当にフレーバーを付けた懸濁剤又は、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロース等のような分散剤に形成される。非経口投与のためには、滅菌懸濁物及び液剤が望ましい。静脈内投与が望まれる時は、一般に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。

本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。

本発明の化合物はまた、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することができる。本発明の化合物はまた、標識化可能な薬剤の担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。更に本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。

本発明の化合物は、１種又は複数のアンドローゲン受容体により仲介される障害の処置が要求される時はいつでも、いずれかの前記の組成物中にそして当該技術分野で確立された投与計画に従って投与することができる。

製品の１日用量は、１日に成人一人当たり０．０１〜１，０００ｍｇの広範囲にわたることができる。経口投与のための組成物は、処置されている患者に対する用量の症状による調整のためには、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の剤形で提供される。薬剤の有効量は通常、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルで供給される。好ましくはその範囲は約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、もっとも好ましくは約１．０〜約３．０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物は１日１〜４回の計画で投与することができる。

投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度、投与法及び疾患状態の進行とともに異なるであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の患者に関わる因子が用量調節の必要をもたらすであろう。

以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、後に続く請求項に示される本発明をどんな方法においても限定することは意図されず、またそう考えてはならない。

以下の実施例において、幾つかの合成生成物を残渣として単離されたものとしてリストに記載されるかも知れない。用語「残渣（ｒｅｓｉｄｕｅ）」は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば固体、油、発泡体、ガム、シロップ、等を包含することができることは、当業者により理解されるであろう。

３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

前記に引用された同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（１５ミリモル）、Ｌａｗｅｓｓｏｎの薬剤（１５ミリモル）（１００ｍＬのトルエン中）を溶液が白濁するまで６時間還流した。反応物を冷却し、いくらかの沈殿物を認めた。固体を濾去し、濾液を濃縮すると、緑色の油として粗生成物を与え、次にそれを、溶離液としてＤＣＭ及び酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、緑色固体としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４０（ａｂｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ａｂｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３８１。

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（１０ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５ミリモル）（アセトン中）をＥｔＩ（１０ミリモル）とともに室温で処理した。反応物を僅かに加熱し、５０℃で１時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮すると褐色の油としの粗生成物を与え、次にそれを、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．５１（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０９。

４−（６−アミノ−３ａ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物１

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル（４．２ミリモル）（２０ｍＬのジオキサン中）をＮＨ_２ＣＮ（６．２５ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（８．４０ミリモル）で処理した。反応混合物を１００℃に３０分間加熱した。固体を濾去し、次に濾液を濃縮すると黄色の固体を与え、次にそれを、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（４：１〜１：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｂ，ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３８９。

３Ｒ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、前記に引用された同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３Ｒ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例１のものと同様である。

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｒ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として、前記に引用された同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３Ｒ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を与えた。ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例２のものと同様である。

４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物２

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｒ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例３のものと同様である。［α］^２０ _ＭｅＯＨ−３１３．８（ｃ ０．３３）。

３Ｓ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、前記に引用された同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３Ｓ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を与えた。ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例１のものと同様である。

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｓ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として、前記に引用された同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３Ｓ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例２のものと同様である。

４−（６−アミノ−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物３

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｓ−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例３のものと同様である。［α］^２０ _ＭｅＯＨ ＋３５６．２（ｃ ０．４５）。

３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、前記に引用された同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．３０ ａｎｄ ３．１５（ａｂｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３５７。

Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．５０ ａｎｄ ２．８０（ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３８５。

４−（３，４−ジクロロ−フェニルイミノ）−３ａ−メチル−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イルアミン、化合物４

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４５（ａｂｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ａｂｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３６４。

３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、前記に引用された同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．３０（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０１。

３−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５１（ａｂｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ａｂｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４２９。

３ａ−メチル−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イルアミン、化合物５

実施例３の方法に従い、出発物質として３−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５０（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０９。

３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．１５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３１３。

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２ ９ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３４１。

