ES2300378T3 - Agonistas alfa de receptores activados por proliferadores peroxisomales. - Google Patents

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ES2300378T3 ES01989704T ES01989704T ES2300378T3 ES 2300378 T3 ES2300378 T3 ES 2300378T3 ES 01989704 T ES01989704 T ES 01989704T ES 01989704 T ES01989704 T ES 01989704T ES 2300378 T3 ES2300378 T3 ES 2300378T3
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Ivan Collado Cano
Samuel James Dominianni
Garret Jay Junior Etgen
Cristina Garcia-Paredes
Richard Duane Johnston
Michael Edward Letourneau
Michael John Martinelli
Daniel Ray Mayhugh
Ashraf Saeed
Richard Craig Thompson
Xiadong Wang
David Scott Coffey
Christopher Randall Schmid
Jeffrey Thomas Vicenzi
Yanping Xu
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural I: (Ver fórmula) y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: (a) R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C 1-C 8), aril-(alquilo(C 0-C 4)), heteroaril-(alquilo(C 0-C 4)), cicloalquilaril(C 3-C 6)- (alquilo(C 0-C 2)) y -CH2-C(O)-R17-R18, en la que R17 es O o NH, y R18 es bencilo opcionalmente sustituido; (b) W es O o S; (c) R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C1-C6), alilo (C1-C6), aril-(alquilo(C0-C4)), heteroaril-alquilo(C0-C4), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C3-C6); (d) X es un ligador de alquileno(C 2-C 5) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S; (e) Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y (f) E se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, C(R3)(R4)A, (CH2)nCOOR 19 , en el que el resto (CH2)n COOR 19 está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C 1-C 5), alcoxilo(C 1-C 5), haloalquilo(C 1-C 5), haloalcoxilo(C1-C5), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C1-C4), ariloxilo, SO2R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamido y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo, (Ver fórmula) y (Ver fórmula) en la que (i) n es 0, 1, 2 ó 3, (ii) A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C1-C3), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido; (iii) R3 es H, alquilo(C1-C5) saturado o insaturado, alcoxilo(C1-C5); (iv) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C5), alcoxilo(C1-C5), cicloalquilo(C3-C6), aril (alquilo(C 0-C 4)) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C 3-C 4); (v) R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido; (vi) R14 se selecciona del grupo constituido por CF3, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C0- C4)) sustituido o no sustituido y alquilo(C1-C6); (g) R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C 1-C 4), alquilenilo(C 1- C4) y halo; (h) R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C 1-C 4), alquilenilo(C 1- C 4), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C 1-C 4)) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C1-C6) y OR10; y (i) R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C 1-C 4).

Description

Agonistas \alpha de receptores activados por proliferadores peroxisomales.
Antecedentes de la invención
Los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR) forman parte de la superfamilia de los receptores nucleares de las hormonas, que son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión génica. Se han descubierto diversos subtipos de PPAR. Éstos incluyen PPAR\alpha, NUC1, PPAR\gamma y PPAR\delta.
Se ha informado de que los subtipos de receptores PPAR\alpha son activados por ácidos grasos de cadena media y larga. Participan en la estimulación de la beta-oxidación de los ácidos grasos y en la actividad de los fibratos que, según se informa, producen una reducción sustancial de los triglicéridos plasmáticos y una reducción moderada del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LBD).
Los receptores PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta han sido implicados en la diabetes mellitus, la enfermedad cardiovascular, la obesidad, el Síndrome X y la enfermedad gastrointestinal, tal como la enfermedad inflamatoria intestinal. El Síndrome X es una combinación de síntomas que incluye hiperinsulemia combinada con hipertensión, peso corporal elevado, triglicéridos elevados y LBD elevado.
El tratamiento actual con agonistas de los PPAR para el Síndrome X se refiere al uso de tiazolidinodionas (TZD) u otros potenciadores de la sensibilidad hacia la insulina (ISE). Las TZD son una clase de agonistas gamma de los PPAR que han demostrado aumentar la sensibilidad de las células sensibles hacia la insulina. El aumento de la sensibilidad hacia la insulina en lugar del aumento de la cantidad de insulina en sangre reduce la probabilidad de coma hipoglicémico. Sin embargo, las TZD y los ISE tienen, por lo común, poco efecto en la prevención del componente cardiovascular del Síndrome X, en tanto en cuanto su administración habitualmente no da como resultado un descenso de los triglicéridos ni del colesterol de las LBD, mientras que aumenta el colesterol de las LAD. Además, los efectos secundarios comúnmente asociados con el tratamiento con ZTD incluyen un aumento significativo del peso y, para la troglitazona, una toxicidad del hígado. Además, existe la necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que afecten al tratamiento o a la prevención de la enfermedad cardiovascular, particularmente, aquélla asociada con el Síndrome X, a la vez que prevengan o minimicen el aumento de peso, y más concretamente, a la vez que aumenten la sensibilidad hacia la insulina.
El documento WO 96/35680 se dirige a carboniltriazolin(ti)onas de sulfonilamin(tio) para su uso como herbicidas.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a compuestos representados por la siguiente
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1 
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y a las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
(a)
R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})) y -CH_{2}-C(O)-R17-R18, en la que R17 es O o NH, y R18 es bencilo opcionalmente sustituido;
(b)
W es O o S;
(c)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
\newpage
(d)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(e)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(f)
E se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n} COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n} COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamido y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(iv)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6});
(g)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(h)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10; y
(i)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}).
\newpage
Otra realización es un compuesto de fórmula estructural I', y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
4
En la fórmula estructural I', R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{2})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{2})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{0}-C_{2}) o fenilo. W es O o S. R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{6}). X es ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}), pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S. Y es C, O, S, NH o un enlace simple. Además, E es (CH_{2})_{n}COOH, en la que n es 0, 1, 2 ó 3, o C(R3)(R4)A, en la que A es un grupo funcional ácido tal como carboxilo, carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, o tetrazol sustituido o no sustituido. R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}). Además, R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4}).
Otra realización más de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
5
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})) y -CH_{2}-C(O)-R17-R18, en la que R17 es O o NH, y R18 es bencilo opcionalmente sustituido;
(b)
W es O o S;
(c)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
(d)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(e)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(f)
E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n} COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})n COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamida y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
7
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(iv)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6});
(g)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(h)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10;
(i)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4});
(j)
Z es alquileno(C_{0}-C_{3}), O, S, N, O-(alquileno(C_{0}-C_{2})), S-(alquileno(C_{0}-C_{2})) y N-(alquileno(C_{0}-C_{2})); y
(k)
- - - es un enlace opcional para formar un enlace doble.
Otra realización reivindicada de la presente invención es un compuesto de fórmula:
8
Otra realización de esta invención es la de compuestos con la siguiente fórmula, que pueden ser preferidos:
9
En otra realización de la presente invención, los compuestos representados por la siguiente estructura pueden ser preferidos:
10
En otra realización más de esta invención, un compuesto con la siguiente fórmula estructural puede ser preferido:
11
Otro compuesto reivindicado por esta invención que puede ser preferido se representa por la siguiente estructura:
12
En otra característica de esta invención, un compuesto reivindicado en la presente memoria está radiomarcado.
La presente invención proporciona además un procedimiento para preparar una triazolona a partir de una acil-semicarbazida que comprende poner en contacto dicha acil-semicarbazida con un ácido. Los ácidos preferidos para dicho procedimiento son ácido sulfónico y clorhidrato de piridinio. Una realización preferida de esta invención es cuando el triazol preparado mediante dicho procedimiento es un compuesto de fórmula I.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula:
13
en la que:
(a)
R1 es hidrógeno o se selecciona del grupo constituido por un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}- C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2}));
(b)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(e)
E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n} COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n} COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamida y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
14
\quad
y
15
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(iv)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6}).
(f)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(g)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10;
(h)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}); y
(i)
R15 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo y bencilo.
Tales compuestos son particularmente útiles como productos intermedios para la preparación de los compuestos reivindicados en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula:
16
en la que:
(a)
R1 es hidrógeno o se selecciona del grupo constituido por un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2}));
(b)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(e)
E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n} COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n} COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamida y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
17
\quad
y
18
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(iv)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido o aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y alquilo(C_{1}-C_{6});
(f)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(g)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10; y
(h)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}).
Tales compuestos son particularmente útiles como productos intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Otra realización de la invención reivindicada aquí es un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
(a)
R1 es hidrógeno o se selecciona del grupo constituido por un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2}));
(b)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(e)
E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n} COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n} COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamida y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
20
\quad
y
21
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(iv)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido o aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y alquilo(C_{1}-C_{6});
(f)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(g)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril- (alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10; y
(h)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}). Tales compuestos son especialmente útiles como productos intermedios para la fabricación de los compuestos de fórmula I.
Para los compuestos que tienen la fórmula estructural I, es preferible que E sea C(R3)(R4)A. Es más preferible que A sea un grupo carboxilo. Es todavía más preferible que E sea C(R3)(R4)COOH y R3 sea H o CH_{3}.
La presente invención proporciona además un ácido propanoico cristalino, un compuesto de 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metilo de fórmula I, o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en terapia destinada a un trastorno modulado por un receptor PPAR alfa, estando el compuesto representado por la fórmula estructural I, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización más, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula estructural I.
Se cree que los compuestos de la presente invención, así como las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces en el tratamiento y la prevención del Síndrome X, la diabetes de tipo II, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la obesidad, la coagaulopatía, la hipertensión, la aterosclerosis y otros trastornos relacionados con el Síndrome X y enfermedades cardiovasculares. Además, los compuestos presentan menos efectos secundarios que los compuestos usados actualmente para tratar estas condiciones. Además, los compuestos de esta invención pueden ser útiles para descender el fibrinógeno, aumentar los niveles de LAD, tratar la enfermedad renal, controlar un peso deseable, tratar enfermedades desmielinantes, tratar ciertas infecciones víricas y tratar la enfermedad del hígado.
Descripción detallada de la invención
Los términos usados para describir la presente invención tienen en la presente memoria los siguientes significados:
Como se usa en la presente memoria, los grupos alquilo incluyen hidrocarburos de cadena lineal o ramificados, que están completamente saturados.
Como se usa en la presente memoria, el ligador de alquileno es un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada (C_{1}-C_{5}) opcionalmente insaturado.
Los grupos cicloalquilo, como se usan en la presente memoria, incluyen hidrocarburos cíclicos que están parcial o completamente saturados.
Como se usa en la presente memoria, los grupos arilo incluyen sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos (p. ej., fenilo), sistemas de anillos aromáticos poicíclicos fusionados (p. ej., naftilo y antracenilo) y sistemas de anillos aromáticos fusionados con sistemas de anillos no aromáticos carbocíclicos (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y benzodioxilo).
Grupo heterocíclico, como se usa en la presente memoria, es un sistema de anillos que tiene al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos heterocíclicos incluyen benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, isoquinolilo, isoxazolilo, morfolino, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolilo, tetrahidropiranilo y tienilo.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados R1, R5, E, R4, R19 y R9, cuando dichos R1, R5, E, R4, R19 o R9 son uno o más independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo, (CH_{2})_{n}COOR19, alilo(C_{1}-C_{6}), tio-(alquilo(C_{1}-C_{4})), tioarilo, alcoxiarilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})- alquilo(C_{1}-C_{4}), aminoaril y amino(alquilo(C_{1}-C_{4})), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heterocíclico, -CH_{2}-C(O)-R17-R18, cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})-(alquilo(C_{0}-C_{2}) y cicloalquilo, entonces los grupos sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamida o COOH. R7 es un alquilo o un haloalquilo. Cuando R1, R5,
E, R4, R19 o R9 está sustituido, es preferible que haya de 1-3 sustituciones en dicho grupo R1, R5, E, R4, R19 y R9.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para un "ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido" incluyen uno o más independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), oxo, aril-(alquilo(C_{0}-C_{3})) sustituido o no sustituido, alcoxilo(C_{1}-C_{3}), hidroxilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y halo. Cuando el ligador de alquileno está sustituido, es preferible que haya de una a tres sustituciones independientes.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para un alquileno(C_{1}-C_{3}) sustituido incluyen uno o más independientemente seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{6}), oxo, aril-(alquilo(C_{0}-C_{3})), alcoxilo(C_{1}-C_{3}), hidroxilo y halo. Cuando el alquileno está sustituido, es preferible que haya de 1-3 sustituciones independientes.
Los sustituyentes adecuados para los grupos R2 sustituidos en los que R2 es alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), sulfonamida, amida, OR10 o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), incluyen, por ejemplo, uno o más independientemente seleccionados del grupo constituido por OH, alcoxilo, haloalquilo, amino, COOH, heteroaril-O-, heteroaril-C(O)-, alquil-O-, alquil-C(O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril-O-, aril-C(O)-, heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-O- y heterocicloalquil-C(O)-. Cuando R2 está sustituido, es preferible que haya de 1-3 sustituciones independientes en el grupo R2.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para los grupos A, en los que A es una sulfonamida, incluyen uno o más independientemente seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), heteroarilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido. Cuando el grupo A está sustituido, es preferible que haya de 1-3 sustituciones independientes en el grupo A.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para los grupos A, en los que A es acilsulfonamida y tetrazol, incluyen, por ejemplo, uno o más independientemente seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), heteroarilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido.
Los sustituyentes adecuados para R4, en los que R4 es alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) o fenilo, incluyen, por ejemplo, fenilo, alcoxilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo y alcoxilo. Cuando R4 está sustituido, es preferible que haya de 1-4 sustituciones independientes en el grupo R4.
Preferiblemente, para los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula estructural I, y con sus respectivas composiciones farmacéuticas, W es un oxígeno.
Más preferiblemente, los compuestos de la presente invención, y con las respectivas composiciones farmacéuticas, tienen una estructura representada por la fórmula estructural II:
22
En la fórmula estructural II, R1, R2, X, R3, R4 y A son según lo definido para la fórmula estructural I. Q es C, O o S.
Para los compuestos que tienen fórmula estructural I, es preferible que R3 sea H o CH_{3,}
Los compuestos que pueden ser especialmente preferidos son los compuestos de fórmula III, y con sus respectivas composiciones farmacéuticas. Tales compuestos tienen una estructura representada por la fórmula estructural III:
23
En la fórmula estructural III, R1, R2, X, Q, R3 y R4 son según lo definido para las fórmulas estructurales I y II.
Otra realización preferida más es la de los compuestos de la presente invención que tienen la fórmula IV, y sus respectivas composiciones farmacéuticas, que tienen una estructura representada por la fórmula estructural IV.
24 
\newpage
En la fórmula estructural IV, R2, X, R3 y R4 son según lo definido para las fórmulas estructurales I y II. V es un enlace, alquileno(C_{1}-C_{3}) que está sustituido o no está sustituido por un grupo oxo o alquilo. R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo.
Otra realización preferida es la de compuestos de la presente invención, y con las respectivas composiciones farmacéuticas, que tienen una estructura representada por la fórmula estructural V:
25
En la fórmula estructural V, R2, X, R3, R4 y V son según lo definido para las fórmulas estructurales I, II y IV. R6 es H, OH, alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, nitro, fenilo, ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, ciano, benciloxilo, fenoxilo, alquilcarboxamida o COOH. R7 es un alquilo o un haloalquilo.
Para los compuestos de la presente invención, y sus respectivas composiciones farmacéuticas, que tienen la estructura representada por la fórmula estructural V, es preferible que V sea metileno. Es más preferible que V sea metileno y X sea propileno. Es todavía más preferible que V sea metileno, X sea propileno, R3 sea metilo y R4 sea metilo.
Otra realización preferida es la de los compuestos de la presente invención, y con las respectivas composiciones farmacéuticas, que tienen una estructura representada por la fórmula estructural VI:
26
En la fórmula estructural VI, R2, R3, R4 y R6 son según lo definido para las fórmulas estructurales I, II, IV y V. Para los compuestos de fórmula estructural VI, es preferible que, independientemente, cada grupo R6 sea H o metilo.
La presente invención proporciona además un ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico cristalino deseado, que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende al menos uno de los siguientes máximos: 13,2 \pm 0,2; 15,9 \pm 0,2; 20,7 \pm 0,2 y 24,1 \pm 0,2 en 2\theta cuando se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre.
Los compuestos de fórmula estructural I pueden contener uno o más centros quirales y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de fórmula estructural I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas, y la presente invención incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. Es posible resolver los enantiómeros mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que pueden ser separadas, por ejemplo, mediante cristalización; la formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que pueden ser separados, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía en fase gaseosa-líquida o en fase líquida; la reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo, la esterificación enzimática; o la cromatografía en fase gaseosa-líquida o en fase líquida en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, por ejemplo, sílice con un ligando quiral enlazado o en presencia de un disolvente quiral. Se entenderá que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación anteriormente descritos, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, es posible sintetizar enantiómeros específicos mediante la síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes
ópticamente activos, o mediante la conversión de un enantiómero en el otro mediante una transformación asimétrica.
Cuando un compuesto representado por la fórmula estructural I tiene más de un sustituyente quiral, puede existir en formas diastereoisoméricas. Es posible separar los pares diastereoisoméricos mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización, pudiéndose separar los enantiómeros individuales de cada pareja según lo descrito anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisómero de los compuestos de fórmula estructural I y las mezclas de los mismos.
Hay ciertos compuestos de fórmula estructural I que pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separadas. La asimetría torsional debida a una rotación restringida alrededor de un enlace simple asimétrico debida, por ejemplo, a un impedimento estérico o a una deformación del anillo, puede permitir la separación de diferentes conformadores. La presente invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de fórmula estructural I y las mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula estructural I pueden existir en forma zwiteriónica, y la presente invención incluye cada forma zwiteriónica de los compuestos de fórmula estructural I y las mezclas de las mismas.
Ciertos compuestos de fórmula estructural I y sus sales pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo, hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y las mezclas de los mismos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de fórmula estructural I que son sustancialmente no tóxicas para los mamíferos. Las sales farmacéuticamente aceptables más comunes incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición ácida o de adición básica, respectivamente. Se debería entender que la naturaleza del contraión en concreto que forma parte de cualquier sal de esta invención carece de importancia, siempre y cuando la sal en su conjunto sea farmacéuticamente aceptable, y siempre y cuando el contraión no contribuya a cualidades no deseadas para la sal en su conjunto.
En virtud de su resto ácido, un compuesto de fórmula estructural I forma sales con bases farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales de adición ácida incluyen sales metálicas tales como sales de aluminio; sales de metales alcalinos tales como de litio, sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos tales como de calcio y magnesio; y sales de amonio o amonio sustituido. Los ejemplos de sales de amonio sustituido incluyen, por ejemplo, aquéllas con alquilaminas inferiores tales como trimetilamina, trietilamina; hidroxialquilaminas, tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina o tri- (2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas, tales como biciclohexilamina o dibencilpiperidina, N-bencil-\beta-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidro-abietilamina, glucamina, N-metilglucamina; bases de tipo piridina, tales como piridina, colidina, quinina o quinolina; y sales de aminoácidos básicos, tales como lisina y arginina.
Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares.
Los compuestos de fórmula estructural I que están sustituidos por un grupo básico pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos, (p. ej., (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo las mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico.
Estas sales se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Determinados compuestos de fórmula estructural I y sus sales también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo, hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y las mezclas de los mismos.
Los materiales poco cristalinos y/o amorfos son por lo común menos deseables que los materiales muy cristalinos para el procesamiento de las formulaciones. Los compuestos amorfos son química y físicamente menos estables, pues tienden a adsorber cantidades significativas de agua. La adsorción de agua por un material amorfo en una cápsula de gelatina, por ejemplo, puede hacer que la cápsula se encoja o se retuerza, transfiriéndose humedad de la cápsula al componente amorfo. Además, los compuestos amorfos tienden a precipitar fuera de las soluciones que los contienen. Si una sustancia farmacológica amorfa precipita desde una solución de administración, las propiedades de disolución y biodisponibilidad del fármaco pueden verse afectadas negativamente.
Además, generalmente no es deseable formular productos farmacéuticos que contengan cantidades sustanciales de disolvente orgánico (p. ej., acetato de etilo) debido a la posible toxicidad del disolvente para el receptor del mismo y a los cambios en la potencia del producto farmacéutico en función del disolvente. Es más, desde una perspectiva de la fabricación, generalmente, también es menos deseable preparar materiales no cristalinos siempre que dicha preparación suponga la recogida del producto final mediante filtración. Tales filtraciones suelen ser más difíciles de realizar cuando el material recogido es no cristalino. Además, por lo general también es menos deseable, desde el punto de vista de la fabricación, formular productos farmacéuticos que contengan cantidades sustanciales de agua (hidratos), pues el nivel de hidratación dependerá comúnmente de la humedad relativa a la que se produzca y se almacene el producto farmacéutico. En otras palabras, la variabilidad potencial es por lo común más problemática con un hidrato que con su forma anhidra. La presente invención proporciona una forma cristalina deseada.
Los profármacos son compuestos de la presente invención que tienen grupos escindibles química o metabólicamente y que se convierten mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas en compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los profármacos incluyen derivados de ácidos conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del compuesto ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido precursor con una amina adecuada. Los ésteres aromáticos o alifáticos simples derivados de grupos ácidos que penden de los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos tipo doble éster tales como (aciloxi)alquil-ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil-ésteres. Los ésteres particularmente preferidos como profármacos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo y N,N-dietilglicolamido.
Los profármacos de metiléster se pueden preparar mediante la reacción de la forma ácida de un compuesto de fórmula I en un medio tal como metanol con un catalizador de la esterificación de ácidos o bases (p. ej., NaOH, H_{2}SO_{4}). Los profármacos de etiléster se preparan de una manera similar usando etanol en lugar de metanol.
Los profármacos de morfoliniletilésteres se pueden preparar mediante la reacción de la sal de sodio de un compuesto de formula estructural I (en un medio tal como dimetilformamida), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfina (disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EE.UU., N.º de art.: C4,220-3).
Caracterización de la forma cristalina del ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico
Se usaron procedimientos de calorimetría de barrido diferencial / análisis termogravimétrico (DSC/TGA), de sorción / desorción de la humedad y de difracción del polvo en rayos X (XRD) para caracterizar el ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propiónico. El TGA es una medida de la pérdida de peso inducida térmicamente del material en función de la temperatura. Es el usado más comúnmente para estudiar los procedimientos de desolvación y determinar cuantitativamente el contenido total de volátiles de un sólido. La DSC es una técnica que se usa habitualmente para detectar compuestos por polimorfismo, porque la(s) temperatura(s) a las que se produce un cambio físico en un material son normalmente características de ese material. Las isotermas de sorción de la humedad proporcionan la evaluación del grado de hidroscopicidad asociado con un material dado, así como la caracterización de hidratos y no hidratos. Por último, la XRD es una técnica que detecta el orden de rango largo en un material cristalino.
El polimorfo de ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico cristalino termodinámicamente favorable se caracterizó usando un difractómetro D5000 de Siemens dotado de una fuente de radiación de CuK\alpha (\lambda = 1,54056 Angstroms) y un detector de estado sólido.
En la técnica cristalográfica, se sabe que para cualquier forma cristalina dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que resulta de factores tales como la morfología cristalina y el hábito. Cuando están presentes los efectos de la orientación preferida, se alteran las intensidades máximas, pero las posiciones de los máximos característicos del polimorfo permanecen invariables. Véase, p.ej., The United States Pharmacopeia N.º:23, National Formulary N.º: 18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también se sabe en la técnica cristalográfica que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones de los máximos angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los máximos pueden desplazarse debido a una variación de la temperatura a la que se analiza una muestra. En este caso, una variabilidad de las posiciones de los máximos de \pm 0,2 en 2\theta tendrá en cuenta estas variaciones potenciales sin dificultar la identificación inequívoca de la forma cristalina deseada. Un procedimiento de búsqueda de formas cristalinas conocido y aceptado en la bibliografía es el procedimiento de "Fink". El procedimiento de Fink usa las cuatro líneas más intensas para la búsqueda inicial seguidas de las cuatro siguientes líneas más intensas. Según el procedimiento Fink, basado en las intensidades máximas, así como en la posición de los máximos, la forma cristalina deseada del ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico se puede identificar mediante la presencia de los máximos en 13,2 \pm 0,2; 15,9 \pm 0,2; 20,7 \pm 0,2 y 24,1 \pm 0,2 en 2\theta; cuando se obtiene el patrón de una fuente de radiación de cobre. La presencia de la forma cristalina del ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico preferida se puede verificar en mayor profundidad mediante los máximos en 7,9 \pm 0,2; 17,37 \pm 0,2 y 19,5 7 \pm 0,2 en 2\theta; cuando se obtiene el patrón de una fuente de radiación de cobre.
El término "ingrediente activo" significa el compuesto descrito en general por la fórmula estructural I, así como las sales, los solvatos y los profármacos de tales compuestos.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, el diluyente, los excipientes y la sal deben ser compatibles con el resto de ingredientes de la composición, y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles.
"Prevenir" o "prevención" ser refiere a la reducción de la probabilidad de que el receptor incurra en o desarrolle cualquiera de las condiciones patológicas descritas en la presente memoria.
"Tratar" o "tratamiento" se refiere a la mediación de una enfermedad o una condición, así como a la prevención o la mitigación de su progresión, o la mejoría de los síntomas asociados con la enfermedad o la condición.
"Cantidad farmacéuticamente eficaz" significa esa cantidad de un compuesto, o de su sal, solvato, hidrato o profármaco del mismo, que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema o mamífero. Tal cantidad puede ser administrada profilácticamente a un paciente que se crea susceptible del desarrollo de una enfermedad o una condición. Cuando se administra profilácticamente tal cantidad a un paciente, también puede ser eficaz para prevenir o disminuir la gravedad de la condición mediada. Se pretende que tal cantidad incluya una cantidad que sea suficiente para modular un receptor PPAR alfa, o para prevenir o mediar una enfermedad o una condición. Las condiciones prevenidas o tratadas por receptores PPAR\alpha incluyen la diabetes mellitus, la enfermedad cardiovascular, el Síndrome X, la obesidad y la enfermedad gastrointestinal.
Un "mamífero" es un animal individual que es miembro de la clase taxonómica Mammalia. La clase Mammalia incluye seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado, cerdos, caballos, ovejas, perros, gatos, ratones y ratas.
Lo más preferible es la administración a un ser humano. Los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad cardiovascular, para aumentar los niveles de colesterol LAD en suero, para disminuir los niveles de triglicéridos en suero y para disminuir los niveles de colesterol LBD en suero. Los niveles de triglicéridos y de LBD elevados, y los niveles de LAD bajos son factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardíaca, el derrame cerebral, y los trastornos y las enfermedades del sistema circulatorio.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención también son útiles en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad.
Además, estos compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (DMNDI) con ganancias de peso reducidas o nulas por parte de los pacientes. Además, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para tratar o prevenir los trastornos agudos o transitorios de la sensibilidad hacia la insulina, tales como los que se producen algunas veces tras una cirugía, un traumatismo, un infarto de miocardio, y similares. El profesional habituado a la técnica sabrá cómo identificar a los seres humanos que se vayan a beneficiar de la administración de los compuestos y de las composiciones de la presente invención.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula general (I), o una forma tautomérica del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperglicemia en un ser humano o un mamífero no humano.
Son útiles como sustancias terapéuticas en la prevención o el tratamiento del Síndrome X, la diabetes mellitus, y las enfermedades y los trastornos endocrinos y cardiovasculares relacionados en animales humanos y no humanos.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I según lo descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar una condición mediada por un PPAR\alpha.
Se puede usar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural I para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento del Síndrome X, la diabetes, para tratar la obesidad, para disminuir los niveles de triglicéridos, para disminuir los niveles de LBD en suero, para aumentar el nivel en plasma de lipoproteínas de alta densidad y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, y para prevenir o reducir el riesgo de padecer un primer evento o evento posterior de enfermedad aterosclerótica en mamíferos, particularmente en seres humanos. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, por lo común, reduce los niveles de triglicéridos en suero de un paciente en aproximadamente un 20% o más, y aumenta los niveles de LAD en suero en un paciente. Preferiblemente, los niveles de LAD serán aumentados en aproximadamente un 30% o más. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, usado para prevenir o tratar DMNDI, por lo común, reduce los niveles de glucosa en suero, o más específicamente, el HbALc de un paciente en aproximadamente un 0,7% o más.
Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de formula estructural I, o las sales del mismo, pueden ser administrados en forma de dosificación unitaria, preferiblemente, conteniendo cada dosis unitaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aunque, por supuesto, se entiende fácilmente que la cantidad del compuesto o de los compuestos de fórmula estructural I que se van a administrar realmente será determinada por un médico a la luz de todas las circunstancias relevantes.
Cuando se usa en la presente memoria, el Síndrome X incluye el síndrome de resistencia a la insulina prediabética y las complicaciones resultantes del mismo, la resistencia a la insulina, la diabetes no dependiente de la insulina, la dislipidemia, la obesidad por hiperglicemia, la coagulopatía, la hipertensión y otras complicaciones asociadas con la diabetes. Los procedimientos y los tratamientos mencionados en la presente memoria incluyen el anterior y engloban el tratamiento y/o la profilaxis de una cualquiera de o cualquier combinación de las siguientes: síndrome de resistencia a la insulina pre-diabética, las complicaciones resultantes del mismo, la resistencia a la insulina, la diabetes no dependiente de la insulina o de tipo II, la dislipidemia, la hiperglicemia, la obesidad y las complicaciones asociadas con la diabetes incluyendo la enfermedad cardiovascular, especialmente, la aterosclerosis.
Las composiciones se formulan y administran de la misma manera general que se detalla en la presente memoria. Los compuestos de la presente invención se pueden usar eficazmente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales en función de la terapia diana deseada. La terapia de combinación incluye la administración de una composición farmacéutica en una única dosis que contiene un compuesto de fórmula estructural I y uno o más agentes activos adicionales, así como una administración de un compuesto de fórmula estructural I y cada agente activo en su propia formulación farmacéutica en dosis separadas. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto de formula estructural I y un secretor de insulina tal como biguanidas, tiazolidinadionas, sulfonilureas, insulina, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, a un paciente juntos en una composición oral de dosificación única como un comprimido o una cápsula, o se puede administrar cada agente en formulaciones orales de dosificaciones separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificaciones separadas, se puede administrar un compuesto de fórmula estructural I y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo tiempo, i.e., simultáneamente, o en distintos momentos, i.e., consecutivamente; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
Un ejemplo de tratamiento o prevención de combinación de la aterosclerosis puede ser uno en el que se administre un compuesto de fórmula estructural I o sales del mismo en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: agentes antihiperlipidémicos; agentes elevadores de las LAD en plasma; agentes antihipercolesterolémicos; fibratos, vitaminas, aspirina y similares. Como se indica anteriormente, se pueden administrar los compuestos de formula estructural I en combinación con más de un agente activo adicional.
Otro ejemplo de terapia de combinación se puede ver en el tratamiento de la diabetes y los trastornos relacionados en los que se pueden usar los compuestos de fórmula estructural I, y las sales de los mismos, eficazmente en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinadionas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, otros secretores de insulina, insulina, así como los agentes activos anteriormente tratados para el tratamiento de la ateroscle-
rosis.
Los compuestos de la presente invención, y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen valiosas propiedades farmacéuticas y se pueden usar en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o sales, ésteres o profármacos del mismo, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, cargas, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes humectantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, material encapsulante y otros adyuvantes convencionales. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Las composiciones farmacéuticas contienen comúnmente del aproximadamente 1 al aproximadamente 99% en peso de ingrediente activo que es un compuesto de la presente invención.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. Una "forma de dosificación unitaria" es una unidad físicamente diferenciada que contiene una dosis unitaria, adecuada para su administración en sujetos humanos u otros mamíferos. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o un comprimido, o un número de cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para que produzca el efecto terapéutico deseado en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de ingrediente activo de una dosis unitaria puede ser variada o ajustada desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 miligramos o más según el tratamiento del que se trate en concreto.
El régimen posológico que utilizan los compuestos de la presente invención es seleccionado por un experto en la técnica médica o veterinaria en vista de una variedad de factores que incluyen, sin limitación, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del receptor, la gravedad de la condición por tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto y la sal del mismo empleados en particular, y similares.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran en una única dosis diaria, o se puede administrar la dosis diaria total en dosis divididas dos, tres o más veces al día. Cuando la administración se realiza mediante formas transdérmicas, es obvio que la administración es continua.
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Las vías de administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, la administración oral, ocular mediante gotas, rectal, transmucosal, tópica o intestinal; la administración parenteral (bolo o infusión), que incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en un sistema de administración de fármacos dirigido, tal como, por ejemplo, un liposoma revestido de anticuerpo específico de las células endoteliales.
Para la administración oral, se pueden formular los compuestos fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con los vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos hacen posible que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, píldoras, polvos, sobrecitos, gránulos, grageas, cápsulas, líquidos, elixires, tintes, geles, emulsiones, jarabes, suspensiones, y similares, para una ingestión oral por parte del paciente por ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para un uso oral se pueden obtener mediante la combinación del compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente, triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de los gránulos, tras añadir los componentes auxiliares, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de gragea.
Para la administración oral en forma de comprimido o cápsula, se puede combinar el ingrediente activo con un vehículo oral farmacéuticamente aceptable no tóxico, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de sodio, manitol, sorbitol y similares; junto con, opcionalmente, agentes desintegrantes, tales como, sin limitación, pirrolidona polivinílica entrecruzada, maíz, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y similares; y, opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, acacia, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacant, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco y similares. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimidos y material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas, y compactado en la forma y el tamaño deseados.
Pueden estar presentes otros diversos materiales como cubiertas o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar revestidos de goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o un elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante como aroma de cereza o naranja.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede estar disuelto o suspendido en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril, o una mezcla de agua estéril y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también puede estar disuelto en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, en propilenglicol acuoso. Se pueden elaborar otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado.
Los núcleos de gragea están provistos de cubiertas adecuadas. A este efecto, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas que pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, pirrolidona polivinílica, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Se pueden añadir tintes o pigmentos a los comprimidos o a las cubiertas de gragea para la identificación de o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas duras de gelatina, así como cápsulas selladas blandas de gelatina y plastificador, tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores.
Todas las formulaciones para una administración oral deberían estar en dosis adecuadas para tal administración. Las composiciones particularmente adecuadas para una administración oral son las formas de dosificación unitaria tales como comprimidos y cápsulas.
Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, se pueden combinar con medio acuoso estéril o medio orgánico para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, tal como en ampollas o en recipientes de multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formas farmacéuticas adecuadas para un uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones estériles acuosas y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o las dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado de que cada una pueda ser inyectada. Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe ser conservada frente a la contaminación. El vehículo puede ser disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, preferiblemente, en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón salino fisiológico, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las soluciones inyectables preparadas de esta manera pueden ser entonces administradas intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscularmente, siendo la administración intramuscular la preferida en seres humanos.
Para la administración transmucosal, se usan penetrantes apropiados en la formulación para la barrera que haya que penetrar. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. Los compuestos activos también pueden ser administrados intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o pulverizados.
Para una administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención son administrados convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco, o una presentación de pulverizado en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.e j., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula que administre una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de gelatina que se usan en un inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar de una manera que sea conocida, p. ej., por medio de procedimientos de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapado o liofilización.
Al hacer las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo será habitualmente mezclado con un vehículo o diluido por un vehículo o introducido en un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, éste puede ser un material sólido, sólido liofilizado o pastoso, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) o una pomada que contenga, por ejemplo, hasta el 10% en peso de compuesto activo. Los compuestos de la presente invención son formulados preferiblemente antes de su administración.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas de la 1 a la 8 son únicamente ilustrativas y no pretenden limitar el ámbito de la invención de ningún modo. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto según la fórmula estructural I o sales del mismo.
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Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
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Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:
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Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos con un peso unitario de 665 mg.
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Formulación 3
Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes componentes:
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El ingrediente activo se mezcla con etanol y se añade la mezcla a una porción del propelente 22, se enfría hasta 30ºC y se transfiere a un dispositivo de carga. Entonces se carga la cantidad necesaria en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Entonces se ajustan las unidades de la válvula en el recipiente.
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Formulación 4
Se hacen comprimidos que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo según lo siguiente:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua) 4,0 mg
Almidón de carboximetilo de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150.0 \ mg}
Se hacen pasar el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz estadounidense con malla n.º 45 y se mezcla en profundidad. Se mezcla la solución acuosa que contiene la polivinilpirrolidona con el polvo resultante, y luego se hace pasar la mezcla a través un tamiz estadounidense de malla n.º: 14. Se secan los gránulos así producidos a 50ºC y se hace pasar la mezcla a través un tamiz estadounidense de malla n.º: 18. Entonces se añaden el almidón de carboximetilo, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través un tamiz estadounidense de malla n.º: 60, a los gránulos que, tras un mezclado, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir los comprimidos con un peso unitario de 150 mg.
Formulación 5
Se hacen cápsulas que contienen cada una 80 mg de ingrediente activo según lo siguiente:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{200 \ mg}
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla n.º: 45 y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
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Formulación 6
Se hacen supositorios que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo según lo siguiente:
Ingrediente activo 225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
Total \overline{2 . 225 \ mg}
Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz estadounidense de malla n.º: 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados anteriormente fundidos usando el mínimo calor necesario. Entonces se vierte la mezcla en un molde de supositorio de una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
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Formulación 7
Se hacen suspensiones que contienen cada una 50 mg de ingrediente activo por cada dosis de 5 ml según lo siguiente:
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma c.v.
Color c.v.
Agua purificada hasta el total 5 ml
Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz estadounidense de malla n.º: 45 y se mezcla con carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta homogénea. Se diluyen la solución de ácido benzoico, el aroma y el color con una porción del agua y se añade con agitación. Entonces se añade suficiente agua para producir el volumen necesario.
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Formulación 8
Se puede preparar una formulación intravenosa según lo siguiente:
Ingrediente activo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
Generalmente, la solución de los materiales anteriores se administra intravenosamente a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
En otra realización más de los compuestos de la presente invención, el compuesto es radiomarcado, tal como con carbono-14 o valorado. Tales compuestos radiomarcados o valorados son útiles como patrones de referencia para análisis in vitro destinados a identificar nuevos agonistas de PPAR\alpha.
\newpage
Síntesis
Los compuestos de la presente invención se han formado según lo descrito específicamente en los ejemplos. Además, muchos compuestos se prepararon de manera más general según lo mostrado en los siguientes esquemas. También pueden resultar eficaces y conocidos por los expertos en la técnica otros procedimientos de síntesis alternativos.
Ciertos compuestos de esta invención se prepararon según lo mostrado en el esquema 1. Los productos intermedios 1 y 2 se obtuvieron a partir de p-bromo-salicil-aldehído y alfa-bromo-ésteres comercialmente disponibles. Los productos intermedios A y B se obtuvieron siguiendo la secuencia de reacción mostrada en el esquema 2. Los compuestos finales se obtuvieron a través de una reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre 1 y 2 con A o B, seguida por una hidrólisis básica del éster del ácido.
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30 
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Esquema 2
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33
34
Los ejemplos proporcionados en la presente memoria son ilustrativos de la invención reivindicada en la presente memoria y no pretenden, en ningún modo, limitar el ámbito de la invención reivindicada.
Ejemplificación Análisis instrumental
Los espectros de infrarrojos fueron registrados en un espectrómetro Perkin Elmer 781. Los espectros ^{1}H-RMN fueron registrados en un espectrómetro Varian de 400 MHz a temperatura ambiente. Los datos se indican como figura a continuación: el desplazamiento químico en ppm desde tetrametilsilano estándar interno en la escala \delta, multiplicidad (s.a. = señal ancha, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, q = quintuplete y m = multiplete), integración, constante de acoplamiento (Hz) y asignación. Los ^{13}C-RMN fueron registrados en un espectrómetro Varian de 400 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se indican en ppm desde tetrametilsilano estándar interno en la escala \delta, empleando la resonancia del disolvente como estándar interno (CDCl_{3} a 77,0 ppm y DMSO-d_{6} a 39,5 ppm). Los análisis de combustión fueron realizados por el laboratorio Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Los espectros de masas de alta resolución fueron obtenidos en espectrómetros VG ZAB 3F o VG 70 SE. La cromatografía de capa fina analítica fue realizada en placa para gel de sílice 60 F de 0,25 mm con reactivo EM. La visualización fue realizada con luz UV.
