KR20220004978A - 단백질 분해 표적 키메라 리간드로서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 조절제 및 방법 - Google Patents

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KR20220004978A
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레이먼드 존 안데르센
한-지에 주
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에싸 파마 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 리가제 조절제/결합제 및 관심 단백질 표적에 결합하는 분자를 포함하는 이작용성 단백질분해 표적화 키메라 리간드 (Protac 화합물), 및 안드로겐 수용체와 관련된 질환을 비롯한 다양한 질환 및 병태를 Protac 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

안드로겐 수용체 조절제, 및 단백질 분해 표적화 키메라 리간드로서 사용하기 위한 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 3월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/825,387에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 모든 목적상 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 일반적으로 리가제 조절제/결합제 및 관심 단백질 표적에 결합하는 분자를 포함하는 이작용성 단백질분해 표적화 키메라 리간드 (Protac 화합물), 및 Protac 화합물로 다양한 질환 및 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로 단백질 표적에 결합하는 분자는 안드로겐 수용체 조절제이다.
안드로겐은 안드로겐 수용체 (AR)를 통해 그 효과를 매개한다. 안드로겐은 다양한 발달 및 생리적 반응에서 역할을 하며 남성의 성적 분화, 정자 형성 유지 및 남성 성선 자극 호르몬 조절에 관여한다 (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). 몇 가지 증거는 안드로겐이 전립선 암 발생과 관련이 있음을 보여준다. 첫째, 안드로겐은 설치류 모델에서 전립선 발암을 유도하고 (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)), 단백 동화 스테로이드 형태의 안드로겐을 투여받은 남성은 더 높은 전립선 암 발병률을 보인다 (J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). 둘째, 인간이나 개가 사춘기 전에 거세되면 전립선 암이 발생하지 않는다 (J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). 성인 남성의 거세는 전립선의 침범과 전립선 상피의 세포 사멸을 유발하는 반면 다른 남성 외부 생식기에는 영향을 주지 않는다 (E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). 안드로겐에 대한 이러한 의존성은 안드로겐 절제 요법 (ABT) 또는 안드로겐 저하 요법 (ADT)으로도 알려진 화학적 또는 외과적 거세 (안드로겐 절제)를 통해 전립선 암을 치료하는 근본적인 근거를 제공한다.
안드로겐은 또한 암뿐만 아니라 다낭성 난소 증후군과 같은 여성 질환에서도 역할을 한다. 한 가지 예는 난소 암으로 안드로겐 수치 상승이 난소 암 발병 위험 증가와 관련이 있다 (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)). AR은 대부분의 난소 암에서 검출된 반면 (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), 에스트로겐 수용체 알파 (ERa)와 프로게스테론 수용체는 50% 미만의 난소 종양에서 검출된다.
진행성 전립선 암에 유효한 유일한 효과적인 치료법은 전립선 내강 세포의 생존에 필수적인 안드로겐의 철수이다. 안드로겐 절제 요법은 혈청 전립선 특이 항원 (PSA)의 감소에 따라 종양 부담을 일시적으로 감소시킨다. 불행히도 전립선 암은 고환 안드로겐이 없으면 결국 다시 성장할 수 있다 (거세 저항성 질환) (Huber 등 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). AR에 의해 여전히 유발되는 거세 저항성 전립선 암은 증상이 시작되기 전에 혈청 PSA의 역가 상승에 의해 생화학적 특성을 나타낸다 (Miller 등 1992 J. Urol. 147, 956-961). 질환이 거세 저항성이 되면 대부분의 환자는 2년 이내에 질환에 굴복하게 된다.
AR은 카복시 말단 리간드 결합 도메인 (LBD), 두 개의 아연 핑거 모티프를 포함하는 DNA 결합 도메인 (DBD) 및 활성화 기능-1 (AF-1) 내에 두 개의 전사 활성화 단위 (tau1 및 tau5)를 함유하는 N-말단 도메인 (NTD)을 포함하는 별개의 기능적 도메인을 가지고 있다. 안드로겐 (리간드)이 AR의 LBD에 결합하면 수용체가 "정상적으로" 안드로겐이 조절된 유전자, 예컨대 PSA의 프로모터 및 인핸서 영역에서 안드로겐 반응 요소 (ARE)라고 하는 특정 DNA 컨센서스 부위에 효과적으로 결합하여 전사를 시작할 수 있도록 활성화된다. AR은 안드로겐이 없을 때 인터루킨 6 (IL-6)과 함께 다양한 성장 인자에 의해 cAMP 의존성 단백질 키나제 (PKA) 경로의 자극에 의해 활성화될 수 있다 (Culig 등 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth 등 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda 등 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; 및 Ueda 등 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR의 리간드 독립적 변환 메커니즘은 다음을 포함하는 것으로 나타났다: 1) 핵 전위를 시사하는 핵 AR 단백질 증가; 2) AR/ARE 복합체 형성 증가; 및 3) AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda 등 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; 및 Ueda 등 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR은 고환 안드로겐이 없을 때 거세 저항성 질환에서 대체 신호 전달 경로에 의해 활성화될 수 있으며, 이는 핵 AR 단백질이 이차 전립선 암 종양에 존재한다는 발견과 일치한다 (Kim 등 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; 및 van der Kwast 등 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).
임상적으로 이용 가능한 AR 억제제로는 비칼루타마이드 (CasodexTM), 닐루타마이드, 플루타마이드 및 엔잘루타마이드와 같은 비스테로이드성 항안드로겐이 있다. 사이프로테론 아세테이트 및 스피로노락톤과 같은 스테로이드성 항안드로겐 부류도 있다. 스테로이드성 및 비스테로이드성 항안드로겐은 둘 다 AR의 LBD를 표적으로 하며, 아마도 이러한 동일한 항안드로겐 (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)) 및 구성적으로 활성인 AR 스플라이스 변이체에 의한 AR의 활성화로 이어지는 열악한 친화성과 돌연변이로 인해 대부분 실패한다. 항안드로겐은 리간드 결합 도메인 (LBD)이 부족하고 거세-재발성 전립선 암과 관련되고 (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 69, 2305-13, 2009; Hu 등 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun 등 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30) 아비라테론과 엔잘루타마이드에 내성이 있는 (Antonarakis 등, N Engl J Med. 2014, 371, 1028-38; Scher 등 JAMA Oncol. 2016 doi: 10.1001) 구성적 활성 AR 스플라이스 변이체에 영향을 미치지 않는다. 통상적인 치료법은 C 말단 도메인을 통한 AR의 안드로겐 의존적 활성화에 집중했다.
현재 개발중인 전장 AR 및/또는 잘린 AR 스플라이스 변형체에 결합되는, 앞서 보고된 다른 관련 AR 길항제 (WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2015/031984; WO 2016/058080; 및 WO 2016/058082 참조)에는 다음이 포함된다: 니클로사마이드 (Liu C 등 2014), 갈레테론 (Njar 등 2015; Yu Z at al 2014)과 같은 AR 분해제, 및 ARV-330/안드로겐 수용체 PROTAC (Neklesa 등 2016 J Clin Oncol 34 suppl 2S; abstr 267); AR DBD 억제제 VPC-14449 (Dalal K 등 2014 J Biol Chem. 289(38):26417-29; Li H 등 2014 J Med Chem. 57(15):6458-67); 항안드로겐 아팔루타마이드 (Clegg NJ 등 2012), ODM-201 (Moilanen AM 등 2015), ODM-204 (Kallio 등 J Clin Oncol 2016 vol. 34 no. 2_suppl 230), TAS3681 (Minamiguchi 등 2015 J Clin Oncol 33, suppl 7; abstr 266)); 및 AR NTD 억제제 3E10-AR441bsAb (Goicochea NL 등 2015) 및 신토카마이드 (Sadar 등 2008; Banuelos 등 2016).
AR-NTD는 NTD가 AR 전사 활성에 필요한 필수 영역인 활성화 기능-1 (AF-1)을 함유하고 있기 때문에 (Jenster 등 1991. Mol Endocrinol. 5, 1396-404), 약물 개발의 표적이기도 하다 (예: WO 2000/001813; Myung 등. J. Clin. Invest 2013, 123, 2948). AR-NTD는 안드로겐이 없는 상태에서 AR의 활성화에 중요한 역할을 한다 (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD 등 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda 등 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk 등 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm 등 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory 등 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). AR-NTD는 미끼 분자의 적용에 의해 나타난 바와 같이 전립선 암의 호르몬 진행에 중요하다 (Quayle 등 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331-1336).
AR C-말단 LBD에 대해서는 결정 구조가 해결되었지만, NTD의 경우에는 높은 유연성과 용액 내 고유의 무질서로 인해 그렇지 않아서 (Reid 등 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086), 이로 인해 가상 도킹 약물 발견 접근 방식을 방해한다. 잠재적으로 NTD 도메인과의 상호 작용을 통해 AR을 조절하는 화합물은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 공개된 PCT 번호: WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2012/139039; WO 2012/145328; WO 2013/028572; WO 2013/028791; WO 2014/179867; WO 2015/031984; WO 2016/058080; WO 2016/058082; WO 2016/112455; WO 2016/141458; WO 2017/177307; WO 2017/210771; 및 WO 2018/045450에 개시된 비스페놀 화합물을 포함한다.
전사 활성 안드로겐 수용체는 안드로겐의 혈중 농도 감소에도 불구하고 CRPC에서 중요한 역할을 한다 (Karantanos, T. 등 Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Harris, W. P. 등 Nature Clinical Practice Urology, 2009, 6, 76-85). ADT에 대한 내성의 AR 메커니즘은 다음을 포함한다: AR의 과발현 (Visakorpi, T. 등 Nature Genetics 1995, 9, 401-406; Koivisto, P. 등 Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementum 1996, 226, 57-63); AR LBD에서 기능 획득 돌연변이 (Culig Z. 등 Molecular Endocrinology 1993, 7, 1541-1550); 종양 내 안드로겐 합성 (Cai, C. 등 Cancer Research 2011, 71, 6503-6513); AR 보조 활성화제의 변경된 발현 및 기능 (Ueda, T. 등 The Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 38087-38094; Xu J. 등 Nature Reviews Cancer 2009, 9, 615-630); AR의 비정상적인 번역 후 변형 (Gioeli D. 등 Molecular and Cellular Endocrinology 2012, 352, 70-78; van der Steen T. 등 International Journal of Molecular Sciences 2013, 14, 14833-14859); 및 리간드-결합 도메인 (LBD)이 없는 AR 스플라이스 변이체 (AR-V)의 발현 (Karantanos, T. 등 Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Andersen R. J. 등 Cancer Cell 2010, 17, 535-546; Myung J. K. 등 The Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2948-2960; Sun S. 등 The Journal of Clinical Investigation 2010, 120, 2715-2730). 비칼루타마이드 및 엔잘루타마이드와 같은 항안드로겐은 AR LBD를 표적으로 하지만, AR-V7과 같은 잘린 구성 활성 AR-V에는 영향을 미치지 않는다 (Li Y. 등 Cancer Research 2013, 73, 483-489). AR-V7의 발현은 현재 호르몬 요법에 대한 내성과 관련이 있다 (Li Y. 등 Cancer Research 2013, 73, 483-489; Antonarakis E. S. 등 The New England Journal of Medicine 2014, 371, 1028-1038).
이 분야에서 상당한 발전이 이루어졌지만, 전립선암, 특히 전이성 거세 저항성 전립선암을 비롯한 AR 매개 장애에 대한 개선된 치료에 대한 요구가 남아 있다. AR NTD와의 독특한 상호작용을 통해 AR 활성을 억제하거나 세포 증식을 촉진하는 AR 단백질을 분해하도록 선택적으로 작용할 수 있는 화합물 및 복합체의 개발은 환자에게 대체 옵션과 새로운 희망을 제공할 것이다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로 시스템(Ubiquitin-Proteasome Pathway System; UPS)은 주요 조절 단백질을 조절하고 잘못 접혀 있거나 비정상적인 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPS는 여러 세포 과정의 중심이며, 결함이 있거나 불균형한 경우 다양한 질환의 발병으로 이어진다. 유비퀴틴에 의한 단백질의 번역 후 변형은 단백질 안정성과 활성을 조절하고 생물학의 거의 모든 측면에서 다양한 기능의 기초가 되는 기본적인 세포 메커니즘이다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 E3 유비퀴틴 리가제의 작용을 통해 달성된다. 이 리가제는 500개 이상의 서로 다른 단백질로 구성되며 E3 기능 활성의 구조적 요소에 의해 정의되는 여러 클래스로 분류된다.
탈유비퀴틴화 단백질과 유비퀴틴 특이적 프로테아제 (DUB 및 USP) 및 E3 리가제는 UPS에서 중요한 역할을 한다. 이러한 단백질은 특수한 기능을 위해 유비퀴틴 (Ub)의 결합을 안정화시키는 유연한 아연 핑거 (ZnF) 도메인에 의해 지원된다.
본 발명은 유비퀴틴화를 유도하고 관심 단백질을 분해하는 단백질분해 표적화 키메라 분자 (Protac)로도 알려진 이작용성 화합물에 관한 것이다. Protac 화합물은 일반적으로 세 부분으로 설계된다: 1) 유비퀴틴 리가제에 결합하고/거나 이를 조절하는 리간드/분자; 2) 단백질분해를 위해 관심 표적 단백질에 결합하는 소분자; 및 3) 두 분자를 함께 연결하는 링커. 따라서 Protac은 리간드/분자가 유비퀴틴 리가제에 결합하도록 함으로써 기능하며, 이에 따라 관심 단백질의 표적을 유비퀴틴화하고 궁극적으로 단백질분해 및 분해를 위한 리가제가 되도록 한다.
본 발명은 암, 특히 전립선암과 관련된 AR 단백질을 분해 및/또는 억제하도록 의도된 Protac 화합물을 개시한다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 단백질의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 변형하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화합물은 E3 리가제 결합기 ("PLM")가 링커 ("LI")의 한쪽 말단에 공유적으로 부착되고 안드로겐 수용체 조절제 ("PTC")가 링커 (LI)의 다른 쪽 말단에 공유적으로 부착된 이작용성 화합물이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 Q로 표시되거나:
PLM-LI-PTC
(Q);
또는 그의 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
PLM은 E3 리가제 결합기이고,
LI는 링커이고,
PTC는 화학식 (IIIA)로 표시되거나:
Figure pct00001
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물인 안드로겐 수용체 조절제이고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알키, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 하기 화학식에 상응하고:
-LI―LII(q)-,
여기서:
LI은 결합이거나 PLM, PTC 또는 이들의 조합 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
LII는 결합 또는 PLM, PTC 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
q는 0 이상의 정수이고;
여기서 각각의 LI 및 LII는 독립적으로 결합, CRL1RL2, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―, NRL3　SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1-CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 헤테로사이클릴, 0내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 i는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
여기서 RL1, RL2, RL3, RL4　및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, -C1-8 알킬, -OC1-8 알킬, -SC1-8 알킬, -NHC1-8 알킬, -N(C1-8 알킬)2, -C3-11 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3-11　헤테로사이클릴, -OC1-8 사이클로알킬, -SC1-8 사이클로알킬, -NHC1-8 사이클로알킬, -N(C1-8 사이클로알킬)2, -N(C1-8 사이클로알킬)(C1-8 알킬), -OH, -NH2, -SH, -SO2C1-8 알킬, -P(O)(OC1-8 알킬)(C1-8 알킬), -P(O)(OC1-8 알킬)2, -C≡C-C1-8 알킬, -CCH, -CH=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=C(C1-8 알킬)2, -Si(OH)3, -Si(C1-8 알킬)3, -Si(OH)(C1-8 알킬)2, -C(=O)C1-8 알킬, -CO2H, 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NO2, -SF5, -SO2NHC1-8 알킬, -SO2N(C1-8 알킬)2, -SONHC1-8 알킬, -SON(C1-8 알킬)2, -CONHC1-8 알킬, -CON(C1-8 알킬)2, -N(C1-8 알킬)CONH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)CON(C1-8 알킬)2, -NHCONH(C1-8 알킬), -NHCON(C1-8 알킬)2, -NHCONH2, -N(C1-8 알킬)SO2NH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)SO2N(C1-8 알킬)2, -NHSO2NH(C1-8 알킬), -NHSO2N(C1-8 알킬)2, 또는 -NHSO2NH2이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24로부터 선택된다.
화학식 Q의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기, E3 리가제 기질 수용체 세레블론 (CRBN), 마우스 2분 2 동족체 (mouse double minute 2 homolog, MDM2), 또는 아폽토시스의 억제제 (IAP)이다. 일부 실시양태에서, PLM은 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3B)를 갖고:
Figure pct00002
여기서, G1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -CR9R10R11이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9 및 R10 및 이들이 접착된 탄소 원자는 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 -NR12R13,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
R12는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
G2는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
Re는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NRcRd, ORcR, CONRcRd, NRcCORd, SO2NRcRd, NRcSO2Rd, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 사이클로알킬; 임의로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알콕시, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
각각의 R19은 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3D)를 갖고:
Figure pct00005
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (W-II)로 표시되고:
Figure pct00006
여기서 PLM은
Figure pct00007
를 통해 LI에 공유 결합된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (W-IIIA)로 표시되거나:
Figure pct00008
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf이거나 또는;
X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두개의 Rd는, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 PLM은
Figure pct00009
를 통해 LI에 공유 결합된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (W-IIIB)로 표시되거나:
Figure pct00010
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서 PLM은
Figure pct00011
를 통해 LI에 공유 결합된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PTC는 화학식 (IVA)의 구조를 갖거나:
Figure pct00012
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PTC는 화학식 (A-I)의 구조를 갖거나:
Figure pct00013
, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PTC는 화학식 (G-II)의 구조를 갖거나:
Figure pct00014
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이다.
일부 실시양태에서, 화학식(formual) (Q)의 화합물은 화학식 (W-IV)의 화합물이거나:
Figure pct00015
또는 그의 약제학상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (W-IVA)의 화합물이거나:
Figure pct00016
또는 그의 약제학상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (W-V)의 화합물이거나:
Figure pct00017
또는 그의 약제학상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (W-VA)의 화합물이이거나:
Figure pct00018
또는 그의 약제학상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (W-VI)의 화합물이거나:
Figure pct00019
또는 그의 약제학상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (W-VIA)의 화합물이거나:
Figure pct00020
또는 그의 약제학상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (W-VII)의 화합물이거나:
Figure pct00021
, 또는 그의 약제학상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 제약 조성물의 일 실시양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (Q)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 일 실시양태에서, 안드로겐 수용체 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 근위축, 또는 연령 관련 황반 변성으로부터 선택된 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (Q)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 또는 타액선 암종으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 암은 전립선암이다.
도면 및 부록을 포함한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 부록이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼, 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 통합된다.
정의
다음 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 여겨지지만, 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 다음 정의가 제시된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, "약" 및/또는 "대략"이라는 용어는 수치 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, "약 [값] 미만" 또는 "약 [값] 초과"라는 문구는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 특정 수량에 대한 수치 범위가 제공된다. 이러한 범위는 그 안의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "50 내지 80" 범위는 그 안에 가능한 모든 범위 (예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70 등)를 포함한다. 또한, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함된 범위에 대한 종점일 수 있다 (예를 들어, 범위 50 내지 80은 종점이 55 내지 80, 50 내지 75 등과 같은 범위를 포함함).
용어 "a" 또는 "an"은 하나 이상의 해당 주체를 지칭한다. 예를 들어, "안드로겐 수용체 조절제"는 하나 이상의 안드로겐 수용체 조절제 또는 적어도 하나의 안드로겐 수용체 조절제를 지칭한다. 따라서, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 또한, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 "억제제"에 대한 언급은 문맥상 억제제 중 하나만 존재하는 것을 명확하게 요구하지 않는 한, 하나 이상의 억제제가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 설명 및 청구 범위에서 사용되는 동사 "포함하다" 및 그 활용은 비제한적인 의미로 사용되어 단어 다음의 항목이 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 항목을 제외하는 것은 아님을 의미한다. 본 발명은 청구 범위에 기재된 단계, 요소 및/또는 시약을 적절하게 "포함하다", "이루어진다" 또는 "본질적으로 이루어진다".
추가로, 청구 범위는 임의의 선택적 요소를 배제하는 것으로 작성될 수 있다는 점에 유의한다. 따라서, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "전용" 등과 같은 배타적인 용어 사용에 대한 선행 기반으로 사용되도록 의도되었다.
용어 "약제학상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 약제학상 허용되는 염은 염기로서 작용하는 활성 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성함으로써 수득된 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 옥살산, 말레산, 석신산, 구연산, 포름산, 브롬화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 탄산 등의 염을 포함한다. 당업자는 다수의 공지된 방법을 통해 적절한 무기 또는 유기산과 화합물의 반응에 의해 산 부가 염이 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
용어 "치료하는"은 대상체의 병태의 적어도 하나의 증상의 완화 (relieving), 완화 (alleviating), 지연, 감소, 개선 또는 관리 중 하나 이상을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 정지, 발병 지연 (즉, 병태의 임상 발현 전 기간) 또는 병태의 발병 또는 악화 위험 감소 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-과 같이 절대 입체 화학 측면에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기타 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시 내용은 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 본원에 구체적으로 묘사되든 아니든 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태도 포함되도록 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환이 불가능한 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시 내용은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고 분자가 서로 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 의미한다. 본 개시 내용은 임의의 상기 화합물의 호변 이성질체를 포함한다.
"전구 약물"은 생체 내에서 화합물로 변환되는 본 개시 내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 개시 내용의 일 실시 양태에서, 전구 약물은 하나 이상의 위치에서 아세틸화 (-OCOMe)되는 유리 하이드록실기 (-OH)를 갖고 있는, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (AI), (B) 내지 (D), (E), (EI) 내지 (E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H) 및 (H-I) ("화학식 (I)-(VI) 및 (A)-(H-I)") 및 (a)의 PTC를 포함한다.
"유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여했을 때 그러한 치료에 효과를 갖기에 충분한 본 발명에 따른 제형의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 치료할 상태, 장애 또는 병태 및 그 중증도, 치료할 포유 동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
투여량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여한 후 원하는 임상적 이점을 가져오기에 충분한 화합물 또는 제약 제제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "대상체"는 인간, 비인간 영장류, 포유 동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상체는 전립선 암, 유방암, 난소 암, 침샘 암종 또는 자궁 내막 암과 같은 암을 갖고 있거나 가질 위험이 있거나, 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 구근 위축, 또는 연령 관련 황반 변성을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 전립선 암, 유방암, 난소 암, 방광암, 췌장암, 간세포 암, 침샘 암종, 자궁 내막 암과 같은 다양한 암의 진단 방법, 및 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 위축, 또는 연령 관련 황반 변성의 진단 방법, 및 전립선 암, 유방암, 난소 암, 방광암, 췌장암, 간세포 암, 침샘 암종, 또는 자궁 내막 암과 같은 암의 임상 묘사, 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 구근 위축 또는 연령 관련 황반 변성의 진단 및 임상 묘사가 당업자들에게 알려져 있다.
"포유류"는 인간 및 실험실 동물 (예: 마우스, 래트, 원숭이, 개 등)과 같은 가축 및 가정 애완 동물 (예: 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 야생 동물 등과 같은 비-가축을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 중량 백분율 (즉, "중량%" 및 " wt. %" 및 w/w)은 제약 조성물의 총 중량에 대해 측정된다.
본원에 사용된 "실질적으로" 또는 "실질적인"은 작용, 특성, 속성, 상태, 구조, 항목 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 범위 또는 정도를 지칭한다. 예를 들어, "실질적으로" 둘러싸여 있는 개체는 개체가 완전히 둘러싸여 있거나 거의 완전히 둘러싸여 있음을 의미한다. 절대 완전성으로부터의 정확한 허용 편차 정도는 일부 경우에 특정 상황에 따라 달라질 수 있다. 그러나 일반적으로 말해서 완전에 가까움은 마치 절대적이고 완전한 완료를 얻은 것과 같은 전체 결과를 갖도록 할 것이다. "실질적으로"의 사용은 동작, 특성, 속성, 상태, 구조, 항목 또는 결과가 완전한 또는 거의 완전한 결여를 나타내기 위해 부정적인 의미로 사용될 때 똑같이 적용된다. 예를 들어, 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 다른 활성제가 완전히 결여되거나 다른 활성제가 거의 완전히 결여되어 마치 다른 활성제가 완전히 결여된 것과 효과가 동일할 것이다. 즉, 성분이나 원소 또는 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 측정 가능한 효과가 없는 한 이러한 항목을 여전히 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "유비퀴틴 프로테아좀 경로 시스템 (UPS)"은 효모에서부터 포유동물까지 보존되는 유비퀴틴 프로테아좀 경로에 관한 것으로, 진핵 세포에서 대부분의 단명 단백질의 표적 분해에 필요하다. 표적에는 적시 파괴가 조절된 세포 분열에 필수적인 세포 주기 조절 단백질과 소포체 내에서 적절하게 접힐 수 없는 단백질이 포함된다. 유비퀴틴 변형은 세 종류의 효소에 의해 수행되는 ATP 의존적 과정이다. "유비퀴틴 활성화 효소" (E1)는 고도로 보존된 76개 아미노산 단백질인 유비퀴틴과 티오-에스테르 결합을 형성한다. 이 반응은 유비퀴틴의 "유비퀴틴 접합 효소" (E2)에 대한 후속 결합을 허용하고, 이어서 유비퀴틴의 카르복시 말단과 기질 단백질의 라이신 잔기 사이에 이소펩티드 결합을 형성한다. 후자의 반응은 "유비퀴틴 리가제" (E3)가 필요하다. E3 리가제는 단일 또는 다중 소단위 (subunit) 효소일 수 있다. 어떤 경우에는 유비퀴틴 결합 및 기질 결합 도메인이 어댑터 단백질 또는 도태에 의해 함께 결합된 별도의 폴리펩타이드에 존재한다. 수많은 E3 리가제는 각각이 기질 단백질의 하위 집합만 수정할 수 있다는 점에서 특이성을 제공한다. 추가 특이성은 인산화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기질 단백질의 번역 후 변형에 의해 달성된다. 모노유비퀴틴화의 효과는 세포내 국소화 (subcellular localization)의 변화를 포함한다. 그러나, 폴리유비퀴틴 사슬을 생성하는 다중의 유비퀴틴화 주기는 분해를 위해 단백질을 프로테아좀으로 표적화하는 데 필요하다. 다중소단위 26S 프로테아좀은 폴리유비퀴틴화된 기질을 인식하고 펼치고 분해하여 작은 펩타이드로 만든다. 반응은 프로테아좀 복합체의 원통형 코어 내에서 발생하며, 펩타이드 결합 가수분해는 코어 트레오닌 잔기를 촉매 친핵체로 사용한다. 멀티유비퀴틴 사슬 수용체 형태의 추가적인 복잡체 층이 폴리유비퀴틴화와 분해 단계 사이에 있을 수 있음이 밝혀졌다. 이 수용체는 폴리유비퀴틴화된 기질의 하위 집합과 반응하여 26S 프로테아좀에 의한 인식을 돕고 분해를 촉진한다. 이 경로는 세포 항상성뿐만 아니라 인간의 질환에서도 중요하다. 유비퀴틴/프로테아좀 의존적 분해는 종종 세포 분열 주기와 세포 성장을 제어하는 데 사용되기 때문에 연구자들은 프로테아좀 억제제가 잠재적인 암 치료제로 개발될 가능성이 있음을 발견하였다.
유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통한 단백질 분해는 세포내 단백질의 비-리소좀 단백질 분해의 주요 경로이다. 그것은 세포 주기 진행, 분열, 발달 및 분화의 조절 (regulation), 아폽토시스, 세포 이동, 및 면역 및 염증 반응의 조절 (modulation)과 같은 다양한 기본적인 세포 과정에서 중요한 역할을 한다. 이 시스템의 중심 요소는 표적 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 결합이며, 이 단백질은 아데노신 삼인산 의존성 다중 촉매 프로테아제인 26S 프로테아좀에 의해 인식된다. 손상되거나 산화되거나 잘못 접힌 단백질과 많은 중요한 세포 기능을 제어하는 조절 단백질이 이 분해 과정의 표적이다. 이 시스템의 이상은 세포 항상성의 조절 장애 및 여러 질환의 발병으로 이어진다 (Wang 등 Cell Mol Immunol. 2006 Aug; 3(4):255-61).
본원에 사용된 "리가제"는 새로운 화학 결합과 결합함으로써 2개 이상의 화합물 또는 생체 분자의 결합을 촉매할 수 있는 효소이다. 일반적으로 더 큰 화합물 또는 생체 분자 중 하나에 의존하는 작은 화학기의 가수분해를 동반하는 두 가지의 "연결(ligation)", 또는 두 화합물의 연결을 촉매하는 효소, 예를 들어: C-O, C-S, C-N 등의 기의 연결을 촉매하는 효소. 유비퀴틴-단백질 (E3) 리가제는 유비퀴틴화를 위해 단백질을 선택하는 매우 다양한 효소의 큰 패밀리이다.
"Ub 리가제"는 종양학, 염증 및 전염병에 대한 질병 발병에 관여한다. 표준 RING 도메인과 일반적으로 HECT E3 리가제로 제한되는 촉매 시스테인 잔기를 모두 함유하는 E3 리가제의 RING-사이-RING (RBR) 패밀리에 속하는 E3 리가제; 'RING/HECT 하이브리드' 효소라고 한다. 파킨슨병, 암 및 마이코박테리아 감염과 관련된 파킨의 돌연변이. 파킨은 미토콘드리아 완전성에 역할을 하는 신경 보호 단백질로 인식된다.
본원에 사용된 "리간드"는 리간드에서 하나 이상의 원자를 통해 금속에 결합하고 종종 킬레이트 리간드로 지칭된다. 두 부위를 통해 결합하는 리간드는 바이덴테이트(bidentate)로 분류되고 세 부위를 통한 것은 트리덴테이트(tridentate)로 분류한다. "교합 각도 (bite angle)"는 바이덴테이트 킬레이트의 두 결합 사이의 각도를 나타낸다. 킬레이트 리간드는 일반적으로 유기 링커를 통해 공여 기를 연결하여 형성된다. 고전적인 바이덴테이트 리간드는 에틸렌 (-CH2CH2-) 링커로 2개의 암모니아 기를 연결하여 유도되는 에틸렌디아민이다. 폴리덴테이트 리간드의 전형적인 예는 헥사덴테이트 킬레이트제 EDTA이며, 이는 일부 금속을 완전히 둘러싸고 있는 6개 부위를 통해 결합할 수 있다. 킬레이트 시스템의 결합 친화도는 킬레이트 각도 또는 교합 각도에 따라 다르다. 많은 리간드가 여러 부위를 통해 금속 이온을 결합할 수 있는데, 이는 일반적으로 리간드가 하나 이상의 원자에 고립된 쌍을 갖기 때문이다. 일부 리간드는 동일한 원자를 통해, 그러나 다른 수의 고립된 쌍을 갖고 금속 중심에 결합할 수 있다. 금속 리간드 결합의 결합 순서는 금속 리간드 결합 각도 (M-X-R)를 통해 부분적으로 구별될 수 있다. 이 결합 각도는 각도가 구부러지는 정도에 관한 추가 논의와 함께 선형 또는 구부러진 것으로 종종 언급된다. 예를 들어, 이온 형태의 이미도 리간드는 3개의 고립된 쌍을 갖는다. 하나의 고립된 쌍은 시그마 X 공여자로 사용되며 다른 두 개의 고립된 쌍은 L형 파이 공여자로 사용할 수 있다. 두개의 고립된 쌍 모두가 파이 결합에 사용되는 경우 M-N-R 기하학은 선형이다. 그러나 이러한 고립된 쌍 중 하나 또는 둘 모두가 결합하지 않으면 M-N-R 결합이 구부러지고 구부러진 정도가 파이 결합이 얼마나 될 수 있는지 알려준다. 질소, 산소 및 황 원자와 같은 소수의 헤테로 원자가 아연과 상호 작용하는 것으로 밝혀졌으며 아연과 이러한 헤테로 원자 사이의 이상적인 거리가 확인되었다. 카복실레이트는 모노덴테이트 및 바이덴테이트 상호작용을 통해 아연에 결합된 반면, 하이드록사메이트는 바이덴테이트 방식으로 우세하게 결합되었다. 이러한 결과는 표적 단백질에서 아연과 상호작용할 가능성이 있는 새로운 억제제를 설계하는 데 도움이 된다. 거의 모든 분자와 모든 이온은 금속에 대한 리간드 (또는 "배위") 역할을 할 수 있다. 모노덴테이트 리간드는 거의 모든 음이온과 모든 단순 루이스 염기를 포함한다. 따라서 할로겐화물과 유사할로겐화물은 중요한 음이온 리간드인 반면 암모니아, 일산화탄소 및 물은 특히 일반적인 전하 중성 리간드이다. 음이온 (RO- 및 RCO2 -) 또는 중성 (R2O, R2S, R3-xNHx 및 R3P)인 단순한 유기 종도 매우 일반적이다. 폴리덴테이트 리간드의 착물을 킬레이트 착물이라고 한다. 그들은 모노덴테이트 리간드에서 유래된 착물보다 더 안정적인 경향이 있다. 이러한 강화된 안정성, 즉 킬레이트 효과는 일반적으로 엔트로피의 효과에 기인하며, 이는 하나의 폴리덴테이트 리간드에 의해 많은 리간드의 치환을 선호한다. 킬레이트 리간드가 중심 원자를 적어도 부분적으로 둘러싸고 결합하는 큰 고리를 형성하면 큰 고리의 중심에 중심 원자가 남는다. 더 단단하고 그것의 덴티시티 (denticity)가 높을수록 거대고리 착물은 더 불활성이 될 것이다.
본 명세서에 사용된 "킬레이터"는 킬레이트 (예를 들어, 금속 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 금속 원자 또는 이온이 리간드의 2개 이상의 지점에서 리간드에 결합하하는 배위 화합물)를 형성함으로써 화학 활성을 억제하는 결합제에 관한 것이다.
본원에 사용된 "킬레이트화"는 이온 및 분자가 금속 이온에 결합하는 특정한 방식에 관한 것이다. 국제 순수 및 응용 화학 연합 (International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)에 따르면 킬레이트화는 폴리덴테이트 (다중 결합) 리간드와 단일 중심 원자 사이에 두 개 이상의 개별 배위 결합의 형성 또는 존재를 포함한다. 일반적으로 이러한 리간드는 유기 화합물이며 킬레이트제(chelant), 킬레이터, 킬레이트제(chelating agents), 또는 격리제라고 한다.
본원에 사용된 "친전자체"는 전자가 풍부한 중심에 끌리는 종에 관한 것이다. 화학에서 친전자체는 전자에 끌리는 시약이다. 친핵체에 결합하기 위해 전자쌍을 받아 화학 반응에 참여한다. 친전자체는 전자를 받아들이기 때문에 루이스 산이다. 대부분의 친전자체는 양전하를 띠거나 부분 양전하를 띠는 원자를 갖고 있거나 전자 옥텟이 없는 원자를 가지고 있다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 방사성 동위 원소를 포함하는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 라디칼을 지칭한다. "123I"는 원자 질량 123을 갖는 요오드의 방사성 동위 원소를 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 123I 모이어티를 포함할 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐, 구조가 특정 위치에서 123I 모이어티를 나타내는 것은 이 위치에서 I 모이어티가 123I에 대해 풍부하다는 것을 의미한다. 즉, 화합물은 지정된 위치(들)에서 123I의 자연적인 농축량보다 많이 포함한다. 123I가 자연적인 농축량보다 많이 존재하는 경우, 화합물이 표시된 위치에서 100% 123I를 포함할 필요는 없다. 일반적으로 123I 동위 원소는 127I에 비해 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과로 농축된다. "18F"는 원자 질량 18을 갖는 불소의 방사성 동위 원소를 지칭한다. "F" 또는 "19F"는 원자 질량 19를 갖는 풍부한 비-방사성 불소 동위 원소를 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 18F 모이어티를 포함할 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐, 구조가 특정 위치에서 18F 모이어티를 나타내는 것은 이 위치에서 F 모이어티가 18F에 대해 풍부하다는 것을 의미한다. 즉, 화합물은 지정된 위치(들)에서 18F의 자연적인 농축량보다 많이 포함한다. 18F가 자연적인 농축량보다 많이 존재하는 경우, 화합물이 표시된 위치에서 100% 18F를 포함할 필요는 없다. 일반적으로 18F 동위 원소는 19F에 비해 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과로 농축된다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 완전 포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 1 내지 12 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬 (즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C6 알킬도 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C7, C8, C9 및 C10 알킬도 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 전술한 모든 모이어티뿐만 아니라 C11 및 C12 알킬도 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화된, 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C1-C12 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 포함한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐기"는 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 각 알케닐기는 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착된다. 2 내지 12 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기가 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C12 알케닐이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C10 알케닐이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C6 알케닐이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C5 알케닐이다. C2-C5 알케닐은 C5 알케닐, C4 알케닐, C3 알케닐 및 C2 알케닐을 포함한다. C2-C6 알케닐은 C2-C5 알케닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C6 알케닐도 포함한다. C2-C10 알케닐은 C2-C5 알케닐 및 C2-C6 알케닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C7, C8, C9 및 C10 알케닐도 포함한다. 유사하게, C2-C12 알케닐은 전술한 모든 모이어티뿐만 아니라 C11 및 C12 알케닐도 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예로는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐, 1-운데세닐, 2-운데세닐, 3-운데세닐, 4-운데세닐, 5-운데세닐, 6-운데세닐, 7-운데세닐, 8-운데세닐, 9-운데세닐, 10-운데세닐, 1-도데세닐, 2-도데세닐, 3-도데세닐, 4-도데세닐, 5-도데세닐, 6-도데세닐, 7-도데세닐, 8-도데세닐, 9-도데세닐, 10-도데세닐 및 11-도데세닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알케닐렌의 비제한적인 예는 에텐, 프로펜, 부텐 등을 포함한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐기"는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 각 알키닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 2 내지 12 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기가 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C12 알키닐이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은C2-C10 알키닐이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C6 알키닐이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은 C2-C5 알키닐이다. C2-C5 알키닐은 C5 알키닐, C4 알키닐, C3 알키닐, 및 C2 알키닐을 포함한다. C2-C6 알키닐은 C2-C5 알키닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C6 알키닐도 포함한다. C2-C10 알키닐은 C2-C5 알키닐 및 C2-C6 알키닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C7, C8, C9 및 C10 알키닐도 포함한다. 유사하게, C2-C12 알키닐은 전술한 모든 모이어티뿐만 아니라 C11 및 C12 알키닐도 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알키닐렌의 비제한적인 예는 에티닐렌, 프로파길렌 등을 포함한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알키닐렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알크닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬아미노기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐"은 -C(=O)Ra 모이어티를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 알킬 카보닐의 비제한적인 예는 메틸 카보닐 ("아세탈") 모이어티다. 알킬카보닐기는 또한 "Cw-Cz 아실"로 지칭될 수 있으며, 여기서 w 및 z는 상기 정의된 바와 같이 Ra의 탄소 수 범위를 나타낸다. 예를 들어, "C1-C10 아실"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐 또는 C1-C10 알키닐 라디칼인, 상기 정의된 바와 같은 알킬카보닐기를 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 카보닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아르알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"아르알케닐"또는 "아릴알케닐"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 o 기이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아르알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"아르알키닐" 또는 "아릴알키닐"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 기이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아르알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"카보사이클릴", "카보사이클릭 고리" 또는 "카보사이클"은 고리를 형성하는 원자가 각각 탄소인 고리 구조를 지칭한다. 카보사이클릭 고리는 고리에 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 카보사이클릭 고리에는 아릴 및 본원에 정의된 사이클로 알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 카보사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소와 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 완전 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알케닐"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 탄소와 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 라디칼은 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알케닐 라디칼은 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알키닐"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 탄소와 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알키닐 라디칼은 예를 들어 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기이고 Rd는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 1-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로부테닐 등에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알키닐"은 상기 정의된 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 1-플루오로프로피닐, 1-플루오로부티닐 등에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 20-원 비-방향족, 부분 방향족 또는 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 고리는 하기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기이고 Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌기이고 Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로 알킬알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌기이고 Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노일, 벤조푸라닐, 벤조푸라노일, 벤조티에닐 (벤조티오펜), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오펜, 푸라닐, 푸라노일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오펜 (즉, 티에닐)을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알케닐"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알키닐"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"고리"는 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화일 수 있는 사이클릭기를 지칭한다. 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭일 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 고리는 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 다음과 같은 비-수소 원자에 대한 결합으로 대체된 상기 기 (즉, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬카보닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬) 중 임의의 것을 의미한다: F, Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실기, 알콕시기 및 에스테르기와 같은 기의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폭사이드기와 같은 기의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 기의 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기 및 트리아릴실릴기와 같은 기의 규소 원자; 및 다양한 다른 기의 다른 헤테로원자.
"치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에트스테르 기의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 고차 결합 (예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)으로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 포함한다. "치환된은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합으로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 또한, 상기 치환기 각각은 또한 상기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 기호 "
Figure pct00022
" (이하 "부착 결합 지점"으로 지칭될 수 있음)는 두 화학 물질 간의 부착 지점인 결합을 나타내며, 그 중 하나는 부착 결합 지점에 부착된 것으로 묘사되고, 다른 하나는 부착 결합 지점에 부착된 것으로 묘사되지 않는다. 예를 들어, "
Figure pct00023
"는 화학 물질 "XY"가 부착 결합 지점을 통해 다른 화학 물질에 결합되어 있음을 나타낸다. 또한, 묘사되지 않은 화학 물질에 대한 특정 부착 지점은 추론으로 지정할 수 있다. 예를 들어, R3이 H 또는 "
Figure pct00024
"인 화합물 CH3- R3은 R3이 "XY"일 때, 부착 결합 지점은 R3이 CH3에 결합된 것으로 묘사되는 결합과 동일한 결합임을 유추한다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서 기존 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존 고리 구조상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
유비퀴틴화는 세포 생존 및 분화, 선천성 및 후천성 면역을 포함하는 생리학적 과정의 과잉에 중요하다. 단백질은 세포의 구조적 및 생화학적 요구 사항을 충족시키기 위해 구축되며 또한 단순히 파괴 및 공간 관리 이상의 목적을 제공하는 고도로 조절된 과정에서 분해된다. 단백질은 N-말단에 존재하는 아미노산의 특성에 따라 결정되는 서로 다른 반감기를 가지고 있다. 일부는 오래 지속되지만 다른 일부는 빠르게 저하된다. 단백질분해를 통해 세포는 잘못 접히거나 손상된 단백질을 처리할 수 있을 뿐만 아니라 세포 주기에 관여하는 단백질과 같은 세포 내 필수 단백질의 농도를 미세 조정할 수 있다. 이 빠르고 고도로 특이적인 분해는 표적 단백질에 하나에서 여러 개의 유비퀴틴 분자를 추가함으로써 달성할 수 있다. 이 과정을 유비퀴틴화라고 한다.
최근 몇 년 동안, 신호 전달 경로에서의 유비퀴틴의 분자 작용 및 유비퀴틴 시스템의 변경이 어떻게 별개의 인간 질환의 발병으로 이어지는지에 대한 이해에 상당한 진전이 이루어졌다. 유비퀴틴화는 암, 대사 증후군, 신경퇴행성 질환, 자가면역, 염증성 장애, 감염 및 근이영양증의 발병 및 진행에 역할을 하는 것으로 나타났다 (Popovic 등 Nature Medicine 20, 1242-1253 (2014)).
유비퀴틴-단백질(E3) 리가제는 유비퀴틴화를 위해 다양한 단백질을 선택하는 효소의 큰 패밀리이다. "Ub 리가제"라고 하는 이들 유비퀴틴 리가제는 암, 염증 및 전염병을 비롯한 다양한 질환 및 병태에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
또한, 당업계에 공지된 다양한 리가제 조절 방법이 알려져 있다. 많은 리가제, 특히 유비퀴틴-프로테아좀 경로 시스템 (UPS)에 관여하는 리가제는 해당 리가제에서 중요한 단백질 결합 영역을 안정화하는 징크 핑거 (ZnF) 도메인을 갖는 것으로 알려져 있다. ZnF 도메인은 아연 이온을 배위하고 이 배위는 단백질의 기능적 활성을 안정화시킨다. ZnF 도메인이 있는 단백질이 제공하는 기능적 활성에는 유비퀴틴 인식, 전사 및 복구와 같은 DNA 조절, 세포 산화 환원 센서 역할과 같은 중요한 세포 신호 전달 경로의 조절이 포함될 수 있다. 아연과 ZnF 도메인의 결합 또는 단순히 아연이 ZnF 도메인과 상호작용하는 방식을 조절하는 것은 UPS에 관여하는 리가제에 필수적이다.
본 발명은 E3 리가제와 같은 리가제를 사용하여 유비퀴틴화를 유도하고 관심 단백질을 분해하는 단백질분해 표적화 키메라 리간드 (Protac 화합물)로도 알려진 이작용성 화합물에 관한 것이다. Protac 화합물은 일반적으로 세 부분으로 설계된다: 1) 유비퀴틴 리가제에 결합하고/거나 이를 조절하는 리간드/분자; 2) 단백질분해를 위해 관심 표적 단백질에 결합하는 소분자; 및 3) 두 분자를 함께 연결하는 링커. 따라서 Protac은 리간드/분자가 유비퀴틴 리가제에 결합하도록 함으로써 기능하며, 이에 따라 관심 단백질의 표적을 유비퀴틴화하고, 궁극적으로 단백질 분해 및 분해를 위한 리가제가 되도록 한다. 따라서, 본 발명은 전립선암과 같은 질환과 관련된 표적 단백질의 분해 및/또는 억제를 위한 제약 분야의 광범위한 적용을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질/효소의 과발현 및/또는 제어되지 않은 활성화와 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 억제 또는 분해를 위해 리가제 및 관심 표적 단백질 둘 모두에 결합함으로써 이작용성이며, 이로써 상기 단백질 표적의 바람직하지 않은 과발현 및/또는 제어되지 않은 활성화를 감소 및/또는 억제한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 E3 리가제와 같은 리가제에 대한 결합에 선택적인 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 관심 표적 단백질에 결합하는 소분자에 유비퀴틴 리가제에 결합하고/거나 이를 조절하는 리간드/분자를 연결하는 다양한 옵션을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 표적 단백질이 리가제에 충분히 근접하여 안드로겐 수용체 단백질과 같은 표적 단백질의 분해에 영향을 미치도록 연결된다.
다음 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 여기에 제공된 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련이 있다거나 구체적으로 또는 묵시적으로 참조된 모든 출판물이 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물
본 개시내용의 화합물은 안드로겐 수용체 단백질의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 변형하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화합물은 E3 리가제 결합 기와 같은 리가제 조절제 ("PLM")가 링커 ("LI")의 한쪽 말단에 공유 부착되고 안드로겐 수용체 조절제 ("PTC")가 링커 (LI)의 다른 쪽 말단에 공유적으로 부착되는 이작용성 화합물이다. 일 실시양태에서, 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제이다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 병태를 치료하는데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커는 예를 들어 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 케토, 카바메이트, 탄소 또는 에테르를 통해 PLM 및 PTC에 독립적으로 공유 결합되며, 여기서 연결 위치는 PLM 및/또는 PTC의 아무 곳이나 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 연결 위치는 E3 리가제에 대한 PLM의 최대 결합 및 분해될 안드로겐 수용체 단백질에 대한 PTC의 최대 결합뿐만 아니라 최대 표적 유비퀴틴화를 제공한다.
링커 (LI)는 안드로겐 수용체 단백질과 E3 리가제를 결합하여 관심 단백질의 유비퀴틴화를 유도하고 프로테아좀에서 후속 분해를 유도하기에 적절한 길이이다. 따라서, 본 개시내용의 LI는 스페이서의 역할을 하여 PLM과 PTC를 각각의 타겟과의 결합이 일어나도록 하기에 충분한 정도로 물리적으로 분리하는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 링커의 길이는 PTC 및 안드로겐 수용체 단백질, 및 PLM 및 E3 리가제 사이의 결합 친화도를 최대화할 뿐만 아니라 표적 유비퀴틴화를 최대화하도록 최적화된다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리가제 조절자 모이어티, 링커 모이어티, 및 단백질 표적 화합물 모이어티를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Q)의 구조를 갖거나:
PLM-LI-PTC (Q);
또는 그의 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
PLM은 파킨 리가제 조절제와 같은 리가제 조절제이고
LI는 링커이고,
PTC는 단백질 표적 화합물, 즉 관심 단백질 표적에 결합 및/또는 이를 억제/활성화하는 분자이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)에서 PLM과 LI 또는 LI와 PTC 사이에 표시된 대시 "-"는 엄격한 C-C 결합이 아닌 각 구성요소의 공간 배향을 나타낸다. 일 실시양태에서, PLM은 LI에 공유적으로 부착하는 데 필요한 화학기를 갖는 자체 구성요소로서 논의될 수 있다. 일 실시양태에서, PTC는 LI에 공유적으로 부착하는 데 필요한 화학기를 갖는 자체 구성요소로서 논의될 수 있다. 당업자는 개별적으로 기재된 각 성분이 어떻게 서로 공유 부착되어 화학식 (Q)의 화합물을 제공할 수 있는지 쉽게 이해할 것이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (Q)로 표시되거나:
PLM-LI-PTC (Q);
또는 그의 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
PLM은 E3 리가제 결합기이고,
LI는 링커이고,
PTC는 화학식 (IIIA)로 표시되거나:
Figure pct00025
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물인 안드로겐 수용체 조절제이고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알키, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, 화학식 Q의 PTC는 화학식 (IIIA)의 화합물에서 PTC-LI 결합을 만드는 데 관련된 임의의 작용기를 뺀 것이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, PLM은 E3 리가제 조절제이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)에서 PLM과 LI 사이 또는 LI와 PTC 사이에 표시된 대시 "-"는 엄격한 C-C 결합이 아닌 각 구성요소의 공간 배향을 나타낸다. 일 실시양태에서, PLM은 LI에 공유적으로 부착하는 데 필요한 화학기를 갖는 자체 구성요소로서 논의될 수 있다. 일 실시양태에서, PTC는 LI에 공유적으로 부착하는 데 필요한 화학기를 갖는 자체 구성요소로서 논의될 수 있다. 당업자는 개별적으로 기재된 각 성분이 어떻게 서로 공유 부착되어 화학식 (Q)의 화합물을 제공할 수 있는지 쉽게 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (W-IV), (W-IVA), (WV), (W-VA), (W-VI), (W- VIA), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물이거나:
Figure pct00026
Figure pct00027
또는 그의 약제학상 허용되는 염이고, 여기서 A, B, C, R1, R2, R3, Z, V, L, Y, W, LI, PLM, n1, n2, 및 n3는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 P로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
링커 (LI)
일 실시양태에서, 본원에 개시된 LI 중 임의의 것은 PLM 및/또는 PTC에 공유 부착된 링커일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 LI 중 임의의 것은 PLM 및/또는 PTC에 공유 부착되기 전의 링커 모이어티를 설명한 것일 수 있다. 비제한적인 예에서, LI는 공유 결합, 예를 들어 아민 결합, 에테르 결합, 아미드 결합, 에스테르 결합, 트리아졸 (클릭(Click) 화학)을 형성하기 위해 PLM 또는 PTC에 부착된 또 다른 화학기와 반응할 수 있는 화학기 (예를 들어, 알코올, 아민, 아지드, -C≡CH 등)을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 LI에 이미 존재하는 화학기를 사용하여 LI를 PLM 및/또는 PTC에 공유 부착할 수 있다. PLM을 LI에 공유적으로 부착하고 LI를 PTC에 공유적으로 부착하는 데 사용되는 화학은 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 LI 중 임의의 것은 LI를 PLM 및/또는 PTC에 공유 부착하는 데 유용한 화학기를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 하기 화학식에 상응하고
―LXA―(CH2)m1―(CH2―CH2―LXB)m2―(CH2)m3―LXC―, 여기서:
-LXA는 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC-는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
각각의 m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
LXA는 부재하거나 (결합),―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고;
LXB 및 LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, LXA는 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고; 여기서 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, LXA는 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고; 여기서 R20은 수소, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C3　알킬이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, LXA는 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NH―, ―NHC(O)CH2―이다.
일 실시양태에서, LXB는 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, 또는 -N(R20)-이고; 여기서 R20은 수소, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C3　알킬이다
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, LXB는 부재하거나 (결합), -CH2-, -O- 또는 -N(R20)-이고; 여기서 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, LXC는 부재하거나(결합), -CH2-, -O-, 또는 -NH-이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, m1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일 실시양태에서, m2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일 실시양태에서, m3은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 24 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 24 이하, 23 이하, 22 이하, 21 이하, 20 이하, 19 이하, 18 이하, 17 이하, 16 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 또는 이하 12 이하이다.
일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 12 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 13 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 12 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 11 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 10 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 9 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 8 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 7 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 6 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 5 이하이다.
일 실시양태에서, PTC와 PLM 사이의 직쇄 내 원자의 총 수는 20개 이하이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 하기 화학식에 상응하고:
―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2)m2―CH2CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―; 또는
―CH2C(O)NH―CH2―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2CH2―LXC―; 여기서
―(CH2―CH2―O)m2 또는 ―CH2C(O)NH 또는 은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC―는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
m2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20는 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 하기 화학식에 상응하고,
―(CH2)m1―LX1―(CH2―CH2―LX2)m2―(CH2)m3―C(LX3)―, 여기서:
―(CH2)m1은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, C(LX3)―은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고;
각각의 m1, m2, 및 m3은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 LX1, LX2, 및 LX3은 독립적으로 부재하거나 (결합), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고, 여기서 각각의 R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 24 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, 및 m3의 합은 24 이하, 23 이하, 22 이하, 21 이하, 20 이하, 19 이하, 18 이하, 17 이하, 16 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 또는 12 이하이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, LX1, LX2, 및 LX3　은 -O-이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커는 하기 화학식에 상응하고
―(CH2)m1―LXB―(CH2)m2―LXC―(CH2)m3―LXD―(CH2)m4―C(O)―, 여기서:
(CH2)m1은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, C(O)는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
각각의 m1, 및 m2은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
m4은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
LXB, LXC, 및 LXD는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된다. 일 실시양태에서, m1, m2, m3 및 m4의 합은 24 이하이다. 일 실시양태에서, m1, m2, m3, 및 m4의 합은 23 이하, 22 이하, 21 이하, 20 이하, 19 이하, 18 이하, 17 이하, 16 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 또는 12 이하이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커는 하기 화학식에 상응하고
―(CH2)m1―LXB―(CH2)m2― LXC―(CH2)m3―O―(CH2)m4―C(O)―, 여기서:
(CH2)m1은 PTC에 공유 결합되고, C(O)는 PLM에 공유 결합되고;
m1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m4은 1, 2 또는 3이고;
LXB 및 LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합),-O- 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소, 중수소, 및 C1-C6　알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 약 1 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 링커 LI는 약 2 내지 약 10개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 링커 LI는 약 3 내지 약 5개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 하기 화학식에 상응하고:
-LI―LII(q)-,
여기서:
LI는 결합 또는 PLM, PTC 또는 이들의 조합 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
LII는 결합 또는 PLM, PTC 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
q는 0 이상의 정수이고;
여기서 각각의 LI 및 LII는 독립적으로 결합, CRL1RL2, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―, NRL3　SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 i는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
