MXPA04005123A - Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma. - Google Patents

Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos representados por la siguiente formula estructural (I), (a) R1 se relaciona entre el grupo constituido por hidrogeno, grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C1-C8, arialquilo C0-4 heteroalquilo C0-4, cicloalquilaril C3-C6, alquilo C0-2, y -CH -C(0)-R17-R18, donde R17 es O o NH y R18 es bencilo opcionalmente sustituido; (b) R2 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-C6, alquelino C1-C4 amida OR10 y cicloalquilo C3-C6, (c) W es O o S; (d) X es un engarce alquileno C1-C5 opcionalmente sustituido donde un atomo de carbono del engarce se puede reemplazar opcionalmente con O, NH, S y opcionalmente dos atomos de carbono juntos pueden formar un doble enlace, (e) Y se selecciona entre el grupo constituido por C, O, S, NH y un enlace sencillo; y (f) E se selecciona entre el grupo constituido por C(R3) (R4)A, A y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo constituido por (CH2)nCOOR19.

Description

Published: por two-letlcr codes and other abbrevtaaons. refer lo Ihe "G id- — withoui inicrnaiional search repon and lo be republished anee 'oies on Codes and Abbreviaiions" appcaring al ¡he begm- upon receipi of ?a? repon ning of each regular issue of ihe PCI' Caietie 1 AGONISTAS DEL RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores activados por Proliferador del peroxisoma (PPAR) son miembros de la súper familia del receptor de la hormona nuclear, que son factores de trascripción activados por ligando que regulan la expresión de los genes. Se han descubierto distintos subtipos de PPAR. Estos incluyen, por ejemplo, PPARa, PPARy y PPAR5. Los receptores PPARa, PPARy y PPAR8 están implicados en la diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, obesidad, síndrome X y enfermedad gastrointestinal, tal como, enfermedad inflamatoria del intestino. El síndrome X es la combinación de síntomas que incluyen hiperinsulinemia combinada con hipertensión, alto peso corporal, alto nivel de triglicéridos y nivel de LDL alto. El tratamiento actual con el agonista de PPAR para el síndrome X se refiere al> uso de tiazolidindionas (TZD) u otros potenciadores de la sensibilidad a la insulina (ISE). Las TZD son una clase de agonistas gamma de PPAR que han demostrado aumentar la sensibilidad de células sensibles a insulina. El aumento de la sensibilidad a insulina en lugar de la cantidad de insulina en sangre reduce la probabilidad de coma hipoglucémico. Sin embargo, generalmente las TZD y los ISE tienen poco efecto en la prevención de la parte cardiovascular del Síndrome X ya que su administración 2 normalmente no da como resultado una reducción del nivel de triglicéridos y de colesterol LDL aunque aumenta el nivel de colesterol HDL. Además, los efectos secundarios clínicamente significativos normalmente se asocian con el tratamiento con TZD. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que afectan, tratan o previenen enfermedades cardiovasculares, particularmente las que se asocian con el Síndrome X, mientras que previenen o minimizan el aumento de peso y más preferiblemente, mientras aumentan la sensibilidad a insulina. La presente invención proporciona nuevos compuestos que muestran la a farmacológica deseada.
COMPENDIO DE LA INVENCION presente invención se refiere a compuestos por la siguiente fórmula estructural: Fórmula I y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: (a) R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C -Ca, aril-alq uilo C0.4, heteroaril-alquilo C0.4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, y -CH2-C(0)-R17-R18, donde R17 es O, o NH y R18 es bencilo opcionalmente sustituido; (b) R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, a r i I -alquilo CO-4, heteroaril-alquilo CO-4, alquil C^-C4 sulfonamida, alquil C!-C4 amida, OR10 y cicloa Iqui lo C3-C6; (c) W es O, o S; (d) X es un enlazador alquileno C-i-Cs opcionalmente sustituido donde un átomo de carbono del enlazador se puede sustituir opcionalmente con O, NH, S y opcionalmente dos carbonos juntos pueden formar un doble enlace; (e) Y se selecciona entre el grupo compuesto por C, O, S, NH y un enlace simple; y (f) E se selecciona entre el grupo compuesto por C(R3)(R4)A, A y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por (CH2)nCOOR19; y donde (i) n es 0, 1, 2 6 3; (ii) A es un grupo funcional seleccionado entre el grupo compuesto por carboxilo, alquilnitrilo C^.C3, carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, aciisulfonamida sustituida o no sustituida, tetrazol sustituido o no sustituido e isoxazol sustituido o no sustituido; (iii) R3 se selecciona entre el grupo compuesto por H, 4 alquilo C C5, aril-alcoxi C0-C2 y alcoxi C!-Cs, y (iv) R4 se selecciona entre el grupo compuesto por H, halo y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C -C5, alcoxi C -C5, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C , aril alcoxi C0-C2 y fenilo; o R3 y R4 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C8; (v) R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; (g) R8 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilenilo C^-C^ y halo; (h) R9 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilenilo C1-C4, halo, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquilo C!-C4 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido. o no sustituido, alquenilo CrC6 y OR10; (i) R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C1-C4. (j) R21 se selecciona entre el grupo compuesto por nidrogeno, = 0 y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C^-Ce, arilo, alquilarilo C^-C4 y heteroarilo; (k) R22 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C^-Ce, arilo, alquilarilo C -C4 y heteroarilo; y (I) representa un doble enlace opcional. Un compuesto de Fórmula I' y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: (a) R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C^-C8, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4 , cicloalquilaril C3-C6 alquilo Co-2. y -CH2-C(0)-R17-R18, donde R17 es O, o NH y R18 es bencilo opcionalmente sustituido; (b) R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo d-Cs, alquenilo C^-C6, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, alquil CrC4 sulfonamida, alquil d-C4 amida, OR10 y cicloalquilo C3-C6; (c) W es O, o S; (d) X es un enlazador alquileno C1 -C5 opcionalmente sustituido donde un átomo de carbono del enlazador se puede reemplazar opcionalmente con O, NH o S; (e) Y es C, O, S, NH o un enlace simple; y (f) E se selecciona entre el grupo compuesto por C(R3)(R4)A, A, sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por (CH2)nCOOR19; y donde 6 (i) n es O, 1 , 2 ó 3; (ii) A es un grupo funcional seleccionado entre el grupo compuesto por carboxilo, alquilnitrilo Ci.C3, carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, aciisulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido; (iii) R3 es H, alquilo (- -05 saturado o no saturado, aril-alcoxi C0-C2, alcoxi C¡-C5, y (iv) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo d-Cs, alcoxi C-1 -C5, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C4, aril alcoxi C0-C2 y fenilo; o R3 y R4 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C8; (v) R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; (g) R8 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilenilo C1-C4 y halo; (h) R9 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C^-C4, alquilenilo C7-C y halo, arilo sustituido ó ño sustituido, aril-alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo C,-C6 y OR10; (i) R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo Ci-C4; (j) R21 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, = 0 y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C,-C6, arilo, alquilarilo C -C4 y heteroarilo; (k) R22 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C!-Ce, arilo, alquilarilo C1-C4 y heteroarilo; y (I) — representa un doble enlace doble. Una modalidad adicional es un compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de Fórmula Estructural II: Una modalidad adicional es un compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de Fórmula Estructural III: Otra modalidad de esta invención es un compuesto de Fórmula presentado por la siguiente estructura: 8 y sales, solvatos e hidratos del mismo. Una modalidad preferida de esta invención es un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico y ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-¡midazolidin-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. En otra modalidad de esta invención, un compuesto reivindicado en este documento está rad iomarcado. En una modalidad, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular uno o más receptores PPAR poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular selectivamente un receptor PPAR poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de esta invención es modular preferiblemente un receptor PPAR y modular adicionalmente un segundo receptor PPAR distinto, para proporcionar el agonismo dual deseado. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto representado por la Fórmula Estructural I. Se cree que los compuestos de la presente invención y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos son eficaces en el tratamiento y prevención del Síndrome X, diabetes de tipo II, hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, coagulopatía, hipertensión, aterosclerosis y otros trastornos relacionados con el Síndrome X y con enfermedades cardiovasculares. Además, los compuestos muestran menos efectos secundarios que los compuestos que se usan actualmente para tratar estas afecciones. Además, los compuestos de esta invención pueden ser útiles para reducir la cantidad de fibrinógeno, para aumentar los niveles de HDL, para tratar enfermedades renales, controlar el peso deseable, para tratar enfermedades desmielinizantes, para tratar ciertas infecciones virales y para tratar enfermedades hepáticas. 10 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos usados para describir la presente invención tienen los significados que se indican a continuación en este documento. Como se usa en este documento, los grupos alquilo incluyen hidrocarburos de cadena recta o ramificada, que están completamente saturados. Dicho hidrocarburo ramificado puede ser primario, secundario, terciario o cuaternario, según sea apropiado. Como se usa en este documento, un enlazador alquileno es un grupo hidrocarburo C^Cs de cadena recta o ramificada. Sin embargo, la expresión "enlazador alquileno donde un átomo de carbono del enlazador se puede reemplazar opcionalmente con O, H,. S y opcionalmente dos carbonos juntos pueden formar un doble enlace" se refiere a un enlace alquileno que tiene un O, NH o S en el enlace. Los enlazadores alquileno que tienen dos carbonos juntos formando un doble enlace significan, por ejemplo, -CH-CHCH2-, -CH2CHCH-, -CH2CH2CHCH- y similares. Por ejemplo, pero sin limitación, -CH2CH20-, -CH2CH2NH-, CH2CH2S-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2- y similares. Los grupos cicloalquilo, como se usan en este documento, incluyen hidrocarburos cíclicos, que están parcial o totalmente saturados. Como se usan en este documento, los grupos arilo incluyen sistemas de anillo aromático carbocíclico (por ejemplo fenilo), sistemas de anillo aromático policíclico condensado (por ejemplo naftilo y antracenilo) y sistemas de anillo aromático condensados con 11 sistemas de anillo carbocíclico no aromático (por ejemplo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo y benzodioxilo). Grupo heterocíclico, como se usa en este documento, en un sistema de anillo que tiene al menos un átomo heterogéneo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos heterocíclicos incluyen benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, isoquinolilo, isoxazolilo, morfolino, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolilo, tetrahidropiranilo y tienilo. Heteroarilo, como se usa en este documento, es un sistema de anillo aromático, sistemas de anillo aromático policíclico condensado y sistemas de anillo aromático condensado con sistemas de anillo no aromático donde al menos un átomo de carbono está reemplazado con un átomo heterogéneo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Se puede preferir que el heteroarilo contenga 1-3 átomos heterogéneos. Se puede preferir que el heteroarilo contenga 1-2 átomos de nitrógeno. Un grupo heteroarilo que se puede desear es .
Otro grupo heteroarilo que se puede desear es: Cada uno de los términos "arilalquilo", "arilmetilo", "arílalcoxi C0-C2" y "ariloxi" representan un substituyente donde el grupo arilo 12 está unido a la molécula precursora mediante el alquilo, metilo y oxi, respectivamente. Adicionalmente, cuando la frase "arilalcoxi C0-C2" es alcoxi C0, significa que el arilo está unido a la molécula precursora mediante un grupo oxi. Los ejemplos de substituyentes adecuados de R1, R5, E, R19 y R9 cuando dicho R1, E, R5, R19 o R9 son al menos uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C -Ca, alquilo C1-CA, arilo, arilmetilo, (CH2)nCOOR19, alquenilo C^-Ce, tio-alquilo C,-C4, tioarilo, alcoxiarilo Ci-C4, alcoxi CrC4 alquilo C -C4, aminoarilo, aminoalquilo d-C4, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C0-4, heterociclilo, -CH2-C(0)-R17-R18, cicloalquilaril(C3-C6)-alquilo C0-2 y cicloalquilo, entonces los grupos sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo CT-CS, alcoxi C-,-C5, haloalquilo C0-C5, trih'aloalquilo C^Cs, trihaloalcoxi Ci-C5, haloalcoxi C1-C5, nitro, ciano, CHO, =0, hidroxilo, ácido alcanoico d-C4, fenilo, ariloxi, S02R7, SR7, benciloxi, alquilcarboxamido o COOH. R7 es un alquilo o un haloalquilo. Cuando R1, R5, E, R19 o R9 está sustituido, se prefiere que haya 1-3 sustituciones en dicho grupo R1, R5, E, R19 o R9. Un grupo trihaloalquilo especialmente preferido es trifluoro alquilo C1-C5. Los ejemplos de substituyentes adecuados para un "enlazador alquileno C2-C5 opcionalmente sustituido", incluyen uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo Ci-C6, oxo, arilalquilo C0-C3, alcoxi C1-C3, hidroxi, cicloalquilo C3-C6 y halo. Cuando el enlazador alquileno está 13 sustituido, se prefiere que haya de 1 a 3 sustituciones independientes. Los ejemplos de substituyentes adecuados para un alquileno C1-C3 sustituido incluyen uno o más seleccionados independientemente entre alquilo C,-Ce, oxo, arilalquilo C0-C3, alcoxi C -C3, hidroxi y halo. Cuando el alquileno está sustituido, se prefiere que haya de 1 a 3 sustituciones independientes. Los substituyentes adecuados para los grupos R2 sustituidos donde R2 es alquilo d-C6, alquenilo C-i-C6, arilalquilo C0-C , sulfonamida de alquilo C -C4, amida de alquilo OR10 o cicloalquilo C3-C6 incluyen por ejemplo, uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por OH, alcoxi, haloalquilo, amino, COOH, heteroaril-O-, heteroaril-C(O)-, alquil-O-, alquil-C(O)-, cicloalquilo C3-C6, aril-O-, aril-C(O)-, heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-O- y heterocicloalquilo-C(O). Cuando R2 está sustituido se prefiere que haya 1-3 sustituciones independientes en el grupo R2. tíos ejemplos ?G? — substituyentes — ade uadus — ara — grupos — Ar donde A es una sulfonamida, incluyen uno o más seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroarilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. Cuando el grupo A está sustituido, se prefiere que haya 1-3 sustituciones independientes. en el grupo A. Los ejemplos de substituyentes adecuados para grupos A, donde A es acilsulfonamida y tetrazol incluyen, por ejemplo, uno o 14 más seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroarilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. Los substituyentes adecuados para R4 donde R4 es alquilo d-C5, alcoxi Ci-C5l cicloalquilo C -C6, arilalquilo C0-C4, arilalcoxi C0-C2 o fenilo incluyen, por ejemplo, halo, fenilo, alcoxi C1-C4, hidroxi y arilalcoxi C0-C2. Cuando R4 está sustituido, se prefiere que haya 1-4 sustituciones seleccionadas independientemente en el grupo R4. Preferiblemente, para los compuestos de la presente invención, representados por la Fórmula Estructural I y con sus composiciones farmacéuticas respectivas, W es un oxígeno. Los compuestos de Fórmula Estructural I pueden contener uno o más centros quirales y pueden existir en distintas formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de Fórmula Estructural I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye tanto enantiomeros como mezclas de enantiomeros, tales como mezclas racémicas. Los enantiomeros pueden resolverse por procedimientos unocidus para los especialistas en la técnica, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas que pueden separarse, pro ejemplo, por cristalización; formación de derivados o complejos d iaestereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquida o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquida o 15 líquida en un medio quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se deberá apreciar que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar enantiomeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto representado por la Fórmula Estructural I tiene más de un substituyente quiral puede existir en formas diaestereoisoméricas. Los pares diaestereoisoméricos pueden separarse por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiomeros individuales en cada par pueden separarse como se ha descrito anteriormente. La presente invención incluye cada diaestereoisómero de — ftrs — compuestos — cha — Fui muía — Esli uctural — I — y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en distintas formas conformacionales estables que pueden separarse. La asimetría torsional debido a una rotación restringida sobre un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido a un impedimento estérico o cepa de anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero 16 conformacional de los compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en forma bipolar y la presente invención incluye cada forma bipolar de los compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezcla de los mismos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de Fórmula Estructural I que son sustancialmente no tóxicas para mamíferos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral o ácido orgánico o base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición básica, respectivamente. Debe admitirse que el contraion particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es de una naturaleza relevante, mientras que la sal en conjunto es farmacéuticamente aceptable y mienUas que ei contraion no aporta cualidades no deseadas a la sal en conjunto. Debido a su resto ácido, un compuesto de Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales de metales tales como aluminio; sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; y sales de amonio o amonio sustituido. Los ejemplos de 17 sales de amonio sustituido incluyen, por ejemplo, aquéllas con alquilaminas inferiores tales como trimetilamina, trietilamina; hidroxialquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, £>/s-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina o dibencilpiperidina, W-bencil-p-fenetilamina, deshidroabietilamina, ?/,?/'-?/sdeshidro-abietilamina, glucamina, N-metilglucamina; bases de tipo piridina, tales como piridina, colidina, quinina o quinolina; y sales de aminoácidos básicos tales como lisina y arginina. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, sin limitación, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido calcico, carbonato cálcico y similares. Los compuestos de Fórmula Estructural I que están sustituidos con un grupo básico, pueden existir en forma de sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maieatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo, ( + )-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales 18 también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos.
Además, generalmente no es deseable formular agentes farmacéuticos que contienen cantidades sustanciales de solvente orgánico (por ejemplo acetato de etilo) debido a la gran toxicidad del solvente para el receptor de los mismos y a los cambios en la potencia del agente farmacéutico en función del solvente. Además, desde el punto de vista de la fabricación, generalmente también es menos deseable preparar materiales no cristalinos cuando dicha preparación implica la recogida del producto final mediante filtración. A menudo tales filtraciones son más difíciles de realizar cuando el material recogido no es cristalino. Además, generalmente también es menos deseable, desde el punto de vista de la fabricación, formular agentes farmacéuticos que contengan cantidades sustanciales de agua (hidratos) porque el nivel de hidratación será generalmente alguna función de la humedad relativa con la que el agente farmacéutico se produce y almacena. En otras palabras, la variabilidad de la potencia es típicamente más problemática con un hidrato con relación a su forma anhidra. La presente invención proporcionar una forma cristalina deseada. Los profármacos son compuestos de la presente invención, que tienen grupos química o metabolicamente escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para los 19 especialistas en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por la reacción del compuesto ácido parental con un alcohol adecuado o amidas preparadas por la reacción del compuesto ácido parental con una amina adecuada. Son profármacos preferidos ésteres alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos colgantes en los compuestos de esta invención. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo doble éster tales como (aciloxi) alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres. Son ésteres particularmente preferidos como profármacos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, íer-butilo, morfolinoetilo y /V,/V-dietilglicolamido. Los profármacos de éster metílico se pueden preparar por reacción de la forma acida de un compuesto de Fórmula I en un medio tal como metanol con un catalizador de esterif icación de ácido o base (por ejemplo, NaOH, H2S04). Usando etanol en lugar de metanol se preparan de forma similar profármacos de éster etílico. Los profármacos de éster morfoliniletílico se pueden preparar por la reacción 3e Ta sal sódica & on — compueslu — efe — Fórmula Estructural I (en un medio tal como dimetilformamida) clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfina (disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, artículo N°. C4.220-3). La expresión "ingrediente activo" significa los compuestos descritos genéricamente por la Fórmula Estructural I así como las sales, solvatos y profármacos de tales compuestos. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que el 20 vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan por procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
"Prevenir" se refiere a reducir la probabilidad de que el receptor contraiga o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas descritas en este documento. "Tratar" se refiere a mediar una enfermedad o afección y prevenir, o mitigar, su posterior progresión o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad o afección. "Cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto, o de su sal, solvato, hidrato o profármaco, que suscitará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o mamífero. Tal cantidad puede administrarse profilácticamente a una paciente que se cree que es susceptible al desarrollo de una enfermedad o afección. Tal cantidad, cuando se administra profilácticamente a om paciente — también — puede — s-ei — eficaz — para prevenir o reducir la gravedad de la afección mediada por PPAR. Tal cantidad pretende incluir un cantidad que es suficiente para modular un receptor PPAR o para prevenir o mediar una enfermedad o afección. Las afecciones prevenidas o tratadas por receptores PPAR incluyen, pero sin limitación, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, Síndrome X, obesidad y enfermedad gastrointestinal. Un "mamífero" es un animal individual que es un miembro de la 21 clase taxonómica Mammalia. La clase Mammalia incluye seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado, cerdos, caballos, ovejas, perros, gatos, ratones y ratas. La administración a un ser humano es la más preferida. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, para aumentar los niveles de colesterol HDL en suero, para reducir los niveles de triglicéridos en suero y para reducir los niveles de colesterol LDL en suero. Los altos niveles de triglicéridos y de LDL y bajos niveles de HDL se consideran factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad cardíaca, apoplejía y enfermedades y trastornos del sistema circulatorio. Los compuestos y composiciones de la presente invención también pueden ser útiles para tratar y/o prevenir la obesidad. Además, estos compuestos y composiciones pueden ser útiles para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) con menos aumento o ningún aumento de peso por parte de los pacientes. Además, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser útiles para tratar o prevenir trastornos agudos o transitorios en la sensibilidad a la insulina, tal como ocurre a veces después de una intervención quirúrgica, traumatismo, infarto de miocardio y similares. El médico especialista habitual puede identificar los seres humanos que se beneficiarán de la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención. 22 La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperglucemia en un mamífero humano o no humano que comprende administrar una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula general (I) o una forma tautomérica del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero humano o no humano hipergl ucémico en necesidad del mismo. Son útiles como sustancias terapéuticas en la prevención o tratamiento del Síndrome X, diabetes mellitus y trastornos y enfermedades endocrinas y cardiovasculares relacionadas en animales humanos y no humanos. La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por un receptor PPAR. Se puede usar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ormuia Estructural — I — p ra — ha — preparación — d-e — u-ñ-medicamento útil para tratar el Síndrome X, la diabetes, para tratar la obesidad, para reducir los niveles de triglicéridos, para reducir los niveles de LDL en suero, para aumentar el nivel en plasma de lipoproteína de alta densidad y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis y para prevenir o reducir el riesgo de tener un primer o posterior evento de enfermedad aterosclerótica en mamíferos, particularmente en seres humanos. En 23 general, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención reduce típicamente los niveles de triglicéridos en suero de un paciente en aproximadamente un 20% o más y aumenta los niveles de HDL en suero en un paciente. Preferiblemente, los niveles de HDL se aumentarán en aproximadamente un 30% o más. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, usado para prevenir o tratar NIDDM, reduce típicamente los niveles de glucosa en suero, o más específicamente HbA1c, de un paciente en aproximadamente un 0,7% o más. Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de Fórmula Estructural I y/o las sales del mismo pueden proporcionarse en forma de dosificación unitaria. Preferiblemente, cada unidad de dosificación contiene aproximadamente de 1 a aproximadamente.500 mg de ingrediente activo. Aunque por supuesto se entenderá fácilmente que será un médico el que, a la vista de todas las circunstancias relevantes, determinará la cantidad del compuesto o compuestos de Fórmula Estructural I que se administrará realmente. ; ~ Cuando se usa en este documento Síndrome X incluye síndrome pre-diabético de resistencia a la insulina y las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina, diabetes no dependiente de insulina, dislipidemia, hiperglucemia, obesidad, coagulopatía, hipertensión y otras complicaciones asociadas con la diabetes. Los procedimientos y tratamientos mencionados en este documento incluyen los anteriores y abarcan el tratamiento y/o 24 profilaxis de una cualquiera o de cualquier combinación de los siguientes: síndrome pre-diabético de resistencia a la insulina, las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II o no dependiente de insulina, dislipidemia, hiperglucemia, obesidad y las complicaciones asociadas con la diabetes incluyendo enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar afecciones mediadas por PPAR y para usar como herramientas de investigación. Se prefieren ciertos compuestos y afecciones dentro del alcance de esta invención. Las siguientes condiciones, modalidades de la invención y características de los compuestos enumerados en forma tabular pueden combinarse independientemente, produciendo diversos compuestos preferidos y condiciones de tratamiento. La siguiente lista de modalidades de esta invención no pretende limitar de forma alguna el alcance de esta invención. Algunas características preferidas de compuestos de Tórmula I son: (a) R3 es metilo; (b) R3 es arilalcoxi C0-C2; (c) R4 es arilalcoxi C0-C2; (d) R4 es arilalquilo; (e) cada uno de R3 y R4 son alquilo Ci-Ce; (f) A es carboxilo; 25 (g) W es 0; (h) W es S; (¡) X es -CH2CH2CH2- (j) X es -CH2CH20-; (k) R9 es metilo; (l) R9 es bencilo; (m) R9 es heteroarilalquilo; (n) R8 es hidrógeno; (o) R10 es metilo; (P) Y es CH2; (q) Y es 0; (r) R21 es =0; (s) R21 es H, (t) R22 es H, (u) R1 es arilalquilo; (v) R1 es arilalquilo sustituido; (w) R2 es metilo; R2 es H , (y) E es C(R3)(R4)A; (z) A es tetrazol; (aa) A es acilsulfonamida; (bb) R21 es arilalquilo; (cc) R1 arilalquilo está sustituido con CF3; (dd) arilo es un grupo fenilo; (ee) grupo heteroarilo contiene un N; (ff) " " representa un doble enlace, como se muestra en la Fórmula I en este documento; (gg) un compuesto de Fórmula I que modula selectivamente un receptor alfa; (hh) un compuesto de Fórmula I que es un coagonista de PPAR que modula un receptor alfa y un receptor gamma ; (ii) un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. (jj) un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento de la diabetes de Tipo II y/o Síndrome X. Las composiciones se formulan y administran de la misma forma general detallada en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden usarse de forma eficaz solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia diana deseada. La terapia de combinación incluye la administración efe uña frrmra com osici n d-e d-osif icación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de Fórmula Estructural I y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, se puede administrar conjuntamente a un paciente un compuesto de Fórmula Estructural I y un secretagogo de insulina tal como biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureas, insulina o 27 inhibidores de a-g lucosidasa en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula o cada agente puede administrarse en distintas formulaciones de dosificación oral. Cuando se usan distintas formulaciones de dosificación, un compuesto de Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultáneamente o en intervalos de tiempo escalonados de forma separada, es decir, secuencialmente; debe apreciarse que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes. Un ejemplo de tratamiento o prevención de combinación de la aterosclerosis puede ser aquél en el que se administra un compuesto de Fórmula Estructural I o sales del mismo se administra en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: agentes antihiperlipidémicos; agentes que aumentan los niveles de HDL; agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina y similares. Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de Fórmula Estructural I pueden administrarse en combinación con más de un agente activo adicional. Puede observarse otro ejemplo de terapia de combinación en el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados donde los compuestos de Fórmula Estructural I y sales de los mismos pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, insulina así como los agentes activos mencionados anteriormente para tratar la aterosclerosis. 28 Los compuestos de la presente invención y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen valiosas propiedades farmacológicas y pueden usarse en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente acpetables del mismo, en combinación con . uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, cargas, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, aglutinantes, agentes disgregantes, material de encapsulación y otros adyuvantes convencionales. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida. Las composiciones farmacéuticas contienen típicamente aproximadamente de un 1 a aproximadamente un 99% en peso del ingrediente activo que es un compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la formulación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. Una "forma de dosificación unitaria" es una unidad físicamente específica que contiene una dosis unitaria, adecuada para administración a seres humanos u otros mamíferos. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o varias cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada, produciendo el efecto terapéutico 29 deseado, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 1000 mg o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. El régimen de dosificación que utilizan los compuestos de la presente invención se selecciona por parte de un médico o veterinario especialista en la técnica, en vista de una diversidad de factores incluyendo, sin limitación, la especie, la edad, el peso, el sexo y la afección médica del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y sal del mismo empleada y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran en una única dosis diaria o la dosis total diaria se puede administrar en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando la administración es por vía transdérmica, la administración es, por supuesto, continua. ~~ Las vías adecuadas de administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, administración oral, gotas en los ojos, rectal, transmucosal, tópica o administración intestinal; administración parenteral (en embolada o por infusión), incluyendo inyacciones intramuscular, subcutánea, intramedulares así como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. Los 30 compuestos de la invención también se pueden administrar en un sistema de administración de, fármaco dirigido, tal como, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico de células endoteliales. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención formularse como comprimidos, pildoras, polvos, sellos, gránulos, grageas, cápsulas, líquidos, elixires, tinturas, geles, emulsiones, jarabes, pastas, suspensiones y similares para la ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir ingredientes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Para ía administración oral eñ forma efe un comprimido — s cápsula, el ingrediente activo se puede combinar con un vehículo oral no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato calcico, carbonato sódico, manitol, sorbitol y similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes tales como, sin limitación, polivinilpirrolidona reticulada, maíz, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, ácido algínico 31 o una sal del mismo tal como alginato sódico y similares; y opcionalmente, agentes de unión, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma arábiga, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales anteriores, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes en comprimido y material de encapsulacion. En los polvos, el vehículo en un sólido dividido finamente que esta en mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Otros materiales diversos pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener, 32 además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como sabor a cereza o naranja. Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, solvente orgánico estéril o mezcla de agua estéril y solvente orgánico estéril. El ingrediente activo también se puede disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, solvente orgánico estéril, o una mezcla de tanto agua estéril como de un solvente orgánico estéril. El ingrediente activo se puede disolver también en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Se pueden preparar otras composiciones dispersando el ingrediente activo dividido finamente en una solución acuosa de almidón o de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado. Los núcleos de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, s~e pueden — usar — soluciones — d-e-azúcar concentrado, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se pueden añadir tintes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o gragea para su identificación o para caracterizar distintas combinaciones de dosis de compuesto activo. 33 Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas que se ajustan por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas cerradas herméticamente hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas que se ajustan por presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes.
Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Unas composiciones particularmente adecuadas para administración oral son formas de dosificación unitaria tales como comprimidos y cápsulas. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, pueden umbiiiai se con medio orgánico o acuoso estéril para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, tal como en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, 34 estabilizantes y/o agentes de dispersión. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a cualquier contaminación. El vehículo pueden ser solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Después, las soluciones inyectables preparadas de esta forma se pueden administrar prr — v a intravenosa-; intraperitonoal, subcutánea o intramuscular, siendo la administración intramuscular la preferida en seres humanos. Para la administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes apropiados para que la barrera se impregne. Generalmente, tales penetrantes se conocen en la técnica. Los compuestos activos también se pueden administrar por vía intranasal, por ejemplo, en gotas líquidas o pulverizador. 35 Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar forma de comprimidos o grageas formulados de forma convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en forma de inhalador de polvo seco o en presentación de pulverizador en aerosol a partir de envases presurizados o como nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetraf luoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar de forma conocida, mediante procedimientos convencionales tfe" mezcla, disolución, — granulación, — p^ ra — fabricar grageas, levigación, emulsión, encapsulación, retención o liofilización. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluente, puede ser un material sólido, 36 sólido liofilizado o pasta, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en un sólido o en un medio líquido), o pomada, conteniendo, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1-8 son solamente ilustrativas y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. "Ingrediente Activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula Estructural I o sales del mismo.
Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina d usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mq/cápsula) Ingrediente Activo 250 Almidón, seco 200 Estearato de magnesio 10 Total 460 mg 37 Formulación 2 Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mq/cápsula) Ingrediente Activo 250 Celulosa, microcristalina 400 Dióxido de silicio, de piról 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos con un peso cada uno de 665 mg.
Formulación 3 Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes: Peso Ingrediente Activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 74,00 Total 100 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción de propulsor 22, se enfría a 30°C y se transfiere a un 38 dispositivo de llenado. Después, la cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después, las unidades de válvula se ajustan al recipiente.
Formulación 4 Se fabrican comprimidos, conteniendo cada uno 60 mg de Ingrediente Activo, como se indica a continuación Ingrediente Activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (en forma de solución al 4 mg 10 % en agua) carboximetil almidón sódico 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El Ingrediente Activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla N° 45 y se mezcla meticulosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la mezcla se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla N° 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla N° 18. Después, el carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco, pasados previamente por un tamiz U.S. de malla N° 60. se 39 añaden a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen en una máquina de comprimir, produciendo comprimidos pesando cada uno 150 mg.
Formulación 5 Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una, 80 mg de Ingrediente Activo, como se indica a continuación Ingrediente Activo 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El Ingrediente Activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla N° 45 y se rellena en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 200 mg. bn otra modalidad de los compuestos de la presente invención, el compuesto se radiomarca, tal como con carbono-14 o se tritio. Dichos compuestos radiomarcados o tritiados son útiles como patrones de referencia para ensayos in vitro para identificar nuevos agonistas de PPARa o PPAR5. 40 SINTESIS Los compuestos de la presente invención se han formado como se describe específicamente en los ejemplos. Además, muchos compuestos se preparan más generalmente como se muestra en el siguiente esquema. También pueden ser eficaces procedimientos alternativos de síntesis y pueden ser conocidos para el especialista.
PM 412,19 Etapa 4 PM 332,39 Etapa 5 El proceso mostrado en el siguiente esquema puede usarse para fabricar ciertos compuestos de esta invención: 41 Síntesis-I de hidantoína e imidazolona 42 Síntesís-ll de hidantoina e ¡midazolona Síntesis-lll de hidantoina e imidazolona 43 Síntesis-IV de hidantoina e imidazolona 44 La reacción del intermedio A con un exceso de ácido trif luoroacético a temperatura ambiente en cloruro de metileno durante una noche produce el ácido fíbrico (véase el Esquema inmediatamente anterior). El ácido fíbrico se lavó hasta que solo quedaron trazas de ácido trif luoroacético en el producto y después el ácido fíbrico se usa para preparar los compuestos reivindicados en este documento.
Esquema 1 Ejemplo General A: Ester etílico del ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-[metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)propiónico A la solución del ester a-hidroxi (U,u4 g), (u,u« mmol) en DMF se le añade óxido de plata (0,28 g, 1,2 mmol) y yoduro de etilo (0,07 mi, 1,0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se agita a 50°C durante 16 horas más. Una vez filtrado, el filtrado se lava con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se evapora, se seca (MgS04), se concentra y se cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 1:1 a 0:1). Se aisla un aceite en forma de éster etílico (25 mg', 59%). EM (ENI) m/z 537 45 (M + H) + . Después, el éster se hidrollza con NaOH 5,0 N en metanol a 60°C durante 4 horas. Se acidifica con HCI conc, se extrae con EtOAc, la fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra, produciendo el ácido del título. EM (ENI) m/z 509 (M + H) + . Se podrían preparar otro miembros de esta familia usando el mismo procedimiento y el yoduro de alquilo apropiado. 46 Ejemplo General B: A una mezcla de 54 mg (0,13 mmol) de éster etílico del ácido 2- metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenox¡- propiónico en 2 mi de DMF seco a 0°C en una atmósfera de nitrógeno, se añaden 10 mg de NaH (0,253 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 47 minutos. Después, se añaden 0,26 mmol del haluro de arilo apropiado y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi), salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. Los ésteres resultantes se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea y se podrían usar como materiales de partida en reacciones de acoplamiento posteriores o hidrolizarse en los compuestos finales: Para hidrolizar, el éster se disuelve en 2 mi de MeOH y 0,3 mi de NaOH 5 N y la mezcla se calienta a 50°C durante 2 horas. Después, el solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se purifica por EM/CL o cromatografía de vaporización instantánea, dando los productos finales.
Ejemplo General C: Acoplamientos Suzuki Al bromuro de arilo (o cloruro) (0,07 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi) en un tubo cerrado herméticamente purgado con N2 se le añade 48 ácido aril bórico (0,12 mmol), fluoruro de cesio (0,18 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) Pd (0) (0,007 mmol). La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 2 horas. Se enfría, se diluye con EtOAc y se inactiva con agua. La fase orgánica se seca ( gS04), se filtra y se concentra. Después, el residuo se hidroliza con NaOH 5,0 N en metanol a 60°C durante 2 hora. Acidificado, se extrae con EtOAc y el ácido en bruto se cromatografía (gel de sílice; EtOAc/MeOH, 10:0 a 10:1).
Ejemplo General D: Acoplamientos Buchwald Procedimiento general: El bromuro de fenilo (0,04 g, 0,067 mmol), fenol (12 mg, 0,13 mmol), Cs2C03 (33 mg, 0,1 mmol), (CuOTf)2 PhH (2 mg), acetato de etilo (0,0033 mmol, 5,0 mol %) y tolueno se añadieron a un tubo cerrado herméticamente que se purga con nitrógeno. La mezcla se calienta a 100°C hasta que el bromuro de fenilo se consume según se determina por CL-EM. Se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava con H2ü. La fase orgánica se seca (MgS04), se concentra, produciendo el producto en bruto. Después, el éster en bruto se hidroliza en NaOH 5,0 N en MeOH a 60°C durante 2 horas. Acidificada, extraída con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (MgS04), se concentra y se cromatografía (gel de sílice; EtOAc/MeOH, 10:0 a 10:1), produciendo el ácido puro. 49 Esquema Ester metílico del ácido 2-¡sopropoxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico El éster metílico 3~e1 ácido 3-(4-hldroxl-fenil)-2-lsopropoxi-propiónico (1,7 g, 7,3 mmol), 2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (3,4 g, 8,0 mmol) y Cs2C03 (3,6 g, 11 mmol) se combinaron en 10 mi de DMF y se calentaron a 55°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 100 mi de agua y se extrae con 3x20 mi de acetato de etilo. Los materiales orgánicos se secan, se concentran y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea 50 usando 7/3 acetato de etilo/hexanos, dando 3,0 g (86%) del compuesto del título en forma de aceite. R N Ejemplo general E: Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-sustituido-3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-isopropoxi-propiónico Preparado como en el Ejemplo general B usando éster metílico del ácido 2-isopropoxi-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico y el haluro de bencilo apropiado. Los ásteres resultantes se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea y se podrían usar como materiales de partida en reacciones de acoplamiento posteriores o hidrolizarse en compuesto finales: Para h id rol izar, el éster se disuelve en 2 mi de MeOH y 0,3 mi de NaOH 5 N y la mezcla se calienta a 50°C durante 2 horas. Después, el solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 ml). La fase orgánica se combina, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se purifica por EM/CL o cromatografía de vaporización instantánea, dando los productos finales. 51 Ejemplo general F: Ácido 3-{4-[2-(1 -bifenil-sustituido-4-ilmetil-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-isopropoxi-prop¡ón¡co Preparado como en el Ejemplo general C por el acoplamiento de éster metílico del ácido 3-(4-{2-[1 -(4-bromo-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxipropiónico y el ácido bórico apropiado, seguido por la hidrólisis para el ácido carboxílico. Los ejemplos proporcionados en este documento son ilustrativos de la invención reivindicada en este documento y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención reivindicada.
EJEMPLIFICACIÓN Análisis Instrumental Los espectros de infrarrojos se registraron en un espectrómetro Perkin Elmer 781. Los espectros 1H RMN se registraron en un espectrómetro Varían 400 MHz a temperatura ambiente. Los datos se proporcionan como se indica a continuación: desplazamiento químico en ppm a partir del patrón interno de tetrametilsilano en la escala d, 52 multiplicidad (a = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuarteto, qn = quinteto y m = multiplete), integración, constate de acoplamiento (Hz) y asignación. 3C RMN se registraron en un espectrómetro Varían 400 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se indican en ppm a partir del tetrametilsilano en la escala d, con la resonancia del solvente empleada como patrón interno (CDCI3 a 77,0 ppm y DMSO-d6 a 39,5 ppm). Los análisis de combustión se realizaron por Eli Lilly and Company Microanalytical Laboratory. Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron en espectrómetros VG ZAB 3F o VG 70 SE. La cromatografía analítica de capa fina se realizó en placas EM reactivo 0,25 mm de gel de sílice 60-F. La visualización se realizó con luz UV.
Preparaciones Preparación 1 Preparación de 2-[1-(4-metoxi-benc¡l)-3-metil-2-oxo-imidazolidin 4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sultónico Etapa A Éster metílico del ácido (2,5-dioxo-imidazolidi n-4-il)-acético Se trató ácido 5-hidantoin acético (20,57 g, 0,130 mmol) en MeOH (210 mi) con H2S04 conc. (7 mi) y se calienta a reflujo en una atmósfera de N2 durante 2,5 horas. La solución transparente 53 resultante se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un aceite que se diluyó con agua (65 mi) y se extrae 4 veces con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 19,81 g (88%) de éster metílico del ácido (2,5-dioxo-imidazol¡din-4-il)-acético. EM (EN + ) caled para CeH9 204 (M +1) 173. Encontrado m/z 173 (100%). 1H RMN.
Etapa B Éster metílico del ácido [1 -(4-metoxi-bencil)-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il]-acético Una solución de éster metílico de ácido (2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético (26,6 g, 0,155 mmol) en DMF (500 mi) se trata con cloruro de 4-metoxibencilo (26,6 g, 0,170 mmol), MgS04 (18,6 g, 0,154 mol) y después K2C03 de malla 325 (42,71 g, 0,309 mol) a 0°C. La" mezcla resultante se calienta a lempeialur a — ambiente — en — tnra atmósfera de N2 y después se calienta a 45°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se añadió HCI acuoso 1 N (200 mi) al filtrado. El filtrado se extrae con EtOAc y la fase orgánica se secó (MgS04). El solvente se retiró al vacío, dando 11,43 g de producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 3:1 a 1:1 de hexanos.acetona, dando 9,81 g (22%) de éster metílico del ácido [1 -(4-metoxi-bencil)- 54 2,5-d¡oxo-imidazolidin-4-il]-acético. EM (EN + ) caled para Ci4H17N205 (M +1) 293. Encontrado m/z 293 (100%). 1H RMN.
Etapa C Ester metílico del ácido [1 -(4-metox¡-bencil)-3-metil-2,5-dioxo- imidazolid i ?-4-il] -acético Una solución a 0°C del compuesto éster metílico del ácido [1-(4-metoxi-bencil)-2,5-dioxo-imidazol¡din-4-il]-acético (9,84 g, 33,7 mmol) en DMF (30 mi) se trata con hidruro sódico (dispersión al 60%), 1,37 g, 34,3 mmol) y se calienta a temperatura ambiente y se agita en una atmósfera de N2 durante 20 minutos. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y después se trata con yoduro de metilo (6,16 g, 43,4 mmol) y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante ib ñoras. La reacción se inactiva con HCI acuoso 1 N (60 mi) y después se trata con EtOAc y agua para su extracción. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 hexanos:acetona, produciendo 7.46 g (85%) de éster metílico del ácido [1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-acético. EM (EN + ) caled para C15H 9N205 (M +1 ) 307. Encontrado m/z 307 (100%). 1H RMN. 55 Etapa D 4-(2-hidroxi-etil)-1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-im¡dazolidin-2-ona Una solución de éster metílico del ácido [1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2,5-dioxo-imidazolidÍn-4-il]-acético (7,45 g, 24,3 mmol) en metano! (100 mi) se trata con NaOH acuoso 5 N (49 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (300 mi) y se extrae con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vació, produciendo 7,73 g (100%) de ácido que se utilizó sin purificación. Una solución de ácido bruto (7,73 g, supuesto 24,3 mmol) en THF (100 mi) se trata gota a gota con una solución 1 M de complejo borano-THF en THF (146 mi, 0,145 mmol) y después se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 6 horas. La reacción se inactiva con rn tanol (1?0 nri y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró al vacío, dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 2:1 de hexanos:acetona, produciendo 4,76 g (74%) de 4-(2-hidroxi-etil)-1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-imidazolidin-2-ona. EM (EN + ) caled para C14H21 N203 (M +1 ) 265. Encontrado m/z 265 (100%). 1H RMN. 56 Etapa E 2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-im¡dazolid¡n-4-il]-et¡l éster del ácido tolueno-4-sulfónico Una solución de 4-(2-hidroxi-etil)-1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-imidazolidin-2-ona (4,75 g, 18,0 mmol), piridina (4,98 g, 62,9 mmol) y 4-dimetil amino piridina (0,66 g, 5,40 mmol) en CH2CI2 (200 mi) se trata con anhídrido p-toluensulfónico (9,38 g, 28,7 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se lavó con HCI acuoso 1 N (140 mi), la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto en bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 hexanos:acetona, produciendo 6,93 g (92%) de 2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazoiidin-4-il]-et¡l éster del ácido tolu«iiu-4-sulfónico. EM (EN + ) caled para C21H27N2O5 ( +1) 419. Encontrado m/z 419 (100%). 1H RMN. 57 Compuestos ilustrativos Ejemplo 1 Ácido 2-(4-{2-[1-(4-ter-butil-bencíl)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- i I] -etox i}-2-metil -fe noxi)-2-metil -propión ico Etapa A Éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico A una mezcla de 2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazol¡din-4-il]-etil ester aei ácido toluenü-4-sulfónico (0,100 g, 0,239 mmol) y éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,063 g, 0,262 mmol) en DMF anhidro (2,0 mi) se le añade carbonato de cesio (0,093 g, 0,287 mmol). Después de calentar a 65°C durante aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo (5 mi) y HCI acuoso 1,0 N (5 mi), la fase acuosa se extrae con más acetato de etilo (2x5 mi). La fase orgánica combinada se lava con salmuera (3x5 mi). La fase 58 orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío, cromatografía usando gel de sílice (acetona 0-40% / hexano) prod un aceite incoloro (0,107 g, 91%). Masa [EI + ] 485 (M + H) + .
Etapa B Ester etílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(3-metil-2-oxo- ¡midazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico El éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,105 g, 0,217 mmol) se trata con trieti Is i la no (0,064 g, 0,743 mmol) en TFA (8,0 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. Después de evaporar los solventes, el residuo se purifica usando gel de sílice (acetona al 0-50% / hexano). Aceite incoloro (0,041 g, 51%). Masa [EI+] 365 (M + H)\ 729 (2M + H) + .
Etapa C Ácido 2-(4-{2-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-met i l-prop iónico A una solución de éster etílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico (0,040 g, 0,110 mmol) en DMF (2,0 mi) se le añade hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 0,0066 g, 0,165 mmol) en una porción. La mezcla se 59 agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se le añade bromuro de 4-fer-butil-bencilo (0,030 mi, 0,165 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente- durante 4 horas, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo (5 mi) y NH4CI saturado acuoso (5 mi), la fase acuosa se extrae con más acetato de etilo (2x5 mi), La fase orgánica combinada se lava con salmuera (3x5 mi). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica con gel de sílice (acetona 0-40% / hexano). El éster etílico obtenido anteriormente se trata con una mezcla de MeOH (2 mi) / NaOH 5,0 N (1 mi) a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra. El residuo resultante se diluye con agua (2 mi), se enfría a 0°C, se acidifica a pH = 2 añadiendo gota a gota HCI concentrado. La suspensión acuosa se carga en un tubo Chem elut 1005, se eluye con DCM (50 mi). La evaporación del cloruro de metileno da el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,022 g, 42%). Masa [EI+] 483 (M + H) + , [El-] 481 (M-H)\ Ejemplo 2 Ácido 2-(4-{2-[1 -(4-íer-but¡l-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-3-propil-fenoxi)-2-metil-propiónico 60 Etapa A Éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-3-propil-feno i)-2-metil-propiónico El compuesto del título se prepara, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa A, usando 2-[1 -(4-metoxi-bencil )-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,200 g, 0,478 mmol) y éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-3-propil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,140 g, 0,526 mmol) produciendo un aceite incoloro (0,122 g, 50%). Masa [EI+] 513 (M + H) + .
Etapa B Éster etílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin- 4-il)-etoxi]-3-propil-fenoxi}-propión¡co El compuesto del título se prepara, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa B, usando éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 - (4-metoxi-bencil )-3-m et i l-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-3-propil-tenoxi)-2-metíl-prop¡ónico (0,120 g, 0,234 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,054 g, 57%). Masa [EI+] 393 (M + H) + , 785 (2M + H) + .
Etapa C Ácido 2-(4-{2-[1-(4-ter-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- i l]-etoxi}-3-propil-f en oxi)-2-met i I -propión ico El compuesto del título se prepara, de acuerdo con el 61 procedimiento del Ejemplo 1, Etapa B, usando éster etílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-3-propil- fenoxi}-propiónico (0,054 g, 0,138 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,051 g, 72%). Masa [EI + ] 511 (M + H)+, [El-] 509 (M-H)\ Ejemplo 3 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-ter-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-1 -imidazolidin 4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico Etapa A -(4-ter-Butil-bencil)-4-[3-(3-yodo-4-metoxi-fenil)-propil]-3-metil imidazolidin-2-ona A una solución de 1 -(4-ter-butil-bencil)-4-[3-(4-metoxi-fenil)- propil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,630 g, 1,60 mmol) en etanol (15 mi) se le añade yodo (0,810 g, 3,20 mmol) seguido de sulfato de plata (0,998 g, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se retira por 62 filtración y la solución se concentra al vacio. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, elusión en gradiente de acetona al 0-20% en hexano) para proporcionar un sólido blanco espumoso (0,584 g, 70%). Masa [EI+] 521 (M + H) + .
Etapa B 1-(4-ter-Butil-bencil)-4-[3-(4-metoxi-3-metil-fen¡l)-propil]-3-metil- imidazolidi ?-2-ona La 1-(4-ter-butil-bencil)-4-[3-(3-yodo-4-metoxi-fenil)- ropil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,300 g, 0,580 mmol), ácido metil bórico (0,069 g, 1,16 mmol) y carbonato de cesio (0,264 g, 1,74 mmol) se mezclan en dioxano (6,0 mi). Después de burbujear con nitrógeno durante 15 minutos, se añade cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)†erroceno paiaaio (II) (07?"6 g, 0,015 mmol). La reacción se calienta a 80°C durante 4 horas. El solvente se retira en rotavapor y el producto en bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, elusión en gradiente de acetona al 0-20% en hexano) para proporcionar un aceite amarillo (0,153 g, 65%). Masa [EI + ] 409 (M + H) + , 817 (M + H) + . 63 Etapa C 1 -(4-ter-Butil-bencil)-4-[3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil- imidazolidin-2-ona A una solución de 1 -(4-ter-Butil-bencil)-4-[3-(4-metoxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,250 g, 0,612 mmol) en DCM (2,0 mi) a -78°C se le añade gota a gota la solución de BBr3 (0,230 mi, 2,44 mmol) en cloruro de metileno (2,0 mi). La reacción se mantiene durante 30 minutos a aproximadamente -78°C, después se calienta a 0°C y se agita durante una hora. Después, se inactiva con 1:1 MeOH/DCM (20 mi), se agita durante otra hora a 0°C. La mezcla de reacción se divide entre DCM (25 mi) y agua (25 mi), la fase orgánica se separa, se lava con salmuera (3x25 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía — en — columna —^e-l — d-ß — sílice, — eliisión en gradiente de acetona al 0-20% en hexano) para proporcionar un aceite amarillo (0,126 g, 53%). Masa [EI+] 395 (M + H)\ 789 (M+H) + , [?G] 393 (M-H)-. 64 Etapa D Ester etílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-ter-butil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-prop¡l}-2-metil-fenoxi)-2-metil-prop¡ónico Se disuelve 1-(4-ter-Butil-bencil)-4-[3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-prop¡l]-3-met¡l-imidazolid¡n-2-ona (0,060 g, 0,152 mmol) en DMF (1,5 mi) y se le añade 2-bromoisobutirato de etilo (0,141 g, 0,760 mmol) seguido de carbonato potásico (0,105 g, 0,760 mmol). Después de calentar a 50°C durante una noche, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (2 mi), se lava con agua (2ml), la fase orgánica separada se pasa a través de un tubo de elusión química y el tubo se lava con más DCM (50 mi). La evaporación del solvente seguido de cromatografía en gel de sílice, (elusión en gradiente, acetato de etilo al 0-40% en hexano) proporciona un aceite (0,068 g, 88%). Masa [EI + ] 510 (M + H) + .
Etapa E Ácido 2-(4-{3-[1-(4-ter-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico El éster etílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-ter-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,065 g, 0,128 mmol) se trata con 3:1 de MeOH/NaOH 5,0 N (4 mi) a 65 temperatura ambiente durante una noche y después se concentra. El residuo resultante se diluye con agua (2 mi), se enfría a 0°C, se acidifica a pH = 2 añadiendo gota a gota HCI concentrado. La suspensión acuosa se introduce en un tubo Chem elut y se eluye con DCM (50 mi). La evaporación del cloruro de metileno da el compuesto del título en forma de aceite (0,060 g, 98%). Masa [EI+] 481 (M + H) + , [El-] 479 (M-H)\ Ejemplo 4 Ácido 2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)- imidazolid i n-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil -propión ico Etapa A Ester etílico del ácido 2-melil-2-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trífluorometil-bencil)-imidazolidín-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico compuesto del título se prepara, de acuerdo con 66 procedimiento del Ejemplo 3, Etapa D, usando 4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-3-metil-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-2-ona (0,445 g, 1 ,13 mmol), produciendo un aceite (0,464 g, 85%). Masa [EI + ] 507 (M + H) + .
Etapa B Ester etílico del ácido 2-(2-yodo-4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4- trif luorometil-benc¡l)-imidazolid¡n-4-¡l]-propil}-fenox¡)-2-met¡l- propiónico El compuesto del título se prepara, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa A, usando éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-tenoxi)-propiónico (U,4bU g, u,yóú mmol), produciendo un aceite (0,273 g, 48%). Masa [EI+] 633 (M + H)+. 67 Etapa C Éster etílico del ácido 2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4- trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-¡l]-propil}-fenoxi)-2-met¡l- propiónico El compuesto del titulo se prepara, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa B, usando éster etílico del ácido 2-(2-yodo-4-{3-[3-meti I-2-OXO-1 - (4-trifluo rom etil-bencil)-im ida zo lid in-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metilpropiónico (0,270 g, 0,430 mmol) y ácido n-butil bórico (0,218 g, 0,215 mmol), produciendo un aceite (0,115 g, 48%). Masa [EI+] 563 (M + H)\ Etapa D Acido 2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4-tntiuorometil-bencil)- imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se prepara, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa E, usando éster etílico del ácido 2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-oxo- - (4-trifluo rom etil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propióníco (0,110 g, 0,196 mmol), produciendo un aceite (0,029 g, 28%). Masa [EI+] 535 (M + H)+, [El-] 533 (M-H)\ 68 Los siguientes Ejemplos se preparan sustancialmente como se descrito anteriormente en este documento, produciendo los puestos del título: Ejemplo 5 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-fenoxi-bencil)- ¡midazolidi n-4-il]-etox i}-fen¡l)-2 -fe noxi -propión ico Rendimiento (0,135 g, 86%). Masa [EI + ] 581 (M + H)\ [El-] 579 (M-H)" Ejemplo 6 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-fenoxi-bencil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-tenoxi- ropionico Rendimiento (0,192 g, 52%). Masa [EI+] 581 (M + H) + , [El-] 579 (M-H)". 69 Ejemplo 7 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trif lu orometoxi-benci I)- imidazol idin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico Rendimiento (0,127 g, 35%). Masa [EI + ] 573 (M + H) + , [El-] 571 (M-H)".
Ejemplo 8 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 - (3-trifluorometox¡-bencil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico Rendimiento (0,238 g, 63%). Masa [EI + ] 573 (M + H) + , [El-] 571 (M-H)".
Ejemplo 9 Ácido 2-(2-fluoro-f en oxí)-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencii)-3-metil-- - oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico 70 Etapa A Ester metílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fen¡l)-2- metil-propiónico A una solución de LDA (1,5M en ciclohexano, 33 mi, 49,5 mmol) en THF (40 mi) a -78°C se le añade gota a gota una solución de éster etílico de ácido 2-(2-fluoro-fenoxi )-propiónico (7,70 g, 36,3 mmol) en THF (100 mi). Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, se inyecta una solución de éster 4-yodometil-fenílico de ácido tolueno-4-sulfónico (12,8 g, 33,0 mmol) en la mezcla de reacción. La reacción se agita a -78°C durante una hora, después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La reacción se trata con NaOH 5,0N (50 mi) en presencia de metanol (200 mi). Después de evaporar el metanol, la solución acuosa se acidifica con HUI concentrado a pH = 1 y se extrae con acetato de etilo -¿xiJUU mi). Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtrar y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en MeOH (200 mi) y se trata con ácido sulfúrico concentrado (2 mi) a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi), la fase acuosa se lava con salmuera (3 x 500 mi), se seca, se filtra y se concentra al vacío. El compuesto se purifica por cromatografía (gel de sílice, elusión en gradiente acetato 71 de etilo 0-20% en hexano) para proporcionar un aceite (6,02 g, 60%) que se resuelve por HPLC quiral para generar el enantiómero en forma de aceite (2,30 g). Masa [EI + ] 322 (M + NH4)\ [El-] 303 (M-H)\ Etapa B Ester metílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi- bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil-2-metil- propiónico El compuesto del título se prepara, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa A, usando éster metílico del ácido 2- (2-flu oro-fe noxi)-3- (4-2- [1 - (4-metoxi bencil)-3-meti l-2-oxo-imidazolidin-4-il] etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0,888 g, 2,12 mmol) y éster metílico del ácido -(2-†luoro-Tenoxi -a-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico (0,645 g, 2,12 mmol), produciendo un aceite (0,95 g, 81%). Masa [EI+] 551 (M + H)+.
Etapa C Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-2- oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil-2-metil- prop iónico El compuesto del título se prepara, de acuerdo con 72 procedimiento del Ejemplo 3, Etapa E, usando éster metílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico (0,224 g, 0,406 mmol), produciendo un sólido blanco espumoso (0,199 g, 91%). Masa [EI + ] 537 (M + H) + , [El-] 535 (M-H)\ Ejemplo 10 Ácido 3-{4-[2-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- etoxi]-fenil}-2-(2-f lu oro-fe noxi)-2-met i I -propión ico El compuesto del título se prepara usando sustancialmente los procesos descritos anteriormente en este documento, produciendo un sólido blanco espumoso (0,0858 g, 40%). Masa [EI + ] 583 (M + H) + , [El- ] 581 (M-H)- Ejemplo 11 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-ter-butil-benc¡l)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- M]-etoxi}-fenil)-2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-propiónico 73 El compuesto del título se prepara usando sustancialmente los procesos descritos anteriormente en este documento, produciendo un sólido blanco espumoso (0,101 g, 77%). Masa [EI+] 563 (M + H) + , [El-] 561 (M-H)-.
Ejemplo 12 Ácido 2-(2-flu oro-fe noxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-meti 1-1 - naftalen-2 - ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico El compuesto del título se prepara sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este documento, produciendo (0,0753 g, 58%). Masa [EI + ] 543 (M + H)\ [El-] 541 (M-H)".
Ejemplo 13 Etapa A 74 Una solución en cloruro de metileno (300 mi) de 4-(4-metoxifen¡l)butanol (10,0 g, 0,055 mmol) se enfría a 0°C y se agita. Se añade lentamente clorocromato de piridinio (17,8 g, 0,082 mol) a la solución, que se agita, se introduce en un tubo de secado y se calienta a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se lava con salmuera acuosa y después se seca sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente da el producto en bruto en forma de aceite. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) da el aldehido deseado (6,8 g). C H1402 (P = 178,23); H RMN.
Etapa B Cianuro potásico (10,3 g, 0,158 mol) y carbonato amónico (38,1 g, 0,396 mol) se combinan en metanol (100 mi) y agua (100 mi). Se añade el producto del hjemplo 13, ttapa A (b,/1 g, u,U38 mol) y la reacción se agita mientras se calienta a 45°C durante una noche. La reacción se enfría y el precipitado se filtra y se lava con agua. El sólido obtenido se disuelve en THF y se seca son sulfato sódico. La evaporación del solvente tiene como resultado en un sólido que se lava con acetato de etilo:hexanos (50:50) y después se seca al aire, produciendo la hidantoína deseada (16,6 g). C13H16N203 (PM = 248,3); 1H RMN. 75 emplo 14 Etapa A Preparación de: A una solución refrigerada (0°C) de tribromuro de boro (50 g, 200 mmol) en CH2CI2 (50 mi) se le añade gota a gota una solución de 4-(4-metoxifenil)butirato de metilo (15,5 g, 74,4 mmol) en CH2CI2 (100 mi) durante una hora. Después de agitar durante una hora más a 0°C, la mezcla de reacción se trata con 1:1 CH3OH:CH2Cl2 (120 mi) con refrigeración y se agita d urante uña noche a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla da un aceite que se divide entre acetato de etilo (150 mi) y agua (150 mi). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secan y después se concentran, dando el fenol deseado en forma de aceite. C11 H14O3 (PM = 194,23); EM m/z (M+ + 1) = 195. 76 Etapa B Preparación de: El fenol de la Etapa A (18,6 g, 96 mmol) se disuelve en DMF (300 mi) y se trata con 2-bromoisobutirato de í-butilo (50 mi, 288 mmol), K2C03 en polvo (53,0 g, 384 mmol) y MgS04 (1,6 g, 96 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 75°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se decanta en HCI acuoso 1 N (300 mi) y se extrae con éter dietílico (3 x 150 mi). Los sólidos restantes de la decantación se lavan varias veces con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico y los lavados se combinan y se lavan con HCI acuoso 1 N (150 mi), se secan (Na2S04) y se concentran a un aceite oscuro. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (elusión en gradiente, hexanos a 95:5 de hexanos:acetato de etilo) da el éter deseado en forma de aceite. Ci9H2805 (PM = 336,43); EM: m/z ( M ' + 1) = óá ( Etapa C 77 El diéster de la Etapa B (10,7 g, 0,032 mmol) se disuelve en dioxano (100 mi) y después se trata con una solución acuosa (50 mi) de LiOH (1,5 g, 0,063 mol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual la CCF indica la finalización de la reacción. El solvente se concentra a aproximadamente 10 mi que después se diluye con H20 (200 mi) y se lava con éter (1x100 mi). El extracto acuoso se acidifica con HCI 5 N (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2x150 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04 y se concentran, dando el ácido carboxílico deseado (10,6 g, >99%). C18H2605 (PM = 322,40); Espectroscopia de masas: (M + NH4 + ) = 340,3, (M-H) = 321,3 Etapa D Una solución de THF (100 mi) del ácido carboxílico de la Etapa C (10 g, 0,031 mol) se enfría a 0°C y se trata con trietilamina (5,6 mi, 0,040 mol) seguido de cloroformiato etílico (3,8 mi, 0,040 mol). Un precipitado espeso blanco se forma casi inmediatamente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y después de agitar durante una noche la mezcla se filtra. El filtrado se enfría a 0°C y se trata con borohidruro sódico (3,5 g, 0,092 mol). Se añade 78 gota a gota una solución de metanol (20 mi) en THF (40 mi) durante un periodo de 30-40 minutos y después la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La solución se enfría otra vez a 0°C y se inactiva con precaución con la adición de HCI 1 N (100 mi). La mezcla se diluye con agua (400 mi y se extrae con CH2CI2 (2 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El aceite en bruto se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (5:1 de hexanos.acetato de etilo), dando el alcohol deseado en forma de aceite incoloro (8,69 g, 88%).