Compuestos ejemplificados Ejemplo 1 Compuesto 1(1)
El compuesto 1, que se muestra a continuación, se preparó según las etapas señaladas más abajo:
35
Etapa A
Preparación de
36
A una suspensión de 4-(4-hidroxifenil)butirilhidrazida (0,5 g; 2,58 mmoles) en isopropanol (5 ml), se añadió 3-clorobenzaldehído (Aldrich, 420 mg; 3 mmoles), seguido de ácido p-toluensulfónico (25 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Un sólido separado, que fue filtrado, lavado con isopropanol (0,25 ml) y secado proporcionó el producto como un sólido. EM: m/z (M^{+} + 1): 317.
Se prepararon otros compuestos, los cuales se muestran a continuación, sustituyendo el benzaldehído apropiado por 3-clorobenzaldehído.
37
38
Etapa B
Preparación de
39
A una solución del producto de la etapa A (650 mg; 2,05 mmoles, Ejemplo 1) en una mezcla de 5 ml de isopropanol, tetrahidrofurano y ácido acético (1: 1: 0,3), se añadió cianoborohidruro de sodio (1,25 g; 20 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 75 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el producto como un jarabe. EM: m/z (M^{+} + 1): 319.
También se prepararon otros compuestos, los cuales se muestran a continuación.
40
41 
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Etapa C
Preparación de
42
A una solución del producto de la etapa B (400 mg; 1,26 mmoles) en THF anhidro (5 ml), se añadió n-propiliso-
cianato (213 mg; 2,52 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h. Se añadió metanol (1 ml) a la mezcla de reacción, y se continuó agitando durante 30 min. más. Se eliminó el disolvente sobre un evaporador giratorio para proporcionar el producto como un residuo oleaginoso. EM: m/z (M^{+} +1): 404.
También se prepararon otros compuestos, los cuales se muestran a continuación.
43 
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44
Etapa D
Preparación de 2-(3-clorobencil)-5-(3-(4-hidroxifenil)propil)-4-n-propiltriazolin-3H-3-ona
45
Se disolvió el producto de la etapa C, [1-(4-(4-hidroxifenil))butiril-2-(3-clorobencil)-4-n-propilcarbazato], (200 mg) en metanol (20 ml). Se añadió a esta solución hidróxido de potasio sólido (0,50 g), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 h con agitación. Se concentró la mezcla de reacción hasta un volumen pequeño (5 ml) y se diluyó con agua (50 ml), y entonces se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico 5N (pH\sim2). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente en un evaporador giratorio para proporcionar el producto como residuo oleaginoso. EM: m/z (M^{+} + 1): 386.
También se prepararon otros compuestos, los cuales se muestran a continuación.
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46
47 
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Etapa E
Preparación de 
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48
A una solución del producto de la etapa D, [2-(3-clorobencil)-5-(3-(4-hidroxifenil)propil)-4-n-propiltriazolin-3H-3-ona] (0,17 g; 0,45 mmoles) en DMF anhidro (5 ml), se añadió bromoisobutirato de terc-butilo (0,70 g; 3,14 mmoles) seguido de K_{2}CO_{3} anhidro (1,0 g; en polvo). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 64 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se secó la capa de acetato de etilo (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo oleaginoso que fue purificado en mayor profundidad sobre una columna de gel de sílice (1 cm x 17,78 cm) eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (20-30% v/v) para proporcionar el producto como un aceite. EM: m/z (M^{+} + 1): 530.
También se prepararon otros compuestos, los cuales se muestran a continuación.
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49
50 
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Etapa F
Preparación de
51
Se trató el producto de la etapa E (180 mg) con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (10 ml; 50% v/v), agitando durante 3 h. Se eliminó el disolvente en un evaporador giratorio, y se secó el residuo bajo un alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM: m/z (M^{+} + 1): 472,9.
También se prepararon otros compuestos, los cuales se muestran a continuación.
52
53
Ejemplo 2 Compuesto 2(1)
El compuesto que se muestra a continuación se preparó según lo siguiente:
54
Etapa A
Preparación de
55
A una solución enfriada (0ºC) de tribromuro de boro (50 g; 200 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió una solución de 4-(4-metoxifenil)butirato de metilo (15,5 g; 74,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) en gotas durante una hora. Tras agitar durante una hora más a 0ºC, se trató la mezcla de reacción con CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2} (1:1) (120 ml) con enfriamiento, y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla proporcionó un aceite que se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml), y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y luego se concentraron para proporcionar el fenol deseado como un aceite. C_{11}H_{14}O_{3} (PM = 194,23); EM: m/z (M^{+} + 1) =195.
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Etapa B
Preparación de
56
Se disolvió el fenol de la etapa A (18,6 g; 96 mmoles) en DMF (300 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de t-butilo (50 ml, 288 mmoles), K_{2}CO_{3} en polvo (53,0 g; 384 mmoles) y MgSO_{4} (1,6 g; 96 mmoles), y se calentó la mezcla resultante a 75ºC durante una noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se decantó la mezcla de reacción en HCl acuoso 1N (300 ml) y se extrajo con éter de dietilo (3 x 150 ml). Se lavaron varias veces los sólidos que quedaron de la decantación con éter de dietilo. Se combinaron los extractos y los lavados de éter de dietilo, y se lavaron con HCl acuoso 1N (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta obtener un aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: hexanos a 95:5 hexanos:acetato de etilo) proporcionó el éter deseado como un aceite. C_{19}H_{28}O_{5} (PM = 336,43); EM: m/z (M^{+} + 1) = 337.
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Etapa C
Preparación de
57
Se trató una solución del éter de la etapa B (21,8 g; 64 mmoles) en metanol (250 ml) con hidrato de hidrazina (32,0 g; 650 mmoles), y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se dividió el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y agua (100 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml), y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar la acilhidrazida deseado como un aceite. C_{18}H_{28}N_{2}O_{4} (PM = 336,43); EM: m/z
(M^{+} + 1) = 337.
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Etapa D
Preparación de
58
A una solución de la acilhidrazida de la etapa C (6,6 g; 19,6 mmoles) en THF anhidro (150 ml), se añadió isocianato de metilo (1,51 ml; 25,5 mmoles) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, y luego se concentró para proporcionar el acilsemicarbazato deseado como un aceite. C_{20}H_{31}N_{3}O_{5} (PM = 393,49); EM: m/z (M^{+} + 1) = 394.
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También se prepararon los compuestos mostrados a continuación sustituyendo un alquilisocianato o un arilisocianato apropiado por metilisocianato.
59
60 
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Etapa E
Preparación de
61
A una solución de la acilsemicarbazida de la etapa D en metanol (175 ml), se añadió hidróxido de potasio sólido (13 g; 231 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 48 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y cloruro de metileno (200 ml), luego se acidificó hasta un pH 2 con ácido clorhídrico 5N. Se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar la triazolinona deseada como un aceite. C_{16}H_{21}N_{3}O_{4} (PM = 319,36); EM: m/z (M^{+} + 1) = 320.
También se prepararon los compuestos que se enumeran a continuación mediante este procedimiento de ciclización.
62
63
Etapa F
Preparación de
64
A una solución de la triazolinona de la etapa E en metanol (150 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras una concentración para eliminar el metanol, se disolvió el aceite en acetato de etilo (125 ml), se lavó con agua (50 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), y salmuera (50 ml). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el metiléster como un sólido. C_{17}H_{23}N_{3}O_{4} (PM = 333,39); EM: m/z (M^{+} + 1) = 334.
También se prepararon los compuestos que se enumeran a continuación mediante la esterificación de Fisher de los ácidos carboxílicos apropiados anteriores.
65
66
Ejemplo 3 Compuesto 3(1)
67
Etapa A
Preparación de
68
A una solución del metiléster, específicamente, el compuesto 2(1) (100 mg; 0,29 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo (129 mg; 0,6 mmoles) y carbonato potásico en polvo (350 mg; 2,53 mmoles), y se calentó la mezcla resultante a 45ºC durante 24 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Se concentraron los extractos orgánicos combinados hasta obtener un aceite, que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: acetato de etilo:hexanos, (1:4) hasta acetato de etilo:hexanos (4:1)) para proporcionar el producto deseado como un aceite. C_{27}H_{35}N_{3}O_{7} (PM = 513,60); EM: m/z (M^{+} + 1) = 514.
También se prepararon los compuestos que se enumeran a continuación mediante la alquilación de N-metiltriazoli-
nona usando los alquil-haluros apropiados en lugar de cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo.
69
70
(Continuación)
71 
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Etapa B
Preparación de 
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72 
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Se trató una solución del metiléster de la etapa A (125 mg; 0,24 mmoles) en metanol (3 ml) con NaOH 5N acuoso (0,30 ml), y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Tras concentrar hasta la sequedad, se disolvió el residuo en agua (5 ml), se acidificó la solución hasta un pH 3 con ácido clorhídrico concentrado, y luego se extrajo en cloruro de metileno (3 x 2 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados eluyendo a través de un cartucho envasado con tierra de diatomeas y luego se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico como un sólido céreo. C_{26}H_{33}N_{3}O_{7} (PM = 499,57); EM: m/z (M^{+} + 1) = 500.
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También se prepararon los compuestos que se enumeran a continuación mediante la hidrólisis del metiléster apropiado anteriormente enumerado.
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74 
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(Continuación)
75 
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Ejemplo 4 Compuesto 4(1)
76
Etapa A
Preparación de
77
A una solución del compuesto 2(2) (100 mg; 0,28 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió bromuro de m-clorobencilo (119 mg; 0,58 mmoles) y carbonato potásico en polvo (350 mg; 2,53 mmoles), y se calentó la mezcla resultante a 45ºC durante 24 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Se concentraron los extractos orgánicos combinados hasta obtener un aceite que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: acetato de etilo:hexanos (1:4) hasta acetato de etilo:hexanos (4:1)) para proporcionar el producto deseado como un aceite. C_{25}H_{30}ClN_{3}O_{4} (PM = 471,99); EM: m/z (M^{+} + 1) = 473.
También se prepararon los compuestos que se enumeran a continuación mediante la alquilación del compuesto 2(2) usando el alquil-haluro apropiado en lugar del cloruro de m-clorobencilo.
78
79 
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(Continuación)
80 
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Etapa B
Preparación de 
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81 
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Se trató una solución del producto (125 mg; 0,24 mmoles) de la etapa A en metanol (3 ml) con NaOH acuoso 5N (0,30 ml), y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Tras concentrar hasta la sequedad, se disolvió el residuo en agua (5 ml), se acidificó la solución a un pH 3 con ácido clorhídrico concentrado, y luego se extrajo en cloruro de metileno (3 x 2 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados eluyendo a través de un cartucho envasado con tierra de diatomeas, luego se concentraron para proporcionar ácido carboxílico como un sólido céreo. C_{26}H_{33}N_{3}O_{7} (PM = 457,96); EM: m/z (M^{+} + 1) = 458.
También se prepararon los compuestos que se enumeran a continuación mediante la hidrólisis del metiléster apropiado anteriormente enumerado.
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82 
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83 
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(Continuación)
84 
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(Continuación)
85
Ejemplo 5 Compuesto 5(1)
86
Etapa A
Preparación de
87
A una solución de triazolinona, compuesto 2(3) (0,4 mmoles) en DMF anhidro (2 ml), se añadió el 2-bromometilnaftaleno (0,8 mmoles), seguido de K_{2}CO_{3} anhidro (500 mg; en polvo). Se agitó la reacción de 40ºC a 45ºC durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secó la capa orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar un residuo oleaginoso. Se purificó el crudo en mayor profundidad sobre una columna de sílice pre-envasada (Biotage, Quad 3), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto. EM: m/z (M^{+} + 1) = 502.
También se prepararon los compuestos que figuran a continuación mediante la alquilación del compuesto 2(3), usando los alquil-haluros apropiados en lugar de 2-bromometilnaftaleno.
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88 
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89 
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(Continuación)
90 
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Etapa B
Preparación de 
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91 
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A una solución del metiléster de la etapa A (150 mg) en metanol (2 ml), se añadió solución de KOH acuoso 1N (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminó el metanol en un evaporador giratorio y se diluyó la capa acuosa con agua (1 ml). Entonces se acidificó ésta con HCl acuoso 5N (pH\sim2). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el producto como una espuma. EM: m/z (M^{+} + 1) = 488.
También se prepararon los compuestos que se enumeran a continuación mediante la hidrólisis del metiléster apropiado.
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92 
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93 
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(Continuación)
94
Ejemplo 6 Compuesto 6(1)
96
Etapa A
Preparación de
97
A una solución de derivado de 4-butiltriazolinona, compuesto 2(4) (188 mg; 0,4 mmoles) en DMF anhidro (3 ml), se añadió el 2-brometilnaftaleno (265 mg; 1,2 mmoles), seguido de K_{2}CO_{3} anhidro (500 mg; en polvo). Se agitó la reacción de 40ºC a 45ºC durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se concentraron las capas orgánicas combinadas para proporcionar un residuo oleaginoso. Se purificó el crudo sobre una columna de sílice pre-envasada (Biotag; Quad 3), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto. EM: m/z (M^{+} + 1) = 516.
También se prepararon los compuestos que se presentan a continuación mediante la alquilación del derivado de 4-butiltriazolinona usando el alquil-haluro apropiado en lugar del 2-brometilnaftaleno.
98
99
Etapa B
Preparación de 
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100
A una solución del éster de la etapa A (150 mg) en 2 ml de metanol, se añadió solución de NaOH acuoso 2N (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el metanol en el evaporador giratorio. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl acuoso 5N (pH\sim3) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el producto como un residuo oleaginoso. EM: m/z (M^{+} + 1) = 502.
También se prepararon los compuestos que se presentan a continuación mediante la hidrólisis del metiléster apropiado.
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101 
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102
Ejemplo 7 Compuesto 7(1) 
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103 
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Etapa A
Preparación de 
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104 
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A una solución del derivado de 4-n-pentiltriazolinona, compuesto 2(5) (150 mg; 0,39 mmoles) en DMF anhidro (3 ml), se añadió el bromuro de 3-trifluorometilbencilo (286 mg; 1,2 mmoles), seguido de K_{2}CO_{3} anhidro (500 mg; en polvo). Se agitó la reacción de 40ºC a 45ºC durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se concentraron las capas orgánicas combinadas para proporcionar un residuo oleaginoso. Se purificó el crudo sobre una columna de sílice pre-envasada (Biotag; Quad 3), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto. EM: m/z (M^{+} + 1) = 548.
También se prepararon los compuestos que se presentan a continuación de la misma manera mediante la alquilación del derivado de 4-n-pentiltriazolinona usando el alquil-haluro apropiado en lugar del bromuro de 3-trifluorometilbencilo.
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105
106
Etapa B
Preparación de
107
A una solución del éster de la etapa A (170 mg) en 2 ml de metanol, se añadió solución de NaOH acuoso 2N (2,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el metanol en el evaporador giratorio. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl acuoso 5N (pH\sim3) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el producto como un residuo oleaginoso. EM: m/z (M^{+} + 1) = 534.
También se prepararon los compuestos que se presentan a continuación mediante la hidrólisis del metiléster apropiado.
108
109
Ejemplo 8 Compuesto 8(1)
110
Etapa A
Preparación de
111
A una solución del derivado de 4-hexiltriazolinona, compuesto 2(6) (150 mg; 0,39 mmoles) en DMF anhidro (3 ml), se añadió el bromuro de 3-trifluorometilbencilo (286 mg; 1,2 mmol), seguido de K_{2}CO_{3} anhidro (500 mg; en polvo). Se agitó la reacción de 40ºC a 45ºC durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se concentraron las capas orgánicas combinadas para proporcionar un residuo oleaginoso. Se purificó el producto crudo en mayor profundidad en una columna de sílice pre-envasada (Biotage, Quad 3), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano para proporcionar los productos como aceites.
Se prepararon los compuestos enumerados a continuación mediante la alquilación del compuesto 2(6) y usando el alquil-haluro apropiado en lugar del bromuro de 3-trifluoro-metilbencilo.
112 
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Etapa B
Preparación de
113
A una solución del éster de la etapa A (204 mg) en 2 ml de metanol, se añadió solución de NaOH acuoso 2N (2,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el metanol en el evaporador giratorio. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl acuoso 5N (pH\sim3) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el producto como un residuo oleaginoso. EM: m/z (M+1) 548.
Se prepararon los compuestos enumerados a continuación mediante la hidrólisis del metiléster apropiado.
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114 
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115
Ejemplo 9 Compuesto 9(1)
116
Etapa A
Preparación de
117
A una solución del derivado de 4-(2,4-dimetoxibencil)triazolinona del compuesto 2(7) (190 mg; 0,40 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió bromuro de 3,5-dimetilbencilo (159 mg; 0,80 mmoles) y carbonato potásico en polvo (350 mg; 2,53 mmoles), y se calentó la mezcla resultante a 45ºC durante 24 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Se concentraron los extractos orgánicos combinados hasta obtener aceite que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: acetato de etilo:hexanos (1:4) a acetato de etilo:hexanos (4:1)) para proporcionar el producto deseado como un aceite. C_{34}H_{41}N_{3}O_{6} (PM = 587,72); EM: m/z (M^{+} + 1) = 588.
Se prepararon los siguientes compuestos utilizando el bromuro apropiado en lugar del bromuro de 3,5-dimetilbencilo, según lo mostrado en la tabla.
118
119
Etapa B
Preparación de
120
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una solución del producto de la etapa A (157 mg; 0,26 mmoles) en bromuro de hidrógeno al 33% (p) en ácido acético (3 ml). Se trató la mezcla de reacción con hielo (30 g) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 15 ml). Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con agua, salmuera, se secaron y se concentraron hasta obtener un aceite. Se disolvió el aceite en metanol (3 ml), se trató con NaOH acuoso 5N (0,5 ml), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La concentración para eliminar el metanol proporcionó un residuo que fue disuelto en agua (10 ml), y se acidificó la solución resultante hasta un pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo la suspensión con cloruro de metileno (3 x 4 ml). Se purificaron los extractos orgánicos combinados mediante CLAR en fase inversa para proporcionar el producto deseado como una espuma tras su liofilización. C_{24}H_{29}N_{3}O_{4} (PM = 423,52); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 424.
Se prepararon los compuestos enumerados a continuación a partir de los metilésteres correspondientes.
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121 
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122
Ejemplo 10 Compuesto 10
123 
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Etapa A
Preparación de
124
A una solución del derivado de 4-(2,4-dimetoxifenil)triazolinona del compuesto 2(7) (9,0; 21,3 mmoles) en DMF (25 ml), se añadió bromuro de 3,4-dimetilbencilo (4,62 g; 25 mmoles) y carbonato potásico en polvo (10 g), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Se concentraron los extractos orgánicos combinados hasta obtener un aceite. Alternativamente, se podría haber purificado en mayor profundidad el producto mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: acetato de etilo:hexanos (1:4) a acetato de etilo:hexanos (4:1)) para proporcionar el producto deseado como un aceite. EM: m/z (M^{+} + 1) = 588.
Etapa B
Preparación de
125
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una solución del producto de la etapa A (9,5 g) en bromuro de hidrógeno al 33% (p) en ácido acético (50 ml). Se trató la mezcla de reacción con hielo (100 g) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con agua y salmuera, se secaron y se concentraron hasta obtener un aceite. Se disolvió el aceite en metanol (200 ml), se trató con 2 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La concentración para eliminar el metanol proporcionó un residuo que fue disuelto en cloruro de metileno (200 ml) y lavado con agua (2 x 100 ml) seguida de NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía por desorción súbita (SiO_{2}, EtOAc/Hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido. EM: m/z (M^{+} + 1) = 438.
Etapa C
Preparación de
126
A una solución del producto de la etapa B (150 mg) en metanol (3 ml), se añadió NaOH 2N (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con cloruro de metileno (25 ml), se añadió agua (5 ml), y se acidificó la mezcla con HCl concentrado hasta un pH\sim2. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa (2 x 25 ml) con cloruro de metileno. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un sólido. EM: m/z (M^{+} + 1) = 424.
Ejemplo 11 Compuesto 11 
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127 
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Etapa A
Preparación de 
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128 
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Al producto de acil-hidrazida de Ejemplo 2, Etapa C (5,4079 g; 16,07 mmoles) en acetato de etilo (15 ml), se añadió p-metilbenzaldehído (1,90 ml; 1,936 g; 16,11 mmoles) con una jeringa. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente y se añadieron hexanos (30 ml). Se comenzó a formar el precipitado, y se agitó la suspensión resultante durante 16 h, luego se enfrió hasta 0ºC y se filtró. Se aclaró la torta de masa filtrante con hexanos fríos y se secó al aire hasta proporcionar la imina deseada (6,49 g; 92,1%) como un sólido blanco. Anal. Calc. para C_{26}H_{34}N_{2}O_{4}: C: 71,21; H; 7,81; N: 6,39, encontrado: C; 70,90; H: 7,79; N: 6,45.
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Etapa B
Preparación de 
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129 
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Al producto de la etapa A (4,0 g; 9,12 mmoles) en THF (40 ml), se añadió óxido de platino (0,2012 g), y se hidrogenó la suspensión resultante a temperatura ambiente y a 275,8 kPa durante 3 h. Se filtró la solución y se añadió otra carga de óxido de platino (0,303 g), y se hidrogenó la suspensión resultante a temperatura ambiente y a 275,8 kPa durante 16 h. Se filtró la suspensión y se concentró al vacío a 60ºC hasta proporcionar la acil-hidrazida deseada (3,88 g; 96,6%) como un aceite viscoso. C_{26}H_{36}N_{2}O_{4} (PM = 440,58); EM: m/z (M^{+} + 1) = 441.
\newpage
Etapa C
Preparación de
130
Se combinaron la acil-hidrazida de la etapa B (287 g; 0,65 moles; 1 equiv.) e isopropanol (1,7 l), y se calentaron hasta 50ºC. Se añadió trimetilsililisocianato (85%, 112 g; 0,98 moles; 1,5 equiv.) rápidamente. Se agitó la reacción durante 45 min, luego se enfrió hasta 0ºC y se agitó durante 30 min. Se recogió un sólido cristalino incoloro mediante filtración y se secó para proporcionar la acil-semicarbazida producto (253,7 g; 81%). C_{27}H_{37}N_{3}O_{5} (PM = 483,60); EM: m/z (M^{+} +1) = 484.
Etapa D
Preparación de
131
Se combinaron el producto de acil-semicarbazida de la etapa C (25,0 g; 0,0517 moles; 1,0 equiv.), tolueno (250 ml) y ácido metanosulfónico (1,68 ml; 0,0258 moles; 0,5 equiv.), y se calentó la solución resultante a reflujo con la eliminación azeotrópica del agua durante 4 h. Se concentró la reacción al vacío y se dividió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y agua (50 ml). Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con HCl 1N (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró, para lavar después la torta de masa filtrante con CH_{2}Cl_{2} (3 X 30 ml). Se concentró el filtrado hasta obtener una película espumosa blanca, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con HCl 1N (4 x 100 ml; luego 5 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta obtener una espuma blanca. Se disolvió el producto crudo en acetato de etilo caliente (75 ml) y se sembró con auténtico producto. Se dejó reposar la suspensión resultante a T.A. durante 1 h, luego se refrigeró durante una noche. Se recogieron cristales incoloros mediante filtración, se lavaron con una cantidad mínima de acetato de etilo frío y se secaron para proporcionar la triazolona deseada (12,5 g; 59%).C_{23}H_{27}N_{3}O_{4} (PM = 409,48); EM: m/z (M^{+} + 1) = 410.
Ejemplo 12 Compuesto 12(1)
Etapa A
Preparación de
132
A una solución del derivado de 4-(2,4-dimetoxibencil)triazolinona del compuesto 2(7) (9,0; 21,3 mmoles) en DMF (25 ml), se añadió bromuro de 4-metilbencilo (4,62 g; 25 mmoles) y carbonato potásico en polvo (10 g), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Se concentraron los extractos orgánicos combinados hasta obtener un aceite. Alternativamente, se podría haber purificado en mayor profundidad el producto mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: acetato de etilo:hexanos (1:4) a acetato de etilo:hexanos (4:1)) para proporcionar el producto deseado como un aceite. EM: m/z (M^{+} + 1) = 588.
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Etapa B
Preparación de 
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133 
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Se agitó a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla del derivado de 4-(2,4-dimetoxilbencil)triazolinona de la etapa A (12,6 g; 21,9 mmoles) y solución de HBr (50 ml; 32% p/v en ácido acético glacial). Se añadió hielo triturado (50 g) a la mezcla de reacción y se diluyó con agua (100 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (400 ml). Se lavó la capa de acetato de etilo con agua (2 x 250 ml) y salmuera (100 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{2}. Se concentró la capa de acetato de etilo hasta la sequedad sobre un evaporador giratorio para proporcionar un residuo oleaginoso. Se elevó el residuo en metanol (300 ml). A esta solución, se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) agitando. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el metanol hasta obtener un volumen pequeño (25 ml) y se diluyó el residuo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml), solución de NaHCO_{3} saturada (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la capa de acetato de etilo hasta la sequedad para proporcionar un residuo que fue purificado sobre una columna de sílice por desorción súbita para proporcionar el producto como un residuo oleaginoso. EM: m/z (M+1) 424.
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Etapa C
Preparación de 
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134 
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A una solución del producto de la etapa B (50 mg; 0,12 mmoles) en DMF (1 ml), se añadió yoduro de isopropilmetilo seguido de anhidro (250 mg; en polvo). Se agitó la mezcla de reacción a 40-45ºC durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se concentró la capa orgánica combinada hasta la sequedad en un evaporador giratorio y después bajo un alto vacío durante 2 h. Se cromatografió el crudo sobre una columna de sílice pre-envasada usando un sistema cromatográfico en paralelo Quad3 de Biotage, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (30-40% v/v) para proporcionar el producto como un residuo oleaginoso. EM: m/z (M+1) 480.
Los compuestos que se presentan a continuación se prepararon mediante la alquilación del producto de la etapa B, usando el alquil-haluro apropiado enumerado en la tabla.
135 
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136 
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Etapa D
Preparación de 
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137 
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A una solución del producto de la etapa C (15 mg) en MeOH (1 ml), se añadió NaOH 2N (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con 15 ml de agua, se acidificó hasta un pH\sim2 con HCl concentrado y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite. EM: m/z (M+1) 466.
Los compuestos que figuran a continuación se prepararon a partir de los correspondientes metilésteres.
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138 
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139 
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(Continuación)
140 
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Ejemplo 13 Compuesto 13
141 
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Etapa A
Preparación de 
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142
A una solución de hidrazida, específicamente, el compuesto de 3-metoxifenilo del ejemplo 1, Etapa B (250 mg; 0,79 mmoles) en THF anhidro (5 ml), se añadió n-hexilisocianato (202 mg; 1,59 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió metanol (1 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 min más. Se evaporó el disolvente en un evaporador giratorio para proporcionar el semicarbazato. EM: m/z (M+1) 442.
\newpage
Etapa B
Preparación de
143
A una solución del producto de la etapa A en metanol (20 ml) y agua (0,5 ml), se añadió KOH (500 mg). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción agitando durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró en un evaporador giratorio hasta un volumen pequeño (5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se acidificó con HCl 5N (pH 2-3) para extraerla con acetato de etilo (2 x 35 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron en un evaporador giratorio para proporcionar el producto como un residuo incoloro oleaginoso. EM: m/z (M+1) 424.
Etapa C
Preparación de
144
A una solución del producto de la etapa B (300 mg; 0,71 mmol) en DMF anhidro (5 ml), se añadió bromoisobutirato de terc-butilo (1 g; 4,48 mmoles) seguido de K_{2}CO_{3} anhidro en polvo (20 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC agitando durante 64 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secó la capa de acetato de etilo combinada (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta la sequedad en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo oleaginoso. Se purificó el crudo sobre una columna de sílice por desorción súbita, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano al 20% proporcionando el producto como un aceite incoloro. EM: m/z (M+1) 566.
Etapa D
Preparación de
145
Se trató el producto de la etapa C (225 mg) con una mezcla al 50:50 de TFA y diclorometano (10 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente en un evaporador giratorio y se secó el residuo bajo un alto vacío para proporcionar el producto como un aceite incoloro. EM: m/z (M+1) 510.
Ejemplo 14 Compuesto 14 (1)
146
Etapa A
Preparación de
147
A una solución de 4-(4-hidroxifenil)butirilhidrazina (200 mg; 1,03 mmoles) en THF (5 ml), se añadió bencilisocianato (200 mg; 1,5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió metanol (1 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante y 30 minutos más. Se eliminó el disolvente en un evaporador giratorio para proporcionar el producto como un sólido blanco. EM: m/z (M+1) 328.
Etapa B
Preparación de
148
A una solución del semicarbazato de la etapa A (315 mg) en metanol (20 ml), se añadió KOH sólido (1 g). Se calentó la reacción a reflujo agitando durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta un volumen pequeño (5 ml) y se acidificó con HCl 5N hasta un pH 3. Luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secó la capa de acetato de etilo (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el producto como un sólido gomoso. EM: m/z (M+1) 310.
Etapa C
Preparación de
149
A una solución de la bencil-triazolinona de la etapa B (270 mg) en DMF (7,5 ml), se añadió isobutirato de terc-butilo (1,1 g) seguido de K_{2}CO_{3} anhidro sólido en polvo (500 mg). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC agitando durante 3 días. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se secó la capa de acetato de etilo (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo crudo. Se purificó el crudo sobre una columna de sílice de desorción súbita eluyendo con acetato de etilo-hexano al 60% para proporcionar el producto. EM: m/z (M+1) 452.
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Etapa D
Preparación de
150
A una solución de la bencil-triazolinona de la etapa C (30 mg) en THF anhidro (1 ml), se añadió 1-yodopropano seguido de solución de KOH metabólico 1M (1 ml). Se agitó inicialmente la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Luego se calentó la reacción a 50ºC durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se secó la capa de acetato de etilo (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta la sequedad para proporcionar un residuo. Se purificó el residuo sobre una columna de sílice por desorción súbita, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano al 40% para proporcionar el producto. EM: m/z (M+1) = 494.
151 
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Etapa E
Preparación de
152
Se trató el terc-butiléster de la etapa D descrito (16 mg) con una mezcla al 50% de ácido trifluoroacético y diclorometano (2 ml) durante 2 h agitando. Se eliminó el disolvente en un evaporador giratorio, y se secó el residuo bajo un alto vacío para proporcionar el producto como un aceite.
EM: m/z (M+1) 438.
Los compuestos que se presentan a continuación se sintetizaron mediante la alquilación de benciltriazolinona, usando los bromuros apropiados para proporcionar los productos correspondientes.
153
Ejemplo 15 Compuesto 15(1)
154
A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 4, compuesto 4(19) (120 mg; 0,25 mmoles), trifluorometanosulfonamida (37 mg; 0,25 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (31 mg; 0,25 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente, se añadió N,N-diisopropiletilamina (65 mg; 0,50 mmoles) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamin)propil]-3-etilcarbo-diimida (77 mg; 0,40 mmoles). Tras agitar durante 24 horas, se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar un residuo que fue dividido entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta obtener un aceite que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: acetato de etilo:hexanos (1:4) hasta acetato de etilo al 100%) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
C_{29}H_{37}N_{4}O_{5}SF_{3} (PM = 610,70); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 611.
También se prepararon los siguientes compuestos utilizando la sulfonamida apropiada (enumerada en la tabla) mediante el procedimiento del compuesto 15(1).
155
156
Ejemplo 16 Compuesto 16
157 
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Etapa A
Preparación de 4-(4-metoxifenil)-butirato de metilo
158
A una solución del ácido 4-(4-metoxifenil)-butírico (25,1 g; 0,129 moles) en metanol (130 ml), se añadió ácido sulfúrico (concentrado, 1,0 ml) en gotas y se agitó a temperatura ambiente durante una noche bajo nitrógeno. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador giratorio, se dividió entonces el residuo entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó después sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un aceite (26,8 g; 99%). Masa (MH^{+}) = 209.
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Etapa B
Preparación de
159
Se calentó bajo reflujo durante una hora una mezcla del 4-(4-metoxifenil)-butirato de metilo (10,4 g; 0,0500 moles) de la etapa A e hidrato de hidrazina (25,0 g; 0,500 moles) en metanol (250 ml). Después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título como un cristal blanco (8,79 g; 85%). Masa (MH^{+}) = 209.
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Etapa C
Preparación de
160
A una solución del producto de la etapa B (8,76 g; 0,0421 moles) en THF (200 ml), se añadió isocianato de n-propilo (Aldrich, 4,34 ml; 0,0463 moles) en gotas y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un polvo color hueso (12,4 g; 100%). Masa (MH^{+}) = 294.
Etapa D
Preparación de
161
A una solución del producto de la etapa C (12,4 g; 0,0421 moles) en metanol (200 ml), se añadió hidróxido de potasio en una porción (35,4 g; 0,632 moles). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 36 horas. Luego se concentró en un evaporador giratorio, se dividió entonces el residuo entre cloruro de metileno (150 ml) y agua (150 ml), se llevó hasta un pH = 7 con HCl concentrado antes de separar las dos capas. Se extrajo la capa acuosa con más cloruro de metileno (150 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un sólido color hueso (11,2 g; 97%). Masa (MH^{+}) = 276.
Etapa E
Preparación de
162
A una solución del producto de la etapa D (5,51 g; 0,0200 moles) en DMF (100 ml), se añadió \alpha-bromo-p-xileno (8,30 g; 0,0440) seguido de polvo de carbonato de potasio (13,8 g; 0,100 moles). Se calentó hasta 70ºC bajo nitrógeno durante una noche. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml), se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (200 ml) una vez más. Se combinó la fase orgánica, se lavó con salmuera (4 x 200 ml), se secó después sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo, que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20-60% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (6,59 g; 87%). Masa (MH^{+}) = 380.
Etapa F
Preparación de
163
A una solución del producto de la etapa E (6,55 g; 0,0173 moles) en DCM (100 ml) a 0ºC, se añadió la solución de BBr_{3} en gotas (4,91 ml; 0,0519 ml) en cloruro de metileno (25 ml). Se mantuvo la reacción a 0ºC y se agitó durante una hora. Entonces se detuvo con MeOH/DCM (1:1) (20 ml), se agitó durante otra hora a 0ºC, y luego a temperatura ambiente durante una noche. Se lavó la mezcla de reacción con agua (3 x 100 ml), y se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo, que fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20-60% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,39 g; 39%). Alternativamente, también se puede hacer el compuesto del título a -78ºC en lugar de a 0ºC en la misma escala, sólido blanco (4,89 g; 78%). Masa (MH^{+}) = 366.
Etapa G
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
164
Se disolvió el producto de la etapa F (0,100 g; 0,000274 moles) en DMF (1,0 ml), se añadió a éste bromoacetato de metilo (0,103 g; 0,000548 moles) seguido de carbonato de potasio (0,189 g; 0,00137 moles). Tras calentar a 50ºC durante un fin de semana, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 ml) y se lavó con agua (2 ml), se hizo pasar la capa orgánica a través de un tubo Chem Elut 1005, y se lavó el tuvo con más acetato de etilo (50 ml). La evaporación del disolvente proporcionó el metiléster como un aceite, que fue purificado sobre Quad3 de Biotage (gel de sílice, acetato de etilo al 20-60% en hexano). Masa (MH^{+}) 438.
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Etapa H
Preparación de 
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165
Se trató el metiléster obtenido en la etapa G con MeOH/NaOH 5,0N (1:1) (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche, y luego se concentró. Se diluyó el residuo resultante con agua (2 ml), se enfrió hasta 0ºC, se acidificó hasta un pH = 2 añadiendo HCl concentrado en gotas. Se cargo la suspensión acuosa en un tubo Chem Elut 1005, se eluyó con DCM (50 ml). La evaporación del cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título como un aceite (0,103 g; 89%). Masa (MH^{+}) = 424.
Los compuestos enumerados a continuación se prepararon conforme al procedimiento anteriormente resumido usando el metil- o etil-\alpha-sustituido-\alpha-bromo-éster de la etapa G.
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166
167 
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Ejemplo 17 Compuesto 17
168
A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 16, [**por favor, aclarar] (45 mg; 0,10 mmoles), trifluorometanosulfonamida (15 mg; 0,10 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (12 mg; 0,10 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) a temperatura ambiente, se añadió N,N-diisopropiletilamina (26 mg; 0,20 mmoles) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (31 mg; 0,16 mmoles). Tras agitar durante 24 horas, se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar un residuo que fue dividido entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta obtener un aceite que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de elución: acetato de etilo:hexanos (1:4) a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. C_{25}H_{29}F_{3}N_{4}O_{5}S (PM = 554,59); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 555.
Ejemplo 18 Compuesto 18
169
Se preparó el compuesto del título utilizando el producto del ejemplo 16 y 4-metoxibencenosulfonamida según el procedimiento descrito en el ejemplo 17. C_{31}H_{36}N_{4}O_{6}S (PM = 592,72); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 593.
Ejemplo 19 Compuesto 19
170
Se preparó el compuesto del título utilizando el compuesto descrito en el ejemplo 5, compuesto 5(8), y metanosulfonamida según el procedimiento descrito en el ejemplo 17. C_{27}H_{36}N_{4}O_{5}S (PM = 528,68); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 529.
Ejemplo 20 Compuesto 20
171
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto descrito en el ejemplo 4, compuesto 4(19) (164 mg; 0,34 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml), se añadió cloruro de oxalilo (178 \mul; 2,0 mmoles) seguido de N,N-dimetilformamida (1 gota). Tras agitar en un baño frío durante 0,25 horas, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora, luego se concentró hasta la sequedad. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió la solución resultante en gotas a hidróxido de amonio concentrado frío (0ºC) (30 ml) con una agitación vigorosa. Se agitó la mezcla a 0ºC durante una hora, luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La concentración dio un residuo que fue dividido entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la capa de acetato de etilo con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el producto deseado como una espuma.
C_{28}H_{38}N_{4}O_{3} (PM = 478,64); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 479.
Ejemplo 21 Compuesto 21
172
Etapa A
Preparación de
173
A una solución de ácido 4-(4-metoxifenil)-butírico (2,13 g; 11 mmol), ciclopropilamina (1,14 ml; 16 mmoles), HOAt (1,49 g; 11 mmol) y DMAP (134 mg; 1 mmol) en 70 ml de DMF seco, se añadieron 3,07 g de EDC (16 mmoles) en una porción. Se dejó reposar la mezcla resultante bajo N_{2} durante 8 h. Luego se diluyó la mezcla con 50 ml de Et_{2}O. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Después se eliminó el disolvente orgánico al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. EM (M+1^{+}) m/z 234.
Etapa B
Preparación de
174
A una solución del producto de la etapa A (1,72 g; 7,37 mmoles) en 9 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, se añadieron 2,18 g de tetrafluoroborato de trimetil-oxonio (14,7 mmoles) en una porción. Se dejó reposar la mezcla a T.A. durante 4 h. Entonces se eliminó el disolvente orgánico al vacío. Se volvió a disolver el residuo en 50 ml de Et_{2}O y se lavó con K_{2}CO_{3} ac. sat. frío (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml). Después se secó la capa de éter sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en 30 ml de tolueno seco. Se añadieron a la solución 0,79 g de etilcarbazato. Se calentó la mezcla a reflujo durante 38 h. Entonces se eliminó el disolvente orgánico al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título. EM (M+1^{+}) m/z 274.