４−（６−アミノ−３ａ−メチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物６

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．２５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ０，１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３２１。

５−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルチオカルバモイル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル

実施例１の方法に従い、出発物質として、同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された５−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １１．０１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ａｂｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３８５。

５−［（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−エチルスルファニル−メチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として５−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルチオカルバモイル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ａｂｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ａｂｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４１３。

６−アミノ−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３ａ−メチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル、化合物７

実施例３の方法に従い、出発物質として５−［（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−エチルスルファニル−メチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３９３

３−エチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−エチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４２（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０ ９ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３９５。

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−エチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチル

実施例２の方法に従い、出発物質として３−エチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５２（ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４２３。

４−（６−アミノ−３ａ−エチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物８

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−エチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０３。

３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−２−エチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−シアノ−２−エチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４０（ａｂｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ａｂｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０９。

Ｎ−（４−シアノ−２−エチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−２−エチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５５（ａｂｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ａｂｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４３７。

４−（６−アミノ−３ａ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−３−エチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物９

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（４−シアノ−２−エチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４１７。

３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．７８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２５（ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４３４。

Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４６２。

４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３ａ−メチル−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イルアミン、化合物１０

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４２（ａｂｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ａｂｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４４２。

３−メチル−５−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド

実施例１の方法に従い、出発物質として、同時係属出願第１１／２５８，４４８号明細書に開示された３−メチル−５−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、黄色の固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５２（ａｂｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４７９。

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル

実施例２の方法に従い、出発物質として３−メチル−５−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用すると、無色の油としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．６０（ａｂｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ５０７。

４−（６−アミノ−３ａ−メチル−２−ペンタフルオロフェニル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物１１

実施例３の方法に従い、出発物質としてＮ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４８７。

Ｎ−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２Ｒ−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミド、化合物１２

４−（６−アミノ−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．８０ミリモル）（５ｍＬのＤＣＭ中）を０℃で、ピリジン（１．２ｍｍｏＬ）、次に（Ｒ）−Ｍｏｓｈｅｒのクロリド（０．８０ミリモル）とともに処理した。反応物を４時間にわたり、徐々に室温に暖めた。次に反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３間に分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗物質を与え、次にそれを、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル４：１〜純粋な酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５ｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ６３７。

Ｎ−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、化合物１３

４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．２ミリモル）（６ｍＬのＤＣＭ中）を０℃で、トリエチルアミン（２．５ミリモル）、次にトリフルオロ酢酸無水物（１．２ミリモル）とともに処理した。反応物を２時間にわたり室温に徐々に暖めた。次に反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３間に分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると粗物質を与え、次にそれを、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル６：１〜１：１を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４８５。

１−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロ−フェニルイミノ）−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イル］−３−（４−ヨード−フェニル）−尿素、化合物１４

４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３．４ミリモル）、４−ヨード−フェニルイソシアネート（３．２ミリモル）（１０ｍＬのジオキサン中）を１００℃に１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル６：１〜１：１を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ａｂｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ａｂｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ６３４。

４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル−水和物

水和物１（化合物１６）、水和物２（化合物１７）及び水和物３（化合物２０）
４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．５ミリモル）（５ｍＬのＴＨＦ及び５ｍＬの１Ｎ、ＨＣｌ中）を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液間に分配した。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると粗物質を与えた。ＮＭＲは８：１：１の比率の水和物１：水和物２：水和物３を示した。粗物質を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル１：１〜純粋な酢酸エチル（０．５％のＥｔ_３Ｎを添加）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離すると、白色固体としての主題化合物を与えた。

水和物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０７。
水和物２ ＪＮＪ：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０７。
水和物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ４０７。

４−（６−アミノ−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル−水和物

水和物１（化合物１８）、水和物２（化合物１９）及び水和物３（化合物２１）
実施例３７の方法に従い、出発物質として４−（６−アミノ−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