Etapa E El alcohol -de la Etapa D {ü, í g, ?,? ? mol) se disuelve en CH2CI2 y se enfría a 0°C. Se añade clorocromato de piridinio (9,0 g, 0,042 mol) en porciones a la solución después de lo cual la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se filtra usando Celite. El filtrado se concentra y el aceite en bruto resultante se purifica por cromatografía (10:1 hexanos:acetato de etilo), dando el aldehido deseado en forma de aceite incoloro (4,45 g, 52%). 79 Etapa F Cianuro potásico (1,1 g, 7,2 mmol) y carbonato amónico (1,7 g, 18,0 mmol) se combinan en metanol (15 mi) y agua (15 mi). Se añade el aldehido de la Etapa E (1,1 g, 3,6 mmol) y la reacción se agita mientras se calienta a 50°C. Después de 3 horas, se añade más carbonato amónico (1,7 g, 18,0 mmol) y la mezcla resultante se agita durante una noche a 50°C. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y después se extrae con acetato de etilo (2X). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. La purificación por cromatografía (gradiente: 10:1 a 3:1 a 3:2 hexanos:acetato de etilo) da la hidantoína deseada (0,9 g, 66%) C20H28 2O5 (PM = 376,46); Espectroscopia de masas. (MH -í-butilo) = ??' ? , , (MH ) = 375,4. emplo 15 80 Etapa A La hidantoína del Ejemplo 14 (1,0 g, 2,66 mmol) y bromuro de 4-(ter-butil)bencilo (0,63 mi, 2,93 mmol) se agitan en DMF (20 mi). Se añade carbonato potásico (en polvo, 1,5 g, 10,64 mmol) y sulfato de magnesio (0,5 g, 4,00 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añade con precaución a ácido clorhídrico 1 N (50 mi) y la solución resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera acuosa y después se secan sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la purificación posterior por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) da el producto deseado (1,05 g). C31H42 2O5 (PM = 522,7) Etapa B La hidantoína del Ejemplo 15, Etapa A (0,15 g, 0,29 mmol) se agita en etanol, se añade lentamente borohidruro sódico (0,11 g, 2,90 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, en un tubo 81 de secado, durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera acuosa y después se seca. La evaporación del solvente y purificación posterior por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) da el producto deseado (0,071 g).
Etapa C El producto del Ejemplo 15, Etapa B (0,071 g, 0,14 mmol) se agita en cloruro de metileno (4 mi) con ácido trifluoroacético (0,1 mi, 1,3 mmol), en un tubo de secado, durante una noche. El solvente se evapora y la purificación posterior por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de et¡lo:hexanos) da el producto deseado (0,035 C27H34N204 (PM = 450,6); EM (M + , 451,3) emplo 16 82 C25.H30N2O4 (PM = 422,5); EM (M + , 423,3) Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, el producto se obtuvo usando la hidantoína del Ejemplo 14 (1,0 g, 2,66 mmol) y cloruro de 3,4-dimetilbencilo (Transworld, 0,42 mi, 2,93 mmol). Esta reacción se calienta a 50°C para completar la reacción, dando el producto (0,550 g).
Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa B, se usó la hidantoína alquilada del Ejemplo 16, Etapa A (0,15 g, 0,3 mmol) y borohidruro sódico (0,11 g, 3,00 mmol), produciendo la imidazolona deseada (0,032 g). C29H38N204 (PM = 478,6); 83 Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa C, se usó la ¡midazolona de la Etapa B (0,032 g, 0,066 mmol) y ácido trifluoroacético (0,1 mi), produciendo el producto deseado (0,026 g). C25H3o 204 (PM = 422,5); EM (M + , 423,3) Ejemplo 17 El compuesto del título se prepara usando sustancialmente los procedimientos descritos anteriormente en este documento. Rendimiento: 26% en dos etapas. C24H28N205 (PM = 424,50); EM (MH + , 425,3) 84 emplo 18 El compuesto del título se prepara usando sustancialmente los procedimientos descritos anteriormente en este documento. C26H27N3O4 (PM = 445,50); EM (M + , 446,3) emplo 19 El compuesto del título se prepara usando sustancialmente los procedimientos descritos anteriormente en este documento, dando el producto. C24H28 2O (PM = 408,50); Espectroscopia de masas (MH + ) = 409,2 85 Etapa A La hidantoína del Ejemplo 14 (0,500 g, 0,0013 mol) se disuelve en DMF y se trata con 3,4-difluoro-bromobenceno (0,189 g, 0,0015 mol) y K2C03 en polvo (0,718 g, 0,0052 mol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vierte en HCI 1 N y se combina con acetato de etilo. La fase orgánica se extrae y se lava con salmuera, después se seca y se concentra. La purificación del material en bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexanos:acetato de etilo, 1:1 de hexanos:acetato de etilo) produce la hidantoína deseada en forma de aceite transparente (0,420 g, 64%). C27H32F2N2O5 (PM = 502,23); Espectroscopia de masas (MH + ) = 447,1.
Etapa B 86 La hidantoína de la Etapa A (0,410 g, 0,00082 mol) se disuelve en cloruro de metileno (5 mi) y se trata con ácido trlf luoroacético (0,315 mi, 0,0041 mol) y se agita durante una noche. El solvente se concentra y el producto se seca al vacío. C23H24F2N2O5 (PM = 446,17); Espectroscopia de masas (MH + ) = 447,2 Etapa C El ácido de la Etapa B (0,428 g, 0,00096 mol) se disuelve en etanol (20 mi) y se trata con borohidruro sódico (0,363 g, 0,0096 mol). Una hora después, se añade más borohidruro sódico (0,3.63 g) y la reacción se agita durante una noche. Se añaden 50 mi de HCI 5 N a la mezcla de reacción seguido de agua (50 mi). La solución acuosa se extTae con acetato de etilo (2X, 50 mi). La tase acuosa se lava, se seca y se concentra. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo al 100%) da el ácido deseado en forma de sólido granate (150 g, 36%). C23H24F2N2O4 (PM = 430,17); Espectroscopia de masas (MH + ) = 431,1 87 Ejemplo 21 Etapa A Una solución en DMF (20 mi) de la hidantoina del Ejemplo 14 (455, 2 mg, 1,21 mmol) se trata secuencialmente con bromuro de bencilo (160 µ?, 1,35 mmol), K2C03 (0,44 g, 3,2 mmol) y MgS04 (0,48 g, 4,0 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactiva por la adición lenta de HCI 1 N. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (2x75 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y después se secan sobre Na2S04 y se concentran. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) da la hidantoina alquilada deseada en forma de sólido blanco (512,0 mg, 91%). 88 C27H34 2O5 (PM = 466,58); Espectroscopia de masas (MH + -f-but¡lo) = 411,1, (MH") = 465,3.
Etapa B Una solución en CH2CI2 (15 mi) del éster de la Etapa A (495,5 mg, 1,06 mmol) se enfría a 0°C y se trata con TFA (2 mi, 26 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El solvente se concentra, dando el ácido en bruto. Las trazas de TFA se retiran por concentración en tolueno (3x15 mi) después de lo cual el producto se usa en la reacción posterior sin purificación adicional. C23H26 2O5 (PM = 410,47); Espectroscopia de masas (MH + ) = 411,1, (MH ) = 409,2 Etapa C La hidantoina de la Etapa B se disuelve en etanol (20 mi) y se trata con NaBH4 (400 mg, 10,5 mmol). Se añade más NaBH4 a la mezcla de reacción después de 3 horas (200 mg, 4,8 mmol). La" mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añade más NaBH4 a la mezcla de reacción (370 mg, 9,7 mmol) y se continúa agitando durante aproximadamente dos días. La reacción se inactiva por adición de HCI 5 N. La mezcla se agita durante 30 minutos y después se diluye con H20 y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan, se secan y se concentran. La purificación por cromatografía (gradiente: 89 CH2CI2 100% a metanol 5% en CH2CI2) da la imidazolona deseada en forma de sólido vitreo (93,2 mg, 22% para las dos etapas). C23H2eN204 (PM = 397,47); Espectroscopia de masas (MH + ) = 395,1, (MH ) = 393,2 Ejemplo 22 Etapa A La hidantoína correspondiente se prepara usando sustancialmente los procedimientos descritos anteriormente en este documento.
Rendimiento: 84% C3iH36 205 (PM = 516,64); Espectroscopia de masas (MH + -f-butilo) 461 ,2, (MH") = 515,4 90 Etapa B Una solución en CH2CI2 (15 mi) del éster de la Etapa A (387,8 mg, 0,751 mmol) se enfría a 0°C y se trata con TFA (2 mi, 26 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El solvente se concentra, dando el ácido en bruto. Las trazas de TFA se retiran por concentración en tolueno (3x15 mi) después de lo cual el producto se usa en la reacción posterior sin purificación adicional. C27H28N205 (PM = 460,53); Espectroscopia de masas (MH + ) = 461,2, (MH ) = 459,3 Etapa C La hidantoína de la Etapa B se disuelve en etanohTHF (2:1, 30 mi) y se trata con NaBH4 (313 mg, 8,2 mmol). Se añade más NaBH^ a la mezcla de reacción después de 3 horas (180 mg, 4,7 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactiva por adición con cuidado de HCI 5 N. La mezcla se agita durante 30 minutos y después se diluye con H20 (75 mi) y se extrae con acetato de etilo (2x75 mi). Los extractos 91 orgánicos combinados se lavan, se secan y se concentran. La purificación por cromatografía (gradiente: CH2CI2 100% a metanol 5% en CH2CI2) da la imidazolona deseada en forma de espuma blanca (109,0 mg, 33% para las dos etapas). C27H28N204 (PM = 444,54); Espectroscopia de masas (MH + ) = 445,2, (??') = 443,1 Los siguientes Ejemplos se preparan usando sustancialmente los procedimientos descritos anteriormente en este documento. emplo 23 C24H28N204 (PM = 408,50); Espectroscopia de masas (MH1) = 4Uy,i., (MH") = 407,1 emplo 24 92 C26H32 204 (P = 436,56); Espectroscopia de masas (MH + ) = 437,2, ( H ) = 435,1 emplo 25 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, el producto se obtuvo usando la hidantoina del Ejemplo 14 (0,5 gr 1,33 mmol) y cloruro de 4-etilbencilo (Aldrich, 0,2 mi, 1,46 mmol). Esta reacción se calienta a 45°C para completar la reacción, produciendo, después de la purificación, el producto (U,41 g). C29H38 205 (PM = 494,6); EM: (M + , 495,3, M + 18, 512,3) Etapa B El producto del Ejemplo 25, Etapa A (0,4 g, 0,8 mmol) se agita 93 en cloruro de metileno (10 mi) con ácido trif luoroacético (Aldrich, 2 mi), en un tubo de secado, durante una noche. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se puso al vacío, produciendo el ácido carboxílico deseado (0,36 g). C25H3oN205 (PM = 438,5); EM (M-, 437,1) Etapa C El producto' del Ejemplo 25, Etapa B (0,33 g, 0,75 mmol) se agita en etanol (30 mi) y se añade lentamente borohidruro sódico (0,28 g, 7,5 mmol). Después de agitar durante una noche, se añade lentamente HCI 5 N (5 mi) y se dejó agitar durante 1 hora. Se añade agua (50 mi) y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavan con salmuera acuosa y se secan sobre sulfato sódico, Ca evaporación cTel solvente y purificación posterior por cromatografía de vaporización instantánea (cloruro de metileno:metanol) da el producto deseado (0,120 g) C25H30 2O4 (PM = 422,5); EM (M + , 423,3, M-, 421,1) 94 Ejemplo 26 Etapa A Una solución en DMF (75 mi) de la hidantoína del Ejemplo 13 (1,5 g, 6,0 mmol) se trata secuencialmente con bromuro de bencilo (1,8 mi, 15 mmol), K2C03 (3,7 g, 27 mmol) y MgS04 (4,2 g, 35 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactiva por adición lenta de HCI 1 N (100 mi). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (2x100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y después se secan sobre Na2S0 y se concentran. La purificación por cromatografía (5:1 de hexanos: acetato de etilo) da la hidantoína alquilada deseada en forma de aceite incoloro (1,33 g, 52%). C27H28 2O3 (PM = 428,21); Espectroscopia de masas: (MH + ) = 429,2 95 Etapa B A una suspensión de LAH (122 mg, 2,3 mmol) en THF (10 mi) a 0°C en una atmósfera de N2 se le añade la hidantoína de la Etapa A (1,02 g, 2,38 mmol) en forma de solución en THF (10 mi). Después de 10 minutos, la reacción se inactiva por adición de HCI 5 N (4 mi) en THF (2 mi), se agita durante 30 minutos y después se diluye con H20 (75 mi). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (2x75 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y se concentran. La purificación por cromatografía (gradiente: 5:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) da la imidazolona deseada en forma de aceite incoloro (0,873 g, 89%). C27H28N2O2 (PM = 412,54); Espectroscopia de masas: (MH + ) = 413,1 Etapa C La imidazolona de la Etapa B (0,81 g, 2,0 mmol) se disuelve en 96 CH2CI2 y se enfria a 0°C en una atmósfera de N2. Se añade gota a gota una solución de BBr3 (600 µ?, 6,3 mmol) en CH2CI2 (15 mi) y después la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se enfría otra vez a 0°C y se inactiva por adición lenta de una solución de metanol (10 mi) en CH2CI2 (50 mi). La mezcla resultante se extrae en H20 (150 mi). El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra, dando el fenol deseado en forma de sólido espumoso (0,78 g, 98%). C26H26N202 (PM = 398,51); Espectroscopia de masas: (MH + ) = 399,2, (MH-) = 397,3 Etapa D Una solución en etanol (40 mi) del fenol de la Etapa C (0,78 g, 1,9 mmol) se trata secuencialmente con 2-bromoisobutirato de etilo (1,5 mi, 10,2 mmol), K2C03 (1,4 g, 10,1 mmol) y MgS04 (1,2 g, 10 mmol). La mezcla resultante se calienta a 50°C durante dos días. La reacción se inactiva por adición lenta de HCI 1 N (15 mi) y después 97 se vierte en HCI 0,5 N (100 mi). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (2 x 70ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan, después se secan y se concentran. La purificación por cromatografía (gradiente de 3:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) da el éster deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (0,79 g, 81%). C32H36N2O4 (PM = 512,65); Espectroscopia de masas: (MH + ) = 513,3 Etapa E Una solución en dioxano (15 mi) del éster de la Etapa D (0,741, 1,45 mmol) se trata con una solución acuosa (5 mi) de LiOH (120,4 mg, 5,0 mmol). Después de agitar durante una noche, el sol verrte-s-e-concentra y el aceite resultante se diluye con H20 (70 mi) y se extrae con Et20 (70 mi). El extracto acuoso se acidifica con HCI 1 N y se extrae con acetato de etilo (2 x 70 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan, se secan y se concentran, dando el ácido carboxílico deseado en forma de sólido espumoso ligeramente amarillo (0,601 g, 86%). C30H32N2O4 (PM = 484,60); Espectroscopia de masas: ( H*) = 485,3, 98 (MH ) = 483,3 Ejemplo 27 Ácido 3-{4-[2-(1-bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]- f en il}-2-(2-flu oro-fe noxi) -2 -metí I -propión ico Etapa A Ester etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-propiónico: Se añade carbonato de cesio (65,69 g, 201,61 mmol) a una solución de 2-fluorofenol (9 mi, 100,84 mmol, d = 1,256) en DMF anhidro (300 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Después de 5 minutos, se añade rápidamente gota a gota 2-bromopropionato etílico (13,1 mi, 100,84 mmol, d = 1,394) y la mezcla resultante se deja agitar a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con éter 99 dietílico, después se extrae dos veces con HCI 1 N y dos veces con agua. La fase acuosa se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (éter al 25% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (20,14 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,07-6,96 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,73, 4,71 (cAB, 1H, J = 6,7 Hz), 4,21-4,15 (m, 2H), 1,161 (d, 3H), J = 6,7 H), 1,21 (t, 3H, J = 6,7 Hz). EM [EI + ] 507 (M + H) + . Rf=0,39 en acetona al 20% en hexanos.
Etapa B Ester etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(2-f luoro-f enoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico: Una solución de LDA (49,6 mi, 99,15 mmol, 2M en ciclohexano) en THF anhidro (150 mi) se enfría a -78°C en un baño de hielo seco/acetona y se añade a una solución de éster etílico de ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-propiónico en THF anhidro (150 mi) también refrigerado a -78°C en una atmósfera de N2. Después de cinco minutos, se añade 4-benciloxibenzaldehído (10,52 g, 99,15 mmol) en una porción. Después de agitar durante un minuto, la mezcla de reacción se inactiva con ácido acético (9,5 mi, 165,3 mmol, d = 1,049) y se añade una solución saturada de NH CI acuoso 100 (100 mi). La mezcla bifásica se deja calentar a temperatura ambiente y se diluye con éter d ietíl ico (1 L). La fase orgánica se lava, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 20% en hexanos) para proporcionar una mezcla de diaestereómeros de éster etílico del ácido 3-(4-bencilox¡-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-3-hídroxi-2-metil-propiónico (16,21 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,45-7,33 (m, 7H), 7,09-6,95 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,10 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 6,1 Hz). R, = 0,06 en acetona al 25% en hexanos.
Etapa C Ester etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(2-fluoro-fenox¡)-2-metil-propiónico: Se añade rápidamente gota a gota eterato de trifluoruro de boro (21,62 mi, 171,85 mmol, d=1,128) a una solución a 0°C de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-3-hidroxi-2-metil-prop¡ónico (16,21 g, 38,19 mol) y trietilsilano (27,45 mi, 171,85 mmol, d = 0,728) en CH2CI2 anhidro (150 mi). La mezcla se agita durante 90 minutos, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactiva con una solución 101 saturada de carbonato sódico acuoso y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (12,8 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,2 Hz) 7,11-7,06 (m, 1H), 7,01-6,93 (m, 5H), 4,23 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,31, 3,21 (cAB, 2H, J = 13,4 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf = 0,25 en acetona al 20% en hexanos.
Etapa D Ester etílico del ácido 2-(2-f luoro-f enoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico: el éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(2-tiuoro-tenoxi)- -metil-propiónico (12,8 g, 31,34 mmol) se disuelve en etanol (500 mi), se trata con paladio al 10% en carbono (6,0 g) y se agita en una atmósfera de hidrógeno durante 90 minutos. La suspensión se filtra a través de Celite y se concentra para proporcionar éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico. El compuesto del título se separa por cromatografía quiral (Columna OJ, IPA al 40% en heptano, 1ml/Mmin, 240 nm UV. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 102 7,07-7,02 (m, 1H), 6,98-6,88 (m, 3H), 6,73 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,05 (s, 1H), 4,20 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 3,24, 3,16 (cAB, 2H, J = 13,4 Hz). 1,39 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Etapa E Ester etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil) -3-meti l-2-oxo-imidazol i din - -i l]-etoxi}-f en i l)-2-metil-propiónico: Se añade carbonato de cesio (8,23 g, 25,3 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico (2,68 g, 8,43 mmol) y 2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-suitónico (3,88 g, y, mmol) en UM (3U mi). La mezcla resultante se agita a 65°C en una atmósfera de N2 durante 18 horas, después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con HCI 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 17% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4,4 g, 93%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3)6 7,19-7,15 (m, 4H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,6 103 Hz), 4,31, 4,27 (cAB, 2H, J = 14,8 Hz), 4,21, 4,17 (cAB, 2H, J = 7,2 Hz), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,33 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,25, 3,13 (cAB, 2H, J = 13,8 Hz), 2,994-2,83 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz). EM [EI + ] 565 (M + H) + . Rf = 0,56 en acetona al 50% en hexanos.
Etapa F Ester etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-f enil}-propiónico: Se añade gota a gota ácido trifluoroacético (70 mi) a una solución de trieti Isi laño (2,5 mi, 15,73 mmol, d = 0,728) y éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-Ll-(4-metoxi-bencii)-óS-metii----oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil-2-metil-propiónico (4,44, 7,86 mmol). La mezcla de reacción se agita 2 horas, después se concentra al vacío. El residuo se diluye con acetato de etilo, después se lava con una solución saturada de carbonato sódico acuoso, agua y salmuera. La fase orgánica se seca y se concentra para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,04-4,98 104 (m, 1H), 4,20 (c, 2H, J = 6,8 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,55 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,26, 3,14 (cAB, 2H, J = 14,5 Hz), 3,21 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 2,78 /s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 2H, J = 7,7 Hz). EM [EI + ] 445 (M + H)+. Rf 0,50 en metanol al 10% en cloruro de metileno.
Etapa G Ester etílico del ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-propiónico: Se añaden bromuro de bencilo (0,02 mi, 0,172 mmol, d = 1,438) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a — crrra suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)etoxi]fenil)propiónico (0,051 g, 0,115 mmol) e hidruro sódico (0,011 g, 0,287 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se 105 seca y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usa en la siguiente etapa. EM [EI + ] 535 (M + H)+.
Etapa H Ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(1-bencil-3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se calienta a reflujo en una atmósfera de N2 durante una hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2> se seca, se concentra al vacío y se purifica por LMuL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34-7,21 (m, 6H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,46-3,36 (m, 2H), 3,96 (c, 2H, J = 6,0 Hz), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,28 , 3,16 (cAB, 2H, J = 14,7 Hz), 3,05 (c, 1H, J = 8,6 Hz), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). EM [EI+] 507 (M + H) + . 106 Ejemplo 28 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-irnidazolidin- 4-il]-etoxi}-fenil)-2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-propiónico Se añade bromuro de 4-clorobencilo (0,037 g, 0,179 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico de ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,053 g, 0,119 mmol) e hidruro sódico (0,012 g, 0,298 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por fcMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,31-7,21 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,33, 4,31 (cAB, 2H, J = 15,5 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,39 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,29, 3,17 (cAB, 2H, J = 14,3 Hz), 3,01 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). EM [EN+] extracto de masa m/z caled para C29H3i N205 541,1906, encontrado 541,1913. 107 Ejemplo 29 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4- trif luorometil-benc¡l)-¡midazolidin-4-il]-etoxi}-fen¡l)-prop¡ónico Se añade bromuro de 4-trifluorometilbencilo (0,03 mi, 0,169 mmol, d = 1,546) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,050 g, 0,112 mmol) e hidruro sódico (0,011 g, 0,281 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HUI 1 N, agua y salmuera. La tase orgánica se seca, se concentra y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,54 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,08-6,95 (m, 4H), 6,73 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,45, 4,37 (cAB, 2H, J = 15,0 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), J = 8,5 Hz), 3,29, 3,15 (cAB, 2H, J = 13,7 Hz), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,25- 108 2,19 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). EM [EN+] extracto de masa m/z caled para C30H3i N205F4 575,2169, encontrado 575,2172.
Ejemplo 30 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(3- trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Ester etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil- 2-oxo-1-(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)- propiónico: Se añade bromuro de 3-trifluorometilbencilo (0,03 mi, 0,175 mmol, d = 1,565) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0UC de éster etílico del ácido '¿-{'¿- f luoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]- fenil}-propiónico (0,052 g, 0,117 mmol) e hidruro sódico (0,012 g, 0,292 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), y se agita previamente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca, se concentra y se usa en la siguiente etapa. EM 109 [EI + ] 603 (M + H)\ Etapa B Ácido 2-(2-fluoro-fenox¡)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-m et ¡I-2-OXO-1 - (3-trifluoro metil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7,53-7,42 (m, 2H), 7,29-6,93 (m, 7H), 6,85-6,73 (m, 3H), 4,49-4,29 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,28, 3,16 (cAB, 2H, J = 13,7 Hz), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,40 (s, 3H). EM [EN+] extracto de masa m/z caled para 110 C30H3i N205F4 575,2169, encontrado 575,2156.
Ejemplo 31 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-2- oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico , Etapa A Éster etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi- bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fen il)-2-metil- propiónico: Se añade bromuro de 3-metoxibencilo (0,02 mi g, 0,172 mmol, d = 1,436) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-(2- fluoro-fenoxi)-2-met¡l-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]- ni fenilj-propiónico (0,051 g, 0,115 mmol) e hidruro sódico (0,011 g, 0,287 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), y se agitó previamente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se concentra al vacío y se usa en la siguiente etapa. EM [EI+] 565 (M + H) + .
Etapa B Ester etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazoiidin-4-il]-etoxi}-fen¡l)- -metn-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se'calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del 112 título. 1H R N (400 MHz, CDCr3): d 7,33-7,20 (m, 6H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,81-6,73 (m, 3H), 4,36, 4,30 (cAB, 2H, J = 14,9 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,29, 3,17 (cAB, 2H, J = 14,0 Hz), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). EM [EN + ] extracto de masa m/z caled para C3oH34N206 537,2401, encontrado 537,2418.
Ejemplo 32 Ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il)-etox¡]- fenil}-2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-propión ico Etapa A Ester etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fen¡l)-2-met¡l-propiónico. Se añade carbonato de cesio (6,12 g, 18,76 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propióníco (1,99 g, 6,26 mmol) y 2-[1 -(4-metoxi-bencíl)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (2,88 g, 6,88 mmol) en DMF (20 mi). La mezcla resultante se calienta a 65°C en una atmósfera de N2 durante 18 horas y 113 después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 17% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,4 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,19 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,74 (d, 2H), J, = 8,6 Hz), 4,32, 4,28 (cAB, 2H, J = 14,6 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,33 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,26, 3,14 (cAB, 2H, J = 14,0 Hz), 2,92 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,24-2,17 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz). EM [EI + ] 565 ( + H)\ R, = 0,48 en acetona al 50% en hexanos. Éster etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil- 2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico: Se añade gota a gota ácido trifluoroacético (55 mi) a una solución de trietilsilano (1,95 mi, 12,18 mmol, d = 0,728) y éster etílico del ácido 2-(2-fluoro- fenoxi)-3-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]- etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico (3,44 g, 6,09 mmol). La mezcla de 114 reacción se agita en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y después se concentra. El residuo se diluye con acetato de etilo y se lava. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,7 g, 78%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,20 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,55 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,26, 3,14 (cAB, 2H, J = 14,5 Hz), 3,21 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 2,78 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 2H, J = 7,7 Hz). EM [EI+] 445 (M + H) + . Rf=0,38 en metanol al 10% en cloruro de metileno.
Etapa C Ester etílico del ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil- propiónico: Se añade bromuro de bencilo (0,02 mi g, 0,179 mmol, d=1,438) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2- metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 115 (0,053 g, 0,119 mmol) e hidruro sódico (0,012 g, 0,298 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se concentra al vacío y se usa en la siguiente etapa. EM [EI+] 535 (M + H) + .
Etapa H Ácido 3-{4-[2-(1-bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fen¡l}-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-( 1 -bencil-y-metil^-oxo-imidazolidin^-i -etoxn-fenilJ^-^-fluoro-fenox ^-metil-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34-7,21 (m, 6H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 116 Hz), 4,46-3,36 (m, 2H), 3,96 (c, 2H, J = 6,0 Hz); 3,74-3,65 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,28, 3,16 (cAB, 2H, J = 14,7 Hz), 3,05 (c, 1H, J = 8,6 Hz), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). E [EN+] extracto de masa m/z caled para C29H32 2O5F 507,2295, encontrado 507,2308.
Ejemplo 33 Ácido 3-(4-{2-[1-(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- etoxi}fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-met¡l-propiónico Se añade bromuro de 4-clorobencilo (0,035 g, 0,172 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de ésler e íli u del ácido 2-(2-fluut u-renuxi)-2-inelil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,051 g, 0,115 mmol) e hidruro sódico (0,011 g, 0,287 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 117 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,31-7,22 (m, 5H), 7,15-7,01 (m, 5H), 6,74 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 14,3 Hz), 3,96 (s, 2H), 3,73-371 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,28, 3,16 (cAB, 2H, J = 14,3 Hz), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). EM [EN + ] extracto de masa m/z caled para C29H31N2O5FCI 541,1906, encontrado 541,1909.
Ejemplo 34 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4- trif luorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Etapa A~ 118 Éster etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil- 2-OXO-1 -(4-trif luorometil-bencM)-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fenil)- propiónico: Se añade bromuro de 4-trifluorometilbencilo (0,03 mi, 0,169 mmol, d = 1,546) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-(2- fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]- fenil}-propiónico (0,050 g, 0,113 mmol) e hidruro sódico (0,011 g, 0,281 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca, se concentra y se uso en la siguiente etapa. EM [EI+] 603 (M + H) + .
Etapa B Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4- trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3- 119 (4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,56-7,51 (m, 1H), 7,48-7,33 (m, 2H), 78,26-7,21 (m, 3H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,49-4,34 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,42 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,35, 3,23 (cAB, 2H, J = 14,5 Hz), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). EM [EN+] extracto de masa miz caled para C30H31 N205F4 575,2169, encontrado 575,2175.
Ejemplo 35 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-met¡l-2-oxo-1-(3- trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico 120 Etapa A Éster etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil- 2-OXO-1 -(3-trifluoromet¡l-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)- propiónico: Se añade bromuro de 3-trifluorometilbencilo (0,03 mi, 0,165 mmol, d = 1,565) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-(2- fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazol¡din-4-il)-etox¡]- fenil}-propiónico (0,049 g, 0,110 mmol) e hidruro sódico (0,011 g, 0,276 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava. La fase orgánica se seca, se concentra y se usa en la siguiente etapa. EM [EI+] 603 (M + H)+.