여기서 RL1, RL2, RL3, RL4　및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, -C1-8 알킬, -OC1-8 알킬, -SC1-8 알킬, -NHC1-8 알킬, -N(C1-8 알킬)2, -C3-11 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3-11　헤테로사이클릴, -OC1-8 사이클로알킬, -SC1-8 사이클로알킬, -NHC1-8 사이클로알킬, -N(C1-8 사이클로알킬)2, -N(C1-8 사이클로알킬)(C1-8 알킬), -OH, -NH2, -SH, -SO2C1-8 알킬, -P(O)(OC1-8 알킬)(C1-8 알킬), -P(O)(OC1-8 알킬)2, -C≡C-C1-8 알킬, -CCH, -CH=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=C(C1-8 알킬)2, -Si(OH)3, -Si(C1-8 알킬)3, -Si(OH)(C1-8 알킬)2, -C(=O)C1-8 알킬, -CO2H, 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NO2, -SF5, -SO2NHC1-8 알킬, -SO2N(C1-8 알킬)2, -SONHC1-8 알킬, -SON(C1-8 알킬)2, -CONHC1-8 알킬, -CON(C1-8 알킬)2, -N(C1-8 알킬)CONH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)CON(C1-8 알킬)2, -NHCONH(C1-8 알킬), -NHCON(C1-8 알킬)2, -NHCONH2, -N(C1-8 알킬)SO2NH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)SO2N(C1-8 알킬)2, -NHSO2NH(C1-8 알킬), -NHSO2N(C1-8 알킬)2, 또는 -NHSO2NH2이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24로부터 선택된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, LI 및 LII는 독립적으로 결합, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―로부터 선택되고, 여기서 i은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, LI 및 LII 중 적어도 하나는 결합이 아니다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI은 표 L1로부터 선택되고, 여기서 LI은 PLM에 대한 공유 결합으로 LI의 수소를 대체함으로써 PLM에 공유 결합되고; 여기서 LI는 PTC의 공유 결합으로 LI의 수소를 대체함으로써 PTC에 공유 결합된다.
Figure pct00035
Figure pct00036
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 표 L2로부터 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, 링커 LI는 표 L3으로부터 선택된다:
Figure pct00040
단백질 표적 화합물 (PTC)
본 개시내용의 PTC는 안드로겐 수용체 (AR)를 조절하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 PTC는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 PTC는 이를 LI에 공유적으로 부착하기 전의 화합물로 도시된 화합물일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (I)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00041
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W 및 V는 각각 독립적으로 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a는 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15)은 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IA)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00042
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W 및 V는 각각 독립적으로 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COOR16, -NR14COR16, -NR14CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 -CO(C1-C6 알킬), -CO(임의로 치환된 헤테로사이클릴), 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a는 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -COO(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15)은 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IB)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00043
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COOR16, -NR14COR16, -NR14CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬-NH2, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 -CO(C1-C6 알킬), -CO(임의로 치환된 헤테로사이클릴), 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a는 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -COO(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15) 또는 (R14 및 R16)은 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IC)의 구조를 포함하는 PTC
Figure pct00044
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CCl2R10, -CCl3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COOR16, -NR14COR16, -NR14CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬-NH2, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 -CO(C1-C6 알킬), -CO(임의로 치환된 헤테로사이클릴), 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a는 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -COO(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15) 또는 (R14 및 R16)은 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (II)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00045
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -NHCO-, -N(C1-C3 알킬)CO-, 또는 -CONH-, 또는 -CON(C1-C3 알킬)-이고;
V는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IIA)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00046
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -NHCO-, -N(C1-C3 알킬)CO-, 또는 -CONH-, 또는 -CON(C1-C3 알킬)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬-NH2이거나; 또는 R14 및 R16은 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IIB)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00047
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 알킬-NH2이거나; 또는 R14 및 R16은 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (III)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00048
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IIIA)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00049
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7- 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IV)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00050
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (V)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00051
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (VA)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00052
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -NR14COOR16, -NR14CONR14R15, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H, C1-C6 알킬, -CO(C1-C6 알킬)이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -COO(C1-C6 알킬)이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (VI)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00053
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (A)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00054
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는 페닐, 또는 고리 구성원으로서 O, S, 또는 N로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (B)의 구조를 포함하는 PTC
Figure pct00055
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는 고리 구성원으로서 O, S, 또는 N로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
화학식 (I), (IC), (II), (III), (IIIA), (IV), (V), (VI), (A), 또는 (B)의 PTC의 일 실시 양태에서, -V-L은 -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2NH2, 또는 -CH2CH2CH2NH2이다.
화학식 (I), (IC), (II), (III), (IIIA), (IV), (V), (VI), (A), 또는 (B)의 PTC의 일 실시 양태에서, -Y-W-는 결합, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)-, 또는 -C(=O)NH-이다.
화학식 (I), (IC), (II), (III), (IIIA), (IV), (V), (VI), (A), 또는 (B)의 PTC의 일 실시 양태에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-이다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (C)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00056
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
X는 결합, (CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
D는 -NH 또는 -NR3이고;
U는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR16이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (D)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00057
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는 고리 구성원으로서 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00058
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00059
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소 또는 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 또는 2이고;
t는 1 또는 2이고,
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E-I)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00062
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CHClCH2-이고;
L은 수소, -OH, 또는 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 또는 2이고;
t는 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
화학식 (A) 내지 (C) 또는 (E-1)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (F)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00067
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00068
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소 또는 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고;
R3은 -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 또는 2이고;
t는 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (G)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00071
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00072
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-이고 L은 수소이거나;
또는 대안적으로, V는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, L은 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
R3은 -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 또는 2이고;
t는 1이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 (G-I)의 구조를 포함하는 PTC
Figure pct00075
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00076
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
R3은 -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
t는 1이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (G-II)의 구조를 포함하는 PTC
Figure pct00079
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
t는 1이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (H)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00084
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C-I는
Figure pct00085
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
t는 1이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (H-I)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00088
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C-I는
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
t는 1이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E-II)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00093
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00094
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
이고;
X는 -(CR5R6)-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
여기서 C-R3이
Figure pct00097
일 때, R2A 및 R2B가 둘 다 Cl은 아니고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E-III)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00098
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00099
Figure pct00100
또는
Figure pct00101
이고;
X는 -(CR5R6)-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
여기서 C-R3이
Figure pct00102
이고 R2A 및 R2B 중 하나가 Cl일 때, R2A 및 R2B 중 다른 하나는 -CN이 아니고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E-IV)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00103
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00104
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
이고;
X는 -(CR5R6)-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E-V)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00107
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00108
Figure pct00109
또는
Figure pct00110
이고;
X는 -(CR5R6)-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
여기서 C-R3이
Figure pct00111
일 때, R2A 및 R2B가 둘 다 동시에 Cl은 아니고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E-VI)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00112
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00113
Figure pct00114
또는
Figure pct00115
이고;
X는 -(CR5R6)-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
여기서 C-R3이
Figure pct00116
이고 R2A 및 R2B 중 하나가 Cl일 때, R2A 및 R2B 중 다른 하나는 -CN이 아니고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (E-VII)의 구조를 포함하는 PTC:
Figure pct00117
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 제공하고, 여기서:
C는
Figure pct00118
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
이고;
X는 -(CR5R6)-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 LI에 대한 공유 결합을 형성하도록 대체된다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PTC의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIB), (III), (IIIA), (IV), (V), (VA), 또는 (VI) (화학식 "(I) 내지 (VI)"로 표시함)의 PTC의 일 실시 양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일 실시 양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, A 및 B는 각각 페닐이다.
다른 실시 양태에서, A는 X 및 Y와 메타 또는 파라 연결성을 갖는다. 일부 실시 양태에서, B는 X 및 Z와 메타 또는 파라 연결성을 갖는다.
화학식 (I) 내지 (VI)의 PTC의 일 실시 양태에서, A 및 B는 페닐이고 다음과 같은 연결성 중 하나를 갖는다:
Figure pct00121
또는
Figure pct00122
화학식 (I) 내지 (VA) 및 (A)의 PTC의 일 실시 양태에서 (예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIB), (III), (IIIA), (IV), (V) (VA) 및 (A)), C는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, C는 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 양태에서, C는 아릴이다. 일부 실시 양태에서, C는 페닐 또는 나프틸이다. 다른 실시 양태에서, C는 아릴이다. 일부 실시 양태에서, C는 페닐이다.
화학식 (I) 내지 (VA) 및 (A)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는 헤테로아릴이다. 일 실시 양태에서, C는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 다른 실시 양태에서, C는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, C는 5- 또는 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, C는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, C는 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, C는 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3으로 임의로 치환된다.
화학식 (I) 내지 (VA), (A), 또는 (D)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3으로 임의로 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 또는 피리미딜이다. 일 실시 양태에서, (R3)n3으로 치환되는 C는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 피라진, 푸란 또는 피리미딜이다. 일 실시 양태에서, C는 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3으로 치환된, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 피라진, 푸란 또는 피리미딜이다.
화학식 (I) 내지 (VA), (A), 또는 (D)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
또는
Figure pct00127
로부터 선택되고, 여기서 R3a은 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A) 또는 (D)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
로부터 선택되고, 여기서 R3a는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (VA), (A), 또는 (D)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는
Figure pct00132
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
이다.
일 실시 양태에서, C는
Figure pct00135
또는 그의 호변 이성질체 형태
Figure pct00136
이다. 일 실시 양태에서, C는
Figure pct00137
또는 그의 호변 이성질체 형태
Figure pct00138
이다.
화학식 (I) 내지 (IV)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는 헤테로사이클릴이다. 일 실시 양태에서, C는 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클이다. 일부 실시 양태에서, C는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 실시 양태에서, C는 고리 구성원으로서 O, S, 또는 N로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I) 내지 (VA), (B) 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는 이미다졸리딘, 이미다졸리딘-디온, 또는 디하이드로옥사졸이다. 일 실시 양태에서, C는
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (VA), (B) 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는
Figure pct00141
이고; D는 -O-, -NH- 또는 -NR3-이고; U는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR16이다. 일 실시 양태에서, D는 -NH- 또는 -NR3-이다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 U는 O이다. 다른 실시 양태에서, 각각의 U는 O이다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3이다.
화학식 (I) 내지 (VA)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는 아릴이다. 일부 실시 양태에서, C는 페닐 또는 나프틸이다. 화학식 (I) 내지 (VA) 또는 (A)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는 페닐이다.
화학식 (I) 내지 (VI)의 PTC의 일(on) 실시 양태에서, C는 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 일 실시 양태에서, C는
Figure pct00142
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
이다.
화학식 (I)의 PTC의 일 실시 양태에서, Z는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일 실시 양태에서, Z는 -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -C(=O)-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 실시 양태에서, Z는 -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NCH3-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일부 실시 양태에서, Z는 -O-이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "화학식 (I) 내지 (IV) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC"은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (A-I), (B) 내지 (D), (E), (E-I) 내지 (E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H), 및 (H-I)의 화합물을 지칭한다.
화학식 (I)의 PTC의 일 실시 양태에서, Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일 실시 양태에서, Y는 -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일부 실시 양태에서, Y는 -C(=O)-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 실시 양태에서, Y는 -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일부 실시 양태에서, Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NCH3-이다. 일부 실시 양태에서, Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일부 실시 양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, V는 결합, -(CR8aR9a)m-, 또는 -C(=O)-이다. 일부 실시 양태에서, V는 결합, 또는 -(CR8aR9a)m-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, V는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이다. 화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, V는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 양태에서, V는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자상의 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다
화학식 (I) 내지 (IIB) 및 (VA)의 PTC의 일 실시 양태에서, V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, V는 각각 하나 이상의 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 실시 양태에서, V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일부 실시 양태에서, V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일부 실시 양태에서, V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (D)의 PTC의 일부 실시 양태에서, V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는 V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, L은 수소, 할로겐, -CF2H, -CF3, -CN, -O(C1-C3 알킬), -NR11R12, 또는 -CONR11R12이다. 일 실시 양태에서, L은 수소, 할로겐, -CF2H, -CF3, -CN, -O(C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), 또는 -CON(C1-C3 알킬)2이다. 일부 실시 양태에서, L은 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -NH2이다.
화학식 (IC) 및 (IIIA)의 PTC의 일부 실시 양태에서, L은 할로겐, -CCl3, -CCl2, -CF3, 또는 -NH2이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일부 실시 양태에서, L은 할로겐, -CF3, 또는 -NH2이다. 일 실시 양태에서, L은 수소 또는 할로겐이다. 일 실시 양태에서, L은 할로겐이다. 다른 실시 양태에서, L은 Cl, 또는 Br이다. 일 실시 양태에서, L은 Cl이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, W는 결합이다. 일 실시 양태에서, W는 -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이다. 일 실시 양태에서, W는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시 양태에서, W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일 실시 양태에서, W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -NHCO-, -N(C1-C3 알킬)CO-, -CONH-, 또는 -CON(C1-C3 알킬)-이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (E-VI)의 PTC의 일 실시 양태에서, W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, -Y-W-는 결합, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)-, 또는 -C(=O)NH-이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, -Y-W-는 -OCH2-, -OCH2CH2-, 또는 -OCH(CH3)-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서,
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서,
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, -Z-V-L은 -Z-CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2NH2, 또는 -Z-CH2CH2CH2NH2이고, 여기서 Z는 결합, -O-, -NH-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 실시 양태에서, -Z-V-L은 -OCH3이다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, -Z-V-L은 -O-CH2CH2Cl 또는 -O-CH2CH2CH2Cl이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, -V-L은 -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2NH2, 또는 -CH2CH2CH2NH2이다. 일 실시 양태에서, -V-L은 -CH3이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일 실시 양태에서, X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이다. 일부 실시 양태에서, X는 결합 또는 -(CR5R6)t-이다. 일부 실시 양태에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, 또는 -N(C1-C6 알킬)-이다. 일부 실시 양태에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(iPr)-, 또는 -N(tBu)-이다. 일부 실시 양태에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, X는 -CH2-, -C(CH3)H-, 또는 -C(CH3)2-이다. 일 실시 양태에서, X는 -C(CH3)2-이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, -(C1-C3 알킬)-SO2R16, 3- 내지 7-원 카보사이클릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이다. 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다. 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, 또는 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, 또는 -CONR14R15이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 메틸이다. 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 화학식 (I) 내지 (VI)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 메틸이다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (E-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 할로겐, 메틸, -CF3, 또는 -CN이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (F)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 할로겐 또는 -CN이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, 적어도 하나의 R1 및 R2는 Cl 또는 -CN이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, 적어도 두 개의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 Cl 또는 -CN이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R1은 X 및 Y에 대해 하기에 나타낸 연결성 중 하나를 갖는다:
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R2는 X 및 Z에 대해 하기에 나타낸 연결성 중 하나를 갖는다:
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, n1은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시 양태에서, n1은 0 또는 1이다. 다른 실시 양태에서, n1은 0이다. 일부 실시 양태에서, n1은 1이다. 일 실시 양태에서, n1과 n2의 합은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시 양태에서, n1과 n2의 합은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일 실시 양태에서, n1과 n2의 합은 2이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, n2는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시 양태에서, n2는 1 또는 2이다. 다른 실시 양태에서, n2는 0이다. 일부 실시 양태에서, n2는 1이다. 일부 실시 양태에서, n2는 2이다.
(I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일부 실시 양태에서, n3은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부(som) 실시 양태에서, n3은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일 실시 양태에서, n3은 1, 2, 또는 3이다. 일 실시 양태에서, n3은 1 또는 2이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16로부터 선택된다. 다른 실시 양태에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, 또는 임의로 치환된 -SO2R16로부터 선택되고; 여기서 R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이다. 일 실시 양태에서, R3은 -NR14SO2R16, -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, 또는 -SO2R16로부터 선택되고; 여기서 R16은 수소, C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬)-NH2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, 메틸, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, 메틸, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, R3은 F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, 메틸, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3로부터 선택된다. 또 다른 실시 양태에서, R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3이다. 일 실시 양태에서, R3은 옥소, =S, =NR16, C1-C3 알킬, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -NHSO2(C1-C3 알킬)이다. 일 실시 양태에서, 적어도 하나의 R3은 옥소, =S, 또는 =NR16이다. 일 실시 양태에서, 적어도 하나의 R3은 옥소, =S, 또는 =NR16이고, 여기서 R16은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (E-VII)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (E-VII)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, sp3 탄소 상의 R3은 각각 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. sp3 탄소 상의 R3이 옥소, =S, 또는 =NR16일 때, 탄소는 sp2가 된다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, sp2 탄소 상의 R3은 각각 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (A-I), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, 질소 원자 상의 R3은 각각 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (G-II)의 PTC의 일 실시 양태에서, 적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, 적어도 하나의 R3은 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (E-II)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 수소가 아니다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (G-II)의 PTC의 일 실시 양태에서, 적어도 하나의 R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, 또는 -N(CH3)SO2CH2CH3이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (G-II)의 PTC의 일 실시 양태에서, 적어도 하나의 R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, 또는 -NCH3SO2CH3이다.
화학식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 헤테로사이클릴이다. 일 실시 양태에서, R3은
Figure pct00149
또는
Figure pct00150
로부터 선택된 헤테로사이클릴이다.
화학식 (IB), (IC), (IIA), 또는 (IIB)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 -NR14SO2R16이고, 여기서 R14 및 R16은 함께 질소 및 황 원자를 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성한다.
화학식 (I), (IA), (IB), 또는 (IC)의 PTC의 일 실시 양태에서, R3은 -NR14SO2R16이고, 여기서 R16은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일 실시 양태에서, R3은 -NR14SO2R16이고, 여기서 R16은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -SCH3로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일 실시 양태에서, R3은 -NR14SO2R16이고, 여기서 R16은 -NH2로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일 실시 양태에서, R5 및 R6은 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이다. 일 실시 양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, F, -OH, 또는 C1-C3 알킬이다. 일 실시 양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, F, -OH, 또는 메틸이다. 일 실시 양태에서, R5 및 R6은 각각 H이다. 일 실시 양태에서, R5 및 R6은 각각 메틸이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, R5 및 R6은 각각 H 또는 메틸이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R7은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, R7은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일부 실시 양태에서, R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R8a 및 R9a는 서로 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 양태에서, R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 양태에서, R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이다. 화학식 (IB), (IC), (III), 또는 (IIIA)의 PTC의 일 실시 양태에서, R8a 및 R9a은 -OH가 아니다. 일 실시 양태에서, R8a 및 R9a은 -OH가 아니다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R7 및 R8a는 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 양태에서, R7 및 R8a는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (IIB)의 PTC의 일 실시 양태에서, R10은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R10은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R10은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R10은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (IIB)의 PTC의 일 실시 양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시 양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서. R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서. R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (IIB)의 PTC의 일 실시 양태에서, R11 및 R12는 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 양태에서, R11 및 R12는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 다른 실시 양태에서, R11 및 R12는 서로 취하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시 양태에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시 양태에서, R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, R15는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R14 및 R15는 서로 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 양태에서, R14 및 R15는 서로 취하여 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 다른 실시 양태에서, R14 및 R15는 서로 취하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (IIIA)의 PTC의 일 실시 양태에서, m은 1 또는 2이다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (F)의 PTC의 일 실시 양태에서, t는 1 또는 2이다. 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, t는 1이다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A), (B), 및 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 또 다른 실시 양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NH2, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (VI)의 PTC의 일 실시 양태에서, A 및 B는 각각 모노사이클릭 고리이다.
화학식 (I) 내지 (VI)의 PTC의 일 실시 양태에서, B는 페닐, 피리딜, 또는 피리미딜이다.
화학식 (I) 내지 (IIIA)의 PTC의 일 실시 양태에서, Z 및 V가 둘 다 동시에 결합은 아니다.
화학식 (I) 내지 (VI), (A) 내지 (C)의 PTC의 일 실시 양태에서, Y 및 W가 둘 다 동시에 결합은 아니다.
화학식 (I) 내지 (VI)의 PTC의 일 실시 양태에서, C는 4- 내지 10-원 고리이다.
화학식 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-이다. 일 실시 양태에서, X는 -CH2-, -C(CH3)H-, 또는 -C(CH3)2-이다. 일부 실시 양태에서, X는 -C(CH3)2-이다.
화학식 (D) 내지 (H)의 PTC의 일 실시 양태에서, X는 -NR7-이다. 일 실시 양태에서, X는 -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(iPr)-, 또는 -N(tBu)-이다.
화학식 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, Y는 -O-이다. 화학식 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, Z는 -O-이다. 화학식 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, Y 및 Z는 모두 -O-이다.
화학식 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, -V-L은 CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, 또는 -CH3이다. 일부 실시 양태에서, -V-L은 CH2CH2Cl 또는 -CH2CH2CH2Cl이다.
화학식 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, n1은 0이다.
화학식 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, n2는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시 양태에서, n2는 2이다. 일부 실시 양태에서, n2는 2이고 R2는 각각 Z에 대해 오르토에 있다. 다른 실시 양태에서, n2는 2이고 R2는 각각 Z에 대해 오르토에 있고, 여기서 R2는 할로겐 또는 -CN이다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 입체 이성질체일 수 있다. 예를 들어, X가 -(CR5R6)-이고 R5 및 R6이 상이한 경우, R5 및 R6에 부착된 탄소는 S 배치 또는 R 배치에 있을 수 있다.
화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)의 PTC의 일부 실시 양태에서, 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다.
화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 하기 표 A로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A3, A5, A7, A13, A17, A18, A22, A23, A24, A25, A28, A30, A31, A32, A34, A35, A38, A40, A41, A42, A45, A49, A52, A53, A54, A56, A57, A58, A62, A63, A64, A65, A68, A73, A74, A75, 또는 A76으로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A1, A2, A4, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A14, A15, A16, A19, A20, A21, A26, A27, A29, A33, A36, A37, A39, A43, A44, A46, A47, A48, A50, A51, A55, A59, A60, A61, A66, A67, A69, A70, A71, A72, A77, A78, A79, A80, A81, A82, A83, A84, A85, A86, A87, A88, A89, A90, A91, A92, A93, A94, A95, A96, 또는 A97로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A98 내지 A186으로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A187 내지 A211로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A1 내지 A211로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A212 내지 A234로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A1 내지 A234로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, PTC은 PTC A1 내지 A96, A98 내지 A116, A118 내지 A159, A161 내지 A175, 및 A177 내지 A234로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다.
화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I), 또는 (D) 내지 (H-I)의 PTC의 일 실시 양태에서, 화합물은 A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195, 및/또는 A204로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물이다.
일 실시양태에서, 화학식 Q의 PTC는 화학식 (I) 내지 (VA), (A), (A-I) 또는 (D) 내지 (H-I)의 화합물에서 PTC-LI 결합을 만드는 데 관련된 임의의 작용기를 뺀 것이다.
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
화학식 (I) 내지 (IV), (VI), (B) 또는 (C)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 하기 표 B로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (IV), (VI), (B) 또는 (C)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 PTC B1, B2, B3, 또는 B6으로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (IV), (VI), (B) 또는 (C)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 PTC B4, B5, B7, B8, B9, B10, 또는 B11로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물이다. 화학식 (I) 내지 (IV), (VI), (B) 또는 (C)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 PTC B1 내지 B11로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물이다.
Figure pct00188
Figure pct00189
일부 실시양태에서, PTC는 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00190
, 또는
Figure pct00191
, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (i)의 구조:
Figure pct00192
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물을 포함하는 PTC를 제공하고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR8R9)t-, -O-, -C(=O)-, -S(O)n-, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, 또는 -NR10SO2-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -(CR8R9)t-, -O-, -S(O)n-, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, 또는 -NR10SO2-이고;
V는 결합, 임의로 치환된 -(CR11R12)m-, -C(=O)-, -N(R10)CO-, -CONR10-, 또는 -NSO2R10-이고;
R은 -(CR4aR4b)-(CR5aR5b)-W 또는 W이고;
W는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -CF3, -CF2R10, -CN, -OR13, -NR13R14, 임의로 치환된 -CONR13R14, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
D는 -(CR1aR1b)q-, -O-, 또는 -NR10-이고;
L은 -(CR2aR2b)-R3 또는 -E-R3이고;
E는 -(CR2aR2b)g-, -O-, -NR10-, 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R1a 및 R1b는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R2a 및 R2b는 함께 취하여 CO, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R1a, R1b, R2a 및 R2b는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R4a 및 R4b는 함께 취하여 CO, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 부재하거나, 수소, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -OR15, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NH2, -NR16R17, -NR16COR18, -NR16S(O)pR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -S(O)pR18, -N3, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2a, R2b 및 R3은 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -COOH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R8, R9, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R8 및 R9는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
또는 대안적으로, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상의 R11 및 R12는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -CO(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R2a 및 R10은 함께 취하여 임의로 치환된(substitued) 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R14 및 R15은 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R16 및 R17은 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 1 또는 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, 화합물은 화학식 (ii)의 구조를 갖거나:
Figure pct00193
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고;
W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -NH2, 또는 -CF3이고
D는 -NR10-이고 E는 -(CR2aR2b)g-, -NR10-, 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이거나;
또는 대안적으로, E는 -NR10- 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고, D는 -(CR1aR1b)q- 또는 -NR10-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 (R1a 및 R1b) 또는 (R2a 및 R2b)는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, -C1-C6 알킬, -OR15, -SR18, -C1-C6 알콕시, -NR16R17, -NR16SR18, -NR16SOR18, -NR16SO2R18, -NR16COR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -COOH, -NH2, -CONH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -CO(C1-C3 알킬)이고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 1 또는 2이다.
화학식 (i)의 화합물의 일 실시양태에서, 화합물은 화학식 (iii)의 구조를 갖거나:
Figure pct00194
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고;
W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -NH2 또는 -CF3이고;
D는 -NR10-이고 E는 -(CR2aR2b)gg-이거나;
또는 대안적으로, E는 -NR10- 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고, D는 -(CR1aR1b)q-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 (R1a 및 R1b) 또는 (R2a 및 R2b)는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, -C1-C6 알킬, -OR15, -SR18, -C1-C6 알콕시, -NR16R17, -NR16SR18, -NR16SOR18, -NR16SO2R18, -NR16COR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -COOH, -NH2, -CONH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -CO(C1-C3 알킬)이고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
gg는 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 1 또는 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, 화합물은 화학식 (iv)의 구조를 갖거나:
Figure pct00195
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고;
W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -CF2R10, -NR13R14, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
D는 -(CR1aR1b)q-이고;
E는 -(CR2aR2b)g-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 (R1a 및 R1b) 또는 (R2a 및 R2b)는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, -C1-C6 알킬, -OR15, -SR18, -C1-C6 알콕시,-NR16R17, -NR16SR18, -NR16SOR18, -NR16SO2R18, -NR16COR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -COOH, -NH2, -CONH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R8a 및 R9a는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -CO(C1-C3 알킬)이고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 1 또는 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R은 W이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, W는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -CF3, 또는 -NR13R14이다. 화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 또는 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트이다. 화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, W는 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, W는 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -NR13R14이다. 일 실시양태에서, W는 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, W는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알콕시, -NR13R14, 또는 -SO2R16로 임의로 치환된 아릴이다. 또다른 실시양태에서, W는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN, -CF3, -OH, 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, W는 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -NH2이다. 일 실시양태에서, W는 할로겐이다. 일 실시양태에서, W는 Cl, Br, I, 또는 F이다. 다른 실시양태에서, W는 Cl이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬소포네이트, 또는 임의로 치환된 아릴설포네이트이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, L은 -E-R3이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -OR15, 임의로 치환된 -SR18, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR16R17, -NR16SR18, -NR16SOR18, -NR16SO2R18, -NR16COR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SOR18, 또는 임의로 치환된 -SO2R18로부터 선택된다. 일 실시양태에서, R3은 수소, -C1-C3 알킬, -NR16SO(C1-C3 알킬), -NR16SO2(C1-C3 알킬), -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 -NHSO2(C1-C3 알킬), -NCH3SO2(C1-C3 알킬), 또는 -SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 -NR16R17, -NR16COR18, -NR16S(O)pR18, -S(O)pR18, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R3은 -NR16R17이다. 일 실시양태에서, R3은 -NR16S(O)pR18 또는 -S(O)pR18이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 수소, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -OR15, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NH2, -NR16R17, -NR16COR18, -NR16S(O)pR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -S(O)pR18, -N3, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, 임의로 치환된 -OR15, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, -NH2, -NR16R17, -NR16COR18, -NR16S(O)pR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -S(O)pR18, -N3, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 6- 내지 12-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R3은 수소, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, 임의로 치환된 -OR15, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, -NH2, -NR16R17, -NR16COR18, -NR16S(O)pR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -S(O)pR18, 또는 -N3이다. 일 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 3- 내지 7-원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 6-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NHSO2(C1-C6 알킬), -NCH3SO2(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)CO(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R3은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NCH3SO2(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(C1-C3 알킬)CO(C1-C3 알킬)이다. 다른 실시양태에서, R3은 -NHSO2(C1-C3 알킬), -NCH3SO2(C1-C3 알킬), 또는 -SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시양태에서, R3은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, -SO2CH3, -NHSO2CH3, 또는 -N(CH3)SO2CH3로부터 선택된다. 일 실시양태에서, R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, 또는 -N(CH3)SO2CH3로부터 선택된다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 -NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 함께 취하여 3- 내지 7-원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시양태에서, R3은 -NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 함께 취하여 6-원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다. 일 실시양태에서, R3은 -NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 함께 취하여 6-원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다. 일 실시양태에서, R3은 -NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 함께 취하여 임의로 치환된 피페라진을 형성한다. 일 실시양태에서, R3은 -NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 함께 취하여 -SO2CH3, -NHSO2CH3, 또는 -N(CH3)SO2CH3로 임의로 치환된(substitued) 피페라진을 형성한다. 일 실시양태에서, R3은
Figure pct00196
이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이다. 일 실시양태에서, X는 결합이다. 다른 실시양태에서, X는 -(CR8R9)t- 또는 -NR10-이다. 또다른 실시양태에서, X는 -NR10-이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 -NR10-이고, 여기서 R10은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R10은 수소이다. 일부 실시양태에서, X는 -NR10-이고, 여기서 R10은 메틸이다. 일 실시양태에서, X는 -NR10-이고, 여기서 R10은 H, C1-C6 알킬, 또는 -CO(C1-C6 알킬)이다. 일 실시양태에서, X는 -NR10-이고, 여기서 R10은 H, C1-C6 알킬, 또는 -CO(C1-C6 알킬)이다. 일 실시양태에서, X는 -NR10-이고, 여기서 R10은 H, C1-C3 알킬, 또는 -CO(C1-C3 알킬)이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 -(CR8R9)t-이다. 일 실시양태에서, X는 -(CR8R9)-이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 H, 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일 실시양태에서, X는 결합 또는 -(CR8aR9a)t-이고, 여기서 R8a 및 R9a는 각각 H, 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고 t는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, X는 -(CR8R9)t-이고, 여기서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 -(CR8R9)t-이고, 여기서 각각의 R8 및 R9는 수소이다. 일부 실시양태에서, X는 -(CR8R9)t-이고, 여기서 각각의 R8 및 R9는 메틸이다. 일부 실시양태에서, X는 -(CR8R9)t-이고, 여기서 각각의 R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, -OH, 또는 -NH2이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 결합 또는 -(CR8aR9a)t-이고, 여기서 t는 1 또는 2이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X가 -(CR8R9)t-일 때 t의 경우는 1이다. 다른 실시양태에서, X가 -(CR8R9)t-일 때 t의 경우는 2이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X -(CR8aR9a)t-이고, 여기서 R8a 및 R9a는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시양태에서, X -(CR8aR9a)t-이고, 여기서 R8a 및 R9a는 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시양태에서, X -(CR8aR9a)t-이고, 여기서 R8a 및 R9a는 함께 취하여 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시양태에서, X -(CR8aR9a)t-이고, 여기서 R8a 및 R9a는 함께 취하여 하나의 O를 함유하는 4-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이다. 일 실시양태에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, -N(CH3)-, -N(iPr)-, 또는 -N(COCH3)-이다. 다른 실시양태에서, X는 결합, -NH-, -CH2-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-이다. 다른 실시양태에서, X는 결합, -NH-, -N(COCH3)-, -N(C1-C3 알킬)-, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, 또는 -CHF2-이다. 다른 실시양태에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, -N(CH3)-, -N(iPr)-, 또는 -N(COCH3)-이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 -(CR8aOH)- 또는 (CR8aNH2)-이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, Y는 -(CR8R9)t-, -O-, 또는 -NR10-이다. 다른 실시양태에서, Y는 -O-이다. 또다른 실시양태에서, Y는 -(CR8R9)t-이다. 또다른 실시양태에서, Y는 -(CR8R9)t-이고, 여기서 각각의 R8 및 R9는 수소이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, Y가 -(CR8R9)t-일 때 t의 경우는 1이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, Y는 -NR10-이다. 또다른 실시양태에서, Y는 -NR10-이고, 여기서 R10은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, Y는 -NR10-이고, R10은 수소이다. 또다른 실시양태에서, Y는 -NR10-이고, R10은 메틸이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 화합물의 일 실시양태에서, Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 실시양태에서, Y는 -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 실시양태에서, Y는 -CH2-, -O-, -NH-, 또는 -NCH3-이다. 일부 실시양태에서, Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NCH3-이다. 일부 실시양태에서, Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, Z는 -(CR8R9)t-, O, 또는 NR10이다. 일 실시양태에서, Z는 O이다. 일부 실시양태에서, Z는 -(CR8R9)t-이다. 또다른 실시양태에서, Z는 -(CR8R9)t-이고, 여기서 각각의 R8 및 R9는 수소이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, Z가 -(CR8R9)t-일 때 t의 경우는 1이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, Z는 -NR10-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -NR10-이고, 여기서 R10은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Z는 -NR10-이고, 여기서 R10은 수소이다. 일부 실시양태에서, Z는 -NR10-이고, 여기서 R10은 메틸이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 실시양태에서, Z는 -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 실시양태에서, Z는 -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NCH3-이다. 일부 실시양태에서, Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -O-이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, V는 결합, -(CR11R12)m-, -C(=O)-, -N(R10)CO-, -CONR10-, 또는 -NSO2R10-이다. 일 실시양태에서, V는 결합이다. 다른 실시양태에서, V는 임의로 치환된 -C(R11R12)m-이다. 일 실시양태에서, 임의로 치환된 -C(R11R12)m-이고, 여기서 각각의 R11 및 R12는 수소이다. 일부 실시양태에서, V는 -(CR11R12)m-이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, V는 -(CR11R12)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, V는 -(CR11R12)m-이고, 여기서 R11 및 R12는 각각 H, 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, V는 -(CR11R12)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, V는 -(CR11R12)m-이고, 여기서 R11 및 R12는 각각 H, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고; V는 -(CR11R12)m-이다
