JP2011506521A - トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
{式中、
R1は、場合により置換されているトリアゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニルまたは場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;またはシアノであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;またはヘテロ−C1−6アルキルであり;
あるいはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成することができ;
R5は、C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8’[ここで、mは、0または1であり;RaおよびRbは、それぞれ独立して水素であるか;またはC1−6アルキルであり;R8’は水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;またはNR9R10(ここで、R9は、水素;またはC1−6アルキルであり;R10は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリ-ル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリ-ル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;またはヘテロシクリル−C1−6アルキルである)である]であるか;
あるいはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環であるか;
あるいはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される、1個または2個のヘテロ原子を含むC4−6複素環を形成することができるか;
あるいはR3、R4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、1個または2個の窒素原子を含む6員環ヘテロアリールであって、場合によりハロ、アミノまたはC1−6アルキルにより置換されている6員環ヘテロアリールを形成することができ;
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;またはシアノである}の化合物、または薬学的に許容しうるその塩を提供する。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩;または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とで形成される酸付加塩;あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩;または、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされているかまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾患状態の症状を経験または呈していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
(ii)疾患状態を抑止すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発症を停止させること、
(iii)疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永久的減退を引き起こすこと
が含まれる。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は:水素;またはメチルであり;
R5は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;場合により置換されているフェニル;ヘテロアリール、またはヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;またはメチルであり;
R5は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;場合により置換されているフェニル;ヘテロアリール、またはヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;またはメチルであり;
R5は、ヒドロキシメチル;メトキシメチル;モルホリン−4−イルメチル;メチル、メタンスルホニルまたはアセチルで4位が場合により置換されているピペリジン−1−イルメチル;1,1,−ジオキソ−チオモルホリン−1−イル;メチル、メトキシまたはハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されているピペリジン−1−イル−メチル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;ピラゾリル;またはチアゾリルであり;そのピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、各々、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されていてよい。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;またはメチルであり;
R5は、ヒドロキシメチル;メトキシメチル;モルホリン−4−イルメチル;メチル、メタンスルホニルまたはアセチルで4位が場合により置換されているピペリジン−1−イルメチル;1,1,−ジオキソ−チオモルホリン−1−イル;メチル、メトキシまたはハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されているピペリジン−1−イル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;ピラゾリル;またはチアゾリルであり;そのピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、各々、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されていてよい。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4およびR5は、一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4およびR5は、一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、メチルであり;
R5は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、5−メチル−ピラジン−2−イルまたはピラジン−2−イルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、メチルであり;
R5は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、5−メチル−ピラジン−2−イルまたはピラジン−2−イルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3およびR4は、水素であり;
R5は、5−メチル−ピラジン−2−イルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3およびR4は、水素であり;
R5は、5−メチル−ピリダジン−2−イルである。
(式中、RcおよびRdは、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;フェニル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−6−シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;またはシアノであるか;またはRcおよびRdは、それらが結合する原子と一緒になって、各々場合により置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニル基を形成しうる)の基である。
(式中、X1およびX2は、それぞれ独立してCRfまたはNであり、ReおよびRfは、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、またはハロである。多くのこのような実施態様において、RcおよびRdは、それらが結合する原子と一緒になって、X1およびX2がCHであるようなピリジニル基を形成する)の基で表されうる。
(式中、X1およびX2は、それぞれ独立してCRfまたはNであり、ReおよびRfは、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、またはハロである。多くのこのような実施態様において、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、X1およびX2がCHであるようなフェニル基を形成する)の基で表されうる。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびイソペンチルから選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルオキシから選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
各々場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニルおよび場合により置換されているナフチルから選択されるアリール;
各々場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール;