Etapa B Éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil- 2-oxo-1 -(3-trif luorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)- propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro- 121 fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-met¡l-2-oxo-1 -(3-trifluorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fen¡l)-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,51-7,41 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 3H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,816,73 (m, 3H), 4,48 -4,28 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,42 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,29, 3,15 (cAB, 2H, J = 13,6 Hz), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,85 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,40 (s, 3H). . EM [EN + ] extracto de masa m/z caled para C3oH31 N205F4 575,2169, encontrado 575,2172.
Ejemplo 36 Ester etílico del ácido 2-(2-fluoro-f enoxi)-3-(4-{2-[1 -(3-metox¡- bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil- propionico 122 Etapa A Éster etílico del ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi- bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-f enil)-2-metil- propiónico: Se añade bromuro de 3-metox¡bencilo (0,03 mi, 0,179 mmol, d = 1,436) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-(2- fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]- fenil}-propiónico (0,053 g, 0,119 mmol) e hidruro sódico (0,012 g, 0,298 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava. La fase orgánica se seca, se concentra y se uso en la siguiente etapa. EM [EI + ] 565 (M + H)+.
Etapa B Éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenox¡)-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil- propiónico: : Una solución de éster etílico del ácido 2-(2-fluoro 123 fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-met¡l-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca a través de un cartucho Varían ChemElut, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,26-7,19 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, 4H), 6,83-6,78 (m, 3H), 6,743 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,36, 4,30 (cAB, 2H, J = 14,9 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,65-3,58 (M, 1H), 3,37 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,28, 3,16 (cAB, 2H, J = 14,4 Hz), 2,97 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,40 (s, 3H). EM [EN+] extracto de masa m/z caled para C30H34 2O6F 537,2401, encontrado 537,2413.
Ejemplo 37 Ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]- fenil>-2-Dutoxi-..-metil-propióriico Etapa A Ester etílico del ácido 3-(4-benciloxi-feníl)-2-metil-acrílico añade trietil-2-fosfonopropionato (22,2 mi, 103,65 mi, d = 1 , 111 ) £ 124 suspensión a 0°C de hidruro sódico (4,15 g, 103,65 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF anhidro (150 mi) y después se deja calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspensión se enfría otra vez a 0°C y se añade 4-benciloxibenzaldehído (20 g, 94,23 mmol) es una porción en forma de sólido. La mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente y después se diluye con éter dietílico. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro amónico acuoso, agua y salmuera, después se seca sobre gS04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título. (24,3 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,67 (s, 1H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,01 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,28 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf = 0,31 en acetona al 20% en hexanos.
Etapa B Ester etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2,3-dihidro-2-metil- propiónico: El éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-metil- acrílico (13,84 g, 46,70 mmol) se añade a una solución de acetona (235 mi), A/-óxido de 4-metilmorfolina (6,02 g, 51,37 mmol), alcohol 125 ter-butílico (24 mi) y tetróxido de osmio al 4% en agua (14,7 mi) y después se agita durante 20 horas. La reacción se inactiva con hidrosulfito sódico (4,7 g, 26,81 mmol), se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título (12,9 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,44-7,32 (m, 7H), 6,82 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,52 (s, 1H), 2,66 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,17 (s, 3H). R, = 0,48 en acetona al 50% en hexanos.
Etapa C Ester etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-2-metil-propiónico: Se añade eterato de trifluoruro de boro a una solución a 0°C de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico (12,9 g, 38,96 mmol) y trietilsilano (28 mi, 175,3 mmol, d = 0,728) en CH2CI2 anhidro, después la reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactiva con una solución saturada de carbonato sódico acuoso y se extrae con más CH2CI2. La fase orgánica se seca, se concentra y se separa por cromatografía quiral 126 para proporcionar el compuesto del título (11,7 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,44-7,33 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J = 6,85 Hz), 6,90, (d, 2H, J = 6,85 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,22-4,14 (m, 2H), 3,03 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,34 Hz). R, = 0 .60 en acetona al 50% en hexanos.
Etapa D Ester etílico del ácido 2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico: El éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-2-metil-propiónico (5,9 g, 18,77 mmol) se disuelve en etanol (375 mi), se trata con paladio al 10% en carbono (2,95 g) y se agita en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La suspensión se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. CDHq)- * 7, ( j ?H, ,/ - M ), r-,r»Q (?, ?H. ¦/ = * Hz), 4,18-4,13 (m, 2H), 2,99, 2,83 (cAB, 2H, J = 13,7 Hz), 1,47 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,34 Hz). Rf = 0,58 en acetona al 50% en hexanos. 127 Etapa E Ester etílico del ácido 2-hidroxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3- metil-2-oxo-imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico: Se añade carbonato de cesio (21,9 g, 67,3 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil- 2-oxoimidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico (5,03 g, 22,4 mmol) y 2-[1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (10,33 g, 24,7 mmol) en DMF (100 mi). La mezcla resultante se agita a 55°C en atmósfera de N2 durante 18 horas, después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava. La fase orgánica se seca, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea p? ^=^^mf^ml·fí†o?lG^? ft compuesto del título (735 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,31, 4,27 (cAB, 2H, J = 15,1 Hz), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,32 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,01-2,83 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 12,6 (t, 6H, J = 6,65 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 6,5 Hz). Rf = 0,41 en acetona al 50% en hexanos. 128 Etapa F Ester etílico del ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fenil)-2-metil-prop¡ónico: Una suspensión de éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-(4-{2-[1 -(4-metox¡-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico (7,35 g, 15,62 mmol) e hidruro sódico (2,5 g, 62,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF (50 mi) se agita durante 45 minutos, después se enfría a 0°C. Se añade yodobutano (36 mi, 312 mmol, d = 1 ,617) y 18-corona-6- (,16, 5 g, 62,5 mmol), después la mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica so lava. — d-e¾pués se seca, se concentra al vacío y se diluye con etanol (400 mi) y NaOH 5 N (40 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se lava, se seca, se concentra y se re-disuelve en etanol (300 mi). Se añade H2S04 concentrado (30 mi) a la solución de la reacción y después la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se diluye con acetato de etilo. 129 La fase orgánica se lava, se seca y se concentra para proporcionar el compuesto del título (5,3 g, 65%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4,32 , 4,28 (cAB, 2H, J = 14,7 Hz), 4,17-4,11 (m, 2H); 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,61-3,53 (m, 3H), 3,40-3,31 (m, 3H), 2,97-2,89 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf=0,43 en acetona al 50% en hexanos.
Etapa G Ester etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il) otoxi]-fen¡l}-pi opióni&o: — Se frarüe gota a gota ácido trif luoroacético (110 mi) a una solución de éster etílico de ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imizadolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico (5,31 g, 10,1 mmol) y trietilsilano (3,22 mi, 20,2 mmol, d = 0,728). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentra al vacío y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava, después se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de 130 vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título (4,1 g, 100%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,36 (s, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,55 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,95, 2,91 (cAB, 2H, J = 13,6 Hz), 2,76 (S, 3H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 H), 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Rf = 0,44 en CH3OH al 10 % en CH2CI2.
Etapa H Ester etílico del ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo-im¡dazolidin-4-il)-etox¡]-feníl}-2-butox¡-2-metil-propiónico: Se" añade bromuro de bencilo (0,021 mi, 0,174 mmol, d = 1,438) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,047 g, 0,116 mmol) e hidruro sódico (0,012 g, 0,29 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente 131 durante 48 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 1 N y agua. La fase orgánica se seca, se concentra y se usa en la siguiente etapa. EM [EI + ] 497 (M + H)\ Etapa I Ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-butoxi-2-metil-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(1-bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-butoxi-2-metil-propiónico y NaOH 5 N (0,3 mi) en etanol (3 mi) se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacio y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,33-7,22 (m, 5H), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,39, 4,35 (cAB, 2H, J = 15,3 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H); 3,40 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 3,04-3,01 (m,1 H), 3,02, 2,94 (cAB, 2H, J = 13,9 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,2 132 Hz). EM [EI+] 469 (M + H) + , [EI-] 467 (M-H)\ Ejemplo 38 Ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-met¡l-propiónico Etapa A Éster etílico del ácido 2*-butoxi-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-¡midazol¡din-4-il]-etoxi}-fen¡l)-2-metil-propiónico: Se añade bromuro de 3-metoxibencilo (0,024 mi, 0,170 mmol, d = 1,436) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fen¡l}-propiónico (0,046 g, 0,114 mmol) e hidruro sódico (0,011 g, 0,28 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, se diluye con acetato de etilo y se. lava con HCI 1 N y agua. La fase orgánica se seca, se concentra y se uso en la siguiente etapa. EM [bl+J bZ (M + J^. ; Etapa B Ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1 -(3-metox¡-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico y NaOH 5 N (0,3 mi) en etanol (3 mi) se calienta a reflujo en atmósfera de 133 nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,22 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,83-6,79 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,38, 4,30 (cAB, 2H, J = 15,1 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,40 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,03-3,00 (m, 1H), 3,01, 2,95 (cAB, 2H, J = 14,6 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (m, 2H) 0,93 (t, 3H, J = 7,0 Hz). EM [EI + ] 499 (M + H) + , [El-] 497 (M-H) + .
Ejemplo 39 Ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1 -(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico Se añade cloruro de 4-fenilbencilo (0,031 g, 0,152 mmol) yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión 0°C de éster etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,041 g, 0,101 mmol) 134 hidruro sódico (0,010 g, 0,25 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 1 N y agua. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,58-7,53 (m, 5H), 7,43 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,44, 4,38 (cAB, 2H, J = 14,7 Hz), 3,96 (t, 3H, J = 6,3 Hz), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1h), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,06, 3,04 (cAB, 2H, J = 13,7 Hz), 2,99, 2,93 (cAB, 2H, J = 13,7 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz). EM [EI + ] 545 (M + H)\ [El-] 543 (M-H) + .
Ejemplo 40 Ácido 2-butoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometil- bencil)-imidazol¡din-4-il]-etoxi}-fen¡l)-propiónico 135 Etapa A Ester etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico: Se añade bromuro de 3-trifluorometilbencilo (0,037 g, 0,157 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,043 g, 0,105 mmol) e hidruro sódico (0,010 g, 0,26 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con BCI 1 N y agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se concentra al vacío y se usa en la siguiente etapa. EM [EI+] 565 (M + H) + .
Etapa B Ácido 2-butoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-(4-{2-l3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico y NaOH 5 N (0,3 ml) en etanol (3 ml) se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,51-7,38 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 136 4,46 , 434 (cAB, 2?, J = 14,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,98, 2,92 (cAB, 2H, J = 14,4 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz) . EM [EI+] 537 (M + H)\ [EI-] 535 (M-H) + .
Ejemplo 41 Ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1 -(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico: Se añade cloruro de 4-clorobenc¡lo (0,04 g, 0,174 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,047 g, 0,116 mmol) e hidruro sódico (0,012 g, 0,29 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con FTCTT N y agua. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,27 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 6,7 Hz9, 7,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,34, 4,32 (cAB, 2H, J = 15,0 Hz); 3,95 (t, 3H, J = 5,9 Hz), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,04-2,93 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 137 2H), 1,49 (s, 3H), 1,42-1,33 (m, 3H), 0,93 (t, 3H, J [EI+] 503 (M + H) + , [EI-] 501 (M-H)*.
Ejemplo 42 Ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-butoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -¡midazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico y NaOH 5 N (0,2 mi) en etanol (2 mi) se calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2, se seca, se concentra al vacío y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. (0,024 g, 84%) H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,16 (d, 2H, J = 140,1 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,32, 4,28 (cAB, 2H, J = 14,7 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,61-3,44 (m, 3H), 3,31 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 3,00, 2,92 (cAB, 2H, J = 14,0 Hz), 2,93 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EM [EI + ] 499 (M + H) + , [El-] 497 (M-H)+. 138 Ejemplo 43 Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi -be ncil)-3-met i I -2-oxo- imdiazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico Etapa A Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazol¡d¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico: Una suspensión de éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico (3,75 g, 7,97 mmol) e hidruro sódico (1,28 g, 31,88 mmol, dispersión al 60% en aceite) en DMF (30 mi) se agita durante 45 minutos, después se enfría a 0°C. Se añade yodoetano (12,75 mi, 159,39 mmol, d = 1,95) y 18-corona-6 (8,43 g, 31,88 mmol) y después la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,23 g, 80%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,31 , 4,27 (cAB, 2H, J = 14,5 Hz), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,77 (s, 3H), ,60-3,53 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,32 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,98-2,89 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,25-1,15 (m, 6H). Rf=0,54 en acetona al 50% en hexanos. 139 Etapa B Ácido 2-etox¡-3-(4-{2-[1 -(4-metoxí-bencil)-3-met¡l-2-oxo-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-prop¡ónico: Una solución de éster etílico del Ácido 2-etox¡-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-benc¡l)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fen¡l)-2-metil-propiónico (0,038 g, 0,076 mmol) y NaOH 5 N (0,3 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con CH2CI2, se lava, se seca, se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,027 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,07 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,31 , 4,27(cAB, 2H, J = 14,9 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 3H), 3,33 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,03-2,91 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1Hj), 1,43 (s,3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz) . EM [EN + ] extracto de masa calculado para C26H35 N206 471,2495, encontrado 471,2507.
Ejemplo 44 Ácido 2 -etoxi-2-met i l-3-(4-{2-[3-meti I-2-OXO-1 -(4-trif luorometil- bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico 140 Etapa A Éster etílico del ácido 2-hidroxi-2-met¡l-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico: Se añade carbonato de cesio (8,72 g, 26,76 mmol) a una mezcla de éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-(4-{2-[1 -(4-metox¡-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico (2,0 g, 8,92 mmol) y 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (4,34 g, 9,51 mmol) en DMF (50 mi). La mezcla resultante se agita a 55°C en una atmósfera de N2 durante 18 horas, después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 25% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,95 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,40, 4,32 (cAB, 2H, J = 14,7 Hz), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,33 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 2,96-2,79 (m, 6H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,87-1,80 (M, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4 Hz). Rf = 0,38 en acetona al 50% en hexanos. Etapa B 141 Éster etílico del ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-tr¡fluorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenil)-prop¡ónico: Una suspensión de éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico (0,509 g, 1,00 mmol) e hidruro sódico (0,16 g, 4,00 mmol, dispersión al 60% en aceite) en DMF (3 mi) se agita durante 45 minutos, después se enfría a 0°C. Se añade yodoetano (1,60 mi, 20,02 mmol, d = 1,95) y 18-corona-6 (1,06 g, 4,00 mmol) y después la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,23 g, 80%). EM [EI+] 537 (M + H) + . Rf = 0,44 en acetona al 50% en hexanos.
Etapa C Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)- imidazolidin -4-il]-etoxi}-fenil)- propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-tr¡fluoromet¡l-bencil)-¡m¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (0,190 g, ,0,347 mmol) y NaOH 5 N (0,5 mi) en etanol (5 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con CH2CI2, se lava, se seca, se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,37 , 4,35 142 (cAB, 2H, J = 16,4 Hz), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,43-3,23 (m, 2H), 2,98 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,86, 2,84 (cAB, 2H, J = 15,4 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,51-2,49 (m, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,08 (t, 3H, J = 6,9 ??). EM [EN + ] masa exacta calculada para 509,2263, encontrada 509,2288.
Ejemplo 45 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-benci I)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-propoxi-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título (0,017 g, 34% después de dos etapas). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,48 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,634 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,45, 4,39 (cAB, 2H, J = 15,4 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,57-2,52 (m,1H), 3,46-3,37 (m, 3H), 3,04-2,93 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz). EM [EI + ] 523 (M + H)\ [El-] 521 (M-H) + .
Ejemplo 46 Ácido 2-butoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil - bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se 143 purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título (0,022 g, 52% después de dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCÍ3): d 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,46, 4,38 (cAB, 2H, J = 15,2 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 3,67-3,61 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,39 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,03-2,92 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 6,9 Hz). E [EI+] 537 (M + H) + , [El-] 535 (M-H)\ Ejemplo 47 Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometoxi- bencil)-¡midazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Se añade gota a gota ácido trifluoroacético (70 mi) a una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (3,19 g, 6,40 mmol) y trietilsilano (2,04 mi, 12,8 mmol, d = 0,728). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentra y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava, después se seca y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 92%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,11 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,56 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,22 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,96, 2,94 (cAB, 2H, J = 14,0 Hz), 2,78 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H). EM [EI + ] 379 (M + H) + . 144 Etapa A Ester etílico del ácido 2-etoxi-2-meti l-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometox¡-bencil)-imidazol¡din-4-il]-etoxi}-fenil)-propióriico: Se añade bronnuro de 4-(trifluorometoxi)benc¡lo (0,03 mi, 0,19 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) a una suspensión a 0°C de éster etílico del ácido 2-etoxi-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,048 g, 0,127 mmol) e hidruro sódico (0,013 g, 0,32 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral), agitada anteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos, se diluye con acetato de etilo y se lava. La fase orgánica se seca, se concentra y se usa en la siguiente etapa. EM [EI+] 553 (M + H) + .
Etapa B Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(-4-trif luorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(^ trifluorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico y NaOH 5 N (0,3 mi) en etanol (3 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con CH2CI2, se seca y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,022 g, 32% después de dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,24-7,19 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,83-6,78 (m, 3H), 6,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,38, 4,28 (cAB, 2H, J = 145 14,8 Hz), 3,94-3,91 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 3H), 3,36 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,04-2,92 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,9 Hz). EM [EI + ] 525 (M + H)+, [EI-] 523 (M-H) + . Rf = 0,27 en CH3OH a I 10% en CH2CI2.
Ejemplo 48 Ácido 2-etox¡-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etox i} -fenil)-2-metil-prop iónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título (0,022 g, 32% después de dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,83-6,79 m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,37, 4,29 (cAB, 2H, J = 14,8 Hz), 3,95 (t, 3H, J = 8,5 Hz), 3,04-2,93 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,26-2,20 (m, 1h), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM [EI+] 471 (M + H)\ [El-] 469 (M-H)\ Rf = 0,27 en CH3OH al 10% en CH2CI2.
Ejemplo 49 Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-met¡l-2-oxo-1-(3- trifluorometoxibencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título (0,022 g, 32% después de dos etapas). ? RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,33 (t, 146 1H, J = 8,2 Hz), 7,17 (d 1H, J = 7,5 Hz), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,42, 4,34 (cAB, 2H, J = 15,3 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,71-3,52 (m, 3H), 3,41 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,05-2,93 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,94-1,85 (m,1H), 1,47 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EM [EI+] 525 (M + H)+, [EI-] 523 (M-H) + .
Ejemplo 50 Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometil- bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos substancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título. V RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,54-7,42 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,47 , 4,37 (cAB, 2H, J = 15,3 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,42 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,05 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,01, 2,95 (cAB, 2H, J = 14,3 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). EM [EI + ] 509 (M + H) + , [El-] 507 (M-H)+. 147 Ejemplo 51 Ácido 3-{4-[2-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- etoxi] -fenil}-2-etoxi-2-met i I -propión ico y se purifica mediante un cromatotron (gradiente de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (0,033 g, 55%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7,58-7,52 (m, 4H), 7,43 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,05 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,45, 4,37 (cAB, 2H, J = 14,8 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,64-3,52 (m, 3H), 3,40 (t, 1H, J = 8, 3Hz), 3,02-2,91 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). EM [EN + ] masa exacta m/z caled para C3iH37N205 517,2702, encontrado 517,2711. Rf = 0,31 en CH3OH al 10% en Ejemplo 52 Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-diflu oro-be ncil)-3-metil -2-oxo-imidazol id i n -4- i l]-etoxi}-fen i l)-2-metil-2-f enoxi -propión ico y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título (0,42 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,26-7,23 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,92-6,90 (m, 1h), 6,75 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,21 , 4,15 (cAB, 2H, J = 14,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,30n (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,23, 3,03 (cAB, 2H, J = 13,1 Hz), 2,91 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). EM [EN + ] 525 (M + H)\ 148 [El-] 523 (M-H) + .
Ejemplo 53 Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luoro metí I- bencii)-imidazolidin-4-il]-etoxi}fenil)-propiónico y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,029 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,45, 4,37 (cAB, 2H, J = 15,6 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,66-3,51 (m, 3H), 3,37 (t, 1H, J = 8,6 Hz); 3,03-2,92 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,42 (s,3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz). EM [EI + ] 509 (M + H)+, [El-] 507 (M-H)\ Ejemplo 54 Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil- bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil) -propión ico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,036g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,45 , 4,37 (cAB, 2H, J = 15,6 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,66-3,51 (m, 3H), 3,37 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,03 - 2,92 (s, 3H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz). EM [EI + ] 509 (M + H) + , [El-] 507 (M-H) + . 149 Ejemplo 55 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)- imidazol id i n-4-¡l]-etox¡}-fenil)-2-fenoxi - ro pión ico Etapa A Éster etílico del Ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencilHmidazolidin^-ill-etoxil-fenil^-metil^-fenoxi-propiónico: Se añade carbonato de cesio (2,18 g, 6,702 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (1,55 g, 5,155 mmol) y 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-¡midazol¡din-4-il]-et¡l éster del ácido tolueno-4-sulfónico (3,19 g, 5,67 mmol) en DMF (30 mi). La mezcla resultante se agita a 55°C en atmósfera de N2 durante 18 horas y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, después se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (acetona al 17% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,46 g, 97%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,57 (d, 2H, J = 7,01 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,23-7,19 (m, 4H), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,87-6,80 (m, 4H), 6,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,79, 4,07 (cAB, 2H, J = 15,0 Hz), 4,47, 4,43 (cAB, 2H, J = 15,0 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,31 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,24, 3,10 (cAB, 2H, J = 14,2 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM [EI+] 691 (M + H) + . Rf. = 0,49 en acetona al 50% en hexanos. 150 Etapa B Ester etílico del ácido 2-met¡l-3-(4-{2-[2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico: Se añade gota a gota ácido trifluoroacético (60 mi) a una solución de áster etílico del Ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (3,46 g, 5,01 mmol) y trietilsilano (1,6 mi, 10,0 mmol, d = 0,728). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava, después se seca y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. ?? RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,97 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = ,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,44, 4,38 (cAB, 2H, J = 15,6 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,47 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,27, 3,09 (cAB, 2H, J = 14,1 Hz), 3,04, 3,02 (cAB, 1H, J = 6,7 Hz), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 6,7 Hz). EM [EI+] 571 (M + H) + . [El-] 569 (M-H) + . Rf. = 0,07 en acetona al 33% en hexanos.
Etapa C Ester etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-met¡l-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico: Una suspensión de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2- [2-0X0-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2- 151 fenoxi-propiónico (0,544 g, 0,953 mmol) e hidruro sódico (0,042 g, 1,05 mmol, dispersión al 60% en aceite) en DMF (10 mi) se agita durante 1 hora, después se enfría a 0°C. Se añade yodometano (0,60 mi, 9,53 mmol, d = 2,28) y después la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (400 Hz, CDCI3)5 7,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 87,0 Hz), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,46, 4,38 (cAB, '2H, J = 15,1 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 33,67-3,59 (m, 1H), 3,78 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 3,26, 3,10 (cAB, 2H, J = 14,2 Hz), 2,99 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). E [EI+] 585 ( + H) + . Rf = 0,35 en acetona al 50% en hexanos.
Etapa D Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)¡m¡da olidin-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2- fenoxi-propiónico y NaOH 5 N (0,7 mi) en etanol (6 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con CH2CI2, se seca y se concentra al vacío para proporcionar 152 el compuesto del título (0,186 g, 100%). H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7,54 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,24-7,17 (m, 4H), 7,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,45, 4,37 (cAB, 2H, J = 15,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,32, 3,10 (cAB, 2H, J = 12,9 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,39 (s, 3H) . EM [EI + ] 557 (M + H) + , [El-] 555 (M-H) + .
Ejemplo 56 Ácido 3-(4-{2-[3-etil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin- 4-¡l]-etoxi}-fen i l)-2-metil-2-f enoxi -propión ico Etapa A Éster etílico del ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico: Se añade carbonato de cesio (2,49 g, 7,647 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (1,77 g, 5,88 mmol) y 2-[3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (3,64 g, 6,47 mmol) en DMF (40 mi). La mezcla resultante se agita a 55°C en una atmósfera de N2 durante 18 horas y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, después se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,80 g, 94%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 153 7,23-7,19 (m, 4H), 7,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,66, 4,20 (cAB, 2H, J = 14,9 Hz), 4,47, 4,43 (cAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,89-3,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,31 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 3,26, 3,08 (cAB, 2H, J = 13.6 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). E [EI+] 691 (M + H)+. Rf. = 0,46 en acetona al 50% en hexanos.
Ester etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[2-oxo-1 -(4-trif luorometil- benc¡l)-imidazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico: ST añade gota a gota ácido trifluoroacético (66 mi) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 -(4- trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi- propiónico (3,80 g, 5,50 mmol) y tríeti Isi laño (1,76 mi, 11,0 mmol, d = 0,728). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentra al vacío y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava, después se seca y se concentra para 154 proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,58 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 9,1 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,41 (c, 2H, J = 14,8 Hz), 4,22, 4,18 (cAB, 2H, J = 7,0 Hz), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,43 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,26, 3,10 (cAB, 2H, J = 14,1 Hz), 3,04, 3,02 (cAB, 1H, J = 7,0 Hz), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz). EM [EI + ] 571 (M + H)\ [El-] 569 (M-H)\ Rf. = 0,17 en acetona al 33% en hexanos.
Etapa C Ester etílico del ácido 3-(4-{2-[3-etil-2-oxo- -(4-trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenox¡-prop¡ónico: Una suspensión de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico (0,500 g, 0,875 mmol) e hidruro sódico (0,039 g, 0,96 mmol, dispersión al 60% en aceite) en DMF (10 mi) se agita durante 1 hora, después se enfría a 0°C. Se añade yodoetano (0,70 mi, 8,75 mmol, d = 1,975)) y después la reacción se agita durante 18 horas a 155 temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se concentra para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,43, 4,39 (cAB, 2H, J = 15,2 Hz), 4,22, 4,17 (cAB, 2H, J = 7,2 Hz), 3,96 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,35 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,26, 3,12 (cAB, 2H, J = 13,6 Hz), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,99 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7, 2Hz). EM [EI + ] 599 (M + H) + .
Etapa D Ácido 3-(4-{2-[3-etil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[3-etil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (0,31 g, 0,518 mmol) y NaOH 5 N (1 mi) en etanol (9 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con CH2CI2, se seca y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,256 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,54 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21-7,17 (m, 4H), 6,97 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,42, 4,38 (cAB, 2H, J = 15,1 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,36 (t, 1H, J 156 = 8,4 Hz), 3,31, 3,08 (cAB, 2H, J = 8,4 Hz), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,00 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 6,7 Hz). EM [EI + ] 571 (M + H)\ [EI-] 569 (M-H) + .
Ejem lo 57 Ácido 3-(4-{2-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-1-(4-trif luorometil bencil)imidazol idin-4-il]et oxi}f en il)-2- me ti l-2-fenoxi- propiónico El compuesto del título se prepara usando sustancialmente los procedimientos descritos en la presente memoria, y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,139 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,54 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 - 7,17 (m, 4H), 6,97 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,42, 4,40 (cAB, 2H, J = 15,8 Hz), 3,95 - 3,90 (m, 3H, 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,41, 3,23 (m, 3H), 3,11 - 3,01 (m, 2H), 2,73 - 2,34 (m, 1H), 1,91 - 1,87 (m, 1H), 1,38 (s, 3H). EM [EI + ] 601 (M + H) + , [El-] 599 (M-H)\ Ejemplo 58 Ácido 2-butox¡-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trif luorometil - bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para 157 proporcionar el compuesto del título (0,62 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,51-7,38 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), ,6,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,46, 4,34 (cAB, 2H, J = 14,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1h), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,98, 2,92 (cAB, 2H, J = 14,4 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz). EM [EI + ] 537 (M + H) + , [El-] 535 (M-H) + .
Ejemplo 59 Ácido 3-{4-[2-(1 - bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- etoxi]-fenil}-2-butoxi-2-metil-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg, 14% en dos etapas): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,56-7,51 (m, 4H), 7,41 t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,43, 4,35 (cAB, 2H, J = 15,6 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,97, 2,91 (cAB, 2H, J = 13,8 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,38-1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,8 Hz). EM [EI + ] 545 (M + H) + , [El-] 543 (M-H)+. 158 Ejemplo 60 Ácido 3-{4-[2-(1 -bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]- fenil}-2-butoxi-2-met¡l-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por EMCL para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg, 14% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,31-7,21 (m, 5H), 7,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,38, 3,32 (cAB, 2H, J = 15,7 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,35 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,99-2,93 (cAB, 2H, J = 14,1 Hz), 2,99, 2,93 (cAB, 2H, J = 14,1 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,38-1,32 (m, 2H), 1,23 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM [EI+] 469 (M + H) + , [El-] 467 (M-H) + .
Ejemplo 61 Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil- bencil)-imidazol idin-4-il]-etoxi}-fen¡l)-propiónico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 39% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,40, 4,36 (cAB, 2H, J = 15,5 Hz), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,35 (t, 159 1H, J = 8,2 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,31 (s, 3H). EM [EI + ] 495 (M + H)\ [EI-] 493 (M-H) + . emplo 62 Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil- bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propionico El compuesto del título se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en este documento y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 63% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,40, 4,36 (cAB, 2H, J = 15,5 Hz), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,35 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,04-2,87 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,31 (s, 3H). EM [EI+] 495 (M + H) + , [El-] 493 (M-H) + .
Ejemplo 63 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil) imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil-2-fenoxi-propiónico 160 Etapa A Éster etílico del ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico: Se añade carbonato de cesio (2,18 g, 6,702 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (1,55 g, 5,155 mmol) y 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (3,19 g, 5,67 mmol) en DMF (30 mi). La mezcla resultante se agita a 55°C en atmósfera de N2 durante 18 horas y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título (3,46 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,57 (d, 2H, J = 7,01 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,23-7,19 (m, 4H), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,87-6,80 (m, 4H), 6,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,79, 4,07 (cAB, 2H, J = 15,0 Hz), 4,47, 4,43 (cAB, 2H, J = 15,0 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,31 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,24, 3,10 (cAB, 2H, J = 14,2 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM [EI+] 691. R, = 0,49 acetona al 50% en hexanos.
Etapa B Éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fe ni l)-2-fenoxi-prop iónico: Se 161 añade gota a gota ácido trifluoroacético (60 mi) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (3,46 g, 5,01 mmol) y trietilsi laño (1,6 mi, 10,0 mmol, d = 0,728). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,97 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,44, 4,38 (cAB, 2H, J = 15,6 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,47 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,27, 3,09 (cAB, 2H, J = 14,1 Hz), 3,04, 3,02 (cAB, 1 H J = 6,7 Hz), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 6,7 Hz). EM [EI + ] 571 (M + H) + . [El-] 569 (M-H) + . Rf- = 0,07 en acetona al 33% en hexanos.