Etapa C
Preparación de
175
Se calentó a 60ºC durante 12 h una mezcla del producto de la etapa B (1,53 g; 5,6 mmoles), bromuro de 4-metilbencilo (2,1 g; 11,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (7,7 g; 56 mmoles) en 25 ml de DMF seco. Entonces se diluyó la mezcla con 75 ml de Et_{2}O y se filtró. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N (3 x 15 ml) y salmuera (3 x 15 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título. EM (M+1^{+}) m/z 377.
Etapa D
Preparación de
176
A una solución del producto de la etapa C (1,01 g; 2,7 mmoles) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a -78ºC, se añadieron 0,8 ml de BBr_{3} (8,1 mmol) en gotas. Se calentó la solución resultante hasta 0ºC en 10 min y se mantuvo la misma temperatura durante 2 h. Entonces se diluyó la mezcla con 200 ml de Et_{2}O. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se eliminó el disolvente orgánico al vacío. Se disolvió el residuo en 25 ml de EtOH absoluto. Se añadieron a la solución 3,1 ml de 2-bromo-etilbutirato (21,2 mmoles), 1,26 g de K_{2}CO_{3} (9,1 mmol) y 365 mg de MgSO_{4} (3,03 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 70ºC durante 12 h. Se filtró el sólido y se eliminó el disolvente orgánico al vacío. Entonces se disolvió el residuo en 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título.
EM (M+1^{+}) m/z 478.
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Etapa E
Preparación de
177
A una solución del producto de la etapa D (490 mg; 1,03 mmoles) en 20 ml de EtOH, se añadió 1,0 ml de NaOH 5N. Se calentó a reflujo la solución resultante durante 30 min. Se eliminó el disolvente orgánico al vacío. Se disolvió el residuo en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1N (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). Entonces se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título. EM (M+1+) m/z 450.
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Ejemplo 22 Compuesto 22
178 
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Etapa A
Preparación de
179
Se trató con H_{2}SO_{4} (concentrado, 3 ml) una solución de metanol (500 ml) de ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico (Aldrich, 10,15 g; 0,056 moles), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se extrajo la solución resultante con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 150 ml) seguido de salmuera (1 x 150 ml), se secó después sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, se obtuvo el metiléster deseado como un aceite incoloro. C_{11}H_{14}O_{3} (PM = 194,23); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 195,1.
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Etapa B
Preparación de 
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180 
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Se trató con hidrato de hidrazina (30 g; 0,60 moles) una solución de metanol (60 ml) del metiléster de la etapa A (10,6 g; 0,055 moles) y se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo (300 ml). Se extrajo la solución resultante con H_{2}O (300 ml). Se volvió a extraer el extracto acuoso con acetato de etilo (300 ml), luego se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar un sólido blanco. Se suspendió el producto en hexano (100 ml) y luego se filtró para proporcionar la acil-hidrazida como un sólido blanco. C_{10}H_{14}N_{2}O_{2} (PM = 194,23); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 195,1.
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Etapa C
Preparación de 
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181 
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Se trató, con una solución de THF (50 ml) de isocianato de n-propilo (Aldrich, 5,3 ml; 0,057 moles) añadida en gotas durante 15 minutos, la solución de THF (125 ml) de la acil-hidrazida de la etapa B (9,2 g; 0,047 moles). Se agitó la mezcla durante una noche, durante la cual se formó un precipitado espeso. Se trató la suspensión resultante con metanol (100 ml) y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Entonces se concentró el disolvente para proporcionar la acil-semicarbazida deseada como un sólido blanco que se usó sin mayor purificación.
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Etapa D
Preparación de 
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182 
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Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa C (13,4 g; 0,048 moles) en metanol (100 ml), se trató con KOH (27 g; 0,48 moles), luego se calentó hasta 60ºC durante 16 h y hasta 85ºC durante 6 h más. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O, y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentraron para proporcionar la N-4-propil-triazolinona deseada como un sólido ligeramente amarillo.
C_{34}H_{19}N_{3}O_{2} (PM = 261,33); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 262,1.
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Etapa E
Preparación de 
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183 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa D (1,05 g; 4,0 mmoles) en DMF (25 ml) y se trató con \alpha-bromo-p-xileno (1,17 g; 6,3 mmoles) y K_{2}CO_{3} en polvo (3,17 g; 0,023 moles). Se calentó la mezcla resultante hasta 50ºC bajo un tubo secador durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en HCl acuoso (1N, 75 ml) y se extrajo en acetato de etilo (75 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó la N-2-p-metilbencil-triazolinona deseada como un aceite ligeramente amarillo. C_{22}H_{27}N_{3}O_{2} (PM = 365,48); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 366,1.
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Etapa F
Preparación de 
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184 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-2-p-metilbencil-triazolinona de la etapa E (0,95 g; 2,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta 0ºC bajo N_{2}. Se añadió a esta solución una solución de CH_{2}Cl_{2} en gotas (10 ml) de BBr_{3} (1,0 ml; 10,6 mmoles). Tras agitar durante 2 h a 0ºC, se detuvo la mezcla de reacción con la adición en gotas de metanol/CH_{2}Cl_{2}. Se vertió la mezcla de reacción en H_{2}O y se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró para proporcionar el fenol deseado como un aceite ligeramente amarillo. C_{21}H_{25}N_{3}O_{2}
(PM = 351,45); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 352,2.
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Etapa G
Preparación de 
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185 
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Se disolvió el fenol de la etapa F (0,81 g; 2,3 mmoles) en etanol (absoluto, 15 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (1,2 ml; 8,2 mmoles), K_{2}CO_{3} en polvo (1,4 g; 10,1 mmoles) y MgSO_{4} (1,0 g; 8,3 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC bajo un tubo secador durante una noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de celite y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con HCl acuoso (1N, 100 ml) seguido de salmuera. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó el etiléster deseado como un aceite. C_{27}H_{35}N_{3}O_{4} (PM = 465,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 466,2.
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Etapa H
Preparación de 
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186 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el etiléster de la etapa G (277,3 mg; 0,60 mmoles) en dioxano/H_{2}O (10 ml/3 ml) y se trató con LiOH (44 mg; 1,8 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante una noche y luego se concentró. Se diluyó el residuo resultante con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se extrajo con NaOH acuoso (1N, 2 x 25 ml). Se acidificaron los extractos acuosos combinados añadiendo con cuidado HCl acuoso (5N), y luego se extrajeron en CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{2} y se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro. C_{25}H_{31}N_{3}O_{4} (PM= 437,54); Espectroscopia de masas (MH^{+}) =438,2 (MH^{-}) = 436,3.
Ejemplo 23 Compuesto 23
187 
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Etapa A
Preparación de
188
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona del ejemplo 22, Etapa D (1,13 g; 4,3 mmoles) en DMF (25 ml) y se trató con bromuro de fenetilo (710 \mul; 5,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} en polvo (1,25 g; 9,0 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 50-60ºC bajo un tubo secador durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en HCl acuoso (1N, 75 ml) y se extrajo en acetato de etilo (100 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de 2:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) proporcionó la N-2-fenetil-triazolinona como un aceite. C_{22}H_{27}N_{3}O_{2} (PM = 365,48); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 366,1.
Etapa B
Preparación de
189
Se disolvió la N-2-fenetil-triazolinona de la etapa A (0,83 g; 2,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta 0ºC bajo N_{2}. Se añadió en gotas a esta solución una solución de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) de BBr_{3} (1,0 ml; 10,6 mmoles). Tras agitar durante 2 h a 0ºC, se detuvo la mezcla de reacción mediante la adición en gotas de metanol/CH_{2}Cl_{2}. Se vertió la mezcla resultante en H_{2}O y se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se concentró para proporcionar el fenol deseado como un aceite ligeramente amarillo. C_{21}H_{25}N_{3}O_{2} (PM = 351,45); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 352,2.
Etapa C
Preparación de
190
Se disolvió el fenol de la etapa B (0,78 g; 2,2 mmoles) en etanol (absoluto, 15 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (1,2 ml; 8,2 mmoles), K_{2}CO_{3} en polvo (1,4 g; 10,1 mmoles) y MgSO_{4} (1,0 g; 8,3 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC bajo un tubo secador durante una noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de celite y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con HCl acuoso (1N, 100 ml) seguido de salmuera. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó el etiléster deseado como un aceite. C_{27}H_{35}N_{3}O_{4} (PM = 465,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 466,3.
Etapa D
Preparación de
191
Se disolvió el etiléster de la etapa C (0,78 g; 1,7 mmoles) en dioxano/H_{2}O (20 ml; 3/1) y se trató con LiOH (122 mg; 5,1 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante una noche y luego se concentró. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (50 ml) y se extrajo con HCl acuoso (1N, 50 ml). Se volvió a extraer el extracto orgánico con NaOH acuoso (1N, 1 x 50 ml). Se acidificó el lavado acuoso resultante mediante la adición de HCl acuoso (5N) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro. C_{25}H_{31}N_{3}O_{4}
(PM = 437,54); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 438, 2; (MH^{-}) = 436,3.
Ejemplo 24 Compuesto 24 
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192 
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Etapa A
Preparación de 
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193 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona del ejemplo 22, Etapa D (1,07 g; 4,1 mmol) en DMF (25 ml) y se trató con bromuro de 3-fenilpropilo (750 \mul; 4,9 mmoles) y K_{2}CO_{3} en polvo (1,2 g; 8,7 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 50-60ºC bajo un tubo secador durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en HCl acuoso (1N, 75 ml) y se extrajo en acetato de etilo (100 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó la N-2-(3-fenilpropil)triazolinona deseada como un aceite ligeramente amarillo. C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} (PM = 379,51); espectroscopia de masas (MH^{+}) =
380,1.
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Etapa B
Preparación de 
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194 
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Se disolvió la N-2-(3-fenilpropil)triazolinona de la etapa A (0,92 g; 2,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta 0ºC bajo N_{2}. A esta solución, se añadió una solución de CH_{2}Cl_{2} en gotas (10 ml) de BBr_{3} (0,60 ml; 5,6 mmoles). Tras agitar durante aproximadamente 1,5 h a 0ºC, se detuvo la mezcla de reacción mediante la adición en gotas de metanol/CH_{2}Cl_{2}. Se vertió la mezcla de reacción en H_{2}O y se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{2}, y luego se concentraron para proporcionar el fenol crudo como un aceite incoloro (usado sin mayor purificación). C_{22}H_{27}N_{3}O_{2} (PM = 365,48); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 366,2.
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Etapa C
Preparación de 
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195 
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Se disolvió el fenol de la etapa B (0,91 g; 2,5 mmoles) en etanol (absoluto, 15 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (1,2 ml; 8,2 mmoles), K_{2}CO_{2} en polvo (1,4 g; 10,1 mmol) y MgSO_{4} (0,62 g; 5,2 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC bajo un tubo secador durante una noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de celite y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo resultante con HCl acuoso (0,5N, 75 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentraron para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de 5:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) proporcionó el etiléster deseado como un aceite incoloro. C_{28}H_{37}N_{3}O_{4} (PM = 479,62); espectroscopia de masas
(MH^{+}) = 480,2.
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Etapa D
Preparación de
196
Se disolvió el etiléster de la etapa C (0,82 g; 1,7 mmoles) en dioxano/H_{2}O (16 ml; 3/1) y se trató con LiOH (140 mg; 5,8 mmoles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h, y luego a 45ºC durante 2 h más. Se concentró la mezcla y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (50 ml) para extraerlo con HCl acuoso. Se volvió a extraer el extracto orgánico con NaOH acuoso (1N, 1 x 50 ml). Se acidificó el lavado acuoso resultante mediante la adición de HCl acuoso (5N) y luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro. C_{26}H_{33}N_{3}O_{4}
(PM = 451,25); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 452,3; (MH^{-}) = 450,3.
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Ejemplo 25 Compuesto 25 
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197 
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Etapa A
Preparación de 
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198 
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Se enfrió hasta 0ºC una solución de cloruro de metileno (300 ml) de 3-(4-metoxifenil)-1-propanol (Aldrich, 15,0 g; 0,090 moles) y se agitó. Se añadió lentamente clorocromato de piridinio (Aldrich, 23,4 g; 0,108 moles) a la solución que luego fue calentada hasta la temperatura ambiente, colocada bajo un tubo secador y agitada durante un fin de semana (aprox. 72 h). Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de Florisil (Aldrich) y se concentró el filtrado para proporcionar el producto crudo como un aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (6:1)) proporcionó el 3-(4-metoxifenil)propionaldehído deseado como un aceite amarillo pálido.
\newpage
Etapa B
Preparación de 
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199 
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Se trató una solución acuosa (18 ml) del aldehído de la etapa A (8,5 g; 0,052 moles) con trietilfosfonoacetato (Aldrich, 14,0 g; 0,062 moles) y carbonato de potasio (14,4 g; 0,104 moles). Se agitó la solución bifásica a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más agua (60 ml) a la mezcla que fue extraída con hexanos (x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó el producto crudo como un aceite. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (10:1)) proporcionó el etiléster insaturado deseado.
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Etapa C
Preparación de 
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200 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó en un matraz de tres bocas una solución de acetato de etilo (100 ml) del etiléster insaturado de la etapa B (6,2 g; 0,026 moles). Se reemplazó la atmósfera del matraz con nitrógeno alternando el vacío y el nitrógeno dentro del matraz. Se añadió paladio sobre carbono (5%), se volvió a purgar la atmósfera y entonces se introdujo en un balón de hidrógeno mientras se agitaba durante una noche. Se reemplazó la atmósfera de hidrógeno con nitrógeno como anteriormente, se filtró la mezcla resultante a través de un lecho corto de celite y se lavó la torta de masa filtrante con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para proporcionar el producto saturado deseado como un aceite claro.
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Etapa D
Preparación de 
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201 
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Se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 4 horas una solución de etanol del éster de la etapa C (6,0 g; 0,025 moles) e hidrato de hidrazina (EM Sciences, 12,7 g; 0,254 moles), luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante un fin de semana (aprox. 72 h). Se concentró la solución resultante, se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó un producto sólido que fue lavado con hexanos y filtrado para proporcionar la acil-hidrazida deseada como un sólido blanco. C_{12}H_{18}O_{2}N_{2} (PM = 222,29); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 223,2.
\newpage
Etapa E
Preparación de
202
Se trató una solución de tetrahidrofurano (25 ml) de la acil-hidrazida de la etapa D (2,6 g; 0,012 moles) con isocianato de propilo (Aldrich, 1,2 g; 0,014 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche, durante la cual se formó un precipitado. Se trató la suspensión resultante con metanol y se agitó durante 30 minutos más. Entonces se evaporó el disolvente para proporcionar la acil-semicarbazida deseada como un sólido blanco, que se usó sin mayor purificación
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Etapa F
Preparación de
203
Se agitó una solución de metanol (50 ml) de la acil-semicarbazida de la etapa E (3,4 g; 0,011 moles) y se trató con hidróxido de potasio sólido (6,2 g; 0,110 moles). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 48 h. Se enfrió la mezcla resultante, se añadió a agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido que fue lavado con hexano para proporcionar la N-4-propil-triazolinona deseada como un sólido blanco. C_{16}H_{23}N_{3}O_{2}
(PM = 289); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 290,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
Preparación de
204
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa F (1,2 g; 0,0042 moles) en DMF (25 ml), y se trató con \alpha-bromo-p-xileno (Aldrich, 1,2 g; 0,0063 moles) y carbonato potásico en polvo (Aldrich, 2,3 g; 0,0168 moles). Se calentó la mezcla resultante hasta 45ºC durante 2 h, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió la mezcla de reacción a HCl acuoso (1N, 75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un aceite. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente: hexanos hasta hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó la N-2-p-metilbencil-triazolinona deseada.
\newpage
Etapa H
Preparación de
205
Se disolvió la N-2-p-metilbencil-triazolinona de la etapa G (1,2 g; 0,0031 moles) en cloruro de metileno (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC bajo un tubo secador. Se añadió una solución de tribromuro de boro (0,6 ml; 0,006 moles) en cloruro de metileno (5 ml) en gotas. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h. Se añadieron dos equivalentes más de tribromuro de boro (0,6 ml; 0,006 moles) y se continuó agitando durante 0,5 h más. Se detuvo la reacción mediante la adición en gotas de metanol (4 ml) en cloruro de metileno (4 ml). Se añadió la reacción a 60 ml más de cloruro de metileno y se lavó con agua. Entonces se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el fenol deseado como un sólido amarillo. C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} (PM = 379,5); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 380,3.
Etapa I
Preparación de
206
Se disolvió el fenol de la etapa H (1,0 g; 0,0026 moles) en etanol (absoluto, 25 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (Aldrich, 1,5 g; 1,1 ml; 0,0078 moles), carbonato potásico en polvo (Aldrich, 1,4 g; 0,010 moles) y sulfato de magnesio (0,3 g; 0,0026 moles). Se agitó la mezcla resultante y se calentó hasta 60ºC bajo un tubo secador durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de celite y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo y se lavó con HCl (1N) y salmuera. Entonces se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó el etiléster deseado. C_{29}H_{39}N_{3}O_{4} (PM = 493,6); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 494,3.
Etapa J
Preparación de
207
Se disolvió el etiléster de la etapa I (0,6 g; 0,0012 moles) en metanol (6 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (0,06 g; 0,0024 moles) en agua (6 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió la mezcla de reacción a acetato de etilo (70 ml) y se lavó con agua, lo que dio como resultado una emulsión que fue descompuesta mediante la adición de HCl (1N). Se extrajo ésta con acetato de etilo (x 2). Se combinaron estas dos capas y se extrajeron con NaOH (1N), se acidificó la capa acuosa con HCl (5N) y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Se combinaron estas dos capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite. C_{27}H_{35}N_{3}O_{4} (PM = 465,6); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 466,3; (MH^{-}) = 464,3.
Ejemplo 26 Compuesto 26
208
Etapa A
Preparación de
209
Se disolvió la acil-hidrazida del ejemplo 25, Etapa D (2,6 g; 0,012 moles) en tetrahidrofurano (25 ml) y se trató con isocianato de etilo (Aldrich, 1,2 g; 0,014 moles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se trató la suspensión resultante con metanol y se agitó durante 30 minutos más. Entonces se evaporó el disolvente para proporcionar la acil-semicarbazida deseada como un sólido blanco que se usó sin mayor purificación.
Etapa B
Preparación de
210
Se agitó una solución de metanol (50 ml) de la acil-semicarbazida de la etapa A (3,3 g; 0,011 moles) y se trató con hidróxido de potasio sólido (6,2 g; 0,11 moles). Se calentó la mezcla a 60ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla resultante, se añadió a agua (125 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó la N-4-etil-triazolinona deseada como un sólido blanco. C_{15}H_{21}N_{3}O_{2} (PM = 275,35); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 276,1.
Etapa C
Preparación de
211
Se añadió lentamente la N-4-etil-triazolinona de la etapa B (1,2 g; 0,0044 moles) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,3 g; 0,009 moles), bajo una corriente de nitrógeno. Se agitó la suspensión resultante durante 45 min y después se trató con \alpha-bromo-p-xileno (Aldrich, 1,2 g; 0,006 moles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió lentamente la mezcla de reacción a HCl acuoso (1N, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un aceite. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente: hexanos:acetato de etilo (1:1) a acetato de etilo:hexanos (4:1)) proporcionó la N-2-p-metilbencil-triazolinona deseada.
Etapa D
Preparación de
212
Se disolvió la N-2-p-metilbencil-triazolinona de la etapa C (1,1 g; 0,0029 moles) en cloruro de metileno (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC bajo un tubo secador. Se añadió una solución de tribromuro de boro (0,4 ml; 0,004 moles) en cloruro de metileno en gotas durante 5 min. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 min, y luego se añadió otra solución de tribromuro de boro (0,4 ml; 0,004 moles) en cloruro de metileno y se continuó agitando durante 1 h. Se detuvo la reacción mediante la adición en gotas de metanol (2 ml). Se añadió la reacción a 100 ml más de agua y se extrajo con cloruro de metileno (x 3). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó el fenol deseado como un sólido blanco. C_{22}H_{27}N_{3}O_{2}
(PM = 365,48); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 366,2.
Etapa E
Preparación de
213
Se disolvió el fenol de la etapa D (0,8 g; 0,0022 moles) en etanol (absoluto, 20 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (Aldrich, 1,3 g; 0,0066 moles), carbonato potásico en polvo (Aldrich, 1,2 g; 0,0088 moles) y sulfato de magnesio (0,2 g; 0,002 moles). Se agitó la mezcla resultante y se calentó hasta 65ºC bajo un tubo secador durante 48 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de celite y se concentró el filtrado para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente: hexanos:acetato de etilo (3:2) a hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó el etiléster deseado. C_{28}H_{37}N_{3}O_{4} (PM = 479,62); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 480,3.
Etapa F
Preparación de
214
Se disolvió el etiléster de la etapa E (0,75 g; 0,0016 moles) en metanol (7 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (0,08 g; 0,0032 moles) en agua (7 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC durante 1 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua (60 ml) y se lavó con éter. Se acidificó la capa acuosa con HCl acuoso (conc.) hasta un pH de 4 y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Se combinaron estas dos capas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite. C_{26}H_{33}N_{3}O_{4} (PM = 451,57); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 452,2; (MH^{-}) = 450,3.
Ejemplo 27 Compuesto 27
215 
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Etapa A
Preparación de
216
Se trató una solución de metanol (75 ml) de ácido benciloxiacético (Aldrich, 15,0 g; 0,090 moles) con H_{2}SO_{4} (concentrado, 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se extrajo la solución resultante con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 150 ml) seguido de salmuera (1 x 150 ml), y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, se obtuvo el metiléster deseado como un aceite incoloro. C_{10}H_{12}O_{3} (PM = 180,21); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 195,1.
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Etapa B
Preparación de
217
Se trató una solución de metanol (100 ml) del metiléster de la etapa A (6,45 g; 0,036 moles) con hidrato de hidrazina (20 ml; 0,41 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante varios días. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml). Se extrajo la solución resultante con H_{2}O (200 ml). Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar la acil-hidrazida deseada como un aceite.
\newpage
Etapa C
Preparación de
218
Se enfrió hasta 0ºC una solución de THF (50 ml) de el acil-hidrazida de la etapa B (3,56 g; 0,020 moles) y se trató con una solución de THF (25 ml) de isocianato de n-propilo (Aldrich, 2,3 ml; 0,024 moles) añadido en gotas durante 15 minutos. Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche durante la cual se formó un precipitado espeso. Se trató la suspensión resultante con metanol (25 ml) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se concentró entonces el disolvente para proporcionar la acil-semicarbazida deseada como un sólido blanco que se usó sin mayor purificación. C_{13}H_{19}N_{3}O_{3} (PM = 265,31); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 266,1.
Etapa D
Preparación de
219
Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa C (5,02 g; 18,9 mmoles) en metanol (75 ml), se trató con KOH (10,2 g; 18,2 mmoles) y luego se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O (300 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x 300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4,} luego se concentraron para proporcionar la N-4-propil-triazolinona deseada como un sólido ligeramente amarillo. C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} (PM = 247,30); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 248,1.
Etapa E
Preparación de
220
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa D (4,32 g; 17,5 mmoles) en DMF (100 ml) y se trató con \alpha-bromo-p-xileno (4,0 g; 21,6 mmoles) y K_{2}CO_{3} en polvo (5,2 g; 38 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 50ºC bajo un tubo secador durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en HCl acuoso (1N, 200 ml) y se extrajo en acetato de etilo (200 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita proporcionó la N-2-p-metilbencil-triazolinona deseada como un aceite ligeramente amarillo. C_{21}H_{25}N_{3}O_{2}
(PM = 351,45); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 352,2.
Etapa F
Preparación de
221
A una suspensión que contenía Pd/C al 5% (320 mg) en etanol (50 ml), se añadió el benciléter de la etapa E (2,9 g; 8,25 mmoles) como una solución de THF (50 ml). Se purgó la mezcla resultante con nitrógeno y después con hidrógeno. Se mantuvo una atmósfera de hidrógeno sobre la mezcla de reacción por medio de un balón. Tras 48 horas, se estimó que sólo se había completado el 50% de la reacción (CCF y EM). Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de un lecho corto de celite. Se concentró el filtrado resultante hasta obtener un aceite y se volvió a disolver en CH_{3}OH (50 ml). Se añadió una suspensión que contenía Pd/C al 5% (210 mg) en CH_{3}OH (10 ml) y se purgó la mezcla con nitrógeno. Se estableció una atmósfera de hidrógeno como la anterior y se mantuvo durante 5 días. Se volvió a eliminar el catalizador mediante filtración a través de un lecho corto de celite. La concentración del filtrado proporcionó el producto crudo que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente: de 5:1 a 1:2 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar el alcohol deseado como un sólido blanco. C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}
(PM = 261,33); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 262,0.
Etapa G
Preparación de
222
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 130 mg; 3,25 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC, se añadió una solución de DMF (5 ml) del alcohol de la etapa F (383,7 mg; 1,47 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 5 minutos y luego se trató con una solución de DMF (5 ml) de 2-[4-(bromometil)fenoxi]-2-metil-propionato de etilo (registro 58336-71-3; 457,2 mg; 1,52 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Luego se vertió la mezcla en HCl acuoso (1 N, 100 ml) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se lavó el extracto orgánico una segunda vez con HCl acuoso (1 N) seguido de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (3:1)) proporcionó el producto deseado como un aceite amarillo. El análisis de RMN indicó la presencia de DMF por lo que se disolvió el aceite en Et_{2}O (50 ml) y se lavó con HCl acuoso (1 N, 50 ml) seguido de salmuera (1 x 50 ml). Se secó la solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (3:1)) proporcionó el etiléster deseado. C_{27}H_{35}N_{3}O_{5} (PM = 481,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 482,2.
\newpage
Etapa H
Preparación de
223
Se disolvió el etiléster de la etapa G (252,9 mg; 0,53 mmoles) en dioxano/H_{2}O (15 ml/5 ml) y se trató con LiOH (50 mg; 2, 1 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante una noche y luego se concentró. Se diluyó el residuo resultante con H_{2}O (70 ml) y se lavó con Et_{2}O (1 x 75 l). Se acidificó el extracto acuoso con HCl acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro espeso. C_{25}H_{31}N_{3}O_{5} (PM = 453,54); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 454,2; (MH^{-}) = 452,2.
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Ejemplo 28 Compuesto 28
224
Etapa A
Preparación de
225
Se enfrió hasta 0ºC una solución de alcohol 4-metoxibencílico (11 ml; 0,088 moles) en cloruro de metileno (865 ml) y luego se trató con trietilamina (18 ml; 0,129 moles). Se añadió cloruro de acetilo (7,2 ml; 0,101 moles) a la mezcla. Se dejó agitando la reacción durante una hora. Se lavó la solución con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se secó después sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la capa orgánica para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón.
\newpage
Etapa B
Preparación de 
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226 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el acetato de la etapa A (13 g; 0,072 moles) en cloruro de metileno (600 ml) y se trató con 1-metoxi-1-trimetilsiloxi-2-metil-1-propeno (Aldrich, 29 ml; 0,193 moles) seguido de Mg(ClO_{4})_{2} (1,7 g; 0,0073 moles). Se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se lavó la solución con agua y luego con salmuera. Se concentró la capa orgánica para proporcionar un aceite amarillo. El material se utilizó sin mayor purificación.
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Etapa C
Preparación de 
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227 
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Se enfrió hasta 0ºC una solución de BBr_{3} (9 ml; 0,048 moles) en cloruro de metileno (180 ml) y se trató con una solución del metiléster de la etapa B (10,56 g; 0,095 moles) en cloruro de metileno (180 ml). Se dejó agitando la reacción durante treinta minutos. Se añadieron cloruro de metileno y metanol (1:1; 70 ml) para detener la reacción. Se concentró el disolvente. La purificación del residuo mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (3:1)) proporcionó el fenol como un aceite incoloro.
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Etapa D
Preparación de 
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228 
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Se trató una solución de THF del fenol de la etapa C (173,3 mg; 0,83 mmoles) y el alcohol del ejemplo 27, Etapa F (204,5 mg; 0,78 mmoles) con trifenilfosfina (218,5 mg; 0,83 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (145 \mul; 0,92 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se lavó la solución orgánica con H_{2}O (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (4:1)) proporcionó el metiléster deseado como un aceite. C_{26}H_{33}N_{3}O_{4} (PM = 451,57); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 452,2.
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Etapa E
Preparación de
229
Se disolvió el metiléster de la etapa D (190 mg; 0,42 mmoles) en dioxano/H_{2}O (6 ml/3 ml) y se trató con LiOH (50 mg; 2,1 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante una noche y luego se concentró. Se diluyó el residuo resultante con H_{2}O (50 ml) y se lavó con Et_{2}O (1 x 50 ml). Se acidificó el extracto acuoso con HCl acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de 1:1 a 1:2 de hexanos:acetato de etilo) proporcionó el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro. C_{25}H_{31}N_{3}O_{4} (PM = 437,54); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 438,1; (MH^{-}) = 436,1.
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Ejemplo 29 Compuesto 29
230
Etapa A
Preparación de
231
Se trató una solución de DMF (65 ml) del fenol del ejemplo 28, Etapa C (2,1 g; 0,010 moles) y 4-bromobutirato de metilo (2,2 g; 0,012 moles) con K_{2}CO_{3} en polvo (4,0 g; 0,030 moles) y MgSO_{4} (4,0 g; 0,033 moles). Se calentó la mezcla resultante hasta 60-70ºC bajo un tubo secador. Tras calentar durante una noche, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de celite. Se diluyó el filtrado con HCl acuoso (1N, 150 ml) y se extrajo con Et_{2}O. Se lavó la solución orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (10:1)) proporcionó el metiléster deseado como un aceite ligeramente amarillo. C_{17}H_{24}O_{5} (PM = 308,38); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 309,1.
Etapa B
Preparación de 
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232 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de metanol (76 ml) del metiléster de la etapa A (2 g; 0,0065 moles) con hidrato de hidrazina (0,95 ml; 0,019 moles) y se agitó durante una noche. Se añadió más hidrato de hidrazina (0,95 ml; 0,019 moles) para hacer que la reacción se completara. Se concentró el disolvente y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua seguida de salmuera, y luego se evaporó hasta producir la acil-hidrazida deseada como un aceite amarillo. C_{16}H_{24}N_{2}O_{4} (PM = 308,38); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 309,2.
Etapa C
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de THF (20 ml) de la acil-hidrazida de la etapa B (2 g; 0,006 moles) con una solución de THF (20 ml) de isocianato de n-propilo (Aldrich, 0,791 ml; 0,0084 moles), añadida en gotas. Se agitó la mezcla durante una noche. Se concentró el disolvente para proporcionar una producción cuantitativa de la acil-semicarbazida deseada que fue usada sin mayor purificación.
Etapa D
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa C (2,68 g; 0,0068 moles) en metanol y se trató con KOH (3,82 g; 0,068 moles). Se sometió la reacción a reflujo durante una noche. Tras enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y entonces se acidificó la reacción usando HCl 1N hasta un pH = 3. Entonces se extrajo la capa acidificada con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se diluyó el material resultante con metanol y se trató con una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} conc. Se agitó la solución durante una noche. Se evaporó el disolvente y luego se diluyó el residuo con cloruro de metileno y se lavó con agua. Se concentró la capa orgánica para proporcionar el metiléster. C_{20}H_{29}N_{3}O_{4} (PM = 375,47); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 376,2.
\newpage
Etapa E
Preparación de
235
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa D (1,5 g; 0,004 moles) en DMF (7 ml) y se trató con \alpha-bromo-p-xileno (1,11 g; 0,006 moles) y K_{2}CO_{3} en polvo. Se agitó la mezcla resultante durante una noche a 67ºC. Se retiró la fuente de calor y se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se extrajo la capa orgánica con agua seguida de salmuera, se secó y luego se concentró. La purificación del aceite amarillo mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (4:1)) proporcionó la N-4-p-metil-bencil-triazolinona deseada. C_{28}H_{37}N_{3}O_{4} (PM = 479,62); espectroscopia de masas (MH^{+}) =480,3.
Etapa F
236
Se disolvió el metiléster de la etapa E (0,160 g; 0,00033 moles) en etanol (6 ml) y se trató con NaOH 2N (3 ml). Se sometió la reacción a reflujo durante una hora. Se enfrió la reacción y se añadió agua (20 ml) a la solución. Entonces se acidificó la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3, y luego se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica hasta proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro. C_{27}H_{35}N_{3}O_{4} (PM = 465,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 466,3.
Ejemplo 30 Compuesto 30
237 
\newpage
Etapa A
Preparación de
238
Se combinaron en un matraz butirato de metil-4-bromo (3 g; 0,0166 moles) y etiléster de ácido 2-(4-hidroxifenil)-2-metil-propanoico (Patente estadounidense de American Home Products N.º: 3795691; 3,13 g; 0,014 moles) y se calentó hasta 70ºC. Se agitó la reacción durante una noche. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción a través de celite. Se diluyó el filtrado con agua y se extrajo con etiléter. Se lavó la capa orgánica con salmuera, luego se concentró. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (4:1)) proporcionó el diéster deseado como un aceite amarillo. C_{17}H_{24}O_{6} (PM = 324,38); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 325,2.
Etapa B
Preparación de
239
Se trató una solución de metanol (60 ml) del diéster de la etapa A (1,64 g; 0,005 moles) con hidrato de hidrazina (1,23 ml; 0,025 moles) y se agitó durante una noche. Se añadió más hidrato de hidrazina (2,46 ml; 0,050 moles) y se agitó la reacción durante una noche. Se evaporó el disolvente. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo y se lavó con agua seguida de salmuera. La concentración de la capa orgánica proporcionó la acil-hidrazida.
Etapa C
Preparación de
240
Se trató una solución de THF (10 ml) de la acil-hidrazida de la etapa B (0,860 g; 0,00265 moles) con una solución de THF (10 ml) de isocianato de n-propilo (Aldrich, 0,323 ml; 0,00345 moles) añadido en gotas. Se agitó la mezcla durante una noche. Se concentró el disolvente para proporcionar una producción cuantitativa de la acil-semicarbazida deseada que fue usada sin mayor purificación.
Etapa D
Preparación de
241
Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa C (1 g; 0,0026 moles) en metanol y se trató con KOH (1,48 g; 0,026 moles). Se sometió la mezcla a reflujo durante una noche. Tras enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y después se acidificó la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3. Entonces se extrajo la capa acidificada con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se diluyó el material resultante con metanol y se trató con una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} conc. Se agitó la solución durante una noche. Se evaporó el disolvente y luego se diluyó el residuo con cloruro de metileno y se lavó con agua. Se concentró la capa orgánica para proporcionar la N-4-propil-triazolinona deseada.
C_{19}H_{27}N_{3}O_{5} (PM = 377,44); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 378,2.
Etapa E
Preparación de
242
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa D (0,92 g; 0,0024 moles) en DMF (7 ml) y se trató con \alpha-bromo-p-xileno (0,476 ml; 0,0036 moles) y K_{2}CO_{3} en polvo (1,68 g; 0,012 moles). Se agitó la mezcla resultante durante dos horas a 67ºC. Se retiró la fuente de calor y se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se extrajo la capa orgánica con agua seguida de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. La purificación del aceite amarillo mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó la N-2-p-metil-bencil-triazolinona deseada como un aceite amarillo.
C_{27}H_{35}N_{3}O_{5} (PM = 481,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 482,3.
Etapa F
Preparación de
243
Se disolvió el metiléster de la etapa E (0,250 g; 0,0005 moles) en etanol (8 ml) y se trató con NaOH 2N (4 ml). Se sometió la reacción a reflujo durante treinta minutos. Se enfrió la reacción y se añadió agua (10 ml) a la solución. Se acidificó entonces la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3 y luego se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica hasta proporcionar el ácido carboxílico deseado. C_{26}H_{33}N_{3}O_{5} (PM = 467,57); espectroscopia de masas. (MH^{+}) = 468,2.
Ejemplo 31 Compuesto 31
244
Etapa A
Preparación de
245
Se añadió clorocromato de piridinio (14,2 g; 0,066 moles) lentamente a una solución de 4-(4-metoxifenil)-1-butanol (10 g; 0,055 moles) en cloruro de metileno a 0ºC. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de Florisil y se evaporó el disolvente. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (4:1)) proporcionó el aldehído deseado como un aceite incoloro.
Etapa B
Preparación de
246
Se combinó el aldehído de la etapa A (6,28 g; 0,035 moles) con fosfonoacetato de trietilo (Aldrich, 8,39 ml; 0,042 moles) y carbonato de potasio (9,66 g; 0,07 moles) en agua (120 ml), y se agitó durante una noche. Se añadió dioxano (120 ml) y se agitó la reacción durante varios días. Se extrajo la solución con hexanos. Se evaporó la capa orgánica. Se purificó el material resultante mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (4:1)) para proporcionar la olefina.
Etapa C
Preparación de
247
Se disolvió la olefina de la etapa B (2,5 g; 0,010 moles) en acetato de etilo (40 ml) y se purgó con nitrógeno. Tras la adición del Pd/C al 5% (0,40 g), se purgó la solución con nitrógeno y después se liberó gas de H_{2} a través del sistema. Se agitó la reacción durante una noche. Se filtró la solución a través de un lecho corto de celite. Se concentró el disolvente para proporcionar el metiléter deseado que se usó sin mayor purificación.
\newpage
Etapa D
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
248 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el metiléter, preparado según lo descrito en la etapa C (3,92 g; 0,016 moles) en cloruro de metileno (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución, se añadió una solución en gotas de BBr_{3} (4,5 ml; 0,48 moles) en cloruro de metileno (20 ml). Tras agitar durante aproximadamente 45 minutos a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se detuvo mediante la adición en gotas de metanol/cloruro de metileno. Durante la detención, se produjo la transesterificación del etiléster en el metiléster. Se concentró el disolvente para proporcionar un aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (4:1)) proporcionó el fenol deseado.
Etapa E
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
249 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el fenol de la etapa D (2,5 g; 0,011 moles) en etanol (absoluto, 40 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (11,56 ml; 0,079 moles), K_{2}CO_{3} en polvo (4,55 g; 0,033 moles) y MgSO_{4}. Se agitó la reacción durante una noche a 75ºC. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo y se extrajo con agua seguida de salmuera. Se concentró la capa orgánica hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (9:1)) proporcionó el diéster deseado.
Etapa F
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de metanol (76 ml) del diéster de la etapa E (2,65 g; 0,0076 moles) con hidrato de hidrazina (1,84 ml; 0,038 moles) y se agitó durante una noche. Tras aproximadamente seis horas, se añadió más hidrato de hidrazina (1,84 ml; 0,038 moles) y se agitó la reacción durante una noche. Se volvió a añadir más hidrato de hidrazina (1,84 ml; 0,038 moles). Tras varias horas, se detuvo la reacción y se evaporó el disolvente. Se purificó la mezcla resultante mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente: acetato de etilo al 100% a acetato de etilo:metanol (6:1)) para proporcionar la acil-hidrazida deseada.
\newpage
Etapa G
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de THF (7 ml) de la acil-hidrazida de la etapa F (0,5 g; 0,0015 moles) con una solución de THF (7 ml) de isocianato de n-propilo (Aldrich, 0,181 ml; 0,0019 moles) añadido en gotas. Se agitó la mezcla durante una noche. Se concentró el disolvente para proporcionar una producción cuantitativa de la acil-semicarbazida deseada que fue usada sin mayor purificación.