各々場合により置換されている、ピペルヂニル(piperdinyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、および3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−イルから選択されるヘテロシクリル;
シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキルおよびシクロヘキシル−C1−6アルキルから選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル(各々のそのシクロアルキル部分は、場合により置換されている);
フェニル−C1−6アルキルおよびナフチル−C1−6アルキルから選択されるアリール−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている);
ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキルおよびイソチアゾリル−C1−6アルキルから選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル(各々のそのヘテロアリール部分は、場合により置換されている);
ピペルヂニル(piperdinyl)−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−−C1−6アルキル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−−C1−6アルキルから選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル(各々のそのヘテロシクリル部分は、場合により置換されている);
フェノキシ−C1−6アルキルおよびナフチルオキシ−C1−6アルキルから選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている);
−C(O)−R8またはCH2−C(O)−R8(式中、R8は、本明細書に定義されるとおりである)である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびイソペンチルから選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルオキシから選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
各々場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニルおよび場合により置換されているナフチルから選択されるアリール;
各々場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール;
各々場合により置換されているピペルヂニル(piperdinyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、および3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−イルから選択されるヘテロシクリル;
シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキルおよびシクロヘキシル−C1−6アルキル(各々のそのシクロアルキル部分は、場合により置換されている)から選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
フェニル−C1−6アルキルおよびナフチル−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている)から選択されるアリール−C1−6アルキル;
ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキルおよびイソチアゾリル−C1−6アルキル(各々のそのヘテロアリール部分は、場合により置換されている)から選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
ピペルヂニル(piperdinyl)−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−−C1−6アルキル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−−C1−6アルキル(各々のそのヘテロシクリル部分は、場合により置換されている)から選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
フェノキシ−C1−6アルキルおよびナフチルオキシ−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている)から選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;または
−C(O)−R8またはCH2−C(O)−R8(式中、R8は、本明細書に定義されるとおりである)である。
(式中、Xは、CまたはNであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル;またはシアノであり;R1およびR5は、本明細書に定義されるとおりである)で示されるか、またはその薬学的に許容しうる塩である。
(式中、
nは、0、1または2であり;
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;
Reは、水素、C1−6アルキル、アセチルまたはC1−6アルキル−スルホニルであり;
RfおよびRgは、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;
RhおよびRiは、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、フルオロ、ヒドロキシまたはC1−6アルキルオキシであり;
RjおよびRkは、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;
Rm、Rn、Ro、Rp、RqおよびRrは、それぞれ独立して、水素,C1−6アルキル、ハロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホニルハロ−C1−6アルキル、またはシアノ)である。
のイミンを形成するが、これは、多くの実施態様で単離せずにインサイツ(in situ)で生成されうる。工程3のエステル加水分解および工程4のアミド生成は、スキームAの工程6および7に関する記述のとおり実施される。
下記の調製例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の例示および代表的な例としてのみ考えるべきである。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームCで概説する。
D−アラニン(3.5g、39.3mmol)を、還流しているTHF中のLiAlH4(2.89g、76.26mmol)の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を12時間続け、次に反応混合物を0℃に冷却し、15% NaOH水溶液(3ml)および水(9mL)を注意深く加えることにより過剰量の試薬をクエンチした。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2(40mL)中の(Boc)2O(8.31g、38.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、室温に冷まし、無水Na2SO4のパッドで濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−Boc−2−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た。収率:63%。MS(M+H)=176。
(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(2.00g、11.4mmol)の溶液に、連続してAg2O(5.89g、25.4mmol)およびヨウ化メチル(16.00g、112.7mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを無色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンをMeOH(40mL)に溶解し、3M HCl(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を更なるEtOH(20mL)で共蒸発させて、(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを塩酸塩の形態で淡褐色の油状物(1.42g、100%)として得た。MS(M+H)=90。
L−アラニンから、(R)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンおよび(R)−2−エトキシ−1−メチル−エチルアミンを同様に調製した。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームDで概説する。
CH2Cl2中の(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(4.91g、0.028mol)、Et3N(1.5当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.1〜1.2当量)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。水(5mL)を加え、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、メタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た。収率:98%。MS(M+H)=254。
