BRPI0821266B1 - derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

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Feng Lichun
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Yang Minmin
Charles Hawley Ronald
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Abstract

derivados de arilamida triazolsubstituída e seu uso como antagonistas de receptores purinérgicos p2x3 e/ou p2x2/3 a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (i): i; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que, r1 é triazolila opcionalmente substituída, e r2, r3, r4, r5, r6 , r7 e r8 são como definidos aqui. também revelados são métodos de usar os compostos para tratar doenças associadas com antagonistas dos receptores p2x3 e/ou p2x2/3 e métodos de fazer os compostos .

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para " DERIVADOS DE ARILAMIDA TRIAZOL-SUBSTITUÍDA E SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
[001] Esta invenção refere-se aos compostos úteis para o tratamento de doenças associadas com receptores purinérgicos P2X, e mais particularmente aos antagonistas de P2X3 e/ou P2X2/3 utilizáveis para tratamento de doenças, condições e distúrbios geniturinários, dor, inflamatórios, gastrointestinais e das vias respiratórias.
[002] A bexiga urinária é responsável por duas funções fisiológicas importantes: armazenamento de urina e esvaziamento de urina. Este processo envolve duas etapas principais: (1) a bexiga enche progressivamente até a tensão em suas paredes subir acima de um nível de limiar; e (2) um reflexo nervoso, chamado o reflexo de micturição, ocorre que esvazia a bexiga ou, se este falha, pelo menos causa um desejo consciente de urinar. Embora o reflexo de micturição seja um reflexo autonômico da espinha dorsal, ele pode também ser inibido ou mediado por centros no córtex cerebral ou cérebro.
[003] Purinas, agindo por meio de purinorreceptores extracelula-res, foram implicadas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patológicos. (Vide, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195206). ATP, e em menos proporção, adenosina, pode estimular os terminais dos nervos sensoriais que resulta em intensa dor e um aumento pronunciado na descarga dos nervos sensoriais. Receptores de ATP foram classificados em duas famílias principais, os purinorreceptores P2Y e P2X, com base na estrutura molecular, mecanismos de transdução, e caracterização farmacológica. Os purinorreceptores P2Y são receptores acoplados à proteína G, enquanto os purinorreceptores P2X são uma família de canais de cátions ativados por ATP. Receptores purinérgicos, em particular, receptores P2X, são conhecidos por formar homomultímeros ou heteromultímeros. Até agora, cDNAs para vários subtipos de receptores P2X foram clonados, incluindo: seis receptores homoméricos, Ρ2Χι; P2X2; P2X3; P2X4; P2Xs; e Ρ2Χγ; e três receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 (Vide, por exemplo, Chen et ai. (1995) Nature 377:428-431; Lewis et ai. (1995) Nature 377:432-435; e Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139). O mapa estrutural e cromossômico da subunidade genômica do receptor P2X3 de camundongo foi também descrito (Souslova et ai. (1997) Gene 195:101-111). Coexpressão, in vitro, das subunidades dos receptores P2X2 e P2X3 é necessária para produzir correntes ativadas por ATP com as propriedades vistas em alguns neurônios sensoriais (Lewis et ai. (1995) Nature 377:432-435).
[004] As subunidades do receptor P2X são encontradas em afe-rentes no urotélio de bexiga de roedor e humana. Dados existem sugerindo que ATP possa ser liberado de células epiteliais/endoteliais da bexiga urinária ou outros órgãos ocos como resultado de distensão (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; e Ferguson et ai. (1997) J. Physiol. 505:503-511). ATP liberado desta maneira pode servir de um papel no transporte de informação para os neurônios sensoriais localizados nos componentes subepiteliais, por exemplo, lâmina própria su-burotelial (Namasivayam, et ai. (1999) BJU Intl. 84:854-860). Os receptores de P2X foram estudados em vários neurônios, incluindo sensoriais, simpáticos, parassimpáticos, mesentéricos, e centrais (Zhong, et ai. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estes estudos indicam que os receptores purinérgicos representam um papel na neurotransmis-são dos aferentes da bexiga, e que os moduladores dos receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios da bexiga e outras doenças ou condições geniturinárias.
[005] Evidência recente também sugere um papel de ATP endó-geno e receptores purinérgicos nas respostas nociceptivas em camun-dongos (Tsuda et ai. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). Ativa- ção induzida por ATP dos receptores de P2X nos terminais dos nervos do gânglio da raiz dorsal na espinha dorsal foi mostrada estimular a liberação de glutamato, um neurotransmissor fundamental envolvido na sinalização nociceptiva (Gu e MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Receptores P2X3 foram identificados em neurônios nocicepti-vos na polpa dental (Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)). ATP liberado de células danificadas pode desse modo levar à dor ativando receptores contendo P2X3 e/ou P2X2/3 em terminais dos nervos senso-riais nociceptivos. Este é consistente com a indução de dor por ATP intradermicamente aplicado no modelo de bolha-base humano (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). Antagonistas de P2X foram mostrados ser analgésicos em modelos animais (Driessen e Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estejam envolvidos em noci-cepção, e que os moduladores dos receptores de P2X são potencialmente úteis como analgésicos.
[006] Outros investigadores mostraram que receptores P2X3 são expressados em cólon humano, e expressos em níveis mais altos em cólon inflamado que em cólon normal (Yiangou et al, Neurogastroente-rol Mot (2001) 13:365-69). Outros investigadores implicaram o receptor P2X3 na detecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino, e iniciação de contrações reflexivas (Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22), e ligaram isto a colite (Wynn et al., Am J Physiol Gas-trointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57).
[007] Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61) descobriram que os receptores P2X3 são expressos em corpos neuro-epiteliais pulmonares (NEBs), implicando o receptor na transmissão de dor no pulmão. Mais recentemente, outros implicaram os receptores P2X2 e P2X3 na detecção de pÜ2 em NEBs pulmonares (Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36):11315-21).
[008] Consequentemente, há uma necessidade por compostos que atuam como moduladores de receptores P2X, incluindo os antagonistas dos receptores P2X3 e P2X2/3, como também uma necessidade por métodos de tratar doenças, condições e distúrbios mediados por receptores P2X3 e/ou P2X2/3. A presente invenção satisfaz estas necessidades como também outras.
[009] A invenção fornece compostos da fórmula I: [0010] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: [0011] R1 é triazolila opcionalmente substituída;
[0012] R2 é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída ou tiofenila opcionalmente substituída;
[0013] R3 é hidrogênio; Ci-6alquila; hetero-Ci-6alquila; ou ciano;
[0014] R4 é hidrogênio; Ci-6alquila; ou hetero-Ci-6alquila;
[0015] ou R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel C3-6carbocíclico;
[0016] R5 é Ci-6alquila; hetero-Ci-6alquila; halo-Ci-6alquila; N-C1-6alquilamino; N,N-di-(Ci-6alquil)-amino; C3-7CÍcloalquila; arila; heteroari-la; heterociclila; C3-7CÍcloalquil-Ci-6alquila; heteroaril-Ci-6alquila; hetero-ciclil-Ci-6alquila; aril-Ci-6alquila; arilóxi-Ci-6alquila; -(CRaRb)m-C(O)-R8' em que m é 0 ou 1; Ra e Rb cada um independentemente é hidrogênio; ou Ci-6alquila; e R8' é hidrogênio; Ci-6alquila; hetero-Ci-6alquila; C3-7cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila; aril-Ci-6alquila; heteroaril-Ci-6alquila; heterociclil-Ci-6alquila; C3-7cicloalquilóxi; arilóxi; heteroarilóxi; heterociclilóxi; C3-7Cicloalquilóxi-Ci-6alquila; arilóxi-Ci-6alquila; heteroarilóxi-Ci-6alquila; heterociclilóxi-Ci- ealquila; ou -NR9R10, em que R9 é hidrogênio; ou Ci-6alquila; e R10 é hidrogênio; Ci-6alquila; hetero-Ci-6alquila; C3-7Cicloalquila; arila; hetero-arila; heterociclila; C3-7CÍcloalquil-Ci-6alquila; aril-Ci-6alquila; heteroaril-Ci-6alquila; ou heterociclil-Ci-6alquila;
[0017] ou R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel C3-6carbocíclico que é opcionalmente substituído com hidróxi;
[0018] ou R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel C4-6heterocíclico contendo um ou dois heteroá-tomos cada independentemente selecionado de O, N e S;
[0019] ou R3, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar uma heteroarila de seis membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, e que são opcionalmente substituídos com halo, amino ou Ci-6alquila; e [0020] R6, R7 e R8 cada um independentemente é hidrogênio; Ci- ôalquila; Ci-6alquilóxi; halo; Ci-6haloalquila; ou ciano.
[0021] A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de usar os compostos, e métodos de preparar os compostos.
[0022] A menos que do contrário declarado, os termos a seguir usados neste Pedido, incluindo no relatório descritivo e nas reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente do contrário.
[0023] "Agonista" refere-se a um composto do que intensifica a atividade de outro composto ou sítio de receptor.
[0024] "Alquila" significa a metade de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, Ci-C6alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.
[0025] "Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto monova-lente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, prope-nila, e similares.
[0026] "Alquinila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
[0027] "Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
[0028] "Alcóxi" e "alquilóxi" que podem ser usados alternadamen-te, significam uma metade da fórmula -OR, em que R é uma metade de alquila como definida aqui. Exemplos de metades de alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares. [0029] "Alcoxialquila" significa uma metade da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxialquila exemplares incluem, por via de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[0030] "Alquilcarbonila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é oxo e R" é alquila como definida aqui.
[0031] "Alquilsulfonila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é -SO2- e R" é alquila como definida aqui.
[0032] "Alquilsulfonilalquila significa uma metade da fórmula -R'-R"-R'" onde R' é alquileno, R" é -SO2- e R'" é alquila como definida aqui.
[0033] "Amino significa uma metade da fórmula -NRR' em que R e R' cada um independentemente é hidrogênio ou alquila como definida aqui. "Amino desse modo inclui "alquilamino (onde um de R e R' é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino (onde R e R' são ambos alquila).
[0034] "Alcoxiamino" significa uma metade da fórmula -NR-OR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como definida aqui.
[0035] "Alquilsulfanila" significa uma metade da fórmula -SR em que R é alquila como definida aqui.
[0036] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A metade de amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilamino-etila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares. "Dialquilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
[0037] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui.
[0038] "Alquilsulfonilamido" significa uma metade da fórmula -NRSO2-R em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
[0039] "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo da fórmula -R-O-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R', R" cada um independentemente é hidrogênio ou alquila como definida aqui.
[0040] "Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é alquinila como definida aqui.
[0041] "O antagonista" refere-se a um composto que diminui ou impede a ação de outro composto ou sítio de receptor.
[0042] "Arila" significa uma metade de hidrocarboneto aromática cíclica monovalente que consiste em um anel aromático mono, bi ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de metades de arila incluem, mas não são limitadas a, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azuleni-la, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopi-peradinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, meti-lenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos, cada sendo opcionalmente substituída.
[0043] "Arilalquila" e "Aralquila" que podem ser usadas alternada-mente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definidos aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e outros são exemplos de arilalquila.
[0044] "Arilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila como definida aqui.
[0045] "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é arila como definida aqui.
[0046] "Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é arila como definida aqui.
[0047] "Cianoalquila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
[0048] "Cicloalquila" significa uma metade carbocíclica saturada monovalente que consiste em anéis mono ou bicíclicos. Cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que do contrário especificamente indicado. Exemplos de metades de cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados dos mesmos.
[0049] "Cicloalquilalquila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é alquileno e R" é cicloalquila como definida aqui.
[0050] "Heteroalquila" significa um radical de alquila como definido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com a compreensão que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando n for 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando n for 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, meti-laminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpro-pila, e similares.
[0051] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático que con- tém um, dois, ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O, ou S, os átomos restantes no anel sendo C, com a compreensão que o ponto de ligação do radical de heteroarila estará em um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de metades de heteroarila incluem, mas não são limitadas a, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolila, iso-xazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, piri-midila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopi-ranila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, benzo-oxadiazolila, benzoti-azolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos, cada um opcionalmente substituído.
[0052] Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heteroarila como definida aqui.
[0053] "Heteroarilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definida aqui.
[0054] "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila como definida aqui.
[0055] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é heteroarila como definida aqui.
[0056] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto" que podem ser usados alternadamente, referem-se a um substituinte de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[0057] "Haloalquila" significa alquila como definida aqui em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com mesmo halogênio ou diferente. Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
[0058] "Haloalcóxi" significa uma metade da fórmula -OR, em que R é uma metade de haloalquila como definida aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.
[0059] "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo no anel é N, NH ou N-alquila e os átomos restantes no anel formam um grupo alquileno.
[0060] "Heterociclila" significa uma metade saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de metades de heterociclila incluem, mas não são limitadas a, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila, homopipe-razinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidini-la, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, mor-folinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinoli-nila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolili-dinila, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxide, tiamorfolinilsulfona, di- hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidrsoquinolinila, e similares.
[0061] "Heterociclilalquila" significa uma metade da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definida aqui.
[0062] "Heterociclilóxi" significa uma metade da fórmula -OR em que R é heterociclila como definida aqui.
[0063] "Heterociclilalcóxi" significa uma metade da fórmula -OR-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definida aqui.
[0064] "Hidroxialcóxi" significa uma metade da fórmula -OR em que R é hidroxialquila como definida aqui.
[0065] "Hidroxialquilamino" significa uma metade da fórmula -NR- R' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila como definida aqui.
[0066] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma metade da fórmula -R-NR'-R" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é hidroxialquila como definida aqui.
[0067] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um gru- po da fórmula -R-(CO)-OH onde R é alquileno como definido aqui. [0068] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila" significam um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e pode ser o mesmo ou diferente.
[0069] "Hidroxialquila" significa uma metade de alquila como definida aqui, substituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não carregue mais de um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
[0070] "Hidroxicicloalquila" significa uma metade de cicloalquila como definida aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos no radical de cicloalquila com um substituinte de hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxiciclo-hexila, e similares.
[0071] "Ureia" ou "ureído" significam um grupo da fórmula -NR'-C(O)-NR"R'" em que R', R" e R'" cada um independentemente é hidrogênio ou alquila.
[0072] "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R" em que R' e R" cada um independentemente é hidrogênio ou alquila. [0073] "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
[0074] "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R" em que R', R" e R'" cada um independentemente é hidrogênio ou alquila.
[0075] "Opcionalmente substituído", quando usado em associação com "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila que são opcionalmente substituídas independentemente dos outros quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialqui-lamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR, -SO2R (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R")n-COOR (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR'R")n-CONRaRb (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila). Certos substituintes opcionais preferidos para "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila" incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e al-quilsulfonila. Substituintes mais preferidos são metila, flúor, cloro, tri-fluorometila, metóxi, amino e metanossulfonila.
[0076] "Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencionalmente associado a ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de partida incluem, mas não são limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dia-lofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
[0077] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, mas não são limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como definidos aqui.