水和物１：ＮＭＲ及びＭＳデータは化合物１６のものと同様である。
水和物２：ＮＭＲ及びＭＳデータは化合物１７のものと同様である。
水和物３：ＮＭＲ及びＭＳデータは化合物２０のものと同様である。

１−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イル］−３−（４−ヨード−フェニル）−尿素−水和物

実施例３６の方法に従い、出発物質として実施例３８における水和物１を使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．４８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ６５２。

４−（６−アミノ−６−エトキシ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ，５，６−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル

４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．４ミリモル）（５ｍＬのＥｔＯＨ中）を０℃でＮａＨ（６０％、３．５ミリモル）とともに処理した。次に反応物を２時間にわたり室温に暖めた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液間に分配した。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると粗物質を与えた。粗物質を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル６：１〜純粋な酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ）。

４−（６−イミノ−３ａ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］オキサゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、化合物１５

Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドチオ酸エチルエステル（２．５ミリモル）（１０ｍＬのＤＭＦ中）を室温でＫＯＣＮ（〜５．０ミリモル）とともに処理した。反応物を２時間にわたり５０℃に加熱した。固体を濾取し、残渣を酢酸エチルと水間に分配した。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４，上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗物質を与えた。粗物質を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル６：１〜純粋な酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体としての主題化合物を与えた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ａｂｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ａｂｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋ ３９０。

腹側（ｖｅｎｔｒａｌ）前立腺及び肛門挙筋重量インビボアッセイ
未成熟（約５０ｇ）の去勢雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、試験化合物（通常０．３ｍＬの容量を４０ｍｇ／ｋｇで経口投与、３０％シクロデキストリン又は０．５％メチルセルロースベヒクル中）又はテストステロンプロピオネート（０．１ｍＬの容量を５ｍｇ／ｋｇで頸部首筋に皮下注射投与、ゴマ油中）又はベヒクル（１ｍＬの３０％シクロデキストリン又は０．５％のメチルセルロース、経口投与）で５日間１日１回処置した。６日目に、ラットを二酸化炭素中での窒息により安楽死させた。腹側前立腺及び肛門挙筋を切除し、それらの湿式重量を測定した。

試験化合物の活性を、ベヒクル処置した対照群をゼロパーセントに設定し、そしてテストステロン単独処置した対照群を１００％と設定して、組織重量の刺激パーセントとして決定した。化合物が３０ｍｇ／ｋｇで肛門挙筋又は腹側前立腺の３０％以上の刺激をもたらした場合にレベル１のアゴニスト活性と表示した。化合物が３０ｍｇ／ｋｇで肛門挙筋又は腹側前立腺の５％以上〜３０％未満の刺激をもたらした場合にレベル２のアゴニスト活性と表示した。

本発明の代表的化合物を、説明された方法に従って試験し、その結果は以下の表３に記載される。表３中に「不活性」と記載の化合物に対し、当業者は、前記化合物が前立腺及び／又は精嚢重量に対する効果を示したか又は示さなかったに拘わらず、むしろ前記に規定された特定の基準を充たさなかったために、本表に「不活性」と記載されたことを認めるであろう。

腹側前立腺及び精嚢重量のインビボアッセイ
未成熟（約５０ｇ）の去勢雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、試験化合物（通常、０．３ｍＬの容量を４０ｍｇ／ｋｇで経口投与、３０％シクロデキストリン又は０．５％メチルセルロースベヒクル中）及びテストステロンプロピオネート（０．１ｍＬの容量を、２ｍｇ／ｋｇで頸部首筋に皮下注射投与、ゴマ油中）で５日間毎日１回処置した。６日目に、ラットを二酸化炭素中での窒息により安楽死させた。腹側前立腺及び精嚢を切除し、それらの湿式重量を測定した。試験化合物の活性を、ベヒクル処置した対照群をゼロパーセントに設定し、そしてテストステロン単独処置した対照群を１００％と設定して、テストステロン−刺激組織重量の抑制パーセントとして決定した。化合物が３０ｍｇ／ｋｇで腹側前立腺又は精嚢の３０％以上の抑制をもたらした場合にレベル１のアンタゴニスト活性と表示した。化合物が３０ｍｇ／ｋｇで腹側前立腺又は精嚢の５％以上〜３０％未満の抑制をもたらした場合に、レベル２のアンタゴニスト活性と表示した。