CH3CN(20mL)中のメタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(23mmol)の溶液に、モルホリン(28mmol)およびK2CO3(23mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃にして、同じ温度で一晩保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)およびH2O(50mL)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た。収率:62%。MS(M+H)=245。
メタノール(10mL)中の(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.22mmol)の溶液に、2N HCl(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを淡黄色の固体(250mg、96%)として得た。MS(M+H)=145。
(S)−1−メチル−2−チオモルホリン−4−イル−エチルアミン、(S)−1−[4−(2−アミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、(S)−1−(2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−4−オール、(S)−1−(2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−3−オール、(S)−1−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミン、(S)−1−メチル−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミン、(S)−4−(2−アミノ−プロピル)−ピペラジン−2−オン、1−メチル−2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン、1−(2−アミノ−プロピル)−ピロリジン−3−オール、(S)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミン、(S)−2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミン、(S)−2−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミンおよび他の2−アミノ−1−ヘテロシクリルプロパン。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームEで概説する。
CH2Cl2中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(3.5g、18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)およびEDCI(22.2mmol)の溶液に、チオモルホリン(2.29g、22.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で一晩撹拌し、次に2% NaOH水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)、収率98%を得た。MS(M+H)=275。
CH2Cl2中の(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.2mmol)の溶液に、m−CPBA(11.4g、46.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液をNa2S2O3により洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g)、収率100%を得た。MS(M+H)=307。
CH2Cl2(70mL)中の[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g、18.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、3時間撹拌した。減圧下でCH2Cl2および過剰量のトリフルオロ酢酸を除去した後、2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、収率100%)を白色の固体として得た。MS(M+H)=207。
2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、18.2mmol)とBH3(THF中1M、110mL)の混合物を、48時間加熱還流し、次に室温に冷まし、MeOHによりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。2N HCl(100mL)を残留物に加え、18時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去して、(S)−2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチルアミン(4.5g)を白色の固体として得た。収率90%。MS(M+H)=193。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームFで概説する。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームGで概説する。
発煙硫酸(250mL)中のヨウ素(137.95g、0.5436mmol)の撹拌した溶液に、室温でm−ニトロ安息香酸(64.6g、0.3866mmol)を加えた。反応混合物を2時間かけて85℃にゆっくり加熱し、同じ温度で更に12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷に注いで、水性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、Na2S2O3の2.0M溶液およびブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ安息香酸を淡黄色の固体111gとして得た。収率98%。MS(M+H)=294。
トルエン300mLおよびエタノール50mL中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(15.48g、52.83mmol)およびPd(Ph3P)4(1.84g;1.69mmol)の撹拌した溶液に、水20mL中のp−トリルボロン酸(7.87g、58.11mmol)およびCs2CO3(18.89g、58.11mmol)の溶液を室温で加えた。反応物を18時間還流させ、次に室温に冷ました。溶液に2N NaOHを加え、反応混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、12N HClを使用して水相をPH<4に調整した。得られた固体の沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸13.2gを淡黄色の固体(97.2%)として得た。MS(M+H)=258。
NMP(9.29ml、84.38mmol)、CH2Cl2(180ml)およびDMF(20ml)中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(15.49g、60.27mmol)、HOBt(11.44g、84.38mmol)および2−アミノ−1−メトキシ−1−プロパン(7ml、66.31mmol)の撹拌した溶液にEDCI(16.17g、84.38mmol)を0℃で、少しずつ(portion wise)加えた。混合物を室温まで温まるにまかせて、同温で14時間撹拌した。反応混合物を2N HCl、2N NaOH、飽和飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4‘−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油状物(16.5g、83.5%)として得た。MS(M+H)=329。
メタノール250ml中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(39mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2(117mmol)を室温で一度に加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で処理した。固体を濾別し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油状物(10.5g、90.3%)として得た。MS(M+H)=299。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(5.3g、17.8mmol)、亜硝酸イソアミル(13.5ml、88. 9mmol)およびジヨードメタン(8ml、106.7mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を次に65℃に加熱し、8時間保持したところ、LC/MSは、反応が完了したことをした。反応混合物を室温に冷まし、ピペリジン−CH3CN(V/V=90ml/90ml)の撹拌した溶液に反応混合物を室温で加えることにより、過剰なジヨードメタンからヨードベンゼンを分離した。激しい発熱反応が起きた。過剰量の揮発物の試薬を回転蒸発により80℃で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、10% 塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離しおよび無水Na2SO4で乾燥させ、濾過しおよび減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10:1)により精製し、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の固体(5.2g、83.8%)として得た。MS(M+H)=410。