Etapa H
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
252 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa G (1 g; 0,0024 moles) en metanol y se trató con KOH (1,34 g; 0,024 moles). Se sometió la reacción a reflujo durante una noche. Tras enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se acidificó entonces la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3. Luego se extrajo la capa acidificada con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se diluyó el material resultante con metanol y se trató con una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} conc. Se agitó la solución durante una noche. Se evaporó el disolvente, luego se diluyó el residuo con cloruro de metileno y se lavó con agua. Se concentró la capa orgánica para proporcionar la N-4-propil-triazolinona deseada. C_{21}H_{31}N_{3}O_{4} (PM 389,50); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 390,3.
Etapa I
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa H (0,5 g; 0,0013 moles) en DMF (7 ml) y se trató con \alpha-bromo-p-xileno (0,885 g; 0,0064 moles) y K_{2}CO_{3} en polvo (0,885 g; 0,0064 moles). Se agitó la mezcla resultante durante noventa minutos a 67ºC. Se retiró la fuente de calor y se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se extrajo la capa orgánica con agua seguida de salmuera, se secó y luego se concentró. La purificación del aceite amarillo mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (2:1)) proporcionó la N-2-p-metil-bencil-triazolinona deseada. C_{29}H_{39}N_{3}O_{4} (PM = 493,65); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 494,3.
Etapa J
Preparación de
254
Se disolvió el metiléster de la etapa I (0,129 g; 0,00026 moles) en etanol (4 ml) y se trató con NaOH 2N (2 ml). Se sometió la reacción a reflujo durante cuarenta y cinco minutos. Se enfrió la reacción y se añadió agua (10 ml) a la solución. Se acidificó entonces la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3 y luego se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica hasta proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro. C_{28}H_{37}N_{3}O_{2}
(PM = 479,62); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 480,3.
Ejemplo 32 Compuesto 32
255
Etapa A
Preparación de
256
Se trató una solución de metanol (75 ml) de ácido 3-(3-metoxifenil)propiónico (Aldrich, 10,0 g; 0,055 moles) con H_{2}SO_{4} (concentrado, 2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se extrajo la solución resultante con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 150 ml) seguido de salmuera (1 x 150 ml) y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, se obtuvo el metiléster deseado como un aceite amarillento. C_{11}H_{14}O_{3} (PM = 194,23); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 195,0.
Etapa B
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
257 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de metanol (100 ml) del metiléster de la etapa A (10,3 g; 0,053 moles) con hidrato de hidrazina (30 ml; 0,60 moles) y se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml). Se lavó la solución resultante con H_{2}O (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar la acil-hidrazida deseada como un sólido blanco. C_{10}H_{14}N_{2}O_{2} (PM = 194,23); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 195,1.
Etapa C
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
258 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de THF (125 ml) de la acil-hidrazida de la etapa B (7,3 g; 0,038 moles) con una solución de THF (25 ml) de isocianato de n-propilo (Aldrich, 4,5 ml; 0,048 moles) añadida en gotas durante 15 minutos. Se agitó la mezcla durante una noche, durante la cual se formó un precipitado espeso. Se trató la suspensión resultante con metanol (100 ml) y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Se concentró entonces el disolvente para proporcionar la acil-semicarbazida deseada como un sólido blanco que se usó sin mayor purificación. C_{14}H_{21}N_{3}O_{3} (PM = 279,34); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 280,2.
Etapa D
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
259 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa C (10,0 g; 0,036 moles) en metanol (200 ml), se trató con KOH (20 g; 0,36 moles), y luego se sometió a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x 500 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentraron para proporcionar la N-4-propil-triazolinona deseada como un aceite amarillo. C_{14}H_{19}N_{3}O_{2} (PM = 261,33); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 262,1.
\newpage
Etapa E
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
260 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa D (1,25 g; 4,8 mmoles) en DMF (25 ml) y se trató con \alpha-bromo-p-xileno (1,36 g; 7,3 mmoles) y K_{2}CO_{3} en polvo (4,2 g; 0,030 moles). Se calentó la mezcla resultante hasta 50ºC bajo un tubo secador durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en HCl acuoso (1N, 200 ml) y se extrajo en acetato de etilo (200 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera (1 x 200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de 2:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) proporcionó la N-2-p-metilbencil-triazolinona deseada como un aceite incoloro. C_{22}H_{27}N_{3}O_{2} (PM =365,48); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 366,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
261 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-2-p-metilbencil-triazolinona de la etapa E (1,06 g; 0,0029 moles) en cloruro de metileno (15 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución, se añadió una solución en gotas de BBr_{3} (0,548 ml; 0,0058 moles) en cloruro de metileno (5 ml). Tras agitar durante dos horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se detuvo mediante la adición de metanol/cloruro de metileno en gotas. Se concentró el disolvente y se disolvió el material resultante en cloruro de metileno. Se extrajo la capa orgánica con agua seguida de salmuera. Tras la evaporación del disolvente, se obtuvo el fenol deseado. C_{21}H_{25}N_{3}O_{2} (PM = 351,45); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 352,19.
\newpage
Etapa G
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el fenol de la etapa F (1 g; 0,0028 moles) en etanol (absoluto, 15 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (2,88 ml; 0,0196 moles), K_{2}CO_{3} en polvo (1,157 g; 0,0084 moles), y MgSO_{4}. Se agitó la reacción durante una noche a 71ºC. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo resultante con cloruro de metileno y se extrajo con agua seguida de salmuera. Se produjo una emulsión. Se separó la capa orgánica mediante la adición de salmuera y luego se concentró hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente: hexanos:acetato de etilo (3:1) a hexanos:acetato de etilo (2:1)) proporcionó el éster deseado. C_{27}H_{35}N_{3}O_{4} (PM= 465,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 466,3.
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Etapa H
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el éster de la etapa G (0,600 g; 0,0013 moles) en metanol (6 ml) y se trató con una solución acuosa de LiOH (0,062 g; 0,0026 moles). Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo la solución con acetato de etilo. Luego se acidificó la capa acuosa usando HCl 1N hasta un pH = 3 y después se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica hasta proporcionar el ácido carboxílico deseado. C_{25}H_{31}N_{3}O_{4} (PM = 437,54); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 438,2.
Ejemplo 33 Compuesto 33
264 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de
265
Se combinó una solución de etanol de alcohol 3-hidroxibencílico (Aldrich, 5 g; 0,040 moles) con carbonato de potasio (en polvo, 18 g; 0,130 moles), 2-bromoisobutirato de etilo (17 ml; 0,116 moles) y sulfato de magnesio (15 g). Se agitó la reacción durante una noche a 50ºC. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo resultante en cloruro de metileno y se extrajo con agua seguida de salmuera. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente hexanos:acetato de etilo (5:1) a hexanos:acetato de etilo (2:1)) proporcionó el alcohol deseado como un aceite amarillo.
Etapa B
Preparación de
266
Se disolvió el alcohol de la etapa A (8,68 g; 0,036 moles) en cloruro de metileno (150 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió tetrabromuro de carbono (14,5 g; 0,044 moles) a la solución seguido de la adición lenta de trifenilfosfina (11,5 g; 0,044 moles). Se evaporó el disolvente y se diluyó el material resultante con etiléter haciendo que el subproducto de óxido de trifenilfosfina precipitara de la solución. Se filtró el subproducto y se concentró el filtrado. Se disolvió el material resultante en hexano haciendo que precipitara más subproducto. Se realizó una segunda filtración y se concentró el filtrado. Se purificó una porción de 5 g del material crudo mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente hexanos:acetato de etilo (95:5) a hexanos:acetato de etilo (9:1)) para proporcionar el éster. C_{13}H_{17}BrO_{3}
(PM = 301,18); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 302,0.
\newpage
Etapa C
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz seco de fondo redondo de tres bocas, se añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%; 0,134 g; 0,0033 moles) en THF (12 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución del alcohol (0,4 g; 0,0015 moles) del ejemplo 27, Etapa F en THF (12 ml) y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Entonces se añadió el bromuro de la etapa B como una solución en THF (12 ml), y se agitó la mezcla resultante durante una noche. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 1N y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con agua y luego con salmuera. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó el producto deseado.
C_{27}H_{35}N_{3}O_{5} (PM = 481,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 482,1.
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Etapa D
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
268 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el etiléster de la etapa C (0,270 g; 0,00056 moles) en etanol (12 ml) y se trató con NaOH 2N (6 ml). Se sometió la reacción a reflujo durante una hora. Se enfrió la reacción y se añadió agua (25 ml) a la solución. Se acidificó entonces la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3 y luego se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica hasta proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite espeso. C_{25}H_{31}N_{3}O_{5} (PM = 453,54); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 454,2.
Ejemplo 34 Compuesto 34
269 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
270 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de metanol (15 ml) de 3-(3-metoxi-fenil)butirato de etilo (Registro 57816-01-0; 1,91 g; 0,0086 moles) con hidrato de hidrazina (4,2 ml; 0,086 moles) y se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml). Se lavó la solución resultante con H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó después sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar la acil-hidrazida deseada como un sólido blanco. C_{11}H_{16}N_{2}O_{2} (PM = 208,26); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 209,0.
Etapa B
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
271 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de THF (20 ml) de la acil-hidrazida de la etapa A (1,03 g; 0,0050 moles) con una solución de THF de isocianato de n-propilo (Aldrich, 0,60 ml; 0,0064 moles), añadido en gotas durante 15 minutos. Se agitó la mezcla, luego se trató con H_{2}O (50 ml) y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Se concentró la mezcla hasta obtener una solución acuosa que se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentraron para proporcionar la acil-semicarbazida deseada como un sólido blanco, que se usó sin mayor purificación. C_{15}H_{23}N_{3}O_{3} (PM = 293,37); espectroscopia de masas (MH^{-}) = 292,2.
\newpage
Etapa C
Preparación de
272
Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa B en metanol (60 ml), se trató con KOH (3,0 g; 0,053 moles), y luego se calentó a reflujo durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O (200 ml), y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (250 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentraron para proporcionar la N-4-propil-triazolinona deseada como un sólido. C_{15}H_{21}N_{3}O_{2} (PM = 275,35); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 276,1.
Etapa D
Preparación de
273
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa C (1,20 g; 4,4 mmoles) en DMF (20 ml) y se trató con bromuro de p-metilbencilo (1,60 g; 8,6 mmoles), K_{2}CO_{3} en polvo (3,2 g; 0,023 moles) y MgSO_{4} (1,2 g; 0,010 moles). Se calentó la mezcla resultante hasta 80ºC bajo un tubo secador durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en HCl acuoso (1N, 100 ml) y se extrajo en Et_{2}O (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentraron para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (2:1)) proporcionó la N-2-p-metilbencil-triazolinona deseada como un aceite incoloro. C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} (PM = 379,51); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 380,2.
Etapa E
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
274
Se disolvió la N-2-p-metilbencil-triazolinona de la etapa D (0,7879 g; 0,002 moles) en cloruro de metileno (15 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución, se añadió una solución en gotas de BBr_{3} (0,392 ml; 0,004 moles) en cloruro de metileno (5 ml). Tras agitar durante aproximadamente 90 minutos, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se detuvo mediante la adición de metanol/cloruro de metileno en gotas. Se concentró el disolvente y se disolvió el material resultante en cloruro de metileno. Se extrajo la capa orgánica con agua seguida de salmuera. Tras la evaporación del disolvente, se obtuvo el fenol deseado. C_{22}H_{27}N_{3}O_{2} (PM = 365,48); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 366,3.
Etapa F
Preparación de
275
Se disolvió el fenol de la etapa E (0,70 g; 0,0019 moles) en DMF (40 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (1,97 ml; 0,013 moles), K_{2}CO_{3} en polvo (0,797 g; 0,0057 moles) y MgSO_{4}. Se agitó la reacción durante una noche a 75ºC. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo y se extrajo con agua seguida de salmuera. Se concentró la capa orgánica hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1) proporcionó el éster deseado. C_{28}H_{37}N_{3}O_{4} (PM = 479,62); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 480,3.
Etapa G
Preparación de
276
Se disolvió el éster de la etapa F (0,250 g; 0,00052 moles) en etanol (8 ml) y se trató con NaOH 2N (4 ml). Se sometió la reacción a reflujo durante treinta minutos. Se enfrió la reacción y se añadió agua (20 ml) a la solución. Se acidificó entonces la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3 y luego se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica hasta proporcionar el ácido carboxílico deseado.
C_{26}H_{33}N_{3}O_{4} (PM = 451,57); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 452,3.
Ejemplo 35 Compuesto 35
277 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
278 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de metanol (75 ml) de ácido 3-(3-metoxifenil)propiónico (Aldrich, 10 g; 0,055 moles) con una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} concentrado, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró el disolvente y se diluyó el residuo con cloruro de metileno (150 ml). Se extrajo la solución resultante con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 150 ml) seguido de salmuera (1 x 150 ml), y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, se obtuvo el metiléster deseado como un aceite incoloro. C_{11}H_{14}O_{3} (PM = 194,23); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 195,1.
Etapa B
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el éster de la etapa A (5 g; 0,0257 moles) en tolueno (100 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente un exceso de DIBAL (1M, 50 ml; 0,050 moles) a la solución. Se agitó la reacción durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de sal de Rochelle (saturada) y se agitó la mezcla durante un fin de semana. Se diluyó la solución bifásica resultante con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente de (4:1) a (3:1) de hexanos:acetato de etilo) proporcionó el alcohol deseado.
\newpage
Etapa C
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
280 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el alcohol, preparado según lo descrito en la etapa B (5,5 g; 0,033 moles) en cloruro de metileno (165 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente clorocromato de piridinio (8,57 g; 0,040 moles) a la solución. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de celite y luego se concentró. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (4:1)) proporcionó el aldehído deseado.
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Etapa D
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
281 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó el aldehído (3,73 g; 0,023 moles) de la etapa C con fosfonoacetato de trietilo (Aldrich, 6,12 g; 0,027 moles) y carbonato de potasio (6,26 g; 0,045 moles) en agua, y se agitó durante una noche. Se añadió dioxano y se volvió a agitar la reacción durante una noche. Se diluyó la solución de reacción con hexanos y se extrajo. Se concentró la capa orgánica. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (15:1)) proporcionó la olefina deseada.
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Etapa E
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
282 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la olefina de la etapa D (2,5 g; 0,010 moles) en acetato de etilo y se purgó con nitrógeno. Tras la adición de Pd/C al 5% (0,250 g), se purgó la solución con nitrógeno y luego se sometió a gas de H_{2}. Se agitó la reacción durante una noche. Se filtró la solución a través de un lecho corto de celite. Se concentró el disolvente para proporcionar el éster saturado que se usó sin mayor purificación.
\newpage
Etapa F
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
283 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de metanol (60 ml) del éster de la etapa E (2,5 g; 0,0105 moles) con hidrato de hidrazina (5,14 ml; 0,105 moles), y se agitó durante tres días. Se evaporó el disolvente. Se disolvió la mezcla resultante en acetato de etilo y se extrajo la solución con agua y luego con salmuera. Se concentró la capa orgánica para proporcionar la acil-hidrazida deseada. C_{12}H_{18}N_{2}O_{2} (PM = 222,29); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 223.
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Etapa G
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de THF (20 ml) de la acil-hidrazida de la etapa F (2,1 g; 0,0095 moles) con una solución de THF (20 ml) de isocianato de n-propilo (Aldrich, 1,15 ml; 0,012 moles) añadido en gotas. Se agitó la mezcla durante una noche. Se concentró el disolvente para proporcionar la acil-semicarbazida deseada que se usó sin mayor purificación. C_{16}H_{25}N_{3}O_{3}.
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Etapa H
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
285 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la acil-semicarbazida de la etapa G (2,95 g; 0,0096 moles) en metanol y se trató con KOH (5,39 g; 0,096 moles). Se sometió la reacción a reflujo durante una noche. Tras enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se acidificó entonces la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3. Luego se extrajo la capa acidificada con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó la N-4-propil-triazolinona deseada. C_{16}H_{23}N_{3}O_{2} (PM = 289,38); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 290,2.
\newpage
Etapa I
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
286 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-4-propil-triazolinona de la etapa H (2,13 g; 0,0073 moles) en DMF (75 ml) y se trató con \alpha-cloro-p-xileno (1,54; 0,0110 moles) y K_{2}CO_{3} en polvo (5,09 g; 0,037 moles). Se agitó la mezcla resultante durante una noche a 67ºC. Se retiró la fuente de calor y se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se extrajo la capa orgánica con agua seguida de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (2:1)) proporcionó la N-2-p-metil-bencil-triazolinona deseada. C_{24}H_{31}N_{3}O_{2} (PM = 393,53); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 394,3.
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Etapa J
Preparación de 
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287 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la N-2-p-metilbencil-triazolinona de la etapa I (1,96 g; 0,005 moles) en cloruro de metileno (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución, se añadió una solución en gotas de BBr_{3} (0,942 ml; 0,010 moles) en cloruro de metileno (10 ml). Tras agitar durante aproximadamente una hora, se añadieron dos equivalentes más de BBr_{3}. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se detuvo mediante la adición de metanol/cloruro de metileno en gotas. Se concentró el disolvente para proporcionar el fenol deseado que se usó sin mayor purificación. C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} (PM = 379,51); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 380,3.
\newpage
Etapa K
Preparación de
288
Se disolvió el fenol de la etapa J (1,75 g; 0,0046 moles) en etanol (absoluto, 20 ml) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (4,74 ml; 0,032 moles), K_{2}CO_{3} en polvo (1, 90 g; 0,014 moles) y MgSO_{4}. Se agitó la reacción durante una noche a 77ºC. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo y se extrajo con agua seguida de salmuera. Se concentró la capa orgánica hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (1:1)) proporcionó el éster como un aceite incoloro. C_{29}H_{39}N_{3}O_{4} (PM = 493,65); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 494,3.
Etapa L
Preparación de
289
Se disolvió el etiléster de la etapa K (1 g; 0,002 moles) en etanol (24 ml) y se trató con NaOH 2N (12 ml). Se sometió la reacción a reflujo durante una hora. Se enfrió la reacción y se añadió agua (25 ml) a la solución. Se acidificó entonces la solución usando HCl 1N hasta un pH = 3 y luego se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica hasta proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite incoloro. C_{27}H_{35}N_{3}O_{4} (PM = 465,6); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 466,7.
Ejemplo 36 Compuesto 36
290 
\newpage
Etapa A
Preparación de
291
Se disolvió el fenol (2,1 g; 0,0060 moles), preparado como en el ejemplo 22, Etapa F, en DMF (25 ml) y se trató con 4-bromobutirato de etilo (Aldrich, 1,4 g; 0,0072 moles), carbonato potásico en polvo (Aldrich, 3,3 g; 0,0240 moles) y una cantidad pequeña de sulfato de magnesio. Se agitó la mezcla resultante y se calentó hasta 65ºC durante 18 h. Se añadió lentamente la mezcla de reacción resultante a HCl (1N, 100 ml) y se extrajo con éter (x 3). Se combinaron las capas de éter, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó el producto crudo. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos: acetato de etilo (1:1)) proporcionó el etiléster deseado como un aceite claro.
Etapa B
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
292
Se disolvió el etiléster de la etapa A (0,1 g; 0,0002 moles) en metanol (2 ml) y se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (0,01 g; 0,0004 moles) en agua (2 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta 50ºC durante 2 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió la mezcla de reacción a agua y se acidificó con HCl acuoso (conc.) hasta un pH de 3 y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Se combinaron estas dos capas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un aceite. C_{25}H_{31}N_{3}O_{4} (PM = 437,54); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 438,1.
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Ejemplo 37 Compuesto 37
293
Etapa A
Preparación de 4-(4-yodofenil)-butirato de metilo
294
A una solución de ácido 4-(p-yodofenil)-butírico (45,0 g; 0,155 moles) en metanol (1,3 l), se añadió ácido sulfúrico (concentrado, 8,4 ml) en gotas y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador giratorio, se dividió entonces el residuo entre acetato de etilo (700 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó después sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un aceite que fue usado en la etapa B sin mayor purificación.
Etapa B
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
295 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó durante una noche una mezcla de 4-(4-yodofenil)-butirato de metilo (47,0 g; 0,155 moles) de la etapa A e hidrato de hidrazina (38,8 g; 0,775 moles) en metanol (200 ml) a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre acetato de etilo (500 ml) y agua (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título como un cristal blanco que se usó en la etapa C sin mayor purificación.
Etapa C
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
296 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la etapa B (47,0 g; 0,155 moles) en THF (500 ml), se añadió una solución de isocianato de etilo (Aldrich, 14,7 ml; 0,186 moles) en THF (200 ml) en gotas, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un polvo color hueso que se usó en la etapa D sin mayor purificación.
Etapa D
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
297 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la etapa C (58 g; 0,155 moles) en metanol (775 ml), se añadió hidróxido de potasio en una porción (43,5 g; 0,775 moles). Se calentó la mezcla de reacción a 85ºC durante 48 horas. Entonces se evaporó la mitad del volumen en un evaporador giratorio, luego se dividió el residuo entre acetato de etilo (1,0 l) y agua (500 ml), y se separaron las dos capas. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa E
Preparación de
298
A una solución del producto de la etapa D (2,05 g; 0,00574 moles) en metiletilcetona (60 ml), se añadió bromuro de 4-(terc-butil)bencilo (1,93 ml; 0,00861 moles) seguido de polvo de carbonato de potasio (4,75 g; 0,0344 moles). Se agitó la mezcla resultante a reflujo bajo un tubo secador durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (100 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml), se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa F
Preparación de
299
A una solución del producto de la etapa E (2,4 g; 0,0048 moles) en benceno (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución de KOH (5,35 g; 0,0953 moles) en agua (8,9 ml), cloroformo (19,2 ml) y Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} (0,34 g; 0,00048 moles), y se agitó la mezcla durante 24 horas. Entonces se diluyó la mezcla con dietiléter (20 ml) y se ajustó el pH hasta un pH = 1-2 mediante la adición de HCl 1N. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con dietiléter (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo primero con acetato de etilo en hexano al 70% y después con acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. Masa (MH+ = 422,5).
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Ejemplo 38 Compuesto 38
300 
\newpage
Etapa A
Preparación de 4-benciloxibutirato de metilo
301
A una solución de ácido 4-benciloxibutírico (54,8 g; 0,282 moles) en metanol (1,4 l), se añadió ácido sulfúrico (concentrado, 1,4 ml) en gotas y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador giratorio, se dividió entonces el residuo entre acetato de etilo (700 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 100 ml), luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un aceite que se usó en la etapa B sin mayor purificación.
Etapa B
Preparación de
302
Se agitó durante una noche una mezcla del 4-benciloxibutirato de metilo (58,7 g; 0,282 moles) de la etapa A e hidrato de hidrazina (56,4 g; 1,13 moles) en metanol (300 ml) a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre acetato de etilo (1 l) y agua (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título como un cristal blanco que se usó en la etapa C sin mayor purificación.
Etapa C
Preparación de
303
A una solución del producto de la etapa B (58,7 g; 0,282 moles) en THF (600 ml), se añadió una solución de isocianato de etilo (Aldrich, 26,8 ml; 0,338 moles) en THF (300 ml) en gotas y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un polvo color hueso que se usó en la etapa D sin mayor purificación.
Etapa D
Preparación de
304
Se calentó a 110ºC durante 1 hora una suspensión del producto de la etapa C (78,6 g; 0,282 moles) en una solución de KOH (19,0 g; 0,339 moles) en agua (380 ml) (1,2 eq. de solución acuosa de KOH al 5%) (en cuanto se aumenta la temperatura, la suspensión desaparece). En ese momento, una CCF mostró que no quedaba material inicial y se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Luego se ajustó el pH hasta un pH = 6-7 mediante la adición de HCl 1N, y se extrajo con AcOEt (3 x 500 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa E
Preparación de
305
A una solución del producto de la etapa D (9,7 g; 0,00374 moles) en metiletilcetona (400 ml), se añadió bromuro de 4-(terc-butil)bencilo (17,2 ml; 0,00935 moles) seguido de polvo de carbonato de potasio (25,8 g; 0,187 moles). Se agitó la mezcla resultante a 80-85ºC bajo un tubo secador durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo (300 ml) y solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (300 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (200 ml), y se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa F
Preparación de
306
A una solución del producto de la etapa E (4,2 g; 0,0103 moles) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente, se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (1,03 g). Se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 3 horas y después se filtró a través de un tapón de celite. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco que se usó en la etapa G sin mayor purificación.
Etapa G
Preparación de
307
A una solución de trifenilfosfina (1,23 g; 4,68 mmoles) e imidazol (0,32 g; 4,68 mmoles) en una mezcla 3:1 de Et_{2}O-CH_{3}CN (20 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió yodo (1,19 g; 4,68 mmoles) en pequeñas porciones con una agitación vigorosa. Se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Entonces se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió una solución del producto de la etapa F (1,35 g; 4,25 mmoles) en una mezcla (1:1) de Et_{2}O-CH_{3}CN (5 ml). Se agitó la reacción a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se vertió sobre HCl 0,5N (50 ml). Se extrajo dos veces la capa acuosa con una mezcla (1:1) de Et_{2}O-hexanos (100 ml), y se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
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Etapa H
Preparación de
308
A una suspensión agitada de polvo de cinc (0,21 g; 3,22 mmoles) en THF anhidro (0,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 60ºC, se añadió 1,2-dibromoetano (13,9 \mul; 0,16 mmoles). Tras 15 minutos de agitación vigorosa, se dejó enfriar la suspensión hasta la temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (17,1 \mul; 0,135 mmoles). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y luego se volvió a calentar hasta 60ºC. Entonces se añadió una solución del producto de la etapa G (0, 23 g; 0,54 mmoles) en THF anhidro (1 ml) en gotas y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una solución de 2-(4-bromofenilsulfanil)-2-metilpropionato de terc-butilo (0,36 g; 1,08 mmoles), Pd(dba)_{2} (0,0155 g; 0,027 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (0,0164 g; 0,054 mmoles) en THF anhidro (1 ml), y se mantuvo la solución resultante a 60ºC durante 2 h. Entonces se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml) y se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 x 10 ml). Se extrajo la fase acuosa combinada con acetato de etilo (50 ml), y se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: m/z (M^{+} + 1): 552,4.
Etapa I
Preparación de
309
Se trató el producto de la etapa I (180 mg) con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (10 ml; 50% v/v) agitando durante 3 h. Se eliminó el disolvente en un evaporador giratorio, y se secó el residuo bajo un alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 39 Compuesto 39 Ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il] propil}fenoxi)-2-metil-3-fenil-propiónico
310 
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Etapa A
Preparación de hidrazida de ácido 4-(4-hidroxifenil)butírico 
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311 
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Se calentó a reflujo durante una hora una mezcla de 4-(4-hidroxifenil)butirato de metilo (4,93 g; 0,025 moles) e hidrato de hidrazina (25,4 g; 0,254 moles) en metanol (64 ml). Se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título como un cristal blanco (3,30 g; 67%). 400 MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d^{6}) \delta 9,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 6,93 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H); Masa (M-H^{-}) = 193,27.
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Etapa B
Preparación de 
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312 
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A una solución del producto de la etapa A (3,49 g; 0,0180 moles) en THF (900 ml), se añadió isocianato de metilo (Aldrich, 1,17 ml; 0,0198 moles) en gotas y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un polvo color hueso (3,2 g; 71%). Masa (M-H-) = 250,30.
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Etapa C
Preparación de 5-[3-(4-hidroxifenil)propil]-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona 
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313 
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A una solución del producto de la etapa B (3,21 g; 0,0128 moles) en metanol (64 ml), se añadió hidróxido de potasio en una porción (10,8 g; 0,181 moles). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 36 horas. Se concentró el residuo bajo una presión reducida y se disolvió en agua (80 ml). Se acidificó la solución acuosa hasta un pH = 2 con HCl concentrado, dando como resultado la precipitación del producto. Se agitó la capa heterogénea durante 18 h, y se recogió el producto mediante filtración, proporcionando el compuesto del título como un sólido color hueso (4,5 g; en exceso de producción teórica). 400 MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d^{6}) \delta 11,37 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H); Masa (M+H^{+}) = 234, 21; (M-H^{-}) = 232,29.
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Etapa D
Preparación de 2-(4-terc-Butilbencil)-5-{3-[4-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]propil}-4-metil-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-ona
314
A una solución del producto de la etapa C (1,00 g; 4,3 mmoles) en DMF (21,2 ml), se añadió bromuro de 4-t-butilbencilo (3,86 g; 17 mmoles) seguido de polvo de carbonato de potasio (2,92 g; 22 mmoles). Se agitó la mezcla a T.A. bajo nitrógeno durante una noche. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,12 g; 59%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42-7,26 (m, 8H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,95 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H); 1,29 (m, 18H); Masa (M+H+) = 526,43.
Etapa E
Preparación de 2-(4-terc-butilbencil)-5-[3-(4-hidroxifenil)propil]-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
315
A una solución del producto de la etapa D (1,12 g; 2,1 mmoles) en EtOH (21 ml) se añadió Pd/C al 5% (22 mg) y un balón de hidrógeno. Se agitó la reacción durante 18 h. Tras filtrar el catalizador sobre celite, se concentró el filtrado para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,746 mg; 92%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), \delta 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H); 1,28 (s, 9H); Masa (M+H^{+}) = 380,26.
Etapa F
Preparación de etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]propil}fenoxi)propiónico
316
A una solución del producto de la etapa E (0,746 g; 1,97 mmoles) en DMF (7,9 ml), se añadió bromopropionato de etilo (0,713 g; 3,94 mmoles) seguido de carbonato potásico en polvo (1,36 g; 9,85 mmoles). Se agitó la reacción a T.A. durante una noche, luego se diluyó con acetato de etilo (2,0 ml) y se lavó con agua (10 ml). Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (20 ml), luego se secaron los orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (90 g de SiO_{2}, acetato de etilo en hexano al 50% a acetato de etilo al 100%) proporcionando el etiléster como un aceite (0,754 g; 80%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,70 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-1,23 (m, 12H); Masa (M+H^{+}) = 480,2.
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Etapa G
Preparación de etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]propil}fenoxi)-2-metil-3-fenil-propiónico
317
Se enfrió hasta -78ºC bajo nitrógeno una solución agitada magnéticamente del producto de la etapa F (0,752 g; 1,6 mmoles) en THF (12 ml). Se añadió LHMDS (solución 1M en THF; 1,96 ml) en gotas con una jeringa, seguido de la adición con una jeringa de una mezcla de bromuro de bencilo (0,992 g; 5,8 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (57 mg; 0,15 mmoles). Se llevó a cabo la reacción durante 1 h a -78ºC, luego durante 4 h a -20ºC, y finalmente durante 1 h a T.A. Se detuvo la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado, y se añadió acetato de etilo. Se separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (50 g de SiO_{2}, acetato de etilo al 50% en hexano hasta acetato de etilo al 100%) proporcionando el etiléster como un aceite (0,224 g; 25%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,25 (m, 9H), 6,99 (d, J = 8, 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,27-1,20 (m, 12H); Masa (M+H^{+}) = 570,3; (M+NH_{4}^{+}) = 587,3.
Etapa H
Preparación de ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]propil}feno- xi)-2-metil-3-fenil-propiónico
318
Se trató una solución agitada magnéticamente del producto de la etapa G (0,073 g; 0,13 mmoles) en EtOH (1,3 ml) con NaOH (solución acuosa 5M; 0,128 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. Se acidificó la mezcla de reacción hasta un pH = 1 usando HCl 1M, y se enfrió hasta T.A. Se añadió acetato de etilo (10 ml), se separaron las capas y se volvió a extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concen-
traron para proporcionar el producto como un sólido espeso (0,054 g; 77%). Masa (M+H^{+}) = 542,2 (M-H^{-}) = 540,2.
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Ejemplo 40 Compuesto 40 Etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-Butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]propil}fenoxi)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropiónico
319
Etapa A
Preparación de etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]propil}fenoxi)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropiónico 
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320 
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Se enfrió hasta -78ºC bajo nitrógeno una solución agitada magnéticamente del etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1, 2,4]triazol-3-il]propil}fenoxi)propiónico (Ejemplo 1, Etapa F) (0,119 g; 0,25 mmoles) en THF (1,7 ml). Se añadió LHMDS (solución 1M en THF; 0,31 ml) en gotas con una jeringa, seguido de la adición con una jeringa de una mezcla de bromuro de 4-fluorobencilo (0,173 g; 0,91 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (10 mg; 0,03 mmoles). La reacción tuvo lugar durante 1 h a -78ºC, luego durante 4 h a -20ºC, y finalmente durante 1 h a T.A. Se detuvo la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado, y se añadió acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (30 g de SiO_{2}, acetato de etilo al 50% en hexano) proporcionando el etiléster como un aceite (0,051 g; 35%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34-7, 22 (m, 8H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (d, J =14, 0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,28-1,22 (m, 18H).
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Etapa B
Preparación de ácido 2-(4-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]propilfenoxi)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropiónico 
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321 
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Se trató una solución agitada magnéticamente del producto de la etapa A (54 mg; 0,09 mmoles) en EtOH (0,9 ml) con NaOH (solución acuosa 5M; 0,091 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. Se acidificó la mezcla de reacción hasta un pH = 1 usando HCl 1M, y se enfrió hasta la T.A. Se añadió cetato de etilo (10 ml), se separaron las capas, y se volvió a extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta proporcionar el producto como un sólido espeso (0,029 g; 57%). 400 MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d^{6}) \delta 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,53-2,45 (m, 4H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 9H); Masa (M+H^{+}) = 560,3; (M-H^{-}) = 558,3.
Ejemplo 41 Compuesto 41 Ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometil-bencil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-3-fenil-propiónico
322
Etapa A
Preparación de 4-metil-2-(3-trifluorometilbencil)-5-{3-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-propil}-2,4-dihidro- [1,2,4]triazol-3-ona
323
A una solución de 5-[3-(4-hidroxifenil)propil]-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (Ejemplo 1, Etapa C) (0,350 g; 1,50 mmoles) en DMF (5 ml), se añadió bromuro de 3-trifluorobencilo (1,03 g; 4,29 mmoles) seguido de polvo de carbonato de potasio (0,74 g; 5,35 mmoles). Se agitó la mezcla a T.A. bajo nitrógeno durante una noche. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice (125 ml de SiO_{2}) eluyendo con EtOAc/hexanos al 50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,675 g; 82%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,63-7,42 (m, 7H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H); Masa (M+H^{+}) = 550,3.
Etapa B
Preparación de 5-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-4-metil-2-(3-trifluorometil-bencil)-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-ona
324
A una solución del producto de la etapa A (0,67 g; 1,22 mmoles) en EtOH (50 ml) se añadió Pd/C al 5% (85 mg) y un balón de hidrógeno. Se agitó la reacción durante 18 h. Tras filtrar el catalizador sobre celite, se concentró el filtrado para producir el compuesto del título (aceite, 0,29 g; 60%). Masa (M+H^{+}) = 392,2.
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Etapa C
Preparación de etiléster de ácido 2-metil-3-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometil-bencil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]-propil}-fenoxi)-propiónico
325
A una solución del producto de la etapa B (0,29 g; 0,74 mmoles) en DMF (3 ml), se añadió bromopropionato de etilo (0,27 g; 1,47 mmoles; 0,19 ml) seguido de carbonato potásico en polvo (0,51 g; 3,7 mmoles). Se agitó la reacción a T.A. durante una noche, luego se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (20 ml), luego se secaron los orgánicos combinados sobre MgSO_{4} y se concentraron. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (100 ml de SiO_{2}, acetato de etilo en hexano al 50% hasta acetato de etilo al 100%) proporcionando el etiléster como un aceite (0,754 g; 80%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,68 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,93 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Masa (M+H+) = 492,1.
Etapa D
Preparación de etiléster de ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometil-bencil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]propil}-fenoxi)-3-fenil-propiónico
326
Una solución agitada magnéticamente del producto del apartado C (0,22 g; 0,45 mmoles) en THF (2,8 ml) se enfrió hasta -78ºC bajo nitrógeno. Se añadió LHMDS (solución 1M en THF; 0,56 ml) en gotas con una jeringa, seguido de la adición con una jeringa de una mezcla de bromuro de bencilo (0,27 g; 1,6 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (16 mg; 0,045 mmoles). La reacción tuvo lugar durante 1 h a -78ºC, luego durante 4 h a -20ºC y finalmente durante 1 h a T.A. Se detuvo la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado, y se añadió acetato de etilo. Se separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (100 ml de SiO_{2}, EtOAc/hexanos al 15% a EtOAc/hexanos al 70%) proporcionando el etiléster como un aceite (23 mg; 9%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,22 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J= 8, 4 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Masa (M+H^{+}) = 582,4; (M+NH_{4}^{+}) = 599,4.
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Etapa E
Preparación de ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometil-bencil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]-propil}-fenoxi)-3-fenil-propiónico
327
Se trató una solución agitada magnéticamente del producto de la etapa D (20 mg; 0,034 mmoles) en EtOH (2 ml) con NaOH (solución acuosa 5M; 40 l) y se calentó a reflujo durante 18 h. Se acidificó la mezcla de reacción hasta un pH = 1 usando HCl 1M, y se enfrió hasta T.A. Se añadió acetato de etilo (10 ml), se separaron las capas y se volvió a extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar el producto como un sólido espeso (10,3 mg; 54%). Masa (M+H^{+}) = 554,3; (M-H^{-}) = 552,3.
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Ejemplo 42 Compuesto 42 Ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-fenoxibencil)-4,dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]propil}fenoxi)-3-fenil-pro- piónico
328
Etapa A
Preparación de 4-metil-2-(3-fenoxi-bencil)-5-{3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propil}-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-ona
329
A una solución de la 5-[3-(4-hidroxifenil)propil]-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (Ejemplo 1, Etapa C) (0,350 g; 1,50 mmoles) en DMF (5 ml), se añadió cloruro de 3-fenoxibencilo (0,94 g; 4,29 mmoles) seguido de polvo de carbonato de potasio (0,74 g; 5,35 mmoles). Se agitó la mezcla a T.A. bajo nitrógeno durante una noche. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice (125 ml de SiO_{2}) eluyendo con EtOAc/hexanos al 50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,0,78 g; 87%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,32 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,20-6,90 (m, 10H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,94 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H); Masa (M+H^{+}) 598,4.
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Etapa B
Preparación de 5-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-4-metil-2-(3-fenoxi-bencil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
330
A una solución del producto de la etapa A (0,78 g; 1,30 mmoles) en EtOH (10 ml) y EtOAc (2 ml), se añadió Pd/C al 5% (85 mg) y un balón de hidrógeno. Se agitó la reacción durante 72 h.
Tras filtrar el catalizador sobre celite, se concentró el filtrado para producir el compuesto del título como un aceite (0,138 g; 25%). Masa (M+H^{+}) = 416,1.
Etapa C
Preparación de etiléster de ácido 2-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-fenoxibencil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]propil}fenoxi)propiónico
331
A una solución del producto de la etapa B (0,138 g; 0,33 mmoles) en DMF (1,3 ml), se añadió bromopropionato de etilo (0,120 g; 0,66 mmoles) seguido de carbonato potásico en polvo (0,23 g; 0,0017 moles). Se agitó la reacción a T.A. durante una noche, luego se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (20 ml), luego se secaron los orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (20 g de SiO_{2}, acetato de etilo en hexano al 50%) proporcionando el etiléster como un aceite (0,144 g; 84%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22-7,15 (m, 4H), 7,00-6,69 (m, 9H), 4,81 (s, 2H), 4,61 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H); Masa (M+H^{+}) = 516,3; (M+NH_{4}^{+})= 533,3.