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고; V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고; W는 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고; V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고; W는 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, -OH, 또는 -NH2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 수소이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 수소이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R16 및 R17은 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 함께 취하여 3- 내지 7-원 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 함께 취하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R16은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R16은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R17은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R17은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R18은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R18은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R18은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R18는 C1-C6 알킬이고; p는 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, 개재 원자와 함께 취한 R2a, R2b 및 R3은 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, 개재 원자와 함께 취한 R2a, R2b 및 R3은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 개재 원자와 함께 취한 R2a, R2b 및 R3은 임의로 치환된 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 옥사졸, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 1,3,5-트리아지닐이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R4a는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 수소이다. 다른 실시양태에서, R4a는 하이드록시이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R4b는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R4b는 수소이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R5a는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 일 실시양태에서, R5a는 수소이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R5b는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 일 실시양태에서, R5b는 수소이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, n은 1이다. 다른 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R6 및 R7의 각각의 발생은 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, CN, 할로겐, -OH, -NH2, -COOH, 또는 -CONH2이다. 화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R6 및 R7의 각각의 발생은 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, CN, F, Cl, Br, 또는 I이다. 다른 실시양태에서, R6 및 R7의 각각의 발생은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7의 각각의 발생은 Cl이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜로부터 선택된다. 일 실시양태에서, A 및 B는 각각 페닐이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, A는 X 및 Y와 메타 또는 파라 연결성을 갖는다. 화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, B는 X 및 Z와 메타 또는 파라 연결성을 갖는다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, D는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-이다. 일 실시양태에서, D는 -(CH2)2-이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, D는 -(CR1aR1b)q-이고; E는 -O-, -NR10-, 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고; q는 1 또는 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, D는 -O- 또는 -NR10-이고; E는 -(CR2aR2b)g-이고; g는 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, D는 -O- 또는 -NR10-이고; E는 -O-, -NR10- 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, 또는 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, 또는 -CONR14R15이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CF3, 메틸, -COOH, 또는 -CONH2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CF3, 메틸, -COOH, 또는 -CONH2이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 또는 메톡시이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 메틸이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 또는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 또는 메톡시이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, CN, F, Cl, Br, 또는 I이다. 화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, CN, F, Cl, Br, I, 123I 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R6 및 R7은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일 실시양태에서, R6 및 R7의 각각의 발생은 Cl이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R6은 X 및 Y에 대해 하기에 나타낸 연결성 중 하나를 갖는다:
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
, 또는
Figure pct00202
.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R7은 X 및 Z에 대해 하기에 나타낸 연결성 중 하나를 갖는다:
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
, 또는
Figure pct00208
.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, -(R6)n의 n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 다른 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, -(R7)n의 n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 다른 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, -(R6)n 및 -(R7)n의 n의 합은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시양태에서, -(R6)n 및 -(R7)n의 n의 합은 v1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시양태에서, -(R6)n 및 -(R7)n의 n의 합은 2 또는 4이다. 일부 실시양태에서, -(R6)n 및 -(R7)n의 n의 합은 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R8b 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R11 및 R12는 -OH가 아니다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, g는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 (R1a 및 R1b) 또는 (R2a 및 R2b)는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, E는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, g는 0이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, Z 및 Y 중 적어도 하나는 -O-이다.
화학식 (i) 또는 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, Y는 -O-이고, D는 -(CR1aR1b)q-이고, L은 -(CR2aR2b)-R3이고, R3은 -NR16S(O)pR18이다. 일 실시양태에서, Y는 -O-이고, D는 -(CR1aR1b)-이고, L은 -(CR2aR2b)-R3이고, R3은 -NR16S(O)2(C1-C3 알킬)이다. 일 실시양태에서, Y는 -O-이고, D는 -CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -C(CH3)2-이고, L은 -CH2-R3이고, R3은 -NHS(O)2CH3이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, E이 -O-일 때, R3은 수소, -CF3, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, E이 -O-일 때, R3은 수소, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, Z 및 Y 중 적어도 하나는 -O-이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, -D-C(O)-E-R3은
Figure pct00209
또는 그의 호변이성질체 형태
Figure pct00210
이다. 화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, -Y-D-C(O)-E-R3은
Figure pct00211
또는 그의 호변이성질체 형태
Figure pct00212
이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, -D-C(O)-E-R3은
Figure pct00213
이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R1a, 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R1a 및 R1b는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1a, 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이다. 일 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 수소이거나 R1a 및 R1b는 함께 취하여 옥소 (=O)를 형성한다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R2a 및 R2b는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이다. 일 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 수소이거나 R2a 및 R2b는 함께 취하여 옥소 (=O)를 형성한다.
화학식 (ii) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이다. 일 실시양태에서, R8a 및 R9a는 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이다. 일 실시양태에서, R8a 및 R9a는 수소, 할로겐, -OH, 또는 메틸이다. 일 실시양태에서, R8a 및 R9a는 수소, F, -OH, 또는 메틸이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R10은 수소, 할로겐, 임의로(optinally) 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, R2a 및 R10은 함께 취하여 임의로 치환된(substitued) 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시양태에서, 2a 및 R10은 함께 취하여 임의로 치환된(substitued) 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R13은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R13은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R13은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R14는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R14는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R15는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R15는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 7-원 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 함께 취하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이다. 일 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이다. 일 실시양태에서, R11 및 R12는 -OH가 아니다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, g는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일 실시양태에서, g는 0이다. 또다른 실시양태에서, g는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, g는 1 또는 2이다.
화학식 (i)의 PTC의 일 실시양태에서, n은 S(O)n은 2이다. 또다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, p는 2이다. 또다른 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, q는 0이다. 또다른 실시양태에서, q는 1이다. 일 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, t는 1이다. 일 실시양태에서, t는 2이다.
화학식 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, gg는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, gg는 1 또는 2이다.
화학식 (i) 내지 (iii)의 PTC의 일 실시양태에서, Z 및 V는 둘다 결합이 아니거나 부재한다 (예를 들어, -(CR11R12)m-에서 m이 0임).
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트 또는 임의로 치환된 아릴 설포네이트일 수 있다. 일 실시양태에서, W는 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 -(CR8R9)- 또는 -(CR8aR9a)-이고, 여기서 R8, R9, R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -C1-C3 알킬이다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CF3, 메틸, -COOH, 또는 -CONH2이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 표 C에 개시된 PTC, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시 내용은 화합물 AA1-AA98, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 R3, R6, R7, R10, R13, R14, R15, R16, 또는 R17을 통하여 링커 LI에 연결된다. 화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 치환 반응 및 아미노산 커플링 반응과 같은 표준 유기 화학 프로토콜을 통해 링커 LI와 공유 결합을 형성한다.
화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC의 일 실시양태에서, 수소 (예를 들어, CH, NH, OH, SH), 할로겐, 설포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 메실레이트), 또는 화학식 (i) 내지 (iv)에서 정의된 바와 같은 임의의 화학기는 PTC와 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성하는 데 사용된다. 따라서, 중성 분자로서 본원에 개시된 바와 같은 PTC는 화학식 (i) 내지 (iv)의 PTC로부터 적어도 하나의 원자 또는 하나의 화학기 (예를 들어, H, 할로겐, OH, NH2, OTs, OMs, 등)를 재배치하여 LI와 공유 결합을 형성함으로써, 링커 LI와 공유 결합하여 화학식 (Q)의 protac 분자를 형성하도록 의도된 것으로 이해될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 Q의 PTC는 화학식 (i) 내지 (iv)의 화합물에서 PTC-LI 결합을 만드는 데 관련된 임의의 작용기를 뺀 것이다.
WO 2019/226991에 개시된 화합물은 본 발명에 유용한 PTC가 될 수 있다. WO 2019/226991의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함된다.
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (a)의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00231
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 관한 것이고, 여기서:
X는 -S(O)n- 또는 -C(R8R9)-이고;
L은 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트, 또는 임의로 치환된 아릴 설포네이트이고;
R1은 H, -OH, 또는 -OC(=O)R13이고;
R2는 -OH, 또는 -OC(=O)R13이고;
R3은 할로, -OH, -OR4, -OC(=O)R13, -NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(C1-C6 알킬)(S(O)nR5), -S(O)nR5, -N3, 아릴, 카보사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴이고;
R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 123I, -OH, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 할로겐, 123I, 18F, -OH, -OS(O)2-아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, 또는 C1-C6 알킬이고;
R11a, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 H, 메틸, F, Cl, Br, I, 123I, -OH, -NH2, -CN, -CF3, 메틸, -COOH, 또는 -CONH2이고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
여기서 R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 적어도 하나는 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 123I이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, X는 -C(R8R9)-이다. 일 실시양태에서 X는 -C(R8R9)-이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 또다른 실시양태에서, X는 -C(R8R9)-이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 C1 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 -S(O)2- 또는 -C(CH3)2-이다. 일 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -C1-C3 알킬이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, L은 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R1는 -OH이다. 또다른 실시양태에서, R1은 -OC(=O)R13이다. 일부 실시양태에서, R1은 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 메틸이다. 일 실시양태에서, R1는 H이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R2는 -OH이다. 또다른 실시양태에서, R2는 -OC(=O)R13이다. 일부 실시양태에서, R2는 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 메틸이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R1, R2, 또는 R3 중 적어도 하나는 -OH이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, 또는 R3 중 적어도 둘은 각각 -OH이다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 -OH이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R1, R2, 또는 R3 중 적어도 하나는 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 C1-C4 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1, R2, 또는 R3 중 적어도 하나는 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, 또는 R3 중 적어도 둘은 각각 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 C1-C4 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1, R2, 또는 R3 중 적어도 둘은 각각 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 메틸이다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 메틸이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 -NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), 또는 -N(C1-C6 알킬)(S(O)nR5)이다. 일 실시양태에서, R3은 -NH2이다. 일 실시양태에서, R3은 -NHC(=O)R13이다. 일 실시양태에서, R3은 -N(C(=O)R13)2이다. 또다른 실시양태에서, R3은 -NHS(O)nR5이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NHS(O)2R5이다. 다른 실시양태에서, R3은 -NHS(O)2R5이고, 여기서 R5는 C1-C3 알킬이다. 일 실시양태에서, R3은 -NHS(O)2R5이고, 여기서 R5은 C1 알킬이다. 일 실시양태에서, R3은 -N(C(=O)R13)(S(O)nR5)이다. 일 실시양태에서, R3은 -N(C1-C6 알킬)(S(O)nR5)이다. 일 실시양태에서, R3은 -NHS(O)2CH3이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 -NH2, -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -N[(C(=O)(C1-C4 알킬)]2, -NHS(O)n(C1-C3 알킬), -N[C(=O)(C1-C4 알킬)][(S(O)n(C1-C3 알킬)], 또는 -N[C1-C6 알킬][S(O)n(C1-C3 알킬)]이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NH(C(=O)CH3) 또는 -N(C(=O)CH3)2이다. 다른 실시양태에서, R3은 -NHS(O)2CH3이다. 다른 실시양태에서, R3은 -N(C(=O)CH3) (S(O)2CH3)이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 -S(O)nR5이다. 일 실시양태에서, R3은 -S(O)2R5이다. 또다른 실시양태에서, R3은 -S(O)2(C1-C3 알킬)이다. 다른 실시양태에서, R3은 -S(O)2CH3이다. 다른 실시양태에서, R3은 -S(O)2CH2CH3이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사일릴(heterocylyl)이고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 각각 고리에 적어도 하나의 N을 포함한다. 일 실시양태에서, R3은 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 트리아졸, 이소티아졸, 옥사진, 트리아진, 아제핀, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 아미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진, 및 테트라진으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00232
또는
Figure pct00233
이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 -OR4이다. 일 실시양태에서, R3은 -OR4이고, 여기서 R4는 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R3은 -OR4이고, 여기서 R4는 C1-C3 알킬이다. 일 실시양태에서, R3은 -OR4이고, 여기서 R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 일 실시양태에서, R3은 -OR4이고, 여기서 R4는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R3은 -OR4이고, 여기서 R4는 i-프로필이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R3은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일 실시양태에서, R3은 F이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 적어도 하나는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 적어도 하나는 Br이다. 일부 실시양태에서, R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 적어도 하나는 메틸이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 적어도 둘은 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 123I이다. 또다른 실시양태에서, R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 정확히 둘은 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 123I이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 H이고 R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 123I이다. 일 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 H이고, R11c 및 R11d는 각각 Cl이다. 일 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 H이고, R11c 및 R11d는 각각 Br이다. 일 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 H이고, R11c 및 R11d는 각각 메틸이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R11a 및 R11c는 각각 H이고, R11b 및 R11d는 각각 독립적으로 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 123I이다. 일 실시양태에서, R11a 및 R11c는 각각 H이고, R11b 및 R11d는 각각 Cl이다. 일 실시양태에서, R11a 및 R11c는 각각 H이고, R11b 및 R11d는 각각 Br이다. 일 실시양태에서, R11a 및 R11c는 각각 H이고, R11b 및 R11d는 각각 메틸이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R11a, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로, H, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CF3, 메틸, -COOH, 또는 -CONH2이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, R13은 C1-C3 알킬이다. 다른 실시양태에서, R13은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 일 실시양태에서, R13은 메틸이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, n은 0이다. 또다른 실시양태에서 n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 R3에 대한 F, Cl, Br, I 또는 123I 치환 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시양태에서, PTC는 R3에 대한 I 또는 123I 치환 중 하나 이상을 포함한다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 R3 상의 적어도 하나의 R6 치환기를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 R6은 F, Cl, Br, I 또는 123I 중 적어도 하나로 추가로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R3 상의 R6 치환기는 I 또는 123I 중 적어도 하나로 추가로 치환된다.
화학식 (a)의 PTC의 보다 구체적인 일부 실시양태에서, PTC는 표 D로부터의 하기 구조 중 하나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는다. 일 실시양태에서, 화학식 (a)의 PTC는 화합물 1, 1a, 1A, 1aA, 5, 5a, 5A, 5aA, 7, 7a, 7A, 7aA, 8, 8a, 8A, 8aA, 9, 9a, 9A, 9aA, 11, 11a, 11A, 11aA, 12, 12a, 13, 13a, 13A, 13aA, 14, 14a, 14A, 14aA, 22, 또는 22a, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체로부터 선택된다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 R1, R2, R3, R4, R5, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R13을 통해 링커 LI에 연결된다. 화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, PTC는 치환 반응 및 아미노산 커플링 반응과 같은 표준 유기 화학 프로토콜을 통해 링커 LI과 공유 결합을 형성한다.
화학식 (a)의 PTC의 일 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H, O-H, S-H), 할로겐, 설포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 메실레이트), 또는 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같은 임의의 화학기는 PTC와 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성하는 데 사용된다. 따라서, 중성 분자로서 본원에 개시된 바와 같은 PTC는 화학식 (a)의 PTC로부터 적어도 하나의 원자 또는 하나의 화학기 (예를 들어, H, 할로겐, OH, NH2, OTs, Oms 등)를 재배치하여 LI와 공유 결합을 형성함으로써, 링커 LI와 공유 결합하여 화학식 (Q)의 protac 분자를 형성하도록 의도된 것으로 이해할 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 Q의 PTC는 화학식 (a)의 화합물에서 PTC-LI 결합을 만드는 데 관련된 임의의 작용기를 뺀 것이다.
WO 2017/177307에 개시된 화합물은 본 발명에 유용한 PTC가 될 수 있다. WO 2017/177307의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함된다.
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
일 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 PTC는 PTC를 LI에 공유 부착하는 데 유용한 화학기를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 PTC는 PTC를 LI에 공유 부착하는 데 유용한 화학기로 유도체화될 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 PTC는 PTC를 LI에 공유 부착하는 데 유용한 화학기로 유도체화될 수 있다. 일 실시양태에서, 유도체화는 LI에 공유적으로 부착될 수 있는 작은 연결기 (예를 들어, -NH-; -OC(O)NH-; -OC(O)- 등)를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 PTC는 안드로겐 수용체 조절제이다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 PTC는 안드로겐 수용체에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 PTC는 안드로겐 수용체 N-말단 도메인에 결합한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 약제학상 허용되는 담체 또는 약제학상 허용되는 부형제, 및 PTC가 화학식 (I) 내지 (V) 중 어느 하나 또는 표 A 및 B의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 약제학상 허용되는 담체 또는 약제학상 허용되는 부형제, 및 PTC가 화합물 A1 내지 A186 또는 B1 내지 B11, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 약제학상 허용되는 담체 또는 약제학상 허용되는 부형제, 및 PTC가 화학식 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나 또는 표 C의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 약제학상 허용되는 담체 또는 약제학상 허용되는 부형제, 및 PTC가 화합물 AA1 내지 AA98, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 약제학상 허용되는 담체 또는 약제학상 허용되는 부형제, 및 PTC가 화학식 (a) 또는 표 D의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 약제학상 허용되는 담체 또는 약제학상 허용되는 부형제, 및 PTC가 화합물 1, 1a, 1A, 1aA, 5, 5a, 5A, 5aA, 7, 7a, 7A, 7aA, 8, 8a, 8A, 8aA, 9, 9a, 9A, 9aA, 11, 11a, 11A, 11aA, 12, 12a, 13, 13a, 13A, 13aA, 14, 14a, 14A, 14aA, 22, 또는 22a, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 약제학상 허용되는 담체 또는 약제학상 허용되는 부형제, 및 PTC가 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (A-I), (B) 내지 (D), (E), (E-I) 내지 (E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H), 및 (H-I) ("화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I)")의 PTC 또는 표 A 및 B의 PTC, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 PTC를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
작용기를 함유하는 링커 (LI)를 갖는 단백질 표적 화합물 (PTC)
일 실시양태에서, 본 개시내용은 LIA가 리가제 조절제 화합물과 반응하여 화학식 (Q)의 화합물을 형성하는데 유용한 작용기 (FG)를 갖는 링커 (LI)인 PTC-LIA 화합물을 포함한다.
PTC-LIA의 일 실시양태에서, PTC는 본원에 개시된 임의의 PTC, 예를 들어 화학식 화학식 (I) 내지 (VI), (A) 내지 (H-I), (i) 내지 (iv), 및 (a)의 화합물 또는 표 A 내지 D의 임의의 화합물일 수 있다.
PTC-LIA의 일 실시양태에서, LIA는 카복실산, 알데하이드, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥시-, 할로겐, 아민, 아미드, 아지드, 알키닐, 또는 설포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등)로부서 선택된 작용기(FG)를 함유하는, 본원에 개시된 임의의 링커 (LI)이다.
PTC-LIA의 일 실시양태에서, LIA는 -LI-FG 구조를 갖는다. 일 실시양태에서, PTC-LIA는 PTC-LI-COOH, PTC-LI-COH, PTC-LI-OH, PTC-LI-O-알킬, PTC-LI-O-아릴, PTC-LI-I (요오드), PTC-LI-Br, PTC-LI-Cl, PTC-LI-F, PTC-LI-NH2, PTC-LI-NH(알킬), PTC-LI-NH(아릴), PTC-LI-NHCO(알킬), PTC-LI-N(알킬)CO(알킬), PTC-LI-CONH2, PTC-LI-CONH(알킬), PTC-LI-CONH(아릴), PTC-LI-N3, PTC-LI-C≡CH, PTC-LI-C≡C(알킬), PTC-LI-OSO2(알킬), PTC-LI-OSO2(할로알킬), 또는 PTC-LI-OSO2(아릴)로부터 선택된 구조를 갖고, 여기서 PTC 및 LI는 본원에 개시된 바와 같다.
일부 실시양태에서, PTC-LIA는 화학식 (Y-IV), (Y-IVA), (Y-V), (Y-VA), (Y-VI), (Y-VIA), (Y-VII), (Y-VIII), (Y-IX), 또는 (Y-X)의 화합물:
Figure pct00238
Figure pct00239
또는 그의 약제학상 허용되는 염이고; 여기서 A, B, C, R1, R2, R3, Z, V, L, Y, W, LI, FG, n1, n2, 및 n3는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, PTC-LIA는 하기로부터 선택되거나
Figure pct00240
Figure pct00241
또는 그의 약제학상 허용되는 염이고,
여기서 a, b, c, 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10 사이의 정수이다. 일 실시양태에서, a는 5이고, b는 3이고, c는 1이다. 일 실시양태에서, a는 2이고, b는 5이고, c는 1이다. 일 실시양태에서, a는 2이고, b는 5이고, c는 1이고, d는 3이다. 일 실시양태에서, a는 5이고 c는 1이다. 일 실시양태에서, a는 5이다. 일 실시양태에서, a는 3이다.
리가제 조절제 (PLM)
일 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 PLM은 LI에 공유적으로 부착된 PLM일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 PLM 중 임의의 것은 이를 LI에 공유 부착하기 전의 리가제 조절제 모이어티일 수 있다. 비제한적인 예에서, PLM은 공유 결합, 예를 들어, 아민 결합, 에테르 결합, 아미드 결합, 에스테르 결합, 트리아졸 (클릭 화학)을 형성하기 위해 LI 상의 또 다른 화학기와 반응하거나 LI에 부착될 수 있는 화학기 (예를 들어, 알코올, 아민, 아지드, -C≡CH 등)를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 PLM에 이미 존재하는 화학기를 사용하여 PLM을 LI에 공유 부착할 수 있다. LI를 PLM에 공유적으로 부착하기 위해 사용되는 화학은 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 PLM 중 임의의 것은 PLM을 LI에 공유 부착하는 데 유용한 화학기를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 PLM 중 임의의 것은 PLM을 LI에 공유 부착하는 데 유용한 화학기로 유도체화될 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 PLM 중 임의의 것은 PLM을 LI에 공유 부착하는 데 유용한 화학기로 유도체화될 수 있다. 일 실시양태에서, 유도체화는 LI에 공유적으로 부착될 수 있는 작은 연결기 (예를 들어, -NH-; -OC(O)NH-; -OC(O)- 등)를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 PLM은 E3 리가제이거나 E3 리가제 인식 도메인을 포함한다.
일 실시양태에서, PLM은 탈리도마이드, 포말리도마이드, 또는 레날리도마이드, 또는 이들의 유도체이다. E. S. Fischer, 등 Nature 2014, 512, 49-53 참조.
일 실시양태에서, PLM은 폰 히펠 린다우 (VHL) 리간드, 셀레블론, 마우스 2분 2 동족체 (MDM2) 또는 아폽토시스 억제제 (IAP)이다.
일 실시양태에서, PLM은 각각의 개시내용이 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는 C.M. Crews, 등 Oncogene 2008, 27, 7201; C.M. Crews, 등 Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11463; WO 2013/106646, WO 2016/118666, WO 2016/149668, WO 2017/011590, 및/또는 WO 2019/023553에 기재된 것을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 VHL E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 폰 히펠 린다우 (VHL) 리간드이다.
일 실시양태에서, PLM은 E3 유비퀴틴 리가제에 특이적인 모이어티이다. 일 실시양태에서, PLM은 E3 리가제 기질 수용체 세레블론 (CRBN)이다. 셀레블론 리간드의 예는 그 개시 내용이 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 여기에 포함되는 US9,750,816 및 Wustrow, D.; Zhou, H.-J.; Rolfe, M., Annu. Rep. Med. Chem. 2013, 48, 205-225에 기재되어 있다.
일 실시양태에서, PLM은 마우스 2분 2 동족체 (MDM2)이다. 암 환자에서 약 50%가 p53 돌연변이를 가진 것으로 발견된 반면 (M. Hollstein, 등 Science (1991), 233, 49-53), 야생형 p53을 가진 환자는 종종 p53과 MDM2의 단백질-단백질 상호작용을 통해 MDM2에 의한 p53 하향 조절이 발견되었다 (P. Chene, 등 Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109). 발암성 스트레스 신호가 없는 정상적인 세포 조건에서 MDM2는 p53을 낮은 농도로 유지한다. DNA 손상 또는 세포 스트레스에 대한 반응으로 p53 수준이 증가하고 이는 p53/MDM2 자동 조절 시스템의 피드백 루프로 인해 MDM2도 증가시킨다. 즉, p53은 전사 수준에서 MDM2를 조절하고, MDM2는 활성 수준에서 p53을 조절한다 (A. J. Levine, 등 Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132). 여러 메커니즘이 MDM2에 의한 p53 하향 조절을 설명할 수 있다. 먼저, MDM2는 p53의 N-말단 도메인에 결합하여 p53-반응성 유전자의 발현을 차단한다 (J. Momand, 등 Cell (1992), 69, 1237-1245). 둘째, MDM2는 p53을 핵에서 세포질로 이동시켜 단백질 분해를 촉진한다 (J. Roth, 등 EMBO J. (1998), 17, 554-564). 마지막으로, MDM2는 유비퀴틴 의존성 26s 프로테아좀 시스템 (UPS)을 통한 분해를 위해 유비퀴틴을 p53에 접합시키는 고유한 E3 리가제 활성을 수행한다 (Y. Haupt, 등 Nature (1997) 387, 296-299). 따라서 p53/MDM2 자동 조절을 방해하면 p53 활성을 회복할 수 있고 암 치료에 새로운 접근 방식을 가져올 수 있다. 그 전체가 참고로 여기에 포함되는 WO 2017/011371 및 Wustrow, D. 등, Annu. Rep. Med. Chem. 2013, 48, 205-225 참조.
일 실시양태에서, PLM은 인간 2분 2 동족체 (HDM2)이다. 그 전체가 참고로 여기에 포함되는 Wustrow, D. 등, Annu. Rep. Med. Chem. 2013, 48, 205-225 참조.
일 실시양태에서, PLM은 아폽토시스 억제제 (IAP)이다. IAP는 아폽토시스, 즉 세포 사멸을 억제하는 데 관여하는 단백질 패밀리다. 인간 IAP 패밀리는 8개의 구성원을 포함하고 수많은 다른 유기체가 IAP 동족체를 포함한다. lAP는 기질을 인식하고 유비퀴틴화를 촉진하는 E3 리가제 특이적 도메인과 바큘로바이러스 IAP 반복 (BIR) 도메인을 함유한다. IAP는 유비퀴틴화를 촉진하고 카스파제에 직접 결합하고 억제할 수 있다. 카스파제는 아폽토시스를 구현하는 프로테아제 (예: 카스파제-3, 카스파제-7 및 카스파제-9)이다. 이와 같이 카스파아제의 결합을 통해 IAP는 세포 사멸을 억제한다.
일 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3A)의 구조를 갖고:
Figure pct00242
여기서:
V1, V2는 각각 독립적으로 결합, O, NRa, CRaRb, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 또는 0 내지 3개의 R로 임의로 치환된 C1-6 알콕실이고;
R은 각각 H, 할로, -OH, C1-3 알킬, 또는 C=O로부터 독립적으로 선택된, 0, 1, 2, 또는 3개의 기이고;
G1은 임의로 치환된 -T-N(R1aR1b), -T-아릴, 임의로 치환된 -T- 헤테로아릴, 임의로 치환된 -T-헤테로사이클, 임의로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이고, 여기서 T는 V1에 공유결합하고;
각각의 R1, R1a 및 R1b는 독립적으로 H, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 하나 이상의 할로, -OH로 임의로 치환됨), RaC=O, RaC=S, RaSO, RaSO2, N(RaRb)C=O, N(RaRb)C=S, N(RaRb)SO, N(RaRb)SO2이고;
V2는 임의로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이고, 여기서 -NR1은 X2에 공유 결합하고; R1은 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이고;
T는 임의로 치환된 -(CH2)n- 기이고, 여기서 각각의 메틸렌기는 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 하나 이상의 할로겐, -OH로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환될 수 있는, 본원에 달리 기재된 바와 같은 아미노산의 측쇄, 바람직하게는 메틸로부터 선택된, 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6이고; 여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 수소 원자 중 임의의 하나가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
일 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3B)의 구조를 갖고:
Figure pct00243
여기서, G1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -CR9R10R11이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9 및 R10 및 이들이 부착된 탄소 원자는 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 -NR12R13,
Figure pct00244
또는
Figure pct00245
이고;
R12는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
G2는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
Re는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NRcRd, ORcR, CONRcRd, NRcCORd, SO2NRcRd, NRcSO2Rd, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시; 임의로 치환된 아릴이고; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 사이클로알킬; 임의로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알콕시, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
일 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3C)의 구조를 갖고:
Figure pct00246
여기서, R9는 H이고;
R10은 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고;
R11은 -NR12R13이고;
R12는 H이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)이고, 각각은 하나 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
Re는
Figure pct00247
이고
여기서 R17은 H, 할로, 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C1-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이고; 여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
일 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3D)의 구조를 갖고:
Figure pct00248
여기서, R9는 H이고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 -NR12R13이고;
R12는 H이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)이고, 각각은하나 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
Re는
Figure pct00249
이고;
여기서 R17은 H, 할로, 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C1-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이고;
R9는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고; 여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 (E3A) 내지 (E3D)의 PLM의 일 실시양태에서, 링커 LI에 대한 연결성은 R13에 있다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (W-II)로 표시되고:
Figure pct00250
여기서 PLM은
Figure pct00251
를 통해 LI에 공유 결합된다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
여기서
Figure pct00255
는 PLM이 링커 LI에 연결되는 위치를 나타낸다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고:
Figure pct00256
또는
Figure pct00257
, 여기서
Figure pct00258
는 PLM이 링커 LI에 연결되는 위치를 나타낸다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
, 또는
Figure pct00264
; 여기서 PLM은
Figure pct00265
를 통해 LI에 공유 결합된다.
일 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3D2)의 구조를 갖고
Figure pct00266
여기서 Xa는 O 또는 S이고
Rc는 H, 메틸 또는 에틸이고
R17은 H, 메틸, 에틸, 하이독시(hydoxy)메틸 또는 사이클로프로필이고;
M은 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴 또는 -CR9R10R11이고;
R9는 H이고;
R10은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 티오알킬 또는 사이클로알킬이고;
R11은 임의로 치환된 헤테로방향족, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 -NR12R13이고;
R12은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고; 임의로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이고; 여기서 PLM에서 하나의 원자 또는 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, PLM의 수소 원자 중 임의의 하나가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H, O-H), 또는 할로겐이 사용되어 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기로부터의 수소가 치환되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00286
Figure pct00287
,
Figure pct00288
또는
Figure pct00289
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H, O-H), 또는 할로겐이 사용되어 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (W-IIIA)로 표시되거나:
Figure pct00290
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf 이거나 또는;
X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 PLM은
Figure pct00291
를 통해 LI에 공유 결합된다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은 화학식 (W-IIIB)로 표시되거나:
Figure pct00292
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
Figure pct00293
는 LI에 대한 결합을 나타내고;
Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf이거나 또는;
X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-6 알콕시이고;
Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O) 또는 C3-C6 카보사이클을 형성하고;
Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 PLM은
Figure pct00294
를 통해 LI에 공유 결합된다.
화학식 (W-IIIA) 또는 화학식 (W-IIIB)의 PLM의 일부 실시양태에서, X는 -C(C1-3 알킬)2이다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00295
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은:
Figure pct00296
이다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
여기서 R은 작용기 또는 원자이고, 임의로 이들 중 하나는 링커 LI에 공유 결합되도록 변형될 수 있고 n은 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시양태에서, PLM은 화학식 (E3Ga) 내지 (E3Gd)의 구조를 갖고:
Figure pct00305
(E3Ga),
Figure pct00306
(E3Gb),
Figure pct00307
(E3Gc), 또는
Figure pct00308
(E3Gd);
여기서 R1' 및 R2'는 독립적으로 F, CI, Br, I, 아세틸렌, CN, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3'은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 및 -OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4'는 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)3, - CH(CH3)2, -사이클로프로필, -CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OCH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2C(O)CH3, -C(CH3)2C(O)NHCH3, -C(CH3)2C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 및 4-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5'는 할로겐, -사이클로프로필, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, 1 -피롤리디닐, -NH2, -N(CH3)2, 및 -NHC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6'은 링커 LI 연결점이 *로 표시된 아래 제시된 구조로부터 선택된다.
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
PLM의 일 실시양태에서 화학식 (E3Ga) 내지 (E3Gd)의 구조를 가지며, 링커 부착을 위한 지점으로서 R6' 외에, R4'가 링커 부착 위치로서도 작용할 수 있다. R4'가 링커 연결 부위인 경우, 링커는 R4' 기의 말단 원자에 연결된다.
일 실시양태에서, PLM은
Figure pct00312
,
Figure pct00313
, 또는
Figure pct00314
로부터 선택되고, 여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H, O-H), 또는 할로겐이 사용되어 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
, 또는
Figure pct00323
;
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H, O-H), 또는 할로겐이 사용되어 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
화학식 (Q)의 화합물의 일부 실시양태에서, PLM은
Figure pct00324
, 또는
Figure pct00325
이다.
일 실시양태에서, PLM은 알라닌-발린-프롤린-이소류신 테트라펩티드 단편 또는 그의 비천연 모방체를 포함한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00326
여기서 R은 H 또는 메틸이고; 여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00327
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H, O-H), 또는 할로겐이 사용되어 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00328
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H)를 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은
Figure pct00329
이고
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00330
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H), 또는 할로겐을 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00331
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H), 또는 할로겐을 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00332
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H), 또는 할로겐을 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00333
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H), 또는 할로겐을 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00334
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H), 또는 할로겐을 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H), 또는 할로겐을 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
일 실시양태에서, PLM은 하기로부터 선택되고,
Figure pct00338
여기서 PLM의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 원자가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, PLM의 하나의 화학기가 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 수소 (예를 들어, C-H, N-H), 또는 할로겐을 사용하여 PLM과 링커 LI 사이의 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, N-H 기의 수소가 대체되어 PLM과 링커 LI 사이에 공유 결합을 형성한다.
치료적 용도
본 화합물은 여러 방법에서 용도를 찾는다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 화합물은 안드로겐 수용체 (AR)를 조절하는 방법에 유용하다. 따라서, 일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (Q)의 화합물의 용도를 제공하며,
여기서 PTC는 조절 안드로겐 수용체 (AR) 활성을 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (A-I), (B)-(D), (E), (E-I)-(E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H), 및 (H-I) ("화학식 (I)-(VI) 및 (A)-(H-I)"), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조 또는 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 갖는다.
예를 들어, 일부 실시 양태에서, 조절 안드로겐 수용체 (AR) 활성은 포유류 세포에서 일어난다. 조절 안드로겐 수용체 (AR)는 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 포유 동물 대상체)에 있을 수 있고 임의의 설명된 병태 또는 질환의 치료 용도일 수 있다.
일 실시 양태에서, 조절 AR은 AR에 결합한다. 다른 실시 양태에서, 조절 AR은 AR을 억제한다.
일 실시 양태에서, 조절 AR은 AR N-말단 도메인 (NTD)을 조절한다. 일 실시 양태에서, 조절 AR은 AR NTD에 결합한다. 다른 실시 양태에서, 조절 AR은 AR NTD를 억제한다. 일 실시 양태에서, 조절 AR은 AR N-말단 도메인 (NTD)을 조절한다. 일부 실시 양태에서, AR을 조절하는 것은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 (NTD)의 트랜스 활성화를 억제하는 것이다.
다른 실시 양태에서, 조절 안드로겐 수용체 (AR) 활성은 전립선 암, 유방암, 난소 암, 방광암, 췌장암, 간세포 암, 자궁 내막 암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 구근 위축, 연령 관련 황반 변성 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 적응증은 전립선 암이다. 다른 실시 양태에서, 전립선 암은 원발성/국소화된 전립선 암, 국소 진행성 전립선 암, 재발성 전립선 암, 전이성 전립선 암, 진행성 전립선 암, 또는 전이성 거세 저항성 전립선 암 (CRPC), 또는 호르몬 민감성 전립선 암이다. 다른 실시 양태에서, 전립선 암은 안드로겐 의존성 전립선 암이다. 다른 실시 양태에서, 척추 및 구근 위축은 케네디 병이다.
본 개시 내용의 일 실시 양태에서, PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (Q)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 세포 증식과 관련된 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시 양태에서, 본 발명은 전립선 암 또는 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
본 개시 내용의 일 실시 양태에서, PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 치료적 유효량의 화학식 (Q)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 증식의 감소, 억제 또는 개선하는 방법이 제공된다. 일 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법에서 감소, 억제 또는 개선은 생체 내에서이다. 또 다른 실시 양태에서, 감소, 억제 또는 개선은 시험관 내에서이다.
일 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법의 세포는 암 세포이다. 일 실시 양태에서, 암 세포는 전립선 암 세포이다. 일 실시 양태에서, 전립선 암 세포는 원발성/국소화된 전립선 암 (신규 진단 또는 초기 단계), 국소 진행성 전립선 암, 재발성 전립선 암 (예를 들어, 1차 요법에 반응하지 않은 전립선 암), 전이성 전립선 암, 진행성 전립선 암 (예: 재발성 전립선 암에 대한 거세 후), 전이성 거세 저항성 전립선 암 (CRPC) 또는 호르몬 민감성 전립선 암의 세포이다. 다른 실시 양태에서, 전립선 암 세포는 전이성 거세 저항성 전립선 암 세포이다. 다른 실시 양태에서, 전립선 암 세포는 안드로겐 의존성 전립선 암 세포 또는 안드로겐 독립성 전립선 암 세포이다. 일 실시 양태에서, 암 세포는 유방암 세포이다.
일 실시 양태에서, 세포 증식과 관련된 병태 또는 질환은 암이다. 본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 일 실시 양태에서, 암은 전립선 암, 유방암, 난소 암, 자궁 내막 암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 구근 위축, 연령 관련 황반 변성으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, 병태 또는 질환은 전립선 암이다. 일 실시 양태에서, 전립선 암은 원발성/국소화된 전립선 암, 국소 진행성 전립선 암, 재발성 전립선 암, 전이성 전립선 암, 진행성 전립선 암, 전이성 거세 저항성 전립선 암 (CRPC) 또는 호르몬 민감성 전립선 암으로부터 선택된다. 또 다른 실시 양태에서, 전립선 암은 전이성 거세 저항성 전립선 암이다. 일부 실시 양태에서, 전립선 암은 안드로겐 의존성 전립선 암 세포 또는 안드로겐 독립성 전립선 암이다. 일 실시 양태에서, 병태 또는 질환은 유방암이다.
본 개시 내용의 다른 실시 양태에서, 종양 세포와, PTC가 화학식(I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 치료 유효량의 화학식 (Q)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체를 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 성장을 감소 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일 실시 양태에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양 부피의 감소를 포함한다. 일 실시 양태에서, 종양 성장을 감소 또는 예방하는 것은 종양의 완전한 제거를 포함한다. 일 실시 양태에서, 종양 성장을 감소 또는 예방하는 것은 기존 종양이 성장하는 것을 중단 (stopping) 또는 중단 (halting)하는 것을 포함한다. 일 실시 양태에서, 종양 성장을 감소 또는 예방하는 것은 종양 성장 속도의 감소를 포함한다. 일 실시 양태에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 본원에 개시된 방법으로 환자를 치료하기 전의 종양 성장 속도 (r1)가 상기 치료후 종양 성장 속도 (r2)보다 빨라 r1 > r2이 되도록 하는 종양 성장 속도의 감소를 포함한다.
일 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법에서 감소 또는 예방은 생체 내에서이다. 다른 실시 양태에서, 치료는 시험관 내에서이다.
일 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법의 종양 세포는 전립선 암, 유방암, 난소 암, 자궁 내막 암 또는 타액선 암종으로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, 종양 세포는 전립선 암 종양 세포이다. 일 실시 양태에서, 전립선 암 종양 세포는 원발성/국소화된 전립선 암, 국소 진행성 전립선 암, 재발성 전립선 암, 전이성 전립선 암, 진행성 전립선 암, 전이성 거세 저항성 전립선 암 (CRPC), 또는 호르몬 민감성 전립선 암의 종양 세포이다. 다른 실시 양태에서, 전립선 암은 전이성 거세 저항성 전립선 암이다. 일부 실시 양태에서, 전립선 암은 안드로겐 의존성 전립선 암 또는 안드로겐 독립성 전립선 암이다. 다른 실시 양태에서, 종양 세포는 유방암 종양 세포이다.
제약 조성물 및 제형
본 개시 내용은 또한 대상체에서 안드로겐 수용체 (AR)를 조절하기 위한 제약 조성물을 포함한다. 일 실시 양태에서, 제약 조성물은 PTC가 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (A-I), (B)-(D), (E), (E-I)-(E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H), 및 (H-I) ("화학식 (I)-(VI) 및 (A)-(H-I)"), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 개시 내용의 일 실시 양태에서, 제약 조성물은 PTC가 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 치료 유효량의 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물 또는 약제학상 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물을 포함하며, PTC는 표 A, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, 본원에 기술된 제약 조성물은 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물을 포함하며, PTC는 표 B로부터 선택된 구조, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물을 포함하며, PTC가 A1-A234 또는 B1-B11로부터 선택된 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다.
일 실시 양태에서, PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 하나 이상의 화학식 (Q)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 하나 이상의 추가 치료 활성제를 추가로 포함한다. 일 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 치료 활성제는 암, 신경계 질환, α-시누클레인의 비정상적인 축적을 특징으로 하는 장애, 노화 과정 장애, 심혈관 질환, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 미토콘드리아 관련 질환, 정신 지체, 난청, 실명, 당뇨병, 비만, 자가 면역 질환, 녹내장, 레버 유전성 시신경 병증 (Leber's Hereditary Optic Neuropathy) 및 류마티스 관절염을 치료하는데 유용한 치료제로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제; 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, 다롤루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드, ODM-204, TAS3681을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 억제제; 갈레테론, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CYP17의 억제제; 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀 (XRP-6258)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세관 억제제; 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 PD-1 또는 PD-L1의 조절제; 시프로테론 아세테이트, 류프롤리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제; 피나스테라이드, 두타스테라이드, 투로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 이존스테라이드, FCE 28260, SKF105, 111을 포함하지만 이에 제한되지 않는 5-알파 환원 효소 억제제; 베바시주맙 (Avastin)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 내피 성장 인자 억제제; OSU-HDAC42를 포함하지만 이에 제한되지 않는 히스톤 데아세틸라제 억제제; VITAXIN을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인테그린 알파-v-베타-3 억제제; 수니투밉을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수용체 티로신 키나제; 알펠리십, 부파를리십, 이데얼리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 크리조티닙, 알렉티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 역 형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; ZD-4054를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엔도텔린 수용체 A 길항제; MDX-010 (이필리무맙)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-CTLA4 억제제; OGX 427을 포함하지만 이에 제한되지 않는 열 충격 단백질 27 (HSP27) 억제제; ARV-330, ARV-110을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 분해제; VPC-14449를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제; BI-894999, GSK25762, GS-5829를 포함하지만 이에 제한되지 않는 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제; 신토카미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-말단 도메인 억제제; 라듐 233 또는 이의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파-입자 방출 방사성 치료제; 니클로사미드; 또는 이의 관련 화합물; 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피핀독시펜, 라소폭시펜, 엔클로미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 풀베스트란트, ZB716, OP-1074, 엘라세스트란트, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604를 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD); 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아로미타제 억제제; 미페프리스톤, 로나프리슨, 오나프리스톤, 아소프리스닐, 로나프리스닐, 울리프리스탈, 텔라프리스톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM); 미페프리스톤, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150을 포함하지만 이에 제한되지 않는 글루코코르티코이드 수용체 억제제; 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립을 포함하는 CDK4/6 억제제; 트라스투주맙, 네라티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HER2 수용체 길항제; 에베로리무스, 템시롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 라파마이신 (mTOR) 억제제의 포유류 표적이다.
본 개시 내용의 추가 실시 양태에서, PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학상 허용되는 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 약제학상 허용되는 부형제 및 보조제는 다양한 목적을 위해 조성물 또는 제형에 첨가된다. 또 다른 실시 양태에서, PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물은 약제학상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 일 실시 양태에서, 약제학상 허용되는 담체는 약제학상 허용되는 부형제, 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일 실시 양태에서, 적합한 약제학상 허용되는 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라아제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 제약 조성물은 제약 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분을 당 업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 제약 조성물은 예를 들어 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제와 같은 추가의 상용성, 약제학적 활성 물질을 함유할 수 있거나, 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태의 물리적 제형화에 유용한 추가 물질, 예컨대 염료, 향료, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 그러한 물질이 첨가될 때 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 부당하게 방해해서는 안된다. 제형은 멸균될 수 있고, 원한다면 제형의 올리고 뉴클레오타이드(들)와 유해하게 상호 작용하지 않는 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본 개시 내용의 목적을 위해, 본 개시 내용의 화합물은 약제학상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제형에서 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여용으로 제형화될 수 있다. 여기에서 사용되는 비경구라는 용어는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥 내, 근육 내 및 동맥 내 주사를 포함한다. 본원에서 사용되는 동맥 내 및 정맥 내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 원하는 투여 경로에 적합한 일상적인 절차에 따라 제형화될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 이식 또는 주사용 제제로 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체 (예를 들어, 난용성 염으로서)로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열원이 없는 멸균수와 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 이러한 투여 방법 각각에 적합한 제형은 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에서 찾을 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 제약 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 주입, 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 공정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 기술을 사용하여 제조된다.