[0078] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não necessita, ocorrer, e que a descrição inclui circunstâncias onde o evento ou circunstância ocorre e circunstâncias em que não.
[0079] "Doença" e "Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
[0080] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa o solvente está inerte sob as condições da reação sendo descrita em conjunção com, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metile-no ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, ace-tona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que do contrário especificado, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[0081] "Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é em geral segura, não-tóxica, e nem biologicamente do contrário indesejável e inclui aquela que é aceitável para uso farmacêutico veterinário como também humano.
[0082] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definidos aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: [0083] sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, ácido canfor-sulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido ma-leico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanos-sulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido propiôni-co, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou [0084] sais formados quando um próton acídico presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
[0085] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
[0086] Deveria ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (sol-vatos) ou formas cristalinas (polimorfos) como definidos aqui, do mesmo sal de adição ácido.
[0087] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional, de modo que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado a este em química sintética. Certos processos desta invenção contam com os grupos protetores para bloquear áto- mos reativos de nitrogênio e/ou oxigênio presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e se referem àqueles grupos orgânicos intencionados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, mas não são limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O artesão na técnica saberá como selecionar um grupo para a facilidade de remoção e para a habilidade para suportar as reações a seguir.
[0088] "Solvatos" significa formas de adição de solvente que ou contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas do solvente. Alguns compostos têm uma tendência de capturar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um al-coolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
[0089] "Indivíduo" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos significam qualquer membro da classe Mammalia incluindo, mas não limitados a, seres humanos; primatas não-humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como bois, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não-mamíferos incluem, mas não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "sujeito" não denota uma idade particu- lar ou sexo.
[0090] "Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" usados alternadamente com "sintomas do trato urinário" significam as alterações patológicas no trato urinário. Exemplos de distúrbios do trato urinário incluem, mas não são limitados a, incontinência, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, obstrução de saída, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga sobreativa, hipersensibilidade pélvica, incontinência urinária de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade de bexiga idiopática, e similares.
[0091] "Estados de doença associados ao trato urinário" ou "doença dos estados do trato urinário" ou "uropatia" usados alternadamente com "sintomas do trato urinário" significam as alterações patológicas no trato urinário, ou disfunção do músculo liso da bexiga urinária ou sua inervação causando armazenamento urinário desordenado ou formação de esvaziamento. Sintomas do trato urinário incluem, mas não são limitados a, bexiga sobreativa (também conhecida como hipe-ratividade do detrusor), obstrução de saída, insuficiência de saída, e hipersensibilidade pélvica.
[0092] "Bexiga sobreativa" ou "hiperatividade do detrusor" incluem, mas não são limitadas a, as alterações manifestas sintomaticamente como urgência, frequência, capacidade de bexiga alterada, incontinência, limiar de micturição, contrações instáveis da bexiga, espasticidade esfinctérica, hiper-reflexia do detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade do detrusor, e similares.
[0093] "Obstrução de saída" inclui, mas não é limitada a, hipertrofia prostática benigna (BPH), doença de estreitamento uretral, tumores, taxas baixas de fluxo, dificuldade de início de urinação, urgência, dor suprapúbica, e similares.
[0094] "Insuficiência de saída" inclui, mas não é limitada a, hiper- mobilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência misturada, incontinência urinária de esforço, e similares.
[0095] "Hipersensibilidade pélvica" inclui, mas não é limitada a, dor pélvica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretrite, orquidalgia, bexiga sobreativa, e similares.
[0096] "Distúrbio respiratório" refere-se a, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
[0097] "Distúrbio gastrointestinal" ("distúrbio Gl") refere-se a, sem limitação, Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença inflamatória do intestino (IBD), cólica biliare outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarréia, dor associada à distensão Gl, e similares.
[0098] "Dor" inclui, sem limitação, dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido a queimaduras; enxaqueca ou dores de cabeça em salvas; lesão nervosa; neurite; neuralgias; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial; dor de câncer; infecção viral, parasitária ou bacteriana; lesão pós-traumática; ou dor associada à síndrome do intestino irritável. [0099] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito para tratar um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará, dependendo do composto, do estado de doença sendo tratado, da severidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do sujeito, da rota e forma de administração, do julgamento do médico assistente ou médico veterinário, e outros fatores.
[00100] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui" quando referirem-se a uma variável incorporam-se por referência à definição vasta da variável como também definições preferidas, mais preferidas e a mais preferida, se houver.
[00101] "Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui: (i) impedir o estado de doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um sujeito que pode ser exposto ou predisposto ao estado de doença, mas ainda não experimenta ou exibe os sintomas do estado de doença. (ii) inibir o estado de doença, isto é, deter o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou (iii) aliviar o estado de doença, isto é, causando regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
[00102] Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando referirem-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deveria ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado não necessariamente pode ser o resultado diretamente da combinação de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que por fim leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
[00103] Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é com base em AUTONOM® v. 4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Institute para a geração da nomenclatura sistemática de IUPAC. As estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que apareça em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio a menos que do contrário indicado. Onde um anel de heteroarila contendo nitrogênio for mostrado com uma valência aberta em um átomo de nitrogênio, e variáveis tais como Ra, Rb ou Rc forem mostradas no anel de heteroarila, tais variáveis podem ser ligadas ou unidas ao nitrogênio de valência aberta. Onde um centro de quiral existir em uma estrutura, mas nenhuma estereoquímica específica é mostrada para o centro de quiral, ambos os enantiômeros associados ao centro de quiral são abrangidos pela estrutura. Onde uma estrutura mostrada aqui puder existir em formas tautoméricas múltiplas, todos tais tautômeros são abrangidos pela estrutura.
[00104] Todas as patentes e publicações identificadas aqui são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
[00105] Em muitas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila opcionalmente substituída uma ou duas vezes, e mais preferivelmente uma vez, com Ci-6alquila.
[00106] Em muitas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila substituída uma vez com Ci-6alquila.
[00107] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, preferivelmente uma vez, com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, hetero-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, amino, fenila, heterociclila, C3-6Cicloalquila, C3-6CÍcloalquil-Ci-6alquila ou ciano.
[00108] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila opcionalmente substituída uma vez com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, hetero-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, amino, fenila, heterociclila, C3-6-cicloalquila, C3-6CÍcloalquil-Ci-6alquila ou ciano.
[00109] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila opcionalmente substituída uma vez com halo-Ci-6alquila.
[00110] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila substituída uma vez com -Ci-6alquila ou halo-Ci-6alquila.
[00111] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila substituída uma vez com hetero-Ci-6alquila selecionada de hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, ou N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-6alquila.
[00112] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila opcionalmente substituída uma vez com metila, etila, n-propila, n-butila, iso- propila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, fenila, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 2,2-difluoroetila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, isopropóxi, dimetilamino, azetidin-2-ila, 1-metil-azetidin-2-ila, 1-dimetilamino-etila ou dimetilamino-metila.
[00113] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila substituída uma vez com Ci-6alquila selecionada de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopropilmetila.
[00114] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é triazolila opcionalmente substituída uma vez com halo-Ci-6alquila selecionada de trifluorometila, difluorometila, fluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila ou 2,2-difluoroetila.
[00115] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazolila opcionalmente substituída.
[00116] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-1 -ila opcionalmente substituída.
[00117] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-2-ila opcionalmente substituída.
[00118] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-5-ila opcionalmente substituída.
[00119] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazolila opcionalmente substituída.
[00120] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída.
[00121] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-4-ila opcionalmente substituída.
[00122] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-3-ila opcionalmente substituída.
[00123] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com Ci-6alquila.
[00124] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, hetero-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, C3-6CÍcloalquil-Ci-6alquila ou ciano.
[00125] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com halo-Ci-6alquila.
[00126] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com hetero-Ci-6alquila selecionada de hi-dróxi-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, ou N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-6alquila.
[00127] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com metila, etila, n-propila, n-butila, isopro-pila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, feni-la, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 2,2-difluoroetila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, isopropóxi, dimetilamino, azetidin-2-ila, 1-metil-azetidin-2-ila, 1-dimetilamino-etila ou dimetilamino-metila.
[00128] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila ou ciclopropilmetila.
[00129] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com Ci-6alquila.
[00130] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, hetero-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, C3-6CÍcloalquil-Ci-6alquila ou ciano.
[00131] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com halo-Ci-6alquila.
[00132] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com hetero-Ci-6alquila selecionada de hi-dróxi-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, ou N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-6alquila.
[00133] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com metila, etila, n-propila, n-butila, isopro-pila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, fenila, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 2,2-difluoroetila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, isopropóxi, dimetilamino, azetidin-2-ila, 1-metil-azetidin-2-ila, 1-dimetilamino-etila ou dimetilamino-metila.
[00134] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,3]triazol-1 -ila opcionalmente substituída com metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila ou ciclopropilmetila.
[00135] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila.
[00136] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-ôalquila, hetero-Ci-6alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6CÍcloalquil-Ci-6alquila ou ciano.
[00137] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída na posição 5 com halo-Ci-6alquila.
[00138] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída na posição 5 com hetero-Ci-6alquila selecionada de hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, ou N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-6alquila.
[00139] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída na posição 5 com metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, trifluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, ou dimetilamino-metila. [00140] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila opcionalmente substituída na posição 5 com metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila ou ciclopropilmetila.
[00141] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é fenila substituída uma ou duas vezes independentemente com halo ou metila.
[00142] Em muitas modalidades da fórmula I, R2 é fenila substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituídas nas posições 2 e 6 com halo.
[00143] Em muitas modalidades da fórmula I, R2 é fenila substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída na posição 2 com halo.
[00144] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 2-fluoro-4-metil-fenila, 2-cloro-4-fluoro-fenila, 4-cloro-2-fluoro-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 2,4-difluoro-fenila, ou 2-cloro-4-metil-fenila.
[00145] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila ou 4-cloro-fenila.
[00146] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila. [00147] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 2-fluoro-4-metil-fenila.
[00148] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 2-cloro-4-fluoro-fenila.
[00149] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-cloro-2-fluoro-fenila.
[00150] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 2,4-dicloro-fenila. [00151] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 2,4-difluoro-fenila.
[00152] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 2-cloro-4-metil-fenila.
[00153] Em muitas modalidades da fórmula I, R2 é piridinila opcionalmente substituída. Piridinila exemplar inclui piridin-2-ila, e piridin-2-ona-1-ila, cada opcionalmente substituída uma vez, duas vezes de três vezes com qualquer um de Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, halo, Ci-ôhaloalquila, hetero-Ci-6alquila, Ci-6alquilsulfonila ou ciano. Piridila preferida inclui 4-metil-piridin-2-ila, 4-fluoro-piridin-2-ila e 4-metil-piridin-2-ona-1-ila.
[00154] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin 2-ila substituída com metila ou halo na posição 5.
[00155] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin 2-ila substituída com metila ou halo na posição 5 e opcionalmente substituída com halo na posição 3.
[00156] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila.
[00157] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2-ila.
[00158] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 5-cloro-piridin-2-ila.
[00159] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 5-fluoro-piridin-2-ila.
[00160] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila.
[00161] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila.
[00162] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 3,5-difluoro-piridin-2-ila.
[00163] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 3,5-dicloro-piridin-2-ila.
[00164] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridazinila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R2 pode ser 6-cloro-piridazinila ou 6-metil-piridazinila, preferivelmente 6-cloro-piridazinila.
[00165] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é tiofenila opcionalmente substituída. R2 pode ser tiofen-2-ila opcionalmente substituída com Ci-6alquila ou halo em tais modalidades. Tiofenila preferida inclui 3-metil-tiofen-2-ila, 5-metil-tiofen-2-ila e 5-cloro-tiofen-2-ila.
[00166] Em muitas modalidades da fórmula I, R6 é hidrogênio. Em certas modalidades da fórmula I, R6 pode ser metila.
[00167] Em muitas modalidades da fórmula I, R3 é hidrogênio.
[00168] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é hidrogênio.
[00169] Em muitas modalidades da fórmula I, R3 é Ci-6alquila. Uma Ci-6alquila preferida em tais modalidades é metila.
[00170] Em muitas modalidades da fórmula I, R4 é Ci-6alquila. Uma Ci-6alquila preferida em tais modalidades é metila.
[00171] Em muitas modalidades da fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 é Ci-6alquila, preferivelmente metila.
[00172] Em certas modalidades da fórmula I, R3 e R4 são hidrogênio.
[00173] Em certas modalidades da fórmula I, R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel C3-6carbocíclico.
[00174] Em certas modalidades da fórmula I, R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um grupo ciclopropila. [00175] Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel C3-6carbocíclico que é opcionalmente substituído com hidróxi.
[00176] Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo ciclopropila.
[00177] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo ciclopropila.
[00178] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo ci-clopentila opcionalmente substituída com hidróxi.
[00179] Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel C4-6heterocíclico contendo um ou dois heteroátomos cada independentemente selecionado de O, N e S.
[00180] Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo piperidinila ou grupo de anel de oxetanila.
[00181] Em certas modalidades da fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo piperidin-3-ila ou um grupo oxetan-3-ila.
[00182] Em certas modalidades da fórmula I, R3, R4 e R5 junto com o átomo ao qual elas estão ligados formam uma heteroarila de seis membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, e que são opcionalmente substituídos com halo, amino ou Ci-6alquila.
[00183] Em certas modalidades da fórmula I, R3, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam uma heteroarila selecionada de 2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidinila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou piridazinila, cada opcionalmente substituída com metila ou amino. [00184] Em certas modalidades da fórmula I, R3, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam uma heteroarila selecionada de 2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 6-metil-piridin-3-ila, pirida-zin-4-ila, 6-amino-piridin-2-ila, 2-aminopirimidin-4-ila ou 2-amino-pirimidin-3-ila.
[00185] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é: Ci-6alquila; Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila; Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila; amino-Ci-6alquila; N-Ci-6alquil-amino-Ci-6alquila; N,N-di-Ci-6alquil-amino-Ci-6alquila; C3-7CÍcloalquila; fenila op- cionalmente substituída; heteroarila, ou heterociclil-Ci-6alquila.
[00186] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é N-Ci-6alquil-amino-Ci-6alquila substituída com halo.
[00187] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é: Ci-6alquilóxi-Ci-ôalquila; hidróxi-Ci-6alquila; heteroarila, ou heterociclil-Ci-6alquila. [00188] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é Ci-6alquilóxi-Ci-ôalquila. Uma Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila preferida é metoximetila.
[00189] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é hidróxi-Ci-6alquila. Uma hidróxi-Ci-6alquila preferida é hidroximetila.
[00190] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é heteroarila.
[00191] Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroari- la pode ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imi-dazolila, tienila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila, 3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imi-dazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, e benzimidazolila, cada uma destas pode ser opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de Ci-ôalquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, halo, amino, N-Ci-6alquil-amino, ou N,N-di-(Ci-6alquil)-amino. Mais preferivelmente, tal heteroarila pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, etila, n-propila, flúor, cloro, trifluorometila, amino, metilamino ou dimetilamino.