Etapa D
Preparación de etiléster de ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-fenoxibencil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]propil}fenoxi)-3-fenilpropiónico
332
Una solución agitada magnéticamente del producto de la etapa C (0,144 g; 0,00028 moles) en THF (2 ml) se enfrió hasta -78ºC bajo nitrógeno. Se añadió LHMDS (solución 1M en THF; 0,348 ml) en gotas con una jeringa, seguido de la adición con una jeringa de una mezcla de bromuro de bencilo (0,176 g; 0,00103 moles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,010 g; 0,00003 moles). La reacción tuvo lugar durante 1 h a -78ºC, luego durante 4 h a -20ºC y finalmente durante 1 h a la T.A. Se detuvo la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se añadió acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (50 g de SiO_{2}, acetato de etilo en hexano al 50%) proporcionando el etiléster como un aceite (0,146 g; 87%). 400 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,24 (m, 8H), 7,09-6,74 (m, 10H), 4,90 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30-3,15 (m, 5H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,27-1,20 (m, 3H); Masa (M+H^{+}) = 606,2; (M+NH_{4}^{+}) = 623,2.
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Etapa E
Preparación de ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-metil-5-oxo-1-(3-fenoxibencil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-il]propil} fenoxi)-3-fenilpropiónico 
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333 
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Se trató una solución agitada magnéticamente del producto de la etapa D (0,120 g; 0,00020 moles) en EtOH (2,0 ml) con NaOH (solución acuosa 5M; 0,198 ml) y se calentó a reflujo durante 48 h. Se acidificó la mezcla de reacción hasta un pH = 1 usando HCl 1M, y se enfrió hasta la T.A. Se añadió acetato de etilo (10 ml), se separaron las capas y se volvió a extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar el producto como un sólido espeso (0,097 g; 85%). 400 MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d^{6}) \delta 7,38-7,24 (m, 8H), 7,14-6,73 (m, 10H), 4,81 (s, 2H), 3,25-3,07 (m, 5H), 2,52 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,26 (s, 3H); Masa (M+H^{+}) = 578,3; (M-H^{-}) = 576,3.
Se sintetizaron más compuestos de la presente invención con la fórmula estructural mostrada a continuación mediante procedimientos similares a los descritos en los ejemplos anteriores.
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334 
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Estos compuestos adicionales se ejemplifican más detalladamente en la siguiente tabla.
TABLA I
335 
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TABLA I (continuación)
336 
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TABLA I (continuación)
337 
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También se sintetizaron otros compuestos de la presente invención que tenían la fórmula estructural mostrada a continuación mediante procedimientos similares a los descritos en los ejemplos anteriores.
338
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340 
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341
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Ejemplo 116 
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344 
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1,1-Dimetiletiléster de ácido (3-metoxifenil)metilenhidrazin-carboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (5,59 g; 42,3 mmoles) en acetato de etilo (15 ml), se añadió m-anisaldehído (5,17 ml; 5,76 g; 42,3 mmoles) con agitación. Se añadieron hexanos (70 ml) lentamente y se produjo la cristalización. Se agitó la suspensión resultante a T.A. durante 45 min y después se enfrió hasta 0ºC. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 60 min, luego se filtró, se aclaró con hexanos fríos (20 ml), y se secó al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (9,68 g; 91,4%): p.f.: 135,6-137,4ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,92 (c, 1H, J = 7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 160,2; 153,1; 143,7; 136,8; 130,5; 120,0; 116,2; 111,3; 80,1; 55,7; 28,7; IR (mull de KBr): 3.360; 3.010; 2.982; 2.838; 1.510; 1.487 cm^{-1}; Se recristalizó una porción desde acetato de etilo y se sometió a un análisis elemental. Anal. calc. para C_{13}H_{18}N_{2}O_{3}: C: 62,38; H: 7,25; N: 11,19. Encontrado: C: 62,34; H: 7,46; N: 11,19.
345 
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1,1-Dimetiletiléster de ácido (3-metoxibencil)hidrazin-carboxílico
Se formó una suspensión de 1,1-dimetiletiléster de ácido (3-metoxifenil)metilenhidrazin-carboxílico (7,03 g; 28,1 mmoles) y Pt/C (5%, seco, 5,07 g) en THF (80 ml) y se hidrogenó a T.A. y a una presión manométrica de 689,24 kPa durante 8 h. Después se filtró la suspensión a través de celite y se concentró al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (6,68 g; 94,0%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,22 (s,1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 159,9; 157,1; 141,1; 129,7; 121,1; 114,1; 113,1; 78,9; 55,5; 54,9; 28,9; IR(CHCl_{3}): 3.008; 2.982; 2.935; 1.712 cm^{-1}; Masa exacta: Calc. m/z para C_{13}H_{20}N_{2}O_{3}Na: 275,1372; Encontrado: 275,1381.
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346 
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1,1-Dimetiletiléster de ácido 3-(aminocarbonil)-2-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxílico
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido (3-metoxibencil)hidrazin-carboxílico (6,30 g; 25,0 mmoles) en alcohol isopropílico (IPA, 65 ml). Se añadió isocianato de trimetilsililo (4,73 g; 34,9 mmoles) en una porción con una jeringa y se dejó agitando la solución a temperatura ambiente durante 7 h. Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC, se filtró, y se aclararon los sólidos con IPA frío. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC durante una noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,71 g; 63,9%). Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc) para proporcionar más compuesto (0,91 g; 12,3%). Se combinaron estas dos porciones para producir 5,82 g (76,2%) del compuesto del título: p.f.: 136,3-138,5ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,70 (s,1H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, 20ºC) \delta 159,9; 159,6; 155,0; 140,2; 129,8; 120,9; 114,0; 113,2; 80,2; 55,6; 51,1; 28,7; IR (CHCl_{3}): 3.003; 2.984; 2.938; 1.745; 1.680 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{14}H_{21}N_{3}O_{4}: C: 56,94; H: 7,17; N: 14,23. Encontrado: C: 56,54; H: 7,17;
N: 13,98.
347
Metanosulfonato de 1-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxamida
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido 3-(aminocarbonil)-2-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxílico, (5,30 g; 17,9 mmoles) en diclorometano (60 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (1,93 g; 19,9 mmoles) en una porción y se dejó agitando la solución a T.A. durante una noche. Se enfrió la suspensión resultante hasta 0-5ºC, se filtró y se aclararon los sólidos con diclorometano frío. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC durante una noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,05 g; 96,6%). p.f.: 130,3-132,1ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s.a., 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (s.a., 2H), 6,88 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 160,1; 158,2; 137,3; 130,5; 120,7; 114,3; 114,0; 55,7; 52,7; 40,4; IR (mull de KBr): 3.186; 2.939; 1.719; 1.707; 1168 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{9}H_{13}N_{3}O_{2}: C: 41,23; H: 5,88; N: 14,42. Encontrado: C: 40,86; H: 5,92; N: 14,61.
348
1-[4-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(3-metoxifenilmetilo)semicarbazida
Se disolvió ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]butírico (4,86 g; 16,5 mmoles) en acetato de etilo (40 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (2,43 g; 19,14 mmoles) en gotas a esta solución en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (100 mg; 1,37 mmoles). Se verificó mediante CLAR la finalización de la formación del cloruro de ácido. Se añadió entonces esta solución en gotas a una suspensión de metanosulfonato de 1-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxamida (4,80 g; 16,5 mmoles) y piridina (1,30 g; 16,5 mmoles) en acetato de etilo (55 ml) a 0-5ºC. Tras agitar a 0-5ºC durante 6 h, se añadió otra carga más de piridina (1,30 g; 16,5 mmoles) y se agitó la solución a 0-5ºC durante 1 h tras la que la reacción se había completado. Se calentó la solución hasta la T.A. y se lavó dos veces con HCl 1N (80 ml) y dos veces con NaHCO_{3} ac. al 50% (80 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido céreo. Se recristalizaron los sólidos desde una mezcla de tolueno (17 ml) y n-heptano (7 ml) a 60ºC, se enfriaron hasta 0-5ºC y se filtraron. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (5,05 g; 65%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,60 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (c, J = 7 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,73 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 171,9; 159,9; 159,3; 153,7; 140,5; 135,9; 129,9; 129,7; 120,9; 119,4; 114,1; 113,1; 79,2; 61,6; 55,5; 50,9; 34,3; 33,4; 27,2; 25,7; 14,6; IR (mull de KBr): 3.450; 3.320; 3.275; 3.202; 2.997; 2.940; 1.730; 1.646; 1.511 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{33}N_{3}O_{6}: C: 63,68; H: 7,05; N: 8,91. Encontrado: 63,49; H: 7,02; N: 8,99.
349
Etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(3-metoxi-bencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se disolvió 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(3-metoxifenilmetil)semicarbazida (4,08 g; 8,65 mmoles) en acetato de etilo (7,5 ml). Se añadió ácido 1S-(+)-10-canforsulfónico (2,21 g; 9,51 mmoles) en una porción y se calentó la solución a reflujo durante una noche. Se enfrió la solución hasta la T.A. y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (40 ml x 2) seguido de HCl 1N (40 ml x 2). Se concentró el orgánico hasta obtener un aceite naranja. Se volvió a disolver este aceite en acetato de etilo (40 ml). Se añadió resina Amberlist-15 (4,41 g), y se calentó la mezcla hasta 50ºC y se agitó durante 4 horas para eliminar la impureza carente de urea. Se enfrió entonces la mezcla hasta la temperatura ambiente, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo:hexanos (9:1)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (1,93 g; 49,2%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,47 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,13 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz);C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 160,0; 155,0; 153,8; 146,7; 139,8; 135,5; 130,2; 129,8; 120,1; 119,5; 113,8; 113,2; 79,2; 61,6; 55,6; 47,8; 34,0; 28,4; 26,2; 25,7; 14,6; IR (CHCl_{3}) 2.940; 1.692; 1.508; 1.467 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O_{5}: C: 66,21; H: 6,89; N: 9,26. Encontrado: C: 66,29; H: 6,75; N; 9,19.
350
Ácido 2-(4-{3-[1-(3-metoxi-bencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se disolvió etiléster de ácido 2-(4-3-[1-(3-metoxi-bencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-feno-
xi)-2-metil-propiónico (1,55 g; 3,42 mmoles) en una mezcla de etanol (7,5 ml) y agua desionizada (7,5 ml).
Se añadió hidróxido de sodio sólido (0,36 g; 8,73 mmoles) en una porción, se calentó la solución hasta 70ºC y se agitó durante una hora. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se ajustó el pH hasta 7 con HCl 6N. Se concentró la solución hasta obtener un aceite amarillo nebuloso. Se dividió este aceite entre HCl 1N (10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Se volvió a extraer entonces la capa acuosa con acetato de etilo (15 ml) y se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío a 50ºC durante una noche para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (1,41 g; 97,0%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s.a., 1H),11,47 (s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (s.a., 1H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, 20ºC) \delta 175,8; 160,0; 155,0; 154,1; 146,8; 139,8; 135,0 130,3; 129,7; 120,1; 119,1; 113,8; 113,2; 78,9; 55,6; 47,8; 40,6; 40,5; 34,0; 28,4; 27,5; 26,2; 25,7; IR (CHCl_{3}) 1.707; 1.603; 1.509; 1.159 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{5}: C: 64,93; H: 6,40; N: 9,88. Encontrado: C: 65,02; H: 6,65; N: 9,57.
351 
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Ejemplo 118 1,1-Dimetiletiléster de ácido 2-(n-propilaminocarbonil)-2-(4-metilfenilmetil)hidrazin-carboxílico
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido 4-metilfenilmetil-hidrazin-carboxílico (5,02 g; 21,2 mmoles) en isopropanol (50 ml). Se añadió isocianato de propilo (2,71 g; 31,9 mmoles) en una porción con una jeringa y se dejó agitando la solución a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución hasta obtener un aceite claro de color amarillo, y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo:hexanos (2:3)) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,58 g; 82%): p.f.: 87,8-89,4ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,45 (s, 1H), 7,10 (d-d, 4H, J = 8,2 Hz), 6,21 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,01 (c, 2H, J = 6,4 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,41 (sext., 2H, J = 7,3 Hz), 1,35 (s, 9H), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, 20ºC) \delta 158,6; 155,1; 136,6; 135,5; 129,3; 129,0; 80,2; 51,0; 42,2; 28,6; 23,7; 21,4; 11,8; Anal. calc. para C_{17}H_{27}N_{3}O_{3}: C: 63,53; H: 8,47; N: 13,07.
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352 
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Metanosulfonato de N-propil-1-(4-metilfenilmetil)hidrazin-carboxamida
A una solución de 1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(propilaminocarbonil)-2-(4-metilfenilmetil)hidrazin-carboxílico (3,0204 g; 9,397 mmoles) en diclorometano (25 ml), se añadió ácido metanosulfónico (762 \mul; 11,7 mmoles) y se agitó la mezcla durante 21 h. Se concentró entonces la mezcla al vacío hasta obtener un aceite y se recristalizó (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,0639 g; 6,502 mmoles, 69%): p.f.: 108,5-111,4ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,56 (s, 1H), 7,18 (s, 4H), 4,67 (s, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,7; 138,0; 132,5; 129,9; 128,8; 52,7; 42,7; 40,6; 23,3; 21,4; 11,9; IR (CHCl_{3}) 3.416; 3.009; 2.967; 2.936; 2.877; 1.691; 1.543 cm^{-1}. Anal. calc. para C_{12}H_{19}N_{3}O\bulletCH_{4}O_{3}S: C: 49,19; H: 7,30; N: 13,24. Encontrado: C: 48,87; H: 7,32; N: 13,28.
353
1-[(4-Metoxifenil)butiril]-2-(4-metilfenilmetil)-4-propil)semicarbazida
A una solución de ácido 4-(4-metoxifenil)butírico (2,0207 g; 10,42 mmoles) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) en acetato de etilo (25 ml), se añadió cloruro de oxalilo en gotas durante 5 min (1,13 ml; 13,02 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 30 min y luego se concentró al vacío para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. Se volvió a disolver el aceite resultante en acetato de etilo (15 ml) y después se añadió en una porción a una solución de metanosulfonato de N-propil-2-(4-metilfenilmetil)hidrazin-carboxamida (3,1578 g; 9,95 mmoles) y piridina (2 ml; 24 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) a 0-5ºC. Se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se lavó con HCl 1N (2 x 50 ml), NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 50 ml) y NaCl ac. sat. (25 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos (3:1)) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,76 g; 9,47 mmoles, 95%): p.f.: 86,5-88,2ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,45 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,92 (AB, 4H, J = 8,0 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,71 (2, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,06 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,72 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,40 (m, 2H), 0,81 (t, 3H, J = 8,0 Hz);C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,0; 158,2; 158,1; 136,7; 135,8; 134,1; 129,9; 129,4; 128,9; 114,3; 55,6; 50,8; 42,3; 34,3; 33,4; 27,3; 23,7; 21,4; 11,9; IR (CHCl_{3}) 3.456; 2.996; 2.963; 2.936; 2.876; 1.708; 1.669 cm^{-1}. Anal. calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}: C: 69,49; H: 7,86; N: 10,57. Encontrado: C: 69,36; H: 7,71; N: 10,54.
354
5-[3-(4-Metoxifenil)-propil]-2-(4-metilbencil)-4-propil-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-ona
A una solución de 1-[(4-metoxifenil)butiril]-2-(4-metilfenilmetil)-4-propil)semicarbazida (1,24 g; 3,12 mmoles) en acetato de etilo (25 ml), se añadió ácido canforsulfónico (0,80 g; 3,43 mmoles) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 25 ml) y HCl 1N (2 x 25 ml) seguido de NaCl ac. sat. (25 ml). Se secó entonces la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,14 g; 3,00 mmoles, 96%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,10 (s, 4H), 7,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,81 (c, 2H, J = 5,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 158,2; 154,1; 146,8; 137,2; 135,1; 133,9; 129,9; 129,7; 128,1; 114,4; 55,6; 48,3; 42,8; 34,0; 28,1; 24,8; 22,5; 21,3; 11,5; IR (CHCl_{3}) 1.691; 1.513; 1.465; 1.247; 1.225 cm^{-1}. Anal. calc. para C_{23}H_{29}N_{3}O_{2}: C: 72,79; H: 7,70; N: 11,07. Encontrado: C: 72,82; H: 7,87; N: 11,11.
355
Ejemplo 119 5-[3-(4-Hidroxifenil)-propil]-2-(4-metilbencil)-4-propil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
Se fundieron 5-[3-(4-metoxifenilpropil]-2-(4-metilbencil)-4-propil-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-ona (0,770 g; 2,03 mmoles) y clorhidrato de piridina en exceso durante 2 horas con agitación a 180ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyeron los contenidos en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se lavaron los orgánicos combinados con HCl 5N (50 ml), NaCl ac. sat. (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,670 g; 1,83 mmoles, 90%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,13 (s, 1H), 7,10 (c, 4H, J = 3,0 Hz), 6,79 (AB, 4H, J = 8,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,5 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 156,1; 154,1; 146,8; 137,2; 135,1; 132,1; 129,9; 129,7; 128,1; 115,7; 48,3; 42,8; 34,1; 28,2; 24,7; 22,5; 21,3; 11,5; IR (CHCl_{3}) 3.007; 2.937; 1.690; 1.515; 1.463 cm^{-1}, Masa exacta calc. para C_{22}H_{28}N_{3}O_{2}: 366,2182. Encontrada: 366,2191.
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Ejemplo 120
356
Etiléster de ácido 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metilbencil)-5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-feno- xi)-propiónico
A una mezcla de etóxido de sodio (1,22 ml; 3,28 mmoles) y acetato de etilo (322 \mul; 3,28 mmoles), se añadió 5-[3-(4-hidroxifenil)-propil]-2-(4-metilbencil)-4-propil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (1,2 g; 3,28 mmoles) en etanol (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 1 hora. Luego se añadió isobutirato de etil-2-butilo (1,08 ml; 7,38 mmoles) y la reacción continuó a reflujo durante 1 hora. Entonces se añadió etóxido de sodio (1,22 ml; 3,28 mmoles) en gotas durante 5 min y la reacción continuó a reflujo durante 4,5 horas. Se añadieron más etóxido de sodio (520 \mul; 1,4 mmoles) e isobutirato de etil-2-butilo (205 \mul; 1,4 mmoles) y la reacción continuó a reflujo durante 4 horas. Se añadieron más etóxido de sodio (336 \mul; 0,903 mmoles) e isobutirato de etil-2-butilo (132 \mul; 0,903 mmoles) y la reacción continuó a reflujo durante 3 horas. Finalmente, se añadieron más etóxido de sodio (200 \mul; 0,54 mmoles) e isobutirato de etil-2-butilo (100 \mul; 0,133 mmoles) y la reacción continuó a reflujo durante 1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y luego se detuvo en una solución de HCl conc. (1,5 g; 41 mmoles) en agua (50 ml). Luego se concentró la solución resultante al vacío, se elevó en acetato de etilo (100 ml) y se desechó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 50 ml) seguido de NaCl ac. sat. (2 x 25 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos (1:1)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (990 mg; 2,06 mmoles, 63%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,10 (s, 4H), 6,87 (AB, 4H, J = 8,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,14 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,46 (t, 2H,
J = 6,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7,0 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 154,1; 153,8; 146,7; 137,2; 135,6; 135,1; 129,75; 129,66; 128,1; 119,6; 79,2; 61,6; 48,3; 42,8; 34,0; 27,8; 25,7; 24,8; 22,5; 21,3; 14,5; 11,5; IR (CHCl_{3}) 3.005; 2.939; 2.878; 1.729; 1.692; 1.509 cm^{-1}. Anal. calc. para C_{28}H_{37}N_{3}O_{4}: C: 70,12; H: 7,78; N: 8,76. Encontrado: C: 69,92; H: 7,84; N: 8,77.
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Ejemplo 121
357
A una solución de etiléster de ácido 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metilbencil)-5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}fenoxi)-propiónico (0,45 g; 0,938 mmoles) en metanol (7 ml), se añadió agitando NaOH 1N ac. (2 ml; 2 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción hasta obtener una película fina y se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y HCl 1N (25 ml). Se lavó la capa orgánica con NaCl ac. sat. (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,400 g; 0,886 mmoles, 94%): p.f.: 94,0-96,5ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,92 (s.a., 1H), 7,10 (s, 4H), 6,88 (AB, 4H, J = 8,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H), 0,79 (t, 3H, J = 8,0 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,8; 154,1; 146,8; 137,2; 135,2; 135,1; 129,7; 128,1; 119,3; 79,0; 60,4; 48,3; 42,8; 34,0; 27,9; 25,7; 24,8; 22,5, 21,3; 14,8; 11,5; IR (CHCl_{3}) 3.007; 2.939; 2.878; 1.692; 1.573; 1.508 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{33}N_{3}O_{4}: C:69,16; H: 7,37; N: 9,31. Encontrado: C: 68,90; H: 7,55; N: 9,14.
Ejemplo 122
358
Ácido 4-(4-Hidroxifenil)butírico
Se colocó en un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 22 l de capacidad un condensador, una entrada de nitrógeno, plomo de termómetro y un agitador de varilla. Se cargó el matraz con ácido 4-(4-metoxifenil)butírico (2.250 g; 11,58 moles) seguido de clorhidrato de piridina (5.360 g; 46,34 moles, 4 eq.). Se calentó bajo nitrógeno a 186-195ºC la mezcla resultante de los dos sólidos, con agitación comenzando por 50ºC. Se mantuvo el contenido del matraz a 185-195ºC, y se controló el progreso de la reacción mediante CCF (hexanos/acetato de etilo 50/50 v/v + ácido acético al 1% v/v, tinte de p-anisaldehído para la visualización). Tras dos horas, un análisis mediante CCF indicó el consumo total del material inicial. Se retiró la fuente de calor y se dejó enfriar la mezcla hasta 90ºC, tras lo que se añadieron consecutivamente HCl 5N (2.900 ml; 14,47 moles, 1,25 eq) y H_{2}O (2.700 ml). Se continuó agitando hasta que la temperatura del recipiente alcanzó los 35ºC. Se transfirió la mezcla a un matraz con desagüe de fondo de 22 l de capacidad y se diluyó con metiléter de t-butilo (MTBE, 6.000 ml). Se separaron las capas y se volvió a extraer la parte acuosa con MTBE (3 x 4.000 ml). Se combinaron las partes orgánicas y se volvieron a lavar con HCl 5N (750 ml). Tras secar (Na_{2}SO_{4}) y filtrar, se concentró la solución al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.020 g; 96,7%). ^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,70 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,33 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H). ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 26,5; 32,5; 33,5; 114,6; 129,0; 131,2; 155,3; 174,2.
359
Ácido 4-[4-1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butírico
Se colocó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 12 l de capacidad un agitador de varilla neumático, un condensador, una entrada de nitrógeno, un termómetro / termopar y una manta eléctrica. Se cargó el matraz con acetato de etilo (450 ml) y etóxido de sodio al 21% (p) en solución de etanol (3.318 ml; 8,87 moles, 2 eq). Se calentó la mezcla resultante a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno y se mantuvo a reflujo durante 30 min. Entonces se dejó enfriar la mezcla ligeramente bajo reflujo, y se añadió ácido 4-(4-hidroxifenil)butírico (800 g; 4,43 moles). Se volvió a calentar el contenido del matraz a reflujo durante 30 min, en cuyo momento se añadió 2-bromoisobutirato de etilo (EBIB, 1.954 ml; 13,32 moles, 3,0 eq.). Tras 1 h a reflujo, se colocó en el matraz un embudo de adición de 2 l, que se cargó con etóxido de sodio en solución de etanol (1.660 ml; 4,43 moles, 1 eq.). Se añadió solución de etóxido de sodio en gotas a la reacción en reflujo durante 1 h. Tras otros 30 min más a reflujo, un análisis de CLAR mostró que la reacción se había completado. Se retiró la fuente de calor y se enfrió el contenido del matraz hasta 5-10ºC y después se transfirió a un matraz con desagüe de fondo de 22 l. Mientras se agitaba, se detuvo la mezcla con ácido fosfórico diluido (6.000 ml), se transfirió a un matraz Buchi de 20 l de capacidad y se concentró al vacío para eliminar etanol. Se refrigeró durante una noche la mezcla acuosa resultante de los cristales y el exceso de EBIB. Luego se filtraron los cristales y se lavaron con agua (2.000 ml). Se retiraron los sólidos del embudo y se colocaron en un matraz Buchi de 20 l de capacidad dotado de un agitador de varilla. Tras la adición del agua (2.000 ml), se agitaron los sólidos a temperatura ambiente durante 30 min, luego se filtraron y se lavaron con heptano (2 x 2.500 ml). Entonces se colocaron los sólidos en el horno de vacío y se secaron a 45ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color hueso (1.247 g; 95,5%). ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 4,23 (c, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,03 (d, 2H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 14,1; 25,4; 26,3; 33,3; 34,2; 61,4; 119,4; 129,1; 134,9; 153,7; 174,4; 179,7.
360
1,1-Dimetiletiléster de ácido (4-metilbencil)hidrazin-carboxílico
En un autoclave de acero inoxidable de 37,8 l de capacidad que contenía isopropanol (10 l) bajo nitrógeno, se cargó carbazato de t-butilo (1,25 kg; 9,46 moles) seguido de isopropanol (2 l). Se agitó el contenido y se calentó a 35ºC durante 30 min, luego se añadió 4-metilbenzaldehído (1,142 kg; 9,51 moles), seguido de isopropanol (0,3 l). Se calentó el contenido hasta 45ºC, y se añadió una suspensión de Pd/C al 5% (0,3 kg) en agua (0,3 l) e isopropanol (4 l), seguida de aclarados de isopropanol (2 x 1 l). Se hidrogenó el contenido a una presión manométrica de 551,39 kPa y a 45ºC durante 4 h, luego se añadió una segunda carga de Pd/C al 5% (0,3 kg) en agua (0,3 l) e isopropanol (4 l), seguido de aclarados de isopropanol (2 x 1 l). Se continuó con la hidrogenación a una presión manométrica de 551,39 kPa y 45ºC durante 14 h, momento en el que se determinó que la reacción se había completado mediante CLAR. Se enfrió entonces el contenido hasta 15ºC, se filtró, y se aclaró la torta de masa filtrante con isopropanol (15 l). Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,97 kg; 88,2%) como una solución al 33,8% en peso en isopropanol.
361
1,1-Dimetiletiléster de ácido 2-(aminocarbonil)-2-(4-metilfenilmetil)hidrazin-carboxílico
Se colocó en un matraz con fondo redondo de 4 bocas y 22 l de capacidad un agitador de varilla, un baño de refrigeración, una sonda termométrica y un embudo de adición de 2 l. Se cargó el matraz con una solución de 1,1-dimetiletiléster de ácido (4-metilbencil)hidrazin-carboxílico en isopropanol (4.988 g de solución al 31,73% p/p; 1.583 g; 6,70 moles). Se añadió más isopropanol (3.130 ml) para diluir la solución hasta un volumen total de 8.933 ml. Se cargó isocianato de trimetilsililo (1.179 ml; 8,71 moles; 1,3 eq.) en el embudo de adición de 2 l y se añadió en gotas a la solución de reacción en agitación durante 45 minutos, mientras se mantenía la temperatura a entre 15-25ºC mediante un baño de agua fría. El progreso de la reacción fue controlado mediante CCF (hexano/acetato de etilo 50/50 v/v; I_{2}; Rf(sm) = 0,6; Rf (prod) = 0,1). Tras agitar durante una noche a temperatura ambiente, la CCF indicó que la reacción estaba esencialmente completa. Se trató la mezcla de reacción con heptano (7.800 ml), se enfrió hasta 5-10ºC y se agitó durante 0,5 h. Se filtró la mezcla y se lavó la torta de masa filtrante con heptano (2 x 1.000 ml). Se secó el material en un horno de vacío a 30-35ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.423 g; 96%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,35 (s, 9H), 2,26 (s, 1H), 4,45 (s.a., 2H), 6,06 (s, 2H), 7,10 (s, 4H), 8,88 (s.a., 1H); Anal. calc. par C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}: C: 60,20; H: 7,58; N: 15,04. Encontrado: C: 59,65; H: 7,34; N: 14,87.
362
Metanosulfonato de 1-(4-Metilfenilmetil)hidrazin-carboxamida
Se colocó en un matraz de 4 bocas y 22 l de capacidad un agitador de varilla, un baño de calentamiento/refrigera-
ción, una sonda termométrica, un condensador y un embudo de adición de 500 ml. Se cargó el matraz con 1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(aminocarbonil)-2-(4-metilfenilmetil)-hidrazin-carboxílico (1.100 g; 3,94 moles) y diclorometano (12 l). Se calentó la mezcla hasta 30-35ºC hasta disolver completamente todos los sólidos, luego se enfrió hasta 25-30ºC y se añadió ácido metanosulfónico (MsOH) (398 g; 4,14 moles) durante 30 min. Se reemplazó el baño de agua por una manta eléctrica y se calentó la solución de reacción a reflujo durante 12-20 horas, y se controló mediante análisis de CCF (Acetato de etilo al 100%; I_{2}, Rf(sm) = 0,3; Rf(prod) = 0,1). Una vez completado, se diluyó la mezcla de reacción con heptano (4.000 ml), se enfrió hasta 10-20ºC y se agitó durante 30 min. Tras una filtración, se lavó la torta de masa filtrante con heptano (2 x 1.000 ml) y se secó al vacío a 35-45ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.070 g; 98,6%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,35 (s, 9H), 2,26 (s, 1H), 4,45 (s.a., 2H), 6,06 (s, 2H), 7,10 (s, 4H), 8,88 (s.a., 1H); Anal. calc. para C_{10}H_{17}N_{3}O_{4}S: C: 43,62; H: 6,22; N: 15,26; S: 11,64. Encontrado: C: 43,33; H: 6,21; N: 14,97.
363
Etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-metilfenilmetil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]propil}fenoxi)-2-metilpropiónico
Se colocó en un matraz de 4 bocas y 22 l de capacidad un termómetro / termopar, un embudo de adición, un agitador de varilla, una entrada de nitrógeno y un baño de refrigeración. Se cargó el matraz con ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butírico (1.250 g; 4,247 moles), acetato de etilo (11.250 ml) y DMF (16,4 ml), y se agitó la mezcla resultante para disolver los sólidos. Se añadió cloruro de oxalilo (426 ml; 4,88 moles; 1,15 eq) en gotas a la mezcla de reacción durante 45 min, usando un baño de agua para mantener la temperatura por debajo de 30ºC. Luego se concentró la mezcla de reacción al vacío para eliminar tanto el disolvente como el exceso de cloruro de oxalilo para proporcionar cloruro de ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butírico crudo. Se colocó en otro matraz de 4 cuellos y 22 l de un termómetro/termopar, un embudo de adición, una entrada de nitrógeno, un agitador de varilla y un baño de refrigeración. Se cargó el matraz con metanosulfonato de 1-(4-metilfenilmetil)hidrazin-carboxamida (1.169 g; 4,247 moles,1 eq.), acetato de etilo (8.750 ml) y piridina (790 ml; 9,77 moles, 2,3 eq.). Se enfrió el contenido del matraz hasta 0-5ºC. Se disolvió el cloruro de ácido crudo en acetato de etilo (1.000 ml) y se añadió en gotas a la mezcla que contenía metanosulfonato de 1-(4-metilfenilmetil)hidrazin-carboxamida durante 20 min, mientras se mantenía la temperatura del recipiente por debajo de 25ºC. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió ácido (\pm)-canforsulfónico (1.973 g; 8,494 moles, 2 eq). Se calentó entonces el contenido del matraz a reflujo durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta 20ºC y se transfirió a un matraz que contenía HCl 1N (7.500 ml).
Tras agitar, se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (7.500 ml) y agua (1.000 ml), luego se secó sobre MgSO_{4}. Se transfirió la solución de acetato de etilo a un matraz de 4 bocas dotado de un condensador, una entrada de nitrógeno, un termómetro/termopar y una manta eléctrica. Se cargó el matraz con resina Amberlist-15 (1.975 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta 20ºC, se filtró el material para separar la resina, y se lavó la resina con acetato de etilo (2 x 2.000 ml). Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar sólido color habano. Se añadió MTBE (5.000 ml) al material crudo y se calentó la mezcla hasta 45-50ºC hasta que todos los sólidos se hubieron disuelto. Se dejó enfriar la solución mientras se daba vueltas lentamente al matraz, con lo cual se produjo la cristalización. Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC durante 1 hora, se filtró, se aclaró con MTBE frío (1.500 ml) y se secó al vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.027 g; 55,2%). ^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,14 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,76, (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,15 (c, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,05 (d, 2H). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 14,0; 21,0; 25,3; 26,1; 28,1; 34,1; 48,3; 61,2; 79,0; 119,3; 127,8; 128,1; 129,0; 129,3; 133,2; 134,8; 137,5; 147,2; 148,3; 153,6; 155,8; 174,3.
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364
Ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico
Se colocó en un matraz de 4 cuellos un agitador de varilla y una sonda termométrica. Se cargó el matraz con etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-metilfenilmetil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il]-propil}fenoxi)-2-metil-propiónico (800 g; 1,828 moles) y tolueno (4.000 ml) seguido de NaOH 1N (4.023 ml; 2,194 moles; 1,2 eq.). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 h. Se transfirió la mezcla a un matraz con desagüe de fondo de 22 l de capacidad, y se separaron las capas. Se cargó la capa acuosa procedente de la anterior separación de capas en el matraz y se acidificó hasta un pH 2 con HCl concentrado (337 ml). Se añadió acetato de etilo (8.000 ml) y se transfirió la mezcla a un matraz con desagüe de fondo de 22 l de capacidad. Se separaron las capas y se transfirió la solución orgánica a un matraz de fondo redondo con 3 cuellos y 22 l de capacidad dotado de una cabeza de destilación y un agitador de varilla. Se concentró la mezcla mediante la destilación del acetato de etilo hasta aproximadamente 4.000 ml, y se añadió acetato de etilo (3.600 ml) nuevo al recipiente de reacción. Se continuó destilando hasta recuperar 3.600 ml de destilado. Se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar lentamente la mezcla hasta 60-65ºC, momento en el que se añadieron cristales simiente (0,8 g) del producto deseado. Se dejó enfriar lentamente el contenido del matraz hasta que se inició la cristalización (55-57ºC), luego se enfrió la mezcla hasta 0-5ºC y se agitó durante 1 h. Se filtró el producto, se lavó con acetato de etilo frío y se secó al vacío a 55ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (713,6 g; 95,3%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 1, 46 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,10 (m, 4H). ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 20,6; 25,0; 25,5; 27,7; 47,0; 78,3; 118,6; 127,4; 127,7; 128,9; 128,9; 134,4; 134,5; 136,4; 145,9; 153,4; 154,3; 175,0.
Ejemplo 123
365
1,1-dimetiletiléster de ácido (3,5-difluorofenil)metilenhidrazin-carboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (4,99 g; 37,76 mmoles) en acetato de etilo (10 ml), se añadió agitando 3,5-difluorobenzaldehído (5,50 g; 38,7 mmoles) seguido de hexanos (50 ml). Se produjo la cristalización y se agitó la suspensión resultante a T.A. durante 15 min, luego se enfrió hasta 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 45 min. Se filtraron los sólidos, se aclararon con hexanos fríos y se secaron al vacío a 60ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (9,04 g; 93,3%): p.f.: 196,4-196,8ºC (dec); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,16 (s.a., 1H), 7,96 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 1,45 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 163,3 (dd, J = 246,1; 13,5 Hz), 152,9; 141,2; 139,2 (t, J = 9,6 Hz), 109,9 (dd, J = 20,2; 5,8 Hz), 105,1 (t, J = 25,9 Hz), 80,5; 28,7; IR (mull de KBr) 3.263; 2.987; 1.709; 1.584; 1.536 cm^{-1}, Se recristalizó una porción (acetato de etilo) para el análisis. Anal. calc. para C_{12}H_{14}F_{2}N_{2}O_{2}: C: 56,25; H: 5,51; F: 14,83; N: 10,93. Encontrado: C: 56,11; H: 5,49; N: 10,86.
366
1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(3,5-difluorofenilmetil)hidrazin-carboxílico
A un sustrato de imina (7,00 g; 27,3 mmoles) y Pt/C al 5% (5,05 g), se añadió tetrahidrofurano (70 ml) y se hidrogenó la suspensión resultante a T.A. y 344,75 kPa. Tras 4 h, se añadió otra carga de Pt/C al 5% (5,00 g) y se continuó hidrogenando durante 12 h. Se filtró el contenido y se concentró hasta obtener un aceite, luego se reconstituyó en THF (70 ml) junto con Pt/C al 5% (5,00 g) y se continuó hidrogenando durante 60 h a T.A. y a 344,75 kPa. Entonces se filtró el contenido y se concentró. Una cromatografía sobre gel de SiO_{2} (acetato de etilo al 20% en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite (4,96 g; 19,2 mmoles, 70%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (s.a., 1H), 7,03 (m, 3H), 5,03 (s.a.,1H), 3,88 (s, 2H), 1,35 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 162,9 (dd, J = 243,6; 12,4 Hz), 144,9 (t, J = 9,6 Hz), 111,5 (d, J = 23,0 Hz), 102,5 (t, J = 25,9 Hz), 79,0; 53,9; 28,8; IR (CHCl_{3}) 3.444; 2.982; 2.933; 1.712; 1.628; 1.597 cm^{-1}; HRMS calc. para C_{12}H_{16}F_{2}N_{2}O_{2} (M + H)^{+}: 259,1258. Encontrada: 259,1252.
367
1,1-Dimetiletiléster de ácido 2-(aminocarbonil)-2-(3,5-difluorofenilmetil)hidrazin-carboxílico
A sustrato de difluorobencil-hidrazina (2,5649 g; 9,93 mmoles) en isopropanol (20 ml) a T.A., se añadió isocianato de trimetilsililo (1,808 g; 15,7 mmoles) en una porción. Se agitó la reacción a T.A. durante 36 h, luego se concentró hasta obtener un sólido. Una recristalización (acetato de etilo:hexanos (1:1)) seguida de una dilución con hexanos (100 ml) para facilitar la agitación proporcionó el compuesto del título como un sólido (2,84 g; 9,43 mmoles; 95%): p.f.: 128,7-129,9ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,86 (s.a.,1H), 6,97 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 1,36 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 162,7 (dd, J = 245,13 Hz), 159,5; 155,1; 143,7 (t, J = 9 Hz), 111,4 (d, J= 23 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 80,4; 51,4; 28,6; IR (mull de KBr) 3.540; 3.227; 3.004; 2.988; 1.744; 1.682 cm^{-1}, Anal. calc. para C_{13}H_{17}F_{2}N_{3}O_{3}: C: 51,82; H: 5,69; N: 13,95. Encontrado: C: 51,59; H: 5,61; N: 13,81.
368 
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Metanosulfonato de 1-(3,5-difluorofenilmetil)hidrazin-carboxamida
A sustrato de semicarbazida de Boc (1,81 g; 6,00 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) a T.A., se añadió ácido metanosulfónico (0,725 g; 6,3 mmoles; 1,05 eq.) en una porción. Se agitó la reacción a T.A. durante 24 h, luego se calentó a reflujo durante 22 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T.A., se filtró y se aclaró la torta de masa filtrante con diclorometano. Se secaron los sólidos al vacío durante una noche a 60ºC para proporcionar compuesto del título como un sólido (1,32 g; 4,44 mmoles; 74%): p.f.: 138,4-139,5ºC (dec); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 7, 94 (s.a., 4H), 7,10 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,70, 4,06 (s, s, 2H total, par de rotámeros), 2,48; 2,41 (s, s, 3H total, par de rotámeros); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 163,6 (dd, J = 246,13 Hz), 158,0; 140,9; 111,6 (dd, J = 20,6 Hz), 104,0 (t, J = 26 Hz), 52,1; IR (mull de KBr) 3.411; 3.281; 3.211; 1.706; 1.685; 1.457; 1.209 cm^{-1}. HRMS calc. para C_{8}H_{9}F_{2}N_{3}O (M + H)^{+}: 202,0792. Encontrada: 202,0797.