일 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 개시된 바와 같은, PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및/또는 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 화학식(Q)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시 양태에서, 적합한 약제학상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학상 허용되는 담체는 당업자에게 잘 알려져 있으며 약 0.01 내지 약 0.1 M 및 바람직하게는 0.05M 인산염 완충액 또는 0.8% 식염수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 약제학상 허용되는 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 본 출원에서 사용하기에 적합한 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 수성 담체는 물, 에탄올, 알코올성/수성 용액, 글리세롤, 식염수 및 완충 매질 포함하는 에멀젼 또는 현탁액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 경구용 담체는 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 가압 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 둘 다의 혼합물 또는 약제학상 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학상 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 향료, 현탁제, 증점제, 색상, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투 조절제와 같은 다른 적합한 제약 첨가제를 함유할 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 물 (부분적으로 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알코올 (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함함) 및 그 유도체, 및 오일 (예: 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르를 포함할 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 화합물을 포함하는 멸균 액체 형태로 유용하다. 본원에 개시된 가압 화합물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약제학상 허용되는 추진제일 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 고체 담체는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산 이칼슘, 만니톨 등과 같은 불활성 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용하는 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다; 캡슐화 재료일 수도 있다. 분말에서 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분 고체일 수 있다. 정제에서 활성 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양과 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 최대 99%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 인산 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하고, 임의로 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스) 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 원하는 방출 프로파일을 제공하는 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 위 이외의 장의 일부에서 방출을 제공하기 위해 정제에 장용 코팅이 선택적으로 제공될 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 비경구 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거 및 고정 오일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 정맥 내 담체는 체액 및 영양 보충제, 링거 덱스트로스 등에 기초한 전해질 보충제 등을 포함한다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 가스 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 담체는 당 업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 필요에 따라 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 혼합될 수 있다. 담체는 또한 당 업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 화합물과 유해하게 반응하지 않는 방법을 사용하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 제형에 희석제를 첨가할 수 있다. 희석제는 고체 제약 조성물 및/또는 조합물의 부피를 증가시키고, 조성물 및/또는 조합물을 함유하는 약제학적 투여형을 환자 및 간병인이 취급하기 쉽게 만들 수 있다. 고체 조성물 및/또는 조합물을 위한 희석제는 예를 들어 미정질 셀룰로스 (예: AVICEL), 극세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘 이수화물, 삼염기성 인산 칼슘, 카올린, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예: EUDRAGIT(r)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다.
추가 실시 양태는 제형이 고체, 분말, 액체 및 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 제형에 관한 것이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 고체 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 과립 및/또는 응집체)이다. 이러한 특정 실시 양태에서, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 공지된 하나 이상의 성분을 포함하는 고체 제약 조성물.
정제와 같은 투여 형태로 압축되는 고체 제약 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 기능을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 제약 조성물 및/또는 조합물을 위한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머 (예를 들어, 카보폴), 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 트라가칸트 검, 수소화 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 (예: KLUCEL), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예: METHOCEL), 액체 포도당, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예: KOLLIDON, PLASDONE), 전호화 전분, 나트륨 알긴산 및 전분을 포함한다.
압축된 고체 제약 조성물의 환자의 위장 내 용해 속도는 조성물 및/또는 조합물에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (예: AC-DI-SOL 및 PRIMELLOSE), 콜로이드성 이산화 규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예: KOLLIDON 및 POLYPLASDONE), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 규산염, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 (예: EXPLOTAB), 감자 전분 및 전분을 포함한다.
비-압축 고체 조성물 및/또는 조합물의 유동성을 개선하고 투여의 정확성을 개선하기 위해 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기성 인산 칼슘을 포함한다.
분말 형태의 조성물을 압축하여 정제와 같은 제형을 제조할 때, 조성물은 펀치 및 다이(dye)로부터 압력을 받는다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이(dye) 표면에 부착되는 경향이 있어 제품에 구멍이 나거나 기타 표면이 불규칙해질 수 있다. 윤활제를 조성물 및/또는 조합물에 첨가하여 접착력을 줄이고 다이(dye)로부터 제품의 방출을 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향미 증강제는 투여 형태를 환자에게 더 맛있어 보이게 만든다. 본 발명의 조성물 및/또는 조합물에 포함될 수 있는 의약품용 일반적인 향미제 및 향미 증강제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 투여 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약제학상 허용되는 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 액체 (예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및/또는 용액)이다. 이러한 특정 실시 양태에서, 액체 제약 조성물은 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 공지된 성분을 사용하여 제조된다.
액체 제약 조성물은 PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 화학식(Q)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 임의의 다른 고체 부형제를 사용하여 제조될 수 있고, 여기서 성분은 물, 식물성 기름, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁된다.
예를 들어, 비경구 투여용 제형은 일반적인 부형제로서 멸균수 또는 식염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 수소화된 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체 적합성, 생분해성 락타이드 중합체, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출을 제어하는 데 유용한 부형제일 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템에는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식 가능한 주입 시스템 및 리포솜이 포함된다. 흡입 투여용 제형은 부형제, 예를 들어 락토스를 함유하거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-아우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 비강 드롭제 형태로 투여하기 위한 유성 용액 또는 비강으로 적용되는 겔 형태일 수 있다. 비경구 투여용 제형은 또한 협측 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 메톡시살리실레이트 또는 질 투여용 시트르산을 포함할 수 있다.
액체 제약 조성물은 조성물 및 조합물 전체에 균일하게 분산되도록 하는 유화제, 활성 성분 또는 액체 담체에 용해되지 않는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물 및/또는 조합물에 유용할 수 있는 유화제는 예를 들어 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 포함한다.
액체 제약 조성물은 또한 제품의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제에는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 전분 트라가칸트 및 잔탄 검이 포함된다.
아스파탐, 락토스, 소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로스, 아스파탐, 과당, 만니톨, 인버트 당 등의 감미료를 첨가하여 맛을 개선할 수 있다.
저장 안정성을 향상시키기 위해 알코올, 벤조산 나트륨, 부틸화 하이드록이실 톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 섭취하기에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다.
액체 조성물은 또한 구콘산, 젖산, 구연산 또는 아세트산, 구콘산 나트륨, 젖산 나트륨, 구연산 나트륨 또는 아세트산 나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택과 사용되는 양은 해당 분야의 표준 절차 및 참고 작업에 대한 경험과 고려를 바탕으로 제형 과학자가 쉽게 결정할 수 있다.
일 실시 양태에서, 제약 조성물은 주사 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내 등) 투여용으로 제조된다. 이러한 특정 실시 양태에서, 제약 조성물은 담체를 포함하고 물과 같은 수용액 또는 Hanks 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제형화된다. 특정 실시 양태에서, 다른 성분이 포함된다 (예를 들어, 용해도를 돕거나 보존제로 작용하는 성분). 특정 실시 양태에서, 주사 가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주사를 위한 특정 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공된다. 특정 주사용 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 주사용 제약 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방유, 예컨대 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 및 리포솜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 이러한 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 약제의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
멸균 주사 제제는 또한 1,3-부탄-디올 중의 용액 또는 동결 건조 분말로 제조된 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무미 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 마찬가지로 사용될 수 있다. 정맥 내 투여용 제형은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 제형은 또한 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 가용화제 및 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐된 용기에 건조 동결 분말 또는 무수 농축물과 같이 단위 투여 형태로 별도로 공급되거나 함께 혼합된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균된 제약 등급의 물, 식염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입 병과 함께 제형으로 분배될 수 있다. 화합물이 주사로 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공되어 투여 전에 성분이 혼합될 수 있다.
적합한 제형은 제형을 의도된 수용자의 체액과 등장성으로 만드는, 항산화제, 완충제, 정균제, 살균성 항생제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 추가로 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 데포(depot) 제제로 제형화된다. 이러한 특정 데포 제제는 일반적으로 비-데포 제제보다 오래 작동한다. 특정 실시 양태에서, 이러한 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시 양태에서, 데포 제제는 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제조된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포솜 및 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 것을 포함하는 특정 제약 조성물을 제조하는데 유용하다. 특정 실시 양태에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 공용매 시스템을 포함한다. 이러한 특정 공용매 시스템은 예를 들어 벤질 알코올, 비극성 계면 활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 이러한 공용매 시스템의 비제한적 예는 VPD 공용매 시스템이며, 이는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면 활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수 에탄올의 용액이다. 이러한 공용매 시스템의 비율은 용해도 및 독성 특성을 크게 변경하지 않고 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 정체는 다양할 수 있다: 예를 들어, 폴리소르베이트 80 대신 다른 계면 활성제를 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 다양할 수 있고; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있으며; 그리고 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 서방형 시스템을 포함한다. 이러한 서방형 시스템의 비제한적인 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 특정 실시 양태에서, 서방형 시스템은 화학적 성질에 따라 수 시간, 수일, 수주 또는 수개월에 걸쳐 약제를 방출할 수 있다.
본 개시 내용의 적절한 제약 조성물은 대상체에게 조성물의 임의의 임상적으로 허용 가능한 투여 경로에 따라 결정될 수 있다. 조성물이 투여되는 방식은 부분적으로 원인 및/또는 위치에 따라 달라진다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다. 이 방법은 원하는 생물학적 반응, 예를 들어 치료될 병태, 예를 들어 종양학 및 신경학 장애의 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화, 개선 또는 예방하는 데 효과적인 양을 달성하기 위한 유효량의 제제 또는 화합물 (또는 제제 또는 화합물을 포함하는 조성물)을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 측면에서, 투여 경로는 전신, 예를 들어 경구 또는 주사이다. 제제 또는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 유도체는 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 직장, 흉막 내, 척수 내, 문맥 내 및 비경구로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 투여 경로는 국소(local), 예를 들어 국소(topical), 종양 내 및 종양 주변이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 경구 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 실시 양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 작용제 및 약제학상 허용되는 담체를 조합하여 제형화된다. 이러한 특정 담체는 제약 조성물이 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 적합한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 셀룰로스 제제를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 실시 양태에서, 이러한 혼합물은 임의로 분쇄되고 보조제가 임의로 첨가된다. 특정 실시 양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 형성된다. 특정 실시 양태에서, 붕해제 (예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨)이 첨가된다.
특정 실시 양태에서, 당의정 코어에는 코팅이 제공된다. 이러한 특정 실시 양태에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 경구 투여용 제약 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐이다. 이러한 특정 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 하나 이상의 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합된 하나 이상의 본 발명의 약제를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 경구 투여용 제약 조성물은 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이다. 특정 연질 캡슐에서, 본 발명의 하나 이상의 약제는 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁된다. 또한 안정화제를 추가할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 제약 조성물은 협측 투여를 위해 제조된다. 이들 특정 제약 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지이다.
특정 실시 양태에서, 경 점막 투여를 위해 제약 조성물이 제조된다. 이러한 특정 실시 양태에서, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 업계에 알려져 있다.
특정 실시 양태에서, 제약 조성물은 흡입 투여용으로 제조된다. 이러한 특정 흡입용 제약 조성물은 가압된 팩 또는 분무기에서 에어로졸 스프레이의 형태로 제조된다. 이러한 특정 제약 조성물은 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 포함한다. 가압 에어로졸을 사용하는 특정 실시 양태에서, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이러한 특정 제형은 본 발명의 약제와 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말베이스의 분말 혼합물을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 정맥 내 경로에 의해 투여된다. 추가 실시 양태에서, 비경구 투여는 볼루스 또는 주입에 의해 제공될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 투여를 위해 제약 조성물이 제조된다. 이러한 특정 제약 조성물은 코코아 버터 및/또는 다른 글리세라이드와 같은 공지된 성분을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 제약 조성물은 국소 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 제약 조성물은 연고 또는 크림과 같은 부드러운 보습베이스를 포함한다. 예시적인 적합한 연고베이스는 바셀린, 바셀린 플러스 휘발성 실리콘, 및 라놀린 및 유중수 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 적합한 크림베이스는 냉크림 및 친수성 연고를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시 양태에서, 치료 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장하기에 충분하다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
특정 실시 양태에서, PTC가 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (AI), (B) 내지 (D), (E), (EI) 내지 (E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H) 및 (H-I) ("화학식 (I)-(VI) 및 (A)-(H-I)") 및 (a)의 구조를 갖는 화학식 (Q)의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물은 전구 약물로 제형화된다. 특정 실시 양태에서, 생체 내 투여시, 전구 약물은 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료적으로 더 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시 양태에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태보다 투여하기 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들어, 특정 예에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태보다 더 생물학적으로 이용 가능할 수 있다 (예를 들어, 경구 투여를 통해). 특정 예에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 특정 실시 양태에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태보다 수용성이 낮다. 특정 예에서, 이러한 전구 약물은 수용성이 이동성에 해로운 세포막을 가로지르는 우수한 투과성을 보유한다. 특정 실시 양태에서, 전구 약물은 에스테르이다. 이러한 특정 실시 양태에서, 에스테르는 투여시 대사적으로 카복실산으로 가수 분해된다. 특정 예에서, 카복실산 함유 화합물이 상응하는 활성 형태이다. 특정 실시 양태에서, 전구 약물은 산기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)를 포함한다. 이러한 특정 실시 양태에서, 펩티드는 투여시 절단되어 상응하는 활성 형태를 형성한다.
특정 실시 양태에서, 전구 약물은 활성 화합물이 생체 내 투여시 재생되도록 약학적 활성 화합물을 변형시킴으로써 생산된다. 전구 약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경하거나, 부작용이나 독성을 가리거나, 약물의 풍미를 개선하거나, 약물의 다른 특성이나 속성을 변경하도록 설계될 수 있다. 약력학적 과정 및 생체 내 약물 대사에 대한 지식으로 인해, 당업자는 일단 약학적 활성 화합물이 알려지면 화합물의 전구 약물을 설계할 수 있다 (예를 들어, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 참조).
다양한 측면에서, PTC가 화학식 (I) 내지 (VI) 및 (A) 내지 (H-I), (i)-(iv) 또는 (a)의 구조를 갖는 화학식 (Q)의 PTC, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 표 A 및 B에 개시된 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물의 양은 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중 (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg)으로 투여될 수 있다.
약제학상 허용되는 혼합물에서 개시된 화합물의 농도는 투여될 화합물의 투여량, 사용된 화합물(들)의 약동학적 특성 및 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 제제는 단일 용량 또는 반복 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 그의 염을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 치료는 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물(들)의 제형 및 투여 경로를 포함한 여러 요인에 따라 매일 또는 더 자주 투여될 수 있다. 일반적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시 내용의 화합물 또는 제약 조성물은 단일 또는 다중 단위 투여 형태로 제조 및/또는 투여될 수 있다.
이제 본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 이는 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이고, 이들은 예시로서 제공되고 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
본 개시 내용은 이제 일반적으로 설명되며, 본 발명의 특정 측면 및 실시 양태의 예시 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
합성 제조
본 발명의 신규 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 그에 대한 변형과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 44th. Ed., Wiley & Sons, 2006뿐만 아니라 Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, publisher, New York, 1992에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 텍스트에 인용된 문헌 방법으로 제조될 수 있다. 다음 반응식은 이러한 골격의 확립된 알려진 합성을 묘사한다.
본 발명의 화합물의 기 및/또는 치환기는 하기 텍스트에 인용된 문헌 방법으로 합성되고 이들 골격에 부착될 수 있다. 다음 반응식은 이 결합자를 수행하기 위한 알려진 기술을 설명한다.
일반 합성
본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 반응 조건이 주어지며, 반응 생성물은 결정화, 다양한 유기 용매, 예컨대 헥산, 사이클로 헥산, 에틸 아세테이트, 메탄올 등을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피 또는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피를 포함한 일반적으로 알려진 방법으로 정제할 수 있다.
PTC의 대표적인 합성
표 A 및 B의 화합물 합성에 대해서는 절차에 대해 PCT/US2019/057034를 참조한다. PCT/US2019/057034의 개시 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
실시예 1: 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐-옥사졸 (A3)의 합성
DMF (3 mL) 중 4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페놀 (7) (0.135 g, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3 (0.197 g, 0.6 mmol)의 현탁액에 (4-메틸설포닐옥사졸-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2) (0.1 g, 0.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 H2O (8 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐-옥사졸 (A1) (37.9 mg, 수율: 23.6%)을 황색 오일로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 96.25%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.82 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.15 (t, J=5.73 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.50 Hz, 2H) 3.18 (s, 3H), 2.28 (quin, J=6.17 Hz, 2 H), 1.62 (s, 6H). LCMS (M + 23) m/z: 계산 533; 검출 556.
실시예 2: 4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸)-1-(메틸설포닐)-1H-이미다졸 (A5)의 합성
DCM (2 mL)　중 4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1H-이미다졸 (6) (80 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.5 mmol)　의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (41 mg, 0.4 mmol)를　0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (5 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1-(메틸 설포닐)-이미다졸 (A5) (16 mg, 수율: 16.6%)을　무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.15 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.63 (s, 6H). LCMS (220 nm): 95.2%. LCMS (M + 1) m/z: 계산 530.1; 검출 531.0.
실시예 3: 2-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-5-(메틸설포닐)-1, 3, 4-옥사디아졸 (A7)의 합성
DCM (5 mL) 중 3-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)에틸)-5-(메틸티오)-4H-피라졸 (5) (220 mg, 0.49 mmol)의 용액에 m-CPBA (85% 순도, 226 mg, 4.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 켄칭하고, 이어서 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 2-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-5-(메틸설포닐)-1,3,4-옥사디아졸 (A7) (74 mg, 수율: 31.6%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 4.15 (t, J=5.73 Hz, 2 H), 3.86 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 2.28 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 1.63 (s, 6 H). LCMS (220 nm): 97%. LCMS M+H+) m/z: 계산 532.04, 검출 533.1.
실시예 4: 5-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (A13)의 합성
DMF (20 mL) 중 5-(클로로메틸)-4-메틸설포닐-옥사졸 (6) (500 mg, 2.56 mmol), 4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페놀 (11) (919 mg, 2.56 mmol) 및 Cs2CO3 (1.67 g, 5.11 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 얻은 용액을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC로 검출하였다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐-옥사졸 (528 mg, 수율: 39.8%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.92 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). MS(M+H+) m/z: 계산 517.0; 검출 518.1, 540.0.
실시예 5: N-((3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페닐) 이속사졸-5-일)메틸)메탄설폰아미드 (A22)의 합성
DCM (3 mL) 중 [3-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]이속사졸-5-일]메탄아민 (7) (60 mg, 0.13 mmol)의 용액에　　TEA (40 mg, 0.40 mmol) 및 MsCl (18 mg, 0.16 mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 　반응물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 　TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (5 mL)에 붓고 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 N-((3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페닐)이속사졸-5-일)메틸) 메탄설폰아미드 (A22) (5 mg, 수율: 7.11%)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 89.4%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 7.73 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.68 (s, 6H). LCMS(M+H+) m/z: 계산 530.0; 검출 531.0.
실시예 6: N-(tert-부틸)-3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)-N-(4-((4-(메틸-설포닐)옥사졸-5-일)메톡시)페닐)아닐린 (A31)의 합성
DMF (5 mL) 중 4-[N-tert-부틸-3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)아닐리노]페놀 (9) (110 mg, 0.283 mmol) 및 Cs2CO3 (277 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 5-(클로로메틸)-4-메틸설포닐-옥사졸 (10) (83 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (5 mL)로 켄칭하고 EtAOC (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 p-HPLC (TFA)로 정제하여 N-tert-부틸-3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)-N-[4-[(4-메틸설포닐-옥사졸-5-일)-메톡시]-페닐]아닐린 (A31) (36.5 mg, 수율: 23.5%)을 황색 고체로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 91.7%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). LCMS (M + Na+) m/z: 계산 546.1; 검출 569.1.
실시예 7: 4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)-N-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일)메틸)아닐린 하이드로클로라이드 (A32)의 합성
DMF (2 mL) 중 5-(클로로메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (5) (200 mg, 0.5 mmol) 및 Ag2CO3 (564 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)아닐린 (4) (382 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, H2O (6 mL)에 붓고, EtOAc (2 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (4 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)-N-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일) 메틸)아닐린 하이드로클로라이드 (A32) (20 mg, 수율: 3.8%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 4H), 7.04-6.93 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산: 516.0; 검출 517.0.
실시예 8: 5-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일) 페녹시)에틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (A35)의 합성
5-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)에틸)-4-(메틸티오)옥사졸 (8) (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DCM (3 mL) 중 mCPBA (80% 순도, 64 mg, 0.3 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (6 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 p-HPLC (TFA)로 정제하여 5-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)에틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (21.7 mg, 수율: 40.8%)을 백색 고체로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 98.5%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 7.94 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.10 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산: 531.0; 검출 532.0.
실시예 9: N-(4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-2-일)메탄설폰아미드 (A38)의 합성
1,4-디옥산 (0.2 mL) 중 2-클로로-4-[[4-[1- [3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐] -1-메틸-에틸]페녹시]메틸]옥사졸 (5) (10 mg, 0.02mmol)의 용액에 메탄설폰아미드 (2.4 mg, 0.02 mmol), Brettphos Pd G3 (2 mg, w20%) 및 t-BuONa (3 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 5%의 원하는 MS 및 90% 출발 물질을 보여주었다. 생성된 20개의 반응 혼합물을 냉각시키고 합하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 N-[[5-브로모-4-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]옥사졸-2-일]메틸]메탄설폰아미드 (2 mg, 수율: 1.8%)를 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (220 nm): 85.79%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산: 532.04; 검출 533.0.
실시예 10: N-[3-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시] 메틸]-1H-피라졸-4-일]메탄설폰아미드 (A40)의 합성
HCl/EtOAc (4M, 2 mL) 중 N-[3-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일]메탄설폰아미드 (9) (70 mg, 0.113 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압하게 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (FA)로 정제하여 N-[3-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-1H-피라졸-4-일]메탄설폰아미드(A40) (11.6 mg, 수율: 18.2%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ p pm 7.71 (s, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 4 H), 6.89 - 6.94 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 6.39 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 6.28 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H). LCMS (M+Na+) m/z: 계산: 531.06; 검출 532.1.
실시예 11: N-(4-((4-(2-(3, 5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸) 피리미딘-5-일)메탄설폰아미드 (A41)의 합성:
DCM (5.0 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 N-(4-((4-(1-(3,5-디클로로르-4-(2-클로로에톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)메틸)피리미딘-5-일)-N-메틸설포닐-카바메이트 (6) (50 mg, 0.062 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 감압하게 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 N-(4-((4-(1-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)메틸)피리미딘-5-일) 메탄설폰아미드 (A41) (8 mg, 수율: 23.7%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.01 (d, J=4.40 Hz, 2 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.16 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 7.10 (s, 2 H), 6.93 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.26 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 3.86 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H). LCMS (M + H+) m/z: 545.05; 검출 546.0. HPLC 순도(220 nm): 84.4%.
실시예 12: N-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페닐) -2-(메틸설폰아미도)옥사졸-4-카복스아미드 (A49)의 합성
DMF (3 mL) 중 2-(메탄-설폰아미도)옥사졸-4-카복실산 (3) (60 mg, 0.3 mmol)의 용액에 4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]아닐린 (4) (104 mg, 0.3 mmol), HATU (133 mg, 0.35 mmol) 및 TEA (0.12 mL, 0.9 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈고, 혼합물을 H2O (1 mL)로 켄칭하고, 그대로 분취-HPLC (TFA)로 정제하여, N-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]-2-(메탄설폰아미도)옥사졸-4-카복스아미드 (A49) (23.2 mg, 수율: 14.6%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산 545.03; 검출 546.0.
실시예 13: 5-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (A54)의 합성
DMF (0.5 mL) 중 4-[1-[3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로 프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페놀 (3) (40 mg, 0.10 mmol) 및 5-(클로로메틸)-4-메틸설포닐-옥사졸 (4) (24 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (66 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (2 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 p-TLC로 정제하여 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐옥사졸 (A54) (18 mg, 수율: 29.9%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS 순도: (220 nm): 93.3%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.62 (s, 6H). LCMS (M + NH4 +) m/z: 계산 551.1; 검출 569.0.
실시예 14: 2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(3-시아노-4-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (A63)의 합성
DMF (2 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (7) (130 mg, 0. 38 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (G) (75 mg, 0. 38 mol) 및 Cs2CO3 (249 mg, 0. 76 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석시키고 H2O (5 mL)에 부었다 . 수성상을 EtOAc (5 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL x 4)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조생성물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(3-시아노-4-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (A63) (53 mg, 수율: 27.8%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 91.1%. 1H NMR(400MHz, CHCl3-d) δ = 8.04 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산 499.1; 검출 500.1.
실시예 15A: N-((2-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일) 페닐)아미노)옥사졸-5-일)메틸)메탄설폰아미드 (A75)의 합성
DCM (2 mL) 및 TFA (0.2 mL) 중 tert-부틸 N-[[2-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]아닐리노]옥사졸-5-일]메틸]-N-메틸설포닐-카바메이트 (5) (25 mg, 0.04 mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 N-[[2-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]아닐리노]옥사졸-5-일]메틸]메탄설폰아미드 (4.6 mg, 수율: 21.9%)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 86%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산: 531.0; 검출 531.6.
실시예 15B: N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐) 프로판-2-일) 페녹시) 메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (A109)의 합성
2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘 (2): MeCN (250 mL) 중 2-클로로-4-메틸-피리미딘 (50.0 g, 398 mmol) 및 NCS (77.9 g, 583 mmol)의 혼합물에 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (28.3 g, 117 mmol)를 20℃에서 분할하여 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. TLC는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 보여주었고 2개의 새로운 반점이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)에 붓고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(클로로메틸) 피리미딘 (22 g, 수율: 31.2%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H).
3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (4): DMF (150 mL) 중 3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (18.0 g, 51.4 mmol) 및 2-클로로-4-(클로로메틸) 피리미딘 (10.1 g, 61.7 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (33.5 g, 103.4 mmol)를 20℃에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (300 mL)에 붓고 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (15.5 g, 수율: 63.3%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H).
N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸) 피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (A109): 1,4-디옥산 (450 mL) 중 3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (15.5 g, 32.5 mmol), 메탄 설폰아미드 (9.3 g, 97.5 mmol), Cs2CO3 (21.2 g, 65.0 mmol) 및 Xantphos (1.88 g, 3.25 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (3.0 g, 3.3 mmol)를 20℃에서 첨가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)에 붓고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고 이어서 p-HPLC (TFA)로 추가로 정제하여 N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (5.30 g, 수율: 30.1%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.02 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99.0%. 정확한 질량: 534.09; 검출 535.1, 537.0. PCT/US2019/057034 참조.
실시예 16: 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-1,5,5-트리메틸아미다졸리딘-2,4-디온 (B2)의 합성
DMF (3 mL) 중 1,5,5-트리메틸아미다졸리딘-2,4-디온 (5) (20 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (70 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 1,3-디클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-(클로로메틸)페닐)프로판-2-일)벤젠 (4) (50 mg, 0.1 mmol)을 25℃에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 　혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 　잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-1,5,5-트리메틸아미다졸리딘 -2,4-디온 (B2) (20 mg, 수율: 31.8%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 96.1%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ = 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 6H), 1.41 - 1.34 (m, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산: 496.1; 검출 497.1.
실시예 17: 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-5,5-디메틸-1-(메틸설포닐)아미다졸리딘-2,4-디온 (B3)의 합성
THF (2 mL)　중 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-5,5-디메틸아미다졸리딘-2,4-디온 (6) ((40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (0.1 mL, 0.2 mmol) 및 NaH (60.0%, 6 mg, 0.2 mmol)를　0℃에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 　TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-5,5-디메틸-1-(메틸설포닐)아미다졸리딘-2,4-디온 (5 mg, 수율: 10.8%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 81.8%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ = 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.76 - 1.71 (m, 6H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산: 526, 검출: 527.
표 C의 화합물 합성에서, 절차에 대해서는 WO 2019/226991을 참조하라. WO 2019/226991의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
실시예 18: (S)-N-(3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐) 프로판-2-일)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (AA51(S)):
MeCN (6 mL) 중 (R)-N-(3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (1g) (30 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 CeCl3·7H2O (34 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 용액을 16시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 백색 페이스트를 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하고 투명한 현탁액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-N-(3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (AA51(S)): (13.7 mg, 42.4%)를 무색 오일로서 제공하였다. LRMS (M + Na+) m/z: 계산 560.05; 검출 560.0. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.01-4.10 (m, 3H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (dd, J =4.0, 11.2 Hz, 2H), 3.70 (dd, J =4.0, 11.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 19: N-(3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (AA31). 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 (R)-N-(3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필)메탄설폰아미드 (2a) (25.0 mg, 0.048 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난 (41 mg, 0.096 mmol, 2.0 eq.)을 0℃에서 10분 동안 처리하였다. 그런 다음 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 포화 용액 (2 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탈이온수 (2 x 30 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 구배 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 아세테이트)로 정제하여 N-(3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (AA31) (30 mg, 88% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LRMS (M + Na+) m/z: 계산 544.06; 검출 544.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 20: 1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-(메틸설포닐)프로판-2-온 (AA55). 화합물 (AA55)은 (S)-2,6-디클로로-4-(2-(4-(2-하이드록시-3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페놀 (3d)을 사용하여 화합물 (AA31)에 따라 합성하였다. 수율 (94.1%). LRMS (M + Na+) m/z: 계산 529.06; 검출 529.3. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24 (s, 2H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
실시예 21: N-(3-(4-(3-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)옥세탄-3-일)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (AA43). DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-(3-(4-(3-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)옥세탄-3-일)페녹시)-2-옥소-프로필)-N-메틸설포닐-카바메이트 (60 mg, 0.1 mmol)의 용액에　포름산 (1 mL)을 첨가하고 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 　반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (HCO2H)로 정제하여 N-(3-(4-(3-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)옥세탄-3-일)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (6.7 mg, 수율: 13.2%)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 94.5%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.18-7.10 (m, 4H), 6.93 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 5.20 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 5.12 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (br d, J=4.2 Hz, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.87 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.30 (br t, J=5.8 Hz, 2H).%). LRMS (M + H+) m/z: 계산 535.0; 검출 535.
실시예 22: N-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)벤질)-2-(메틸설폰아미도)아세트아미드 (AA46)의 합성. DMF (5 mL) 중 2-브로모-N-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]메틸]아세트아미드 (5) (100 mg, 0.20 mol) 및 Cs2CO3 (321 mg, 0.98 mmol)의 용액에 메탄설폰아미드 (37.5 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 물 (5 mL)에 붓고 유기층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (3 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (4 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 N-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]메틸]-2-(메탄설폰아미도)아세트아미드 (24.1 mg, 수율: 23.4%)를 황색 검으로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 98.3%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.26-7.18 (m, 4H), 7.14 (s, 2H), 6.34 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.31 (quin, J=6.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산 522.1; 검출 523.0.
실시예 23: N-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-(4-(3-(메틸설폰아미도)-2-옥소프로폭시)페닐)아세트아미드 (AA71)의 합성. HCl/EtOAc (4 M, 4 mL) 중 tert-부틸 (3-(4-(N-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)아세트아미도)페녹시)-2-옥소프로필)(메틸설포닐)카바메이트 (200 mg, 0.2 mmol)의 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 N-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-(4-(3-(메틸설폰아미도)-2-옥소프로폭시)페닐)아세트아미드 (69 mg, 수율: 59.0%)를 황색 오일로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 93.5%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ = 7.26 - 7.21 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (br s, 2H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.28 (quin, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 3H). LCMS (M + H+) m/z: 계산: 538.0; 검출: 539.0.
실시예 24: N-(3-((3',5'-디클로로-4'-(3-클로로프로폭시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (AA73)의 합성. HCl/EtOAc (2 mL) 중 tert-부틸 (3-((3',5'-디클로로-4'-(3-클로로프로폭시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-옥소프로필)(메틸설포닐)카바메이트 (7) (70.0%, 0.13 g, 0. 15 mol)의 용액을　20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 감압하에 농축하였다. 조생성물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 N-(3-((3',5'-디클로로-4'-(3-클로로프로폭시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (29 mg, 수율: 27.0%)를　갈색 오일로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 90.5%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 7.51 - 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.00 - 6.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.17 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 2H). LCMS (M + H+) m/z: 계산: 480.0; 검출 480.0.
실시예 25: N-(3-(4-(3,5-디클로로-4-(3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페네틸)페녹시)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 (AA75)의 합성. TFA (2 mL) 및 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로-2-(메톡시메톡시)프로폭시)페닐)에틸)페녹시)-2-옥소-프로필)-N-메틸설포닐-카바메이트 (9) (180 mg, 0.27 mmol)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 N-(3-(4-(2-(3, 5-디클로로-4-(3-클로로-2-하이드록시-프로폭시)페닐)에틸)페녹시)-2-옥소-프로필)메탄설폰아미드 (13.9 mg, 수율: 9.84%)를 백색 고체로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 92%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 7.06-7.11 (m, 4 H), 6.80-6.86 (m, 2 H), 5.02 (br s, 1 H), 4.63-4.69 (m, 2 H), 4.40 (d, J=5.14 Hz, 2 H), 4.23 (br s, 1 H), 4.12-4.20 (m, 2 H), 3.74-3.90 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.83-2.86 (m, 2 H), 2.79-2.83 (m, 2 H).
실시예 26: N-(3-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페닐) (메틸)아미노)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 (AA81)의 합성. HCl/EtOAc (2 mL) 중 tert-부틸 (3-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)(메틸)아미노)-2-옥소프로필) (메틸설포닐)카바메이트 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 N-(3-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)(메틸)아미노)-2-옥소프로필)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 (7.6 mg, 수율: 9.1%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.16 (br s, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.95 (br s, 2H), 5.70 (br s, 1H), 4.49-4.22 (m, 4H), 4.15-3.81 (m, 4H), 3.18 (br s, 3H), 2.94 (br s, 3H), 1.62 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산: 520.1; 검출 521.0.
표 D의 화합물 합성에서, 절차에 대해서는 WO 2017/177307을 참조하라. WO 2017/177307의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
실시예 27: (R)-3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-디올 (화합물 1a)의 합성. MeCN (12 mL) 중 (S)-4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(((R)-옥시란-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (560 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 CeCl3·7H2O (1118 mg, 3.0 mmol, 2.5 equiv)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 백색 페이스트를 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하고 투명한 현탁액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (512 mg, 92%)을 점착성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.15-7.12 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 4.8 Hz, 10.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 6.6 Hz, 12.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 156.76, 149.30, 148.26, 141.84, 128.52, 127.87, 127.67, 114.35, 73.69, 70.48, 69.26, 63.78, 45.55, 42.34, 30.79; ESI-LRMS [M + Na]+에 대한 계산 485.1, 검출 485.4.
실시예 28: (R)-3-(4-(2-(3,5-디브로모-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-디올 (화합물 3a)의 합성. 실시예27의 화합물 1a를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 화합물 3a를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) = 7.39 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0 Hz, 34.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.57-5.54 (m, 1H), 4.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.71 (dd, J =5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 29: (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 5a)의 합성. 무수 메탄올 (2 mL) 중 (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-(((R)-옥시란-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (15 mg, 0.034 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 에르비움 (III) 트리플루오로메탄설포네이트 (2.1 mg, 0.0034 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 (0.5ml)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10ml)로 추출하였다. 유기층을 탈이온수 (2 x 10 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 5a (12.5 mg, 77.1%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.14-7.10 (m, 4H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 6.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 5.4 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 4.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 6.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.64 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 156.37, 148.81, 147.69, 141.04, 127.95, 127.25, 127.05, 113.81, 73.13, 73.00, 69.93, 68.58, 68.44, 58.88, 45.00, 41.78, 30.25.
실시예 30: (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-((R)-2-하이드록시-3-이소프로폭시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 7a)의 합성. 실시예 28의 화합물 3a를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 화합물 7a를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.13-7.10 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25-4.12 (m, 4H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 5.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 31: (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-((S)-3-플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 8a)의 합성. 디클로로메탄 중 화합물 1a (1 equiv; 실시예 27에 따라 합성됨)의 용액에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (2 equiv) 및 XtalFluor-M (2 equiv)를 연속하여 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 5% 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고 15분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8a를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.16-7.14 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 6.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 5.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 32: (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-((R)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 9a)의 합성. 무수 MeCN (2 mL) 중 (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-(((R)-옥시란-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (12.6 mg, 0.028 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 비스무스 (III) 트리플루오로메탄설포네이트 (1.8 mg, 0.0028 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 (0.5 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기층을 탈이온수 (2 x 10 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9a (8.7 mg, 60.4%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.56 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.23 (m, 3H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 6.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 4.8 Hz, 10.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
실시예 33: (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-((R)-2-하이드록시-3-모르폴리노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 11a)의 합성. 실시예 32의 화합물 9a를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 화합물 11a를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.16-7.11 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27-4.13 (m, 4H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 6H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.65 (s, 6H); ESI-LRMS [M + H]+에 대한 계산 532.1, 검출 534.6.
실시예 34: (R)-1-아미노-3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 12a) 및 N-((R)-3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필)메탄설폰아미드 (화합물 13a)의 합성