[00192] Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila ou tiazolila, cada uma destas pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, etila, n-propila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
[00193] Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroari- Ia pode ser piridinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma destas pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
[00194] Em certas modalidades da fórmula I, onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser tiofen-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, oxazol-2-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, imidazol-1-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridiη-4-iI)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, piridazin-3-ila, 2-metil-pirazol-3-ila, tiazol-5-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 6-cloro-pirimidin-4-ila, 4-etil-[1,2,4]-triazol-3-ila, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ila, 1,5-dimetil-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-pirazol-4-ila, 3-(2-metóxi-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridin-3-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila, 4-amino-2-metil-pirimidin-5-ila, 2-amino-pirimidin-4-ila, 6-metóxi-piridazin-3-ila, 3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazol-5-ila, 3-metil-tiofen-2-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 4-metil-isoxazol-3-ila, 3-trifluorometil-pirazol-1-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, 3-metil-pirazol-1 -ila, 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1 -ila, 5-ciclopropil-3-trifluorometil-pirazol-1-ila, imidazo[2,1-b]-tiazol-6-ila, tiazol-4-ila, 2-propil-pirazol-3-ila, 2-etil-pirazol-3-ila, 5-amino-piridazin-2-ila, 3-amino-piridazin-2-ila, 3-cloro-piridazin-2-ila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 6-amino-piridin-3-ila, 6-amino-piridazin-2-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 6-amino-piridin-2-ila, 2-metilamino-piridin-4-ila, 2-dimetilamino-piridin4-ila, 3-metil-2-dimetilamino-piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, 2-metil-piridin-4-ila, 6-metilamino-piridin-3-ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirimidin-4-ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-piridin-3-ila, 2-metilamino-pirimidin-5-ila, 6-metil-piridin-3-ila, 4-metil-tiazol-2-ila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 1-etil-pirazol-3-ila, 3-metil-piridin-2-ila, 4-metil-tiazol-5-ila, 1-etil-imidazol- 2-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila, 6-fluoro-piridin-2-ila, 1,5-dimetil-pirazol-3-ila, 5-metil-piridin-2-ila, 6-trifluorometil-piridin-3-ila, 5-metil-isoxazol-3-ila, 5-metil-imidazol-2-ila, 5-metóxi-benzimidazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, 6-metil-piridazin-3-ila, 1- metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-ila ou 8-metil-imidazo[1,2-a]piridin- 2- ila.
[00195] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é heterociclil-Ci-ôalquila.
[00196] Em modalidades onde R5 é heterociclil-Ci-6alquila, tal hete-rociclil-Ci-6alquila pode ser heterociclil-metila tal como morfolinometila, piperidinil-metila, piperazinil-metila, tiomorfolinilmetila, pirrolidinilmetila, ou azetidinilmetila, a porção de heterociclila de cada uma destas pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, metóxi, halo, metanossulfonila, oxo ou acetila.
[00197] Em modalidades onde R5 é heterociclil-metila, tal heteroci-clilmetila pode ser morfolin-4-il-metila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-il-metila, 4-acetil-piperazin-1-il-metila, piperidin-1-ila, tiomorfolin-4-il-metila, 4-metil-piperazin-1-il-metila, 3-oxo-piperazin-1-il-metila, 3- metóxi-piperidin-1 -il-metila, 4-metóxi-piperidin-1 -il-metila, 4-hidróxi-piperidin-1 -il-metila, 1 -oxo-tiomorfolin-4-il-metila, 3-hidróxi-pirrolidin-1 -il-metila, azetidin-3-il-metila, 4-metanossulfonil-piperidin-1 -il-metila, 4-fluoro-piperidinl-il-metila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il-metila, 4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il-metila, 2,6-dimetil-morfolin-4-il-metila, 4, 4-difluoro-piperidinl -il-metila, 3-fluoro-piperidin1 -il-metila, 4-metil-4-hidróxi-piperidin 1 -il-metila, ou 3-fluoro-4-metóxi-piperidin1 -il-metila. [00198] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é hidroximetila, me-toximetila, pirazin-2-ila ou 5-metil-pirazin-2-ila.
[00199] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é hidroximetila, me-toximetila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 6-metil-piridazin-3-ila, ou 1 -metil-6-oxo-1, 6-d i-hid ro-pi ridi η-3-i Ia.
[00200] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é hidroximetila.
[00201] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é metoximetila.
[00202] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é pirazin-2-ila.
[00203] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é 5-metil-pirazin-2- ila.
[00204] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-ila.
[00205] Em certas modalidades da fórmula I, R5 é 6-metil-piridazin- 3-ila.
[00206] Em certas modalidades da fórmula I, R6, R7 e R8 são hidrogênio.
[00207] Em certas modalidades da fórmula I, R7 e R8 são hidrogênio.
[00208] Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 é halo ou Ci-4alcóxi e o outro é hidrogênio.
[00209] Em certas modalidades da fórmula I, ambos R7 e R8 são halo ou Ci-4alcóxi.
[00210] Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 é flúor, cloro ou metóxi, e o outro é hidrogênio.
[00211] Em certas modalidades da fórmula I, R7 e R8 cada um independentemente é flúor, cloro ou metóxi.
[00212] Em certas modalidades da fórmula I, R7 e R8 são fluoro.
[00213] Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 é fluoro e o outro é hidrogênio.
[00214] Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 é cloro e o outro é hidrogênio.
[00215] Em certas modalidades da fórmula I, um de R7 e R8 é metóxi e o outro é hidrogênio.
[00216] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é halo.
[00217] Em certas modalidades da fórmula I, R6 é fluoro.
[00218] Em certas modalidades da fórmula I: [00219] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00220] R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2-fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila;
[00221] R3 é hidrogênio;
[00222] R4 é: hidrogênio; ou metila; e [00223] R5 é Ci-6alquila; Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila; Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila; amino-Ci-6alquila; N-Ci-6alquil-amino-Ci-6alquila; N,N-di-Ci-6alquil-amino-Ci-ôalquila; C3-7Cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; heteroarila, ou heterociclil-Ci-6alquila.
[00224] Em certas modalidades da fórmula I: [00225] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00226] R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila;
[00227] R3 é hidrogênio;
[00228] R4 é hidrogênio; ou metila; e [00229] R5 é Ci-6alquila; Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila; Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila; amino-Ci-6alquila; N-Ci-6alquil-amino-Ci-6alquila; N,N-di-Ci-6alquil-amino-Ci-ôalquila; C3-7Cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; heteroarila, ou heterociclil-Ci-6alquila.
[00230] Em certas modalidades da fórmula I: [00231] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00232] R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2-fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila;
[00233] R3 é hidrogênio;
[00234] R4 é hidrogênio; ou metila; e [00235] R5 é hidroximetila; metoximetila; morfolin-4-ilmetila; piperi-din-1-il metila opcionalmente substituída na posição 4 com metila, me-tanossulfonila ou acetila; 1,1,-dioxo-tiomorfolin-1-ila; piperidin-1-il-metila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente de metila, metóxi ou halo; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piridazinila; pirazolila; ou tiazolila; em que a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila e tiazolila cada uma pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente de metila, metilamino, dimetilamino e halo.
[00236] Em certas modalidades da fórmula I: [00237] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-ôalquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00238] R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila;
[00239] R3 é hidrogênio;
[00240] R4 é hidrogênio; ou metila; e [00241] R5 é hidroximetila; metoximetila; morfolin-4-ilmetila; piperi-din-1-il metila opcionalmente substituída na posição 4 com metila, metanossulfonila ou acetila; 1,1,-dioxo-tiomorfolin-1-ila; piperidin-1-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente de metila, metóxi ou halo; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piridazinila; pirazolila; ou tiazolila; em que a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila e tiazolila cada uma pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente de metila, metilamino, dimetilamino e halo.
[00242] Em certas modalidades da fórmula I: [00243] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00244] R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2-fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila;
[00245] R3 é hidrogênio; e [00246] R4 e R5 junto formam um grupo ciclopropila.
[00247] Em certas modalidades da fórmula I: [00248] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-ôalquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00249] R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila;
[00250] R3 é hidrogênio; e [00251] R4 e R5 junto formam um grupo ciclopropila.
[00252] Em certas modalidades da fórmula I: [00253] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00254] R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2-fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila;
[00255] R3 é hidrogênio;
[00256] R4 é metila; e [00257] R5 é metoximetila, hidroximetila, 5-metil-pirazin-2-ila ou pi-razin-2-ila.
[00258] Em certas modalidades da fórmula I: [00259] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00260] R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila;
[00261] R3 é hidrogênio;
[00262] R4 é metila; e [00263] R5 é metoximetila, hidroximetila, 5-metil-pirazin-2-ila ou pi-razin-2-ila.
[00264] Em certas modalidades da fórmula I: [00265] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00266] R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2-fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2- cloro-4-metil-fenila;
[00267] R3 e R4 são hidrogênio; e [00268] R5 é 5-metil-pirazin-2-ila.
[00269] Em certas modalidades da fórmula I: [00270] R1 é [1,2,4]triazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-ôalquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila;
[00271] R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila;
[00272] R3 e R4 são hidrogênio; e [00273] R5 é 5-metil-piridazin-2-ila.
[00274] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A ou B;
[00275] em que Rc e Rd cada um independentemente é hidrogênio; Ci-6alquila; Ci-6alcóxi; Ci-6alquilsulfonila; fenila; amino; N-Ci-6alquil-amino; N,N-di-Ci-6alquil-amino halo-Ci-6alquila; halo-Ci-6alcóxi; hetero-Ci-6alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6CÍcloalquil-Ci-6alquila; aminocarbonila; heterociclilcarbonila; Ci-6alcoxicarbonila; ou ciano; ou Rc e Rd junto com os átomos ao quais eles estão ligados podem formar um grupo fenila, piridinila ou pirimidinila, cada uma opcionalmente substituída. [00276] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A.
[00277] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A1: [00278] em que Ra e Rb são como definidos aqui.
[00279] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A2: [00280] em que Ra e Rb são como definidos aqui.
[00281] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A3: [00282] em que Ra e Rb são como definidos aqui.
[00283] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B.
[00284] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B1: [00285] em que Ra e Rb são como definidos aqui.
[00286] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B2: [00287] em que Ra e Rb são como definidos aqui.
[00288] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B3: [00289] em que Ra e Rb são como definidos aqui.
[00290] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é: hidrogênio; Ci-6alquila; Ci-6alcóxi; Ci-6alquilsulfonila; amino; N-Ci-6alquil-amino; N,N-di-Ci-6alquil-amino halo-Ci-6alquila; halo-Ci-6alcóxi; hetero-Ci-6alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; amino-carbonila; heterociclilcarbonila; Ci-6alcoxicarbonila; ou ciano.
[00291] Em modalidades da fórmula I em que Rc ou Rd é hetero-Ci-6alquila, tal hetero-Ci-6alquila pode ser selecionada de hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, e N,N-di-(Ci-6alquil)-amino-Ci-6alquila.
[00292] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, fenila, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 2,2-difluoroetila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, isopropóxi, dimetilamino, azetidin-2-ila, 1-metil-azetidin-2-ila, 1-dimetilamino-etila ou dimetilamino-metila.
[00293] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é Ci-6alquila ou halo-Ci-6alquila.
[00294] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é Ci-6alquila.
[00295] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é Ci-6alcóxi.
[00296] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é Ci-6alquilsulfonila.
[00297] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é amino.
[00298] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é N-Ci-6alquil-amino.
[00299] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é N,N-di-Ci-6alquil-amino.
[00300] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é halo-Ci-6alquila.
[00301] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é halo-Ci-6alcóxi.
[00302] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é hetero-Ci-6alquila.
[00303] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é C3-6-cicloalquila.
[00304] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila.
[00305] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é aminocarbonila.
[00306] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é heterociclilcarbonila.
[00307] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é Ci-6alcoxicarbonila.
[00308] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é ciano.
[00309] Em certas modalidades da fórmula I, Rb é hidrogênio e Rd é metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclo- propila, ciclopropilmetila, trifluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, ou dimetilamino-metila.
[00310] Em certas modalidades da fórmula I, Rc é hidrogênio e Rd é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila ou ciclopropilmetila.
[00311] Em certas modalidades da fórmula I, Rc e Rd junto com os átomos ao quais eles estão ligados formam fenila opcionalmente substituída.
[00312] Em certas modalidades da fórmula I, Rc e Rd junto com os átomos ao quais eles estão ligados formam piridinila opcionalmente substituída.
[00313] Em certas modalidades da fórmula I, Rc e Rd junto com os átomos ao quais eles estão ligados formam pirimidinila opcionalmente substituída.
[00314] "Triazolila opcionalmente substituída" como aqui usado inclui triazolila que opcionalmente tem um anel de heteroarila aromático fundido de 6 membros ou contendo nitrogênio. Desse modo, "triazolila opcionalmente substituída" inclui benzotriazolila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, e derivados aza-substituídos dos mesmos. Consequentemente, em certas modalidades da fórmula I em que R1 é da fórmula A e Rc e Rd junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo fenila, piridinila ou pirimidinila, então R1 pode ser representado por um grupo da fórmula A4: [00315] em que X1 e X2 cada um independentemente é CRf ou N, e Re e Rf cada um independentemente é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, ou halo. Em muitas tais modalidades Rc e Rd junto com os átomos ao quais eles estão ligados formam um grupo piridinila de modo que X1 e X2 são CH.
[00316] Em certas modalidades da fórmula I em que R1 é da fórmula B e Rc e Rd junto com os átomos ao quais eles estão ligados formam um grupo fenila, piridinila ou pirimidinila, então R1 pode ser representado por um grupo da fórmula B4: [00317] em que X1 e X2 cada um independentemente é CRf ou N, e Re e Rf cada um independentemente é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, ou halo. Em muitas tais modalidades Ra e Rb junto com os átomos ao quais eles estão ligados formam um grupo fenila de modo que X1 e X2 são CH.
[00318] Em muitas modalidades da fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 é Ci-6alquila, preferivelmente metila.
[00319] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, e R3 é hidrogênio.
[00320] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, e R4 é metila. [00321] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, e R6 é hidrogênio.