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド、MS(M+H)=444;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、MS(M+H)=396;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド、MS(M+H)=465;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチル]−アミド、MS(M+H)=513;および
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド、MS(M+H)=430。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームHで概説する。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(10.00g、0.039mol)の溶液に、SOCl2(5.09g、0.043mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせて、次に2時間加熱還流した。溶媒を真空で除去して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(9.72g、92%)を淡黄色の固体として得た。MS(M+H)=273。
4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを調製例6の工程4の手順を用いてSnCl2で還元し、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、MS(M+H)=242を得た。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、調製例5の工程5の手順を用いてヨウ化メチレンと硝酸イソアミルとで処理し、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=353を得た。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームIで概説する。
メタノール(50ml)中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(20.00g、0.068mol)の溶液にSOCl2(5.45ml、0.075mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせて、次に2時間に加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去して、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体(20.67g、99%)として得た。MS(M+H)=309。
工程2 3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル
DMSO(40ml)中の3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(10g、0.0326mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.1g、0.0358mol)、KOAc(9.59g、0.098mol)およびPdCl2(dppf)(798mg、0.98mmol)の溶液をN2雰囲気下で80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Et2Oで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた粗3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを、精製せずに次の工程で使用した。
DME/H2O(5ml/1ml)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.24g、7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg、0.2mmol)およびK3PO4(2.76g、13mmol)の溶液に、3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.00g、6.5mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を、130℃で0.5時間マイクロ波放射に付した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体(700mg、40%)として得た。
メタノール/酢酸エチル中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4g、14.7mmol)の溶液に、SnCl2(11.15g、58.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O中に溶解し、Na2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(3.2g、90%)を白色の固体として得た。
5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを調製例6の工程5の手順を用いてヨウ化メチレンと硝酸イソアミルとで処理して、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。MS(M+H)=353。
H2O(7ml)のLiOH水和物(82mg、1.94mmol)の溶液を、0℃でTHF(4ml)中の3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(526mg、1.49mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温まで温まるにまかせ、反応溶液が清澄になるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた水溶液を10% HClでpH=6〜7まで酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸(470mg、93%)を得た。MS(M+H)=340。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームJで概説する。
3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸メチルエステル(14.16g、41.53mmol)、ビス(ピナトラト)−ジボラン(11.60g、45.7mmol)、PdCl2(dppf)2(1.02g、1.256mmol)および酢酸カリウム(12.22g、124.6mmol)をDMSO 50mlに加え、反応混合物を80℃で20時間撹拌し、次に室温に冷ました。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル 18.5gを得て、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
DME 300ml中の2−ブロモ−5−メチル−ピリジン(10.27g、59.68mmol)とパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.88g、1.65mmol)との混合物を、窒素下60℃で30分間撹拌した。この混合物に、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(18.5g、54.25mmol)を加え、次に水40ml中のK3PO4(23.03g、108.5mmol)を加えた。混合物を8時間還流し、次に室温に冷まし、水およびEtOAcとに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5:1 EtOAc/ヘキサン類)をにより精製して、3−ブロモ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル8.5gを得た。MS(M+H)=306。
3−ブロモ−5−(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=341;
3−ブロモ−5−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=325;および
3−ブロモ−5−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=327。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームKで概説する。
トリフルオロ酢酸(10ml)中の5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(500mg、1.68mmol)の溶液に、水(10ml)中のNaNO2(21.47mmol、1.49g)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、水(10ml)中のNaN3(44.43mmol、2.89g)の溶液を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを得た。(80%)。MS(M+H)=325。