(R)-1-아미노-3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 12a)의 합성. MeCN (6 mL) 중 (R)-1-아지도-3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (57 mg, 0.117 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 트리페닐포스핀 (36.7 mg, 0.14 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 탈이온수 (2 ml)로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 탈이온수 (2 x 30 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 Si 겔 상에서 구배 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 디클로로메탄 중 2% 메탄올 내지 디클로로메탄 중 30% 메탄올)로 정제하여 화합물 12a (24.3 mg, 44.9%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.12-7.09 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 157.00, 149.35, 148.31, 141.60, 128.52, 127.81, 127.61, 114.37, 73.78, 70.47, 70.42, 70.14, 45.65, 44.11, 42.34, 30.25; ESI-LRMS [M + H]+에 대한 계산 462.1, 검출 463.9.
N-((R)-3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필)메탄설폰아미드 (화합물 13a)의 합성. 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 (R)-1-아지도-3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (14.3 mg, 0.031 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 트리에틸아민 (12.5 mg, 0.124 mmol, 4.0 equiv) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (3.6 mg, 0.031 mmol, 1.0 equiv)를 0℃에서 10분 동안 순차적으로 처리하였다. 이어서 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 염화암모늄의 포화 용액 (2 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 탈이온수 (2 x 20 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 13a (9.7 mg, 57.9%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.15-7.13 (m, 4H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 5.4 Hz, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 5.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.64 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.94, 148.69, 147.73, 141.57, 127.99, 127.39, 127.05, 113.81, 73.14, 69.92, 68.85, 68.54, 45.19, 44.99, 41.81, 39.98, 30.22.
실시예 35: (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-((S)-3-(에틸설포닐)-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (화합물 14a)의 합성. 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-1-클로로-3-(2,6-디클로로-4-(2-(4-((S)-3-(에틸티오)-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 (14.6 mg, 0.029 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (14.0 mg, 0.081 mmol, 2.8 equiv)을 0℃에서 10분 동안 처리하였다. 그런 다음 3시간 동안 실온으로 가온하였다. 염화암모늄의 포화 용액 (2 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (20 ml), 탈이온수 (2 x 20 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 Si 겔 상에서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 14a (4.7 mg, 31.0%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.18-7.15 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 3H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 5.2 Hz, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 5.2 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 3.39-3.20 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-LRMS [M + Na]+ 에 대한 계산 561.1, 검출 561.5.
실시예 36: (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸페녹시)프로판-1,2-디올 (화합물 22a)의 합성. 실시예 27의 화합물 1a를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 화합물 22a를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) = 6.97-6.94 (m, 4H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 3 H), 3.69 (dd, J = 5.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.55 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) = 155.14, 154.74, 143.23, 142.75, 129.32, 129.23, 125.66, 125.62, 125.22, 125.16, 111.28, 111.16, 70.67, 70.02, 69.48, 69.32, 63.43, 55.50, 47.53, 31.42, 16.86, 16.79.
실시예 37: (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)-3,5-디클로로페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트 (화합물 5dA)의 합성. Ac2O (128 mg, 1.26 mmol, 6.0 equiv.), Et3N (127 mg, 1.26 mmol, 6.0 equiv.) 및 DMAP (26 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv.)를 무수 DCM (5 mL) 중 화합물 5a (100 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv., 실시예 29 참조)의 용액에 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고 유기층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 추가로 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼에 로딩하고 헥산/EtOAc (13/1 내지 6/1)로 용출하여 111 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (수율: 95.0%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.11 (m, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 5.32 - 5.35 (m, 1H), 5.28 - 5.32 (m, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 2H), 4.09 - 4.16 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 5.14, 11.74 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 5.14, 11.74 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.20, 4.40 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 170.8, 170.4, 156.9, 149.4, 148.4, 141.8, 128.7, 127.9, 127.7, 114.5, 71.9, 71.1, 70.9, 66.4, 59.6, 42.7, 42.4, 30.9, 21.4, 21.2.
실시예 38: (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)-3,5-디클로로페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트 (화합물 5aA)의 합성. 무수 아세트산 (4.1 mg, 0.04 mmol, 4.0 equiv)을 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 5a (5.0 mg, 0.01 mmol, 1.0 equiv, 실시예 29 참고), DMAP (0.1 mg, 0.001 mmol, 0.1 equiv) 및 Et3N (4.1 mg, 0.04 mmol, 4.0 equiv)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (5.8 mg, 98.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.11-7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J=8.8, 2H), 5.35-5.26 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.96 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.80, 170.45, 156.96, 149.41, 148.39, 141.80, 128.69, 127.90, 127.70, 114.54, 71.91, 71.12, 70.54, 66.44, 59.62, 42.73, 42.43, 30.90, 21.38, 21.18; ESI-LRMS [M + H]+ 에 대한 계산 561.1, 검출 561.1.
실시예 39: (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)-3,5-디클로로페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-이소프로폭시프로판-2-일 아세테이트 (화합물 7aA)의 합성. 실시예 38의 화합물 5aA를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 실시예 30에 따라 제조된 화합물 7a를 사용하여 화합물 7aA를 합성하였다. 화합물 7aA를 무색 오일로서 얻었다 (6.4 mg, 96.2%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.12-7.08 (m, 4H), 6.85 (d, J=8.8, 2H), 5.36-5.30 (m, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 4.27-4.09 (m, 4H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.15 (dd, J=2.0 Hz, 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.16, 169.78, 156.42, 148.77, 147.72, 141.03, 128.02, 127.20, 127.03, 113.91, 71.97, 71.25, 70.98, 70.30, 66.01, 65.72, 42.06, 41.76, 30.24, 21.60, 21.54, 20.74, 20.52; ESI-LRMS [M + Na]+에 대한 계산 611.1, 검출 611.1.
실시예 40: (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-(에틸설포닐)프로폭시)페닐)프로판-2-일)-2,6-디클로로페녹시)-3-클로로프로판-2-일 아세테이트 (화합물 14aA)의 합성. 실시예 38의 화합물 5aA를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 실시예 35에 따라 제조된 화합물 14a를 사용하여 화합물 14aA를 합성하였다. 화합물 14aA를 무색 오일로서 얻었다 (3.4 mg, 97.3%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.13-7.08 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.8, 2H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.41, 170.16, 158.50, 154.94, 142.86, 142.39, 128.70, 128.03, 127.66, 114.48, 71.87, 71.46, 67.79, 67.05, 52.48, 48.82, 42.69, 42.44, 30.86, 21.15, 20.90, 6.80; ESI-LRMS [M + Na]+에 대한 계산 645.1, 검출 645.1.
실시예 41: (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)-3,5-디클로로페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-모르폴리노프로판-2-일 아세테이트 (화합물 11aA)의 합성. 실시예 38의 화합물 5aA를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 실시예 33에 따라 제조된 화합물 11a를 사용하여 화합물 11aA를 합성하였다. 화합물 11aA를 무색 오일로서 얻었다 (6.8 mg, 97.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.14-7.07 (m, 4H), 6.83 (d, J=8.8, 2H), 5.72-5.70 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.29-4.14 (m, 4H), 3.99-3.94 (m, 3H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.58-3.37 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.54, 170.37, 156.02, 149.12, 148.39, 142.61, 128.67, 128.06, 127.60, 114.34, 71.81, 70.90, 67.26, 65.89, 63.60, 58.52, 53.17, 52.58, 42.64, 42.40, 30.78, 29.87, 21.56, 21.11; ESI-LRMS [M + H]+에 대한 계산 616.1, 검출 616.1.
실시예 42: (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-아세톡시-3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)-2,6-디클로로페녹시)-3-클로로프로판-2-일 아세테이트 (화합물 9aA)의 합성. 실시예 38의 화합물 5aA를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 절차로 실시예 32에 따라 제조된 화합물 9a를 사용하여 화합물 9aA를 합성하였다. 화합물 9aA를 무색 오일로서 얻었다 (5.6 mg, 93.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 9.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.4, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.96 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.21, 169.67, 155.72, 148.93, 142.61, 136.02, 128.53, 127.97, 127.46, 121.62, 120.13, 114.19, 71.66, 70.76, 69.72, 65.27, 49.70, 42.49, 42.26, 30.65, 20.96, 20.91; ESI-LRMS [M + H]+에 대한 계산 597.1, 검출 597.1.
실시예 43: (S)-1-(4-(2-(4-((R)-2-아세톡시-3-(N-(메틸설포닐)아세트아미도)프로폭시)페닐)프로판-2-일)-2,6-디클로로페녹시)-3-클로로프로판-2-일 아세테이트 (화합물 13aA)의 합성. 화합물 13a를 사용하여 실시예 38에 따라 화합물 13aA를 합성하였다. 화합물 13aA를 무색 오일로서 얻었다 (6.0 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.4, 2H), 5.47-5.42 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.29-4.07 (m, 6H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 171.33, 170.47, 170.29, 156.42, 149.13, 148.29, 142.17, 128.58, 127.88, 127.54, 114.33, 71.74, 70.82, 70.36, 67.19, 46.69, 42.66, 42.57, 42.31, 30.73, 24.49, 21.07, 20.03; ESI-LRMS [M + H]+에 대한 계산 666.1, 검출 666.1.
실시예 44: (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)-3,5-디클로로페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-플루오로프로판-2-일 아세테이트 (화합물 8aA)의 합성. 실시예 31에 따라 제조된 화합물 8a를 사용하여 실시예 38에 따라 화합물 8aA를 합성하였다. 화합물 8aA를 무색 오일로서 얻었다 (5.8 mg, 95.9%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) =7.13-7.10 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.97 (dd, J=5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=5.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.58, 170.46, 156.65, 149.33, 148.43, 142.14, 128.73, 127.99, 127.70, 114.48, 82.13, 80.99 (d, J=513.0 Hz), 71.92, 70.98, 70.77, 70.64 (d, J=19.5 Hz), 65.19, 65.15 (d, J=6.0 Hz), 42.73, 42.46, 30.91, 21.22, 21.19; ESI-LRMS [M + H]+에 대한 계산 549.1, 검출 549.1.
실시예 45: (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)-3,5-디클로로페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-디일 디아세테이트 (화합물 1aA)의 합성. 실시예 27에 따라 제조된 화합물 1a를 사용하여 실시예38에 따라 화합물 1aA를 합성하였다. 화합물 1aA를 무색 오일로서 얻었다 (63.0 mg, 97.1%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) =7.14-7.11 (m, 4H), 6.85 (d, J=12.0 Hz, 2H), 5.39-5.33 (m, 2H), 4.45 (dd, J=4.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=6.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.8 Hz, 10.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=4.8 Hz, 10.2 Hz, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.98 (dd, J=5.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=5.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.21, 169.90, 169.77, 156.07, 148.66, 147.76, 141.40, 128.04, 127.28, 127.02, 113.88, 71.24, 70.31, 69.30, 65.55, 62.10, 42.05, 41.77, 30.23, 20.56, 20.50, 20.35; ESI-LRMS [M + Na]+에 대한 계산 611.1, 검출 611.0.
Protac의 일반 합성
화학식 PLM-LI-PTC의 Protac 또는 그의 약제학상 허용되는 염은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께 본원에 기재된 일반적인 접근법에 의해 제조될 수 있다. PLM과 LI 사이 및 PTC와 LI 사이의 공유 결합은 아미드 형성, 에스테르 형성, 카바메이트 형성, 우레아 형성, 에테르 형성, 아민 형성 및 각종 C-C 및 C=C 결합 형성을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 알려진 화학에 의해 형성될 수 있다.
일 실시양태에서, PTC는 이탈기로서 적합한 화학기를 가질 수 있고 링커 LI은 친핵체로서 적합한 화학기를 가질 수 있다 (반응식 1).
반응식 1. PTC-LI 공유 결합 형성의 일반적인 예
Figure pct00339
반응식 1에서, LG는 할로겐 및 설포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 메실레이트)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 공지된 임의의 이탈기일 수 있다. 반응식 1에서, Nu-H는 -OH 및 -NH2를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 공지된 임의의 친핵체일 수 있다. 반응식 1에서 R3은 PLM과 공유 결합을 형성하는 데 유용한 화학기일 수 있다. 일 실시양태에서, R3은 PTC와 LI 사이에 공유 결합을 형성하는 반응을 방해하지 않도록 일반적으로 알려진 보호기에 의해 보호된다.
반응식 2. PTC-LI 공유 결합 형성의 일반적인 예
Figure pct00340
반응식 2에서, LG는 할로겐 및 설포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 메실레이트)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 알려진 임의의 이탈기일 수 있다. 반응식 2에서 친전자체는 카복실산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 알려진 임의의 기일 수 있다. 반응식 2에서, Nu-H는 -OH 및 -NH2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 공지된 임의의 친핵체일 수 있다. 일 실시양태에서, W가 친전자체인 경우, 아미드 또는 에스테르 결합 형성 등이 수행될 수 있다. 반응식 2에서 R3는 PLM과 공유 결합을 형성하는 데 유용한 화학기일 수 있다. 일 실시양태에서, R3는 PTC와 LI 사이에 공유 결합을 형성하는 반응을 방해하지 않도록 일반적으로 알려진 보호기에 의해 보호된다.
반응식 1 및 2는 PTC와 LI 사이의 공유 결합 형성 수단 및 위치의 예를 나타내지만 예를 제한하려는 것은 아니다. 또한, 본 개시내용의 protac 분자의 제조에서, PLM과 LI 사이의 공유 결합이 먼저 형성되고 이어서 LI와 PTC 사이의 결합이 형성될 수 있다.
반응식 3. PLM-LI 공유 결합 형성의 일반적인 예
Figure pct00341
반응식 3은 링커 LI과 PLM 사이에 결합을 형성하는 한 가지 방법을 보여준다. 반응식 3에 나타난 PLM은 VHL의 한 예이다. 반응식 3에서, 이탈기는 할로겐 및 설포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 메실레이트)를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 알려진 임의의 기일 수 있다. 반응식 3에서, 친전자체는 카복실산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 일반적으로 알려진 임의의 기일 수 있다. 반응식 3에서 1차 아민기는 친핵체로 작용하여 링커와 PLM 사이에 결합을 형성한다. 일 실시양태에서, 반응식 3에서, PTC-링커-R3은 반응식 1 및 2의 예일 수 있다.
본 발명의 화합물의 대표적인 합성
실시예 46: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00342
Figure pct00343
tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸) 옥시)프로폭시)아세테이트 (3): THF (30 mL) 중 tert-부틸 2-(3-((5-하이드록시펜틸)옥시)프로폭시) 아세테이트 (2.0 g, 7.3 mmol)　및 3-클로로-2-하이드록시-5-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일) 벤조니트릴 (2.1 g, 7.3 mmol)의 용액에　PPh3 (2.9 g, 10.9 mmol)　및 DIAD (2.1 mL, 10.9 mmol)를　0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다.　 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여　tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시) 프로폭시)아세테이트 (2.2 g, 수율: 55.7%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.88 (sxt, J=6.4 Hz, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트 (5): DMF (30 mL) 중 tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-하이드록시페닐) 프로판-2-일)페녹시) 펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트 (3.0 g, 5.5 mmol)　및 Cs2CO3 (3.2 g, 9.8 mmol)의 용액에　 (2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸 메탄설포네이트 (1.5 g, 6.6 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 　혼합물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 (50 mL)에 붓고 물, EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여　tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸) 옥시)프로폭시)아세테이트 (1.5 g, 수율: 39.9%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.61 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트 (6): THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일) 메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트 (1.5 g, 2.2 mmol)의 용액에　옥손 (4.0 g, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (40 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여　tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시) 아세테이트 (1.5 g, 수율: 95.5%)를　백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.02 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일) 메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트 (7): MeCN (20 mL)　중 tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트 (1.5 g, 2.1 mmol)의 용액에　MsNH2 (597 mg, 6.3 mmol)　및 Cs2CO3 (2.1 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 　잔류물을 H2O (40 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여　tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도) 피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시) 아세테이트 (1.10 g, 수율: 71.8%)를　황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.70 (br s, 2H), 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 4.98 (br s, 2H), 4.18 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 5H), 3.11 (s, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).
2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트산 (8): DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일) 메톡시)페닐) 프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시) 아세테이트 (1.0 g, 1.5 mmol)의 용액에　TFA (2 mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 잔류물을 감압하에 농축하여　2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판 -2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트산 (800 mg,　수율: 87.3%)을　황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.72 (s, 2H), 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.97 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.48 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 5H), 2.91 (s, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.49 (m, 4H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드: DCM (2 mL) 중 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸) 옥시)프로폭시)아세트산 (200 mg, 0.3 mmol),　(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드 (144 mg, 0.3 mmol),　EDCI (68 mg, 0.4 mmol)　및 HOBT (54 mg, 0.4 mmol)　의 용액에　DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (8 mL)에 붓고, DCM (4 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 　잔류물을 분취-HPLC (FA)로 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드 (19.8 mg, 수율: 5.84%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.38 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.16 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.94 (q, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 5H), 3.50 (br t, J=6.4 Hz, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 7H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 0.99 (s, 9H). LCMS (220nm): 95.0%, 정확한 질량: 1143.1; 검출: 1144.3/1146.4.
실시예 47: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00344
tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸) 옥시)아세테이트 (3): THF (20 mL) 중 tert-부틸 2-((5-하이드록시펜틸)옥시)아세테이트 (1) (1.50 g, 6.87 mmol) 및 3-클로로-2-하이드록시-5-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (2) (1.98 g, 6.87 mmol)의 용액에 PPh3 (2.71 g, 10.3 mmol) 및 DIAD (2.03 mL, 10.3 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸) 옥시)아세테이트 (3) (80.0% 순도, 450 mg, 수율: 28.6%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 5.42 (s, 1 H) 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.46 (m, 1 H) 1.86-1.93 (m, 2 H) 1.68-1.73 (m, 2 H) 1.63 (s, 6 H) 1.48 (s, 9 H).
(2-(메틸티오) 피리미딘-5-일) 메틸 메탄설포네이트 (4A): DCM (4 mL) 중 (2-메틸설파닐피리미딘-5-일)메탄올 (500 mg, 3.2 mmol) 및 TEA (0.669 mL, 0.48 mmol)의 용액에 MsCl (440 mg, 3.84 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈고 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 (2-(메틸티오) 피리미딘-5-일) 메틸 메탄설포네이트 (4A) (0.6 g, 수율: 80.0%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H).
tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (5): DMF (15 mL) 중 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (3) (1.25 g, 2.56 mmol) 및 Cs2CO3 (2.50 g, 7.68 mmol)의 용액에 (2-(메틸티오) 피리미딘-5-일)메틸 메탄설포네이트 (4A) (600 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 용액을 물 (15 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 mL x 4),로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메톡시)페닐) 프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (5) (1.08 g, 수율: 67.3%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (s, 2 H) 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.56 (t, J = 6.4 H.z, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.87-1.94 (m, 2 H) 1.65-1.74 (m, 2 H) 1.63-1.64 (m, 8 H) 1.49 (s, 9 H).
tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설포닐) 피리미딘-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (6): THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메톡시)페닐) 프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (5) (1.08 g, 1.72 mmol)의 용액에 옥손 (2.65 g, 4.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (6) (0.410 g, 수율: 36.1%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (s, 2 H) 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 1.88-1.91 (m, 2 H) 1.70-1.74 (m, 2 H) 1.60-1.65 (m, 8 H) 1.49 (s, 9 H).
tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도) 피리미딘-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (7): CH3CN (3 mL) 중 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일) 페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (6) (190 mg, 2.83 mmol)의 용액에 MsNH2 (80.6 mg, 0.85 mmol) 및 Cs2CO3 (276 mg, 0.85 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈고 생성된 혼합물을 H2O (10 mL) 및 EtOAc (10 mL x 2)로 켄칭하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세테이트 (7) (160 mg, 수율: 82.4%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (s, 2 H) 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 5.02 (s, 2 H) 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.49 (s, 3 H) 1.88-1.92 (m, 2 H) 1.70-1.72 (m, 2 H) 1.69 (s, 6 H) 1.60-1.65 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H).
2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세트산 (8): DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)페녹시) 펜틸)옥시)아세테이트 (7) (150 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 TFA (0.50 mL)를 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 대부분의 출발 물질의 소비 및 ~50%의 원하는 생성물을 보였다. 혼합물을 감압하게 농축하여 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐) 프로판-2-일)페녹시) 펜틸) 옥시)아세트산 (8) (140 mg, 수율: 99%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (s, 2 H) 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 1.88-1.93 (m, 2 H) 1.67-1.75 (m, 4 H) 1.65 (s, 6 H).
(2S, 4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드: DCM (2 mL) 중 2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도) 피리미딘-5-일)메톡시)페닐) 프로판-2-일)페녹시)펜틸) 옥시)아세트산 (8) (100 mg, 0.16 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드 (9) (114 mg, 0.19 mmol), EDC HCl (31.1 mg, 0.16 mmol) 및 HOBT (24.8 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DIEA (0.139 mL, 0.81 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (5 mL)에 붓고 DCM (5 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (5 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 p-HPLC (FA)로 정제하여 (2S, 4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일) 메톡시)페닐)프로판-2-일) 페녹시)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드 (57.6 mg, 수율: 29.9%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.53 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 7.43-7.51 (m, 5 H) 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 5.56-5.61 (m, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 4.51-4.68 (m, 4 H) 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.92-4.03 (m, 4 H) 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) 3.46-3.53 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.99-3.02 (m, 1 H) 2.98 (s, 6 H) 2.53 (s, 3 H) 2.27-2.29 (m, 1 H) 1.86-1.97 (m, 3 H) 1.69-1.74 (m, 2 H) 1.65 (s, 6 H) 1.04 (s, 9 H) LCMS (220 nm): 95.36%, 정확한 질량: 1085.4, 검출: 1086.4.
실시예 48: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스 아미드의 합성
Figure pct00345
DCM (2 mL) 중 2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시) 아세트산 (200 mg, 0.3 mmol),　(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 (144 mg, 0.3 mmol),　EDCI (68 mg, 0.4 mmol)　및 HOBT (55 mg, 0.4 mmol)의 용액에　　DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (8 mL)에 붓고, DCM (4 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 분취-HPLC (FA)로 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰 아미도)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸 부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스-아미드 (13.0 mg, 수율: 4.03%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.99 - 8.94 (m, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.60 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.15 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.45 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.37 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 (br s, 6H), 2.46 - 2.43 (m, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.02 - 0.85 (m, 9H). LCMS (220nm): 96.2%, 정확한 질량: 1086.4; 검출: 1087.1/1089.2.
실시예 49: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00346
tert-부틸 2-(3-(5-하이드록시펜톡시)프로폭시)아세테이트 (2B): MeOH (108 mL)　중 tert-부틸 2-(3-(5-벤질옥시펜톡시)프로폭시)아세테이트 (2A) (3.60 g, 11.7 mmol)의 용액에 Pd/C (10% 순도, 1.50 g, 12.1 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 H2 풍선 (~15 psi) 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(3-(5-하이드록시펜톡시)프로폭시)아세테이트 (2B) (3.20 g, 수율: 86.7%)를　백색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.96 (s, 2 H) 3.63 - 3.68 (m, 2 H) 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 1.89 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 1.55 - 1.65 (m, 5 H) 1.49 (s, 9 H) 1.43 - 1.46 (m, 1 H).
tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)페녹시) 펜톡시)프로폭시)아세테이트트 (3): THF (20 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(5-하이드록시펜톡시) 프로폭시)아세테이트 (2B) (2.0 g, 9.16 mmol) 및 3-클로로-2-하이드록시-5-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)벤조니트릴 (1) (2.64 g, 9.16 mmol)의 용액에 PPh3 (3.62 g, 13.7 mmol)　및 DIAD (2.71 mL, 13.7 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다.　 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 물 (40 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 6:1 내지 2:1)로 정제하여 tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시) 프로폭시)아세테이트 (3) (5.5 g, 수율: 95%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 1.88 (sxt, J=6.4 Hz, 4 H) 1.56 - 1.67 (m, 10 H), 1.48 (s, 9 H).
tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-5-일) 메톡시)페닐)에틸) 페녹시)펜톡시)프로폭시)아세테이트 (5): DMF(20 mL) 중　tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)프로폭시) 아세테이트 (3) (2.0 g, 3.66 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘 하이드로클로라이드 (774 mg, 3.76 mmol) 및 Cs2CO3 (4.77 g, 14.6 mmol)를 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 　LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=6:1 내지 2:1)으로 정제하여　tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-5-일)메톡시)페닐)에틸)페녹시)펜톡시) 프로폭시)아세테이트 (5) (1.28 g, 수율: 46.0%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.17 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 1.83 - 1.93 (m, 4 H), 1.57 - 1.72 (m, 10 H), 1.48 (s, 9 H).
tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)페녹시)펜톡시)프로폭시) 아세테이트 (6): THF (13 mL) 및 H2O (13 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐) 에틸)페녹시)펜톡시)프로폭시)아세테이트 (5) (1.28 g, 1.87 mmol)의 용액에 옥손 (3.45 g, 5.61 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐)에틸) 페녹시)펜톡시)프로폭시)아세테이트 (6) (1.22 g, 수율: 73.3%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 1.83 - 1.93 (m, 4 H), 1.57 - 1.69 (m, 10 H), 1.48 (s, 9 H).
tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일) 메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)프로폭시)아세테이트 (7): DMF (13 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설포닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)페녹시)펜톡시)프로폭시)아세테이트 (6) (1.22 g, 1.70 mmol)의 용액에　메탄설폰아미드 (567 mg, 5.96 mmol) 및 Cs2CO3 (1.94 g, 5.96 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여　tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시) 프로폭시)아세테이트 (7) (820 mg, 수율: 65.8%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.30 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.40 - 3.48 (m, 4 H) 2.05 (s, 3 H) 1.82 - 1.95 (m, 4 H) 1.56 - 1.68 (m, 10 H) 1.48 (s, 9 H).
2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시) 페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시) 아세트산 (8): DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)프로폭시)아세테이트 (7) (500 mg, 0.684 mmol)의 용액에　TFA (2.5 mL)를 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (5 mL)로 용해시키고, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 수성층을 DCM (2 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여　2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시) 펜톡시) 아세트산 (8) (350 mg, 수율: 75.8%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.30 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.19 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.70 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.51 (br t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 1.83 - 1.95 (m, 6 H) , 1.66 (m, 9 H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드: DCM (1.5 mL) 중 2-(3-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸) 헤녹시)펜톡시) 프로폭시)아세트산 (8) (100 mg, 0.148 mmol), (2S,4R)-1-((2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일)-N-((1R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복스아미드 (72.2 mg, 0.148 mmol), EDC HCl (34.1 mg, 0.178 mmol) 및 HOBT (27.2 mg, 0.178 mmol)의 용액에 DIEA (0.0507 mL, 0.296 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타내고 원하는 물질이 관찰되었다. 혼합물을 H2O (3 mL)에 붓고, DCM (2 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 분취-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드 (18.1 mg, 수율: 10.1%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (s, 1 H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.70 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.22 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.90 (dt, J=10.4, 4.8 Hz, 1 H), 4.78 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 4.11 - 4.22 (m, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 3 H), 3.52 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 5 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H), 1.50 - 1.73 (m, 11 H), 1.09 (s, 9 H) LCMS (220 nm): 95.4%, 정확한 질량: 1143.5; 검출: 1144.4/1145.4.
실시예 50: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시) 아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일) 페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00347
tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)페녹시) 펜톡시)아세테이트 (3): THF (20 mL) 중 tert-부틸 2-(5-하이드록시펜톡시)아세테이트 (1) (2.0 g, 9.16 mmol) 및 3-클로로-2-하이드록시-5-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)벤조니트릴 (2) (2.64 g, 9.16 mmol)의 용액에　PPh3 (3.62 g, 13.7 mmol)　및 DIAD (2.71 mL, 13.7 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 　혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 물 (40 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (20:1-3:1)로 정제하여　tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (3) (4.5 g, 수율: 80.5%)를 황색 오일로서 얻었다.
2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐) 에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (5): DMF (40 mL)　중 tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (3) (4.0 g, 8.20 mmol)　및 4-(클로로메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘; 하이드로클로라이드 (4) (1.90 g, 9.02 mmol)의 용액에　Cs2CO3 (6.68 g, 20.5 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 물 (40 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (60 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 EXP-19-HR0311의 다른 배치와 합하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시) 페닐) 에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (5) (2.74 g, 수율: 53.4%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2 H) 6.89 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 4.18 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.90 (quin, J=7.00 Hz, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.57 - 1.66 (m, 8 H) 1.49 (s, 9 H).
2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설포닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐) 에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (6): THF (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (5) (2.70 g, 4.31 mmol)의 혼합물에　옥손 (7.95 g, 12.9 mmoL)을 20℃에서 첨가하고 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 물 (40 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (90 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여　tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설포닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (6) (2.55 g, 수율: 89.9%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 4.19 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 1.90 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 8 H) 1.49 (s, 9 H).
tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일) 메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)아세테이트 (7): CH3CN (30 mL)　중　tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-메틸-1-(4-((2-메틸설포닐피리미딘-4-일)메톡시)페닐)에틸) 페녹시)펜톡시)아세테이트 (6) (2.55g, 3.87 mmol)　및 메탄설폰아미드 (1.11 g, 11.6 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.79 g, 11.6 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시) 펜톡시) 아세테이트 (7) (1.39 g, 수율: 53.3%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.0 (br s, 1 H) 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 4.18 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.56 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 8 H) 1.49 (s, 9 H).
2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)아세트산 (8): DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸) 페녹시)펜톡시)아세테이트 (7) (1.0 g, 1.49 mmol)의 용액에　TFA (2 mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압하게 농축하였다. 이어서 조 물질을 p-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여　2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일) 메톡시) 페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)아세트산 (8) (0.26 g, 수율: 24.1%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 3 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 4.19 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 1.89 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 4 H) 1.62 - 1.66 (m, 7 H)
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드: DCM (2 mL) 중 2-(5-(2-클로로-6-시아노-4-(1-(4-((2-(메탄설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)펜톡시)아세트산 (8) (100 mg, 0.162 mmol),　(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드 (79.0 mg, 0.162 mmol),　HOBT (24.8 mg, 0.162 mmol)의 용액에　DIEA (0.139 mL, 0.810 mmol)　및 EDC HCl (0.0311 g, 0.162 mmol)을 20℃에서 첨가한 후,　혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (5 mL)에 붓고, DCM (2 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 p-HPLC (HCl)로 여과하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-클로로-6-시아노-4-(2-(4-((2-(메틸설폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)펜틸)옥시) 아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드　(97.0% 순도, 21.3 mg, 수율: 11.7%)를　황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.10 (br s, 1 H) 9.29 (br d, J=8.4 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.46 - 7.66 (m, 6 H) 7.34 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 3 H) 6.97 (br d, J=8.4 Hz, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 5.35 - 5.51 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 4.48 - 4.61 (m, 5 H) 4.33 (br s, 2 H) 4.13 (br t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 3.58 - 3.74 (m, 2 H) 3.41 - 3.56 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 2.83 - 3.04 (m, 6 H) 2.47 (s, 3 H) 2.01 - 2.17 (m, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 1.46 - 1.69 (m, 9 H) 0.94 (s, 9 H) LCMS(220 nm):97.0%. 정확한 질량: 1085.4; 검출: 1086.4/ 1087.4.
실시예 51: N-(4-((4-(2-(3-클로로-5-시아노-4-(3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (2): THF (20 mL) 중 3-클로로-2-하이드록시-5-[1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸]벤조니트릴 (2.00 g, 6.26 mmol)의 용액에 3-클로로프로판-1-올 (0.591 g, 6.26 mmol), (E)-1-tert-부틸 2-이소프로필 디아젠-1,2-디카복실레이트 (1.85 mL, 9.38 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 MPLC로 정제하여 3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (2.20 g, 수율: 86.9%)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.64 (s, 6H).
3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (3): DMF (10 mL) 중 3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-[1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-에틸]벤조니트릴 (1.10 g, 2.72 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.77 g, 5.44 mmol), 4-(클로로메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘 (0.828 g, 4.74 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 (PE: EtOAc =20:1 내지 3:1)으로 정제하여 3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일) 메톡시)페닐) 프로판-2-일)벤조니트릴 (90.0% 순도, 1.10 g, 수율: 72.5%)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.65(s, 6H).
3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-(2-(4-((2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (4): THF (10 mL)/물 (10 mL) 중 3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-[1-메틸-1-[4-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]에틸]벤조니트릴 (90.0%, 1.10 g, 1.97 mmol)의 용액에 옥손 (3.03 g, 4.93 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 수성 Na2SO3 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-(2-(4-((2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (90.0% 순도, 1.10 g, 수율: 94.0%)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.65 (s, 6H).
N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(3-클로로프로폭시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸) 피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (5): MeCN (10 mL) 중 3-클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-[1-메틸-1-[4-[(2-메틸설포닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]에틸]벤조니트릴 (90.0% 순도, 1.10 g, 0.185 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.81 g, 0.556 mmol)를 첨가하고, 메탄설폰아미드 (0.529 g, 0.556 mmol)를 반응물에 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 (PE: EtOAc=20:1 내지 1:1)으로 정제하여 N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(3-클로로프로폭시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (90.0% 순도, 2.10 g, 수율: 74.6%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.59(s, 6H).
N-(4-((4-(2-(4-(3-아지도프로폭시)-3-클로로-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸) 피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (6): DMF (2 mL) 중 N-[4-[[4-[1-[3-클로로-4-(3-클로로프로폭시)-5-시아노-페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]피리미딘-2-일] 메탄설폰아미드 (99.3% 순도, 0.200 g, 0.361 mmol)의 용액에 18-크라운-6 (0.0287 g, 0.108 mmol), NaN3 (0.0705 g, 1.08 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 N-(4-((4-(2-(4-(3-아지도프로폭시)-3-클로로-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (90.0% 순도, 0.170 g, 0.275 mmol, 수율: 76.1%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.34 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.64(s, 6H)
N-(4-((4-(2-(3-클로로-5-시아노-4-(3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸) 피리미딘-2-일)메탄설폰아미드: THF (2 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-(프로프-2-이닐아미노)이소인돌린-1,3-디온 (0.143 g, 0.459 mmol)의 용액에 N-[4-[[4-[1-[4-(3-아지도프로폭시)-3-클로로-5-시아노-페닐]-1-메틸-에틸]페녹시] 메틸]피리미딘-2-일]메탄설폰아미드 (0.170 g, 0.306 mmol), CuI (0.0291 g, 0.153 mmol), DIEA (0.105 mL, 0.611 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 물질을 p-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 N-(4-((4-(2-(3-클로로-5-시아노-4-(3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (96.0% 순도, 0.0172 g, 수율: 6.23%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.31 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28(d, J =10.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.94-4.70(m, 1H), 4.65(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.93 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.15 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H). LCMS: (220 nm): 96.2%. 정확한 질량: 866.2; 검출 867.2/869.2.
실시예 52: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[2-({4-[(4-{2-[3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐]프로판-2-일}페녹시)메틸]피리미딘-2-일}설파모일)에톡시]펜틸}옥시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
표제 화합물은 위의 반응식에 따라 합성된다.
실시예 53: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[2-({4-[(4-{2-[3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐]프로판-2-일}페녹시)메틸]피리미딘-2-일}설파모일)에톡시]펜틸}옥시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
표제 화합물은 다음과 같이 마지막 단계를 수정하여 실시예 52에 따라 합성하였다:
Figure pct00358
실시예 54: (2S,4S)-1-[(2S)-2-[2-({5-[2-({4-[(4-{2-[3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐]프로판-2-일}페녹시)메틸]피리미딘-2-일}설파모일)에톡시]펜틸}옥시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
표제 화합물은 다음과 같이 마지막 단계를 수정하여 실시예 52에 따라 합성하였다:
Figure pct00359
실시예 55: (2S,4S)-1-[(2S)-2-[2-({5-[2-({4-[(4-{2-[3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐]프로판-2-일}페녹시)메틸]피리미딘-2-일}설파모일)에톡시]펜틸}옥시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
표제 화합물은 다음과 같이 마지막 단계를 수정하여 실시예 52에 따라 합성하였다:
Figure pct00360
실시예 56: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[2-({5-[(4-{2-[3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐]프로판-2-일}페녹시)메틸]피리미딘-2-일}설파모일)에톡시]펜틸}옥시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00361
Figure pct00362
표제 화합물은 위의 반응식에 따라 합성된다.
실시예 57: (2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(5-{[2-({4-[(4-{2-[3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐]프로판-2-일}페녹시)메틸]피리미딘-2-일}설파모일)에틸]아미노}펜틸)옥시]아세트아미도}-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
표제 화합물은 위의 반응식에 따라 합성된다.
실시예 58: (2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[5-(5-{2-[3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐]프로판-2-일}-2-[(2-메탄설폰아미도피리미딘-4-일)메톡시]페녹시)펜틸]옥시}아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
표제 화합물은 위의 반응식에 따라 합성된다.
실시예 59: (2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[(5-{[2-클로로-6-시아노-4-(2-{4-[(2-메탄설폰아미도피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판-2-일)페닐]아미노}펜틸)옥시]프로폭시}아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
표제 화합물은 위의 반응식에 따라 합성된다.
실시예 60: 2-아지도-N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일) 에탄설폰아미드
Figure pct00374
5-(2-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-3-클로로-2-(2-클로로에톡시) 벤조니트릴 (2): THF (100 mL) 중 3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-((2-(메틸설포닐) 피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (1) (10 g, 19.2 mmol)의 용액에 NH3 . H2O (100 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고 (많은 고체가 나타남), 이어서 여과하고 필터 케이크를 감압하에 농축하여 5-(2-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-3-클로로-2-(2-클로로에톡시) 벤조니트릴 (2) (8.7 g, 수율: 97.3%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 5.08 (br s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H).
N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)에텐설폰아미드 (4): DCM (100 mL) 중 5-(2-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-3-클로로-2-(2-클로로에톡시)벤조니트릴 (2) (5.0 g, 10.9 mmol) 및 피리딘 (1.73 g, 21.9 mmol)의 용액에 2-클로로에탄설포닐클로라이드 (3) (2.67 g, 16.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸) 피리미딘-2-일)에텐설폰아미드 (4) (1.0 g, 수율: 15.7%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.49 (br s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H).
2-아지도-N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸)피리미딘-2-일)에탄설폰아미드 (5): DMF (2.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL) 중 N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)에텐설폰아미드 (4) (900 mg, 1.64 mmol)의 용액에 아지도(트리메틸)실란 (2.5 mL)을 첨가하고 100℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (10 mL x 4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 2-아지도-N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일) 에탄설폰아미드 (5) (350 mg, 수율: 34.3%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.03 (br s, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.35 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 6H), 1.57 (s, 6H).
2-아지도-N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐) 프로판-2-일) 페녹시) 메틸) 피리미딘-2-일) 에탄설폰아미드: THF (3 mL) 중 2-아지도-N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일) 에탄설폰아미드 (5) (150 mg, 0.25 mmol), 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-(프로프-2-이닐아미노)이소인돌린-1,3-디온 (6) (79.1 mg, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.0870 mL, 0.51 mmol)의 용액에 CuI (24.3 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 25℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (5 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 p-HPLC (FA)로 정제하여 2-아지도-N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐) 프로판-2-일) 페녹시) 메틸) 피리미딘-2-일) 에탄설폰아미드 (순도: 95%, 67.5 mg, 수율: 28.0%)를 황색 고체로서 얻었다. 32.5 mg이 전달되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.26 - 8.96 (m, 1H), 8.53 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 3H), 6.62 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.26 (s , 2H), 3.87 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 3H), 2.10 (br s, 1H), 1.64 (s, 6H). LCMS (220 nm): 95.35%, 정확한 질량: 900.20, 검출: 901.2/903.2.
생물학적 검정
실시예 61: 세포 검정에서 예시적인 화합물의 활성
LNCaP 세포를 24시간 동안 PSA (6.1kb)-루시퍼라제 리포터로 일시적으로 형질감염시킨 다음, 24시간 동안 합성 안드로겐, R1881 (1 nM)로 대표 화합물의 표시된 농도로 처리하였다. R1881과 함께 24시간 동안 배양한 후, 세포를 수확하고 상대적인 루시페라제 활성을 측정하였다. IC50을 결정하기 위해, 처리물은 안드로겐 유도를 사용하여 최대 활성으로 정규화되었다 (시험 화합물이 없는 경우, 비히클만) (표 1).