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369 
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1-[4-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2(3,5-difluorofenil-metil)semicarbazida
A ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butírico (1,0072 g; 3,42 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) a T.A., se añadió DMF (1 gota de pipeta), seguido de cloruro de oxalilo (0,728 g; 5,73 mmoles) en gotas durante 5 min. Se agitó la solución resultante durante 30 min a T.A., luego se concentró hasta obtener un aceite. Se reconstituyó el aceite dos veces en tolueno (20 ml) y se concentró hasta obtener un aceite, luego se disolvió en acetato de etilo (3 ml). Se suspendió metanosulfonato de 1-(3,5-difluorofenilmetil)hidrazin-carboxamida (1,025 g; 3,45 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) a 0ºC, y se añadió piridina (0,65 ml; 636 mg; 8,04 mmoles). Se añadió entonces la solución del cloruro de ácido en acetato de etilo en gotas durante 15 min, y se agitó la mezcla resultante durante 30 min a 0ºC. Entonces se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con HCl 1N (x 2) seguido de NaCl ac. sat. Luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite, que fue cromatografiado sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1,1436 g; 70%): p.f.: 108,1-109,4ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,73 (s, 1H), 7,00 (m, 5H), 6,70 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 4,54 (s.a., 2H), 4,15 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,45 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 172,0; 162,5 (dd, J = 244,13 Hz), 159,2; 153,8; 144,1; 135,8; 129,7; 119,4; 111,3 (d, J = 25 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 79,2, 51,1; 47,3; 34,3; 33,1; 27,0; 25,7; 14,6; IR (KBr) 3.456; 3.324; 1.726; 1.643; 1.509; 1.445 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{24}H_{29}N_{3}O_{5}F_{2}: C: 60,37; H: 6,12; N: 8,80; F: 7,96. Encontrado: C: 60,48; H: 6,28; N: 8,67; F: 7,75.
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370 
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Etiléter de ácido 2-(4-3-[1-(3,5-difluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil)fenoxi)-2-metilpropiónico
A sustrato de 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(3,4-diclororofenilmetil)4-(n-propil)semicarbazida (1,06 g; 2,26 mmoles) y ácido canforsulfónico (0,5283 g; 2,27 mmoles), se añadió acetato de etilo (12 ml) y se calentó la solución resultante a reflujo durante 22 h. Se diluyó la solución con acetato de etilo, luego se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. seguido de NaCl ac. sat. Entonces se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite, que fue cromatografiado sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos (1:1)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,3836 g; 37%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 6,5 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,13 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,81 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 162,6 (dd, J = 245,13 Hz), 155,0; 153,8; 147,3; 142,9 (d, J = 9 Hz), 135,5; 129,8; 119,5; 111,1 (t, J = 26,6 Hz), 103,5 (t, J = 26Hz), 79,2; 61,6; 47,1; 34,0; 28,3; 26,2; 25,7; IR(CHCl_{3}) 3.004; 1.727; 1.695; 1.601; 1.509; 1.464 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{24}H_{27}F_{2}N_{3}O_{4}: C: 62,74; H: 5,92; N: 9,14, Encontrado: C: 62,65; H: 5,99; N: 8,98.
371
Ácido 2-(4-3-[1-(3,5-difluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico
A sustrato de etiléster de triazolona (0,2971 g; 0,647 mmoles) en metanol (3 ml) a T.A., se añadió NaOH 1N (2 ml; 2,0 mmoles) y se agitó la mezcla resultante a T.A. durante 16 h. Se acidificó entonces la mezcla mediante la adición de HCl 1N y se concentró hasta obtener un aceite que fue dividido entre acetato de etilo (35 ml) y agua (25 ml). Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con NaCl ac. sat., luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,2643 g; 95%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 12,96 (s.a., 1H), 11,54 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,81 (s, 2H), 2,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,8; 163,0 (dd, J = 245,13 Hz), 155,0; 154,1; 147,3; 142,9; 135,0; 129,7; 119,2; 111,1 (m), 103,5 (t, J = 26 Hz), 78,9; 47,1; 34,0; 28,3; 26,2; 25,7; IR (CHCl_{3}) 3.096; 3.005; 2.865; 1.708; 1.601; 1.509; 1.465; 1.158; 1.121 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{22}H_{23}F_{2}N_{3}O_{4}: C: 61,25; H: 5,37; N: 9,74. Encontrado: C: 61,21; H: 5,46; N: 9,48.
372
Ejemplo 124 1,1-Dimetiletiléster de ácido (3-metoxifenil)metilenhidrazin-carboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (5,59 g; 42,3 mmoles) en acetato de etilo (15 ml), se añadió m-anisaldehído (5,17 ml; 5,76 g; 42,3 mmoles) agitando. Se añadieron hexanos (70 ml) lentamente y se produjo la cristalización. Se agitó la suspensión resultante a T.A. durante 45 min y después se enfrió hasta 0ºC. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 60 min, luego se filtró y se aclaró con hexanos fríos (20 ml), y se secó al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (9,68 g; 91,4%): p.f.: 135,6-137,4ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H), 7,29 (t, 1H,
J = 8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,92 (c, 1H, J = 7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 160,2; 153,1; 143,7; 136,8; 130,5; 120,0; 116,2; 111,3; 80,1; 55,7; 28,7; IR (mull de KBr) 3.360; 3.010; 2.982; 2.838; 1.510; 1.487 cm^{-1}. Se recristalizó una porción desde acetato de etilo y se sometió a un análisis elemental. Anal. calc. para C_{13}H_{18}N_{2}O_{3}: C: 62,38; H: 7,25; N: 11,19. Encontrado: C: 62,34; H: 7,46; N: 11,19.
373
1,1-Dimetiletiléster de ácido (3-metoxibencil)hidrazin-carboxílico
Se formó una suspensión con 1,1-dimetiletiléster de ácido (3-metoxifenil)metilenhidrazin-carboxílico (7,03 g; 28,1 mmoles) y Pt/C (5%, 5,07 g) en THF (80 ml), y se hidrogenó a T.A. y una presión manométrica de 689,24 kPa durante 8 h. Después se filtró la suspensión a través de celite y se concentró al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite (6,68 g; 94,0%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,22 (s, 1H), 7, 19 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H,
J = 7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 159,9; 157,1; 141,1; 129,7; 121,1; 114,1; 113,1; 78,9; 55,5; 54,9; 28,9; IR (CHCl_{3}) 3.008; 2.982; 2.935; 1.712 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{13}H_{20}N_{2}O_{3}Na: 275,1372. Encontrada: 275,1381.
374
1,1-Dimetiletiléster de ácido 3-(aminocarbonil)-2-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxílico
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido (3-metoxibencil)hidrazin-carboxílico (6,30 g; 25,0 mmoles) en alcohol isopropílico (65 ml). Se añadió isocianato de trimetilsililo (4,73 g; 34,9 mmoles) en una porción con una jeringa y se dejó agitando la solución a T.A. durante 7 h. Se enfrió la suspensión hasta 0ºC y se filtró, y se aclararon los sólidos con isopropanol frío. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,71 g; 63,9%). Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc) para proporcionar más compuesto (0,91 g; 12,3%). Se combinaron estas dos porciones para producir 5,82 g (76,2%) del compuesto del título: p.f.: 136,3-138,5ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 159,9; 159,6; 155,0; 140,2; 129,8; 120,9; 114,0; 113,2; 80,2; 55,6; 51,1; 28,7; IR(CHCl3) 3.003; 2.984; 2.938; 1.745; 1.680 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{14}H_{21}N_{3}O_{4}: C: 56,94; H: 7,17; N: 14,23. Encontrado: C: 56,54; H: 7,17; N: 13,98.
375
Metanosulfonato de 1-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxamida
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido 3-(amino-carbonil)-2-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxílico (5,30 g; 17,9 mmoles) en diclorometano (60 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (1,93 g; 19,9 mmoles) en una porción y se dejó agitando la solución a T.A. durante una noche. Se enfrió la suspensión resultante hasta 0ºC, se filtró y se aclararon los sólidos con diclorometano frío. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,05 g; 96,6%): p.f.: 130,3-132,1ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s.a., 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (s.a., 2H), 6,88 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 160,1; 158,2; 137,3; 130,5; 120,7; 114,3; 114,0; 55,7; 52,7; 40,4; IR (mull de KBr) 3.186; 2.939; 1.719; 1.707; 1.168 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{9}H_{13}N_{3}O_{2}: C: 41,23; H: 5,88; N: 14,42. Encontrado: C: 40,86; H: 5,92; N: 14,61.
376
1-[4-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2(3-metoxifenil-metil)semicarbazida
Se disolvió ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]butírico (4,86 g; 16,5 mmoles) en acetato de etilo (40 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (2,43 g; 19,14 mmoles) a esta solución en gotas en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (100 mg; 1,37 mmoles). Se verificó mediante CLAR la finalización de la formación del cloruro de ácido. Se añadió entonces esta solución en gotas a una suspensión de metanosulfonato de 1-(3-metoxifenilmetil)hidrazin-carboxamida (4,80 g; 16,5 mmoles) y piridina (1,30 g; 16,5 mmoles) en acetato de etilo (55 ml) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 6 h, se añadió otra carga más de piridina (1,30 g; 16,5 mmoles) y se agitó la solución a 0ºC durante 1 h. Se calentó la solución hasta la T.A. y se lavó con HCl 1N (2 x 80 ml) y NaHCO_{3} ac. al 5% (2 x 80 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido céreo. Se recristalizaron los sólidos desde una mezcla de tolueno (17 ml) y heptano (7 ml) a 60ºC, se enfriaron hasta 0ºC y se filtraron. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,05 g; 65%): p.f.: 91,9-93,4ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,60 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (c, J = 7 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,73 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 171,9; 159,9; 159,3; 153,7; 140,5; 135,9; 129,9; 129,7; 120,9; 119,4; 114,1; 113,1; 79,2; 61,6; 55,5; 50,9; 34,3; 33,4; 27,2; 25,7; 14,6; IR (mull de KBr) 3.450; 3.320; 3.275; 3.202; 2.997; 2.940; 1.730; 1.646; 1.511 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{33}N_{3}O_{6}: C: 63,68; H: 7,05; N: 8,91. Encontrado: C: 63,49; H: 7,02; N: 8,99.
377
Etiléster de ácido 2-(4-(3-[1-(3-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H [1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se disolvió 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)fenil]butiril]-2-(3-metoxifenilmetil)semicarbazida (4,08 g; 8,65 mmoles) en acetato de etilo (7,5 ml). Se añadió ácido canforsulfónico (2,21 g; 9,51 mmoles) en una porción y se calentó la solución a reflujo durante una noche. Se enfrió la solución hasta la T.A. y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 40 ml) seguido de HCl 1N (2 x 40 ml). Se concentró el orgánico hasta obtener un aceite, que se volvió a disolver en acetato de etilo (40 ml). Se añadió resina de Amberlist-15 (4,41 g), y se calentó la mezcla hasta 50ºC y se agitó durante 4 h. Se enfrió entonces la mezcla hasta la T.A., se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo:hexanos (9:1)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,93 g; 49,2%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,47 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,13 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 160,0; 155,0; 153,8; 146,7; 139,8; 135,5; 130,2; 129,8; 120,1; 119,5; 113,8; 113,2; 79,2; 61,6; 55,6; 47,8; 34,0; 28,4; 26,2; 25,7; 14,6; IR (CHCl_{3}) 2.940; 1.692; 1.508; 1.467 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O_{5}: C: 66,21; H: 6,89; N: 9,26. Encontrado: C: 66,29; H: 6,75; N: 9,19.
378
Ácido 2-(4-{3-[1-(3-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se disolvió etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(3-metoxi-bencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-feno-
xi)-2-metil-propiónico (1,55 g; 3,42 mmoles) en una mezcla de etanol (7,5 ml) y agua (7,5 ml). Se añadió hidróxido de sodio sólido (0,36 g; 8,73 mmoles) en una porción, y se calentó la solución hasta 70ºC y se agitó durante 1 h. Se enfrió la solución hasta la T.A. y se ajustó el pH hasta 7 con HCl 6N. Se concentró la solución hasta obtener un aceite que fue dividido entre HCl 1N (10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Entonces se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (15 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,41 g; 97,0%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s.a., 1H), 11,47 (s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (s.a.,1H), 2,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, 20ºC) \delta 175,8; 160,0; 155,0; 154,1; 146,8; 139,8; 135,0; 130,3; 129,7; 120,1; 119,1; 113,8; 113,2; 78,9; 55,6; 47,8; 40,6; 40,5; 34,0; 28,4; 27,5; 26,2; 25,7; IR (CHCl_{3}) 1.707; 1.603; 1.509; 1.159 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{5}: C: 64,93; H: 6,40; N: 9,88. Encontrado: C: 65,02; H: 6,65; N: 9,57.
Ejemplo 125
379
1,1-dimetiletiléster de ácido (3,4-diclorofenil)metilenhidrazin-carboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (4,99 g; 37,76 mmoles) en acetato de etilo (10 ml), se añadió con agitación vigorosa una solución de 3,4-diclorobenzaldehído (6,77 g; 38,6 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) seguido de hexanos (40 ml). Se produjo la cristalización y se agitó la suspensión resultante a T.A. durante 15 min, luego se enfrió hasta 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 45 min. Se filtraron los sólidos, se aclararon con hexanos fríos y se secaron al vacío a 60ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (10,10 g; 92,4%): p.f.: 173,8-174,4ºC (dec); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,16 (s.a., 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (m,1H), 1,44 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 152,9; 141,1; 136,1; 132,3; 132,1; 131,6; 128,6; 127,0; 80,4; 28,7; IR (mull de KBr) 3.358; 3.010; 2.983; 1.736; 1.508; 1.475 cm^{-1}. Se recristalizó una porción (acetato de etilo) para el análisis. Anal. calc. para C_{12}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{2}: C: 49,84; H: 4,88; Cl: 24,52; N: 9,69. Encontrado: C: 49,59; H: 4,71; Cl: 24,43; N: 9,57.
380
1,1-Dimetiletiléster de ácido 2-(3,4-diclorofenilmetil)hidrazin-carboxílico
A sustrato de imina (2,90 g; 10,03 mmoles) y Pt/S/C al 5% (4,31 g de catalizador húmedo al 55%; 1,94 g), se añadió tetrahidrofurano (30 ml), y se hidrogenó la suspensión resultante a 344,75 kPa de hidrógeno a T.A. durante 16 h. Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado hasta obtener un aceite que fue cromatografiado sobre gel de sílice (gradiente de hexanos a acetato de etilo al 15% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (2,56 g; 8,79 mmoles; 88%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,05 (s.a.,1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 7,5; 1,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,87 (s, 2H), 1,36 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,0; 141,0; 131,4; 130,8; 129,8; 129,3; 79,1; 53,6; 28,8; IR (CHCl_{3}) 3.443; 2.983; 1.713; 1.472; 1.455; 1.369 cm^{-1}; Anal. Calc. para C_{12}H_{16}C_{12}N_{2}O_{2}: C: 49,50; H: 5,54; N: 9,62. Encontrado: C: 49,82; H: 5,39; N: 9,50.
381
1,1-Dimetiletiléster de ácido 2-(propilaminocarbonil)-2-(3,4-diclorofenilmetil)hidrazin-carboxílico
A un sustrato de hidrazida (2,30 g; 7,90 mmoles) en isopropanol (25 ml) a T.A., se añadió isocianato de propilo (0,89 ml; 0,808 g; 9,50 mmoles). Tras agitar durante 30 min, se concentró la solución hasta obtener un aceite, y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (2,63 g; 88%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,72 (s.a., 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,0; 2,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,39 (s.a., 1H), 4,50 (s.a., 2H), 3,13 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,82 (m, 3H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 158,4; 155,1; 140,1; 131,3; 130,9; 130,1; 129,3; 80,4; 51,2; 28,6; 23,7; 11,8; IR(CHCl_{3}) 3.454; 3.007; 2.971; 2.936; 2.876; 1.743; 1.671; 1.524 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{16}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{3}: C: 51,07; H: 6,16; N: 11,17. Encontrado: C: 51,01; H: 6,09; N: 11,15.
382
Metanosulfonato de N-Propil-1-(3,4-diclorofenilmetil)hidrazin-carboxamida
A un sustrato de semicarbazida de BOC (2,15 g; 5,71 mmoles) en diclorometano (20 ml) a T.A., se añadió ácido metanosulfónico (0,39 ml; 0,578 g; 6,01 mmoles) en una porción. Se agitó la solución resultante a T.A. durante 16 h, luego se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió la solución y se concentró hasta obtener una espuma que se trituró con metiléter de t-butilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido (2,03 g; 5,53 mmoles; 95%). Se recristalizó una porción (acetato de etilo/etanol) para el análisis: p.f.: 134,6-135,5ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,35 (s.a., 4H), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,5; 2,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,6; 137,4; 131,8; 131,4; 131,2; 130,8; 129,1; 52,0; 42,7; 40,4; 23,3; 11,9; IR (mull de KBr) 3.385; 2.958; 2.933; 2.874; 1.687; 1.525; 1.189 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{11}H_{15}Cl_{2}N_{3}O\bulletCH_{4}O_{3}S; C: 38,72; H: 5,14; N: 11,29. Encontrado: C: 38,76; H: 5,14; N: 11,26.
383
1-[4-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2(3,4-diclorofenil-metil)-4-(propil)semicarbazida
A ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]-butírico (1,005 g; 3,41 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) a T.A., se añadió DMF (1 gota de pipeta), seguida de cloruro de oxalilo (0,4 ml; 0,582 g; 4,58 mmoles) en gotas durante 3 min. Se agitó la solución resultante durante 30 min a T.A., luego se concentró hasta obtener un aceite. Se reconstituyó el aceite dos veces en tolueno (20 ml) y se concentró hasta obtener un aceite que luego se disolvió en acetato de etilo (3 ml). Se suspendió metanosulfonato de N-Propil-1-(3,4-diclorofenilmetil)hidrazina (1,1458 g; 3,08 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) a 0ºC, y se añadió piridina (0,65 ml; 636 mg; 8,04 mmoles). Entonces se añadió en gotas la solución del cloruro de ácido en acetato de etilo durante 2 min, y se agitó la mezcla resultante durante 15 min a 0ºC. Entonces se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con HCl 1N (x 2) seguido de NaCl ac. sat. Entonces se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite que fue cromatografiado sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos (3:2)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,4397 g; 85%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,41 (s.a., 1H), 4,53 (s.a., 2H), 4,15 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,00 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,09 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,40 (m, 2H), 0,81 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 172,1; 158,1; 153,8; 140,4; 135,8; 131,4; 130,9: 130,6; 130,1; 129,7; 129,1; 119,5; 79,2; 61,6; 50,9; 42,3; 34,4; 33,5; 27,1; 25,7; 23,7; 14,6; 11,9; IR (CHCl_{3}) 3.457; 3.008; 2.876; 1.727; 1.673; 1.509 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{5}: C: 58,70; H: 6,39; N: 7,61. Encontrado: C: 58,60; H: 6,49; N: 7,67.
384
1-[4-[4-(1-Carboxi-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(3,4-diclorofenilmetil)-4-(propil)semicarbazida
A un sustrato de 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-fenil]butiril]-2-(3,4-diclorofenilmetil)-4-(propil)semicarbazida (0,609 g; 1,10 mmoles) en metanol (5 ml) a T.A. se añadió NaOH 1N (2,0 ml; 2,0 mmoles) y se agitó la solución resultante durante 16 h. Se concentró entonces la solución hasta obtener un aceite, y se dividió entre acetato de etilo y HCl 1N. Se lavó entonces la fase orgánica con NaCl ac. sat., se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo (0,5563 g; 1,06 mmoles, 96%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,40 (m ancho, 1H), 4,53 (s.a., 2H), 2,99 (c, 2H, J = 6,5 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,09 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,40 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,8; 172,1; 158,1; 154,1; 140,4; 135,3; 131,5; 130,9; 130,6; 130,1; 129,6; 129,1; 119,1; 78,9; 50,9; 42,3; 40,7; 34,4; 33,5; 27,1; 25,7; 23,7; 11,9; IR (CHCl_{3}) 3.379; 3.291; 2.960; 2.915; 1.719; 1.671; 1.618; 1.542; 1.508 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{5}: C: 57,26; H: 5,96; N: 8,01. Encontrado: C: 57,15; H: 5,89; N: 7,94.
385
Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-diclorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico
A un sustrato de 1-[4-[4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-fenil]butiril]-2-(3,4-diclorofenilmetil)-4-(propil)semicarbazida (0,3658 g; 0,697 mmoles) y ácido canforsulfónico (0,1658 g; 0,714 mmoles), se añadió tolueno (10 ml) y se calentó la solución resultante hasta 90ºC durante 1 h. Se concentró la solución hasta obtener un aceite y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos (7:3)) hasta proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,2397 g; 0,473 mmoles, 68%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,95 (s.a., 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H,
J = 7,5 Hz), 1,83 (m, 2H), 1,52 (c, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,8; 154,1; 147,3; 139,2; 135,2; 131,7; 131,5; 130,8; 130,1; 129,7; 128,4; 119,3; 79,0; 47,3; 42,9; 34,0; 27,8; 25,7; 24,8; 22,5; 11,5; IR (CHCl_{3}) 3.028; 3.005; 2.939; 2.878; 1.696; 1.574; 1.509; 1.472 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{29}Cl_{2}N_{3}O_{4}: C: 59,29; H: 5,77; N: 8,30. Encontrado: C: 59,33; H: 5,63; N: 8,10.
386
Etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-diclorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico
A un sustrato de 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(3,4-diclorofenilmetil)-4-(propil)semicarbazida (0,4976 g; 0,901 mmoles) y ácido canforsulfónico (0,2078 g; 0,895 mmoles), se añadió acetato de etilo (10 ml) y se calentó la solución resultante a reflujo durante 12 h. Se diluyó la solución con acetato de etilo, luego se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. seguido de NaCl ac. sat. Luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,4532 g; 0,848 mmoles, 94%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,5; 2 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,69 (d, 2H: J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,13 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,83 (m, 2H), 1,52 (c, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 154,1; 153,8; 147,3; 139,2; 135,6; 131,7; 131,5; 130,8; 130,1; 129,8; 128,4; 119,6; 79,3; 61,6; 47,3; 42,9; 34,0; 27,7; 25,7; 24,7; 22,4; 14,6; 11,5; IR (CHCl_{3}) 3.003; 2.939; 1.728; 1.696; 1.509 cm^{-1}; HRMS calc. para C_{27}H_{34}Cl_{2}N_{3}O_{4} (M + H)^{+}: 524,1926. Encontrado: 534,1935.
387
Ácido 2-(4-(3-[1-(3,4-diclorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil)-fenoxi)-2-metilpropiónico
A un sustrato de etiléster de triazolona (0,3879 g; 0,726 mmoles) en metanol (5 ml) a T.A., se añadió hidróxido de sodio (2,0 ml de solución 2,0M; 2,0 mmoles) y se agitó la mezcla resultante a T.A. durante 16 h. Se concentró entonces la mezcla hasta obtener un aceite y se dividió entre acetato de etilo y HCl 1N. Se lavó la fase orgánica con NaCl ac. sat., se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,336 g; 0,646 mmoles, 89%) como un aceite.
Ejemplo 126
388
1,1-dimetiletiléster de ácido fenilmetilenhidrazin-carboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (5,62 g; 42,5 mmoles) en acetato de etilo (15 ml), se añadió con agitación benzaldehído (4,51 g; 42,5 mmoles). Se produjo la cristalización y se agitó la suspensión resultante a T.A. durante 45 min. Se añadieron hexanos (70 ml) y se enfrió la suspensión hasta 0ºC. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 60 min, luego se filtró y se aclaró con hexanos fríos (20 ml) y se secó al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (8,34 g; 89,0%): p.f.: 184,1-184,9ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,39 (m, 3H), 1,45 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 153,0; 143,8; 135,3; 130,0; 129,4; 127,2; 80,1; 28,8; IR (mull de KBr) 2.983; 1.735; 1.511; 1.157 cm^{-1}; Se recristalizó una porción (acetato de etilo) para el análisis. Anal. calc. para C_{12}H_{16}N_{2}O_{2}: C: 65,43; H: 7,32; N: 12,72. Encontrado: C: 65,16; H: 7,43; N: 12,62.
389
1,1-Dimetiletiléster de ácido fenilmetilhidrazin-carboxílico
Se formó una suspensión con 1,1-dimetiletiléster de ácido fenilmetilenhidrazin-carboxílico (7,00 g; 31,8 mmoles) y Pt/C al 5% (5,32 g) en THF (70 ml), se agitó y se hidrogenó (presión manométrica de 689,24 kPa) a T.A. durante 3 h. Entonces se filtró la suspensión a través de celite para eliminar el catalizador y se concentró al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (6,36 g; 90,0%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,23 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,62 (s.a., 1H), 3,85 (s, 2H), 1,37 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,1; 139,4; 129,1; 128,7; 127,4; 79,0; 55,1; 28,9; IR (CHCl_{3}) 2.982; 1.712; 1.454; 1.273; 1.159 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{12}H_{21}N_{2}O_{2}: 245,1266. Encontrada: 245,1273.
390
1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(propilaminocarbonil)-2-(fenilmetil)hidrazin-carboxílico
A una solución de 1,1-dimetiletiléster de ácido fenilmetilhidrazin-carboxílico (2,54 g; 11,4 mmoles) en isopropanol (25 ml) se añadió isocianato de propilo (1,51 g; 17,6 mmoles) y se agitó la solución a T.A. durante 1 h. Se concentró la solución hasta obtener un sólido blanco. Se disolvió este sólido en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (25 ml) y NaCl ac. al 10% (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido color hueso. Entonces se recristalizó (acetato de etilo:hexanos (2:3)) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,53 g; 72,1%): p.f.: 122,8-124,5ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,58 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,26 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,02 (c, 2H, J = 7 Hz), 1,41 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,35 (s, 9H), 0,83 (t, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 158,6; 155,0; 138,7; 128,9; 128,8; 127,6; 80,2; 51,5; 42,3; 28,6; 23,7; 11,8; IR (CHCl_{3}) 3.007; 1.745; 1.665; 1.523 cm^{-1}. Anal. calc. para C_{16}H_{25}N_{3}O_{3}: C: 62,52; H: 8. 20; N: 13,67. Encontrado: C: 62. 28.; H: 8,14; N: 13,51.
391 
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Metanosulfonato de N-propil-1-fenilmetilhidrazin-carboxamida
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(propilaminocarbonil)-2-(fenilmetil)hidrazin-carboxílico (2,33 g; 7,58 mmoles) en diclorometano (25 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (615 \mul; 9,48 mmoles) en una porción y se dejó agitando la solución a T.A. durante toda la noche. Se calentó la solución a reflujo durante 8 h, luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco crudo (2,47 g; 107%): p.f.: 78,1-82,9ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s.a., 3H), 7,61 (s.a., 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 3,07 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,43, (quint, 2H, J = 8 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 8 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,5; 135,6; 129,3; 128,7; 128,6; 52,8; 42,7; 40,3; 23,3; 11,9; IR (CHCl_{3}) 3.009; 1.691; 1.543; 1.196 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{11}H_{17}N_{3}O: 208,1450. Encontrada: 208,1462.
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392 
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1-[4-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-fenilmetil-4-(propil)semicarbazida
Se disolvió ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]butírico (1,50 g; 5,04 mmoles) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (524 \mul; 6,01 mmoles) en gotas a esta solución en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (30,1 \mul; 0,41 mmoles). Se verificó mediante CLAR la finalización de la formación del cloruro de ácido. Entonces se concentró esta solución para eliminar el cloruro de oxalilo residual y se volvió a disolver el aceite residual en acetato de etilo (10 ml). Entonces se añadió esta solución en gotas a una suspensión de metanosulfonato de N-propil-1-fenilmetilhidrazin-carboxamida (1,52 g; 5,01 mmoles) y piridina (970 \mul; 12,6 mmoles) en acetato de etilo (15 ml) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 1 h, se calentó la solución hasta la T.A. y se lavó con HCl 1N (2 x 20 ml) y NaHCO_{3} ac. al 5% (2 x 20 ml) seguido de NaCl ac. sat. (20 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo:hexanos (1:1)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (1,42 g; 59%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,51 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7 Hz), 3,00 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 2 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 2 Hz), 1,73 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,40 (c, 2H, J = 7 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 172,0; 158,2; 153,8; 139,0; 135,8; 129,7; 128,84; 128,79; 127,6; 119,4; 79,2; 61,6; 51,3; 42,3; 34,3; 33,4; 27,1; 25,7; 23,7; 14,6; 11,9; IR (CHCl_{3}) 3.009; 1.726; 1.672; 1.143 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{37}N_{3}O_{5}: C: 67,05; H: 7,71; N: 8,69. Encontrado: C: 66,65.; H: 7,63; N: 8,57.
393 
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Etiléster de ácido 2-{4-[3-(1-fenilmetil-5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-propil]-fenoxi}-2-metilpropiónico
Se disolvió 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-fenilmetil-4-(propil)semicarbazida (1,26 g; 2,61 mmoles) en acetato de etilo (15 ml). Se añadió ácido canforsulfónico (670 mg; 2,88 mmoles) en una porción y se calentó la solución a reflujo durante 1 h. Se enfrió la solución hasta la T.A. y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 10 ml) seguido de HCl 1N (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró hasta obtener un aceite incoloro claro. Se purificó el material mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice (gradiente: diclorometano a acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro claro (0,86 g; 71%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,30 (t, 3H, J = 7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,13 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,83 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,52, (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 154,1; 153,8; 146,9; 138,1; 135,6; 129,8; 129,1; 128,0; 119,6; 79,3; 61,6; 48,5; 42,8; 34,0; 27,8; 25,7; 24,8; 22,5; 14,5; 11,5; IR (CHCl_{3}) 2.878; 1.692; 1.509; 1.143 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{35}N_{3}O_{4}: C: 69,65; H: 7,58; N: 9,03. Encontrado: C: 69,28; H: 7,96; N: 8,84.
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394 
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Ácido 2-(4-(3-[1-(fenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico
Se disolvió etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(fenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico (557 mg; 1,20 mmoles) en etanol (5 ml), y se añadió NaOH ac. 1N (3,6 ml; 3,6 mmoles) en una porción y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró entonces la solución hasta obtener un aceite incoloro nebuloso. Se diluyó este aceite con agua (5 ml) y se lavó con metiléter de t-butilo (5 ml). Se ajustó el pH de la capa acuosa hasta < 1 con HCl conc. y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (10 ml; luego con 5 ml). Se lavó esta solución con HCl acuoso 1N (5 ml) y NaCl ac. sat. (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro claro (442 mg; 84,5%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (s.a., 1H), 7,30 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,83 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,83 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,53, (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0. 80 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,8; 154,1; 146,0; 138,1; 135,2; 129,7; 129,2; 128,0; 119,3; 79,0; 48,5; 42,8; 34,0; 27,9; 25,7; 24,8; 22,5; 11,5; IR (CHCl_{3}) 2.938; 1.509; 1.468; 1.233; 1.155 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O_{4}: C: 68,63; H: 7,14; N: 9,60. Encontrado: C: 68,24; H: 6,95; N: 9,40.
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Ejemplo 127
Etapa A
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395 
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Se combinó la N-4-etiltriazolinona (1 g; 0,003 moles) con bromoacetato de bencilo (0,089 ml; 0,0056 moles) y K_{2}CO_{3} en polvo (1,99 g; 0,014 moles) en DMF (28 ml) y se agitó a 67ºC durante toda la noche. Se añadió éter a la mezcla de reacción y se extrajo la solución con agua. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo (2:1)) proporcionó la amida deseada.
C_{27}H_{33}N_{3}O_{6} (PM = 495,65); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 496,2.
Etapa B
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396 
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Se disolvió la amida de la etapa A (1,28 g; 0,0026 moles) en acetato de etilo (20 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió catalizador de paladio (0,128 g; 10%) a la solución. Se volvió a purgar la mezcla de reacción. Se liberó hidrógeno a través del sistema y se agitó la reacción durante toda la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se sacó el residuo resultante sin mayor purificación. C_{20}H_{27}N_{3}O_{6} (PM = 405,45); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 406,3.
Etapa C
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397 
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Se disolvió el éster de la etapa B (0,200 g; 0,00049 moles) en etanol (6 ml) y se trató con NaOH 2N (3 ml). Se sometió la solución a reflujo durante una hora. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo la capa con éter. Se acidificó la capa acuosa con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
C_{19}H_{25}N_{3}O_{6} (PM = 391,43); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 392,3.
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Ejemplo 128
Etapa A
398
Se trató una solución de THF del ácido descrito en el ejemplo 127, Etapa B (0,190 g; 0,00047 moles) con EDC (0,134 g; 0,0007 moles) y HOAt (0,064 g; 0,0047 moles). Se añadió un equivalente de 4-metilbencilamina (0,060 ml; 0,00047 moles) y se agitó la reacción durante toda la noche. Se concentró el disolvente, y se volvió a disolver el residuo en cloruro de metileno y se extrajo con agua. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 100%) proporcionó la amida deseada.
C_{28}H_{36}N_{4}O_{5} (PM = 508,62); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 509,4.
Etapa B
399
Se disolvió la amida de la etapa A (0,150 g; 0,00029 moles) en dioxano (3 ml) y agua (3 ml) y luego se trató con LiOH (0,007 g; 0,00029 moles). Se agitó la reacción durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo la capa con éter. Se acidificó la capa acuosa con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
C_{27}H_{34}N_{4}O_{5} (PM = 494,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 495,4.
Ejemplo 129
400
1,1-Dimetiletiléster de ácido (naftalen-2-il)metilenhidrazin-carboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (7,59 g; 57,4 mmoles) en acetato de etilo (22 ml), se añadió 2-naftaldehído (8,98 g; 57,5 mmoles) con agitación. Se agitó esta solución clara de color amarillo a T.A. durante 15 min. Se añadieron hexanos (105 ml) en gotas y precipitaron sólidos de la solución. Se enfrió la suspensión hasta 0ºC, entonces se filtraron los sólidos y se aclararon con hexanos fríos (20 ml). Se obtuvo una segunda cosecha de sólidos del filtrado, se filtró y se combinó con la primera cosecha. Se recristalizaron los sólidos combinados (EtOAc) y se filtraron. Se recogió una segunda cosecha concentrando el filtrado hasta la mitad de su volumen inicial y filtrando los sólidos resultantes a 0ºC. Se combinaron las dos cosechas de sólidos y se secaron al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (13,17 g; 85,0%): p.f.: 182,1-190ºC (dec.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93-7,86 (m, 4H), 7,52-7,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 153,1; 143,9; 134,1; 133,6; 133,1; 129,1; 128,9; 128,5; 128,4; 127,5; 127,3; 123,1; 80,1; 28,8; IR (CHCl_{3}) 3.061; 3.010; 2.982; 1.733; 1.505; 1.369 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}: C: 71,09; H: 6,71; N: 10,36. Encontrado: C: 70. 95; H: 6,89; N: 10,31.
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401
1,1-dimetiletiléster de ácido (naftalen-2-il)metilhidrazin-carboxílico
Se formó una suspensión con 1,1-dimetiletiléster de ácido (naftalen-2-il)metilenhidrazin-carboxílico (7,08 g; 26,2 mmoles) y Pt/C al 5% (7,11 g) en THF (70 ml), y se hidrogenó a una presión manométrica de 689,24 kPa a T.A. durante 4 h. Se añadió una segunda carga de Pt/C al 5% (1,78 g) y se continuó hidrogenando durante 16 h. Entonces se filtró la suspensión a través de celite para eliminar el catalizador y se concentró al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (7,01 g; 98,3%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (s, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,48 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,37 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 137,1; 133,6; 132,9; 128,2; 128,1; 127,7; 127,3; 126,6; 126,4; 126,2; 79,0; 55,1; 28,9; 23,5; IR (CHCl_{3}) 3.445; 1.711; 1.454; 1.393; 1.331 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}: 295,1422. Encontrada: 295,1414.
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402
1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(etilamincarbonil)-2-(naftalen-2-il)metilhidrazin-carboxílico
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido (naftalen-2-il)metilhidrazin-carboxílico (2,84 g; 10,4 mmoles) en isopropanol (30 ml). Se añadió isocianato de etilo (1,23 ml; 15,6 mmoles) en una porción y se agitó la solución a T.A. durante 1 h, luego se concentró hasta obtener un aceite amarillo. Una cromatografía en columna (SiO_{2}; EtOAc:hexanos (2:3)) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro claro (2,66 g; 55%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,60 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,72, (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,11 (quint, 2H, J = 6 Hz), 1,32 (s, 9H), 1,04 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 158,6; 155,0; 136,2; 133,5; 133,0; 129,3; 128,2; 128,1; 127,5; 126,7; 126,3; 60,4; 35,4; 28,6; 16,3; 14,7; IR (CHCl_{3}) 3.453; 2.983; 1.664; 1.370; 1.156 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{19}H_{25}N_{3}O_{3}: 366,1794. Encontrada: 366,1797.
403
Metanosulfonato de N-etil-2-(naftalen-2-il)metilhidrazin-carboxamida
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(etilamincarbonil)-2-(naftalen-2-il)metilhidrazin-carboxílico (2,52 g; 7,34 mmoles) en diclorometano (25 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (524 \mul; 8,07 mmoles) en una porción y se agitó la solución a T.A. durante toda la noche. Se calentó entonces la solución a reflujo durante 8 h, luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco (2,49 g; 96%): p.f.: 46,2-48,1ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s.a., 3H), 7,9 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (s.a., 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,18 (quint, 2H, J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,07 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,5; 133,4; 133,3; 133,1; 129,0; 128,5; 128,3; 127,7; 127,1; 126,9; 126,7; 53,2; 40,4; 35,9; 15,8; IR (CHCl_{3}) 3.415; 2.939; 1.543; 1.191; 1.043 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{14}H_{17}N_{3}O: 244,1450. Encontrada: 244,1460.
404
1-[4-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(naftalen-2-il)metil-4-(propil)semicarbazida
Se disolvió ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]butírico (1,35 g; 4,59 mmoles) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (425 \mul; 4,86 mmoles) en gotas a esta solución en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (25 \mul; 0,34 mmoles). Se verificó mediante CLAR la finalización de la formación del cloruro de ácido. Entonces se concentró esta solución para eliminar el cloruro de oxalilo residual y se disolvió el aceite resultante en acetato de etilo (10 ml). Entonces se añadió esta solución en gotas a una suspensión de metanosulfonato de N-etil-2-(naftalen-2-il)metilhidrazin-carboxamida (1,50 g; 4,42 mmoles) y piridina (895 \mul; 11,1 mmoles) en acetato de etilo (15 ml) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 4 h, se calentó la solución hasta la T.A. y se lavó con HCl 1N (2 x 25 ml) y NaHCO_{3} ac. al 5% (2 x 25 ml) seguido de NaCl ac. sat. (25 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo que fue purificado mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; acetato de etilo:hexanos (7:3)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,59 g; 69%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,51 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,94 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,38 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,16 (c, J = 7 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,41 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,72 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 172,1; 158,2; 153,7; 136,4; 135,8; 133,5; 133,0; 129,7; 128,4; 128,2; 128,1; 127,4; 126,7; 126,3; 119,4; 79,2; 61,6; 51,3; 35,4; 34,3; 33,5; 27,2; 25,7; 16,3; 14,6; IR (CHCl_{3}) 3.454; 2.938; 1.727; 1.670; 1.509; 1.233; 1.142 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{30}H_{37}N_{3}O_{5}: C: 69,34; H: 7,18; N: 8,09. Encontrado: C: 69,19; H: 7,49; N: 7,93.