DMF(6ml)中の5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(488mg、1.5mmol)、エチニルトリメチルシラン(4.5mmol、0.64ml)の溶液を16時間110℃に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を分取HPLCで精製して、4’−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド262mgを白色の固体(50%)として得た。MS(M+H)=351。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームLで概説する。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(596mg、2mmol)を、濃縮HCl 6mlに溶解し、0℃で15分間撹拌した。反応混合物に、水(1.5ml)中のNaNO2(138mg、2mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を30分間撹拌し、次に濃縮HCl 2ml中のSnCl2(4.5mmol、189.6mg)の溶液を滴下した。沈殿物が直ちに生成し始めた。さらに30分撹拌後、得られた5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを濾過により塩酸塩として単離し、直ちに次の工程で使用した。
5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド塩酸塩(2mmol)、グリオキサール(40%水溶液、1ml)および50%酢酸水溶液(2ml)の混合物をマイクロ波照射で60分間150℃に加熱した。反応混合物を冷却し、およびEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過しおよび真空で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、4’−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド210mgを白色の固体として(30%)得た。MS(M+H)=351。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームMで概説する。
この実施例で使用する5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例6の工程1の手順にしたがって、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。
5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例8の工程2の手順にしたがってLiOHで加水分解して、5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。
5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例6の工程4に記載のアミドカップリング反応(但し、2−アミノ−プロパン−1−オールを1−ピラジン−2−イル−エチルアミンに代えた)に付して、5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=427。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームNで概説する。
ジメチルグリコール(6ml)中の2−ヒドロキシ−プロピオンアミド(1.0g、11.2mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.06g、8.96mmol)の混合物を2時間、80℃に加熱し、次に室温に冷ました。混合物をHOAc(5ml)中の5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.2g、4.1mmol)の溶液に加え、混合物を、さらに2時間80℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを白色の固体(410mg、29.76%)として得た。
CH3CN(5ml)中の5−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’4メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(300mg、0.89mmol)およびAg2O(454mg、1.96mmol)の懸濁液混合物に、MeI(1ml)を加えた。反応混合物をアルミホイルで包み、一晩撹拌した。固体を濾過し、CH3CNで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をISCOで精製して、5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の固体(290mg、93.0%)として得た。
5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例8の工程2の手順にしたがってLiOHで加水分解して、5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。
5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例6の工程4に記載のアミドカップリング反応(但し、2−アミノ−プロパン−1−オールを1−ピラジン−2−イル−エチルアミンに代えた)に付して、5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=443。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームOで概説する。
この工程で使用した5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例4の工程1の手順を用いて5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。
EtOH(5ml)中の5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.75mmol)およびイソブチリル酢酸エチル(119mg、0.75mmol)の混合物に、EtONa(51mg、0.75mmol)を加え、混合物を2時間80℃に加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物からEtOHを除去して、5−イソプロピル−1−(5−メトキシカルボニル−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステルをゲルとして得て、次の工程で直接使用した。
工程1からの5−イソプロピル−1−(5−メトキシカルボニル−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを、THF(7ml)および水(4ml)およびLiOHに溶解した。H2O(184mg、4.38mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存する水溶液を濃HClでpH約1まで酸性化した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(5−カルボキシ−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸を淡黄色の固体(260mg)として得て、これをこれを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程2からの1−(5−カルボキシ−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸を二酸化炭素がもはや放出されなくなるまで170℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、得られた粗5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を更に精製しないで次の工程で直接使用した。
5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例6の工程4に記載のアミドカップリング反応(但し、2−アミノ−プロパン−1−オールを1−ピラジン−2−イル−エチルアミンに代えた)に付し、5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=427。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームPで概説する。
3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.0g、4mmol)を濃HCl水溶液16ml中に懸濁し、混合物を0℃に冷却した。水(3ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.30g)の溶液を加え、混合物を0℃で45分間撹拌した。濃HCl水溶液 5ml中のSnCl2水和物(2.34g)の溶液を次に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に濾過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、3−ヒドラジノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル1.80gを白色の粉末として得た。