Etapa C Éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenox¡-propiónico: Una suspensión de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico (0,544 g, 0,953 mmol) e hidruro sódico (0,042 g, 1,05 mmol, dispersión al 60% en aceite) en DMF (10 mi) se agita 162 durante 1 hora, después se enfrió a 0°C. Se añade yodometano (0,60 mi, 9,53 mmol, d = 2,28) y después la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,46, 4,38 (cAB, 2H, J = 15,1 Hz), 4,20 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,78 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 3,26, 3,10 (cAB, 2H, J = 14,2 Hz), 2,99 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM [EI + ] 585 (M + H) + . R, = 0,35 en acetona al 50% en hexanos.
Etapa D Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico: Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]etoxi}-fenil)- 2-fenoxi-propiónico y NaOH 5 N (0,7 mi) en etanol (6 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con CH2CI2, se seca y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,186 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,54 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,35 163 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,24-7,17 (m, 4H), 7,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,45, 4,37 (CAB, 2H, J = " 15,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 3,32, 3,10 (cAB, 2H, J = 12,9 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). EM [EI+] 557 (M + H) + , [EI-] 555 (M-H) + .
Ejemplo 64 Ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil- benc¡l)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Etapa A Ester metílico del ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-pro iónico: A una solución de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-propiónico (31 mg, ,15 mmol) y 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (75 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 mi) se le añade Cs2C03 (64 mg, 0,19 mmol) y la mezcla resultante se agita a 60°C durante 15 horas. La mezcla se enfría y se diluye con agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (25 mi), se secan (Na2S04) y se concentran a un aceite. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho de sílice Biotage (elusión en gradiente, 2:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:4 hexanos:acetato de etilo) produjo un aceite (69 mg, 94%). EM [EI+] 493 (M + H) + . Estructura 164 confirmada por H-RMN.
Etapa B Ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico A una solución del éster obtenido en la Etapa A (66 mg, 0,13 mmol) en metanol (1,5 mi) se le añade NaOH 5 N (0,3 mi, 1,5 mmol) y la mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 N (20 mi) y después se extrae con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con agua, salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran a una espuma (62 mg, 97%). EM [EI+] 479 (M + H) + . Estructura confirmada por 1 H-RMN. emplo 65 Acido 2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil- i mi d azo I i di n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenox i-propión ico Etapa A Una solución de éster metílico del ácido (2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético (2,35 g, 13,7 mmol) en DMF (100 mi) se trata con bromuro de p-metil bencilo (2,90 g, 15,7 mmol), MgS04 165 (3,30 g, 27,4 mmol) y después con K2C03 (3,77 g, 27,3 mmol). La mezcla resultante se agita en una atmósfera de N2 en un baño de hielo durante 30 minutos y después se calienta a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y después se añade HCI acuoso 1 N al filtrado. El filtrado se extrae con EtOAc y la fase orgánica se seca. El solvente se retira, dando 4,11 de producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando CH2CI2 al 100% y después 97,5:2,5 CH2CI2:MeOH, dando 3,67 g (97%) de éster metílico del ácido [1-(4-metilbencil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il] acético. H RMN. EM (EN + ) caled para C14H17N204 (M +1) 277. Encontrado m/z 277 (100%).
Etapa B Una solución a 0°C del compuesto éster metílico del ácido [1-(4-metil-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-acético (1,60 g, 5,8 mmol) en DMF (28 mi) se trata con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,25 g, 6,4 mmol) y se calienta a temperatura ambiente y se agita en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfría a 0°C y después se trata con yoduro 1-propíllco (1,08 g, 6,4 mmol) y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La reacción se 166 inactiva con HCI acuoso 1 N (28 mi) y después se somete a tratamiento de extracción con EtOAc y agua. La fase orgánica se seca y el solvente se retira, dando el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 10:1 a 1:1 de hexanos:EtOAc, produciendo 1,40 g (76) de éster metílico del [1 -(4-metil-bencil)-2,5-dioxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-acético. H RMN. EM (EN + ) caled para C^Haa^C (M +1) 319. Encontrado m/z 319 (100%).
Etapa C Una solución de éster metílico del ácido [1 -(4-metil-bencil)-2, 5-dioxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-acético (1,67 g, 5,20 mmol) en metanol (40 mi) se trata con NaOH (4.4 mi) acuoso 5 N y se calienta a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría y el solvente se retira. El residuo resultante se acidifica y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca y, produciendo 1,56 g (98%) de ácido [1 - (4-met ¡l-bencil)-2,5-dioxo-3-propil-im id azo lid i ?-4-il] acético. 1H RMN. EM (ES ) caled para C16H19N204 (M - 1 ) 303. Encontrado m/z 303 (100%). 167 Etapa D Una solución de ácido [1 -(4-metil-bencil)-2,5-dioxo-3-propil-imidazolidin-4-¡l]acético (3,23 g, 10,6 mmol) en THF (50 mi) se trata gota a gota con una solución 1 M de complejo borano-THF en THF (53,1 mi, 53,1 mmol) y después se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 4 horas. La reacción se inactiva con metanol (30 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se retira, dando el producto bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando 97,5/2,5 CH2CI2:MeOH, produciendo 2,46 g (84%) de 4-(2-hid roxi-eti I )- 1 -(4-metil-bencil)-3-propil-imidazolid¡n-2-ona. 1H RMN. EM (EN + ) caled para Ci6H25 N502 (M + 1 ) 277. Encontrado m/z 277 (100%).
Etapa E Una solución de 4-(2-hidroxi-etil)-1 -(4-metil-bencil)-3-propil-imidazolidin-2-ona (2,46 g, 8,90 mmol), piridina (2,46 g, 31,1 mmol) y 4-dimetil amino piridina (0,33 g, 2,70 mmol) en CH2CI2 se trata con anhídrido p-toluensulfónico (4,65 g, 14,2 mmol) y la reacción se agita 168 a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se lava con HCI acuoso 0,5 N (100 mi), la fase orgánica se seca y el solvente se retira, produciendo el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando CH2CI2 al 100% y después 97,5:2,5 CH2CI2: MeOH , produciendo 3,31 g (86%) de 2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazol¡din-4-il]-et¡l éster del ácido tolueno-4-sulfónico. H RMN. EM (EN + ) caled para C23H3i N204 (M + 1) 431 . Encontrado m/z 431 (100%).
Etapa F Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil- 2- fenoxi-propiónico (0,80 g, 2,66 mmol), 2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo- 3- propil-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (1,26 g, 2,93 mmol) y Cs2C03 (1,04 g, 3,19 mmol) en DMF (40 mi) se calienta a 55°C en una atmósfera de N2 durante 17 horas. La reacción se enfría y se inactiva con HCI 1 N (20 mi) y se somete a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se seca y el solvente se retira, produciendo el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea, produciendo 1,02 g (68%) de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil- 169 bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. Los productos diastereoisoméricos se separaron por HPLC quiral (90:10 heptano:IPA, 280 ml/min, 220 nm), dando los productos con un ed (exceso diastereoisomérico) > 99%. Rf = 0,49 (1:1 de acetona:hexanos). 1 H RMN. EM (EN + ) caled pa ra U34 H43N205 (M + 1 ) 559. Encontrado m/z 559 (100%).
Etapa G Una solución del éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi-fenil)-2-fenox¡-propiónico (0,4356 g, 0,816 mmol) en etanol (20 mi) se trata con NaOH acuoso 5 N (2 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría y el solvente se retira. El residuo resultante se acidifica y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca y el solvente se retira, produciendo 0,419 g (97% de ácido 2-metil-3-(4-{2-[1 - (4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. 1H RMN. EM (EN + ) caled para C32H39N2O5 (M + 1 ) 531,2859. Encontrado m/z 531,2866. 170 Ejemplo 66 Preparación de ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1 -naftalen-2-ilmetil- 2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propión¡co Etapa A Una solución de éster metílico del ácido (2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético (6,48 g, 37,6 mmol) en DMF (250 mi) se trata con 2-bromometil-naftaleno (9,15 g, 41,4 mmol), MgS04 (4,53 g, 37,6 mmol) y después con K2C03 (15,61 g, 0,113 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y después se añade HCI acuoso 1 N (300 mi) al filtrado. El filtrado se extrae con Et20 y la fase orgánica se seca. El solvente se retira, dando un aceite en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando 2:1 de hexanos:acetona, produciendo 6,27 g de éster metílico de (1 -naftalen-2-¡lmetil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético (53%). Rf = 0,32 (1:1 de hexanos:acetona). 1H RMN. 171 Etapa B Una solución a 0°C del compuesto éster metílico del ácido (1-naftalen-2-ilmetil-2,5-dioxo-imidazol¡din-4-il)-acét¡co (6,29 g, 20,1 mmol) en DMF (60 mi) se trata con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,97 g, 24,3 mmol) y se calienta a temperatura ambiente y se agita en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla resultante se enfría a 0°C y después se trata con cloruro de 4-metoxibencilo (6,35 g, 40,6 mmol) y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La reacción se inactiva con HCI acuoso 1 N (100 mi) y después se somete a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se seca y el solvente se retira, dando el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 4:1 de hexanos:acetona, produciendo 8,31 g (95%) de éster metílico del [3-(4-metoxi-bencil)-1 -naftalen-2-ilmetil-2,5-dioxo-imidazolid¡n-4-il]-acético. Rf = 0,44 (1:1 de hexanos:acetona) . H RMN.
Etapa C 172 Una solución de éster metílico del [3-(4-metoxi-bencil)-1 -naftalen-2-ilmetil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-acético (8,31 g, 19,2 mmoi) en metanol (100 mi) se trata con NaOH acuoso 5 N (40 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se acidifica con HCI acuoso (300 mi) y se extrae con Et20 y agua. La fase orgánica se seca y el solvente se retira al vacío, produciendo 8,08 g (100%) de ácido que se utiliza sin purificación. Una solución de ácido en bruto (8,08 g, suponer 19,2 mmoi) en THF (100 mi) se trata gota a gota con una solución 1 M de complejo borano-THF en THF (116,0 mi, 0,116 mmoi) y después se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La reacción se inactiva con metanol (100 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retira, dando el producto bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 3:1 a 2:1 de hexanos:acetona, produciendo 5,10 g (68%) de 4-(2-hidroxi-etil)-3-(4-metoxi-bencil)-1-naftalen-2-ilmetil-imidazolidin-2-ona. 1H RMKI. hM (bN + ) caled para C24H27N2Ü3 (M + 1 G~3^9?7 Encontrado m/z 391 (100%).
Etapa D 173 Una solución de 4-(2-hidroxi-etil)-3-(4-metoxi-bencil)-1 - naftalen-2-ilmetil-imidazolidin-2-ona (5,10 g, 13,1 mmol), piridina (3,62 g, 45,7 mmol) y 4-dimetil amino piridina (0,48 g, 3,92 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se trata con anhídrido p-toluensulfónico (6,82 g, 20,9 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante i, 5 horas. La mezcla de reacción se lava con HCI acuoso 1 N (100 mi), la fase orgánica se seca y el solvente se retira al vacío, produciendo el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 hexanos : acetona, produciendo 6,74 g (95%) de 2-[3-(4-metoxi-bencil)-1 - naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno- 4-sulfónico. 1H RMN. EM (EN + ) caled para C31H33N2O5 (M + 1 ) 545 . Encontrado m/z 545 (100%).
Etapa E Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil- 2-fenoxi-propiónico (0,231 g, 0,735 mmol), 2-[3-(4-metoxi-bencil)-1 - naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etil éster del ácido tolueno- 4-sulfónico (1,74 g, 3,19 mmol) y Cs2C03 (1,14 g, 3,5 mmol) en DMF (40 mi) se calienta a 65°C en una atmósfera de N2 durante 17 horas. La reacción se enfría y se inactiva con HCI 1 N (10 mi) y se somete a 174 tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánicas se secan y el solvente se retira, produciendo el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando hexanos : acetona 8:1 y después 7:1, produciendo 1,53 g (78%) de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-bencil)-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico. Rf = 0,43 (1:1 de acetona:hexanos). 1H RMN. EM (EN + ) caled para C42H45 N206 (M + 1) 673. Encontrado m/z 673 (100%).
Etapa F Una solución del éster etílico del ácido 3-(4-{2-[3-(4-metoxi-benci I)- 1 - naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (1,54 g, 2,29 mmol) y trietilsilano (U,bá g, 4,56 mmol) en ácido trifluoroacético (40 mi) se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca y el solvente se retira al vacío, produciendo el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando hexanos:acetona 3:1 y después 1:1 de, produciendo 1,25 g (100%) de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil- 175 2-oxo-¡m¡dazolidin-4-¡l)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. La mezcla diaestereoisomérica se pudo separar por HPLC quiral (2:3 IPA:heptano fase móvil, 14 ml/min, 225 nm), produciendo > 99% de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. Rf = 0,19 (1:1 de acetona:hexanos). 1H RMN. EM (EN + ) caled para C34H37N2O5 (M + 1) 553. Encontrado m/z 553 (100%).
Etapa G Una solución de la mezcla diaestereoisomérica de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-( 1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (0,275 g, 0,498 mmol) en DMF (7 ml) se trata con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,030 g, 0,750 mmol) y se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 30 minutos. La reacción se enfría a 0°C y se trata con yodometano (0,141 g, 0,996 mmol) y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La reacción se inactiva con HCI 1 N (5 ml) y se somete a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se seca y el solvente se retira al vacío, produciendo el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando 4:1 de 176 hexanos:acetona, produciendo 0,268 g (95%) de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. Los productos diaestereoisoméricos se separan por HPLC quiral (8 x 32 cm Chiralpak AD, 100% IPA, 350 ml/min, 270 nm„ dando productos con un de > 99% 1H RMN. Rf = 0,35 (1:1 de acetona:hexanos). EM (EN + ) caled para C35H39N2O5 (M +1) 567. Encontrado m/z 567 (100%).
Etapa H Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1 - naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (0,161 g, 0,284 mmol) en etanol (8 mi) se trata con NaOH acuoso 5 N (0,75 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y el solvente se retira al vacío. ET residuo resultante se acidifica con HCI acuoso 1 (10 mi) y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca (Na2S04) y el solvente se retira al vacío, produciendo 0,113 g (74%) de ácido 2-metil-3-{4-[2- (3- metí 1-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C33H35 N205 (M +1) 539,2546. Encontrado m/z 539,2548. 177 Ejemplo 67 Ácido 2-meti l-3-{4-[2-(1-naf talen -2-il metí l-2-oxo-im idazolidi n-4- etoxi]-fenil}-2-fenoxi-prop¡ónico Una solución de ésteres etílicos del ácido 2-metil-3-{4-[2-( 1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (0,021 g, 0,040 mmol) en etanol (8 mi) se trata con NaOH acuoso 5N (1 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante- se acidifica con HCI acuoso 1 N (10 mi) y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca (Na2S04) y el solvente se retira al vacío, produciendo 0,021 g (100%) de ácido 2-metil-3-{4-[2-( 1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-'¡l)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C32H33N2O5 (M +1) 525,2389. Encontrado m/z 525,2382.
Ejemplo 68 Ácido 3-(4-{2-[1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-il]- etoxi}-fen i l)-2-metil-2-fenoxi -propión ico Etapa A Una solución de éster etílico de ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (0,40 g, 0,94 178 mmol) en DMF (10 mi) se trata con NaH (suspensión al 60% en aceite, 0,094 g, 2,35 mmol) y se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 30 minutos. La reacción se enfría a 0°C y se trata con yoduro de tetrabutilamonio (0,040 g, 0,11 mmol) y bromuro de 3-metoxibencilo (0,29 g, 1,43 mmol) y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. La reacción se inactiva con HCI 1 N (15 mi) y se somete a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y el solvente se retira al vacío, produciendo el producto en bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando 2:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,28 g (55%) de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico. H RMN. Rf = 0,41 (1:1 de acetona:hexanos). EM (EN + ) caled para C32H39 2O6 (M +1) 547. Encontrado m/z 547 (100%).
Etapa B Una solución de éster etílico cfel ácido 3-(4-{2-|.1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (0,28 g, 0,51 mmol) en etanol (20 mi) se trata con NaOH acuoso 5 N (2 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se acidifica con HCI acuoso 1 N (20 mi) y se extrae con CH2CI2- La fase orgánica se seca (Na2S04) y el solvente se retira al vacío, produciendo 0,257 g (97%) de ácido 3-(4-{2-[1 -(3-metoxi- 179 bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi- propiónico. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7,28-7,20 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,34 Hz) 6,91 (d, 2H, J = 7,83 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 7,83 Hz), 6,79-6,78 (m, 2H), 6,73 (d, 2H, J = 8,83 Hz), 4,38, 4,28 (cAB, 2H, J = 14,92 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,60 (ddd, 1H, J = 12,2 Hz, J = 8,40 Hz, J = 3,42 Hz), 3,36 (t, 1H, J = 7,83 Hz), 3,30, 3,10 (cAB, 2H, J = 13,69 Hz), 2,96 (t, 1H, J = 7,83 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C3oH35 N206 (M +1 ) 519,2495. Encontrado m/z 519,2504.
Ejemplo 69 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(2-trif luorometil-bencil) imidazolidin-4-il]-etox¡}-fenil)-2-fenoxi-propiónico Una solución de éster etílico de ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil- 2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (0,109 ; g, 0,255 mmol) en DMF (7 mi) se trata con NaH (suspensión al 60% en aceite, 0,021 g, 0,525 mmol) y se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 20 minutos. La reacción se trata con bromuro de 2-trilfluorometilbencilo (0,092 g, 0,385 mmol) y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La 180 reacción se inactiva con ácido y se somete a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se seca y el solvente se retira, produciendo el producto en bruto que se disuelve en etanol (20 mi) y se trata con NaOH acuoso 5 N (1,5 mi) y se calienta a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfría y el solvente se retira. El residuo resultante se acidifica con HCI acuoso 1 N (20 mi) y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca y el solvente se retira al vacío, produciendo el ácido en bruto que se purifica por HPLC preparativa, dando 0,096 g (68%) de ácido 2-metil- 3-(4-{2-[3- metí I-2-OXO-1 -(2-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]- etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. 1H R N. EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C30H32 2O5F3 (M +1) 557,2263. Encontrado m/z 557,2274.
Ejemplo 70 Ácido 3-(4-{2-[1 -(2-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenox¡-propiónico Una solución de éster etílico de ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil- 2-oxo-imidazo lid ín-4-il)-etoxi]-fen i l}-2-fenox¡ -propión ico (0,12 g, 0,281 mmol) en DMF (7 mi) se trata con NaH (suspensión al 60% en aceite, 0,023 g, 0,575 mmol) y se agita a temperatura ambiente en 181 atmósfera de N2 durante 20 minutos. La reacción se trata con bromuro de 2-metoxibencilo (0,066 g, 0,421 mmol) y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La reacción se inactiva con HCI 1 N (10 mi) y se somete a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y el solvente se retira al vacío, produciendo el producto en bruto que se disuelve en etanol (20 mi) y se trata con NaOH acuoso 5 N (1,5 mi) y se calienta a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfría y el solvente se retira a vacío. El residuo resultante se acidifica con HCI acuoso 1 N (20 mi) y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca (Na2S04) y el solvente se retira al vacío, produciendo el ácido en bruto que se purifica por HPLC preparativa, dando 0,077 g (53%) de ácido 3-(4-{2-[1 -(2-metoxi-bencil)-3-rnetil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico. 1 H RMN. EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C30H35 N206 (M +1) 519,2495. Encontrado m/z 519,2515.
Ejemplo 71 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil) 182 ¡midazol¡din-4-il]-etoxi}-fenil)-2-f enoxi-propiónico A una mezcla de 54 mg de éster etílico de ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil -2 -oxo-imidazolidin -4 -il]-etoxi}-fenil)-2-f enoxi-propiónico en 2 mi de DMF seco a 0°C en una atmósfera de N2, se le añaden 10 mg de NaH (0,253 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añaden 61 mg de bromuro de 4-trifluorometilbencilo y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20 y HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi), salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto está en 5 mi de EtOH y 0,3 mi de NaOH 5 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. El solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se purifica por EM/CL, dando 35 mg (49%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,56 (d, 2H, J = 8,0 H z ? 77?5?^G~2?7~3~= 8,0 Hz), 7,28-7,18 (m, 4H), 7,05 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,91 (d, 2H, J. = 8,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,49 (s a, 1H), 4,45, 4,39 (cAB, 2H, J = 15,4 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,77-3,65 (m, 1H), 3,42 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 3,28, 3,14 (cAB, 2H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 1H), J = 8,5 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,95-1,85 (m,1 H), 1,43 (s, 3H). EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C3oH32 205F3 (m + 1) 557,2263, encontrado 557,2257. 183 Ejemplo 72 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-ter-butíl-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etox¡}-fenil)-2-(4-f luoro-fenoxi)-2-metil -propión ico A una mezcla de 80 mg de éster etílico de ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico en 5 mi de D F seco a 0°C en una atmósfera de N2, se le añaden 18 mg de NaH (0,45 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añaden 0.08 mi de bromuro de 4-fer-butilbencilo y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con E~f 0 y FTCI 1 G?7 Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi), salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto está en 5 mi de EtOH y 0,4 mi de NaOH 5 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. El solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material 184 en bruto se purifica por EM/CL, dando 45 mg (45%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 7,16 (cAB, 4H, J = 8,6 Hz), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,38, 4,29 (cAB, 2H, J = 14,8 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 6,0Hz), 3,69 (s a, 1H), 3,73-3,66 (m, 1H), 344 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,25, 3,11 (cAB, 2H, J = 13,8 Hz), 3,06 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C33H40N2O5F (m + 1) 563,2921, encontrado 563,2917.
Ejemplo 73 Ácido 2-(4-f luoro-f en oxi)-2-metil -3-[4-[2-(3-meti 1-1 -naftalen-2 - ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico A una mezcla de 80 mg de éster etílico de ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-met¡l-2-oxo-im¡dazolidin-4-il)-etox¡]-fenil}-propiónico en 5 mi de DMF seco a 0°C en una atmósfera de N2, se le añaden 18 mg de NaH (0,45 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añaden 99 mg de 2-bromometilnaftaleno y la mezcla resultante se 185 deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20 y HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi), salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S04> se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto está en 5 mi de EtOH y 0,4 mi de NaOH 5 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. El solvente orgánico se retira, al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se purifica por EM/CL, dando 51 mg (51%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,82-7,79 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,11 (s a, 1H), 4,53 (s, 2H, 3,95-3,90 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,46 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,23, 3,09 (cAB, 2H, J = 14,0 Hz), 3,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 2,89 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,36 (s, 3H). EMAR (EN + ) masa exacta m/z caled para C33H34N205F (m + 1) 557,2439, encontrado 557,2439.
Ejemplo 74 Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-3-metM-2-oxo-imidazólidin-4- i l]-etoxi}-f en il)-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-met i I -propión ico A una mezcla de 80 mg de éster etílico del ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico en 5 mi de DMF seca a 0°C en atmósfera de nitrógeno se 186 le añaden 18 mg de NaH (0,45 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 min. Después, se añaden 0,07 mi de cloruro de 3,4-dimetilbencilo y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20 y HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material bruto está en 5 mi de EtOH y 0,4 mi de NaOH 5 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. Después, el solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2x10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra la vacío. El material bruto se purifica por EM/CL, dando 54 mg (56%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,97-6,85 (m, 5H), 6,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,34, 4,25 (CAB, 2H, J = 15,0 Hz), 4,31 (s a, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,39 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,25, 3,11 (CAB, 2H, J = 14,0 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,37 (s, 3H). EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C31H36N2O5F (m+1) 535,2608, encontrado 535,2614. 187 Ejemplo 75 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-(4-trif luorometil-fenoxi) -propión ico A una mezcla de 80 mg de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico en 5 mi de DMF seca a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añaden 16 mg de NaH (0,40 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añaden 0,07 mi de bromuro de 4-fer-butilbencilo y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20 y HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra-al vacío. El material bruto está en 5 mi de EtOH y 0,5 mi de NaOH 5 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. Después, el solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se fiTtTa y se concentra al vacío. El material bruto se purifica por EM/CL, dando 40 mg (40%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,16 (t, 4H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 4,37, 4,28 (CAB, 2H, J = 14,8 Hz), 4,24 (s a, 1H), 3,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,44 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 3,31, 3,16 (CAB, 2H, J = 13,8 Hz), 3,07 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 188 1,50 (s, 3H), 1,29 (s, 9H). EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C34H40 2O5F3 (m + 1) 613,2889, encontrado 613,2872.
Ejemplo 76 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo- imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)- propiónico A una mezcla de 80 mg de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico en 5 mi de DMF seca a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añaden 16 mg de NaH (0,40 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añaden 89 mg de 2-bromometilnaftaleno y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20 y HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacio. El material bruto está en 5 mi de EtOH y~0 5 mi de iSTaOH- 5— NTTTa mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. Después, el solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material bruto se purifica por EM/CL, dando 51 mg (51%) del producto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,81-7,77 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,12 189 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,20 (s a, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,41 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,29, 3,13 (CAB, 2H, J = 13,8 Hz), 3,03 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,46 (s, 3H). EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C34H34N2O5F3 (m + 1) 607,2420, encontrado 607,2417.
Ejemplo 77 Ácido 3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-(4-trif I u oro meti l-fe noxi)-prop iónico A una mezcla de 80 mg de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico en 5 mi de DMF seca a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añaden 16 mg de NaH (0,40 mmol). La solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añaden 0,06 mi de cloruro de 3,4-dimetilbencilo y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20 y HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El material bruto está en 5 mi de EtOH y 0,5 mi de NaOH 5 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. Después, el solvente orgánico se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH2CI2 y HCI 1 N. La fase acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se 190 concentra al vacio. El material bruto se purifica por EM/CL, dando 54 mg (56%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99-6,94 (m, 3H), 6,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,33, 4,25 (CAB, 2H, J = 14,8 Hz), 4,07 (s a, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,41 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,32, 3,16 (CAB, 2H, J = 13,8 Hz), 3,03 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,50 (s, 3H). EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C32H36N2O5F3 (m + 1) 585,2576, encontrado 585,2578.
Ejem lo 79 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-fenoxi-bencil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico El compuesto del título se prepara sustanciaimente de acu-erdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo (0,192 g, 52%). Masa [EI+] 581 (M + H)\ [El-] 597 (M-H)".
Ejemplo 80 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trif luorometoxi- benc¡l)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propión¡co El compuesto del título se prepara sustanciaimente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo (0,127 g, 35%). Masa [EI + ] 573 (M + H) + , [El-] 571 (M-H)". 191 Ejemplo 81 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometoxi-bencil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo (0,238 g, 63%). Masa [EI + ] 573 (M + H) + , [El-] 571 (M-H)".
Ejemplo 82 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-met¡l-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 - (4- trifluorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-prop¡ónico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo un sólido espumoso blanco (0,087 g, 6^T%~J^IVlasa G? +"] 591 (M + H)+, [El-] 589 (M-H)\ Ejemplo 83 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-met¡l-1 -(4-metil- bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, 192 produciendo un sólido espumoso blanco (0,022 g, 18%). Masa [EI+] 521 (M + H)\ [El-] 519 (M-H)\ Ejemplo 84 Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-dicloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo un sólido espumoso blanco (0,107 g, 80%). Masa [EI+] 574, 577 (M + H) + , [El-] 573, 575 (M-H)\ Ejemplo 85 Ácido 3-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo un sólido espumoso blanco (0,107 g, 84%). Masa [EI+] 543 (M + H)\ [El-] 541 (M-H)\ Ejemplo 86 Ácido 3-(4-{2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- i l]-etoxi}-f en il)-2-(2-f I u oro-f enoxi)-2-meti I -propión ico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo un sólido espumoso blanco (0,0824 g, 65%). Masa [EI+] 193 543 (M + H)+, [El-] 541 (M-H)\ Ejemplo 87 Ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-n etil-1 -naftalen-2- ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-prop¡ónico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento, produciendo un sólido espumoso blanco (0,0753 g, 58%). Masa [EI+] 543 (M + H) + , [El-] 541 (M-H)\ Ejemplo 88 Ácido 3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propión ico El compuesto del título se prepara sustancialmente de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento y se concentra hasta un aceite que se purifica por EM/CL, produciendo un aceite (25 mg, 25%) EM [EI+] 656 (M + H) + . Estructura confirmada por 'H RMN.