405
Etiléster de ácido 2-{4-[3-(4-etil-1-(naftalen-2-il)metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-propil]-fenoxi}-2-metilpropiónico
Se disolvió 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(naftalen-2-il)metil-4-(propil)semicarbazida (1,30 g; 2,51 mmoles) en acetato de etilo (15 ml). Se añadió ácido canforsulfónico (0,645 g; 2,78 mmoles) en una porción y se calentó la solución a reflujo durante 4 h. Se enfrió la solución hasta la T.A. y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 20 ml) seguido de HCl 1N (2 x 20 ml). Se secó el orgánico (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro claro (1,23 g; 98%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (t, 3H, J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,48 (quint, 2H, J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,13 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,57 (c, 2H, J = 8 Hz), 2,53 (m, 4H), 1,82 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H), 1,13 (m, 6H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 154,0; 146,7; 135,6; 135,5; 133,5; 132,9; 129,7; 128,9; 128,3; 128,2; 127,0; 126,8; 126,4; 119,5; 79,2; 61,6; 48,7; 36,4; 34,0; 27,9; 25,7; 24,8; 14,9; 14,5; IR (CHCl_{3}) 2.940; 1.729; 1.693; 1.509; 1.233; 1.179; 1.142 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{30}H_{35}N_{3}O_{4}: C: 71,83; H: 7,03; N: 8,38. Encontrado: C: 71,64; H: 7,12; N: 8,19.
Ácido 2-{4-[3-(4-etil-1-(naftalen-2-il)metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1, 2,4]triazol-3-il)-propil]-fenoxi}-2-metilpropiónico
Se disolvió etiléster de ácido 2-{4-[3-(4-etil-1-(naftalen-2-il)-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-propil]-fenoxi}-2-metilpropiónico (725 mg; 1,45 mmoles) en etanol (10 ml), se añadió NaOH 1N (4,3 ml; 4,3 mmoles) en una porción y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró entonces la solución hasta obtener un aceite que se lavó con metiléter de t-butilo (5 ml). Se ajustó el pH de la fase acuosa hasta < 1 con HCl conc., y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (0,570 g; 83%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (s.a., 1H), 7,86 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,48 (quint, 2H, J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,57 (quint, 2H, J = 7 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,82 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,8; 154,1; 154,0; 146,8; 135,6; 135,2; 133,5; 132,9; 129,7; 128,9; 128,3; 128,2; 127,0; 126,8; 126,7; 126,4; 119,2; 79,0; 48,7; 36,4; 34,0; 27,9; 25,7; 24,8; 14,9; IR (CHCl_{3}) 2.940; 1.693; 1.509; 1.469; 1.156 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{28}H_{31}N_{3}O_{4}: 474,2393. Encontrada: 474,2393.
Ejemplo 130
406
5-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-2-(4-metilbencil)-4-propil-2,4-dihidro[1,2,4]-triazol-3-ona
Se fundieron juntos 1-[(4-metoxifenil)butiril]-2-(4-metilfenilmetil)-4-propil)semicarbazida (0,312 g; 0,785 mmoles) y clorhidrato de piridina en exceso con agitación a 180ºC durante 1 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó el contenido con acetato de etilo (25 ml) y HCl 5N (25 ml). Se lavó la capa orgánica con más HCl 5N (25 ml) seguido de NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 25 ml). Luego se lavó la capa orgánica con NaCl ac. sat. (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,201 g; 0,55 mmoles, 70%). Los datos espectrales están de acuerdo con el ejemplo anterior. Masa exacta calc. para C_{22}H_{28}N_{3}O_{3} (M + H)^{+}: 366,2182. Encontrada: 366,2192.
Ejemplo 131
407
1,1-Dimetiletiléster de ácido (3,4-dimetilfenil)metilenhidrazin-carboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (5,06 g; 38,3 mmoles) en acetato de etilo (15 ml), se añadió 3,4-dimetilbenzaldehído (5,20 ml; 5,26 g; 39,2 mmoles) con agitación. Se produjo la cristalización y se agitó la suspensión resultante a T.A. durante 45 min. Se añadieron hexanos (70 ml) y se enfrió la suspensión hasta 0ºC. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 60 min, luego se filtró y se aclaró con hexanos fríos (20 ml), y se secó al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (8,76 g; 92,1%): p.f.: 167,7-168,6ºC ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,82 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 3 Hz), 2,206 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 153,0; 144,1; 138,5; 137,3; 132,9; 130,5; 128,1; 124,8; 79,9; 28,8; 19,99; 19,97; IR (mull de KBr) 3.361; 3.009; 2.981; 2.981; 1.513; 1.495 cm^{-1}. Se purificó en mayor profundidad una porción mediante la recristalización desde acetato de etilo para el análisis. Anal. calc. para C_{14}H_{20}N_{2}O_{2}: C: 67,71; H: 8,12; N: 11,28. Encontrado: C: 67,51; H: 8,07; N: 11,22.
408 
\vskip1.000000\baselineskip
1,1-Dimetiletiléster de ácido (3,4-dimetilbencil)hidrazin-carboxílico
Se formó una suspensión con 1,1-dimetiletiléster de ácido (3,4-dimetilfenil)metilenhidrazin-carboxílico (7,02 g; 28,3 mmoles) y Pt/C al 5% (5,04 g) en THF (70 ml), y se hidrogenó a 344,75 kPa a T.A. durante 4 h. Entonces se filtró la suspensión a través de celite y se concentró al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (6,74 g; 95,2%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 20ºC) \delta 8,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (dd, 2H, J = 8,2 Hz), 4,56 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,38 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,1; 136,5; 136,3; 135,2; 130,4; 129,8; 126,5; 78,9; 54,9; 28,9; 20,0; 19,7; IR (CHCl_{3}) 2.982; 1.712; 1.453; 1.369 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{14}H_{22}N_{2}O_{2}: 251,1759. Encontrada: 251,1757.
409
1,1-Dimetiletiléster de ácido 2-(metilamincarbonil)-2-(3,4- dimetilfenilmetil)hidrazin-carboxílico
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido (3,4-dimetilfenilmetil)hidrazin-carboxílico (2,51 g; 10,0 mmoles) en isopropanol (25 ml). Se añadió isocianato de metilo (1,0 ml; 16,7 mmoles) en una porción con una jeringa y se dejó agitando la solución a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,30 g de material con potencia al 87% mediante ^{1}H-RMN, 2,86 g; 93%): p.f.: 99,7-104,9ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,45 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,60 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,18 (s, 6H), 1,35 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, 20ºC) \delta 159,0; 155,0; 136,3; 135,7; 135,3; 130,3; 129,9; 126,6; 80,1; 50,8; 28,7; 27,7; 20,1; 19,7; IR (CHCl_{3}) 3.466; 1.681; 1.528; 1.247; 1.155 cm^{-1}. Se recristalizó una porción para el análisis elemental: Anal. calc. para C_{16}H_{25}N_{3}O_{3}: C: 62,52.; H: 8,20; N: 13,67. Encontrado: C: 62,87; H: 8,15; N: 13,59.
410
Metanosulfonato de N-metil-1-(3,4-dimetilfenilmetil)hidrazin-carboxamida
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido 2-(metilaminocarbonil)-2-(3,4-dimetilfenilmetil)hidrazin-carboxílico (2,52 g; 8,20 mmoles) en diclorometano (25 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (717 \mul; 11,04 mmoles) en una porción y se dejó agitando la solución a T.A. durante 4 h. Se añadió otra carga más de ácido metanosulfónico (132 \mul; 2,0 mmoles) y se agitó la solución a T.A. durante 12 h. Se enfrió la suspensión resultante hasta 0ºC y se filtró, y se aclararon los sólidos con diclorometano frío. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC durante toda la noche para proporcionar un sólido blanco (1,44 g). Se concentró el filtrado y se purificó mediante recristalización (acetato de etilo) para proporcionar otra cantidad de sólido blanco (0,73 g). Se combinaron las dos cosechas y se homogeneizaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,17 g; 87%): p.f.: 124,3-125,6ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,4 (s.a., 3H), 7,45 (s.a., 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,61 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 6H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 158,2; 137,0; 136,7; 132,8; 130,4; 129,9; 126,2; 52,7; 40,4; 27,7; 20,2; 19,7; IR (CHCl_{3}) 3.004; 2.946; 1.693; 1.505; 1.171 cm^{-1}; Anal. Calc. para C_{12}H_{21}N_{3}O_{5}: C: 47,51.; H: 6,98; N: 13,85. Encontrado: C: 47,30; H: 7,01; N: 13. 51.
411
1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(3,4-dimetilfenil-metil)-4-metilsemicarbazida
Se disolvió ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]butírico (1,46 g; 4,96 mmoles) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (474 \mul; 5,46 mmoles) a esta solución en gotas en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (30,6 \mul; 0,39 mmoles). Se verificó mediante CLAR la finalización de la formación del cloruro de ácido. Entonces se añadió esta solución en gotas a una suspensión de metanosulfonato de N-metil-1-(3,4-dimetilfenilmetil)hidrazin-carboxamida (1,50 g; 4,95 mmoles) y piridina (1,00 ml; 12,9 mmoles) en acetato de etilo (15 ml) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 6 h, se calentó la solución hasta la T.A. y se lavó con HCl 1N (2 x 20 ml), NaHCO_{3} ac. al 5% (2 x 20 ml) y NaCl ac. sat. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo:hexanos (9:1)), para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (1,48 g; 62%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,42 (s, 1H), 6,97 (m, 5H), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,23 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,15 (c, J = 7 Hz), 2,59 (s, 3H), 2,43 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,15 (s, 6H), 2,06 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,70 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 172,0; 158,7; 153,8; 136,4; 136,0; 135,9; 135,4; 130,2; 129,9; 129,7; 126,5; 119,5; 79,2; 61,6; 50,6; 34,4; 33,5; 27,6; 27,2; 25,7; 20,0; 19,7; 14,6; IR (CHCl_{3}) 3.009; 1.669; 1.509; 1.142 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{27}H_{38}N_{3}O_{5}: 484,2811. Encontrada: 484,2822.
412
Etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-Dimetilfenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se disolvió 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(3,4-dimetilfenilmetil)-4-metilsemicarbazida
(1,20 g; 2,47 mmoles) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió ácido canforsulfónico (0,64 g; 2,72 mmoles) en una porción y se calentó la solución a reflujo durante 1 h. Se enfrió la solución hasta la T.A. y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 8 ml) seguido de HCl 1N (2 x 8 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro claro (1,08 g; 94%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,04 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,13 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,80 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 154,1; 147,1; 136,8; 135,9; 135,6; 135,3; 130,1; 129,8; 129,4; 125,7; 119,5; 79,2; 61,6; 48,4; 34,1; 27,7; 27,6; 25,7; 25,0; 20,0; 19,7; 14,6; IR (CHCl_{3}) 2.941; 1.729; 1.509; 1.238; 1.143 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{35}N_{2}O_{4}: C: 69,65; H: 7,58; N: 9,03. Encontrado: C: 69,25; H: 7,47; N: 8,88.
413
Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetilfenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico
Se disolvió etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetilfenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico (916 mg; 1,97 mmoles) en etanol (10 ml) y se añadió NaOH 2N (3,0 ml; 6,0 mmoles) en una porción. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante una hora, luego se concentró hasta obtener un aceite incoloro nebuloso. Se dividió este aceite entre HCl 1N (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Se volvió a extraer entonces la capa acuosa con acetato de etilo (10 ml). Al agitar, precipitaron sólidos de esta solución. Se enfrió la suspensión hasta 0ºC, se filtró y se secó al vacío a 50ºC durante toda la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (695 mg; 80%): p.f.: 145,8-149,6ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,98 (s, 1H), 7,05 (dd, 3H, J = 8,5; 3,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,73 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,14 (s, 6H), 1,80 (quint, 2H, J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, 20ºC) \delta 175,8; 154,1; 154,0; 147,1; 136,8; 135,9; 135,3; 135,2; 130,1; 129,7; 129,4; 125,7; 119,2; 78,9; 48,4; 34,1; 27,7; 27,6; 25,7; 25,1; 20,0; 19,7; IR (CHCl_{3}) 2.936; 2.490; 1.730; 1.658; 1.510; 1.148 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O_{4}: C: 68,63; H: 7,14; N: 9,60. Encontrado: C: 68,23; H: 7,01; N: 9,44.
Ejemplo 132
414
1,1-Dimetiletiléster de ácido (4-t-butil)metilenhidrazincarboxílico
A una solución de carbazato de t-butilo (5,02 g; 37,9 mmoles) en acetato de etilo (15 ml), se añadió con agitación 4-t-butilbenzaldehído (6,40 ml; 6,21 g; 37,9 mmoles). Se produjo la cristalización y se agitó la suspensión resultante a T.A. durante 15 min. Se añadieron hexanos (30 ml) y se enfrió la suspensión hasta 0ºC. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 30 min, se filtró y se aclaró con hexanos fríos (20 ml), luego se secó al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido (9,27 g; 88,3%): p.f.: 173,7-175,7ºC (dec.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,85 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 3 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,25 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 152,7; 143,8; 132,6; 127,0; 126,2; 80,0; 39,7; 35,2; 31,7; 28,8; IR (mull de KBr) 3.361; 3.010; 2.968; 1.514; 1.500 cm^{-1}; Se recristalizó una porción (acetato de etilo) para el análisis. Anal. calc. para C_{16}H_{24}N_{2}O_{2}: C: 69,53; H: 8,75; N: 10,13. Encontrado: C: 69,20; H: 8,85; N: 10,09.
415
1,1-Dimetiletiléster de ácido (4-t-butilbencil)hidrazin-carboxílico
Se formó una suspensión con 1,1-dimetiletiléster de ácido (4-t-butilfenil)metilenhidrazin-carboxílico (7,05 g; 25,5 mmoles) y Pt/C al 5% (5,01 g) en THF (70 ml), y se hidrogenó a una presión manométrica de 689,24 kPa a T.A. durante 3 h. Entonces se filtró la suspensión a través de celite para eliminar el catalizador y se concentró al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (6,79 g; 95,6%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6,} 60ºC) \delta 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 157,1; 149,8; 136,3; 128,9; 125,5; 78,9; 54,7; 34,8; 31,9; 28,9; IR (CHCl_{3}) 3.008; 2.967; 2.869; 1.712 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{16}H_{26}N_{2}O_{2}: C: 69,03; H: 9,41; N: 10,06. Encontrado: C: 68,83; H: 9,21; N: 9,98.
416
1,1-Dimetiletiléster de ácido 2-(metilaminocarbonil)-2-(4-t-butilfenilmetil)hidrazincarboxílico
Se disolvió 1,1-dimetiletiléster de ácido (4-t-butilbencil)hidrazin-carboxílico (2,54 g; 9,12 mmoles) en isopropanol (25 ml). Se añadió isocianato de metilo (0,83 g; 14,11 mmoles) en una porción con una jeringa y se dejó agitando la solución a T.A. durante 1 h. Se concentró la solución para proporcionar el compuesto del título como un sólido céreo de color blanco (3,22 g de material con potencia al 89% mediante ^{1}H-RMN, 2,87 g; 93,7%): p.f.: 124,1-128,6ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 8,54 (s.a., 1H), 7,30 (d, 2H, J = 2 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,28 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,59 (d, 3H,
417
J = 2 Hz), 1,31 (s, 9H), 1,26 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 159,1; 155,0; 149,9; 135,5; 128,9; 125,5; 80,1; 50,9; 34,8; 31,9; 28,7; 27,7; IR (CHCl_{3}) 3.005; 2.968; 2.938; 1.666 cm^{-1}. Se recristalizó una porción de este material (tolueno) para el análisis. Anal. calc. para C_{18}H_{29}N_{3}O_{3}: C: 64,45; H: 8,71; N: 12,53. Encontrado: C: 63,91; H: 8,51; N: 12,44.
Metanosulfonato de N-metil-1-(4-t-butilfenilmetil)hidrazin-carboxamida
Se disolvió 1,1- dimetiletiléster de ácido 3-(metilaminocarbonil)-2-(4-t-butilfenilmetil)hidrazin-carboxílico (2,56 g; 7,90 mmoles) en diclorometano (25 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (641 \mul; 9,88 mmoles) en una porción y se agitó la solución a T.A. durante toda la noche. Se enfrió la suspensión resultante hasta 0ºC, se filtró, y se aclararon los sólidos con diclorometano frío. Se secaron los sólidos al vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,10 g; 80,1%): p.f.: 96,8-97,4ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s.a., 3H), 7,5 (s.a., 1H), 7,39 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 3 Hz), 4,65 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 158,2; 151,1; 132,7; 128,4; 126,1; 52,6; 40,4; 34,9; 31,8; 27,7; IR (mull de KBr) 2.967; 1.690; 1.550; 1.188; 1.076 cm^{-1}; Masa exacta calc. para C_{13}H_{22}N_{3}O: 236,1763. Encontrada: 236,1758.
418 
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1-[4-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(4-t-butilfenil-metil)-4-metilsemicarbazida
Se disolvió ácido 4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]butírico (0,89 g; 3,02 mmoles) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (316 \mul; 3,62 mmoles) a esta solución en gotas en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (17 \mul; 0,24 mmoles). Se verificó mediante CLAR la finalización de la formación del cloruro de ácido. Se concentró entonces la solución para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo y luego se volvió a disolver en acetato de etilo (7 ml). Entonces se añadió esta solución en gotas a una suspensión de metanosulfonato de N-metil-1-(4-t-butilfenilmetil)hidrazin-carboxamida (1,02 g; 3,07 mmoles) y piridina (256 \mul; 6,14 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 3 h, se añadió otra carga más de piridina (256 \mul; 6,14 mmoles) y se agitó la solución a 0ºC durante 1 h. Se calentó la solución hasta la T.A. y se lavó con HCl 1N (2 x 10 ml) y luego con NaHCO_{3} ac. al 5% (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja. Una cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título como un aceite claro (1,06 g; 68%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC) \delta 9,50 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,27 (s.a., 1H), 4,52 (s.a., 2H), 4,15 (c, J = 7 Hz), 2,58 (d, 3H, J = 4 Hz), 2,44 (t, 2H,
J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 1. 72 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,25 (s, 9H), (1,17 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 172,0; 158,7; 153,8; 149,9; 135,9; 129,7; 128,7; 125,6; 119,5; 79,2; 61,6; 50,8; 34,8; 34,4; 33,4; 31,8; 27,7; 27,1; 25,7; 14,6.; IR (CHCl_{3}) 3.009; 2.966; 1.671; 1.509; 1.211 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{29}H_{41}N_{3}O_{5}: C: 68,08; H: 8,08; N: 8,21. Encontrado: C: 67,70; H: 7,86; N: 8,11.
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419 
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Etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-t-butilfenilmetil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil)-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se disolvió 1-[4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)fenil]butiril]-2-(4-t-butilfenilmetil)-4-metilsemicarbazida (0,93 g; 1,82 mmoles) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió ácido canforsulfónico (0,46 g; 1,98 mmoles) en una porción, se calentó la solución a reflujo y se agitó durante 1 h. Se enfrió la solución hasta la T.A. y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 8 ml), HCl 1N (2 x 8 ml) y NaCl ac. sat. (8 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro claro (0,84 g; 93,6%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,13 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,81 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,22 (s, 9H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0; 154,1; 153,8; 150,4; 147,1; 135,6; 135,0; 129,8; 128,0; 125,9; 119,5; 79,2; 61,6; 48,3; 34,9; 34,1; 31,8; 27,7; 27,6; 25,7; 25,1; 14,6; IR (CHCl_{3}) 2.967; 1.695; 1.509; 1.475; 1.232 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{29}H_{39}N_{3}O_{4}: C: 70,56.; H: 7,96; N: 8,51. Encontrado: C: 70,28; H: 7,85; N: 8,43.
420
Ácido 2-(4-{3-[1-(4-t-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se disolvió etiléster de ácido 2-(4-{3-[1-(4-t-butilbencil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}fenoxi)-2-metil-propiónico (0,69 g; 1,39 mmoles) en etanol (4 ml), se añadió NaOH 1N (4,75 ml) en una porción y se agitó la solución a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentró la solución hasta obtener un aceite incoloro nebuloso. Se dividió este aceite entre HCl 1N (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Se volvió a extraer entonces la capa acuosa con acetato de etilo (5 ml) y se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (0,56 g; 86%): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (s.a., 1H), 7,31 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,81 (quint, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H), 1,22 (s, 9H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,8; 154,14; 154,10; 150,5; 147,2; 135,2; 135,0; 129,7; 128,0; 125,9; 119,2; 79,0; 48,3; 34,9; 34,1; 31,8; 27,7; 27,6; 25,7; 25,1; IR (CHCl_{3}) 2.966; 1.695; 1.509; 1.235 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{35}N_{3}O_{4}: C: 69,65; H: 7,58; N: 9,02. Encontrado: C: 69,30; H: 7,30; N: 8,96.
Ejemplo 133 Ácido 2-metil-2-(4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometilfenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4] triazol-3-il]-etil}-fenoxi)-propiónico
421
Etapa A
Preparación de 3-(4-metoxifenil)-N-propil-propionamida
422
A una solución de ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico (8,0 g; 44,4 mmoles), clorhidrato de propilamina (4,24 g; 44,4 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0,65 g; 5,33 mmoles) y trietilamina (6,9 ml; 48,96 mmoles) en cloruro de metileno (70 ml), se añadió clorhidrato de 1-[(3-dimetilamin)propil]-3-etilcarbodiimida (10,21 g; 53,28 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente siguiendo con la dilución con cloruro de metileno. Se lavó la mezcla con ácido clorhídrico 1N, hidróxido de sodio 2N, agua y salmuera, y se secó. La evaporación del disolvente proporcionó el producto crudo (10,36 g; 95,4%): ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (s.a., 1H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,68 (s, 3H), 2,95 (c, 2H, J = 5,6 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,28 (t, 2H,
J = 7,2 Hz), 1,34 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 222,2 (M + H^{+}, 100).
\newpage
Etapa B
Preparación de metiléster de ácido 3-(4-metoxifenil)-N-propil-propionimídico 
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423 
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A una solución de 3-(4-metoxi-fenil)-N-propil-propionamida (3,0 g; 13,57 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml), se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,0 g; 13,57 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Los análisis de CLAR y CCF indicaron la presencia de material inicial. Se añadió más tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,25 g) y se dejó agitando la mezcla de reacción durante 2,5 h para detenerla con solución de carbonato de potasio ac. sat. fría. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el producto crudo (3,0 g; 93,8%): ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,08 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 236,1 (M + H^{+}, 100).
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Etapa C
Preparación de 
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424 
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A una solución de metiléster de ácido 3-(4-metoxifenil)-N-propil-propionimídico (3,0 g; 12,77 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), se añadió 4-trifluorometilfenilhidrazina (2,25 g; 12,77 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a 45ºC. Los análisis de CLAR y CCF revelaron la presencia de una cantidad considerable de material inicial. Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante toda la noche sin ningún cambio apreciable. Se evaporó el disolvente de la reacción y se reemplazó con 1,2-dicloroetano (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 84ºC durante 72 h. Se detuvo la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el producto crudo (5,3 g) que se mantuvo para la siguiente etapa sin mayor purificación. ES/EM m/z (intensidad relativa) 378,0 (M-H^{+}, 50).
\newpage
Etapa D
Preparación de 5-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-propil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
425
A una solución del producto intermedio de hidrazina crudo de la etapa C (5,3 g) en THF anhidro (25 ml), se añadió carbonildiimidazol (2,5 g; 15,38 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto del título (1,52 g;). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 2H, 8,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,55 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,82 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,96 (s, 3H); ES/EM m/z (intensidad relativa) 406,2 (M + H^{+}, 100).
Etapa E
Preparación de 5-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-propil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
426
A una solución de 5-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-propil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (1,52 g; 3,75 mmoles) en cloruro de metileno (36 ml) a -78ºC, se añadió tribromuro de boro (0,75 ml) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras 2 h, se detuvo la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el producto (1,35 g; 92,5%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,66 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,89 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 0,84 (m, 3H); ES/EM m/z (intensidad relativa) 392,2 (M + H^{+}, 100), 390,1 (M-H^{+}, 100).
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Etapa F
Preparación de etiléster de ácido 2-metil-2-(4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)-propiónico
427
A una mezcla de 5-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-propil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (0,10 g; 0,26 mmoles) y carbonato de cesio (0,16 g; 0,49 mmoles) en DMF anhidro (2,5 ml), se añadió 2-bromoisobutirato de etilo (81,1 mg; 60,6 \mul; 0,42 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción hasta 75ºC durante toda la noche. Se añadió más 2-bromoisobutirato de etilo (30,3 \mul) y se agitó la mezcla a 110ºC durante toda la noche y a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se detuvo la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de cloruro de litio ac. al 5%, agua y salmuera, y se secaron y evaporaron. Una cromatografía usando un dispositivo Chromatotron (gradiente de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto puro (94 mg; 70,7%): ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,26 (m, 6H); ES/EM m/z (intensidad relativa) 506,1 (M + H^{+}, 100).
Etapa G
Ácido 2-metil-2-(4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)- propiónico
428
Se calentaron a 80ºC durante 35 min etiléster de ácido 2-metil-2-(4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)propiónico (94 mg; 0,19 mmoles) y una solución de hidróxido de sodio 2N (2,3 ml) en etanol (5 ml). Se evaporó el disolvente, se añadió agua y se acidificó la solución con ácido clorhídrico concentrado (pH 0-1) y se extrajo con éter. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, y se secaron y se evaporaron hasta la sequedad hasta proporcionar el compuesto puro (82 mg; 92,3%): ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 2H, 6,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,02 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,79 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,87 (t, 3H, J = 7,8 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 476,1 (M-H^{+}, 50).
Los siguientes compuestos se elaboraron mediante un procedimiento sustancialmente similar:
Ejemplo 134 Ácido (4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)-acético 
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429 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,48 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,03 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,60 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 450,2 (M + H^{+}, 80).
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Ejemplo 135 Ácido 2-metil-2-(4-(2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometilfenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)- propiónico 
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430 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,81 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,74 (d, 2H, 8,8 Hz), 3,56 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,85 (t, 3H, J = 7,33 Hz); ES/EM m/z 492,15 (M + H^{+}).
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Ejemplo 136 Ácido (4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-acético 
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431 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,82 (d, 2H, 8,32 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 7,33 Hz), 2,64 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,34 Hz); ES/EM m/z 464,14 (M + H^{+}).
Ejemplo 137 Ácido (4-{2-[4-[2-(2-fluorofenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético 
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432 
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^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,48-2,52 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, 4H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{27}H_{23}F_{4}N_{3}O_{4}: 529,99 (M^{+}+1), 528,01 (M^{+}-1).
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Ejemplo 138 Ácido 2-(4-{2-[4-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4] triazol-3-il]-etil}-fe- noxi)-2-metil-propiónico 
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433 
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^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,54 (s, 6H), 2,62 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,31 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{29}H_{27}F_{4}N_{3}O_{4}: 558,05 (M^{+}+1), 556,07 (M^{+}-1).
Ejemplo 139 Ácido (4-{3-[4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1, 2,4] triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-acético 
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434 
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^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,76-1,80 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 4H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,82 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{28}H_{25}F_{4}N_{3}O_{4}: 544,24 (M^{+}+1), 542,21
(M^{+}-1).
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Ejemplo 140 Ácido 2-(4-{3-[4-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4] triazol-3-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
435 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,46 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,05-7,11 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{30}H_{29}F_{4}N_{3}O_{4}: 572,20 (M^{+}+1), 570,30 (M^{+}-1).
Ejemplo 141 Ácido 2-metil-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético
436 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de etiléster de ácido (2-yodo-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4] triazol-3-il]-etil}-fenoxi)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
437 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de etiléster de ácido (4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético (180 mg; 0,38 mmoles), yodo (105 mg; 0,42 mmoles), sulfato de plata (131 mg; 0,42 mmoles) y etanol. Tras 3,5 h, se añadieron más yodo (86 mg) y sulfato de plata (106 mg), y se agitó durante otra 0,5 h. Se detuvo la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el producto (217 mg; 95%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,26 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,7 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 604,2 (M + H^{+}, 100).
\newpage
Etapa B
Preparación de etiléster de ácido 2-metil-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético
438
Se desgasificó y se llenó de nitrógeno tres veces una mezcla de ácido 2-yodo-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético (182 mg; 0,3 mmoles), ácido metilborónico (53,9 mg; 0,9 mmoles) y fluoruro de cesio (136,7 mg; 0,9 mmoles) en dioxano (3 ml), luego se añadió complejo de [1,1'bis(diefenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (36 mg; 0,04 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC. Tras 4 h, Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se evaporó. Una cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto puro (73 mg; 49,3%): ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 492,2 (M + H^{+}, 75).
Etapa C
Preparación de ácido 2-metil-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético
439
Se calentó hasta 75ºC durante 45 min una mezcla de etiléster de ácido 2-metil-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético (70 mg; 0,14 mmoles) y una solución 2N de hidróxido de sodio (1,6 ml) en etanol (3,3 ml). Se evaporó el disolvente, se añadió agua y se acidificó la solución con ácido clorhídrico concentrado (pH 0-1) y se extrajo con éter. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron hasta la sequedad hasta proporcionar el compuesto puro (60 mg; 96,4%): ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,60 (d, 1H, 8,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,48 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,6 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 464,2 (M + H^{+}, 40), 462,1 (M-H^{+}, 100).
Los siguientes compuestos se elaboraron mediante un procedimiento sustancialmente similar:
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Ejemplo 142 Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}- fenoxi)-propiónico
440
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,85 (m, 3H); ES/EM m/z 506,3 (M + H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}- fenoxi)-propiónico
441
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,85 (m, 3H); ES/EM m/z 492,3 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 Ácido 2-metil-2-(2-vinil-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-feno- xi)-propiónico
442
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 2H, J = 8,32 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 7,13 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,58 (t, 2H, J = 7,34 Hz), 2,96 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz); ES/EM m/z 504,03 (M + H^{+}).
Ejemplo 145 Ácido (2-yodo-4-{2-[5-oxo-4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-fenoxi)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
443 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,65 (d, 1H, 8,0 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,63 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES/EM m/z (intensidad relativa) 576,0 (M + H^{+}, 100), 574,0 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Ácido (4-{2-[4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
444 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,15 (s, 3H), 2,47-2,51 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{28}H_{25}F_{4}N_{3}O_{4}: 544,01 (M^{+}+1), 542,05 (M^{+}-1).
Ejemplo 147 Ácido 2-(4-{2-[4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-2- metil-fenoxi)-2-metil-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
445 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,46 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,30 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{30}H_{29}F_{4}N_{3}O_{4}: 571,97 (M^{+}+1), 570,00 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 Ácido (4-{3-[4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
446 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,76-1,80 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,45-2,48 (m, 2H), 2,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{29}H_{27}F_{4}N_{3}O_{4}: 558,23 (M^{+}+1), 556,23 (M^{+}-1).
Ejemplo 149 Ácido 2-(4-{3-[4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
447 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,46 (s, 6H), 1,76-1,80 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,86 (dd, J_{1} = 8,31 Hz, J_{2} = 1,96 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2H); EM (ES, m/z): C_{31}H_{31}F_{4}N_{3}O_{4}: 586,2 (M^{+}+1), 584,2 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 
\vskip1.000000\baselineskip
448 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del polimorfo de forma IV
Se combina el compuesto del título (5,75 g) con acetato de etilo (30 ml) y se calienta a reflujo hasta obtener una suspensión. Se añade más acetato de etilo (19 ml), y se obtiene una solución a reflujo. Se enfría la solución y se produce la cristalización. Se enfría la suspensión hasta 0ºC y se mantiene a esa temperatura durante 1 h, luego se filtra y se aclara la torta de masa filtrante con acetato de etilo frío. Se secan los cristales obtenidos al vacío a 60ºC durante toda la noche para proporcionar el compuesto del título como el polimorfo de forma IV deseado: 5,45 g; 94,5%. p.f.:129,4-130,3ºC.
Forma IV
1000
Ejemplo 151 Preparación de
449 
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Etapa A
Preparación de
450
A una solución de 5-bromo-salicilaldehído (3,15 g; 15,6 mmoles) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió K_{2}CO_{3} (5,0 g; 36,2 mmoles) y bromoacetato de etilo (2,6 ml; 23,4 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la mezcla con dietiléter (20 ml) y se añadió HCl 1N hasta un pH 3-4. Se separó la capa orgánica, y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se retiró el disolvente bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
C_{11}H_{11}BrO_{4} (PM: 287,11); EM: m/z (M^{+} + 1) 288,1.
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Etapa B
Preparación de
451
A una solución de MeONa (preparada a partir de 88 mg de Na (3,8 mmoles) en 10 ml de MeOH), se añadió una solución del producto de la etapa A en metanol (1 ml) a temperatura ambiente. Se sometió la mezcla a reflujo durante 10 minutos en un baño precalentado a 80ºC. Luego, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y el compuesto del título precipitó de la solución como un sólido blanco. Se filtró el sólido y se secó al vacío.
C_{10}H_{7}BrO_{3} (PM: 255,07); EM: m/z (M^{+} + 1) 256.
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Etapa C
Preparación de
452
A una solución del producto preparado como en el ejemplo 38, Etapa D (11,3 g; 0,0436 moles) en metiletilcetona (300 ml), se añadió cloruro de 3,4-dimetilbencilo (16,0 ml; 0,1089 moles) seguido de polvo de carbonato de potasio (30,1 g; 0,1382 moles). Se agitó la mezcla resultante a 80-85ºC bajo un tubo secador durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo (300 ml) y solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (300 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (200 ml), se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo, que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} (PM = 379,51); EM: m/z (M^{+} + 1) = 380,2.
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Etapa D
Preparación de
453
A una solución del producto de la etapa C (16,0 g; 0,0421 moles) en etanol (400 ml) a temperatura ambiente, se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (4,2 g). Se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 3 horas y luego se filtró a través de un tapón de celite. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título que fue usado en la etapa E sin mayor purificación.
C_{16}H_{23}N_{3}O_{2} (PM = 289,38); EM: m/z (M^{+} + 1) = 290,2.
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Etapa E
Preparación de
454
A una solución de trifenilfosfina (8,1 g; 31,0 mmoles) e imidazol (2,1 g; 31,0 mmoles) en una mezcla 3:1 de Et_{2}O-CH_{3}CN (160 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió yodo (7,8 g; 31,0 mmoles) en pequeñas porciones con una agitación vigorosa. Se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Entonces, se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió una solución del producto de la etapa D (6,0 g; 20,7 mmoles) en una mezcla 1:1 de Et_{2}O-CH_{3}CN (40 ml). Se agitó la reacción a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se vertió en HCl 0,5N (200 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con una mezcla 1:1 de Et_{2}O-hexanos (300 ml), y se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
C_{16}H_{22}IN_{3}O (PM = 399,28); EM: m/z (M^{+} + 1) = 400,2.
\newpage
Etapa F
Preparación de
455
A una suspensión agitada de polvo de cinc (0,968 g; 14,7 mmoles) en THF anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 60ºC, se añadió 1,2-dibromoetano (63 \mu; 0,7 mmoles). Tras 15 minutos de agitación vigorosa, se dejó enfriar la suspensión hasta la temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (78 \mul; 0,6 mmoles). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y luego se añadió una solución en gotas del producto de la etapa E (0,98 g; 2,46 mmoles) en THF anhidro (5 ml). Se volvió a calentar la mezcla hasta 60ºC y luego se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de la etapa B (0,210 g; 0,82 mmoles), Pd(dba)_{2} (0,0237 g; 0,04 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (0,025 g; 0,082 mmoles) en THF anhidro (2,5 ml), y se mantuvo la solución resultante a 60ºC durante 2 h. Entonces se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla 1:1 de AcOEt y HCl 0,5N (40 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 0,5N (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
C_{26}H_{29}N_{3}O_{4} (PM = 447,54); EM: m/z (M^{+} + 1) = 448,2.
Etapa G
Preparación de
456
A una solución del producto de la etapa F (0,235 g; 0,52 mmoles) en THF (10,5 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución 1N de LiOH (4,2 ml; 4,2 mmoles). Se agitó la mezcla durante toda la noche, y luego se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con dietiléter (3 x 10 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Tras ajustar el pH hasta 1-2 mediante la adición de HCl 1N, se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x 20 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título.
C_{25}H_{27}N_{3}O_{4} (PM = 433,51); EM: m/z (M^{+} + 1) = 434,2.
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Ejemplo 152 Preparación de
457
Etapa A
Preparación de
458
A una solución del producto del ejemplo 151, etapa A (2,5 g; 8,7 mmoles) en EtOH (10 ml) a 0º, se añadió NaBH_{4} en una porción (0,394 g; 10,4 mmoles). Se agitó la mezcla durante 90 min dejando que se elevara la temperatura. Luego se añadió acetona (1 ml) y se eliminó el disolvente al vacío. Se disolvió el aceite obtenido en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). Se separaron las capas, y se secó la orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma pura.
C_{11}H_{11}BrO_{4} (PM: 289,11); EM: m/z (M^{+} + 1) 290,1.
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Etapa B
Preparación de
459
A una solución de SOCl_{2} (0,7 ml; 10,3 mmoles) y piridina (3 gotas) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución en gotas del producto de la etapa A (2,5 g; 8,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 2 h, luego se dejó enfriar y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Se combinaron los orgánicos, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma pura.
C_{11}H_{12}BrClO_{3} (PM: 307,57); EM: m/z (M^{+}+ 1) 307,0.
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Etapa C
Preparación de
460
A una solución del producto de la etapa B (1,83 g; 5,9 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (6 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2,} se añadió en una porción NaH (aceite mineral al 60%, 0,283 g; 7 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un día, luego se añadieron algunas gotas de MeOH. Se diluyó la mezcla en AcOEt (20 ml) y HCl al 10% (20 ml). Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con HCl al 10% (2 x 20 ml), y finalmente con salmuera (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
C_{10}H_{9}BrO_{3} (PM: 257,09); EM: m/z (M^{+} + 1) 257,0.
\newpage
Etapa D
Preparación de
461
A una solución del producto del ejemplo 38, etapa B (82,2 g; 0,423 moles) en THF (400 ml), se añadió una solución en gotas de isocianato de propilo (Aldrich, 47,6 ml; 0,508 moles) en THF (400 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un polvo color hueso que fue usado en etapa E sin mayor purificación.
C_{15}H_{23}N_{3}O_{3} (PM = 293,37); EM: m/z (M^{+} + 1) = 294,2.
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Etapa E
Preparación de
462
Se calentó a 110ºC durante 1 hora una suspensión del producto de la etapa D (124,0 g; 0,423 moles) en una solución de KOH (28,5 g; 0,508 moles) en agua (570 ml) (1,2 eq de solución acuosa de KOH al 5%) (en cuanto se aumenta la temperatura, la suspensión desaparece). En ese momento, una CCF mostró que no quedaba nada de material inicial y se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Luego, se ajustó el pH hasta pH = 6-7 mediante la adición de HCl 1N, y se extrajo con AcOEt (3 x 500 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
C_{15}H_{21}N_{3}O_{2} (PM = 275,35); EM: m/z (M^{+} + 1) = 276,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
Preparación de
463
A una solución del producto de la etapa E (11,5 g; 0,0418 moles) en metiletilcetona (300 ml), se añadió bromuro de 4-metilbencilo (11,6 g; 0,0616 moles) seguido de polvo de carbonato potásico (28,9 g; 0,209 moles). Se agitó la mezcla resultante a 80-85ºC bajo un tubo secador durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo (300 ml) y solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (300 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (200 ml) y se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo, que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
C_{23}H_{29}N_{3}O_{2} (PM = 379,51); EM: m/z (M^{+} + 1) = 380,2.
\newpage
Etapa G
Preparación de
464
A una solución del producto de la etapa F (10,0 g; 0,0263 moles) en etanol (500 ml) a temperatura ambiente, se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (2,6 g). Se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 3 horas y luego se filtró a través de un tapón de celite. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco que fue usado en la etapa H sin mayor purificación.
C_{16}H_{23}N_{3}O_{2} (PM = 289,38); EM: m/z (M+ + 1) = 290,2.