イソブチルアミド(6.02g、69mmol)およびDMFDMA(9.22ml)を、第1のフラスコ中のDMA 10mlに加え、混合物を撹拌しながら1時間80℃に加熱した。第2のフラスコ中で、3−ヒドラジノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(6.42g、23mmol)の懸濁液を酢酸中に懸濁し、80℃に加熱した。第1のフラスコの内容物徐々に第2のフラスコに加え、合わせた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:- - 2:1)を通して精製して、3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル2.06gを、無色の油状物として得た。MS(M+H)=337。
3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.0g、6mmol)をMeOH 30ml中に溶解し、3N NaOH水溶液2.0mlを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に冷却し、10%HCl水溶液で酸性化し、減圧下で濃縮して、3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸2.45gを得た。
3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸(1.90g、6mmol)、C−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミン(0.73g、6mmol)、EDCI(1.69g、9mmol)、HOBt(1.20g、9mmol)およびNMM(3.2ml)をアセトニトリル20mlに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次に水とEtOAcとに分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(IPA/DCM 1:4))を通して精製して、3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド1.63gを得た。MS(M+H)=428。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームQで概説する。
第1のフラスコ中のDME 15ml中にトリフルオロアセトアミド(4.70g、40mmol)を溶解し、DMF DMA 5.53mlを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。第2のフラスコ中で、トルエンスルホン酸(11.85g、60mmol)および3−ヒドラジノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(6.08g、20mmol)をDMSO 100ml中に溶解し、70℃に加熱した。第1のフラスコの内容物を第2のフラスコの内容物に加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水とEtOAcとに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステル 1.44gを白色の固体として得た。MS(M+H)=363。
N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステル(1.44g)を、MeOHとTHFとの混合物(各20ml)中に、3N NaOH水溶液2mlと一緒に溶解した。混合物を18時間室温で撹拌し、次に0℃に冷却し、10%HCl水溶液でpH約4に酸性化した。溶媒を減圧下で除去して、N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸1.50を白色の固体として得た。
N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ベンズアミド(670mg、MS(M+H)=454)を、N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸およびC−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミンから実施例6の工程6の手順を用いて調製した。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームRで概説する。
この実施例で使用するイソ酪酸ヒドラジドを、Org. Synth. Vol. 81 p. 254 (2005)の手順にしたがって、イソ酪酸クロリドとヒドラジン水和物とから調製した。
イソ酪酸ヒドラジド(55mg、5.34mmol)および1,1−ジメトキシ−エチル)−ジメチル−アミン(774mg、5.81mmol)を、CH3CN 6mlに加え、混合物を50℃に加熱し、30分間撹拌した。5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.0g、4.15mmol)と、次いで酢酸6mlを加えた。反応混合物を120℃に加熱し、5時間撹拌し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4‘−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル400mg(30%)を白色の粉末として得た。
5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例4の工程3の手順にしたがって、5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルの塩基性加水分解により調製した。
5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを、実施例6の工程4の手順を用いて、5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸および1−ピラジン−2−イル−エチルアミンから調製した。
種々の経路で送達される医薬調製物を、下記の表で示されるように製剤化した。表中で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、1つ以上の式Iの化合物を意味する。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔用スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、通常1回の作動で約50〜100μlの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧する。
CHO−K1細胞に、クローン化ラットP2X3またはヒトP2X2/3受容体サブユニットをトランスフェクトし、フラスコ中で継代培養した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそのフラスコから取り出し、遠心分離にかけ、2.5×105細胞/mLで栄養培地中に再懸濁した。細胞を、壁の黒い96ウェルプレートに50,000細胞/ウェルの密度で分注し、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶液、10mMのHEPES、2mMのCaCl2、2.5mMのプロベネシド;FB)中で洗浄した。各ウェルに、100μlのFBおよび100μlの蛍光染料Fluo−3AM[最終濃度2μM]を加えた。37℃での1時間の染料を負荷させたインキュベート後、細胞を4回FBで洗浄し、最後の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
BALb/cJマウスに、標準的な免疫プロトコルで免疫化した。簡潔に述べると、マウス(N=8/群)に、0日目と14日目に、ミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10mg)で腹腔内的に免疫性を付与した。次いで、マウスを、21日目および22日目にエアゾール化したOVA(5%)で処理した。動物には、ビヒクル(経口)または本発明の化合物(100mg/kg 経口)が与えられ、いずれも20日目に始まった。
雌性スプラーグ・ドーリーラット(200〜300g)を、ウレタン(1.5g/kg、皮下注射)で麻酔した。動物を気管切開し、頚動脈と大腿動脈に、それぞれ血圧測定と薬物投与用にカニューレを挿入した。開腹して、尿管を結紮し、結紮の近くを横に切開した。外部尿道を絹縫合糸で結び合わせ、膀胱に、食塩水注入および膀胱圧測定用のドームを介してカニューレを挿入した。
雄性スプラーグ・ドーリーラット(180〜220g)を、個々のプレキシグラスシリンダー中に置き、30分間試験環境に慣れさせた。ビヒクル、薬物、または陽性対照(モルフィン 2mg/kg)を、5mL/kgで、皮下的に投与した。投与15分後、ホルマリン(50mml中5%)を、26ゲージ針を用いて、右後肢の足の裏表面に注射した。ラットを直ちに、観察室に戻した。部屋の周りに配置した鏡により、ホルマリンを注射した肢は、さえぎられることなく観察することが可能であった。各々の動物の侵害による挙動の持続時間を、自動行動タイマーを用いて、隠された観察器により記録した。後肢を舐めることおよび振ること/持ち上げることを、合計60分間、5分のビン毎に別々に記録した。時間0〜5分における舐めることまたは振ることに費やした秒での時間の総計を、初期段階と考え、後期段階は、15〜40分における舐めることまたは振ることに費やした秒の総計とした。血漿試料を収集した。
成体雄性スプラーグ・ドーリーラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を、動物ケア施設中に、ケージあたり1〜2匹入れた。ラットは、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)で深く麻酔をかけた。筋電図(EMG)記録用に、電極を外腹斜筋筋肉組織内に入れて、固定した。電極リードを、皮下的に貫通させ、以後アクセスするために、首筋で体外に出した。手術後、ラットを別々に住まわせ、4〜5日間回復させた後、試験した。