[00322] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é: [00323] Ci-6alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
[00324] hetero-Ci-6alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila, Ci-6alquil-sulfinil-Ci-ôalquila, Ci-6alquil-sulfonil-Ci-6alquila, amino-Ci-6alquila, N-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila e hidróxi-Ci- ôalquilóxi;
[00325] C3-7Cicloalquila selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila e ciclo-hexila, cada opcionalmente substituída;
[00326] arila selecionada de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída;
[00327] heteroarila selecionada de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, iso-xazolila e isotiazolila, cada opcionalmente substituída;
[00328] heterociclila selecionada de piperidinila, piperazinila, morfo-linila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ila, e 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-ila, cada opcionalmente substituída;
[00329] C3-7CÍcloalquil-Ci-6alquila selecionada de ciclopropil-Ci-ôalquila, ciclobutil-Ci-6alquila, ciclopentil-Ci-6alquila e ciclo-hexil-Ci-ôalquila, a porção de cicloalquila de cada sendo opcionalmente substituída;
[00330] aril-Ci-6alquila selecionada de fenil-Ci-6alquila e naftil-C-i-ôalquila, a porção de arila de cada sendo opcionalmente substituída; [00331] heteroaril-Ci-6alquila selecionada de piridinil-Ci_6alquila, pi-rimidinil-Ci-6alquila, piridazinil-Ci-6alquila, pirazinil-Ci-6alquila, furanil-Ci-6alquila, tienil-Ci-6alquila, pirrolil-Ci-6alquila, oxazolil-Ci-6alquila, ti-azolil-Ci-6alquila, imidazolil-Ci-6alquila, isoxazolil-Ci-6alquila e isoti-azolil-Ci-6alquila, a porção de heteroarila de cada sendo opcionalmente substituída;
[00332] heterociclil-Ci-6alquila selecionada de piperdinil-C-i-ealquila, piperazinil-Ci-6alquila, morfolinil-Ci-6alquila, tiomorfolinil-Ci-6alquila, 1-oxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, piranil-Ci-6alquila, pirrolidinil-Ci-6alquila, tetra-hidrofuranil-Ci-6alquila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il--Ci-6alquila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan- 5-il-Ci-6alquila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il--Ci-6alquila, a porção de heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída;
[00333] arilóxi-Ci-6alquila selecionada de fenóxi-Ci-6alquila e naftiló-xi-Ci_6alquila, a porção de arila de cada sendo opcionalmente substituída; ou [00334] -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8 em que R8 é como definido aqui.
[00335] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é Ci-6alcóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; morfolin-4-il-Ci-6alquila; pirazinila; ou piperazin-1-il-Ci-6alquila em que a metade de piperazinila é opcionalmente substituída na posição 4 com Ci-ôalquila, Ci-6alquilcarbonila ou Ci-6alquilsulfonila.
[00336] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é metoximetila; hidroximetila; morfolin-4-il-metila; pira-zin-2-ila; ou 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila.
[00337] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é Ci-6alcóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; morfolin-4-il-Ci-6alquila; pirazinila; ou piperazin-1-il-Ci-6alquila em que a metade de piperazinila é opcionalmente substituída na posição 4 com Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila ou Ci-ôalquilsulfonila.
[00338] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é metoximetila; hidroximetila; morfolin-4-il-metila; pirazin-2-ila; ou 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila.
[00339] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é Ci-6alcóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; morfolin-4-il-Ci-6alquila; pirazinila; ou piperazin-1-II-Ci-6alquila em que a metade de piperazinila é opcionalmente substituída na posição 4 com Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila ou Ci-6alquilsulfonila.
[00340] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B, R2 é 4-metil-fenila, 4-cloro-fenila ou 2-fluoro-4-metil-fenila, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é metoximetila; hidroximetila; morfolin-4-il-metila; pirazin-2-ila; ou 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila.
[00341] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, e R3 é hidrogênio.
[00342] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, e R4 é metila. [00343] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, e R6 é hidrogênio.
[00344] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é: [00345] Ci-6alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
[00346] hetero-Ci-6alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila, Ci-6alquil-sulfinil-Ci-ôalquila, Ci-6alquil-sulfonil-Ci-6alquila, amino-Ci-6alquila, N-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila e hidróxi-Ci-ôalquilóxi;
[00347] C3-7Cicloalquila selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila e ciclo-hexila, cada uma opcionalmente substituída;
[00348] arila selecionada de fenila opcionalmente substituída e naf- tila opcionalmente substituída;
[00349] heteroarila selecionada de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, iso-xazolila e isotiazolila, cada uma opcionalmente substituída;
[00350] heterociclila selecionada de piperidinila, piperazinila, morfo-linila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, pirani-la, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ila, e 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-ila, cada uma opcionalmente substituída;
[00351] C3-7CÍcloalquil-Ci-6alquila selecionada de ciclopropil-Ci-ôalquila, ciclobutil-Ci-6alquila, ciclopentil-Ci-6alquila e ciclo-hexil-Ci-ôalquila, a porção de cicloalquila de cada sendo opcionalmente substituída;
[00352] aril-Ci-6alquila selecionada de fenil-Ci-6alquila e naftil-C-i-ôalquila, a porção de arila de cada sendo opcionalmente substituída; [00353] heteroaril-Ci-6alquila selecionada de piridinil-Ci_6alquila, pi-rimidinil-Ci-6alquila, piridazinil-Ci-6alquila, pirazinil-Ci-6alquila, furanil-Ci-6alquila, tienil-Ci-6alquila, pirrolil-Ci-6alquila, oxazolil-Ci-6alquila, ti-azolil-Ci-6alquila, imidazolil-Ci-6alquila, isoxazolil-Ci-6alquila e isoti-azolil-Ci-6alquila, a porção de heteroarila de cada sendo opcionalmente substituída;
[00354] heterociclil-Ci-6alquila selecionada de piperdinil-C-i-ealquila, piperazinil-Ci-6alquila, morfolinil-Ci-6alquila, tiomorfolinil-Ci-6alquila, 1-oxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, piranil-Ci-6alquila, pirrolidinil-Ci-6alquila, tetra-hidrofuranil-Ci-6alquila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il--Ci-6alquila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-il--Ci-6alquila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il--Ci-6alquila, a porção de heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída;
[00355] arilóxi-Ci-6alquila selecionada de fenóxi-Ci-6alquila e naftiló-xi-Ci_6alquila, a porção de arila de cada sendo opcionalmente substitu- ida; ou [00356] -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8 em que R8 é como definido aqui.
[00357] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é Ci-6alcóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; morfo-lin-4-il-Ci-6alquila; pirazinila; ou piperazin-1-il-Ci-6alquila em que a metade de piperazinila é opcionalmente substituída na posição 4 com Ci-ôalquila, Ci-6alquilcarbonila ou Ci-6alquilsulfonila.
[00358] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é metoximetila; hidroximetila; morfolin-4-il-metila; pirazin-2-ila; ou 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila.
[00359] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é Ci-6alcóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; morfolin-4-il-Ci-6alquila; pirazinila; ou piperazin-1 -il-Ci-6alquila em que a metade de piperazinila é opcionalmente substituída na posição 4 com Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila ou Ci-6alquilsulfonila.
[00360] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula A, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é metoximetila; hidroximetila; morfolin-4-il-metila; pirazin-2-ila; ou 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila.
[00361] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é Ci-6alcóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6alquila; morfolin-4-il-Ci-6alquila; pirazinila; ou piperazin-1 -il-Ci-6alquila em que a metade de piperazinila é opcionalmente substituída na posição 4 com Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila ou Ci- ôalquilsulfonila.
[00362] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é um grupo da fórmula B, R2 é piridin-2-ila substituída na posição 5 com metila ou halo, R3 é hidrogênio, R4 é metila, R6 é hidrogênio, e R5 é metoximetila; hidroximetila; morfolin-4-il-metila; pirazin-2-ila; ou 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila.
[00363] Em certas modalidades da fórmula I os compostos em questão mais especificamente são da fórmula II: [00364] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: [00365] XéCouN;
[00366] R11 e R12 cada um independentemente é hidrogênio; Ci- 6alquila; Ci-6alquilóxi; halo; halo-Ci-6alquila; halo-Ci-6alcóxi; hetero-Ci-ôalquila; Ci-6alquilsulfonila; ou ciano; e [00367] R1 e R5 são como definidos aqui.
[00368] Em certas modalidades da fórmula II, os compostos da invenção são da fórmula lia ou llb: [00369] em que X, R1, R5, R11 e R12 são como definidos aqui.
[00370] Em certas modalidades da fórmula I, os compostos em questão são mais especificamente da fórmula III: [00371] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que X, R1, R5, R11 e R12 são como definidos aqui.
[00372] Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, lia, llb, ou III, R5é: [00373] em que: [00374] n é 0, 1 ou 2;
[00375] Rc e Rd cada um independentemente é hidrogênio ou Ci-ôalquila;
[00376] Re é hidrogênio, Ci-6alquila, acetila ou Ci-6alquil-sulfonila; [00377] Rf e Rg cada um independentemente é hidrogênio ou Ci-ôalquila;
[00378] Rh e R' cada um independentemente é hidrogênio, Ci-ôalquila, flúor, hidróxi ou Ci-6alquilóxi;
[00379] Rj e Rk cada um independentemente é hidrogênio ou Ci-ôalquila; e [00380] Rm, Rn, R°, Rp, Rq e Rr, cada um independentemente é hidrogênio, Ci-6alquila, halo, Ci-6alcóxi, Ci-6alquil-sulfonil halo-Ci-6alquila, ou ciano.
[00381] Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, lia, llb, ou III, R5é: [00382] em que Re é como definido aqui.
[00383] Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, Ila, llb, ou III, R5é: [00384] em que qualquer de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd e Re é alquila ou contém uma metade de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é, Ci-C6alquila, e mais preferivelmente Ci-C4alquila.
[00385] A invenção também provê métodos para tratar uma doença ou condição mediada ou do contrário associada ao antagonista do receptor P2X3, antagonista do receptor P2X2/3, ou ambos, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[00386] A doença pode ser doença geniturinária ou doença do trato urinário. Em outras circunstâncias, a doença pode ser uma doença associada à dor. A doença do trato urinário pode ser: capacidade de bexiga reduzida; micturição frequente; incontinência urinária de urgência; incontinência urinária de esforço; hiper-reatividade da bexiga; hipertrofia prostática benigna; prostatite; hiper-reflexia do detrusor; frequência urinária; noctúria; urgência urinária; bexiga sobreativa; hipersensibili-dade pélvica; uretrite; prostatite; síndrome da dor pélvica; prostatodi-nia; cistite; ou hipersensibilidade de bexiga idiopática.
[00387] A doença associada à dor pode ser: dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido a queimaduras; enxaqueca ou dores de cabeça em salvas; lesão nervosa; neurite; neuralgias; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial; dor de câncer; infecção viral, parasitária ou bacteria-na; lesão pós-traumática; ou dor associada à síndrome do intestino irritável.
[00388] A doença pode ser um distúrbio respiratório, tal como distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, ou broncoespasmo, ou um distúrbio gastrointestinal (Gl) tal como Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença inflamatória do intestino (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarréia, dor associada à distensão Gl.
[00389] Compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados na Tabela 1. TABELA 1 Ό0390] Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas ilustrativos de reação sintética mostrados e descritos abaixo.
[00391] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos em geral estão disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos àqueles versados na técnica seguindo os procedimentos expostos nas referências padrão. Os esquemas de reação sintética a seguir são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo referido à descrição contida neste Pedido.
[00392] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo mas não limitados a, filtra-ção, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[00393] A menos que do contrário especificado, as reações descritas aqui são preferivelmente conduzidas sob uma atmosfera inerte à pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78Ό a cerca de 150Ό, mais preferivelmente de cerca de 0Ό a cerca de 125Ό, e o mais preferivelmente e conveniente em cerca de temperatura local (ou ambiente) (TA), por exemplo, cerca de 20Ό. [00394] Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizável para preparar os compostos específicos da fórmula I, em que Y é um grupo de partida opcional, dois de Zi, Z2 e Z3 são opcionalmente nitrogênio e o outro é carbono, e X, R3, R4, R5, R6, R11, R12, Rc e Rd são como definidos aqui.
ESQUEMAA
[00395] Na etapa 1 do Esquema A, ácido nitrobenzoico a é submetido à iodação sob condições de ácido sulfúrico para fornecer ácido iodo-nitrobenzoico b. O composto de ácido benzóico b é reagido com o composto ácido arilborônico c na presença de catalisador de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio para fornecer o composto de ácido de bifenila d. O grupo ácido do ácido de bifenila d é protegido por esterificação na etapa 3 para formar éster metílico de ácido de bifenila e. Éster de bifenila e é depois submetido à redução para formar bifenilamina f na etapa 4. Uma reação de iodação é realizada na etapa 5 tratando bifenilamina f com iodeto de metileno ou como reagente de iodação para fornecer o composto de iodo g. Na etapa 6 o grupo do composto de éster g é hidrolisado para dar o composto de ácido h. Na etapa 7 uma formação de amida é alcançada mediante reação do composto de iodo de bifenila h com amina i na presença de carbodiimida, para fornecer o composto j. O composto j é depois reagido com reagente de heteroarila k, para render o composto m que é um composto da fórmula I de acordo com a invenção. Reagente de heteroarila k pode compreender um pirrol, imidazol, pirazol ou triazol. Em certas modalidades pode ser halo, e em outras modalidades pode ser -B(OH)2. Em ainda outras modalidades, Y pode estar ausente.
[00396] Muitas variações do Esquema A são possíveis e sugerirão àqueles versados na técnica. Por exemplo, o éster metílico formado na etapa 3 pode ser substituído por outros ésteres de alquila inferior mediante uso do álcool apropriado na etapa 3. Em muitas modalidades, a etapa 8 pode ser realizada antes das etapas 6 e 7, de forma que o composto de iodobifenila g é reagido com o reagente k. O composto heteoraril-substituído resultante (não mostrado) depois sofre hidrólise do éster como na etapa 6, seguido por formação de amida como na etapa 7, para fornecer o composto m. Em ainda outras modalidades, a formação da amida da etapa 7 pode ser realizada em um ponto mais prematuro na sequência de eventos do Esquema A.
[00397] Em certas modalidades, os compostos em questão podem ser preparados pelo procedimento do Esquema B, em que X, R3, R4, R5, R6, R11, R12 e Rd são como definidos aqui.
ESQUEMA B
[00398] Na etapa 1 do Esquema B, o composto de amina f (do Esquema A acima) é tratado com nitrito de sódio na presença de ácido, seguido por cloreto estanhoso, para fornecer o composto de hidrazina n. Na etapa 2, uma mistura do composto de amida e dimetil acetamida dimetil acetal é reagido com o composto de hidrazina n para render o composto de triazolila p. Na etapa 2, o composto de amida o de acetal forma uma imina da fórmula s [00399] que pode ser gerada in situ em muitas modalidades, sem ser isolada. A hidrólise do éster da etapa 3 e formação da amida da etapa 4 são realizadas como descrito acima para as etapas 6 e 7 do Esquema A.
[00400] Como no caso do Esquema A, muitas variações no procedimento do Esquema B são possíveis dentro do escopo da invenção. Detalhes específicos são descritos para produzir os compostos da invenção na seção de Exemplos abaixo.
[00401] Os compostos da invenção são utilizáveis para o tratamento de uma gama extensiva de doenças, condições e distúrbios genitu-rinários, incluindo doença do estado do trato urinário associada à obstrução da saída da bexiga e condições de incontinência urinária tais como capacidade de bexiga reduzida, frequência de micturição, incontinência urinária de urgência, incontinência urinária de esforço, hiper-reatividade da bexiga, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga sobreativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatite, síndrome da dor pélvica, prostatodinia, cistite, e hipersensibilidade de bexiga idiopática, e similares sintomas relacionados à bexiga sobreativa.