루시퍼라제 검정: 용해물을 얼음 위에서 해동시킨 다음 V-바닥 96-웰 조직 배양 플레이트에 수집하였다. 용해물을 4℃에서 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. LNCaP 세포 용해물의 발광성을 측정하기 위해 제조업체의 프로토콜에 따라 Firefly Luciferase Assay System (Promega)을 사용하였다.
GraphPad Prism (Windows용 버전 6.01; La Jolla, CA, USA)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 처리군과 대조군 간의 비교는 Two-Way ANOVA와 사후 Dunnett 및 Tukey의 검정을 사용하여 비교되었다. 차이는 0.05 미만의 P 값에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 상대 AR 수준의 밀도계 정량화는 Image에 의해 결정되었다.
표 1은 안드로겐-유도 PSA-루시퍼라제 검정으로부터의 표 A 내지 D의 대표적인 화합물의 IC50을 보여준다. EPI-002는 다음과 같은 구조를 가지고 있다:
Figure pct00375
Figure pct00376
여기에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 공개하기 위해서만 제공된다. 본 문서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 제안된 특정 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 알려져 있거나 관례적인 관행 내에서, 그리고 앞서 설명된 필수 특징에 적용될 수 있고 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 본 개시내용으로부터의 그러한 이탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 개조를 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다.
번호를 매긴 실시양태
실시양태 1. 화학식 (Q)의 화합물:
PLM-LI-PTC
(Q);
또는 그의 약제학상 허용되는 염으로서, 여기서:
PLM은 E3 리가제 결합기이고,
LI는 링커이고,
PTC는 화학식 (IIIA)로 표시되거나:
Figure pct00377
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물인 안드로겐 수용체 조절제이고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알키, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고
―LXA―(CH2)m1―(CH2―CH2―LXB)m2―(CH2)m3―LXC―, 여기서:
―LXA는 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC―는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
각각의 m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
LXA는 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고;
LXB 및 LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, LXA는 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고; 여기서 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬인, 화합물.
실시양태 4. 실시양태 2 또는 3에 있어서, LXB는 부재하거나 (결합), -CH2-, -O- 또는 -N(R20)-이고; 여기서 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬인, 화합물.
실시양태 5. 실시양태 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, LXC는 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, 또는 -NH-인, 화합물.
실시양태 6. 실시양태 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서,
m1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
m2은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
m3은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인, 화합물.
실시양태 7. 실시양태 2에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고:
―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2)m2―CH2CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―; 또는
―CH2C(O)NH―CH2―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2CH2―LXC―; 여기서
―(CH2―CH2―O)m2 또는 ―CH2C(O)NH 또는 은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC―은 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
m2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환되는, 화합물.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고
―(CH2)m1―LX1―(CH2―CH2―LX2)m2―(CH2)m3―C(LX3)―, 여기서:
―(CH2)m1은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, C(LX3)―은 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
각각의m1, m2, 및 m3은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 LX1, LX2, 및 LX3은 독립적으로 부재하거나 (결합), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고, 여기서 각각의 R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, LX1, LX2, 및 LX3이 -O-인, 화합물.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, 링커가 하기 화학식에 상응하고
―(CH2)m1―LXB―(CH2)m2―LXC―(CH2)m3―LXD―(CH2)m4―C(O)―, 여기서:
(CH2)m1은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, C(O)은 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
각각의 m1, 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
m4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
LXB, LXC, 및 LXD는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 링커가 하기 화학식에 상응하고
―(CH2)m1―LXB―(CH2)m2― LXC―(CH2)m3―O―(CH2)m4―C(O)―, 여기서:
(CH2)m1은 PTC에 공유 결합되고, C(O)는 PLM에 공유 결합되고;
m1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m4는 1, 2 또는 3이고;
LXB 및 LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -O- 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소, 중수소, 및 C1-C6　알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
실시양태 12. 실시양태 2 내지 11 중 어느 하나에 있어서, m1, m2, 및 m3의 합이 24 이하인, 화합물.
실시양태 13. 실시양태 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, m1, m2, 및 m3의 합이 12 이하인, 화합물.
실시양태 14. 실시양태 1에 있어서, 링커 LI가 약 1 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 링커 LI가 약 2 내지 약 10개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 16. 실시양태 14에 있어서, 링커 LI가 약 3 내지 약 5개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 17. 실시양태 2 내지 16 중 어느 하나에 있어서, PTC와 PLM을 연결하는 LI의 직쇄 내 원자의 총수가 20개 이하인, 화합물.
실시양태 18. 실시양태 1에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고:
-LI―LII(q)-,
여기서:
LI는 결합 또는 PLM, PTC 또는 이들의 조합 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
LII는 결합 또는 PLM, PTC 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
q는 0 이상의 정수이고;
여기서 각각의 LI 및 LII는 독립적으로 결합, CRL1RL2, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―, NRL3　SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 i는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
여기서 RL1, RL2, RL3, RL4　및 RL5　는, 각각 독립적으로, H, 할로, -C1-8 알킬, -OC1-8 알킬, -SC1-8 알킬, -NHC1-8 알킬, -N(C1-8 알킬)2, -C3-11 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3-11　헤테로사이클릴, -OC1-8 사이클로알킬, -SC1-8 사이클로알킬, -NHC1-8 사이클로알킬, -N(C1-8 사이클로알킬)2, -N(C1-8 사이클로알킬)(C1-8 알킬), -OH, -NH2, -SH, -SO2C1-8 알킬, -P(O)(OC1-8 알킬)(C1-8 알킬), -P(O)(OC1-8 알킬)2, -C≡C-C1-8 알킬, -CCH, -CH=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=C(C1-8 알킬)2, -Si(OH)3, -Si(C1-8 알킬)3, -Si(OH)(C1-8 알킬)2, -C(=O)C1-8 알킬, -CO2H, 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NO2, -SF5, -SO2NHC1-8 알킬, -SO2N(C1-8 알킬)2, -SONHC1-8 알킬, -SON(C1-8 알킬)2, -CONHC1-8 알킬, -CON(C1-8 알킬)2, -N(C1-8 알킬)CONH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)CON(C1-8 알킬)2, -NHCONH(C1-8 알킬), -NHCON(C1-8 알킬)2, -NHCONH2, -N(C1-8 알킬)SO2NH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)SO2N(C1-8 알킬)2, -NHSO2NH(C1-8 알킬), -NHSO2N(C1-8 알킬)2, 또는 -NHSO2NH2인, 화합물.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, q가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 20. 실시양태 18 또는 19에 있어서, LI 및 LII가 독립적으로 결합, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―로부터 선택되고, 여기서 i는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, LI 및 LII 중 적어도 하나는 결합이 아닌, 화합물.
실시양태 21. 실시양태 1에 있어서, 링커 LI가 표 L1로부터 선택되고, 여기서 LI는 PLM에 대한 공유 결합으로 LI의 수소를 대체함으로써 PLM에 공유 결합되고; 여기서 LI는 PTC의 공유 결합으로 LI의 수소를 대체함으로써 PTC에 공유 결합되는, 화합물.
실시양태 22. 실시양태 1에 있어서, 링커 LI가 표 L2로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 23. 실시양태 1에 있어서, 링커 LI가 표 L3으로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, PLM이 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기, E3 리가제 기질 수용체 세레블론 (CRBN), 마우스 2분 2 동족체 (MDM2), 또는 아폽토시스 억제제 (IAP)인, 화합물.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, PLM이 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기인, 화합물.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, PLM이 화학식 (E3B)를 갖고:
Figure pct00378
여기서, G1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -CR9R10R11이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9 및 R10 및 그들이 부착된 탄소 원자는 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 -NR12R13,
Figure pct00379
또는
Figure pct00380
이고;
R12는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
G2는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
Re는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NRcRd, ORcR, CONRcRd, NRcCORd, SO2NRcRd, NRcSO2Rd, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 사이클로알킬; 임의로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알콕시, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, PLM이 화학식 (E3D)을 갖고:
Figure pct00381
여기서, R9는 H이고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 -NR12R13이고;
R12는 H이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)이고, 각각은 하나 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
Re는
Figure pct00382
이고;
여기서 R17은 H, 할로, 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C1-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이고;
Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, PLM이 화학식 (W-II)로 표시되고:
Figure pct00383
(W-II); 여기서 PLM은
Figure pct00384
를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, PLM이:
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
, 또는
Figure pct00390
이고; 여기서 PLM은
Figure pct00391
를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
실시양태 30. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, PLM이 화학식 (W-IIIA)로 표시되거나:
Figure pct00392
(W-IIIA),
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf이거나 또는;
X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 PLM은
Figure pct00393
를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, PLM이 화학식 (W-IIIB)로 표시되거나:
Figure pct00394
(W-IIIB),
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
Figure pct00395
는 LI에 대한 결합을 나타내고;
Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf이거나 또는;
X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-6 알콕시이고;
Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O) 또는 C3-C6 카보사이클을 형성하고;
Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 PLM은
Figure pct00396
를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
실시양태 32. 실시양태 30 또는 31에 있어서, X가 -C(C1-3 알킬)2인, 화합물.
실시양태 33. 실시양태 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, PLM이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00397
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 34. 실시양태 30 내지 34 중 어느 하나에 있어서, PLM이:
Figure pct00398
인, 화합물.
실시양태 35. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, PLM이 하기로 표시되고:
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
, 또는
Figure pct00407
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, PLM이
Figure pct00408
로 표시되고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, PLM이
Figure pct00409
, 또는
Figure pct00410
인, 화합물.
실시양태 38. 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, PTC가 화학식 (IVA)의 구조를 갖거나:
Figure pct00411
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, C가 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴인, 화합물.
실시양태 40. 실시양태 38 또는 39에 있어서, C가 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴인, 화합물.
실시양태 41. 실시양태 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, (R3)n3으로 치환된 C가 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 피라진, 푸란 또는 피리미딜인, 화합물.
실시양태 42. 실시양태 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, (R3)n3으로 치환된 C가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00412
Figure pct00413
, 여기서 R3a는 C1-C3 알킬인, 화합물.
실시양태 43. 실시양태 38 내지 42 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2인, 화합물.
실시양태 44. 실시양태 38 내지 43 중 어느 하나에 있어서,
A 및 B는 페닐이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y 및 Z는 각각 -O-이고;
V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐인, 화합물.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2CH2-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN인, 화합물.
실시양태 46. 실시양태 38에 있어서, PTC가 화학식 (A-I)의 구조를 갖거나
Figure pct00414
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
C는 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
실시양태 47. 실시양태 38 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 및 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 48. 실시양태 46에 있어서,
X는 결합 또는 -(CR5R6)t이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐인, 화합물.
실시양태 49. 실시양태 1에 있어서, PTC가 화학식 (G-II)의 구조를 갖거나:
Figure pct00415
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
C는
Figure pct00416
.
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
, 또는
Figure pct00430
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고;
t는 1이고;
여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 적어도 하나의 R3은 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 및 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 51. 실시양태 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, L의 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 할로겐이 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
실시양태 53. 실시양태 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 고리 C, R1, 또는 R3의 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, 수소 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
실시양태 55. 실시양태 1에 있어서, PTC가 표 A로부터 선택되거나 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고; 여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, PTC가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고; 여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
실시양태 57. 실시양태 55 또는 56에 있어서, Cl원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
실시양태 58. 실시양태 55 또는 56에 있어서, 수소 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
실시양태 59. 선행 실시양태 중 어느 하나에 있어서, PTC가 하기로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
, 또는
Figure pct00442
.
실시양태 60. 실시양태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-IV)의 화합물이거나:
Figure pct00443
또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
실시양태 61. 실시양태 60에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-IVA)의 화합물이거나
Figure pct00444
또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
실시양태 62. 실시양태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-V)의 화합물이거나:
Figure pct00445
또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-VA)의 화합물이거나
Figure pct00446
또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
실시양태 64. 실시양태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-VI)의 화합물이거나
Figure pct00447
또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
실시양태 65. 실시양태 64에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-VIA)의 화합물이거나:
Figure pct00448
또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
실시양태 66. 실시양태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-VII)의 화합물이거나
Figure pct00449
또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
실시양태 67. 표 P로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
실시양태 68. 실시양태 1 내지 67 중 어느 하나의 화합물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함하는, 제약 조성물.
실시양태 70. 실시양태 68에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제가 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 근위축, 또는 연령 관련 황반 변성을 치료하기 위한 것인, 제약 조성물.
실시양태 71. 실시양태 68에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제가 올라파리브, 니라파리브, 루카파리브, 탈라조파리브를 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제; 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, TAS3681을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 억제제; 갈레테론, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CYP17의 억제제; 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀 (XRP-6258)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세관 억제제; 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 PD-1 또는 PD-L1의 조절제; 사이프로테론 아세테이트, 류프롤리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제; 피나스테라이드, 두타스테라이드, 투로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 이존스테라이드, FCE 28260, SKF105,111를 포함하지만 이에 제한되지 않는 5-알파 환원 효소 억제제; 베바시주맙 (Avastin)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 내피 성장 인자 억제제; OSU-HDAC42를 포함하지만 이에 제한되지 않는 히스톤 데아세틸라제 억제제; VITAXIN을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인테그린 알파-v-베타-3 억제제; 수니투밉을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수용체 티로신 키나제; 알펠리십, 부파를리십, 이데얼리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 크리조티닙, 아렉티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; ZD-4054를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엔도텔린 수용체 A 길항제; MDX-010 (이필리무맙)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-CTLA4 억제제; OGX 427을 포함하지만 이에 제한되지 않는 열 충격 단백질 27 (HSP27) 억제제; ARV-330, ARV-110을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 분해제; VPC-14449를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제; BI-894999, GSK25762, GS-5829를 포함하지만 이에 제한되지 않는 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제; 신토카미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-말단 도메인 억제제; 라듐 233 또는 이의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파-입자 방출 방사성 치료제; 니클로사미드; 또는 이의 관련 화합물; 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피핀독시펜, 라소폭시펜, 엔클로미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 풀베스트란트, ZB716, OP-1074, 엘라세스트란트, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604를 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD); 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아로미타제 억제제; 미페프리스톤, 로나프리슨, 오나프리스톤, 아소프리스닐, 로나프리스닐, 울리프리스탈, 텔라프리스톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM); 미페프리스톤, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150을 포함하지만 이에 제한되지 않는 글루코코르티코이드 수용체 억제제; 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립을 포함하는 CDK4/6 억제제; 트라스투주맙, 네라티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HER2 수용체 길항제; 또는 에베로리무스, 템시롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 라파마이신 (mTOR) 억제제의 포유류 표적인, 제약 조성물.
실시양태 72. 실시양태 1 내지 67 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법.
실시양태 73. 실시양태 71에 있어서, 안드로겐 수용체 활성의 조절이 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 근위축, 또는 연령 관련 황반 변성으로부터 선택되는 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것인, 방법.
실시양태 74. 실시양태 1 내지 67 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
실시양태 75. 화학식 (Q)의 화합물:
PLM-LI-PTC
(Q);
또는 그의 약제학상 허용되는 염으로서, 여기서:
PLM은 E3 리가제 결합기이고,
LI는 링커이고,
PTC는 안드로겐 수용체 조절제인, 화합물.
실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고
―LXA―(CH2)m1―(CH2―CH2―LXB)m2―(CH2)m3―LXC―, 여기서:
―LXA는 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC―는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
각각의 m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
LXA는 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고;
LXB 및 LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 77. 실시양태 76에 있어서, LXA가 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고; 여기서 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬인, 화합물.
실시양태 78. 실시양태 76 또는 77에 있어서, LXB가 부재하거나 (결합), -CH2-, -O- 또는 -N(R20)-이고; 여기서 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬인, 화합물.
실시양태 79. 실시양태 76 내지 78 중 어느 하나에 있어서, LXC가 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, 또는 -NH-인, 화합물.
실시양태 80. 실시양태 76 내지 79 중 어느 하나에 있어서,
m1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
m2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
m3은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인, 화합물.
실시양태 81. 실시양태 76 내지 80 중 어느 하나에 있어서, m1, m2, 및 m3의 합이 24 이하인, 화합물.
실시양태 82. 실시양태 76 내지 80 중 어느 하나에 있어서, m1, m2, 및 m3의 합이 12 이하인, 화합물.
실시양태 83. 실시양태 76에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고:
―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2)m2―CH2CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2―LXC―;
―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―; 또는
―CH2C(O)NH―CH2―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2CH2―LXC―; 여기서
―(CH2―CH2―O)m2 또는 ―CH2C(O)NH 또는 은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC―는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
m2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고;
여기서 각각의 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 84. 실시양태 76 내지 83 중 어느 하나에 있어서, PTC와 PLM을 연결하는 LI의 직쇄 내 원자의 총수가 20개 이하인, 화합물.
실시양태 85. 실시양태 75에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고
―(CH2)m1―LX1―(CH2―CH2―LX2)m2―(CH2)m3―C(LX3)― 여기서:
―(CH2)m1은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, C(LX3)―은 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
각각의 m1, m2, 및 m3은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 LX1, LX2, 및 LX3은 독립적으로 부재하거나 (결합), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고, 여기서 각각의 R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, LX1, LX2, 및 LX3가 -O-인, 화합물.
실시양태 87. 실시양태 85에 있어서, m1, m2, 및 m3의 합이 24 이하인, 화합물.
실시양태 88. 실시양태 75에 있어서, 링커 LI가 약 1 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, 링커 LI가 약 2 내지 약 10개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 90. 실시양태 88에 있어서, 링커 LI가 약 3 내지 약 5개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
실시양태 91. 실시양태 75에 있어서, 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고:
-LI―LII(q)-,
여기서:
LI는 결합 또는 PLM, PTC 또는 이들의 조합 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
LII는 결합 또는 PLM, PTC 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
q는 0 이상의 정수이고;
여기서 각각의 LI 및 LII는 독립적으로 결합, CRL1RL2, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―, NRL3　SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 i는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
여기서 RL1, RL2, RL3, RL4　및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, -C1-8 알킬, -OC1-8 알킬, -SC1-8 알킬, -NHC1-8 알킬, -N(C1-8 알킬)2, -C3-11 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3-11　헤테로사이클릴, -OC1-8 사이클로알킬, -SC1-8 사이클로알킬, -NHC1-8 사이클로알킬, -N(C1-8 사이클로알킬)2, -N(C1-8 사이클로알킬)(C1-8 알킬), -OH, -NH2, -SH, -SO2C1-8 알킬, -P(O)(OC1-8 알킬)(C1-8 알킬), -P(O)(OC1-8 알킬)2, -C≡C-C1-8 알킬, -CCH, -CH=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=C(C1-8 알킬)2, -Si(OH)3, -Si(C1-8 알킬)3, -Si(OH)(C1-8 알킬)2, -C(=O)C1-8 알킬, -CO2H, 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NO2, -SF5, -SO2NHC1-8 알킬, -SO2N(C1-8 알킬)2, -SONHC1-8 알킬, -SON(C1-8 알킬)2, -CONHC1-8 알킬, -CON(C1-8 알킬)2, -N(C1-8 알킬)CONH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)CON(C1-8 알킬)2, -NHCONH(C1-8 알킬), -NHCON(C1-8 알킬)2, -NHCONH2, -N(C1-8 알킬)SO2NH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)SO2N(C1-8 알킬)2, -NHSO2NH(C1-8 알킬), -NHSO2N(C1-8 알킬)2, 또는 -NHSO2NH2인, 화합물.
실시양태 92. 실시양태 91에 있어서, q가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 93. 실시양태 91 또는 92에 있어서, LI 및 LII가 독립적으로 결합, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―로부터 선택되고, 여기서 i는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, LI 및 LII 중 적어도 하나는 결합이 아닌, 화합물.
실시양태 94. 실시양태 75에 있어서, 링커 LI가 표 L1로부터 선택되고, 여기서 LI는 LI로부터의 수소를 공유 결합으로 대체함으로써 PLM에 공유 결합되고, 여기서 LI는 LI로부터의 수소를 공유 결합으로 대체함으로써 PTC에 공유 결합되는, 화합물.
실시양태 95. 실시양태 75에 있어서, 링커 LI가 표 L2로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 96. 실시양태 75 내지 95 중 어느 하나에 있어서, PLM이 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기, E3 리가제 기질 수용체 세레블론 (CRBN), 마우스 2분 2 동족체 (MDM2), 또는 아폽토시스 억제제 (IAP)인, 화합물.
실시양태 97. 실시양태 75 내지 95 중 어느 하나에 있어서, PLM이 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기인, 화합물.
실시양태 98. 실시양태 75 내지 97 중 어느 하나에 있어서, PLM이 화학식 (E3B)을 갖고:
Figure pct00450
여기서, G1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -CR9R10R11이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9 및 R10 및 그들이 부착된 탄소 원자는 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 -NR12R13,
Figure pct00451
또는
Figure pct00452
이고;
R12는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
G2는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
Re는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NRcRd, ORcR, CONRcRd, NRcCORd, SO2NRcRd, NRcSO2Rd, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 사이클로알킬; 임의로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알콕시, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 어느 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 99. 실시양태 75 내지 97 중 어느 하나에 있어서, PLM이 화학식 (E3D)를 갖고:
Figure pct00453
여기서, R9는 H이고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 -NR12R13이고;
R12는 H이고;
R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
Rc는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)이고, 각각은 하나 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
Re는
Figure pct00454
이고;
여기서 R17은 H, 할로, 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C1-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이고;
Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 어느 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 100. 실시양태 99에 있어서, PLM이 링커 LI에 대해 하기의 연결성을 갖는, 화합물:
Figure pct00455
실시양태 101. 실시양태 75 내지 97 중 어느 하나에 있어서, PLM이 화학식 (E3E)를 갖거나:
Figure pct00456
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf이거나 또는;
X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 어느 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 102. 실시양태 75 내지 97 중 어느 하나에 있어서, PLM이 화학식 (E3F)를 갖거나:
Figure pct00457
또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf이거나 또는;
X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-6 알콕시이고;
Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O) 또는 C3-C6 카보사이클을 형성하고;
Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 PLM의 수소 원자 중 어느 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
실시양태 103. 실시양태 101 또는 102에 있어서, X가 -C(C1-3 알킬)2인, 화합물.
실시양태 104. 실시양태 75 내지 97 중 어느 하나에 있어서, PLM은 하기로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00458
실시양태 105. 실시양태 75 내지 97 중 어느 하나에 있어서, PLM은 하기로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
, 또는
Figure pct00469
.
실시양태 106. 실시양태 75 내지 95 중 어느 하나에 있어서, PLM이
Figure pct00470
인, 화합물.
실시양태 107. 실시양태 75 내지 106 중 어느 하나에 있어서, PTC가 하기 화학식이거나
Figure pct00471
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W 및 V는 각각 독립적으로 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트, 임의로 치환된 아릴 설포네이트, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -COOH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COOR16, -NR14COR16, -NR14CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 -CO(C1-C6 알킬), -CO(임의로 치환된 헤테로사이클릴), 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 임의로 치환된 헤테로사이클릴치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a은 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -COO(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15)은 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 108. 실시양태 107에 있어서, C가 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴인, 화합물.
실시양태 109. 실시양태 107 또는 108에 있어서, C가 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 또는 피리미딜인, 화합물.
실시양태 110. 실시양태 107-109에 있어서, R3로 임의로 치환된 C는 하기로부터 선택되고
Figure pct00472
Figure pct00473
, 또는
Figure pct00474
, 여기서 R3a는 C1-C3 알킬인, 화합물.
실시양태 111. 실시양태 107 내지 110 중 어느 하나에 있어서,
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3인, 화합물.
실시양태 112. 실시양태 107 내지 111 중 어느 하나에 있어서, X가 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
실시양태 113. 실시양태 107 내지 112 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2인, 화합물.
실시양태 114. 실시양태 107 내지 113 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 115. 실시양태 107 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 R3가 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3인, 화합물.
실시양태 116. 실시양태 107에 있어서, PTC가 화학식 (II)의 구조를 갖거나:
Figure pct00475
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트, 임의로 치환된 아릴 설포네이트, -OH, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -COOH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -NR14COOR16, -NR14CONR14R15, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H, C1-C6 알킬, -CO(C1-C6 알킬)이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -COO(C1-C6 알킬)이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 117. 실시양태 116에 있어서, C가 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴인, 화합물.
실시양태 118. 실시양태 116 또는 117에 있어서, C가 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 또는 피리미딜인, 화합물.
실시양태 119. 실시양태 116에 있어서, R3로 임의로 치환된 C가 하기로부터 선택되고
Figure pct00476
Figure pct00477
, 또는
Figure pct00478
, 여기서 R3a는 C1-C3 알킬인, 화합물.
실시양태 120. 실시양태 116 내지 119 중 어느 하나에 있어서, A가 X 및 Y와 메타 또는 파라 연결성을 갖는, 화합물.
실시양태 121. 실시양태 116 내지 120 중 어느 하나에 있어서, B가 X 및 Z와 메타 또는 파라 연결성을 갖는, 화합물.
실시양태 122. 실시양태 116 내지 121 중 어느 하나에 있어서, A 및 B가 각각 페닐인, 화합물.
실시양태 123. 실시양태 116 내지 122 중 어느 하나에 있어서, -Z-V-L이 -Z-CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2NH2, 또는 -Z-CH2CH2CH2NH2이고, 여기서 Z는 결합, -O-, -NH-, 또는 -N(COCH3)-인, 화합물.
실시양태 124. 실시양태 116 내지 123 중 어느 하나에 있어서, -Y-W-가 결합, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)-, 또는 -C(=O)NH-인, 화합물.
실시양태 125. 실시양태 116 내지 124 중 어느 하나에 있어서, X가 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
실시양태 126. 실시양태 107에 있어서, PTC가 화학식 (III)의 구조를 갖거나
Figure pct00479
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
C는 페닐, 또는 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트, 임의로 치환된 아릴 설포네이트, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 127. 실시양태 126에 있어서, C가 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
실시양태 128. 실시양태 126 또는 127에 있어서, -V-L가 -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2NH2, 또는 -CH2CH2CH2NH2인, 화합물.
실시양태 129. 실시양태 126 내지 128 중 어느 하나에 있어서, -Y-W-가 결합, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)-, 또는 -C(=O)NH-인, 화합물.
실시양태 130. 실시양태 126 내지 129 중 어느 하나에 있어서, X가 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
실시양태 131. 실시양태 107에 있어서, PTC가 화학식 (IV)의 구조를 갖거나
Figure pct00480
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
C는
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
, 또는
Figure pct00493
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CHClCH2-이고;
L은 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트, 또는 임의로 치환된 아릴 설포네이트이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, -OH, -NH2, -COOH, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 또는 2이고;
t는 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 132. 실시양태 131에 있어서, R3이 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 133. 실시양태 106에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V)의 구조를 갖거나:
Figure pct00494
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
C-I는
Figure pct00495
.
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
, 또는
Figure pct00512
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트, 또는 임의로 치환된 아릴 설포네이트이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -CN이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, -OH, -NH2이고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
t는 1인, 화합물.
실시양태 134. 실시양태 75 내지 105 중 어느 하나에 있어서, PTC가 표 A로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 135. 실시양태 75 내지 105 중 어느 하나에 있어서, PTC가 표 B로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 136. 실시양태 75 내지 105 중 어느 하나에 있어서, PTC가 화학식 (i)의 구조를 갖거나:
Figure pct00513
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
A 및 B는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR8R9)t-, -O-, -C(=O)-, -S(O)n-, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, 또는 -NR10SO2-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -(CR8R9)t-, -O-, -S(O)n-, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, 또는 -NR10SO2-이고;
V는 결합, 임의로 치환된 -(CR11R12)m-, -C(=O)-, -N(R10)CO-, -CONR10-, 또는 -NSO2R10-이고;
R은 -(CR4aR4b)-(CR5aR5b)-W 또는 W이고;
W는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -CF3, -CF2R10, -CN, -OR13, -NR13R14, 임의로 치환된 -CONR13R14, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
D는 -(CR1aR1b)q-, -O-, 또는 -NR10-이고;
L은 -(CR2aR2b)-R3 또는 -E-R3이고;
E는 -(CR2aR2b)g-, -O-, -NR10-, 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R1a 및 R1b는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R2a 및 R2b는 함께 취하여 CO, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R1a, R1b, R2a 및 R2b는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R4a 및 R4b는 함께 취하여 CO, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 부재하거나, 수소, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 -OR15, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -NH2, -NR16R17, -NR16COR18, -NR16S(O)pR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -S(O)pR18, -N3, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R2a, R2b 및 R3은 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R2a 및 R10은 함께 취하여 임의로 치환된(substitued) 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, -CN, F, Cl, Br, I, 123I, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R8, R9, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 임의로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R8 및 R9는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
또는 대안적으로, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상의, R11 및 R12는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -CO(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
또는 대안적으로, R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
또는 대안적으로, R16 및 R17은 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 137. 실시양태 136에 있어서, R이 W인, 화합물.
실시양태 138. 실시양태 136 또는 137에 있어서, W는 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -NR13R14인, 화합물.
실시양태 139. 실시양태 136 내지 138 중 어느 하나에 있어서, L이 -E-R3인, 화합물.
실시양태 140. 실시양태 136 내지 139 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소, -C1-C3 알킬, -NR16SO(C1-C3 알킬), -NR16SO2(C1-C3 알킬), -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 141. 실시양태 136 내지 140 중 어느 하나에 있어서, R3이 -NHSO2(C1-C3 알킬), -NCH3SO2(C1-C3 알킬), 또는 -SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 142. 실시양태 136에 있어서, PTC가 화학식 (ii)의 구조를 갖거나:
Figure pct00514
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물로서, 여기서:
X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고;
W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -NH2, 또는 -CF3이고,
D는 -NR10-이고 E는 -(CR2aR2b)g-, -NR10-, 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고;
또는 대안적으로, E는 -NR10- 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고, D는 -(CR1aR1b)q- 또는 -NR10-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 (R1a 및 R1b) 또는 (R2a 및 R2b)는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, -C1-C6 알킬, -OR15, -SR18, -C1-C6 알콕시, -NR16R17, -NR16SR18, -NR16SOR18, -NR16SO2R18, -NR16COR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -COOH, -NH2, -CONH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R8a 및 R9a는 함께 취하여 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -CO(C1-C3 알킬)이고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 143. 실시양태 136에 있어서, PTC가 화학식 (iii)의 구조를 갖거나:
Figure pct00515
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고;
W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -NH2 또는 -CF3이고;
D는 -O- 또는 -NR10-이고 E는 -(CR2aR2b)gg-이고;
또는 대안적으로, E는 -O-, -NR10- 또는 -NR10-(CR2aR2b)g-이고, D는 -(CR1aR1b)q-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 (R1a 및 R1b) 또는 (R2a 및 R2b)는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, -C1-C6 알킬, -OR15, -SR18, -C1-C6 알콕시, -NR16R17, -NR16SR18, -NR16SOR18, -NR16SO2R18, -NR16COR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -COOH, -NH2, -CONH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R8a 및 R9a는 함께 취하여 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -CO(C1-C3 알킬)이고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
gg는 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 144. 실시양태 142 또는 143에 있어서, W가 Cl, Br, I, 또는 F인, 화합물.
실시양태 145. 실시양태 142 내지 144 중 어느 하나에 있어서, D가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
실시양태 146. 실시양태 142에 있어서, q가 0인, 화합물.
실시양태 147. 실시양태 142 내지 146 중 어느 하나에 있어서, E가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-인, 화합물.
실시양태 148. 실시양태 142 내지 147에 있어서, g가 0인, 화합물.
실시양태 149. 실시양태 142 내지 148 중 어느 하나에 있어서, R3이 -NHSO2(C1-C3 알킬), -NCH3SO2(C1-C3 알킬), 또는 -SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된, 화합물.
실시양태 150. 실시양태 142 내지 149 중 어느 하나에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 또는 메틸인, 화합물.
실시양태 151. 실시양태 142 내지 150 중 어느 하나에 있어서, X가 결합, -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, -N(CH3)-, -N(iPr)-, 또는 -N(COCH3)-인, 화합물.
실시양태 152. 실시양태 142 내지 151 중 어느 하나에 있어서, Z가 -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-인, 화합물.
실시양태 153. 실시양태 142 내지 152 중 어느 하나에 있어서, Y가 -CH2-, -O-, -NH-, 또는 -NCH3-인, 화합물.
실시양태 154. 실시양태 142 내지 153 중 어느 하나에 있어서, Z 및 Y 중 적어도 하나가 -O-인, 화합물.
실시양태 155. 실시양태 132에 있어서, PTC가 화학식 (iv)의 구조를 갖거나:
Figure pct00516
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
X는 결합, -NR10-, 또는 -(CR8aR9a)t-이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2C(OH)(CH3)CH2-이고;
W는 할로겐, 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된(substitued) 아릴소포네이트, -CF2R10, -NR13R14, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
D는 -(CR1aR1b)q-이고;
E는 -(CR2aR2b)g-이고;
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -OCO(C1-C3 알킬), -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 (R1a 및 R1b) 또는 (R2a 및 R2b)는 함께 취하여 옥소 (=O), 임의로 치환된 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, -C1-C6 알킬, -OR15, -SR18, -C1-C6 알콕시,-NR16R17, -NR16SR18, -NR16SOR18, -NR16SO2R18, -NR16COR18, -CONR14R15, -SONR14R15, -SO2NR14R15, -SOR18, 또는 -SO2R18로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -COOH, -NH2, -CONH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R8a 및 R9a는 함께 취하여 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R10는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -CO(C1-C3 알킬)이고;
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 1 또는 2인, 화합물.
실시양태 156. 실시양태 75 내지 106 중 어느 하나에 있어서, PTC가 표 C로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 157. 실시양태 75 내지 106 중 어느 하나에 있어서, PTC가 화학식 (a)의 구조를 갖고:
Figure pct00517
여기서:
X는 -S(O)n- 또는 -C(R8R9)-이고; L은 할로겐, 임의로 치환된 알킬 설포네이트, 또는 임의로 치환된 아릴 설포네이트이고;
R1은 H, 하이드록실 또는 -OC(=O)R13이고;
R2는 하이드록실 또는 -OC(=O)R13이고;
R3은 할로, -OH, -OR4; -OC(=O)R13, -NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(C1-C6 알킬)(S(O)nR5), -S(O)nR5, -N3, 아릴, 카보사이클릴, 하나 이상의 R6로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴 또는 하나 이상의 R6로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R5는 각각 독립적으로 하나 이상의 R6로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 아릴이고,
R6는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 123I, 하이드록실, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 하나 이상의 할로겐, 123I, 18F, 하이드록실, -OS(O)2-아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, 또는 C1-C6 알킬이고;
R11a, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 H, 메틸, F, Cl, Br, I, 123I, -OH, -NH2, -CN, -CF3, 메틸, -COOH, 또는 -CONH2이고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
여기서 R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 적어도 하나는 메틸 F, Cl, Br, I, 또는 123I인, 화합물.
실시양태 158. 실시양태 157에 있어서, R11a, R11b, R11c 및 R11d 중 적어도 두 개가 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 123I인, 화합물.
실시양태 159. 실시양태 157에 있어서, R11c 및 R11d가 각각 독립적으로 메틸, Cl, 또는 Br인, 화합물.
실시양태 160. 실시양태 157에 있어서, R11c 및 R11d가 각각 Cl인, 화합물.
실시양태 161. 실시양태 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, X가 -C(R8R9)-이고, R8 및 R9가 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인, 화합물.
실시양태 162. 실시양태 161에 있어서, R8 및 R9가 각각 메틸인, 화합물.
실시양태 163. 실시양태 157 내지 162 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2가 모두 하이드록실인, 화합물.
실시양태 164. 실시양태 157 내지 163 중 어느 하나에 있어서, R3가 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사일릴(heterocylyl)이고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 각각 적어도 하나의 N 원자를 포함하는, 화합물.
실시양태 165. 실시양태 157 내지 163 중 어느 하나에 있어서, R3이 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 트리아졸, 이소티아졸, 옥사진, 트리아진, 아제핀, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 아미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진, 및 테트라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 166. 실시양태 157 내지 163 중 어느 하나에 있어서, R3이 -NH2, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)2, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(C1-C6 알킬)(S(O)nR5) 또는 -S(O)nR5인, 화합물.
실시양태 167. 실시양태 157 내지 163 중 어느 하나에 있어서, R3이 -NH2, -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -N[(C(=O)(C1-C4 알킬)]2, -NHS(O)n(C1-C3 알킬), -N[C(=O)(C1-C4 알킬)][(S(O)n(C1-C3 알킬)], -N[C1-C6 알킬][S(O)n(C1-C3 알킬)], 또는 -S(O)n(C1-C3 알킬)인, 화합물.
실시양태 168. 실시양태 75 내지 106 중 어느 하나에 있어서, PTC가 표 D로부터 선택되는, 화합물.
실시양태 169. 실시양태 75 내지 168 중 어느 하나의 화합물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 170. 실시양태 169에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함하는, 제약 조성물.
실시양태 171. 실시양태 170에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제가 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 근위축, 또는 연령 관련 황반 변성을 치료하기 위한 것인, 제약 조성물.
실시양태 172. 실시양태 170에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제가 올라파리브, 니라파리브, 루카파리브, 탈라조파리브를 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제; 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, TAS3681을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 억제제; 갈레테론, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CYP17의 억제제; 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀 (XRP-6258)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세관 억제제; 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 PD-1 또는 PD-L1의 조절제; 사이프로테론 아세테이트, 류프롤리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제; 피나스테라이드, 두타스테라이드, 투로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 이존스테라이드, FCE 28260, SKF105,111를 포함하지만 이에 제한되지 않는 5-알파 환원 효소 억제제; 베바시주맙 (Avastin)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 내피 성장 인자 억제제; OSU-HDAC42를 포함하지만 이에 제한되지 않는 히스톤 데아세틸라제 억제제; VITAXIN을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인테그린 알파-v-베타-3 억제제; 수니투밉을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수용체 티로신 키나제; 알펠리십, 부파를리십, 이데얼리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 크리조티닙, 아렉티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; ZD-4054를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엔도텔린 수용체 A 길항제; MDX-010 (이필리무맙)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-CTLA4 억제제; OGX 427을 포함하지만 이에 제한되지 않는 열 충격 단백질 27 (HSP27) 억제제; ARV-330, ARV-110을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 분해제; VPC-14449를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제; BI-894999, GSK25762, GS-5829를 포함하지만 이에 제한되지 않는 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제; 신토카미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-말단 도메인 억제제; 라듐 233 또는 이의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파-입자 방출 방사성 치료제; 니클로사미드; 또는 이의 관련 화합물; 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피핀독시펜, 라소폭시펜, 엔클로미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 풀베스트란트, ZB716, OP-1074, 엘라세스트란트, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604를 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD); 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아로미타제 억제제; 미페프리스톤, 로나프리슨, 오나프리스톤, 아소프리스닐, 로나프리스닐, 울리프리스탈, 텔라프리스톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM); 미페프리스톤, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150을 포함하지만 이에 제한되지 않는 글루코코르티코이드 수용체 억제제; 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립을 포함하는 CDK4/6 억제제; 트라스투주맙, 네라티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HER2 수용체 길항제; 또는 에베로리무스, 템시롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 라파마이신 (mTOR) 억제제의 포유류 표적인, 제약 조성물.
실시양태 173. 실시양태 157 내지 168 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법.
실시양태 174. 실시양태 173에 있어서, 안드로겐 수용체 활성의 조절이 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 근위축, 또는 연령 관련 황반 변성으로부터 선택되는 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것인, 방법.
실시양태 175. 실시양태 157 내지 168 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
실시양태 176. 실시양태 175에 있어서, 상기 암이 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 또는 타액선 암종으로부터 선택되는 것인, 방법.
실시양태 177. 실시양태 175에 있어서, 상기 암이 전립선암인, 방법.
실시양태 178. 실시양태 177에 있어서, 상기 전립선암이 원발성 또는 국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감성 전립선암인, 방법.
실시양태 179. 실시양태 177에 있어서, 상기 전립선암이 전이성 거세-저항성 전립선암인, 방법.
실시양태 180. 실시양태 177에 있어서, 상기 전립선암이 전장 안드로겐 수용체 또는 절단된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체를 발현하는 것인, 방법.
실시양태 181. 화학식 (Y-IV), (Y-IVA), (Y-V), (Y-VA), (Y-VI), (Y-VIA), (Y-VII), (Y-VIII), (Y-IX), 또는 (Y-X)의 화합물:
Figure pct00518
Figure pct00519
또는 그의 약제학상 허용되는 염으로서; 여기서 A, B, C, R1, R2, R3, Z, V, L, Y, W, LI, FG, n1, n2, 및 n3은 실시양태 1 내지 180 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 화합물.
실시양태 182. 하기로부터 선택된 화합물
Figure pct00520
Figure pct00521
, 또는
Figure pct00522
, 또는 그의 약제학상 허용되는 염으로서,
여기서 a, b, c, 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10 사이의 정수인, 화합물.
실시양태 183. 실시양태 182에 있어서, a가 5이고, b가 3이고, c가 1인, 화합물.
실시양태 184. 실시양태 182에 있어서, a가 2이고, b가 5이고, c가 1인, 화합물.
실시양태 185. 실시양태 182에 있어서, a가 2이고, b가 5이고, c가 1이고, d가 3인, 화합물.
실시양태 186. 실시양태 182에 있어서, a가 5이고 c가 1인, 화합물.
실시양태 187. 실시양태 182에 있어서, a가 5인, 화합물.
실시양태 188. 실시양태 182에 있어서, a가 3인, 화합물.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 (Q)의 화합물:
    PLM-LI-PTC
    (Q);
    또는 그의 약제학상 허용되는 염으로서, 여기서:
    PLM은 E3 리가제 결합기이고,
    LI는 링커이고,
    PTC는 화학식 (IIIA)로 표시되거나:
    Figure pct00523