低温異痛症に対する本発明の化合物の効果は、ラットにおける神経因性疼痛の慢性狭窄損傷(CCI)モデルを用いて調査したが、ここで、低温異痛症は、金属板床と1.5〜2.0cmの深さの水および3〜4℃の温度を有する冷水浴中で測定した(Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8)。
骨痛に対する本発明の化合物の効果は、2472肉腫細胞をC3H/HeJマウスの遠位大腿骨に髄内注入した後の7日目〜18日目の間に調査した。
Claims (14)
- 式I:
{式中、
R1は、場合により置換されているトリアゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニルまたは場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;またはシアノであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;またはヘテロ−C1−6アルキルであり;
あるいはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成することができ;
R5は、C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8’[ここで、mは、0または1であり;RaおよびRbは、それぞれ独立して水素であるか;またはC1−6アルキルであり;そしてR8’は水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリ-ルオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;またはNR9R10(ここで、R9は、水素;またはC1−6アルキルであり;そしてR10は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;またはヘテロシクリル−C1−6アルキルである)である]であるか;
あるいはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環であるか;
あるいはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される、1個または2個のヘテロ原子を含むC4−6複素環を形成することができるか;
あるいはR3、R4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、1個または2個の窒素原子を含む6員環ヘテロアリールであって、場合によりハロ、アミノまたはC1−6アルキルにより置換されている6員環ヘテロアリールを形成することができ;そして
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;またはシアノである}の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。 - R2が、4−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、または2−クロロ−4−メチル−フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1記載の化合物。
- R3が水素である、請求項4記載の化合物。
- R4が水素またはメチルである、請求項5記載の化合物。
- R7およびR8が水素である、請求項4記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、1,1−ジフルオロ−エチル、2,2−ジフルオロエチル、1−メトキシ−エチル、1−エトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシ−エチル、イソプロポキシ、1−メチル−アゼチジン−2−イル、1−ジメチルアミノ−エチルまたはジメチルアミノ−メチルで場合により1回置換されているトリアゾリルである、請求項1記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する請求項8記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イル、または1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルである、請求項1記載の化合物。
- 医薬的に許容されうる担体;および請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性または細菌性の感染、外傷後の損傷、または過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛症状、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息および気管支攣縮から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。
- 炎症性および/または自己免疫状態の処置用の薬剤の調製のための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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Cited By (3)
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JP2018531253A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011502148A (ja) * | 2007-10-31 | 2011-01-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 疼痛の治療用としてのp2x3受容体アンタゴニスト |
JP5021734B2 (ja) * | 2006-06-29 | 2012-09-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | テトラゾール置換アリールアミド |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL109570A0 (en) | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US6277873B1 (en) | 1999-03-25 | 2001-08-21 | Dingwei Tim Yu | Oxadiazole antifungal agents |
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MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EA200601591A1 (ru) | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций |
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AU2003208913A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-09-02 | Entremed, Inc. | Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol |
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WO2004099146A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Pfizer Products Inc. | Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
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CA2618340C (en) * | 2005-08-15 | 2013-11-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5021734B2 (ja) * | 2006-06-29 | 2012-09-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | テトラゾール置換アリールアミド |
JP2011502148A (ja) * | 2007-10-31 | 2011-01-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 疼痛の治療用としてのp2x3受容体アンタゴニスト |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014058539A (ja) * | 2007-12-17 | 2014-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | テトラゾール置換されたアリールアミド誘導体ならびにp2x3及び/又はp2x2/3プリン作動性受容体アンタゴニストとしてのその使用 |
JP2018531253A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
JP2018517716A (ja) * | 2016-05-05 | 2018-07-05 | エランコ ティーアゲズンタイト アーゲー | ヘテロアリール−1,2,4−トリアゾール及びヘテロアリール−テトラゾール化合物 |
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