[00402] Os compostos da invenção são esperados encontra utilidade como analgésicos no tratamento de doenças e condições associadas à dor de uma ampla variedade, incluindo, mas não limitadas a, dor inflamatória tal como dor associada à artrite (incluindo artrite reumatoi-de e osteoartrite), dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, enxaqueca ou dores de cabeça em salvas, lesão nervosa, neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, dor de câncer, infecção vi-ral, parasitária ou bacteriana, lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), e dor associada aos distúrbios funcionais do intestino associados a tal como síndrome do intestino irritável.
[00403] Também, os compostos da invenção são úteis para tratar distúrbios respiratórios, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
[00404] Adicionalmente, os compostos da invenção são úteis para tratar distúrbios gastrointestinais, incluindo Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença inflamatória do intestino (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarréia, dor assoei- ada à distensão Gl, e similares.
[00405] A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não-racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profilácticos.
[00406] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por quaisquer dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg diariamente, preferivelmente 1-100 mg diariamente, e o mais preferivelmente 1-30 mg diariamente, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do sujeito, a potência do composto usado, a rota e forma de administração, a indicação para a qual a administração é direcionada, e as preferências e experiência do médico envolvido. Alguém de habilidade usual na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação imprópria e na confiança do conhecimento pessoal e da revelação deste Pedido, de averiguar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma doença dada.
[00407] Os compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aqueles adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é em geral oral usando um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
[00408] Um composto ou compostos da invenção, junto com um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens de unidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos ou princípios adicionais, e as formas de dosagem de unidade podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária intencionada a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser usadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, formulações de liberação contínua, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem de unidade representativas adequadas.
[00409] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de formas sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachets, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desinte-grantes de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo em geral é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo em geral é misturado com o veículo que tem a capacidade de ligação necessária nas proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Os veículos adequados incluem mas não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxi-metilcelulose de sódio, uma cera de fundição baixa, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" é intencionado incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é rodeado por um veículo que é em associação com o mesmo. Similarmente, cachets e pastilhas são incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cachets, e pastilhas podem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
[00410] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações de formas líquidas incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações de formas sólidas que são intencionadas ser convertidas logo antes do uso em preparações de forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes adequados, sabores, estabilizantes, e agentes espessantes. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelu- lose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, sabores, estabili-zantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espes-santes, agentes solubilizantes, e similares.
[00411] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, através de injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose de unidade em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de multidoses com um conservante adicionado. As composições podem ter tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de carrea-dores, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não-aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formuladores tais como agentes pre-servantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirogênio.
[00412] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplasto transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes es- pessantes, ou agentes de coloração. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo os agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e líquidos para limpeza bucal compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[00413] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de fundição baixa, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é fundida primeiro e o componente ativo é homogeneamente disperso, por exemplo, agitando. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho convenientes, deixados esfriar, e solidificar. [00414] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica serem apropriados.
[00415] Os compostos em questão podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são diretamente aplicadas à cavidade nasal através de meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverização. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou de multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser alcançado pelo paciente administrando um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de uma pulverização, isso pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização atomizante medida.
[00416] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração de aerossol, particularmente para o trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto em geral terá um ta- manho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mí-crons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, através de micronização. O ingrediente ativo é provido em um pacote pressurizado com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode também convenientemente conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada em forma de dose de unidade, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de por exemplo, gelatina ou pacotes de bolha dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[00417] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação contínua ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando liberação contínua do composto for necessária e quando complacência do paciente com um regime de tratamento for crucial. Compostos em sistemas de liberação transdérmicos são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um inten-sificador de penetração, por exemplo, Azone (1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de liberação contínua são inseridos sub-cutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os im- plantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
[00418] As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem de unidade. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem de unidade pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades distintas de preparação, tal como comprimidos empacotados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem de unidade pode ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou pastilha em si, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma empacotada. [00419] Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. As formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo.
EXEMPLOS
[00420] As preparações a seguir e exemplos são dados para permitir aqueles versados na técnica entender mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não deveríam ser considerados como limitati-vos do escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos dos mesmos.
[00421] A menos que do contrário declarado, todas as temperaturas incluindo pontos de fundição (isto é, MP) estão em graus celsius (O). Deveria ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que por fim leva à formação do produto indicado e/ou desejado. As abreviações a seguir podem ser usadas nas Preparações e Exemplos.
[00422] Abreviações: DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM: diclorometano/metileno; cloreto; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; EDCI: 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; gc: cromatografia gasosa; HMPA: hexametilfosforamida; HOBt: N-Hidroxibenzotriazol; hplc: cromatografia líquida de alto desempenho; mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico; MeCN: acetonitrila; NMM: N-metil-morfolina; NMP: N-metil pirrolidinona; TEA: trietilamina; THF: tetra-hidrofurano; LDA: di-isopropilamina de lítio; TLC: cromatografia de camada fina.
PREPARAÇÃO 1: (S)-2-METÓXI-1-METIL-ETILAMINA
[00423] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema C.
ESQUEMA C
ETAPA 1 (S)-BOC-2-AMINO-PROPANOL
[00424] D-alanina (3,5 g, 39,3 mmols) foi adicionada em porções pequenas a uma suspensão de LiAlFU (2,89 g, 76,26 mmols) em THF de refluxo. Refluxo continuou por 12 horas, depois a mistura de reação foi esfriada para 0Ό, e o reagente de excesso foi extinguido por adição cuidadosa de uma solução aquosa a 15% de NaOH (3 ml) e água (9 ml). Após agitar em TA durante 10 minutos, uma solução de (Boc)2O (8,31 g, 38,13 mmols) em CH2CI2 (40 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 60Ό por 6 horas, e sfriada para TA, filtrada através de um bloco de Na2SO4 anidro, e o filtrado concentrado sob vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna em síli- ca-gel rendeu (S)-Boc-2-amino-propanol como um sólido branco, rendimento: 63%. MS (M+H) = 176. ETAPA 2 (S)-BOC-2-METÓXI-1-METIL-ETII-AMINA [00425] A uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (2,00 g, 11,4 mmols) foram sucessivamente adicionados Ag2Ü (5,89 g, 25,4 mmols) e Iodeto de metila (16,00 g, 112,7 mmols) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA durante 2 dias. Sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para render (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina como um óleo incolor que foi usado sem outra purificação. ETAPA 3 (S)-2-METÓXI-1-METIL-ETILAMINA [00426] (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina foi dissolvida em MeOH (40 ml) e 3 M de HCI (10 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado com EtOH adicional (20 ml) para render (S)-2-metóxi-1-metil-etilamina como óleo marrom claro em forma de cloridrato (1,42 g, 100%). MS (M+H) = 90.
[00427] Similarmente preparada foi (S)-2-etóxi-1-metil-etilamina. [00428] Similarmente preparados de L-alanina foram (R)-2-metóxi- 1-metil-etilamina e (R)-2-etóxi-1-metil-etilamina. PREPARAÇÃO 2: (S)-1-METIL-2-MORFOLIN-4-IL-ETILAMINA [00429] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema D.
ESQUEMA D
ETAPA 1 ÉSTER DE 2-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-PROPILA
DE ÁCIDO METANOSSULFÔNICO
[00430] A uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (4,91 g, 0,028 mol), EÍ3N (1,5 equiv.) em CH2CI2 a 0Ό foi adicionado cloreto de me-tanossulfonila (1,1-1,2 equiv). A reação foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. Água (5 ml) foi adicionada e a camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, e secado com MgSO4. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer éster de 2-terc-butoxicarbonilamino-propila de ácido metanossulfônico como um sólido branco, rendimento: 98%. MS (M+H) = 254.
ETAPA 2 ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (1-METIL-2-MORFOLIN-4-IL-ETIL)-CARBÂMICO
[00431] A uma solução de éster de 2-terc-butoxicarbonilamino-propila de ácido metanossulfônico (23 mmols) em CH3CN (20 ml) foram adicionados morfolina (28 mmols) e K2CO3 (23 mmols) em TA. A mistura de reação foi trazida para 50Ό e mantida n a mesma temperatura durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com CH2CI2 (50 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquo-sa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila) para render éster de terc-butila de ácido (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico como líquido viscoso, rendimento: 62%. MS (M+H) = 245. ETAPA 3 (S)-1-METIL-2-MORFOLIN-4-IL-ETILAMINA
[00432] A uma solução de éster de terc-butila de ácido (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico (0,30 g, 1,22 mmol) em metanol (10 ml) foram adicionados 2N de HCI (5 ml) a 0Ό. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo para dar (S)-1-metil-2-morfolin-4-il-etilamina como um sólido amarelo-claro (250 mg, 96%). MS (M+H) = 145.
[00433] Similarmente preparados foram (S)-1-metil-2-tiomorfolin-4-il-etilamina, (S)-1 -[4-(2-amino-propil)-piperazin-1 -il]-etanona, (S)-1 -(2-amino-propil)-piperidin-4-ol, (S)-1-(2-amino-propil)-piperidin-3-ol, (S)-1-metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamina, (S)-1 -meti 1-2-(4- metanossulfonil-piperazin-1-il)-etilamina, (S)-4-(2-amino-propil)- piperazin-2-ona, 1 -metil-2-piperidin-1 -il-etilamina, 1 -(2-amino-propil)-pirrolidin-3-ol, (S)-2-(4-Metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etilamina, (S)-2-(3-Metóxi-piperidin-1 -i I)-1 -metil-etilamina, (S)-2-(4-Metanossulfonil- piperidin-1 -il)-1 -metil-etilamina, e outros 2-amino-1 -heterociclila propa-nos.
PREPARAÇÃO 3: (S)-2-(1,1-DIOXO-1LAMBDA*6*-TIOMORFOLIN-4-ID-1-METIL-ETILAMINA
[00434] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema E.
ESQUEMA E
ETAPA 1 ÁCIDO (1-METIL-2-OXO-2-TIOMORFOLIN-4-IL-ETIL)-CARBÂMICO ÉSTER DE TERC-BUTIL
[00435] A uma solução de ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-propiônico (3,5 g, 18,5 mmols), HOBt (22,2 mmols), NMP (22,2 mmols) e EDCI (22,2 mmols) em CH2CI2 foi adicionada tiomorfolina (2,29 g, 22,2 mmols) a 0Ό. A mistura de reação foi agitada a 0Ό durante a noite, depois lavada com 2% de NaOH aquoso, água, salmoura, e se- cada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para dar éster de terc-butila de ácido (1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)-carbâmico (5,0 g) rendimento 98%. MS (M+H) = 275. ETAPA 2 ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO Γ2-(1,1-ΡΙΟΧΟ- 1LAMBDA*6*-TIOMORFOLIN-4-IL)-1-METIL-2-OXO-ETIL1- CARBÂMICO
[00436] A uma solução de éster de ter-butila de ácido (1-metil-2-oxo-2-tiomorphin-4-il-etil)-carbâmico (5,0g, 18,2 mmols) em CH2CI2 foi adicionado m-CPBA (11,4 g, 46,25 mmols) a 0Ό. A mi stura de reação foi agitada em TA durante a noite. Sólidos foram removidos por filtra-ção e o filtrado foi lavado por Na2S2O3 e secadoem Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para dar éster de terc-butila de ácido [2-(1,1-Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g), rendimento 100%. MS (M+H) = 307.
ETAPA 3 2-AMINO-1-(1,1-DIOXO-1LAMBDA*6*-TIOMORFOLIN-4-IL)-PROPAN-1-ONA
[00437] A uma solução de éster de terc-butila de ácido [2-(1,1-Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g, 18,2 mmols) em CH2CI2 (70 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml) a 0Ό. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e foi agitada por 3 horas. Após remoção de CH2CI2 e ácido trifluoroacético de excesso sob pressão reduzida, 2-amino-1-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propan-1-ona (6,0 g, rendimento 100%) foi obtido como um sólido branco. MS (M+H) = 207.
ETAPA 4 (S)-2-(1,1-DIOXO-1LAMBDA*6*-TIOMORFOLIN-4-IL)-1-METIL-ETILAMINA
[00438] Uma mistura de 2-amino-1-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propan-1-ona (6,0 g, 18,2 mmols) e BH3 (1 M em THF, 110 ml) foi aquecida a refluxo por 48 h, depois esfriada para TA e extinta por MeOH. O volátil foi removido sob vácuo. 2 N de HCI (100 ml) foram adicionados ao resíduo e aquecidos a refluxo durante 18 h. Solvente foi removido sob vácuo para dar (S)-2-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etilamina (4,5 g) como sólido branco, rendimento 90%. MS (M+H) = 193.
PREPARAÇÃO 4: 1-PIRAZIN-2-IL-ETILAMINA
[00439] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema F.
ESQUEMA F
[00440] A uma solução de 1-pirazin-2-il-etanona (2,0 g, 15,85 mmols) e acetato de amônio (19,337 g, 158,5 mmols) em metanol (50 ml) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,7 g, 11,1 mmols) em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA. Após remoção do metanol, água (20 ml) foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi basificada por adição de hidróxido de sódio para pH =13. A solução aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida forneceu 14,62 g de 1-pirazin-2-il-etilamina, rendimento: 75%. MS (M+H) = 124.
[00441] Similarmente preparados das heteroaril metil cetonas apropriadas ou fenil metil cetonas foram: 1 -piridin-2-il-etilamina, 1 -piridin-3-il-etilamina, 1-piridin-4-il-etilamina, 1-(2-fluoro-fenil)-etilamina, 1-(3-Fluoro-fenil)-etilamina, 1-(4-metanossulfonil-fenil)-etilamina, 1 -tien-3-il-etilamina, 1-furan-2-il-etilamina, 1-(5-metil-furan)-2-il-etilamina, 1-tiazol- 2-il-etilamina, 1-tien-2-il-etilamina, 1 -pirimidin-2-il-etilamina, C-(6-metil-piridazin-3-il)-metilamina, C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina, e 1-piridazin-4-il-etilamina. PREPARAÇÃO 5: (2-METÓXI-1-METIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO 5- IODO-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00442] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema G.