    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물인 안드로겐 수용체 조절제이고, 여기서:
    A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 선택되고;
    C는 3- 내지 10-원 고리이고;
    X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
    Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
    Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
    V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
    R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8a 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R16은 수소, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐, 임의로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알키, 또는 페닐이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고
    ―LXA―(CH2)m1―(CH2―CH2―LXB)m2―(CH2)m3―LXC―, 여기서:
    ―LXA는 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC―는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
    각각의 m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    LXA는 부재하거나 (결합), ―CH2C(O)NR20―, 또는 ―NR20C(O)CH2―이고;
    LXB 및 LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -N(R20)-이고;
    여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고:
    ―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―;
    ―CH2C(O)NH―(CH2―CH2)m2―CH2CH2―LXC―;
    ―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2―LXC―;
    ―CH2C(O)NH―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2―LXC―; 또는
    ―CH2C(O)NH―CH2―(CH2―CH2―O)m2―CH2CH2CH2―LXC―; 여기서
    ―(CH2―CH2―O)m2 또는 ―CH2C(O)NH 또는 은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, LXC―는 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
    m2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고;
    여기서 각각의 R20은 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
    여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 링커 LI이 하기 화학식에 상응하고
    ―(CH2)m1―LX1―(CH2―CH2―LX2)m2―(CH2)m3―C(LX3)―, 여기서:
    ―(CH2)m1은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, C(LX3)―은 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
    각각의 m1, m2, 및 m3는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    각각의 LX1, LX2, 및 LX3은 독립적으로 부재하거나 (결합), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -N(R20)-이고, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 링커의 각각의 -CH2-은 임의로 치환된, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고
    ―(CH2)m1―LXB―(CH2)m2―LXC―(CH2)m3―LXD―(CH2)m4―C(O)―, 여기서:
    (CH2)m1은 PTC 또는 PLM에 공유 결합되고, C(O)은 PLM 또는 PTC에 공유 결합되고;
    각각의 m1, 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    m4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    LXB, LXC, 및 LXD는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -N(R20)-이고;
    여기서 각각의 R20는 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8　사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8　헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 링커의 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 링커가 하기 화학식에 상응하고
    ―(CH2)m1―LXB―(CH2)m2― LXC―(CH2)m3―O―(CH2)m4―C(O)―, 여기서:
    (CH2)m1은 PTC에 공유 결합되고, C(O)는 PLM에 공유 결합되고;
    m1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m3은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m4는 1, 2 또는 3이고;
    LXB 및 LXC는 각각 독립적으로 부재하거나 (결합), -O- 또는 -N(R20)-이고;
    여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-C6　알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 항에 있어서, m1, m2, 및 m3의 합이 24 이하인, 화합물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m1, m2, 및 m3의 합이 12 이하인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 링커 LI가 약 1 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위 크기 범위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬이고, 여기서 폴리에틸렌 글리콜 각각의 -CH2-는 임의로 치환된, 화합물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, PTC와 PLM을 연결하는 LI의 직쇄 내 원자의 총수가 20개 이하인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 링커 LI가 하기 화학식에 상응하고:
    -LI―LII(q)-,
    여기서:
    LI는 결합 또는 PLM, PTC 또는 이들의 조합 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
    LII는 결합 또는 PLM, PTC 중 적어도 하나에 결합된 화학기이고,
    q는 0 이상의 정수이고;
    여기서 각각의 LI 및 LII는 독립적으로 결합, CRL1RL2, ―(CH2)i―O―, ―(CH2)i―O―, ―O―(CH2)i―, ―(CH2)i―S―, ―(CH2)i―N―(CH2)i―, ―S―, ―S(O)―, ―S(O)2―, ―OP(O)O―(CH2)i―, ―Si―(CH2)i―, NRL3　SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 C3-11 헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1　및/또는 RL2　기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    여기서 i는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    여기서 RL1, RL2, RL3, RL4　및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, -C1-8 알킬, -OC1-8 알킬, -SC1-8 알킬, -NHC1-8 알킬, -N(C1-8 알킬)2, -C3-11 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3-11　헤테로사이클릴, -OC1-8 사이클로알킬, -SC1-8 사이클로알킬, -NHC1-8 사이클로알킬, -N(C1-8 사이클로알킬)2, -N(C1-8 사이클로알킬)(C1-8 알킬), -OH, -NH2, -SH, -SO2C1-8 알킬, -P(O)(OC1-8 알킬)(C1-8 알킬), -P(O)(OC1-8 알킬)2, -C≡C-C1-8 알킬, -CCH, -CH=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=CH(C1-8 알킬), -C(C1-8 알킬)=C(C1-8 알킬)2, -Si(OH)3, -Si(C1-8 알킬)3, -Si(OH)(C1-8 알킬)2, -C(=O)C1-8 알킬, -CO2H, 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NO2, -SF5, -SO2NHC1-8 알킬, -SO2N(C1-8 알킬)2, -SONHC1-8 알킬, -SON(C1-8 알킬)2, -CONHC1-8 알킬, -CON(C1-8 알킬)2, -N(C1-8 알킬)CONH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)CON(C1-8 알킬)2, -NHCONH(C1-8 알킬), -NHCON(C1-8 알킬)2, -NHCONH2, -N(C1-8 알킬)SO2NH(C1-8 알킬), -N(C1-8 알킬)SO2N(C1-8 알킬)2, -NHSO2NH(C1-8 알킬), -NHSO2N(C1-8 알킬)2, 또는 -NHSO2NH2인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 링커 LI가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    2-(3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
    2-(3-(3,3-디메틸-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
    2-(3-(3-하이드록시-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
    2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산;
    2-(2-((2R,3R)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산;
    2-(2-((2S,3S)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산;
    2-(4-(4-(토실옥시)부톡시)부톡시)아세트산;
    tert-부틸 2-(3-(4-(토실옥시)부톡시)프로폭시)아세테이트;
    tert-부틸 2-(4-(3-(토실옥시)프로폭시)부톡시)아세테이트;
    tert-부틸 2-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)아세테이트;
    tert-부틸 3-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)프로파노에이트;
    tert-부틸 4-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)부타노에이트;
    에틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트 하이드로클로라이드;
    에틸 2-(5-아미노펜틸옥시)아세테이트;
    메틸 2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)아세테이트;
    에틸 2-(5-(메틸아미노)펜틸옥시)아세테이트;
    2-(3-(2-(토실옥시)에톡시)프로폭시)아세트산;
    2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    에틸 2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)아세테이트;
    에틸 3-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)프로파노에이트;
    에틸 5-(토실옥시)펜타노에이트;
    에틸 3-(2-(토실옥시)에톡시)프로파노에이트;
    에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트; 에틸 3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로파노에이트;
    5-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트;
    에틸 2-(3-(토실옥시)프로폭시)아세테이트;
    에틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트;
    에틸 2-(4-(2-(토실옥시)에톡시)부톡시)아세테이트;
    2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    2-((2R,3R)-3-(2-하이드록시에톡시)부탄-2-일옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    2-(2-피페라진-1-일)-에톡시-아세트산이거나; 또는
    메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트;
    여기서 LI는 PLM에 대한 공유 결합으로 LI의 수소를 대체함으로써 PLM에 공유 결합되고; 여기서 LI는 PTC의 공유 결합으로 LI의 수소를 대체함으로써 PTC에 공유 결합되는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 링커 LI가 하기인, 화합물:
    Figure pct00524