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Etapa H
Preparación de
465
A una solución de trifenilfosfina (10,3 g; 39,4 mmoles) e imidazol (2,7 g; 39,4 mmoles) en una mezcla 3:1 de Et_{2}O-CH_{3}CN (200 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió yodo (10,0 g; 39,4 mmoles) en pequeñas porciones con una agitación vigorosa. Se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego, se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió una solución del producto de la etapa G (7,6 g; 26,3 mmoles) en una mezcla 1:1 de Et_{2}O-CH_{3}CN (50 ml). Se agitó la reacción a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vertió en HCl 0,5N (100 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con una mezcla 1:1 de Et_{2}O-hexanos (200 ml), y se secó la fase orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
C_{16}H_{22}IN_{3}O (PM = 399,28); EM: m/z (M^{+} + 1) = 400,2.
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Etapa I
Preparación de
466
A una suspensión agitada de polvo de cinc (0,411 g; 6,3 mmoles) en THF anhidro (1,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno A 60ºC, se añadió 1,2-dibromoetano (27 \mul; 0,31 mmoles). Tras 15 minutos de agitación vigorosa, se dejó enfriar la suspensión hasta la temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (33 \mul; 0,26 mmoles). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y luego se añadió una solución del producto de la etapa H (0,42 g; 1,05 mmoles) en THF anhidro (1,5 ml) en gotas. Se volvió a calentar la mezcla hasta 60ºC y luego se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución del producto de la etapa C (0,285 g; 1,05 mmoles), Pd(dba)_{2} (0,030 g; 0,052 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (0,032 g; 0,105 mmoles) en THF anhidro (2,5 ml) y se mantuvo la solución resultante a 60ºC durante 2 h. Entonces se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla 1:1 de AcOEt y HCl 0,5N (50 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 0,5N (25 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
C_{26}H_{31}N_{3}O_{4} (PM = 449,55); EM: m/z (M^{+} + 1) = 450,2.
Etapa J
Preparación de
467
A una solución del producto de la etapa I (0,05 g; 0,11 mmoles) en THF (2,5 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución 1N de NaOH (2,5 ml; 2,5 mmoles). Se agitó la mezcla durante dos días y luego se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con dietiléter (4 x 5 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Tras ajustar el pH hasta 1-2 mediante la adición de HCl 1N, se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título.
C_{25}H_{29}N_{3}O_{4} (PM = 435,53); EM: m/z (M^{+} + 1) = 435,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 Preparación de
468
Etapa A
Preparación de
469
A una solución de 5-bromo-salicilaldehído (2,6 g; 13 mmoles) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió K_{2}CO_{3} (5,5 g; 39 mmoles) y 2-bromopropionato de etilo (2,6 ml; 19,5 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se filtró el sólido y se lavó el filtrado con HCl 1N (10 ml) y H_{2}O (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido que fue suspendido en hexano (30 ml) y filtrado proporcionando el compuesto del título en forma pura. C_{12}H_{13}BrO_{4} (PM: 301,14); EM: m/z
(M^{+} + 1) 302,2.
Etapa B
Preparación de
470
A una solución del producto de la etapa A (1,5 g; 4,98 mmoles) en EtOH (25 ml) a 0ºC, se añadió NaBH_{4} en una porción (0,206 g; 5,47 mmoles). Se agitó la mezcla durante 30 min dejando que se elevara la temperatura. Luego se añadió acetona (1 ml) y se eliminó el disolvente al vacío. Se disolvió el aceite obtenido en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). Se separaron las capas, y se secó la orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma pura.
C_{12}H_{15}BrO_{4} (PM: 303,14); EM: m/z (M^{+} + 1) 304,2.
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Etapa C
Preparación de
471
A una solución de SOCl_{2} (0,43 ml; 5,97 mmoles) y piridina (2 gotas) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución del producto de la etapa B (1,3 g; 4,38 mmoles) en gotas en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 90 min, luego se dejó enfriar y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Se combinaron los orgánicos, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma pura.
C_{12}H_{14}BrClO_{3} (PM: 321. 60); EM: m/z (M^{+} + 1) 321,0.
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Etapa D
Preparación de
472
A una solución del producto de la etapa C (1,3 g; 4 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (4 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2,} se añadió NaH en una porción (aceite mineral al 60%; 0,194 g; 4,85 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un día, luego se añadieron algunas gotas de MeOH. Se diluyó la mezcla en AcOEt (20 ml) y HCl al 10% (20 ml). Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con HCl al 10% (2 x 20 ml), y finalmente con salmuera (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{2} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
C_{11}H_{11}BrO_{3} (PM: 271,11); EM: m/z (M^{+} + 1) 271,0.
\newpage
Etapa E
Preparación de
473
A una suspensión agitada de polvo de cinc (0,411 g; 6,3 mmoles) en THF anhidro (1,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 60ºC, se añadió 1,2-dibromoetano (27 \mul; 0,31 mmoles). Tras 15 minutos de agitación vigorosa, se dejó enfriar la suspensión hasta la temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (33 \mul; 0,26 mmoles). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y luego se añadió una solución del producto del ejemplo 152, Etapa H (0,42 g; 1,05 mmoles) en gotas en THF anhidro (1,5 ml). Se volvió a calentar la mezcla hasta 60ºC y luego se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución del producto de la etapa D (0,271 g; 1,0 mmoles), Pd(dba)_{2} (0,030 g; 0,052 mmoles) y tri-o-tolilfosfine (0,032 g; 0,105 mmoles) en THF anhidro (2,5 ml), y se mantuvo la solución resultante a 60ºC durante 2 h. Entonces se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla 1:1 de AcOEt y HCl 0,5N (50 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 0,5N (25 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente proporcionó un producto crudo que fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
C_{27}H_{33}N_{3}O_{4} (PM = 463,58); EM: m/z (M + 1) = 464,2.
Etapa F
Preparación de
474
A una solución del producto de la etapa D (0,05 g; 0,10 mmoles) en THF (2 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución 1N de NaOH (2 ml; 2 mmoles). Se agitó la mezcla durante tres días, y luego se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con dietiléter (3 x 10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Tras ajustar el pH hasta 1-2 mediante la adición de HCl 1N, se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título.
C_{26}H_{31}N_{3}O_{4} (PM = 449,55); EM: m/z (M^{+} + 1) = 450,2.
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Ejemplo 154
Etapa A
475
Se trató una solución de THF del ácido descrito en el ejemplo 127, Etapa B (0,300 g; 0,0007 moles) con EDC (0,212 g; 0,0011 moles) y HOAt (0,095 g; 0,0007 moles). Se añadió un equivalente de 3,4-dimetilbencilamina (0,10 ml; 0,0007 moles) y se agitó la reacción durante toda la noche. Se concentró el disolvente, y se volvió a disolver el residuo en cloruro de metileno y se extrajo con agua. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 100%) proporcionó la amida deseada.
C_{29}H_{38}N_{4}O_{5} (PM = 522,65); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 523,3.
Etapa B
476
Se disolvió la amida de la etapa A (0,260 g; 0,0005 moles) en dioxano (3&thinsp; ml) y agua (3 ml), luego se trató con LiOH (0,012 g; 0,0005 moles). Se agitó la reacción durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo la capa con éter. Se acidificó la capa acuosa con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
C_{28}H_{36}N_{4}O_{5} (PM = 508,62); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 509,4.
Ejemplo 155
Etapa A
477
Se trató una solución de THF del ácido descrito en el ejemplo 127, Etapa B (0,300 g; 0,0007 moles) con EDC (0,212 g; 0,0011 moles) y HOAt (0,095 g; 0,0007 moles). Se añadió un equivalente de bencilamina (0,076 ml; 0,0007 moles) y se agitó la reacción durante toda la noche. Se concentró el disolvente, y se volvió a disolver el residuo en cloruro de metileno y se extrajo con agua. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 100%) proporcionó la amida deseada.
C_{27}H_{34}N_{4}O_{5} (PM = 494,60); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 495,2.
Etapa B
478
Se disolvió la amida de la etapa A (0,176 g; 0,00035 moles) en dioxano (3 ml) y agua (3 ml), y luego se trató con LiOH (0,0085 g; 0,00035 moles). Se agitó la reacción durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo la capa con éter. Se acidificó la capa acuosa con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
C_{26}H_{32}N_{4}O_{5} (PM = 480,57); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 481,4.
Ejemplo 156
Etapa A
479
Se trató una solución de THF del ácido descrito en el ejemplo 127, Etapa B (0,300 g; 0,0007 moles) con EDC (0,212 g; 0,0011 moles) y HOAt (0,095 g; 0,0007 moles). Se añadió un equivalente de 3-metoxibencilamina (0,090 ml; 0,0007 moles) y se agitó la reacción durante toda la noche. Se concentró el disolvente, y se volvió a disolver el residuo en cloruro de metileno y se extrajo con agua. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 100%) proporcionó la amida deseada.
C_{28}H_{36}N_{4}O_{6} (PM = 524,62); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 525,3.
Etapa B
480
Se disolvió la amida de la etapa A (0,260 g; 0,00049 moles) en dioxano (3 ml) y agua (3 ml), y luego se trató con LiOH (0,012 g; 0,00049 moles). Se agitó la reacción durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo la capa con éter. Se acidificó la capa acuosa con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
C_{27}H_{34}N_{4}O_{6} (PM = 510,59); espectroscopia de masas (MH^{+}) = 511,3.
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Análisis biológicos Estudios de unión y cotransfección
Se determinó la potencia in vitro de los compuestos para modular los receptores PPAR\alpha mediante los procedimientos detallados a continuación. La unión dependiente del ADN (unión ABCD) se llevó a cabo usando tecnología SPA con los receptores PPAR. Se usaron agonistas de los PPAR\alpha marcados con tritio como radioligandos para generar las curvas de desplazamiento y los valores de CI_{50} con los compuestos de la invención. Los análisis de cotransfección se llevaron a cabo en células CV-1. El plásmido indicador contenía un PPRE de acilCoA oxidasa (AOX) y un promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa. Se expresaron constitutivamente los PPAR apropiados usando plásmidos que contenían el promotor CMV. Para los PPAR\alpha, algo a tener en cuenta era la interferencia por parte de PPAR\gamma endógenos en las células CV-1. Para eliminar tal interferencia, se usó un sistema quimérico GAL4, en el que se reemplazo el dominio de unión al ADN del PPAR transfectado por el de GAL4, utilizándose el elemento de respuesta a GAL4 en lugar del PPRE de AOX. Se determinó la eficacia de cotransfección en relación con moléculas de referencia agonistas de los PPAR\alpha. Las eficacias se determinaron mediante ajuste informático a una curva de concentración-respuesta o, en algunos casos, a una única concentración elevada de agonista (10 \muM).
Estos estudios se llevaron a cabo para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para unirse y/o activar diversos factores de transcripción nuclear, particularmente, PPAR\alphahu ("hu" indica "humano"). Estos estudios proporcionaron datos in vitro relativos a la eficacia y a la selectividad de los compuestos de la invención. Además, se compararon los datos de unión y cotransfección de los compuestos de la invención con los datos correspondientes de los compuestos comercializados que actúan sobre los PPAR\alphahu.
Los valores de eficacia de unión y cotransfección encontrados para los compuestos de la invención y para los compuestos de esta invención que son útiles para modular un receptor PPAR alfa, fueron \leq 100 nM y \geq 50%, respectivamente.
Evaluación de la reducción de los triglicéridos y la elevación del colesterol LAD en ratones transgénicos HuapoAI
Se realizaron diecisiete series distintas de estudios para evaluar el efecto de los compuestos de la presente invención en los niveles de LAD y triglicéridos en ratones con apoAI humana. Para cada compuesto analizado, se aclimataron ratones macho de siete a ocho semanas de vida transgénicos para apoAI humana (C57BL/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) en jaulas individuales durante dos semanas con una dieta de comida estándar (Purina 5001) y se les proporcionó agua a voluntad. Tras la aclimatación, se pesaron los ratones y la comida, y se asignaron a grupos de análisis (n = 5) aleatoriamente por peso corporal. Los ratones recibieron la dosis diaria durante 8 días mediante una administración oral forzada con una aguja de alimentación curvada de 2,54-1,27 cm de calibre 29 (Popper & Sons). El vehículo para los controles, los compuestos de análisis y el control positivo (100 mg/kg de fenofibrato) fue carboximetilcelulosa al 1% (p/v) con Tween 80 al 0,25% (p/v). La dosis fue aplicada diariamente a todos los animales entre las 6 y las 8 a.m. con un volumen de dosificación de 0,2 ml. Antes de finalizar, se pesaron los animales y la comida, y se calculó la variación del peso corporal y del consumo de comida. Tres horas después de la última dosis, se aplicó una eutanasia a los ratones con CO_{2} y se extrajo sangre (0,5-1,0 ml) mediante una punción cardíaca. Tras el sacrificio, se extirparon el hígado, el corazón y la almohadilla adiposa epididimal, y se pesaron. Se dejó coagular la sangre y se separó el suero de la sangre mediante centri-
fugación.
Se midieron el colesterol y los triglicéridos mediante una colorimetría usando reactivos preparados comercialmente (por ejemplo, como los disponibles en Sigma #339-1000 y Roche #450061 para triglicéridos y colesterol, respectivamente). Los procedimientos fueron modificados a partir del material publicado (McGowan M. W. et al., Clin Chem 29: 538-542, 1983; Allain C. C. et al., Clin Chem 20: 470-475, 1974). Los patrones disponibles comercialmente para los triglicéridos y el colesterol total respectivamente, el plasma control de calidad comercial y las muestras se midieron por duplicado usando 200 \mul de reactivo. Otro alícuota de muestra, añadido a un pozo que contenía 200 \mul de agua, proporcionó un blanco para cada muestra. Las placas se incubaron a temperatura ambiente sobre un agitador de placas y se leyó la absorbancia a 500 nm y 540 nm para el colesterol total y los triglicéridos, respectivamente. Los valores para el control positivo siempre entraron dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación para las muestras fue menor del 10%. Todas las muestras de un mismo experimento fueron analizadas al mismo tiempo para minimizar la variabilidad entre análisis.
Se separaron las lipoproteínas del suero y se cuantificó el colesterol mediante cromatografía en fase líquida rápida de proteínas (FPLC) acoplada a un sistema de detección en línea. Las muestras se aplicaron a una columna de exclusión por tamaño Superose 6 HR (Amersham Pharmacia Biotech) y se eluyó con solución salina tamponada con fosfato-EDTA a 0,5 ml/min. El reactivo del colesterol (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) a 0,16 ml/min se mezcló con el efluyente de la columna a través de una conexión en T, y se pasó la mezcla a través de un reactor de tubo tejido con un di de 15 m x 0,5 mm sumergido en un baño de agua a 37ºC. El producto coloreado producido en presencia del colesterol fue monitorizado en la corriente de fluido a 505 nm, y se convirtió el voltaje análogo del monitor en una señal digital para la recogida y el análisis. Se representó frente al tiempo el cambio de voltaje correspondiente al cambio en la concentración de colesterol, y se calculó la superficie por debajo de la curva correspondiente a la elución de la lipoproteína de muy baja densidad (LMBD), la lipoproteína de baja densidad (LBD) y la lipoproteína de alta densidad (LAD) usando un el programa informático Perkin Elmer Turbochrome. En las siguientes tablas, se proporcionan los resultados de estos estudios para los niveles de triglicéridos y de colesterol LAD. Obsérvese que los números en superíndices de las siguientes tablas se refieren al número de estudio. Además, los valores, determinados en cada estudio, para los niveles de triglicéridos en los ratones control y para los niveles de colesterol LAD en los ratones tratados con fenofibrato también se proporcionan en las siguientes tablas.
Se compararon los niveles de triglicéridos en suero de los ratones a los que se había administrado un compuesto de la invención con los de ratones que habían recibido el vehículo para identificar los compuestos que podían ser particularmente útiles para disminuir los triglicéridos. En general, las disminuciones de triglicéridos de más del o igual al 30% (treinta por ciento) en comparación con el control tras una dosis de 30 mg/kg sugieren un compuesto que puede ser especialmente útil para hacer descender los niveles de triglicéridos.
Se comparó el porcentaje de aumento de los niveles de cLAD en suero de los ratones que habían recibido un compuesto de la invención con el de los ratones que habían recibido vehículo para identificar los compuestos de la invención que podían ser particularmente útiles para elevar los niveles de LAD. En general, un aumento del nivel de cLAD de más del o igual al 25% (veinticinco por ciento) tras una dosis de 30 mg/kg sugiere un compuesto que puede ser especialmente útil para elevar los niveles de cLAD.
Puede ser particularmente deseable seleccionar compuestos de esta invención que tanto disminuyan los niveles de triglicéridos como aumenten los niveles de cLAD. Sin embargo, también pueden ser deseables los compuestos que bien disminuyan los niveles de triglicéridos o aumenten los niveles de cLAD.
Evaluación de los niveles de glucosa en ratones db/db
Se estudiaron los efectos en la glucosa del plasma de la administración de diversos niveles de dosis de cinco compuestos diferentes de la presente invención y el agonista de los PPAR gamma rosiglitazona (BRL49653) o el agonista de los PPAR alfa fenofibrato, así como el control, a ratones macho db/db.
Se introdujeron seis ratones diabéticos (db/db) macho de cinco semanas de vida [por ejemplo, C57BlKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] o seis crías delgadas por jaula con comida y agua disponibles en todo momento. Tras un período de aclimatación de 2 semanas, se identificaron los animales individualmente haciéndoles una muesca en la oreja, se pesaron y se les hizo una sangría en la vena de la cola para determinar los niveles iniciales de glucosa. Se recogió sangre (100 \mul) de los animales desatados envolviendo cada animal en una torre, cortando la punta de la cola con un bisturí y extrayendo la sangre de la cola en un tubo capilar heparinizado. Se descargó la muestra en un microtainer heparinizado con gel separador y se conservó en hielo. Se obtuvo plasma tras una centrifugación a 4ºC y se midió inmediatamente la glucosa. Se congeló el resto del plasma hasta la finalización del experimento, cuando se analizaron la glucosa y los triglicéridos de todas las muestras. Se agruparon los animales en base a los niveles iniciales de glucosa y los pesos corporales. Al comenzar la siguiente mañana, se administró la dosis diaria a los ratones oralmente de manera forzada durante 7 días. Los tratamientos fueron los compuestos de prueba (30 mg/kg), un agente de control positivo (30 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween 80 al 0,25% (p/v); 0,3 ml/ratón]. Al séptimo día, se pesaron los ratones y se les hizo una sangría (vena de la cola) 3 horas después de la administración de la dosis. Veinticuatro horas después de la séptima dosis (i.e., en el día 8), se volvió a hacer una sangría a los animales (vena de la cola). Las muestras obtenidas de los animales conscientes en los días 0, 7 y 8 fueron analizadas en cuanto a la glucosa. Tras 24 horas de la sangría, se pesó a los animales y se les administró la última dosis. Tres horas después de la dosis del octavo día, se anestesió a los animales mediante inhalación de isoflurano y se obtuvo sangre mediante una punción cardíaca (0,5-0,7 ml). Se transfirió la sangre total a tubos separadores de suero, se enfriaron sobre hielo y se dejaron coagular. Se obtuvo el suero mediante centrifugación a 4ºC y se congeló hasta el análisis para los niveles de compuesto. Tras el sacrificio mediante dislocación cervical, se extrajeron el hígado, el corazón y la almohadilla adiposa epididimal, y se pesaron.
Se midió la glucosa mediante una colorimetría usando reactivos preparados comercialmente. Según los fabricantes, los procedimientos fueron modificados a partir del material publicado (McGowan M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. y Zak, B. Clin Chem 20: 470-5, 1974; y Keston, A. "Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose". Sumarios de artículos del CXXIX Encuentro ACS, 31C (1956).); y en función de la liberación de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de analito, acoplados a una reacción de color descrita por primera vez por Trinder (Trinder, P. "Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor". Ann Clin Biochem, 6:24 (1969)). La absorbancia del tinte producido está relacionada linealmente con el analito de la muestra. Los análisis se modificaron más en nuestro laboratorio para usarlos en un formato de 96 pozos. El patrón disponible comercialmente para la glucosa, el plasma control de calidad comercial y las muestras (2 ó 5 \mul / pozo) se midieron por duplicado usando 200 \mul de reactivo. Otro alícuota de muestra, añadido con una pipeta a un tercer pozo y diluido en 200 \mul de agua, proporcionó un blanco para cada muestra. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 18 minutos para la glucosa sobre un agitador de placas (DPC Micormix 5) y se leyó la absorbancia a 500 nm sobre un lector de placas. Se compararon las absorbancias de las muestras con una curva estándar (100-800 para glucosa). Los valores para la muestra control de calidad siempre entraron dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación para las muestras fue menor del 10%.Todas las muestras de un mismo experimento fueron analizadas al mismo tiempo para minimizar la variabilidad entre análisis.
Los resultados del estudio sugieren compuestos de la presente invención que redujeron significativamente los niveles de glucosa en plasma de ratones db/db resultando en ganancias de peso menores que las observadas para la rosiglitazona.
Evaluación de los efectos de los compuestos de la presente invención en el peso corporal, la masa de grasa, la glucosa y los niveles de insulina en ratones A^{y} Ratones A^{y} hembra
Se encerraron individualmente ratones A^{y} hembra, se mantuvieron en condiciones estándar (22ºC; ciclo de 12 h de luz:oscuridad) y se les proporcionó un acceso libre a alimento y agua durante el estudio. Cuando alcanzaron las veinte semanas de vida, se asignaron los ratones aleatoriamente a vehículo control y a los grupos tratados en base al peso corporal y al contenido de grasa corporal evaluado mediante una exploración DEXA (N = 6). Entonces se dio una dosis a los ratones mediante administración oral forzada bien con vehículo o con un compuesto de esta invención (50 mg/kg) una hora después del inicio del ciclo de luz (por ejemplo, aproximadamente a las 7 a.m.) durante 18 días. Se midió el peso corporal diariamente durante el estudio. Al decimocuarto día, se mantuvieron a los ratones en cámaras metabólicas individuales para realizar una evaluación calorimétrica indirecta del gasto energético y la utilización de combustible. Al décimo octavo día, los ratones volvieron a ser sometidos a una exploración DEXA para la medición posterior al tratamiento de la composición corporal.
Se evaluaron los resultados de la dosificación por vía oral del compuesto durante 18 días sobre el peso corporal, la masa de grasa y la masa magra, y éstos sugieren que los compuestos de esta invención pueden ser especialmente útiles para mantener un peso deseable y/o potenciar la masa magra deseada frente a la masa grasa.
Las mediciones calorimétricas indirectas revelaron una reducción significativa del coeficiente respiratorio (CR) en los animales tratados durante el ciclo de oscuridad [0,864 + 0,013 (Control) frente a 0,803 + 0,007 (Tratados); p < 0,001]. Esta reducción del CR indica una mayor utilización de la grasa durante el ciclo activo de los animales (oscuridad). Además, los animales tratados presentaron tasas significativamente superiores de gasto energético que los animales control (17,40 + 0,49 frente a 13,62 + 0,26 kcal/kg/h, respectivamente).
Ratones KK/A^{y} macho
Se encerraron individualmente ratones KK/A^{y} macho, se mantuvieron en condiciones estándar (22ºC; ciclo de 12 h de luz:oscuridad) y se les proporcionó un acceso libre a alimento y agua durante el estudio. Cuando alcanzaron las veinte semanas de vida, se asignaron los ratones aleatoriamente a vehículo control y los grupos tratados en base los niveles de glucosa en plasma. Entonces se dio una dosis a los ratones mediante administración oral forzada bien con vehículo o con un compuesto de esta invención (30 mg/kg) una hora después del inicio del ciclo de luz (por ejemplo, aproximadamente a las 7 a.m.) durante 14 días. El día décimo cuarto, se evaluaron los niveles de glucosa, triglicéridos e insulina en plasma.
Se evaluaron los resultados de la dosificación por vía oral del compuesto durante los 14 días sobre los niveles de glucosa, triglicéridos e insulina en plasma para identificar los compuestos de esta invención que pueden ser especialmente deseados.
Procedimiento para dilucidar el efecto de disminución del colesterol LAD, del colesterol total y de los triglicéridos del compuesto 5(8)
Se colocaron hámsteres sirios macho (Harlan Sprague Dawley) con un peso de 80-120 g en una dieta rica en colesterol y alta en grasas durante dos a tres semanas antes de usarlos. La comida y el agua se administraron a voluntad durante el experimento. Bajo estas circunstancias, los hámsteres se volvieron hipercolesterolémicos presentando niveles de colesterol en plasma de entre 180-280 mg/dl. (Los hámster alimentados con una comida normal tenían un nivel de colesterol total en plasma de entre 100-150 mg/dl.) Se asignaron aleatoriamente los hámsteres con un nivel elevado de colesterol en plasma (180 mg/dl y superior) a los grupos de tratamiento en base a su nivel de colesterol total usando el programa GroupOptimizeV211.xls.
Se disolvió un compuesto de esta invención en un vehículo acuoso (que contenía CMC con Tween 80) tal que cada hámster recibió una vez al día aprox. 1 ml de solución mediante una administración forzada a dosis de 3 y 30 mg/kg de peso corporal. Se administró fenofibrato (Sigma Chemical, preparado como una suspensión en el mismo vehículo) como un control alfa-agonista conocido a una dosis de 200 mg/kg; siendo el control blanco únicamente vehículo. La dosificación se realizó diariamente a primera hora de la mañana durante 14 días.
Cuantificación de los lípidos en plasma: el último día del análisis, se hizo una sangría a los hámsteres (400 ul) en el sinus suborbital bajo los efectos de una anestesia con isoflurano 2 h después de la dosificación. Se recogieron las muestras sanguíneas en tubos microfuge heparinizados enfriados con un baño de hielo. Se separaron las muestras de plasma de las células sanguíneas mediante una breve centrifugación. Se determinó el colesterol total y los triglicéridos por medio de análisis enzimáticos llevados a cabo automáticamente en el equipo Monarch (Instrumentation Laboratory) siguiendo el procedimiento del fabricante. Se resolvieron las lipoproteínas en plasma (LMBD, LBD, LAD) inyectando 25 ul de las muestras de plasma mezcladas en un sistema de FPLC eluído con solución salina tamponada con fosfato a 0,5 ml/min a través de una columna 10/30 Superose 6HR (Pharmacia) mantenida a temperatura ambiente. La detección y la caracterización de los lípidos aislados del plasma se realizó mediante una incubación de post-columna del efluyente con colesterol / reactivo HP (por ejemplo, Roche Lab System; infusión a 0,12 ml/min) en una cola de reacción tejida mantenida a 37ºC. La intensidad del color formado era proporcional a la concentración de colesterol y se midió fotométricamente a 505 nm.
Se estudió el efecto de la administración de un compuesto de esta invención durante 14 días en el porcentaje de reducción del nivel de LBD en referencia al grupo vehículo. La eficacia para descender el LBD de ciertos compuestos de esta invención es notablemente más potente que la del fenofibrato. Los compuestos de esta invención que disminuyen el LBD más del o igual al 30% (treinta por ciento) en comparación con el vehículo pueden ser especialmente deseados.
También se estudiaron los efectos de disminución del colesterol total y los triglicéridos de un compuesto de esta invención. Los datos para la reducción de los niveles de colesterol total y triglicéridos tras el tratamiento con un compuesto de esta invención durante 14 días se compararon con el vehículo para sugerir compuestos que pueden ser especialmente deseados. El fenofibrato control conocido no mostró una eficacia significativa en las mismas condiciones experimentales.
Procedimiento para dilucidar el efecto de disminución de fibrinógeno de los moduladores de los PPAR Modelo en ratas gruesas Zucker
La fase de vida del estudio sobre el efecto de descenso de fibrinógeno de los compuestos de esta invención formó parte de los procedimientos de fase de vida para los estudios antidiabéticos de los mismos compuestos. El último día (día décimo cuarto) del período de tratamiento, con los animales bajo los efectos de una anestesia quirúrgica, se recogieron 3 ml de sangre mediante una punción cardíaca en una jeringa que contenía un tampón de citrato. Se enfrió la muestra sanguínea y se centrifugó a 4ºC para aislar el plasma que fue almacenado a -70ºC antes del análisis del fibrinógeno.
Cuantificación de fibrinógeno en plasma de rata
Los niveles de fibrinógeno en plasma de rata se cuantificaron usando un sistema de análisis comercial constituido por un instrumento de coagulación siguiendo el protocolo del fabricante. En esencia, se cogió una muestra de 100 ul de plasma de cada muestra y se preparó una dilución de 1/20 con tampón. Se incubó el plasma diluido a 37ºC durante 240 segundos. Entonces se añadieron cincuenta microlitros de solución de trombina reactiva coagulante (proporcionada por el fabricante del instrumento en una concentración estándar). El instrumento controló el tiempo de coagulación, una función de la concentración de fibrinógeno cuantificada en referencia a las muestras estándar.
Resultados
Los compuestos de esta invención son capaces de disminuir el nivel de fibrinógeno in vivo. Los compuestos que disminuyen el nivel de fibrinógeno más que el vehículo pueden ser especialmente deseados.
También se produjeron efectos de disminución del colesterol y de los triglicéridos de los compuestos de esta invención en ratas Zucker.
Procedimiento para dilucidar los efectos contra la ganancia de peso corporal y de disminución del apetito de los compuestos de la invención Estudio de catorce días en modelos de ratas^{1} gruesas Zucker y ratas^{2} ZDF
Se aclimataron durante 1 semana antes del tratamiento ratas gruesas Zucker macho no diabéticas (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) o ratas ZDF macho (Genetic Models, Inc, Indianapolis, EN) de edad y peso comparables. Se proporcionó comida normal y agua a las ratas a voluntad durante el experimento.
Se disolvieron \alpha-agonistas en un vehículo acuoso tal que cada rata recibió una vez al día aproximadamente 1 ml de la solución mediante una administración forzada a dosis de 0,1; 0,3; 1 y 3 mg/kg de peso corporal. El fenofibrato (Sigma Chemical, preparado como una suspensión en el mismo vehículo) un conocido alfa-agonista administrado a dosis de 300 mg/kg, así como el vehículo fueron los controles. La dosificación se realizó diariamente a primera hora de la mañana durante 14 días. Durante el experimento, se controló el peso corporal y el consumo de alimento. Con este análisis, se descubrió que los compuestos de esta invención dieron como resultado una reducción significativa de peso.
Equivalentes
Aunque esta invención haya sido mostrada y descrita particularmente en referencia a las realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los datos de la misma sin alejarse del ámbito de la invención abarcada por las reivindicaciones anexas.

Claims (57)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural I:
481
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})) y -CH_{2}-C(O)-R17-R18, en la que R17 es O o NH, y R18 es bencilo opcionalmente sustituido;
(b)
W es O o S;
(c)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(d)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(e)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(f)
E se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n}COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n} COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamido y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
482 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
483 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); (iv) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6});
(g)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(h)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10; y
(i)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural I':
\vskip1.000000\baselineskip
484 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{2})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{2})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})) o fenilo;
(b)
W es O o S;
(c)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(d)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}), pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(e)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(f)
E es (CH_{2})_{n}COOH o C(R3)(R4)A, y en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un grupo funcional ácido tal como carboxilo, carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, o tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); y
(iv)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}- C_{6}) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que W es O.
4. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que A es COOH.
5. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que Y es O.
6. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que Y es C.
7. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que X es propileno.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 que es ácido 2-[4-[3-[2,5-dihidro-1-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]fenoxi]-2-metil-propanoico cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende al menos uno de los siguientes máximos: 13,2 \pm 0,2; 15,9 \pm 0,2; 20,7 \pm 0,2; y 24,1 \pm 0,2 en 2\theta obtenidos de una fuente de radiación de cobre.
10. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 7 que está representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
485 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})) y -CH_{2}-C(O)-R17-R18, en la que R17 es O o NH, y R18 es bencilo opcionalmente sustituido;
(b)
R_{2} es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y heteroarilo;
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}), pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Q es C, O o S;
(e)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{3}-C_{6}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(f)
R_{3} es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); y
(g)
R_{4} es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y fenilo, R_{3} y R_{4} están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según lo reivindicado por la reivindicación 10, en el que A es COOH.
12. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 11, en el que R3 es metilo.
13. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 ó 12, en el que R4 es metilo.
\newpage
14. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 que está representado por la siguiente fórmula estructural:
486
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})) y -CH_{2}-C(O)-R17-R18, en la que R17 es O o NH, y R18 es bencilo opcionalmente sustituido;
(b)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y heteroarilo;
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}), pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Q es C, O o S;
(e)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); y
(f)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y fenilo, R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-7, 10, 11, 12, 13, ó 14, en el que R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})-(alquilo(C_{0}-C_{2})).
16. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15, en el que R1 es arilo sustituido.
17. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 que está representado por la siguiente fórmula estructural:
487
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y heteroarilo;
(b)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(c)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(d)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y fenilo, R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4}).
(e)
V es un enlace o un grupo alquileno(C_{1}-C_{3}) sustituido o no sustituido; y
(f)
R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 que está representado por la siguiente fórmula estructural:
488 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(b)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(c)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(d)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4}).
(e)
V es un enlace o un grupo alquileno(C_{1}-C_{3}) sustituido o no sustituido; y
(f)
R6 es H, OH, alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, nitro, fenilo, ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, ciano, benciloxilo, fenoxilo, alquilcarboxamido o COOH, siendo R7 un alquilo o un haloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de la reivindicación 18 en el que V es metileno.
20. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, en el que X es propileno.
21. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 ó 20, en el que R3 es metilo.
22. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19, 20 ó 21 en el que R4 es metilo.
23. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 que está representado por la siguiente fórmula estructural:
489
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(b)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5});
(c)
R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4}); y
(d)
R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, OH, alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, nitro, fenilo, ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, ciano, benciloxilo, fenoxilo, alquilcarboxamido o COOH, siendo R7 un alquilo o un haloalquilo.
24. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4-23, que está representado por la siguiente estructura:
490
\quad
en la que R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, OH, alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, nitro, fenilo, ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, ciano, benciloxilo, fenoxilo, alquilcarboxamido o COOH, siendo R7 un alquilo o un haloalquilo.
25. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4-24, en el que hay dos sustituyentes R6 independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), Cl, F, OCH_{3}, CF_{3} y SCF_{3}.
26. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4-25, en el que EY es
491
27. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
492
y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
(a)
R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})) y -CH_{2}-C(O)-R17-R18, en la que R17 es O o NH, y R18 es bencilo opcionalmente sustituido;
(b)
W es O o S;
(c)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(d)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(e)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(f)
E se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n}COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n} COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamido y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
493 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
494
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); (iv) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6});
(g)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(h)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10;
(i)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4});
(j)
Z es alquileno(C_{0}-C_{3}), O, S, N, O-(alquileno(C_{0}-C_{2})), S-(alquileno(C_{0}-C_{2})) y N-(alquileno(C_{0}-C_{2})); y
(k)
- - - es un enlace opcional para formar un enlace doble.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de la reivindicación 27 que tiene la fórmula:
495
29. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 27 ó 28, en el que A es COOH.
30. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 27, 28 ó 29, en el que W es O.
31. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 27, 28, 29 ó 30, 31 ó 32, en el que R2 es alquilo(C_{1}-C_{4}).
32. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 27, 28, 29, 30 ó 31, en el que X es alquileno(C_{2}-C_{3}).
33. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 27, 28, 29, 30, 31 ó 32, en el que R1 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido.
34. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 27, 28, 29, 30, 31 ó 32, en el que R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})-(alquilo(C_{0}-C_{2})) y fenilo.
35. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que dicho compuesto está radiomarcado.
36. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1-35, en el que dicho compuesto está marcado con tritio.
37. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1-36, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. Un compuesto para su uso en terapia destinada a un trastorno modulado por un receptor activado por proliferadores peroxisomales, en el que el compuesto, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de las reivindicaciones 1-34.
39. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una condición modulada por un receptor activado por proliferadores peroxisomales, en el que el compuesto, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de las reivindicaciones 1-34.
40. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-34, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado a tratar o prevenir la diabetes mellitus en un mamífero.
41. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-34, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado a tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular en un mamífero.
42. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-34, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado a tratar o prevenir el Síndrome X en un mamífero.
43. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-34, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado a tratar o prevenir la obesidad en un mamífero.
44. Un procedimiento para preparar un compuesto de triazolona según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto una acil-semicarbazida con un ácido.
45. Un procedimiento según lo reivindicado por la reivindicación 44, en el que el ácido es un ácido sulfónico.
46. Un procedimiento según lo reivindicado por la reivindicación 44, en el que el ácido es clorhidrato de piridinio.
47. Un compuesto de fórmula:
496
en la que:
(a)
R1 es hidrógeno o se selecciona del grupo constituido por un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})).
(b)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(f)
E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n}COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n}COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamido y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
497
\quad
y
498
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); (iv) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6});
(f)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(g)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10;
(h)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}); y
(i)
R15 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo y bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
48. Un compuesto de la reivindicación 47 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
499 
\vskip1.000000\baselineskip
49. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 47 y 48, en el que R1 es grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})-(alquilo(C_{0}-C_{2})) y fenilo.
\newpage
50. Un compuesto de fórmula:
500
en la que:
(a)
R1 es hidrógeno o se selecciona del grupo constituido por un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})).
(b)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(e)
E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n}COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n}COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R SR7, benciloxilo, alquilcarboxamido y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
501 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
502
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); (iv) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6});
(f)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(g)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10; y
(h)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}).
51. Un compuesto de fórmula:
503
en la que:
(a)
R1 es hidrógeno o se selecciona del grupo constituido por un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{8}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) y cicloalquilaril(C_{3}-C_{6})- (alquilo(C_{0}-C_{2})).
(b)
R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alilo(C_{1}-C_{6}), aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})), heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{4}), sulfonamida, amida, OR10 y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
(c)
X es un ligador de alquileno(C_{2}-C_{5}) opcionalmente sustituido, pudiendo estar un átomo de carbono del ligador reemplazado por O, NH o S;
(d)
Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y
(e)
E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A, (CH_{2})_{n}COOR^{19}, en el que el resto (CH_{2})_{n}COOR^{19} está sustituido o no está sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), haloalquilo(C_{1}-C_{5}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{5}), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, fenilo de ácido alcanoico(C_{1}-C_{4}), ariloxilo, SO_{2}R7, SR7, benciloxilo, alquilcarboxamido y COOH, siendo R7 alquilo o haloalquilo,
504
\quad
y
505
\quad
en la que
(i)
n es 0, 1, 2 ó 3,
(ii)
A es un resto seleccionado del grupo constituido por carboxilo, alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}), carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido;
(iii)
R3 es H, alquilo(C_{1}-C_{5}) saturado o insaturado, alcoxilo(C_{1}-C_{5}); (iv) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aril(alquilo(C_{0}-C_{4})) y fenilo, o R3 y R4 están combinados para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{4});
(v)
R19 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido;
(vi)
R14 se selecciona del grupo constituido por CF_{3}, fenilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{0}-C_{4})) sustituido o no sustituido y alquilo(C_{1}-C_{6});
(f)
R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}) y halo;
(g)
R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilenilo(C_{1}-C_{4}), halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alilo(C_{1}-C_{6}) y OR10; y
(h)
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}).
52. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 51, en el que X es alquileno(C_{2}-C_{5}).
53. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 52, en el que A se selecciona del grupo constituido por COOH y alquilnitrilo(C_{1}-C_{3}).
54. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 53, en el que R2 es alquilo(C_{1}-C_{4}).
55. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 54, en el que X es alquileno(C_{2}-C_{3}).
56. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 55, en el que R1 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido.
57. Un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5, 6, 7, 24, 25, 27, 28, 47, 50 ó 51, en el que E se selecciona del grupo constituido por C(R3)(R4)A o (CH_{2})_{n}COOH sustituido o no sustituido.
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