ESQUEMA G
ETAPA 1 ÁCIDO 3-IODO-5-NITRO-BENZOICO
[00443] A uma solução agitada de iodo (137,95 g, 0,5436 mmol) ácido sulfúrico defumado (250 ml) foi adicionado ácido m-nitrobenzoico (64,6 g, 0,3866 mmol) em TA. A mistura de reação foi lentamente aquecida para 85Ό durante 2 horas e agitada na mes ma temperatura para outras 12 horas. A mistura de reação foi esfriada para TA e vertida em gelo, e a solução aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi separada e lavada com água, 2,0 M de solução de Na2S2O3 e salmoura, e depois secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para render ácido 3-iodo-5-nitrobenzoico como sólido amarelo-claro 111 g, rendimento 98%. MS (M+H) = 294. ETAPA 2 ÁCIDO 4,-METIL-5-NITRO-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00444] A uma solução agitada de ácido 3-iodo-5-nitrobenzoico (15,48 g, 52,83 mmols) e Pd(Ph3P)4 (1,84 g, 1,69 mmol) em 300 ml de tolueno e 50 ml de etanol foram adicionados ácido p-tolilborônico (7,87 g, 58,11 mmols) e uma solução de CS2CO3 (18,89 g, 58,11 mmols) em 20 ml água em TA. A reação foi trazida para refluxo por 18 horas e depois esfriada para TA. À solução foram adicionados 2N de NaOH, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi ajustada em pH < 4 usando 12N de HCI. O precipitado sólido resultante foi filtrado e lavado com tolueno para fornecer 13,2 g de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo-claro (97,2%). MS (M+H) = 258.
ETAPA 3 (2-METÓXI-1-METIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO 4'-METIL-5-NITRO-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00445] EDCI (16,17 g, 84,38 mmols) foi adicionado em porções a uma solução agitada de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (15,49 g, 60,27 mmols), HOBt (11,44 g, 84,38 mmols) e 2-amino-1-metóxi-1-propano (7 ml, 66,31 mmols) em NMP (9,29 ml, 84,38 mmols), CH2CI2 (180 ml) e DMF (20 ml) a 0Ό. A mistura foi deixada aquecer para TA e foi agitada para a mesma temperatura por 14 horas. A mistura de reação foi lavada com 2N de HCI, 2N de NaOH, NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada sob vácuo para dar (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico como um óleo amarelo (16,5 g, 83,5%). MS (M+H) = 329.
ETAPA 4 (2-METÓXI-1-METIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO 5-AMINO-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00446] A uma solução agitada de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (39 mmols) em 250 ml de metanol foi adicionado SnCb (117 mmols) em uma porção em TA. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 3 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila e tratado com solução de NaHCO3 saturada. Sólidos foram filtrados e o filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado a vácuo para dar (2-metóxi- 1-metil-etil)-amida de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como um óleo amarelo (10,5g, 90,3%). MS (M+H) = 299.
ETAPA 5 (2-METÓXI-1-METIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-IODO-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00447] Uma mistura de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (5,3 g, 17, 8 mmols), nitrito de iso-amila (13,5 ml, 88,9 mmols) e di-iodometano (8 ml, 106,7 mmols) foi agitada em TA por 1 hora. A mistura foi depois aquecida para 65Ό e mantida por 8 horas, LC/MS indicou que reação concluiu. A mistura de reação foi esfriada para TA e a separação de di-iodometano iodoben-zeno de excesso foi realizada mediante adição da mistura de reação em TA a uma solução agitada de piperidin-CHaCN (V/V = 90ml/90 ml). Uma reação exotérmica vigorosa resultou. Os reagentes voláteis em excesso foram removidos por evaporação rotativa a 80Ό. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com 10% de ácido clorídrico, água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (acetato de etila/hexanos = 10:1) para render (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como um sólido amarelo (5,2 g, 83,8%). MS (M+H) = 410.
[00448] Similarmente preparados, usando o composto de amina apropriado na etapa 3, foram: [00449] (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-lodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 444;
[00450] (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-lodo-4'-metil-bifenil- 3-carboxílico, MS (M+H) = 396;
[00451] (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-lodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 465;
[00452] [2-(1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-lodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 513; e [00453] (pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-lodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 430.
PREPARAÇÃO 6: ÁCIDO 5-ΙΟΡΟ-4'-ΜΕΤΙΙ.-ΒΙΡΕΝΙΙ.-3- CARBOXÍ-LICO
[00454] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema H.
ESQUEMA H
ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 4,-METIL-5-NITRO-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00455] A uma solução de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (10,00 g, 0,039 mol) em metanol foi adicionado SOCb (5,09 g, 0,043 mol) a 0Ό. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e foi depois aquecida a refluxo por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo para render éster metílico de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (9,72 g, 92%) como sólido amarelo-claro. MS (M+H) = 273.
ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 5-AMINO-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00456] Éster metílico de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico foi reduzido usando SnCb usando o procedimento da etapa 4 da preparação 6 para render éster metílico de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil- 3-carboxílico, MS (M+H) = 242.
ETAPA 3 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 5-ΙΟΡΟ-4'-ΜΕΤΙΙ.-ΒΙΡΕΝΙΙ.-3-CARBOXÍLICO
[00457] Éster metílico de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico foi tratado com iodeto de metileno e nitrato de isoamil usando o procedimento da etapa 5 da preparação 5, para render ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 353.
[00458] Similarmente preparada foi éster metílico de ácido 2'-fluoro-5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 371.
PREPARAÇÃO 7: ÁCIDO 3-IODO-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)- BEN-ZOICO
[00459] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema I.
ESQUEMA I ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-IODO-5-NITRO-BENZOICO [00460] A uma solução de ácido 3-iodo-5-nitrobenzoico (20,00 g, 0,068 mol) em metanol (50 ml) foi adicionado SOCb (5,45 ml, 0,075 mol) a 0Ό. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e depois aquecida sob refluxo por 2 horas. A reação foi esfriada e o solvente foi removido a vácuo para fornecer éster metílico de ácido 3-lodo-5-nitro-benzóico como sólido amarelo-claro (20,67 g, 99%). MS (M+H) = 309. ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-N ITRO-5-Í4,4,5,5-TETRAM ETIL-Π,3,21DIOXABOROLAN-2-IL)-BENZOICO
[00461] Uma solução de éster metílico de ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico (10 g, 0,0326 mol), bis(pinacolato)diboro (9,1 g, 0,0358 mol), KOAc (9,5 9g, 0,098 mol) e PdCl2(dppf) (798 mg, 0,98 mmol) em DMSO (40 ml) foi aquecida para 80Ό por 4 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi esfriada para TA e extraída com EÍ2O. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o éster metílico de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico bruto resultante foi usado sem purificação na próxima etapa. ETAPA 3 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-5-NITRO-BENZOICO
[00462] A uma solução de 2-bromo-5-metilpiridina (1,24 g, 7 mmols), Pd(PPh3)4 (226 mg, 0,2 mmol) e K3PO4(2,76 g, 13 mmols) em DME/H2O (5 ml/1 ml) foi adicionado éster metílico de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (2,00 g, 6,5 mmols) sob atmosfera de N2. A mistura foi submetida à radiação de micro-onda a 130Ό por 0,5 horas. A mistura de reação foi esfriada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (CH2Cl2/MeOH) para dar éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzóico como um sólido branco (700 mg, 40%).
ETAPA 4 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-AMINO-5-Í5-METIL-PIRIDIN-2-ID-BENZOICO
[00463] A uma solução de éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin- 2-il)-5-nitro-benzóico (4 g, 14,7 mmols) em metanol/acetato de etila foi adicionado SnCb (11,15g, 58,8 mmols) em TA. A mistura de reação foi refluxada por 3 horas e depois esfriada. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em H2O e basificada por adição de Na2CO3 para pH = 9. A mistura foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar éster metílico de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (3,2g, 90%) como sólido branco. ETAPA 5 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-IODO-5-(5-METIL-PIRIDIN- 2- ID-BENZOICO
[00464] Éster metílico de ácido 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico foi tratado com iodeto de metileno e nitrato de isoamil usando o procedimento da etapa 5 da preparação 6, para fornecer éster metílico de ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 353. ETAPA 6 ÁCIDO 3-IODO-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-BENZOICO [00465] Uma solução de hidrato de LiOH (82 mg, 1,94 mmol) em H2O (7 ml) foi adicionada a gotas a uma suspensão de éster metílico de ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (526 mg, 1,49 mmol) em THF (4 ml) a 0Ό. A mistura de reação foi deixad a aquecer para TA e foi agitada até que a solução de reação ficasse clara. Solvente foi removido sob vácuo e a solução aquosa resultante foi acidificada por 10% HCI a pH = 6~7. O precipitado resultante foi colhido e secado para fornecer ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (470 mg, 93%). MS (M+H) = 340.
[00466] Similarmente preparado, mas usando 2-bromo-5-cloropiridina na etapa 3 em vez de 2-bromo-5-metilpiridina, foi o ácido 3- iodo-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 360. PREPARAÇÃO 8: ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-BROMO-5-(5- METIL-PIRIDIN-2-IL)-BENZ0IC0 [00467] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema J.
ESQUEMAJ ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-BROMO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-H,3,2]DIOXABOROLAN-2-IL)-BENZOICO [00468] Éster metílico de ácido 3-Bromo-5-iodo-benzóico (14,16 g, 41,53 mmols), bis(pinacolato)-diborano (11,60 g, 45,7 mmols), PdCl2(dppf)2 (1,02 g, 1,256 mmol) e acetato de potássio (12,22 g, 124,6 mmols) foram adicionados a 50 ml de DMSO, e a mistura de reação foi agitada a 80Ό por 20 horas, depois esfria da para TA. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 18,5 g de éster metílico de ácido 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação.
ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-BROMO-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-IU-BENZOICO
[00469] Uma mistura de 2-bromo-5-metil-piridina (10,27 g, 59,68 mmols) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (1,88 g, 1,65 mmol) em 300 ml DME foi agitada a 60Ό sob nitrogênio durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionado éster metílico de ácido 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (18,5 g, 54,25 mmols), seguido por K3PO4 (23,03 g, 108,5 mmols) em 40 ml de água. A mistura foi refluxada por oito horas, depois esfriada para TA e dividida entre água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (5:1 EtOAc/hexanos) para dar 8,5 g de éster metílico de ácido 3-bromo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 306.
[00470] Similarmente preparados foram: [00471] Éster metílico de ácido 3-Bromo-5-(2-cloro-5-metil-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 341;
[00472] Éster metílico de ácido 3-Bromo-5-(2-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 325; e [00473] Éster metílico de ácido 3-Bromo-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 327. EXEMPLO 1: (2-METÓXI-1-METIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 4'-METIL-5-N,2,31TRIAZOL-1-IL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00474] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema K.
ESQUEMA K ETAPA 1 (2-METÓXI-1-METIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-AZIDO-4'- METIL-BIFENIL-3-CARB0XÍLIC0 [00475] A uma solução de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (500 mg, 1,68 mmol) em ácido tri-fluoroacético (10 ml) foi adicionada uma solução de NaNCh (21,47 mmols, 1,49 g) em água (10 ml_) a 0Ό. A mistura foi agitada a 0Ό por 10 minutos e uma solução de NaN3 (44,43 mmols, 2,89g) em água (10 ml) foi adicionada. A solução foi agitada em TA por 16 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila, lavado com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado a vácuo para dar 5-azido-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido. (80%). MS (M+H) = 325. ETAPA 2 (2-METÓXI-1-METIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO 4'-METIL-5-f1,2,31TRIAZOL-1-IL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00476] Uma solução de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-azido-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (488 mg, 1,5 mmol), etiniltrimetilsila-no (4,5 mmols, 0,64 ml) em DMF (6 ml) foi aquecida para 110Ό por 16 horas. A mistura foi esfriada e filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 262 mg de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-[1,2,3]triazol-1-il-bifenil-3-carboxílico como sólido branco (50%). MS (M+H) = 351.
[00477] Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1. EXEMPLO 2: (2-METÓXI-1-METIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 4'-METIL-5-N,2,31TRIAZOL-2-IL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00478] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema L.
ESQUEMA L
ETAPA 1 (2-METÓXI-1-METIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5- HIDRAZI-NO-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00479] (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (596 mg, 2 mmols) foi dissolvido em 6 ml de HCI concentrado e agitado durante 15 minutos a 0Ό. À m istura de reação foi adicionada uma solução de NaNCh (138 mg, 2 mmols) em água (1,5 ml) a gotas a 0Ό. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois uma solução de SnCb (4,5 mmols, 189,6 mg) em 2 ml de HCI concentrado foi adicionada a gotas. Um precipitado começou a se formar imediatamente. Após agitar durante outros 30 minutos, a (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico resultante foi isolada como um sal de cloridrato através de filtração e imediatamente usado na próxima etapa. ETAPA 2 (2-METÓXI-1-METIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO 4'-METIL-5- H,2,31TRIAZOL-2-IL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00480] Uma mistura de sal de cloridrato de (2-metóxi-1-metil-etil)- amida de ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2 mmols), glioxal (40% solução aquosa, 1 ml) e 50% de ácido acético aquoso (2 ml) foi aquecida para 150Ό durante 60 minutos através de irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi esfriada e diluída com EtOAc, lavada com Na2CO3 aquoso saturado, salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar 210 mg de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bifenil-3-carboxílico como um sólido branco (30%). MS (M+H) = 351.
[00481] Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1. EXEMPLO 3: (1-PIRAZIN-2-IL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-(5- ISO-PROPIL-H ,2,41TRIAZOL-1-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00482] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema M.
ESQUEMA M ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 5-(5-ISOPROPIL-n,2,4lTRIAZOL-1-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00483] O éster metílico de ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico usado neste Exemplo foi preparado de éster metílico de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico seguindo o procedimento da etapa 1 do Exemplo 6.
[00484] A uma solução de éster metílico de ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (300 mg, 1,17 mmol) em HOAc (5 ml) foi adicionada N-dimetilaminometileno-isobutiramida (233 mg. 1,4 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida para 90Ό por du as horas. Após remover o excesso de HOAc, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (ISCO®) para render éster metílico de ácido 5-(5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como um sólido amarelo (293 mg, 74,6%). ETAPA 2 ÁCIDO 5-(5-ISOPROPIL-H ^^ITRIAZOL-I-ILW-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00485] Éster metílico de ácido 5-(5-lsopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico foi hidrolisado com LiOH seguindo o procedimento da etapa 2, Exemplo 8, para dar ácido 5-(5-lsopropil- [1,2,4]triazol-1 -il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico. ETAPA 3 (1-PIRAZIN-2-IL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO 5-(5-ISOPROPIL-[1,2,41TRIAZOL-1-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00486] Ácido 5-(5-lsopropil-[1,2,4]triazol-1 -il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico foi submetido à reação de acoplamento de amida descrita na etapa 4 do Exemplo 6, mas substituindo 2-amino-propan-1-ol com 1-pirazin-2-il-etilamina, para dar (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 427.
[00487] Similarmente preparada, mas substituindo éster metílico de ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico na etapa 1 com éster metílico de ácido 3-hidrazino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (preparado como descrito na etapa 1 do Exemplo 6), foi 3-(5-isopropil- [1,2,4]triazol-1 -i I )-5-(5-meti l-pi ridi η-2-i I )-N-(1 -pi razi η-2-i l-eti I )-benzamida, MS (M+H) = 428. EXEMPLO 4: (1-PIRAZIN-2-IL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-Γ5-(1- ME-TÓXI-ETIL)-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL1-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00488] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema N.