本発明の代表的化合物を説明された方法に従って試験し、その結果は以下の表４に記載される。表４中に「不活性」と記載の化合物に対し、当業者は、前記化合物が前立腺及び／又は精嚢重量に対する効果を示したか又は示さなかったに拘わらず、前記に規定された特定の基準を充たさなかったために、「不活性」と本表に記載されたことを認めるであろう。

経口組成物の特定の態様として、実施例６におけるように調製された１００ｍｇの化合物を十分に微細に粉砕されたラクトースとともに調合すると、サイズＯのハードゲルカプセルを充填するための５８０〜５９０ｍｇの総量を提供した。

具体化の目的のために提供された実施例を伴う以上の明細は、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、翻案物及び／又は修飾物を包含することが理解されるであろう。

Claims (5)

1. 式（Ｉ）
   の化合物又は製薬学的に許容されうるその塩及び水和物であって、
   式中、
   Ｒ¹は水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択され、
   Ｒ²はＣ_1-4アルキル及びハロゲン化Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択され、
   ＸはＯ又はＮＨであり、
   Ｒ³はＣ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^A−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^A−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Aは水素又はＣ_1-4アルキルである、
   Ｒ⁴ は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ，−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＲ^B−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Bは水素又はＣ_1-4アルキルである、
   Ｒ⁵ は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＲ^B−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Bは水素又はＣ_1-4 アルキルである、
   Ｒ⁶ は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択される。
2. 請求項１における化合物であって、
   式中、
   Ｒ¹が水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択され、
   Ｒ²がＣ_1-4アルキル及びハロゲン化Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択され、
   ＸがＯ又はＮＨであり、
   Ｒ³がＣ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^A−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^A−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Aは水素又はＣ_1-4アルキルである、
   Ｒ⁴ が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＲ^B−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Bは水素又はＣ_1-4 アルキルである、
   Ｒ⁵ が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＲ^B−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Bは水素又はＣ_1-4 アルキルである、
   Ｒ⁶ が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4 アルキルよりなる群から選択される。
3. 請求項２における化合物であって、
   式中、
   Ｒ¹が水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択され、
   Ｒ²がＣ_1-4アルキル及びハロゲン化Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択され、
   ＸがＯ又はＮＨであり、
   Ｒ³がＣ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^A−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^A−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Aは水素又はＣ_1-4アルキルである、
   Ｒ⁴ が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＲ^B−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Bは水素又はＣ_1-4アルキルである、
   Ｒ⁵ が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＲ^B−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−フェニルよりなる群から選択され、ここでＲ^Bは水素又はＣ_1-4アルキルである、
   Ｒ⁶ が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_1-4アルキルよりなる群から選択される。
4. 請求項３における化合物であって、
   式中、
   Ｒ¹が水素、トリフルオロメチル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル及びエトキシカルボニルよりなる群から選択され、
   Ｒ²がメチルであり、
   Ｒ³が水素又はトリフルオロメチルカルボニルであり、
   ＸがＯ又はＮであり、
   Ｒ⁴がクロロ、シアノ及びニトロよりなる群から選択され、
   Ｒ⁵がトリフルオロメチルであり、
   Ｒ⁶がＨ又はエチルである。
5. ４−（６−アミノ−３Ｒ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
   ４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
   ４−（６−アミノ−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
   Ｎ−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、
   ４−（６−アミノ−３ａＲ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの水和物、
   ４−（６−アミノ−３ａＳ−メチル−２−トリフルオロメチル−３，３ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピラゾル−４−イリデンアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの水和物
   よりなる群から選択される請求項４における化合物。