    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

    Figure pct00529

    Figure pct00530

    Figure pct00531
  14. 제1항에 있어서, 상기 링커 LI가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00532
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PLM이 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기, E3 리가제 기질 수용체 세레블론 (CRBN), 마우스 2분 2 동족체 (MDM2), 또는 아폽토시스 억제제 (IAP)인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PLM이 폰 히펠-린다우 (VHL) 결합기인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PLM이 화학식 (E3B)을 갖고:
    Figure pct00533

    여기서, G1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -CR9R10R11이고;
    각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9 및 R10 및 그들이 부착된 탄소 원자는 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
    R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 -NR12R13,
    Figure pct00534
    또는
    Figure pct00535
    이고;
    R12는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    G2는 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
    Re는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NRcRd, ORcR, CONRcRd, NRcCORd, SO2NRcRd, NRcSO2Rd, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 사이클로알킬; 임의로 치환된 사이클로헤테로알킬이고;
    각각의 Rf는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
    Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R18은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알콕시, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PLM이 화학식 (E3D)를 갖고:
    Figure pct00536

    여기서, R9는 H이고;
    R10은 C1-6 알킬이고;
    R11은 -NR12R13이고;
    R12는 H이고;
    R13은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬카보닐, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 임의로 치환된 아랄킬카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 임의로 치환된 아랄킬이고;
    Rc는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)이고, 각각은 하나 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 임의로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
    Re는
    Figure pct00537
    이고;
    여기서 R17은 H, 할로, 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C1-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이고;
    Rg는 H, C1-6 알킬, -C(O)R19; -C(O)OR19; 또는 -C(O)NR19R19이고;
    R19는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, PLM이 화학식 (W-II)로 표시되고:
    Figure pct00538

    여기서 PLM은
    Figure pct00539
    를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, PLM이 하기이고:
    Figure pct00540

    Figure pct00541
    또는
    Figure pct00542
    ; 여기서 PLM은
    Figure pct00543
    를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PLM이 화학식 (W-IIIA)로 표시되거나:
    Figure pct00544

    또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
    Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf 이거나 또는;
    X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
    Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
    Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
    Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기서 PLM은
    Figure pct00545
    를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, PLM이 화학식 (W-IIIB)로 표시되거나:
    Figure pct00546

    또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학상 허용되는 염이고, 여기서:
    Figure pct00547
    는 LI에 대한 결합을 나타내고;
    Y는 결합, -(CH2)1-6-, -(CH2)0-6-O-, -(CH2)0-6-C(O)NRg-, -(CH2)0-6-NRgC(O)-, -(CH2)0-6-NH- 또는 -(CH2)0-6-NRf이거나 또는;
    X는 -C(O)- 또는 -C(Rb)2-이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-6 알콕시이고;
    Rf는 C1-6 알킬, -C(O)(C1-6 알킬), 또는 -C(O)(C3-6 사이클로알킬)이고;
    Rg는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    Rc는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;
    Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 두 개의 Rd는, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O) 또는 C3-C6 카보사이클을 형성하고;
    Re는 H, 중수소, C1-3 알킬, F, 또는 Cl이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기서 PLM은
    Figure pct00548
    를 통해 LI에 공유 결합되는, 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, X가 -C(C1-3 알킬)2인, 화합물.
  24. 제21항 내지 제23 중 어느 한 항에 있어서, PLM이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00549

    여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PLM이:
    Figure pct00550
    인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PLM이 하기로 표시되고:
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    , 또는
    Figure pct00560
    , 여기서 PLM의 수소 원자 중 임의의 하나는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는, 화합물.
  27. 제1항 내지 제16중 어느 한 항에 있어서, PLM이
    Figure pct00561
    , 또는
    Figure pct00562
    인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, PTC가 화학식 (IVA)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00563

    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
    A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 티오펜으로부터 선택되고;
    C는 3- 내지 10-원 고리이고;
    X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
    V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
    V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 임의로 치환된 -SO2R16, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
    R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 취하여 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
    n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, C가 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴인, 화합물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, C가 고리 구성원으로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴인, 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, (R3)n3으로 치환된 C가 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 피라진, 푸란 또는 피리미딜인, 화합물.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, (R3)n3으로 치환된 C가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00564
    Figure pct00565
    및
    Figure pct00566
    , 여기서 R3a는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2인, 화합물.
  34. 제28항 내지 제33중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B는 페닐이고;
    X는 -(CR5R6)t-이고;
    Y 및 Z는 각각 -O-이고;
    V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    L은 할로겐이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R16은 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이고;
    W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
    V는 -CH2CH2-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN인, 화합물.
  36. 제28항에 있어서, PTC가 화학식 (A-I)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00567

    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
    C는 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
    Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
    W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
    V는 -CH2-이고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
    V는 -CH2CH2-이고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
    R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 및 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
  38. 제36항에 있어서,
    X는 결합 또는 -(CR5R6)t이고;
    W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
    Y는 -O-이고;
    Z는 -O-이고;
    V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    L은 할로겐인, 화합물.
  39. 제28항에 있어서, PTC 가 화학식 (G-II)의 구조를 갖거나
    Figure pct00568

    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서:
    C는
    Figure pct00569
    .
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    , 또는
    Figure pct00583
    이고;
    X는 -(CR5R6)t-이고;
    Y는 -O-이고;
    Z는 -O-이고;
    W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
    V는 -CH2CH2-이고;
    L은 할로겐이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
    적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1 또는 2이고;
    t는 1이고;
    여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 R3은, 존재하는 경우, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 및 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서, L의 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
  42. 제4항에 있어서, 할로겐이 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C, R1, 또는 R3의 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
  44. 제4항에 있어서, 수소 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체되는, 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 PTC가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586

    Figure pct00587

    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591

    Figure pct00592

    Figure pct00593

    Figure pct00594

    Figure pct00595

    Figure pct00596

    Figure pct00597

    Figure pct00598

    Figure pct00599

    및
    Figure pct00600
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고; 여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 PTC가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나
    Figure pct00601
    Figure pct00602
    Figure pct00603
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구 약물이고, 여기서 PTC의 하나의 원자 또는 하나의 화학기는 대체되어 LI에 대한 공유 결합을 형성하는, 화합물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, a) Cl 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체되거나 b) 수소 원자가 LI에 대한 공유 결합으로 대체된, 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTC가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00604
    또는
    Figure pct00605
  49. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (W-IV), (W-IVA), (W-V), (W-VA), (W-VI), (W-VIA), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물:
    Figure pct00606

    Figure pct00607
    또는 그의 약제학상 허용되는 염인, 화합물.
  50. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00608

    Figure pct00609

    Figure pct00610

    Figure pct00611

    Figure pct00612

    Figure pct00613
    또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제50 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 안드로겐 수용체 활성의 조절이 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 타액선 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 근위축, 또는 연령 관련 황반 변성변성으로부터 선택되는 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것인, 방법.
  54. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  55. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00614

    Figure pct00615
    또는 그의 약제학상 허용되는 염으로서,
    여기서 a, b, c, 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10 사이의 정수인, 화합물.
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