ESQUEMA N ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 5-[5-(1-HIDRÓXI-ETIL)-ri,2,4lTRIAZOL-1-ILl-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00489] Uma mistura de 2-hidróxi-propionamida (1,0 g, 11,2 mmols) e acetal de dimetila de Ν,Ν-dimetilformamida (1,06 g, 8,96 mmols) em dimetil glicol (6 ml) foi aquecida para 80Ό por du as horas, depois esfriada para TA. Mistura T foi adicionada a uma solução de éster metílico de ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (1,2 g, 4,1 mmols) em HOAc (5 ml), e a mistura foi aquecida para 80Ό por outras duas horas. A mistura de reação foi esfriada e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida para render éster metílico de ácido 5-[5-(1-hidróxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como um sólido branco (410 mg, 29,76%). ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 5-Γ5-(1-ΜΕΤ0ΧΙ-ΕΤΐΡ-ri,2,4lTRIAZOL-1-ILl-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00490] A uma mistura de suspensão de metiléster de ácido 5-[5-(1-hidróxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4'4metil-bifenil-3-carboxílico (300 mg, 0,89 mmol) e Ag2O (454 mg, 1,96 mmol) em CH3CN (5 ml) foi adicionado Mel (1 ml). A mistura de reação foi embrulhada com folha de alumina e agitada durante a noite. O sólido foi filtrado e lavado com CH3CN. O filtrado combinado foi condensado e o resíduo foi purificado por ISCO para render éster metílico de ácido 5-[5-(1-metóxi-etil)- [1.2.4] triazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como um sólido de amarelo-claro (290 mg, 93,0%).
ETAPA 3 ÁCIDO 5-Γ5-(1-ΜΕΤ0ΧΙ-ΕΤΐΡ-Γ1,2,4]ΤΡΙΑΖΟί-1-ΐΡ-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00491 ] Éster metílico de ácido 5-[5-(1 -Metóxi-etil)-[1,2,4]triazol-1 -il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico foi hidrolisado com LiOH seguindo o procedimento da etapa 2, Exemplo 8, para dar ácido 5-[5-(1-metóxi-etil)- [1.2.4] triazol-1 -il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico.
ETAPA 4 (1-PIRAZIN-2-IL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-[5-(1-METÓXI-ETIL)-n,2,4lTRIAZOL-1-ILl-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00492] Ácido 5-[5-(1 -Metóxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico foi submetido à reação de acoplamento de amida descrita na etapa 4 do Exemplo 6, mas substituindo 2-amino-propan-1-ol com 1-pirazin-2-il-etilamina, para dar (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1 -metóxi-etil)-[1,2,4]triazol-1 -il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 443.
[00493] Similarmente preparada, mas substituindo éster metílico de ácido 5-hidrazino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico na etapa 1 com éster metílico de ácido 3-hidrazino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (preparado como descrito na etapa 1 do Exemplo 6), foi 3-[5-(1-Metóxi-etil)- [1,2,4]triazol-1 -i l]-5-(5-meti l-pi ridi η-2-i I )-N-(1 -pirazin-2-il-etil)-benzamida, MS (M+H) = 444. EXEMPLO 5: (1-PIRAZIN-2-IL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-(5-ISOPRO-PIL-[1,2,31TRIAZOL-1-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00494] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema O.
ESQUEMA O ETAPA 1 ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 5-ISOPROPIL-1-Í5- METOXIC ARBONIL-4'-METIL-BIFENIL-3-IL)-1 H-H ,2,3]TRIAZOL-4- CARBOXÍLICO [00495] O éster metílico de ácido 5-azido-4'-metil-bifenil-3-carboxílico usado nesta etapa foi preparado de éster metílico de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico usando o procedimento da etapa 1 do Exemplo 4.
[00496] A uma mistura de éster metílico de ácido 5-azido-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (200 mg, 0,75 mmol) e isobutirilacetato de etila (119 mg, 0,75 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionado EtONa (51 mg, 0,75 mmol) e a mistura foi aquecida para 80Ό por d uas horas, depois esfriada para TA. EtOH foi removido da mistura de reação para render éster de etila de ácido 5-isopropil-1-(5-metoxicarbonil-4'-metil-bifenil-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como um gel que foi diretamente usado na próxima etapa.
ETAPA 2 ÁCIDO 1-(5-CARBÓXI-4'-METIL-BIFENIL-3-IL)-5- ISOPRO-PIL-1Η-Γ1,2,3]TRIAZOL-4-CARBOXÍLICO
[00497] O éster de etila de ácido 5-isopropil-1-(5-metoxicarbonil-4'-metil-bifenil-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico etapa 1 foi dissolvido em THF (7 ml) e água (4 ml) e L1OH.H2O (184 mg, 4,38 mmols) foi adicionado como uma porção simples. A mistura de reação foi agitada em TA por três horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa restante foi acidificada com HCI concentrado para pH ~1. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render ácido 1-(5-carbóxi-4'-metil-bifenil-3-il )-5-isopropil-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico sólido amarelo-claro (260 mg) que foi usado sem outra purificação na próxima etapa. ETAPA 3 ÁCIDO 5-(5-ISOPROPIL-[T2.31TRIAZOL-1-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00498] O ácido 1-(5-carbóxi-4'-metil-bifenil-3-il)-5-isopropil-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico da etapa 2 foi aquecido para 170Ό até que nenhum mais dióxido de carbono fosse liberado. A mistura de reação foi esfriada para TA, e o ácido 5-(5-lsopropil-[1,2,3]triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico resultante bruto foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. ETAPA 4 (1-PIRAZIN-2-IL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-(5-ISOPROPIL-ri,2,3lTRIAZOL-1-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00499] Ácido 5-(5-lsopropil-[1,2,3]triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carbo-xílico foi submetido à reação de acoplamento de amida descrita na etapa 4 do Exemplo 6, mas substituindo 2-amino-propan-1-ol com 1-pirazin-2-il-etilamina, para dar (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil- [1,2,3]triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 427. EXEMPLO 6: 3-(5-ISOPROPIL-H.2.4]TRIAZOL-1-IL)-N-(5-METIL-PIRAZIN-2-ILMETIL)-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-BENZAMIDA [00500] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema P.
ESQUEMA P
ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-HIDRAZINO-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-ID-BENZOICO
[00501] Éster metílico de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (1,0 g, 4 mmols) foi suspenso em 16 ml de HCI aquoso concentrado, e a mistura foi esfriada para OO. Uma so lução de nitrito de sódio (0,30 g) em água (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 0Ό durante 45 minutos. Uma solução de hidrato de S nCb (2,34 g) em 5 ml de HCI aquoso concentrado foi depois adicionada. A mistura de reação foi agitada por um hora em TA, depois filtrada. O sólido colhido foi lavado com água e secado para dar 1,80 g de éster metílico de ácido 3-hidrazino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico como um pó branco. ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-(5-ISOPROPIL-f1,2,4]TRIAZOL-1-IL)-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-BENZOICO [00502] Isobutiramida (6,02 g, 69 mmols) e DMFDMA (9,22 ml) foram adicionados a 10 ml de DMA em um primeiro frasco, e a mistura foi aquecida para 80Ό com agitação por uma hora. E m um segundo frasco, uma suspensão de éster metílico de ácido 3-hidrazino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (6,42 g, 23 mmols) foi suspenso em ácido acético e aquecido para 80Ό. Os conteúdos do prime iro frasco foram lentamente acrescentados ao segundo frasco, e a mistura combinada foi agitada a 80Ό por duas horas. A mistura de rea ção foi esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso saturado e água, secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (hexanos/EtOAc 4:-2:1) para dar 2,06 g de éster metílico de ácido 3-(5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico como um óleo claro, MS (M+H) = 337.
ETAPA 3 ÁCIDO 3-(5-ISOPROPIL-H,2,4]TRIAZOL-1-IL)-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-ID-BENZOICO
[00503] Éster metílico de ácido 3-(5-lsopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzóico (2,0 g, 6 mmols) foi dissolvido em 30 ml de MeOH, e 2,0 ml de 3N de NaOH aquoso foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em TA por 18 horas, depois esfriada e acidificada com 10% de HCI aquoso, e concentrada sob pressão reduzida para render 2,45 g de ácido 3-(5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico. ETAPA 4 3-(5-ISOPROPIL-ri,2,4lTRIAZOL-1-IL)-N-(5-METIL- PIRA-ZIN-2-ILMETIL)-5-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-BENZAMIDA [00504] Ácido 3-(5-lsopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (1,90 g, 6 mmols), C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina (0,73 g, 6 mmols), EDCI (1,69 g, 9 mmols), HOBt (1,20 g, 9 mmols) e NMM (3,2 ml) foram adicionados a 20 ml de acetonitrila. A mistura de reação foi agitada em TA por 18 horas sob atmosfera de nitrogênio, depois dividida entre água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia rápida (IPA/DCM 1:4)) para dar 1,63 g de 3-(5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, MS (M+H) = 428. EXEMPLO 7: N-(5-METIL-PIRAZIN-2-ILMETIL)-3-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-5-(5-TRIFLUOROMETIL-H,2,4]TRIAZOL-1-IL)-BENZAMIDA [00505] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema Q.
ESQUEMA Q ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO N-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-5-(5-TRIFLUOROMETIL-ri,2,4lTRIAZOL-1-IL)-BENZOICO [00506] Trifluoroacetamida (4,70g, 40 mmols) foi dissolvida em 15 ml de DME em um primeiro frasco, e 5,53 ml de DMF DMA foram adicionados. A mistura foi agitada em TA durante 30 minutos, e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Em um segundo frasco, ácido tolueno sulfônico (11,85 g, 60 mmols) e éster metílico de ácido 3-hidrazino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (6,08 g, 20 mmols) foram dissolvidos em 100 ml de DMSO e aquecidos para 70Ό. Os conteúdos do primeiro frasco foram adicionados aos conteúdos do segundo frasco, e a mistura de reação foi agitada a 70Ό po r duas horas. A mistura de reação foi esfriada para TA e dividida entre água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna para dar 1,44 g de éster metílico de ácido N-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluorometil- [1,2,4]triazol-1-il)-benzóico como um sólido branco, MS (M+H) = 363. ETAPA 2 ÁCIDO N-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-5-(5-TRIFLUOROMETIL-Γ1,2,4]TRIAZOL-1-IL)-BENZOICO
[00507] Éster metílico de ácido N-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-benzóico (1,44 g) foi dissolvido em uma mistura de MeOH e THF (20 ml de cada) junto com 2 ml de 3N de NaOH aquoso. A mistura foi agitada 18 horas em TA, depois esfriada para 0Ό e acidificada com 10% HCI aquoso a um pH de cerca de 4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 1,50 de ácido N-(5-metil-piridiη-2-iI)-5-(5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1 -il)-benzóico como um sólido branco. ETAPA 3 N-(5-METIL-PIRAZIN-2-ILMETIL)-3-(5-METIL-PIRIDIN-2-IL)-5-(5-TRIFLUORO METIL-H,2,4]TRIAZOL-1-IL)-BENZAMIDA [00508] N-(5-meti l-pi razi η-2-i I metil )-3-(5-metil-pi ridin-2-i I )-5-(5- trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-benzamida (670 mg, MS (M+H) = 454) foi preparada de ácido N-(5-meti l-pi ridi n-2-il)-5-(5-trifl uorometi I- [1,2,4]triazol-1-il)-benzóico e C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina usando o procedimento da etapa 6 do Exemplo 6.
EXEMPLO 8: (1-PIRAZIN-2-IL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-(3-ISOPROPIL-5-METIL-H ,2,41TRIAZOL-4-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00509] O procedimento sintético usado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema R.
ESQUEMA R ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 5-(3-ISOPROPIL-5-METIL- [1,2,41TRIAZOL-4-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00510] A hidrazida de ácido isobutírico usada neste exemplo foi preparada de cloreto de ácido isobutírico e hidrato de hidrazina seguindo o procedimento de Org. Synth. Vol. 81 pág. 254 (2005).
[00511] Hidrazida de ácido isobutírico (55 mg, 5,34 mmols) e 1,1-dimetóxi-etil)-dimetil-amina (774 mg, 5,81 mmols) foram adicionados a 6 ml de CH3CN e a mistura foi aquecida para 50Ό e agitada durante 30 minutos. Éster metílico de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (1,0 g, 4,15 mmols) foi adicionado, seguido por 6 ml de ácido acético. A mistura de reação foi aquecida para 120Ό e agitada por cinco horas, depois esfriada para TA. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida para dar 400 mg (30%) de éster metílico de ácido 5-(3-lsopropil-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como um pó branco.
ETAPA 2 ÁCIDO 5-(3-ISOPROPIL-5-METIL-ri,2,4^^01.-4-11.)-4^ METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO
[00512] Ácido 5-(3-lsopropil-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico foi preparado através de hidrólise básica de éster metílico de ácido 5-(3-lsopropil-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 4. ETAPA 3 (1-PIRAZIN-2-IL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO 5-(3-ISOPROPIL-5-METIL-H ,2,4]TRIAZOL-4-IL)-4'-METIL-BIFENIL-3-CARBOXÍLICO [00513] (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(3-lsopropil-5-metil- [1,2,4]triazol-4-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico foi preparado de ácido 5-(3-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico e 1-pirazin-2-il-etilamina usando o procedimento da etapa 4 do Exemplo 6. EXEMPLO 9: FORMULAÇÕES
[00514] Preparações farmacêuticas para liberação por várias via são formuladas como mostrado nas Tabelas a seguir. "Ingrediente ati- vo" ou "Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos Compostos da fórmula I.
COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
[00515] Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria a uma dosagem diária total.
COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
[00516] Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente tal como metanol. A formulação é depois secada e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de comprimido apropriada.
COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
[00517] Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para administração oral.
FORMULAÇÃO PARENTERAL
[00518] O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é depois adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é completada em peso com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e empacotada sob condições estéreis.
FORMULAÇÃO DE SUPOSITÓRIO
[00519] Os ingredientes são fundidos e misturados em um banho a vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total. FORMULAÇÃO TÓPICA
[00520] Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aquecidos para cerca de 60Ό com agitação. Uma quan tidade suficiente de água em cerca de 60Ό é depois adicionada com agitação vigorosa para emulsionar os ingredientes, e água depois adicionada q.s. cerca de 100 g.
FORMULAÇÕES DE PULVERIZAÇÃO NASAL
[00521] Várias suspensões aquosas contendo de cerca de 0,0250,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulações de pulverização nasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboxi-metilcelulose de sódio, dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de pulverização nasal podem ser liberadas por meio de uma bomba de pulverização nasal de medição tipicamente liberando cerca de 50-100 microlitros de formulação por atuação. Um programa de dosamento típico é 2-4 pulverizações a cada 4-12 horas. EXEMPLO 10: ENSAIO DE FLIPR DE P2X3/P2X2/3 (A LEITORA DE PLACA DE IMAGEAMENTO FLUOROMÉTRICO) [00522] Células CHO-K1 foram transfeccionadas com subunidades dos receptores P2X3 de rato ou P2X2/3 humano clonados e passados nos frascos. 18-24 horas antes do experimento de FLIPR, as células foram liberadas de seus frascos, centrifugadas, e ressuspensas em meio de nutriente a 2,5 x 105 células/ml. As células foram aliquotadas em placas de 96 poços com parede preta a uma densidade de 50.000 células/poço e incubadas durante a noite em 5% de CO2 a 37Ό. No dia do experimento, as células foram lavadas em tampão de FLIPR (solução salina equilibrada de Hank livre de cálcio e de magnésio, 10 mM de HEPES, 2 mM de CaCb, 2,5 mM de probenecida; FB). Cada poço recebeu 100 pl de FB e 100 μΙ da tintura fluorescente AM Fluo-3 [2 μΜ de conc. final]. Após uma incubação de carga de tintura de 1 hora a 37Ό, as células foram lavadas 4 vezes com FB, e um FB de 75 μΙ/poço final foi deixado em cada poço.
[00523] Os compostos de teste (dissolvidos em DMSO a 10 mM e serialmente diluídos com FB) ou veículo foram adicionados a cada poço (25 μΙ de uma solução a 4X) e deixado equilibrar-se durante 20 minutos em TA. As placas foram depois colocadas no FLIPR e uma medição da fluorescência de linha base (excitação a 488 nm e emissão a 510-570 nm) foi obtida durante 10 segundos antes de uma adição de 100 μΙ/poço de agonista ou veículo. O agonista era uma solução a 2X de α,β-meATP que produz uma concentração final de 1 μΜ (P2X3) ou 5 μΜ (P2X2/3). Fluorescência foi medida durante uns 2 minutos adicionais em intervalos adição de agonista de 1 segundo. Uma adição final de ionomicina (5 μΜ, concentração final) foi feita cada poço da placa de teste de FLIPR para estabelecer a viabilidade da célula e fluorescência máxima do cálcio citosólico ligado à tintura. Fluorescência de pico em resposta à adição de α,β-meATP (na ausência e presença dos compostos de teste) foi medida e curvas de inibição geradas usando regressão não-linear. PPADS, um antagonista de P2X padrão, foi usado como um controle positivo.
[00524] Usando o procedimento acima, os compostos da invenção exibiram atividade para o receptor de P2X3. O composto ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-4'- metil-bifenil-3-carboxílico por exemplo, exibiu uma pICso de cerca de 8,77 para o receptor de P2X3, e o composto (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,4]triazol-1 -il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico mostrou uma pKi de cerca de 7,64 para o receptor de P2X2/3, usando o ensaio acima.
EXEMPLO 11: ENSAIO IN VIVO PARA ASMA E FUNÇÃO PULMONAR
[00525] Camundongos BALb/cJ são imunizados com um protocolo de imunização padrão. Brevemente, os camundongos (N=8/grupo) são imunizados i.p. com ovalbumina (OVA; 10 pg) em alume nos dias 0 e 14. Camundongos são depois desafiados com OVA aerosolizado (5%) no dia 21 e 22. Animais recebem veículo (p.o.) ou um composto da invenção (100 mg/kg p.o.) todos começando no dia 20.
[00526] Função pulmonar é avaliada no dia 23 usando o sistema de Buxco para medir PenH em resposta a um desafio de metacolina de aerossol. Os camundongos são depois eutanizados e as amostras de plasma colhidas no término do estudo.
EXEMPLO 12: ENSAIO DE CONTRAÇÃO DA BEXIGA INDUZIDA POR VOLUME
[00527] Ratas Sprague-Dawley (200-300g) foram anestesiadas com uretano (1,5 g/kg, sc). Os animais foram traqueotomizados, e uma artéria carótida e veia femoral foram canuladas para medição da pressão sanguínea e administração de fármaco, respectivamente. Uma laparo-tomia foi executada e os ureteres foram ligados e transectados próximo à ligação. O meato uretral externo foi ligado com sutura de seda e a bexiga urinária foi canulada por meio da cúpula para infusão de solução salina e medição de pressão da bexiga.
[00528] Seguindo um período de estabilização de 15-30 minutos, a bexiga foi infundida com RT salino a 100 μΙ/min até as contrações contínuas da bexiga induzidas por volume (VIBCs) serem observadas. A taxa de infusão foi depois diminuída para 3-5 μΙ/min durante 30 minutos antes da bexiga ser escoada e deixada descansar durante 30 minutos. Todas as infusões subsequentes foram executadas como indicado exceto a taxa de infusão mais baixa foi mantida por apenas 15 minutos em vez de 30 minutos. Ciclos de enchimento e escoamento da bexiga foram repetidos até os volumes de limiar (TV; o volume necessário para desencadear a primeira contração da bexiga por micturi-ção) variassem por menos que 10% para duas linhas bases sucessivas e frequência de contração foi dentro de 2 contrações durante um período de 10 minutos seguindo a taxa de infusão mais lenta. Uma vez TVs e VIBCs reprodutíveis foram estabelecidos, a bexiga foi escoada e o animal foi dosado com fármaco ou veículo (0,5 ml/kg, i.v.) 3 minutos antes do começo da próxima infusão marcada.
EXEMPLO 13: ENSAIO DE DOR DE FORMALINA
[00529] Ratos Sprague-Dawley (180-220 g) são colocados em cilindros de Plexiglas individuais e deixados aclimar ao ambiente de testa-gem por 30 min. Veículo, fármaco ou controle positivo (morfina 2 mg/kg) é administrado subcutaneamente a 5 ml/kg. 15 min pós-dosamento, formalina (5% em 50 μΙ) é injetada na superfície plantar da pata traseira direita usando uma agulha de calibre 26. Os ratos são imediatamente colocados de volta na câmara de observação. Espelhos colocados ao redor da câmara permitem observação desembaraçada da pata injetada com formalina. A duração do comportamento nocifensivo de cada animal é registrada por um observador cego usando um cronômetro de comportamento automatizado. Lambida e agitação/elevação da pata traseira são registrados separadamente em 5 min no compartimento, para um total de 60 min. A soma do tempo gasto lambendo ou agitando em segundos do tempo 0 a 5 min é considerada a fase prematura, enquanto que a fase tardia é assumida como a soma dos segundos gastos lambendo ou agitando de 15 a 40 min. Uma amostra do plasma é colhida.
EXEMPLO 14: ENSAIO DE DOR DO CÓLON
[00530] Ratos Sprague-Dawley adultos (350-425 g; Harlan, India-napolis, IN) são alojados 1-2 por gaiola em uma instalação de cuidado de animais. Os ratos são anestesiados profundamente com sódio pentobarbital (45 mg/kg) administrado intraperitonealmente. Eletrodos são colocados e prendidos na musculatura oblíqua externa para registro eletromiográfico (EMG). Fios de chumbo de eletrodo são canalizados subcutaneamente e exteriorizados na nuca do pescoço para acesso futuro. Após cirurgia, os ratos são alojados separadamente e deixados recuperar durante 4-5 dias antes de testar.
[00531] O cólon e reto descendentes são dilatados por inflação de pressão controlada de um balão de látex flexível de 7-8 cm de comprimento amarrado ao redor de um tubo flexível. O balão é lubrificado, inserido no cólon por meio do ânus, e é atracado prendendo com fita o cateter do balão à base da cauda. Distensão colorretal (CRD) é alcançada abrindo um portão de solenoide para um reservatório de ar de pressão constante. Pressão intracolônica é controlada e continuamente monitorada por um dispositivo de controle de pressão. Resposta é quantificada como a resposta visceromotora (VMR), uma contração da musculatura abdominal e do membro posterior. Atividade de EMG produzida por contração da musculatura oblíqua externa é quantificada usando software Spike2 (Cambridge Electronic Project). Cada experimentação de distensão dura 60 s, e a atividade de EMG é quantificada por 20 s antes da distensão (linha base), 20 s durante a distensão, e 20 s após a distensão. O aumento em número total das contagens registradas durante a distensão acima da linha base é definido como a resposta. Respostas estáveis de linha base para CRD (10, 20, 40 e 80 mm de Hg, 20 segundos, 4 minutos separadamente) são obtidas em ratos conscientes, não-sedados antes de qualquer tratamento.
[00532] Os compostos são inicialmente avaliados para efeitos nas respostas para distensão do cólon em um modelo de nocicepção visceral aguda e um modelo de hipersensibilidade do cólon produzida por tratamento intracolônico com zymosan (1 ml, 25 mg/ml) instilado dentro do cólon com uma agulha de gavagem inserida em uma profundidade de cerca de 6 cm. Grupos experimentais consistirão em 8 ratos cada.
[00533] Nocicepção visceral aguda: Para testar os efeitos do fármaco em nocicepção visceral aguda, 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) são administradas após as respostas de linha base serem estabelecidas; as respostas à distensão seguidas pelos próximos 60-90 minutos.
[00534] Hipersensibilidade visceral: Para testar os efeitos do fármaco ou veículo após tratamento intracolônico com zymosan, tratamento intracolônico é dado após as respostas de linha base serem estabelecidas. Antes da testagem do fármaco a 4 horas, as respostas são avaliadas para distensão para estabelecer a presença de hipersensibilidade. Em ratos tratados com zymosan, administração de 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) é dada 4 horas após o tratamento de zymosan e respostas à distensão seguida pelos próximos 60-90 minutos. EXEMPLO 15: ALODINIA A FRIO EM RATOS COM UMA LESÃO DE CONSTRICÃO CRÔNICA DO NERVO CIÁTICO [00535] Os efeitos dos compostos desta invenção em alodinia a frio são determinados usando o modelo de dor neuropática da lesão de constrição crônica (CCI) em ratos, onde alodinia a frio é medida em um banho de água fria com um piso de placa metálica e água a uma profundidade de 1,5-2,0 cm e uma temperatura de 3-4 “C (Gogas, K. R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8).
[00536] Especificamente, ratos de CCI são anestesiados; a trifurca- ção do nervo ciático é localizada e 4 ligaduras (4-0, ou 5-0 catgut cro-mado) são colocadas circunferencialmente ao redor do nervo ciático próximo à trifurcação. Os ratos são depois deixados se restabelecer da cirurgia. Nos dias 4-7 após cirurgia, os ratos são avaliados inicialmente para alodinia induzida por frio colocando os animais individualmente no banho de água fria e registrando os elevações totais da pata ferida durante um período de tempo de 1 min: A pata ferida é erguida para fora da água. Elevações da pata associadas com locomoção ou reposicionamento do corpo não são registradas. Ratos que exibiram 5 elevações por min ou mais no dia 4-7 seguindo cirurgia são considerados exibir alodinia a frio e são usados em estudos subsequentes. Nos estudos agudos, veículo, composto de referência ou compostos desta invenção é administrado subcutaneamente (s.c.) 30 min antes do teste. Os efeitos da administração repetida dos compostos desta invenção em alodinia a frio são determinados 14, 20 ou 38 h seguindo a última dose oral do regime a seguir: administração oral (p.o.) de veículo, referência ou um composto desta invenção em intervalos de ~12 h (BID) durante 7 dias.
EXEMPLO 16: DOR DE OSSO DE CÂNCER EM CAMUNDONGOS C3H/HEJ
[00537] Os efeitos dos compostos desta invenção em dor de osso são determinados entre o Dia 7 a Dia 18 seguindo injeção intramedular de células de sarcoma 2472 no fêmur distai dos camundongos C3H/HeJ.
[00538] Especificamente, células tumorais de NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC), previamente mostradas formar lesões líticas em osso após injeção intramedular, são cultivadas e mantidas de acordo com as recomendações de ATCC. Aproximadamente 105 células são diretamente injetadas na cavidade medular do fêmur distai em camundongos C3H/HeJ anestesiados. Começando por volta do Dia 7, os camundongos são avaliados para comportamentos nocifensivos espontâneos (elevação rápida e intermitente & vigia), comportamentos nocifensivos evocados por palpação (elevação rápida e intermitente & vigia), vigia ambulatória forçada e uso da pata. Os efeitos dos compostos desta invenção são determinados seguindo uma administração simples aguda (s.c.) no Dia 7 - Dia 15. Além disso, os efeitos da administração repetida (BID) dos compostos desta invenção do Dia 7 - Dia 15 são determinados dentro de 1 hora da primeira dose nos Dias 7, 9, 11, 13 e 15.
[00539] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deveria ser entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem abandono do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de substância, processo, etapa ou etapas do processo, ao espírito e escopo objetivos da presente invenção. Todas tais modificações são intencionadas estar dentro do escopo das reivindicações anexadas aqui.
REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 é [1,2,4]triazol-1-ila substituída na posição 5 com Ci-ôalquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, C3-6-cicloalquila, ou C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogênio; R4é hidrogênio ou metila; R5 é hidroximetila; metoximetila; morfolin-4-ilmetila; piperi-din-1-il metila opcionalmente substituída na posição 4 com metila, me-tanossulfonila ou acetila; 1,1,-dioxo-tiomorfolin-1-ila; piperidin-1-il-metila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente de metila, metóxi ou halo; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piridazinila; pirazolila; ou tiazolila; em que a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila e tiazolila cada uma pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente de metila, metilamino, dimetilamino e halo R6, R7 e R8 cada um independentemente é hidrogênio; Ci-ôalquila; Ci-6alquilóxi; halo; Ci-6haloalquila; ou ciano.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dfato de que R6 é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que R7 e R8 são hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é [1,2,4]triazol-1 -ila substituída com metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, fenila, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 2,2-difluoroetila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, isopropóxi, dimetilamino, azetidin-2-ila, 1-metil-azetidin-2-ila, 1-dimetilamino-etila ou dimetilamino-metila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é hidroximetila, metoximetila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 6-metil-piridazin-3-ila, ou 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-ila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado pelo grupo que consiste em: N-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1 -il)-benzamida; N-(5-meti l-pi razi η-2-i I metil )-3-(5-metil-pi ridin-2-i I )-5-(5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1 -il)-benzamida; 3-(5-metil-piridin-2-il)-N-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-5-(5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1 -il)-benzamida; 3-(5-metil-piridin-2-il)-N-(5-metil-pirimidin-5-ilmetil)-5-(5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1 -il)-benzamida.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável; e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6; sendo que na dita composição em %em massa: composto ativo 20,0%; Lactose 79,5%; Estearato de magnésio 0,5%; ou, Composto ativo 20,0%; Estearato de magnésio 0,5%; Crosscarmelose sódica 2,0%; Lactose 79,5%; PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%.
8. Uso de um composto da Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória e/ou autoimune e/ ou de dor; sendo que a condição de dor é selecionada de dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, enxaqueca ou dores de cabeça em salvas, lesão nervosa, neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, dor de câncer, infecção viral, parasitária ou bacteriana, lesão pós-traumática, ou dor associada à síndrome do intestino irritável, ou um distúrbio respiratório selecionado de distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, e broncoespasmo.
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