Ejemplo 89 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metM-2-oxo-1 -(4-trif luorometoxi-bencil)- i m id azol idin-4-il]-etoxi}-fen i l)-2-fenoxi -propión ico Se añade NaH (8,8 mg, 0,22 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) a una solución enfriada (0°C) de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi- 194 propiónico (78,5 mg, 0,18 mmol) en DMF (1 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retira del baño de enfriamiento y se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante una hora. Después, la solución se enfría de nuevo a 0°C, se le añade en una única porción bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo (59 µ?, 0,37 mmol), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante una hora. La mezcla de reacción se inactiva con HCI 1 N y se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran hasta un aceite. El producto bruto se disuelve en metanol (5 mi), se trata con NaOH 5 N. (0,5 mi) y se agita durante 14 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración para retirar el metanol, el residuo se reparte entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se ajusta a pH 2 con HCI concentrado y después se extrae con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite que se purifica por EM/CL, produciendo un aceite (33 mg, 31%). EM [EI + ] 573 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 90 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-f luoro-3-trif luorometil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico Se añade NaH (9,2 mg, 0,23 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) a una solución enfriada (0°C) de éster etílico del ácido 2- 195 metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (82,0 mg, 0,19 mmol) en DMF (1 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retira del baño de enfriamiento y se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante una hora. Después, la solución se enfría de nuevo a 0°C, se le añade en una única porción bromuro de 4-f luoro-3-(trif luoromet¡l)bencilo '(148 mg, 0,57 mmol), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante una hora. La mezcla de reacción se inactiva con HCI 1 N y se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran hasta un aceite. El producto bruto se disuelve en metanol (5 mi), se trata con NaOH 5 N. (0,5 mi) y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración para retirar el metanol, el residuo se reparte entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se ajusta a pH 2 con HCI concentrado y después se extrae con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron hasta un aceite que se purifica por EM/CL, produciendo un aceite ( T mg, 37%). EM [EI + ] 575 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 91 Ácido 3-(4-{2-[1 -(3-fluoro-4-trifluorometil-benc¡l)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propión¡co El compuesto del título se prepara sustancialmente como se ha descrito en este documento y se concentra hasta un aceite que se 196 purifica por EM/CL, produciendo un aceite (45 mg, 41%). EM [EI+] 575 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 92 Ácido 2-met¡l-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trif luorometil-bencil) imidazolidi n-4-il]-etoxi}-fe ni l)-2-fenox¡ -propión ico Etapa A Éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(3- trif lu oro metí l-be ncil) -imidazolidi n-4-il]-etoxi}-f en i l)-2-fenoxi- propiónico Se añade NaH (34 mg, 0,84 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) a una solución enfriada (0°C) de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2"tenoxP propiónico (300 mg, 0,70 mmol) en DMF (1,5 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retira del baño de enfriamiento y se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la solución se enfría de nuevo a 0°C, se le añade en una única porción bromuro de 3-(tr¡fluorometil)bencilo (217 mg, 0,91 mmol), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se inactiva con HCI 1 N y se extrae 197 con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. El producto bruto se purifica por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elución, de 5:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:1 de hexanos:acetato de etilo), proporcionando un aceite (273 mg) que es una mezcla del compuesto del título y del correspondiente éster bencílico sustituido en forma de dos compuestos de elusión próxima. EM [EI + ] 585 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Etapa B Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trif luorometil-bencil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-f enoxi-propiónico A una solución de los ésteres obtenidos en la Etapa A (270 mg) en etanol absoluto (4,5 mi) se le añade NaOH 5 N_ (1,9 mi, 9,5 mmol) y la mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 N. y después se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite que se purifica por cromatografía de vaporización 198 instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elución, de 3:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:2 de hexanos:acetato de etilo), produciendo una espuma (78 mg). EM [EI+] 557 (M + H)+. Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 93 Ácido 3-(4-{2-[1-(3,4-dicloro-bencil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico Etapa A Ester etílico del ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-dicloro-bencil)-3-met¡l-2- oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fen i l)-2-metil-2-fenoxi-prop iónico Se añade NaH (34 mg, 0,84 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) a una solución enfriada (0UC) de éster etílico aei acido 27 metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (300 mg, 0,70 mmol) en DMF (1,5 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retira del baño de enfriamiento y se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la solución se enfría de nuevo a 0°C, se le añade en una única porción bromuro de 3,4-diclorobencilo (218 mg, 0,91 mmol), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante 199 2,5 h. La mezcla de reacción se inactiva con HCI 1 N y se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. El producto bruto se purifica por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elución, de 5:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:1 de hexanos:acetato de etilo), proporcionando un aceite (320 mg) que es una mezcla del compuesto del título y del correspondiente éster bencílico sustituido en forma de dos compuestos de elusión próxima. EM [EI+] 586 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Etapa B Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-dicloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico A una solución de los ésteres obtenidos en la Etapa A (320 mg) en etanol absoluto (5,5 mi) se le añade NaOH 5 N. (2,2 mi, 10,9 mmol) y la mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 , y después se extrae con a c e OTfcncfe etilo (2 x 20 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elución: de 3:1 de hexano:acetato de etilo a 1:2 de hexanos:acetato de etilo), produciendo una espuma (180 mg). EM [EI + ] 558 (M + H)+. Estructura confirmada por 1H RMN. 200 Ejemplo 94 Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,5-b/s-trifluoromet¡l-bencil)-3-metil-2-oxo- ¡midazolidi n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico El compuesto del título se preparó usando sustancialmente los procedimientos descritos en este documento.
Ejemplo 95 Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,5-b/s-trifluorometil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico Etapa A Ester etílico del ácido 3-(4-{2-[1 -(3,5-b/s-trif luorometil-bencil)-3- metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fenil)-2-metil-2-fenoxi- propiónico A una suspensión enfriada (0°C) de NaH (41 mg, 1,03 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) en DMF (1,0 mi) se le añade una solución de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (294 mg, 0,69 mmol) en DMF (1,5 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retira del baño de enfriamiento y sé agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, la solución se enfría de nuevo a 0°C, se le añade en una única porción bromuro de 3,5-£>/s(trifluorometil)bencilo (423 mg, 1,38 mmol), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva con HCI 1 N y se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se 201 secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. El producto bruto se purifica por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elución, de 5:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:1 de hexanos:acetato de etilo), proporcionando un aceite (380 mg) que es una mezcla del compuesto del título y del correspondiente éster bencílico sustituido en forma de dos compuestos de elusión próxima. EM [EI+] 653 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Etapa B Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,5-b;'s-tr¡fluorometil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazol¡d¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico A una solución de los ésteres obtenidos en la Etapa A (378 mg) en etanol absoluto (4 mi) se le añade NaOH 5 N. (1,5 mi, 7,5 mmol) y la mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 JN y después se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron ("Ña2S04) y se concentraron hasta un aceite que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elusión, de 3:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:2 de hexanos:acetato de etilo), produciendo una espuma (266 mg). EM [EI+] 625 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN. 202 Ejemplo 96 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-benzoil-bencil)-3-metil-2-oxo-irnidazolidin-4- i l]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenox¡ -propión ico Etapa A Ester etílico del ácido 3-(4-{2-[1 -(4-benzoil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico A una suspensión enfriada (0°C) de NaH (45 mg, 1,1 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) en DMF (0,5 mi) se le añade una solución de éster etílico del ácido 2-met¡l-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-¡midazolid in-4-¡l)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (320 mg, 0,75 mmol) en DMF (1,5 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retira del baño de enfriamiento y se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se enfría de nuevo a 0°C, se le añade en una única porción 4-(bromometil)benzofenona (188 mg, 0,68 mmol), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante una hora. La mezcla de reacción se inactiva con HCI 1 N_ y se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (~Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. El producto bruto se purifica por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elusión, de 2:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:2 de hexanos:acetato de etilo), proporcionando un aceite (46 mg, 10%). EM [EI + ] 621 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN. 203 Etapa B Ácido 3-(4-{2-[1-(4-benzoil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazol¡d¡n-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi -propión ico A una solución del éster obtenido en la Etapa A (46 mg, 0,1 mmol) en etanol absoluto (2 mi) se le añade NaOH 5 N. (0,5 mi, 2,5 mmol) y la mezcla se agita durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 N. y después se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite que se purifica por EM/CL, proporcionando un aceite (26 mg, 7%). EM [EI+] 593 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 97 Ácido 3-(4-{2-[1 - (4-isopropil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico A una suspensión enfriada (0°C) de NaH (24 mg, 0,60 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) en DTVTFH p m G) se le añade una solucícTn de éster etílico del ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (128 mg, 0,30 mmol) en DMF (1,5 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retira del baño de enfriamiento y se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, la solución se enfría de nuevo a 0°C, se le añade en una única porción cloruro de 4-isopropilbencilo (126 mg, 0,75 mmol), el baño de enfriamiento se 204 retira y la mezcla se agita durante 50 minutos. La mezcla de reacción se inactiva con HCI 1 N y se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. El producto bruto se disuelve en etanol (4 mi), se trata con NaOH 5 N_ (1,5 mi) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 N. y después se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite que se purifica por EM/CL, proporcionando una espuma (110 mg, 69%). EM [EI + ] 531 (M + H)+. Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 98 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1 -(6-metil-naftalen-2-ilmetil)-2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico El compuesto del título se preparó sustancialmente como se ha descrito en este documento y se concentró hasta un aceite que se purifica por EM/CL, proporcionando un sóTicTo- b~lanco (&3 mg, 5TT%~)7 EM [EI + ] 553 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN. A una solución del éster obtenido en la Etapa A (69 mg, 0,1 mmol) en metanol (2 mi) se le añade NaOH 5 N. (0,2 mi, 1 mmol) y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 N_ (20 mi) y después se extrae con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta una 205 espuma (62 mg, 100%). EM [EI+] 625 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 99 Ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi- rop¡ónico (diaestereómero 4) Etapa A Ester etílico del ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4- trifluorometil-bencil)-1-imidazolidin-4-¡l]-etox¡}-fenil)-2-fenoxi- propiónico (diaestereómero 4) A una solución de éster etílico del ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (Isómero 2) (43 mg, 0,143 mmol) y 2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etil-éster del ácido tolueno-4-sulfónico (Isómero 2) (72 mg, 0,157 mmol) en DMF (1 mi) a 23°C se le añade Cs2C03 (61 mg, 0,186 mmol) y la suspensión se calienta a 55°C durante 7 horas. La mezcla se enfría y se filtra y la torta de filtro se lava con DMF (10 mi). El filtrado se vierte en FTCT 1 N_ (35 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi) y salmuera (20 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elusión, de 4:1 de hexanos:acetona a 1:1 de hexanos:acetona) proporcionó un aceite (72 mg, 87%) (diaestereómero 4). EM [EI+] 585 (M + H) + . Estructura 206 confirmada por 1H RMN.
Etapa B Ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico A una solución del éster obtenido en la Etapa A (72 mg, 0,12 mmol) en metanol (2 mi) se le añade NaOH 5 N_ (0,5 mi, 2,5 mmol) y la mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 _ (20 mi) y después se extrae con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite (64 mg, 94%) (diaestereómero 4). EM [EI+] 557 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN.
Ejemplo 100 Ácido 2-met¡l-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)- imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoxi-propiónico Etapa A Una solución de yoduro de 3-metil-1 -(4-trifluorometil-bencil)-4-[2-(trifenil-/V5-fosfanil)-etil]-imidazolidin-2-ona bruto (0,65 g, 0,964 mmol) en THF seco (4 mi) se trata con NaH (suspensión al 60% en 207 aceite, 0,081 g, 2,02 mmol) y se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 20 minutos, formando el iluro. Después, a la mezcla del iluro se añade gota a gota una solución de éster etílico del ácido 3-(4-formil-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (0,21 g, 0,672 mmol) en THF (4 mi) a temperatura ambiente y la reacción se agita durante 16 h. La reacción se diluye con Et20 y se lava con HCI 1 N y agua. La fase orgánica se seca (Na2S04) y el solvente se retira al vacío, produciendo el producto bruto que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea usando 6:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,070 g (18%) del éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)- imidazolidin-4-il]-propenil}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. Rf = 0,22 (1:1 de acetona:hexanos). 1H RMN. EM (EN + ) Calculado para C33H36 2O4F3 (M + 1) 581. Encontrado m/z 581 (100%).
Etapa B Una mezcla de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2- oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propenil}-fen¡l)-2- fenoxi-propiónico (0,069 g, 0,119 mmol) y Pd al 10%/C (70 mg) en EtOAc (50 mi) se purga con N2 y después con H2 y después se agita 208 en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtra a través de hyflo y el solvente se retira al vacío, produciendo 0,069 g (100%) de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-¡l]-propil}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. 1H RMN. EM (EN + ) Calculado para CasHaeNaO^ (M + 1 ) 583. Encontrado m/z 583 (100%).
Etapa C Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 - (4-tr¡fluorometil-bencil)-imidazol¡din-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoxi-propiónico (0,062 g, 0,106 mmol) en etanol (8 mi) se trata con NaOH acuoso 5 N (1 mi) y se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría y el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se acidifica con HCI acuoso 1 N~T2"0 mi") y se extrae con CH2CI2- La fase orgánica se seca (Na2S04) y el solvente se retira al vacío, produciendo 0,062 g (100%) de ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C31 H34N2O4F3 (M + 1) 555,2471. Encontrado m/z 555,2459. 209 Ejemplo 101 Ácido 3-(2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-d¡h¡dro-isoindol-2-ilmetil)-4-{2-[3-met¡l- 2-OXO-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fen¡l)- propiónico Etapa A Ester íer-butílico del ácido 3-(2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2- ilmetil)-4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)- ¡midazolidin-4-il]-etoxi}- enil)-propiónico A una solución de éster íer-butílico del ácido 3-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico (57 mg, 0,15 mmol) y 2-[3-metil-2-oxo-1 - (4-trifluorometil-bencir)-imidazoiidin-4^iT etil-éster del ácido tolueno-4-sulfónico (75 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 mi) se le añade Cs2C03 (64 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se calienta a 60°C durante 14 horas. La mezcla se enfría, se diluye con agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de 210 sílice Biotage (gradiente de elusión, de 5:1 a 1:1 de hexanos:acetona) produjo un aceite (72 mg, 73%). EM [EI + ] 666 (M + H)\ Estructura confirmada por 1H RMN.
Etapa B Ácido 3-(2-(1 ,3-dioxo-1,3-dih¡dro-isoindol-2-ilmet¡l)-4-{2-[3-metil- 2-OXO-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)- propiónico Una solución del éster obtenido en la Etapa A (70 mg, 0,10 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mi) y cloruro de metileno (2 mi) se agita a 23°C durante 7 horas. La concentración de la mezcla de reacción dio un aceite que se reparte entre acetato de etilo (20 mi) y agua (25 mi). La fase de acetato de etilo se lava con agua (15 mi) y salmuera (20 mi), se seca (Na2S04) y se concentra hasta un aceite que se purifica por cromatografía sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elución, de cloruro de metileno al 100% a 10:1 de cloruro de metileno: metanol), produciendo un aceite (31 mg, 48%). EM [EI+] 610 (M + Hy^Estructura conflmratía rorH -RM Ejemplo 102 Ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-met¡l-2-oxo-1 -(4-trif luorometil bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil) -propión ico 211 Etapa A Ester metílico del ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4- tr¡flurometil-bencil)-imidazol¡d¡n-4-il]-etoxi}-fen¡l)-propión¡co A una solución de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-propiónico (31 mg, 0,15 mmol) y 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-¡l]-etil-éster del ácido tolueno.-4-sulfónico (75 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 mi) se le añade Cs2C03 (64 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se calienta a 60°C durante 15 horas. La mezcla se enfría, se diluye con agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de sílice Biotage (gradiente de elusión, de 2:1 de hexanos:acetato de etilo a 1:4 de hexanos:acetato de etilo) produjo un aceite (64 mg, 88%). EM [EI+] 493 (M + H) + . Estructura confirmada por H RMN.
Etapa B Ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif lurometil-bencil)- imidazolÍdin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico A una solución del éster obtenido en la Etapa A (61 mg, 0,12 mmol) en metanol (1,5 mi) se le añade NaOH 5 N. (0,3 mi, 1,5 mmol) y la mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en HCI 1 N_ (20 mi) y después se extrae con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se 212 lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta una espuma (56 mg, 97%). EM [EI+] 479 (M + H) + . Estructura confirmada por 1H RMN. emplo 103 La hidantoina del Ejemplo 13 (4,0 g, 16,1 mmol) y cloruro de 3,4-dimetilbencilo (2,5 mi, 17,7 mmol) se agitaron juntos en DMF (100 mi). Se añadieron carbonato potásico -f879~c^6-4T4 nrrnrral-)— y-sulfato de magnesio (3,0 g, 25,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 16 h en un tubo de secado. La reacción se enfrió, se añade lentamente a ácido clorhídrico 1 N (300 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de 213 etilo) dieron la idantoína alquilada deseada (1,6 g). C22H26 2O3 (PM = 366,5); EM (M + , 367,3, M-365,4) Etapa B Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,1 g, 2,4 mmol) en DMF (25 mi) y se enfrió a 0°C en un tubo de secado. Se añade lentamente el producto del Ejemplo 103, Etapa A (0,8 g, 2,2 mmol), disuelto en DMF (5 mi) y se dejó en agitación a 0°C durante 45 min. A la reacción se le añade yodopropano (0,23 mi, 2,4 mmol) y se dejó en agitación durante 2,5 h. Se añade lentamente ácido clorhídrico (1 N) y la reacción se añade a agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y se secaron sobre sulfató socfíco^ ra evaporación d~e"l srrt\rente — —a posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) dieron el producto deseado (0,7 g). C25H32N203 (PM = 408,6); EM (M + , 409,3). 214 Etapa C Se suspendió hidruro de aluminio y litio (0,084 g, 2,2 mmol) en THF (10 mi) y se enfrió a 0°C en un tubo de secado. Se añade lentamente el producto del Ejemplo 103, Etapa B (0,7 g, 1,7 mmol), disuelto en THF (5 mi) y se agitó durante 20 min. Se añade lentamente ácido clorhídrico (5 N, 5 mi) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se añade a agua (40 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y después se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos.acetato de etilo) dieron el producto deseado (0,53 g). C25H32N2O2 (PM = 392,6); EM (M + , 3~9~372~ Etapa D Se agitó tribromuro de boro en cloruro de metileno y se enfrió a 215 0°C. Se añade el producto del Ejemplo 103, Etapa C (0,5 g, 1,3 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añade lentamente metanol (2 mi) y la mezcla se añade a agua que se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sobre salmuera acuosa y después se secaron sobre sulfato sódico: La evaporación del solvente dio el producto bruto deseado (0,5 g). C24H3oN202 (PM = 378,5); E (M + , 379,3).
Etapa E El producto del Ejemplo 103, Etapa D (0,5 g, 1,3 mmol) y 2-bromoisobutirato de etilo (0,57 mi, 3,9 mmol) se agitaron juntos en etanol (15 mi). Se añadieron carbonato potásico (en polvo, Aldrich, 0,72 g, 5,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,16 g, 1,3 mmol) y la mezcla se agito a BU^C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se añade cuidadosamente a ácido clorhídrico 5 N (30 mi) y la solución resultante se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y después se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) dieron el producto deseado (0,48 g). C3oH4o 204 (PM = 492,7); EM (M + , 493,3). 216 Etapa F El producto del Ejemplo 103, Etapa E (0,45 g, 0,91 mmol) se disolvió en dioxano (8 mi), se le añade hidróxido de litio (0,04 g, 1,8 mmol, en 2 mi de agua) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se añade a agua y se lavó con éter. La fase acuosa se hizo ácida con la adición de ácido clorhídrico 5 N que después se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Estas fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la colocación al vacío dieron el producto deseado (0,37 g). C28H36N204 (PM = 464,6); EM (M + , 465,3, M-, 463,4).
BjemproTO" 217 Etapa A La hidantoína del Ejemplo 13 (3,0 g, 12,1 mmol) y bromuro de p-fer-butilbencilo (Aldrich, 2,4 mi, 13,3 mmol) se agitaron juntos en DMF (75 mi). Se añadieron carbonato potásico (en polvo, Aldrich, 6,7 g, 48,4 mmol) y sulfato de magnesio (1,8 g, 15,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 4 h en un tubo de secado. La reacción se enfrió, se añade lentamente a ácido clorhídrico 5 N (100 mi) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) dieron la hidantoína alquilada deseada (2,8 g). C24H30 2O3 (PM = 394,5); EM (395,2, M-, 393,3).
Etapa B Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,1 g, 2,5 mmol) en DMF (25 mi) y se enfrió a 0°C en un 218 tubo de secado. Se añade lentamente el producto del Ejemplo 104, Etapa A (0,9 g, 2,3 mmol), disuelto en DMF (5 mi) y se dejó en agitación a 0°C durante 90 min. A la reacción se le añade yodometano (0,15 mi, 2,5 mmol) y se dejó en agitación durante 30 min. Se añade lentamente ácido clorhídrico (5 N, 1 mi) para interrumpir la reacción a la que después se añade a agua (75 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y después se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) dieron el producto deseado (0,82 g). C25H32 2O3 (PM = 408,6); EM (M + , 409,2) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 104, Etapa B (0,82 g, 2,0 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,114 g, 3,00 mmol), produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,61 g). C25H32N202 (PM = 392,6); EM (M + , 393,1) 219 Etapa D El producto del Ejemplo 104, Etapa C (0,6 g, 1,5 mmol) se agitó en cloruro de metileno (10 mi) y se le añade mediante una jeringa tribromuro de boro (0,28 mi, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se inactivo mediante la adición lenta de metanol. La mezcla se añade a agua (50 mi) y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente dio el producto bruto deseado (0,51 g). C24H3oN202 (PM = 378,5); EM (M + , 379,2) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 104, Etapa D (0,5 g, 1,3 mmol), 2- bromoisobutirato de etilo (0,57 mi, 3,9 mmol), carbonato potásico (en polvo, Aldrich, 0,72 g, 5,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,16 g, 1,3 mmol), produciendo el producto deseado (0,13 g). C30H40N2O4 (PM = 220 492,7); ? (? + , 493,3) Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 104, Etapa E (0,12 g, 0,24 mmol) e hidróxido de litio (0,02 g, 0,72 mmol), produciendo el producto deseado después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío (0,089 g). C28H36N204 (PM = 464,6); EM ( + , 465,1, -, 463,2) 221 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 104, Etapa A (0,9 g, 2,3 mmol), hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,1 g, 2,5 mmol) y yodoetano (0,2 mi, 2,5 mmol), produciendo el producto deseado (0,68 g). C26H34N203 (PM = 422,6); E (M + , 423,2) Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 105, Etapa A (0,68 g, 1,6 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,091 g, 2,4 mmol), produciendo la ¡midazolona deseada en forma de un producto bruto (0,6 g). C26H34N202 (PM = 406,6); EM (M + , 407,1) Etapa C Siguiendo el procedimiento 1 del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 105, Etapa B (0,6 g, 1,5 mmol) y tribromuro de boro (0,28 mi, 3,0 mmol), produciendo el producto 222 bruto (0,52 g). C25H32N2O2 (PM = 392,6); EM (M + , 393,2) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 105, Etapa C (0,5 g, 1,3 mmol), 2- bromoisobutirato de etilo (0,57 g, 3,9 mmol), carbonato potásico (en polvo, Aldrich, 0,72 g, 5,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,16 g, 1,3 mmol), produciendo el producto (0,31 g). C31H42N204 (PM = 506,7); EM (M + , 507,1).
Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 105, Etapa D (0,30 g, 0,59 mmol) e hidróxido de litio (0,04 g, 1,7 mmol), produciendo el producto deseado en forma de una espuma tras la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío (0,244 g). C29H38N204 (PM = 478,6); EM (M + , 479,1 , M-, 477,2) 223 Ejemplo 106 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 104, Etapa A (0,9 g, 2,3 mmol), una dispersión en aceite mineral de hidruro sódico (0,1 g, 2,5 mmol) y yodopropano (0,2 mi, 2,5 mmol), produciendo el producto deseado (0,56 g). C27H36N203 (P = 436,6); EM (M + , 437,2) Siguiendo el procedimiento Ejemplo 103, Etapa C, se 224 usaron el producto del Ejemplo 106, Etapa A (0,56 g, 1,3 mmol) e hidruro de aluminio y litio (Aldrich, 0,076 g, 2,0 mmol), produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,51 g). C27H36N202 (PM = 420,6); EM (M + , 421,1) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 106, Etapa B (0,5 g, 1,2 mmol) y tribromuro de boro (0,23 mi, 2,4 mmol), produciendo el producto bruto (0,45 g). C26H34N202 (PM = 406,6); EM (M + , 407,3) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 106, Etapa C (0,45 g, 1,1 mmol), 2- bromoisobútirato de etilo (0,57 mi, 3,9 mmol), carbonato potásico (0,72 g, 5,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,16 g, 1,3 mmol), 225 produciendo el producto (0,26 g). C32H44 2O4 (PM 521,3) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 106, Etapa D (0,26 g, 0,50 mmol) e hidróxido de litio (0,036 g, 1,5 mmol), produciendo el producto deseado tras la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío (0,184 g). C3oH4oN204 (PM = 492,7); EM (M + , 493,3, M-, 491,4) Ejemplo 107 226 Etapa A La hidantoína del Ejemplo 17, Etapa A (490,6 mg, 0,988 mmol) se disolvió en DMF (10 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. La mezcla se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite, 45,7 mg, 1,14 mmol) y, después de 30 minutos, con yoduro de n-propilo (112 µ?, 1,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y después se vertió en HCI 1 N (50 mi). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (4:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite incoloro (416,1 mg, 78%). C3iH42 206 (PM = 538,69); espectroscopia de masas: (M + NH4+ = 556,3 227 Etapa B Una solución en CH2CI2 (15 mi) del éster de la Etapa A (0,411 g, 0,764 mmol) se enfrió a 0°C y se trató con TFA (2,0 mi, 26 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El solvente se concentró, dando el ácido bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. C27H3 206 (PM = 482,58); espectroscopia de masas: (MhT) = 483,2, (MH") = 481,3 La hidantoína de la Etapa B se disolvió en etanol (15 mi) y se trató con NaBH4 (331 mg, 8,8 mmol). A la mezcla de reacción se le 228 añade más NaBH4 después de 5 h (150 mg, 4,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivo mediante la adición cuidadosa de HCI 5 N (5 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se diluyó con más HCI 5 N (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 2:1 de acetato de etilo:hexano a acetato de etilo al 100% a 9:1 de acetato de etilo: metanol) dio la imidazolona deseada en forma de un sólido blanco (237 mg, al 66% para dos etapas). C27H34N2O5 (PM = 466,58); espectroscopia de masas: (MH + ) = 467,3, (MH-) = 465,3 emplo 108 Etapa A 229 El éster del Ejemplo 14, Etapa F (1,88 g, 0,0050 mol) se disolvió en DMF y se trató con cc-cloro-p-xileno (0,773 g, 0,0055 mol) y K2C03 en polvo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo la hidantoína deseada (2,10 g, 88%). C28H36 2O5 (PM = 480,26); espectroscopia de masas (MH + ) = 480,1 Etapa B Se disolvió hidruro sódico (0,050 g, 070011 m o f )~ ß?G?????d?t??)" y se enfrió a 0°C. Se añade la hidantoína de la Etapa A (0,50 g, 0,0010 mol) en forma de una solución en DMF (10 mi). La mezcla se agitó durante noventa minutos. Se añade yodometano (0,068 mi, 0,0011 mol) y la reacción se agitó durante treinta minutos. Se añade ácido clorhídrico para interrumpir la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró. La purificación del material resultante por cromatografía de vaporización 230 instantánea (10:1 de hexanos:acetato de etilo) dio la hidantoína deseada (0,247 g, 0,0010 mol). CzgHseNzOs (PM = 494,28); espectroscopia de masas ( H + ) = 494,0 Etapa C La hidantoína de la Etapa B (0,247 g, 0,00050 mol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mi), se trató con ácido trifluoroacético (0,269 mi, 0,0035 mol) y se agitó durante una noche. El solvente se concentró y el producto se secó al vacío. C25H30N2O5 (PM = 438,22); espectroscopia de masas (MH + ) = 439 Etapa D El ácido de la Etapa C (0,289, 0,00066 mol) se disolvió en etanol (10 mi) y se trató con borohidruro sódico (0,249 g, 0,0066 mol). Una hora después, se añade más borohidruro sódico (0,249 g) 231 y la reacción se agitó durante una noche. Al día siguiente, se añade más borohidruro sódico (0,249 g) para realizar la reacción. La reacción se dejó en agitación. Al quinto día, a la mezcla de reacción se le añade HCI 5 N (50 mi) seguido de agua (50 mi). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x, 50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo al 100%) dio el ácido deseado en forma de un sólido blanco (0,062 g, 23%). C25H3o 204 (PM = 422,53); espectroscopia de masas (MH + ) = 423,2 emplo 109 Etapa A La hidantoína del Ejemplo 13 (1,0 g, 4,0 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina (0,9 g, 4,4 mmol) y trietilamina (0,4 g, 4,0 mmol) se combinaron en DMF (25 mi). Se añadieron carbonato 232 potásico (2,2 g, 16,0 mmol) y sulfato de magnesio (0,6 g, 5,0 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C, en un tubo de secado, durante una noche. La mezcla de reacción se añade a ácido clorhídrico (1 N, 50 mi) y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y después se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y el lavado con 7:3 de hexano/acetato de etilo produjeron el producto deseado en forma de un sólido (0,8 g). C23H23N3O3 (PM = 389,5); EM (M + , 390,2).
Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 109, Etapa A (0,5 g, 1,3 mmol), fildruro só^i"c1- i("A"ra7i^fY7^¡s ersróTi—ar6 % en a c~e~rt~e~~ G??????G¾G?~ 0?T 6~~ g7 1,4 mmol) y yodopropano (Aldrich, 0,14 mi, 1,4 mmol), produciendo el producto deseado (0,41 g). C26H29 303 (PM = 431,5); EM (M + , 432,1) 233 Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 109, Etapa B (0,4 g, 0,93 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,05 g, 1,4 mmol), produciendo la imídazolona deseada en forma de un producto bruto (0,45 g). C26H29 302 (P = 415,5); EM ( + , 416,2) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el pro d to "cfeTE j e m p lo~ 1097~E fa~pa~~ C~†0T39~¾7~ 0t9~3~ mn-ro )-y tribromuro de boro (0,19 mi, 2,0 mmol), produciendo el producto bruto (0,47 g). C25H27N302 (PM = 401,5); EM (M + , 402,2) Etapa E 234 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 109, Etapa D (0,37 g, 0,93 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (0,48 mi, 3,3 mmol), carbonato potásico (en polvo, Aldrich, 0,58 g, 4,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,18 g, 1,5 mmol), produciendo el producto (0,05 g). C31H37 3O4 (PM = 515,7); EM (M + , 516,3) Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa usaron el producto del Ejemplo 109, Etapa E (0,05 g, 0,1 mmol) e hidróxido de litio (0,07 g, 0,3 mmol), produciendo el producto deseado (0,022 g). C29H33N3O4 (PM = 487,6); EM (M + , 488,3, M-, 4"8"674) emplo 110 235 Etapa A El metoxiéter del Ejemplo 13 (3,0 g, 0,012 mol) se disolvió en DMF y se trató con p-metil-clorobenceno (1,87 g, 0,013 mol) y K2C03 en polvo (6,62 g, 0,048 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos.acetato de etilo) produjo La hidantoina deseado (3,15 g, 75%). C21H24N2O3 (PM = 352,18); espectroscopia de masas (MH + ) = 353 Etapa B La hidantoina de la Etapa A (0,750 g, 0,0021 mol) se disolvió 236 en DMF (5 mi) y se trató con NaH (0,091 g, 0,0023 mol) seguido de 1 -yodo-propano (0,228 mi, 0,0023 mol). La reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo y se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo el producto deseado (0,454 g, 55%). C24H30N2O3 (PM = 394,52); espectroscopia de masas (MH + ) = 395,2 Etapa C Se disolvió hidruro d"e^lTmT¡7T¡o~y~ ?? ¡O~~(O70~6~5"1-g~ 0700? ~7~ u ~5T¡ THF (5 mi). Se añade una solución en THF de la hidantoína de la Etapa B. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 5 N. Después de agitar durante treinta minutos, se añade agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional (0,400 g, 96%). 237 C24H30N2O2 (PM = 378,23); espectroscopia de masas (MH + ) = 379,2 Etapa D El metoxiéter de la Etapa C (0,400 g, 0,001 mol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le añade gota a gota una solución de BBr3 (0,200 mi, 0,002 mol) en cloruro de metileno (5 mi). Después de agitar durante treinta minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol/cloruro de metileno. El solvente se concentró y el material resultante se disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera. Después de la evaporación del solvente, se oETtuvo erfenor~( 73~3~4 g, >2°/?)~? se usó a continuación sin purificación adicional. C23H28N2O2 (PM = 364,22); espectroscopia de masas (MH + ) = 365,2 238 Etapa E El fenol de la Etapa D (0,334 g, 0,00092 mol) se disolvió en EtOH (5 mi) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (0,404 mi, 0,0028 mol), K2C03 en polvo (0,508 g, 0,0037 mol) y MgS04 (0,110 g, 0,00092 mol). La reacción se agitó durante una noche a 55°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en HCI 5 N y se combinó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera y después se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el éster (0,205 g, 46%). C29H38N204 (PM = 478,28); espectroscopia de masas (MH + ) = 479,3 Etapa F 239 El éster de la Etapa E (0,205 g, 0,00043 mol) se disolvió en metanol (4 mi) y se trató con una solución de LiOH en agua (1 mi). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se enfrió y a la solución se le añade agua (20 mi). Después, la solución se acidificó usando HCI 1 N a pH 3 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, produciendo el ácido carboxílico deseado (0,128 g, 66%). C27H34N2O4 (PM = 450,58); espectroscopia de masas (MH*) = 451 ,2 emplo 111 Etapa A 240 La hidantoína del Ejemplo 110, Etapa A (0,748 g, 0,0021 mol) se disolvió en DMF (5 mi) y se trató con NaH (0,091 g, 0,0023 mol) seguido de 1 -yodo-hexano (0,339 mi, 0,0023 mol). La reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (5:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo el producto deseado (0,622 g, 68%). C27H32F2N2O5 (PM = 502,23); espectroscopia de masas (MH + ) = 447,1 Etapa B Se disolvió hidruro de aluminio y litio (0,622 g, 0,0014 mol) en THF (10 mi). Se añade una solución en THF de la hidantoína de la Etapa A. La reacción se agitó durante treinta minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 5 N. Después de agitar durante treinta minutos, se añade agua y la 241 solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional (0,556 g, 95%). C27H32F2 205 (PM = 502,23); espectroscopia de masas (MH + ) = 447,1 Etapa C El metoxiéter de la Etapa B (.0,556 g, 0,0013 mol) se disolvió en cloruro de metileno (7 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le añade gota a gota una solución de BBr3 (0,250 mi, 0,0026 mol) en cloruro de metileno (5 mi)'. Después de agitar durante aproximadamente veiTte miñTTtos, la mezcla- de- re-accrón— se enf rió — a 0°C y se inactivo mediante la adición gota a gota de metanol/cioruro de metileno. El solvente se concentró y el material resultante se disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo el fenol (0,465 g, 88%) y se usó a continuación sin purificación adicional. C22H27 3O2 (PM = 365,48); espectroscopia de masas (MH + ) = 366,3 242 Etapa D El fenol de la Etapa C (0,465 g, 0,0011 mol) se disolvió en EtOH (10 mi) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (0,504 mi, 0,0034 mol), K2C03 en polvo (0,607 g, 0,0044 mol) y MgS04 (0,132 g, 0,0011 mol).' La reacción se agitó durante una noche a 55°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en HCI 5 N y se combinó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera y después se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (3:1 de hexanos:acetato de etilo; 2:1 de hexano sTacetato de etilo) dio el éster ( G72G4? g, 4'2%JT C28H37 3O4 (PM = 479,62); espectroscopia de masas (MH + ) = 480,3 243 Etapa E El éster de la Etapa D (0,241 g, 0,00046 mol) se disolvió en metanol (4 mi) y se trató con una solución de LiOH en agua (1 mi). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se enfrió y a la solución se le añade agua (20 mi). Después, la solución se acidificó usando HCI 1 N a pH = 3 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, produciendo el ácido carboxílico deseado (0,089 g, 40%). C26H33N304 (PM = 451,57); espectroscopia de masas ( H + ) = 452,3 emplo 112 244 Etapa A Una solución en DMF (55 mi) de la hidantoína del Ejemplo 13 (1,92 g, 7,73 mmol) se trató secuencialmente con 2-bromometil-1 -naftaleno (1,87 g, 8,46 mmol), K2C03 (2,2 g, 16 mmol) y MgS04 (2,3 g, 19 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de HCI 1 N (150 mi). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 3:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio la hidantoína alquilada deseada en forma de un sólid~o blanco (1,47 g, 4~9"%~)~ ^ ^^70~(PVr 388,47); espectroscopia de masas: (MH + ) = 389,2, (MH ) 387,2 Etapa B 245 La hidantoina de la Etapa A (637 mg, 1,64 mmol) se disolvió en DMF (20 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. La mezcla se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite, 76,3 mg, 1,91 mmol) y, después de 15 minutos, con yoduro de n-propilo (192 µ?, 1,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y después se vertió en HCI 1 N (100 mi). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (4:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite amarillento (693 mg, 98%). C27H30N2O3 (PM = 430,55); espectroscopia de masas : (MH + ) = 431,2 A una suspensión de LAH (99,3 mg, 2,6 mmol) en THF (10 mi) a 0°C en una atmósfera de N2 se le añade La hidantoina de la Etapa B (0,693 g, 1,61 mmol) en forma de una solución en THF (10 mi). Después de 15 minutos, la reacción se interrumpió mediante la 246 adición de HCI 5 N (5 mi) en THF (5 mi), se agitó durante 30 minutos y después se diluyó con H20 (75 mi). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando la imidazolona deseada. El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional. C27H30N2O2 (PM = 414,55); espectroscopia de masas: (MH + ) = 415,2 Etapa D La imidazolona de la Etapa C se disolvió en CH2CI2 (15 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. Se añade gota a gota BBr3 (475 µ?, 5,0 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la solución se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo mediante la adición gota a gota de una solución de metanol (4 mi) en CH2CI2 (12 mi). La mezcla resultante se extrajo con H20 (50 mi). El extracto acuoso se lavó con CH2CI2 (50 mi) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el fenol deseado en forma de un aceite. El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional. C26H28N202 (PM = 400,53); 247 espectroscopia de masas: (MH + ) = 401,2, (MH~) = 399,3 Etapa E Una solución en etanol (15 mi) del fenol de la Etapa D se trató secuencialmente con 2-bromoisobutirato de etilo (900 µ?, 6,6 mmol), K2C03 (1,0 g, 7,2 mmol) y MgS04 (1,0 g, 8,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55-65°C durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de HCI 1 N (5 mi) y después se vertió en más HCI 1 N (50 mi). La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación po cromatografía (gradiente: de 2? a ??? cTe hexanos:acetato de etilo) dio el éster deseado en forma de un aceite ligeramente amarillo (536,4 mg, al 65% para 3 etapas). C32H38N2O4 (PM = 514,67); espectroscopia de masas: (MH*) = 515,4 248 Etapa F Una solución en dioxano (10 mi) del éster de la Etapa E (516,5 mg, 1,0 mmol) se trató con una solución acuosa (5 mi) de LiOH (88 mg, 3,7 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h y después el solvente se concentró y el aceite resultante se diluyó con H20 (50 mi) y se extrajo con Et20 (50 mi). El extracto acuoso se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml)U. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el ácido carboxílico deseado en forma de un sólido parecido a una espuma ligeramente amarillo (392,8 mg, 81%). C3oH34 204 (P = 486,62); espectroscopia de masas: (MHT) = 487,2, (MH~) = 485,4 249 Etapa A El metoxiéter del Ejemplo 13 (1,0 g, 0,0040 mol) se disolvió en DMF y se trató con 3,5-difluoro-bromobenceno (0,574 mi, 0,0044 mol) y K2C03 en polvo (2,20 g, 0,0080 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo y se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexanos:acetato de etilo; 4:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo la hidantoína deseada (0,710 g, 46%). C20H20F2N2O3 (PM = 3664,14); espectroscopia de masas (MH + ) = 375,1 Etapa B 250 La hidantoína de la Etapa A (0,710 g, 0,0019 mol) se disolvió en DMF (10 mi) y se trató con NaH (0,084 g, 0,0021 mol) seguido de 1 -yodo-propano (0,200 mi, 0,0021 mol). La reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo el producto deseado (0,742 g, 94%). C23H26F2N203 (PM = 416,19); espectroscopia de masas ( H + ) = 417 Etapa C Se disolvió hidruro de aluminio y litio (0,742 g, 0,0018 mol) en THF (7 mi). Se añade una solución en THF de la hidantoína de la Etapa B. La reacción se agitó durante noventa minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 5 N. Después de agitar durante treinta minutos, se añade agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. El producto 251 bruto se usó a continuación sin purificación adicional (0,690 g, 96%). C23H26F2 2O2 (PM = 400,20); espectroscopia de masas (MH + ) = 401 Etapa D El metoxi-éter de la Etapa C (0,690 g, 0,0017 mol) se disolvió en cloruro de metileno y se enfrió a 0°C. A esta solución se le añade gota a gota una solución de BBr3 (0,326 mi, 0,0035 mol) en cloruro de metileno. Después de agitar durante aproximadamente treinta minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo mediante la adición gota a gota de metanol/cloruro de metileno. El solvente se concentró y el material resultante se disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo el fenol (0,550 g, 84%) y se usó a continuación sin purificación adicional. C22H24F2N2O2 (PM = 386,18); espectroscopia de masas (MH + ) = 387,2 252 Etapa E El fenol de la Etapa D (0,055 g, 0,0014 mol) se disolvió en EtOH (7 mi) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (0,627 mi, 0,0043 mol), K2C03 en polvo (0,773 g, 0,0056 mol) y MgS04 (0,168 g, 0,0014 mol). La reacción se agitó durante una noche a 77°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en HCI 5 N y se combinó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera y después se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el éster (0,135 g, 19%). C28H34F2N2O4 (PM = 500,25); espectroscopia de masas (MH + ) = 501,2 Etapa F 253 El éster de la Etapa D (0,135 g, 0,00027 mol) se disolvió en metanol (4 mi) y se trató con una solución de LiOH en agua (1 mi). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se enfrió y a la solución se le añade agua. Después, la solución se acidificó usando HCI 1 N a pH = 3 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, produciendo el ácido carboxílico deseado. C26H3oF2N204 (PM = 472,22); espectroscopia de masas (MH + ) = 473,1 emplo 11 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 103, Etapa A (1,0 g, 2,7 mmol), hidruro sódico (Aldrich, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,12 g, 3,0 mmol) y (bromometil)ciclopropano (Aldrich, 0,29 mi, 3,0 mmol), produciendo el producto deseado (1,05 g). C26H32N2O3 (PM = 420,6); EM (M + , 421 ,2) 254 Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 114, Etapa A (1,0 g, 2,4 mmol) e hidruro de aluminio y litio (Aldrich, 0,14 g, 3,6 mmol, produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,94 g). C26H32N2O3 (PM = 404,6); EM (M + , 405,2) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 114, Etapa B (0,9 g, 2,2 mmol) y tribromuro de boro (Aldrich, 0,47 mi, 5,0 mmol), produciendo el producto bruto (0,9 g). C25H3oN202 (PM = 390,5); EM (M + , 391,2, M-, 389,4) 255 Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 114, Etapa C (0,8 g, 2,0 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (Aldrich, 0,9 mi, 6,0 mmol), carbonato potásico (en polvo, Aldrich, 1,1 g, 8,0 mmol) y sulfato de magnesio (Mallinkrodt, 0,3 g, 2,5 mmol), produciendo el producto (0,7 g). C31H40N2O4 (PM = 504,7); EM (M + , 505,4) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 114, Etapa D (0,7 g, 1,4 mmol), hidróxido de litio (0,07 g, 2,8 mmol), metanol (8 mi) y agua (2 mi), produciendo el producto deseado en forma de una espuma después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío (0,295 g). C29H36 2O4 (PM = 476,6); EM (M + , 477,3, M-, 475,2). 256 Ejemplo 115 Etapa A Una solución en DMF (20 mi) de la hidantoína del Ejemplo 13 (960,6 mg, 3,87 mmol) se trató secuencialmente con bromuro de bencilo (507 µ?, 4,26 mmol), K2C03 (1,2 g, 8,7 mmol) y MgS04 (1,2 g, 10,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de HCI 1 N (55 mi). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 3:1 a 2:1 de hexanos:acetato de etilo) dio La hidantoína alquilado deseado en 257 forma de un sólido blanco (932,3 mg, 71%). C2oH22N203 (PM = 338,41); espectroscopia de masas: (MH + ) = 339,1, ( H-) = 337,2 Etapa B La hidantoína de la Etapa A (897,8 mg, 2,65 mmol) se disolvió en DMF (15 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. La mezcla se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite, 125,5 mg, 3,0 mmol) y, después de 10 minutos, con yoduro de n-propilo (297 µ?, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos y después se inactivo mediante la adición de H20 (0,5 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla se vertió en HCI 1 N (50 mi). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 5:1 a 3:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite amarillento (951,7 mg, 94%). C23H28N203 (PM = 380,49); espectroscopia de masas: (MH + ) = 381 ,1 258 Etapa C La hidantoína de la Etapa B (938,4 mg, 2,47 mmol) se disolvió en THF (20 mi) y se enfrió a 09°C en una atmósfera de N2. Se añade en una porción LAH (145,7 mg, 3,8 mmol) y, después de 30 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 5 N (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con H20 (150 m) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando la imidazolona deseada (871,3 mg, 97%). El producto se usó a continuación sin purificación adicional. C23H28N2O2 (PM = 364,49); espectroscopia de masas: (MH + ) = 365,3 259 La ¡midazolona de la Etapa C (845,6 mg, 2,32 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. Se añade gota a gota BBr3 (1,0 mi, 10,6 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la solución se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo mediante la adición lenta de una solución de metanol (1 mi) en CH2CI2 (10 mi). Se añade más metanol:CH2CI2 (1:1, 10 mi) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con H20 (50 mi). El extracto acuoso se lavó con CH2CI2 (50 mi) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron, dando el fenol deseado en forma de una espuma (782,9 mg, 96%). El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional. C22H26N202 (PM = 350,46); espectroscopia de masas: (MH + ) = 351,3, (MH ) = 349,0 Etapa E Una solución en etanol (20 mi) del fenol de la Etapa D (775 mg, 2,21 mmol) se trató secuencialmente con 2-bromoisobutirato de etilo 260 (900 µ?, 6,6 mmol), K2C03 (1,5 g, 10,9 mmol) y MgS04 (1,6 g, 13,3 mmol). la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 10:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el éster deseado en forma de un aceite ligeramente amarillo (659,0 mg, 64%). C28H36N2O4 (PM = 464,61); espectroscopia de masas: (Mhf ) =465,2 Etapa F Una solución en dioxano (15 mi) del éster de la Etapa E (633,5 mg, 1,4 mmol) se trató con una solución acuosa (5 mi) de LiOH (100 mi, 4,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El solvente se concentró y el aceite resultante se diluyó con H20 (50 mi) y se extrajo con Et20 (50 mi). El extracto acuoso se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el ácido carboxílico deseado en forma de un sólido parecido a una espuma ligeramente 261 amarillo ( 539,9 mg, 91%). C26H32N2O4 (PM = 436,56); espectroscopia de masas: ( H + ) = 437,3, (MH") = 435,1 emplo 116 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 16, Etapa A (0,5 g, 1,0 mmol), hidruro sódico (Aldrich, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,05 g, 1,1 mmol) y bromoetilmetiléter (Aldrich, 0,1 mi, 1,1 mmol), produciendo el producto deseado (0,41 g). C32H44 2O6 (PM = 552,7); 1H RMN 262 Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 116, Etapa A (0,4 g, 0,72 mmol) y ácido trifluoroacético (2 mi), produciendo el producto deseado (0,36 g). C28H36N206 (PM = 496,6); EM (M + , 497,3) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 116, Etapa B (0,36 g, 0,72 mmol) y borohidruro sódico (0,54 g, 15,4 mmol), produciendo el producto deseado después de la cromatografía de vaporización instantánea (cloruro de metileno:metanol) (0,032 g, 22%). C28H36N2O5 (PM = 480,6); EM ( + , 481,1, M-, 479,0) 263 Ejemplo 117 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 103, Etapa A (1,0 g, 2,7 mmol), hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,12 g, 3,0 mmol) y yodometano (0,19 mi, 3,0 mmol), produciendo el producto deseado (1,1 g). C23H28N203 (PM = 380,5); EM (M + , 381,2) Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 117, Etapa A (1,0 g, 2,7 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,16 g, 4,1 mmol), produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,92 g). C23H28N202 (PM = 364,5); EM (M + , 365,2) 264 Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 117, Etapa B (0,92 g, 2,5 mmol) y tribromuro de boro (0,47 mi, 5,0 mmol), produciendo el producto bruto (0,86 g). C22H26N202 (PM = 350,5); EM (M + , 351,2, M-, 349,3) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 117, Etapa C (0,85 g, 2,4 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (1,1 mi, 7,2 mmol), carbonato potásico (1,3 g, 9,6 mmol) y sulfato de magnesio (0,4 g, 3,0 mmol), produciendo el producto (0,75 g). C28H36N204 (PM = 464,6); EM (M + , 465,3) Etapa E 265 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 117, Etapa D (0,04 g, 0,04 mmol), hidróxido sódico (2 N, 1 mi) y metanol (4 mi), produciendo el producto deseado después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacio (0,0095 g). C26H32 2O4 (PM = 436,6); EM (M + , 437,3, M-, 435,1) emplo 118 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, se usaron la hidantoína del Ejemplo 13 (10 g, 4,0 mmol), bromuro de 3-clorobencilo (0,67 mi, 4,4 mmol), carbonato potásico (2,2 g, 16,0 mmol) y sulfato de magnesio (0,6 g, 5,0 mmol), produciendo el producto deseado (0,8 g). C2oH21N203CI (PM = 372,9); EM (M + , 373,2) 266 Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 118, Etapa A (0,75 g, 2,00 mmol), hidruro sódico (0,12 g, 3,0 mmol) y yodopropano (0,29 ml, 3,0 mmol), produciendo el producto deseado (0,55 g). C23H27N2O3CI (PM = 414,9); EM (M + , 415,1) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 118, Etapa B (0,5 g, 1,2 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,07 g, 1,8 mmol), produciendo la ¡midazolona deseada en forma de un producto bruto (0,5 g). C23H27N202CI (PM = 389,9); EM (M + , 390,2) 267 Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 118, Etapa C (0,5 g, 1,3 mmol) y tribromuro de boro (0,34 mi, 3,5 mmol), produciendo el producto bruto (0,5 g). C22H25N202CI (PM = 384,9); EM (M + , 385,2) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 118, Etapa D (0,5 g, 1,3 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (0,57 mi, 3,9 mmol), carbonato potásico (0,7 g, 5,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,1 g, 1,5 mmol), produciendo el producto (0,21 g). C28H35N2O4CI (PM = 499,1); EM (M + , 499,2) 268 Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 118, Etapa E (0,2 g, 0,4 mmol), hidróxido sódico (2 N, 4 mi) y metanol (10 mi), produciendo el producto deseado después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío (0,163 g). C26H31 204CI (PM = 471,0)'; 1H RMN emplo 119 269 El metoxiéter del Ejemplo 13 (1,0 g, 0,004 mol) se disolvió en DMF y se trató con 3,4-difluoro-bromobenceno (0,568 mi, 0,0044 mol) y K2C03 en polvo (2,20 g, 0,0080 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexanos:acetato de etilo; 1:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo La hidantoína deseado (0,530 g, 35%). C20H20F2N2O3 (PM = 374,14); espectroscopia de masas (MH + ) = 375,2 Etapa B La hidantoína de la Etapa A (0,530 g, 0,00141 mol) se disolvió en DMF (5 mi) y se trató con NaH (0,062 g, 0,00156 mol) seguido de 1 -yodo-propano (0,152 mi, 0,00156 mol). La reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se combinó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de 270 vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo el producto deseado (0,505 g, 86%). C23H26F2N203 (PM = 416,19); espectroscopia de masas (MH + ) = 417,2 Etapa C Se disolvió hidruro de aluminio y litio (0,0609 g, 0,0018 mol) en THF (5 mi). Se añade una solución en THF de la hidantoína (0,505 g, 0,0012 mol) de la Etapa B. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 5 N. Después de agitar durante treinta minutos, se añade agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera y después se secó y se concentró. El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional (0,483 g, 100%). C23H26F2 2O2 (PM = 400,20); espectroscopia de masas (MH + ) = 401 271 Etapa D El metoxiéter de la Etapa C (0,483 g, 0,0012 mol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le añade gota a gota una solución de BBr3 (0,228 mi, 0,0024 mol) en cloruro de metileno (5 mi). Después de agitar durante aproximadamente treinta minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo mediante la adición gota a gota de metanol/cloruro de metileno. El solvente se concentró y el material resultante se disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo el fenol (0,438 g, 95%) y se usó a continuación sin purificación adicional. C22H24F2N2O2 (PM = 386,18); espectroscopia de masas (MH + ) = 387,2 Etapa E 272 El fenol de la Etapa D (0,438 g, 0,00110 mol) se disolvió en EtOH (7 mi) y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (0,500 mi, 0,0034 mol), K2C03 en polvo (0,607 g, 0,0044 mol) y MgS04 (0,132 g, 0,00110 mol). La reacción se agitó durante una noche a 77,7°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en HCI 5 N y se combinó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera y después se concentró a sequedad. La- purificación por cromatografía de vaporización instantánea (1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el éster (0,267 g, 49%). C28H34F2N2O4 (PM = 500,59); espectroscopia de masas (MH + ) = 501,3 Etapa F El éster de la Etapa E (0,253 g, 0,00050 mol) se disolvió en metanol (4 mi) y se trató con una solución de LiOH en agua (1 mi). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se enfrió y a la solución se le añade agua (20 mi). Después, la solución se acidificó usando HCI 1 N a pH = 3 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, produciendo el ácido carboxílico deseado (0,112 g, 47%). C26H30F2N2O4 (PM = 472,22); 273 espectroscopia de masas (MH + ) = 473,2 Ejemplo 120 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, se usaron la hidantoína del Ejemplo 13 (1,0 g, 4,0 mmol), bromuro de 3,4-diclorobencilo (0,8 mi, 4,4 mmol), carbonato potásico (2,2 g, 16,0 mmol) y sulfato de magnesio (0,6 g, 5,0 mmol), produciendo el producto deseado (1,03 g). C2oH2o 203CI2 (PM = 407,3); H R N Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se 274 usaron el producto del Ejemplo 120, Etapa A (1,0 g, 2,46 mmol), hidruro sódico (0,11 g, 2,7 mmol) y yodopropano (0,26 mi, 2,71 mmol), produciendo el producto deseado (0,91 g). C23H26 2O3CI2 (PM = 449,4); EM (M + , 449,1, 451,1) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 120, Etapa B (0,9 g, 2,0 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,11 g, 3,0 mmol), produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,85> g). C23H26N202Cl2 (PM = 433,4); EM (M + , 433,1, 435,1) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 120, Etapa C (0,85 g, 2,0 mmol) y tribromuro de boro (0,6 mi, 6,0 mmol), produciendo el producto bruto. 275 C22H24N202CI2 (PM = 419,4); EM (M + , 419,1, 421,1).
Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 120, Etapa D (0,8 g, 1,9 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (0,83 mi, 5,7 mmol), carbonato potásico (1,0 g, 7,6 mmol) y sulfato de magnesio (0,3 g, 2,5 mmol), produciendo el producto (0,48 g). C2SH34N204CI2 (PM = 533,5); EM (M + , 533,2, 535,2).
Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 120, Etapa E (0,48 g, 0,9 mmol), hidróxido de litio (0,04 g, 1,8 mmol), metanol (8 mi) y agua (2 mi), produciendo el producto deseado después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío (0,45 g). C26H3oN204CI2 (PM = 276 505,5); ?? (? + , 505,2, 507,2) emplo 121 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, se usaron la hidantoína del Ejemplo 13 (1,0 g, 4,0 mmol), bromuro de 4-fluorobencilo (0,52 mi, 4,4 mmol), carbonato potásico (2,2 g, 16,0 mmol) y sulfato de magnesio (0,6 g, 5,0 mmol), produciendo el producto deseado (1,0 g). C2oH21N203F (PM = 356,4); EM (M + , 357,2) Etapa B 277 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 121, Etapa A (1,0 g, 2,8 mmol), hidruro sódico (0,12 g, 3,1 mmol) y yodopropano (0,3 mi, 3,1 mmol), produciendo el producto deseado (0,85 g). C23H27N2O3F (PM = 398,5); EM (M + , 399,2) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 121, Etapa B (0,85 g, 2,1 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,12 g, 3,2 mmol), produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,64 g). C23H27N2O2F (PM = 382,5); EM (M + , 383,2) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se 278 usaron el producto del Ejemplo 121, Etapa C (0,64 g, 1,7 mmol) y tribromuro de boro (0,49 mi, 5,1 mmol), produciendo el producto bruto. C22H25N202F (PM = 368,5); EM (M + , 369,2) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 121, Etapa D (0,62 g, 1,7 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (0,74 mi, 5,1 mmol), carbonato potásico (0,9 g, 6,8 mmol) y sulfato de magnesio (0,3 g, 2,5 mmol), produciendo el producto (0,49 g). C28H35N204F (PM = 482,6) EM (M + , 483,3) Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 121, Etapa E (0,49 g, 1,0 mmol), hidróxido sódico (2 N, 2 mi) y metanol (8 mi), produciendo el 279 producto deseado después de la evaporación el solvente y el emplazamiento al vacío (0,4 g). C26H31 2O4F (PM = 454,6); EM (M + , 455,3, M-, 453,1) Ejemplo 122 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, se usaron la hidantoína del Ejemplo 13 (1,0 g, 4,0 mmol), bromuro de 3,5-b/s-trifluorometilbencilo (0,78 mi, 4,4 mmol), carbonato potásico (2,2 g, 16,0 mmol) y sulfato de magnesio (0,6 g, 5,0 mmol), produciendo el producto deseado (0,85 g). C22H2oN203F6 (PM = 474,4); EM (M + , 475,1) 280 Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 122, Etapa A (1,5 g, 3,2 mmol), hidruro sódico (0,13 g, 3,5 mmol) y yodopropano (0,34 mi, 3,5 mmol), produciendo el producto deseado (1,0 g). C25H26N203Fe (PM = 516,5); EM (M + , 517,2) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 122, Etapa B (1,0 g, 1,9 mmol) e hidruro de litio y aluminio (0,11 g, 2,9 mmol); produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,84 g). C25H26N202F6 (PM = 500,5); EM (M + , 501,2) 281 Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 122, Etapa C (0,84 g, 1,7 mmol) y tribromuro de boro (0,49 mi, 5,1 mmol), produciendo el producto bruto. C24H24N202F6 (PM = 486,5); EM (M + , 487,2) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 122, Etapa D (0,62 g, 1,7 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (0,74 mi, 5,1 mmol), carbonato potásico (0,9 g, 6,8 mmol) y sulfato de magnesio (0,3 g, 2,5 mmol), produciendo el producto (0,57 g). C3oH34N204F6 (PM = 600,6); EM (M + , 601,3). 282 Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 122, Etapa E (0,57 g, 0,9 mmol), hidróxido sódico (2 N, 2 mi) y metanol (8 mi), produciendo el producto deseado después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío (0,54 g). C28H3oN204Fe (P = 572,6); EM (M + , 573,3, M-, 571,1) 283 Una solución en DMF (50 mi) de la hidantoína del Ejemplo 13 (1,22 g, 4,2 mmol) se trató secuencialmente con bromuro de fenetilo (574 µ?, 4,2 mmol), K2C03 (1,3 g, 9,4 mmol) y MgS04 (1,8 g, 15 mmol). la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con HCI 1 N (200 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 200 mi). El extracto orgánico se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía (gradiente: de 2:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio La hidantoína alquilado deseado en forma de un sólido blanco (766,6 mg, 52%). C2iH24 203 (PM = 352,44); espectroscopia de masas: (MH + ) = 353,2, (MH") = 351,3 Etapa B La hidantoína de la Etapa A (761,5 mg, 2,16 mmol) se disolvió en DMF (15 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. La mezcla se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 101 mg, 2,52 mmol) y, después de 15 minutos, se le añade yoduro de n-propilo (243 µ?, 2,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y después se vertió en HCI 1 N 284 (100 mi). La solución resultante se extrajo con éter dietílico y el extracto orgánico se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía (gradiente: de 5:1 a 3:1 de hexano:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite incoloro (720,8 mg, 85%). C24H30N2O3 (PM = 394,52); espectroscopia de masas: ( H + ) = 395,3 Etapa C La hidantoína de la Etapa B (704,9 mg, 1,79 mmol) se disolvió en THF (20 mi) y se enfrió a 0°C. Se añade en una porción LAH (68 mg, 1,79 mmol) y, después de 45 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 5 N (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con H20 (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando la imidazolona deseada (667,6 mg, 99%). El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional. C24H30N2O2 (PM = 378,52); espectroscopia de masas: (MH + ) = 379,2 285 Etapa D La imidazolona de la Etapa C (659,4 mg, 1,74 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y se enfrió a 0°C. Se añade gota a gota BBr3 (823 µ?, 8,70 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo mediante la adición lenta de una solución de metanol:CH2CI2 (1:4). La mezcla resultante se extrajo con H20 (50 mi). El extracto acuoso se lavó con CH2CI2 (50 mi) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el fenol deseado en forma de una espuma. El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional. C23H28N202 (PM = 364,49); espectroscopia de masas: (MH + ) = 365,3, (MH ) = 363,3 286 Etapa E Una solución en DMF (20 mi) del fenol de la Etapa D se trató secuencialmente con 2-bromoisobutirato de etilo (725 µ?, 5,35 mmol), K2C03 (1,2 g, 8,7 mmol) y MgS04 (1,2 g, 10 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55-65°C durante dos días. La reacción se interrumpió con HCI 1 N (100 mi) y después se extrajo con éter dietílico (2 x 70 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 2:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el éster deseado en forma de un aceite ligeramente amarillo (325,6 mg, al 39% para dos etapas). C29H38 204 (PM = 478,64); espectroscopia de masas: (MH + ) = 479,4 r 287 Etapa F Una solución en dioxano (10 mi) del éster de la Etapa E (317,6 mg, 0,66 mmol) se trató con una solución acuosa (5 mi) de LiOH (53 mg, 2,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente se concentró y el aceite resultante se diluyó con H20 (50 mi) y NaOH 1 N (10 mi) y después se extrajo con Et20 (50 mi). El extracto acuoso se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el ácido carboxílico deseado en forma de un sólido parecido a una espuma (253,6 mg, 85%). C27H34 2O4 (PM = 450,58); espectroscopia de masas: (MH + ) = 451,3, ( H") = 449,1 288 emplo 124 Etapa A Una solución en DMF (50 mi) de la hidantoína del Ejemplo 13 (1,02 g, 4,1 mmol) se trató con una solución en DMF (10 mi), bromuro de 4-¡sopropilbencilo (0,693 g, 4,1 mmol) seguido de K2C03 (1,2 g, 8,7 mmol) y MgS04 (1,2 g, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se vertió en HCI 1 N (150 mi) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 3:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio la hidantoína alquilada deseada en 289 forma de un sólido blanco (842,5 mg, 54%). C23H28 2O3 (PM = 380,49); espectroscopia de masas: (MH + ) = 381,3, (MH ) = 379,1 Etapa B La hidantoína de la Etapa A (827,3 mg, 2,17 mmol) se disolvió en DMF (15 mi) y se enfrió a 0°C. La mezcla se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 106 mg, 2,65 mmol) y, después de 15 minutos, se le añade yoduro de n-propilo (244 µ?, 2,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y después se vertió en HCI 1 N (100 mi). La solución resultante se extrajo con éter dietílico y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía (gradiente: de 5:1 a 3:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite incoloro (705,3 mg, 77%). C26H34N203 (PM = 422,57); espectroscopia de masas: (MH + ) = 423,3 290 Etapa C La hidantoína de la Etapa B (687,0 mg, 1,63 mmol) se disolvió en THF (20 mi) y se enfrió a 0°C. Se añade en una porción LAH (63 mg, 1,66 mmol) y, después de 45 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 5 N (5 mi) en THF (10 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con H20 (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron, dando la imidazolona deseada (640,1 mg, 97%). El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional. C26H3 N2O2 (PM = 406,57); espectroscopia de masas: (MH + ) = 407,2 Etapa D 291 La imidazolona de la Etapa C (630,8 mg, 1,55 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y se enfrió a 0°C. Se añade gota a gota BBr3 (733 µ?, 7,75 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo mediante la adición de una solución de metanol:CH2CI2 (1 :4). La mezcla resultante se lavó con CH2CI2 (50 mi) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el fenol deseado en forma de una espuma. El producto bruto se usó a continuación sin purificación adicional. C25H32N202 (PM = 392,55); espectroscopia de masas: (MH + ) = 393,3, (MH~) = 391,4 Etapa E Una solución en DMF (20 mi) del fenol de la Etapa D se trató secuencialmente con 2-bromoisobutirato de etilo (650 µ?, 4,8 mmol), K2C03 (1,1 g, 8,0 mmol) y MgS04 (1,1 g, 9,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55-65°C durante dos días. La reacción se interrumpió con HCI 1 N (100 mi) y después se extrajo con éter 292 d ¡etílico (2 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (gradiente: de 2:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el éster deseado en forma de un aceite ligeramente amarillo (202,1 mg, al 26% para dos etapas): C27H42 2O4 (PM = 506,69); espectroscopia de masas: ( H + ) = 507,4 Etapa F Una solución en dioxano (10 mi) del éster de la Etapa E (194,5 mg, 0,43 mmol) se trató con una solución acuosa (5 mi) de LiOH (45 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente se concentró y el aceite resultante se diluyó con H20 (50 mi) y NaOH 1 N (1 mi) y después se extrajo con Et20 (50 mi). El extracto acuoso se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el ácido carboxílico deseado en forma de un sólido parecido a una espuma (163,0 mg, 79%). C29H38N2O4 (PM = 478,64); 293 espectroscopia de masas: (MhT) = 479,3, (MH ) = 477,1 Ejemplo 125 Etapa A Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, se usaron La hidantoína del Ejemplo 13 (1,0 g, 4,0 mmol), cloruro de 4-etilbencilo (0,7 mi, 4,4 mmol), carbonato potásico (2,2 g, 16,0 mmol) y sulfato de magnesio (0,6 g, 5,0 mmol), produciendo el producto deseado (0,9 g) C22H26N203 (PM = 366,5); EM (M-, 365,1) Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se 294 usaron el producto del Ejemplo 125, Etapa A (0,9 g, 2,5 mmol), hidruro sódico (0,12 g, 2,8 mmol) y yodopropano (0,3 mi, 2,8 mmol), produciendo el producto deseado (0,77 g). C25H32N203 (PM = 408,6); EM (M + , 409,3) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 125, Etapa B (0,76 g, 1,9 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,11 g, 2,9 mmol), produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,72 g). C25H32N202 (PM = 392,6); EM (M + , 393,3) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 125, Etapa C (0,72 g, 1,8 mmol) y tribromuro de boro (Aldrich, 0,52 g, 5,4 mmol), produciendo el 295 producto bruto. C24H3oN202 (PM = 378,5); EM (M + , 379,2) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 125, Etapa D (0,68 g, 1,8 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (0,83 mi, 5,4 mmol), carbonato potásico (1,0 g, 7,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,36 g, 3,0 mmol), produciendo el producto (0,29 g). C3oH40N204 (PM = 492,7); EM (M + , 493,3) Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 125, Etapa E (0,49 g, 1,0 mmol), hidróxido sódico (2 N, 1 mi) y metanol (4 mi), produciendo el producto deseado después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío. C28H36N204 (PM = 464,6); EM (M + , 465,2, M-, 463,4) 296 emplo 126 Etapa A El producto del Ejemplo 16, Etapa A (0,6 g, 1,2 mmol), clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (0,2 mi, 1,3 mmol) y trietilamina (0,2 mi) se agitaron juntos en DMF (20 mi). Se añadieron carbonato potásico (0,7 g, 4,8 mmol) y sulfato de magnesio (0,2 g, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añade cuidadosamente a ácido clorhídrico 1 N (50 mi) y la solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera acuosa y después se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) dieron el producto deseado (0,42 g). C35H43 3O5 (PM = 585,8); EM (M + , 586,3) 297 Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 126, Etapa A (0,4 g, 0,7 mmol) y ácido tr¡f|uoroacético (2 mi), produciendo el producto deseado. C31H35N3O5 (PM = 529,6); EM (M + , 530,4) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 126, Etapa B (0,35 g, 0,7 mmol) y borohidruro sódico (0,28 g, 7,5 mmol), produciendo el producto deseado después de la cromatografía de vaporización instantánea (cloruro de metileno:metanol). C31H35N3O4 (PM = 513,6); EM (M + , 514,4, M-, 512,2) 298 Ejemplo 127 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa A, se usaron la hidantoína del Ejemplo 13 (1,0 g, 4,0 mmol), yodopropano (0,43 mi, 4,4 mmol), carbamato potásico (2,2 g, 16,0 mmol) y sulfato de magnesio (0,6 g, 5,0 mmol), produciendo el producto deseado (0,95 g). C16H22N203 (PM = 290,4); EM (M + , 291,2) Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa B, se usaron el producto del Ejemplo 127, Etapa A (0,9 g, 3,1 mmol), 299 hidruro sódico (0,13 g, 3,4 mmol) y cloruro de 3,4-dimetilbencilo (0,5 mi, 3,4 mmol), produciendo el producto deseado (1,1 g). C25H32N2O3 (PM = 408,6); EM (M+, 409,3) Etapa C Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa C, se usaron el producto del Ejemplo 127, Etapa B (0,8 g, 1,9 mmol) e hidruro de aluminio y litio (0,16 g, 4,1 mmol), produciendo la imidazolona deseada en forma de un producto bruto (0,8' g). C25H32N202 (PM = 392,6); EM (M + , 393,3) Etapa D Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, Etapa D, se usaron el producto del Ejemplo 127, Etapa C (0,8 g, 2,1 mmol) y tribromuro de boro (0,6 mi, 6,3 mmol), produciendo el producto bruto 300 (0,7 g). C24H3oN202 (PM = 378,5); EM (M + , 379,2) Etapa E Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa E, se usaron el producto del Ejemplo 127, Etapa D (0,7 g, 1,8 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (0,8 mi, 5,4 mmol), carbonato potásico (1,0 g, 7,2 mmol) y sulfato de magnesio (0,4 g, 3,0 mmol), produciendo el producto (0,42 g). C30H40N2O4 (PM = 492,7); EM (M + , 493,3) Etapa F Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, Etapa F, se usaron el producto del Ejemplo 127, Etapa E (0,4 g, 1,0 mmol), hidróxido sódico (2 N, 1,5 mi) y metanol (5 mi), produciendo el producto deseado después de la evaporación del solvente y el emplazamiento al vacío. C28H36N204 (PM = 464,6); EM (M + , 465,3, M- 301 , 463,1) Ejemplo 128 Una solución en CH2CI2 (15 mi) del éster del Ejemplo 16, Etapa A (279,9 mg, 0,57 mmol) se enfrió a 0°C y se trató con TFA (1 mi, 13 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. El solvente se concentró, dando un ácido bruto que se disolvió en NaOH 1 N (25 mi) y se lavó con éter dietílico (25 mi). Después, la solución acuosa se acidificó con HCI 5 N y se extrajo con éter dietílico (1 x 25 mi) y con acetato de etilo (1 x 25 mi). Los extractos orgárvicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el ácido carboxílico deseado en forma de una espuma blanca (257,3 mg). C25H30N2O5 (PM = 438,53); espectroscopia de masas. ( H + ) = 439,1, (MH ) = 437,3 302 emplo 129 Véase el Ejemplo 22, Etapa B. emplo 130 Etapa A 303 La hidantoína del Ejemplo 16, Etapa A (234,0 mg, 0,47 mmol) se disolvió en DMF (20 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. La mezcla se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,63 mmol) y, después de 10 minutos, con yoduro de n-propilo (55 µ?, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y después se vertió en HCI"1 N (100 mi). La solución resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 70 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (5:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de. un aceite incoloro (70,8 mg, 28%). C32H44N2O5 (PM = 536,72); espectroscopia de masas: (MH + -í-butilo) = 481,4, (M + NH4+) = 554,5 Etapa B Una solución en CH2CI2 (10 mi) del éster de la Etapa A (65 mg, 0,12 mmol) se enfrió a 0°C y se trató con TFA (0,5 mi, 6,5 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se concentró, dando el ácido bruto que se disolvió 304 en NaOH 1 N (50 mi) y se lavó con éter dietílico (50 mi). Después, la solución acuosa se acidificó con HCI 5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, dando el ácido carboxílico deseado en forma de un aceite incoloro (55,1 mg, 95%). C28H36N2O5 (PM = 480,61); espectroscopia de masas: (MH + ) = 481,2, (MH~) = 479,3 emplo 131 La hidantoína del Ejemplo 22, Etapa A (1,06 g, 2,05 mmol) se disolvió en DMF (25 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2. La mezcla se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 101 mg, 2,5 mmol) y, después de 5 minutos, con un ligero exceso de 305 cloruro de 4-metoxibencilo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y después se vertió en HCI 1 N (100 mi). La solución resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La purificación por cromatografía (2:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite incoloro (70,8 mg, 28%). C39H44 206 (PM = 636,80); espectroscopia de masas: (M + NH4+) = 654,4 Etapa B Una solución en CH2CI2 (10 mi) del éster de la Etapa A (55 mg, 0,086 mmol) se enfrió a 0°C y se trató con TFA (0,5 mi, 6,5 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se concentró, dando el ácido bruto que se disolvió en NaOH 1 N (50 mi) y se lavó con éter dietílico (50 mi). Después, la solución acuosa se acidificó con HCI 5 N y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). El extracto orgánico se secó sobre Na2S0 y se concentró, dando el ácido carboxílico deseado (55,4 mg). C35H36N206 306 (PM = 580,69); espectroscopia de masas: (MH + ) = 581,2, (MH ) = 579,4 Ejemplo 132 El ácido 4-(4-metoxifenil)butírico (10,04 g, 0,052 mol) e hidroxilamina (5,04 g, 0,52 mol) se combinaron en THF y se trataron con EDAC (11,86 g, 0,062 mol), HOBT (7,0 g, 0,052 mol) y diisopropiletilamina (16,9 mi, 0,124 mol). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen original. Se añade acetato de etilo (100 mi) y la solución se extrajo con HCI 1 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 N y después se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) dio la amida de Weinreb (9,77 g, 78%). Ci3H19N03 (PM = 307 237,14); espectroscopia de masas ( H + ) = 238,0 Etapa B La amida de Weinreb de la Etapa A (4,7 g, 0,0198 mol) se disolvió en éter (164 mi) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le añade lentamente bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter, 33 mi, 99 mmol). La reacción se agitó durante una noche. Se añade ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se destiló, produciendo la metilcetona en forma de un aceite transparente (3,66 mg, 96%). C12H1602 (PM = 192,12); espectroscopia de masas (MH + ) = 192,1 Etapa C La metilcetona de la Etapa B (3,66 g, 0,0190 mol) se combinó con cianuro potásico (2,73 g, 0,042 mmol) y carbonato amónico (9,13 g, 0,095 mol) en 1:1 de metanol:agua (35:35 mi) y se agitó durante una noche a 50°C. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se cromatografió (2:1 de hexanos:acetato de etilo), 308 produciendo La hidantoina deseado en forma de un aceite pegajoso transparente. C14H18N203 (PM = 262,13); espectroscopia de masas (MH + ) = 263,1 Etapa D La hidantoina de la Etapa C (1 g, 0,0038 mol) se disolvió en DMF (20 mi) y se trató con K2C03 (2,09 g, 0,0152 mol) y sulfato de magnesio (0,689 g, 0,0057 mol) seguido de 3,5-difluoro-bromobenceno (0,543 mi, 0,0042 mol). La reacción se agitó durante una noche. Se añade ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de acetato de etilo:hexanos) dio la hidantoina alquilada (1,12 g, 76%). C21H22F2N203 (PM = 388,16); espectroscopia de masas (MH + ) = 389,2 Etapa E 309 Se suspendió hidruro sódico (0,121 g, 0,0030 mol) en DMF (5 mi) y se enfrió a 0°C. Se añade la hidantoína de la Etapa D (1,07 g, 0,00276 mol) en forma de una solución en DMF (5 mi). En la solución se inyectó yodopropano (0,295 mi, 0,0030 mol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexanos'.acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite transparente (0,951 g, 80%). C24H28F2N2O3 (PM = 430,21); espectroscopia de masas (MH + ) = 431,2 Etapa F El metoxiéter de la Etapa E (0,951 g, 0,0022 mol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le añade gota a gota una solución de BBr3 (0,418 mi, 0,0044 mol) en cloruro de metileno (5 mi). Después de agitar durante aproximadamente veinte minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo mediante la adición gota a gota de metanoi/cloruro de metileno. El solvente se concentró y el material resultante se 310 disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo el fenol (0,910 g, 99%) y se usó a continuación sin purificación adicional. C23H26F2N2O3 (PM = 416,19); espectroscopia de masas (MH + ) = 417,2 Etapa G El fenol de la Etapa F (0,910 g, 0,00220 mol) se disolvió en EtOH y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (0,963 mi, 0,0066 mol), K2C03 en polvo (1,210 g, 0,0088 mol) y MgS04 (0,264 g, 0,0022 mol). La reacción se agitó durante una noche a 77,7°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en HCI 5 N y se combinó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera y después se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (5:1 de hexanos. acetato de etilo) dio el éster (0,850 g, 69%). C29H36F2N205 (PM = 530,26); espectroscopia de masas (MH + ) = 531 ,3 311 Etapa H El éster de la Etapa G (0,500 g, 0,00094 mol) se disolvió en metanol (8 mi) y se trató con una solución de LiOH en agua (2 mi). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se enfrió y a la solución se le añade agua. Después, la solución se acidificó usando HCI 1 N a pH = 3 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, produciendo el ácido carboxílico deseado (0,112 g, 47%). La purificación del material bruto usando cromatografía de fase inversa (7:3 de acetonitrilo:agua) produjo el ácido deseado (0,033 mg, 7%). C27H32F2N205 (PM = 502,23); espectroscopia de masas (MH + ) = 503,3 emplo 133 312 Etapa A El ácido 4-(4-metoxifenil)butírico (10,04 g, 0,052 mol) e hidroxilamina (5,04 g, 0,052 mol) se combinaron en THF y se trataron con EDAC (11,86 g, 0,062 mol), HOBt (7,0 g, 0,052 mol) y diisopropiletilamina (16,9 mi, 0,124 mol). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen. Se añade acetato de etilo (100 mi) y la solución se extrajo con HCI 1 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 N y después se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) dio la amida de Weinreb (9,77 g, 78%). C13H19N03 (PM = 237,14); espectroscopia de masas (MH + ) = 238,0 Etapa B La amida de Weinreb de la Etapa A (4,7 g, 0,0198 mol) se disolvió en éter (164 mi) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le añade lentamente bromuro de metiimagnesio (3,0 M en éter, 33 mi, 99 mmol). La reacción se agitó durante una noche. Se añade 313 ácido clorhídrico (1 N, 50 mi) y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se destiló, produciendo la metilcetona en forma de un aceite transparente (3,66 g, 96%). C12H1602 (PM = 192,12); espectroscopia de masas (MH + ) = 192,1 Etapa C La metilcetona de la Etapa B (3,66 g, 0,0190 mol) se combinó con cianuro potásico (2,73 g, 0,042 mol) y carbonato potásico (9,13 g, 0,095 mol) en 1:1 de metanohagua (35:35 mi) y se agitó durante una noche a 50°C. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo La hidantoína deseado en forma de un aceite pegajoso transparente. C14H18N2O3 (PM = 262,13); espectroscopia de masas (MH + ) = 263,1 Etapa D 314 La hidantoína de la Etapa C (1 g, 0,0038 mol) se disolvió en DMF (20 mi) y se trató con K2C03 (2,09 g, 0,0152 mol) y sulfato de magnesio (0,689 g, 0,0057 mol) seguido de 3,4-dimetil-clorobenceno (0,607 mi, 0,0042 mol). La reacción se agitó durante una noche. Se añade ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de acetato de etilo:hexanos) dio la hidantoína alquilada (1,30 g, 91%). C23H28 2O3 (PM = 380,21); espectroscopia de masas ( H + ) = 381,2 Etapa E Se suspendió hidruro sódico (0,150 g, 0,0038 mol) en DMF (5 mi) y se enfrió a 0°C. Se añade La hidantoína de la Etapa D (1,30 g, 0,00340 mol) en forma de una solución en DMF (5 mi). En la solución se inyectó yodopropano (0,367 mi, 0,0038 mol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un 315 aceite transparente (1,27 g, 89%). C26H34N203 (PM = 422,26); espectroscopia de masas (MH + ) = 423,2 Etapa F El metoxiéter de la Etapa E (1,27 g, 0,0030 mol) se disolvió en cloruro de metileno (10 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le añade gota a gota una solución de BBr3 (0,569 mi, 0,0060 mol) en cloruro de metileno (5 mi). Después de agitar durante aproximadamente veinte minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol/cloruro de metileno. El solvente se concentró y el material resultante se disolvió en cloruro de metileno. la fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo el fenol (1,19 g, 98%) y se usó a continuación sin purificación adicional. C25H32 2O (PM = 408,24); espectroscopia de masas (MH + ) = 409,2 316 Etapa G El fenol de la Etapa F (1,19 g, 0,00290 mol) se disolvió en EtOH y se trató con 2-bromoisobutirato de etilo (1,28 mi, 0,0087 mol), K2C03 en polvo (1,610 g, 0,0117 mol) y gS04 (0,348 g, 0,0029 mol). La reacción se agitó durante una noche a 77,7°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en HCI 5 N y se combinó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con agua seguido de salmuera y después se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (5:1 de hexanos:acetato de etilo) dio el éster (1,26 g, 83%). C31H42 2O3 (PM = 522,31); espectroscopia de masas (MH + ) = Etapa H 317 El éster de la Etapa G (0,500 g, 0,00095 mol) se disolvió en metanol (8 mi) y se trató con una solución de LiOH en agua (2 mi). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se enfrió y a la solución se le añade agua. Después, la solución se acidificó usando HCI 1 N a pH = 3 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, produciendo el ácido carboxílico deseado (0,239 g, 51%). La purificación del material bruto usando cromatografía de fase inversa (7:3 de acetonitrilo:agua) produjo el ácido deseado (0,033 mg, 7%). CagHaaNUOs (PM = 494,28); espectroscopia de masas (MH + ) = 495,3 emplo 134 El diéster del Ejemplo 14, Etapa B (10 g, 0,032 mol) se disolvió en dioxano. Se añade gota a gota una solución de LiOH en agua durante un periodo de diez minutos. La reacción se dejó en 318 agitación durante dos horas. El solvente se concentró y el residuo resultante se disolvió de nuevo en agua y después se lavó con éter. La solución acuosa se acidificó con HCl 5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobré Na2S04, se filtraron y se concentraron, produciendo el ácido deseado en forma de un aceite amarillo (9,61 g, 93%). C18H2605 (P = 322,18); espectroscopia de masas (MH + ) = 321,0 Etapa B El ácido de la Etapa A (9,60 g, 0,0298 mol) se combinó con N-metil, O-metilhidroxilamina, EDAC (6,83 g, 0,0358 mol), HOBt (4,02 g, 0,0298 mol) y DIEA (10 mi, 0,075 mol) en THF (80 mi). La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El solvente se concentró y el material resultante se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N seguido de salmuera. La fase orgánica se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexano:acetato de etilo) dio la amida de Weinreb (7,23 g, 66%). C26H3iN05 (PM = 365,22); espectroscopia de masas (MH + ) = 366,22 319 Etapa C Una solución en THF (50 mi) de la amida de Weinreb de la Etapa B (3,4 g, 0,0093 mol) se enfrió a -78°C y a la solución se le añade bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter, 15 mi, 0,046 mol). Después de agitar durante dos horas, se añade HCI 1 N para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con éter. La fase etérea se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (9:1 de hexanos.acetato de etilo) produjo la metilcetona en forma de un aceite incoloro (1,77 g, 60%). C19H2804 (PM = 320,20); espectroscopia de masas (MH + ) = 321,0 Etapa D La metilcetona de la Etapa C (1,77 g, 0,0055 mol) se combinó con cianuro potásico (0,792 g, 0,0122 mol) y carbonato amónico (2,65 g, 0,0277 mol) en 1:1 de metanohagua (20:20 mi) y se agitó durante una noche a 50°C. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se concentró, produciendo La hidantoína en 320 forma de un sólido blanco (2,11 g, 99%) que se usó a continuación sin purificación adicional. C21H30N2O5 (PM = 390,22); espectroscopia de masas (MH + ) = 391,3 Etapa E La hidantoina de la Etapa D (0,600 g, 0,0015 mol) se disolvió en DMF (10 mi) y se trató con K2C03 (0,849 g, 0,0060 mol) y sulfato de magnesio (0,271 g, 0,0023 mol) seguido de cloruro de 3,4-dimetilbencilo (0,245 mi, 0,00169 mol). La reacción se agitó durante una noche a 45°C. Se añade ácido clorhídrico (5 N) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). La fase orgánica se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de acetato de etilo:hexanos; 2:1 de acetato de etilo:hexanos) dio la hidantoina alquilada (0,560 g, 73%). C3oH4o 205 (PM = 508,29); espectroscopia de masas (MH + ) = 509,4 Etapa F 321 El éster de la Etapa E (0,560 g, 0,0011 mol) se disolvió en diclorometano (10 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (0,425 mi). La reacción se agitó durante una noche. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió de nuevo en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con NaOH 2 N. Mientras se dejaba que las capas se separasen, se retiró de la solución un precipitado blanco. El sólido se filtró; los datos espectrales indicaron que el sólido era el ácido carboxílico deseado (0,170 g, 34%). C26H32N2O5 (PM = 452,23); espectroscopia de masas (MH + ) = 453,3 emplo 135 Etapa A El diéster del Ejemplo 14, Etapa B (10 g, 0,032 mol) se disolvió en dioxano. Se añade gota a gota una solución de LiOH en agua durante un periodo de diez minutos. La reacción se dejó en 322 agitación durante dos horas. El solvente se concentró y el residuo resultante se disolvió de nuevo en agua y después se lavó con éter. La solución acuosa se acidificó con HCI 5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04> se filtraron y se concentraron, produciendo el ácido deseado en forma de un aceite amarillo (9,61 tg, 93%). C18H2605 (PM = 322,18); espectroscopia de'masas (MH-) = 321,0 Etapa B El ácido de la Etapa A (9,60 g, 0,0298 mol) se combinó con AZmetil, O-metil-hidroxilamina, EDAC (6,83 g, 0,0358 mol), HOBt (4,02 g, 0,0298 mol) y DIEA (10 mi, 0,075 mol) en THF (80 mi). La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El solvente se concentró y el material resultante se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se extrajo con HCI 1 N seguido de salmuera. La fase orgánica se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (4:1 de hexano:acetato de etilo) dio la amida de Weinreb (7,23 g, 66%). C2oH3iN05 (PM = 365,22); espectroscopia de masas (MH + ) = 366,22 323 Etapa C Una solución en THF (50 mi) de la amida de Weinreb de la Etapa B (3,4 g, 0,0093 mol) se enfrió a -78°C y a la solución se le añade bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter, .15 mi, 0,046 mol). Después de agitar durante dos horas, se añade HCI 1 N para interrumpir la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con éter. La fase etérea se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (9:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo la metilcetona en forma de un aceite incoloro (1,77 g, 60%): C19H28O4 (P = 320,20); espectroscopia de masas (MH + ) = 321,0 Etapa D La metilcetona de la Etapa C (1,77 g, 0,0055 mol) se combinó con cianuro potásico (0,792 g, 0,0122 mol) y carbonato amónico (2,65 g, 0,0277 mol) en 1:1 de metanol:agua (20:20 mi) y se agitó durante una noche a 50°C. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se concentró, produciendo La hidantoína en forma de un sólido blanco (2,11 g, 99%) que se usó a continuación 324 sin purificación adicional. C2iH3o 205 (PM = 390,22); espectroscop de masas (MH + ) = 391 ,3 Etapa E La hidantoína de la Etapa D (0,600 g, 0,0015 mol) se disolvió en DMF (10 mi) y se trató con K2C03 (0,849 g, 0,0060 mol) y sulfato de magnesio (0,271 g, 0,0023 mol) seguido de cloruro de 4-etil-bencilo (0,252 mi, 0,00169 mol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCI 5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x). La fase orgánica se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de acetato de etilo:hexanos) dio La hidantoína alquilado en forma de un aceite incoloro (0,752 g, 985). C3oH40 205 (PM = 508,29); espectroscopia de masas (MH + ) = 509,3 Etapa F 325 El éster de la Etapa E (0,752 g, 0,00148 mol) se disolvió en diclorometano (20 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (0,570 mi, 0,0074 mol). La reacción se agitó durante una noche. La solución se concentró. La purificación del material bruto por cromatografía de vaporización instantánea (2:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,358 g, 54%). C26H32 2O5 (PM = 452,23); espectroscopia de masas (MH + ) = 453,3 Ejemplo 136 Una solución en THF (15 mi) de la hidantoína del Ejemplo 22, Etapa A (855,1 mg, 1,34 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se 326 trató con BH3-THF (1,0 M en THF, 13,5 mi, 13,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se enfrió a 0°C y se trató con bicarbonato sódica acuoso saturado (25 ml)U. Después de 2 h, se añade más bicarbonato (20 mi) junto con H20 (100 mi). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía (2:1 de hexanos.acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite incoloro (595,4 mg, 71%). C3gH46 205 (PM = 622,81 ); espectroscopia de masas: (MH + ) = 623,3 Etapa B Una solución en TFA (10 mi) del producto de la Etapa A (595,4 mg, 0,956 mmol) se trató con trieti Isilano (618 mi, 3,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con NaOH 0,5 N (50 mi). La solución acuosa se lavó con éter dietílico (50 mi), se acidificó con HCI 5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, 327 produciendo el ácido carboxílico deseado en forma de un sólido parecido a una espuma (417,8 mg, 98%). C27H3oN2C>4 (PM = 446,55); espectroscopia de masas: (MH + ) = 447,2, (MH ) = 445,4 emplo 137 Se agitaron juntos 4-hidroxifenetilalcohol (15,0 g, 109 mmol) y 2-bromoisobutirato de etilo (24 mi, 163,5 mmol) en DMF (250 mi). Se añadieron carbonato potásico (44,9 g, 325 mmol) y sulfato de magnesio (3,1 g, 109 mmol) y la mezcla se agitó a 75°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró sobre Celite, lavando la torta de filtro con acetato de etilo. Los filtrados combinados se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con agua y ácido clorhídrico 2 N, se secaron sobre sulfato de magnesio, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se disolvió en éter, se lavó con hidróxido sódico 2 N y salmuera acuosa y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación 328 por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos:acetato de etilo) dio el producto deseado (11,8 g). C14H2o04 (PM = 252,3); EM (M + , 253,1 ) Etapa B Se agitó carbonildiimidazol (10,0 g, 61,7 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) y se le añade gota a gota bencilamina (13,5 mi, 23,4 mmol, en CH2CI2, 20 mi). Se puso un baño de hielo bajo el matraz durante la adición. Después de que se completase la adición, la mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se lavó con éter y se filtró, produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (13,9 g). C15Hi6N20 (PM = 240,3); EM (M + , 241,0) Etapa C El producto del Ejemplo 137, Etapa B (10,0 g, 41,7 mmol) se agitó en dioxano y se le añade cloruro de oxaliio (3,6 mi, 41,7 mmol) 329 mediante una jeringa. La mezcla se calentó a 75°C durante una noche. La evaporación del solvente y el lavado del sólido obtenido con éter dieron el producto deseado en forma de un sólido blanco (12,1 g). C17H14N203 (PM = 294,3); 1 RMN Etapa D El producto del Ejemplo 137, Etapa C (2,0 g, 6,8 mmol) se agitó en THF (50 mi) y metanol (30 mi). Se añade borohidruro sódico y se agitó durante 5 minutos. Se añadieron agua (1 mi) y ácido clorhídrico concentrado (1 mi) y después se dejó en reposo sobre sulfato sódico durante una noche. La evaporación del solvente dio un residuo que se disolvió en agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera acuosa y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio el producto deseado (2,0 g). C17H16N203 (PM = 296,3); 1 RMN Etapa E 330 Los productos del Ejemplo 137, Etapa A (1,7 g, 6,8 mmol) y Etapa D (1,0 g, 3,4 mmol) se agitaron juntos en acetonitriío (10 mi) con ácido p-toluensulfónico (0,1 g, 0,5 mmol) y se calentó a 80°C durante 6 hors. La mezcla resultante se concentró y se le añade cloruro de metileno. Esto se lavó con agua y con salmuera acuosa y después se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente y la posterior purificación por cromatografía de vaporización instantánea (hexanos/acetato de etilo) dieron el producto deseado (0,8 g). C3iH34 206 (PM = 530,6); RMN Etapa F El producto del Ejemplo 137, Etapa E (0,25 g, 0,47 mmol) se disolvió en metanol (2 mi), se añade a hidróxido de litio (0,02 g, 1,0 mmol, en agua, 5 mi), se calentó a 50°C durante 1 hora y después se agitó durante dos días as temperatura ambiente. La hidrólisis se completó por calentamiento a reflujo durante 1 hora. La reacción se añade a agua y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera 331 acuosa y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente dio el producto deseado (0,19 g). C29H3oN206 (PM = 502,6); EM (M-, 501,1) emplo 138 1-lsocianatomet¡l-4-metil-benceno Una mezcla de p-metilbencilamina (25 g, 0,21 mol) en CH2CI2 (200 mi) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 mi) se enfrió a 0°C y después se trató gota a gota con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (100 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después la fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, dando 20,6 g de 1 -isocianatometil-4-metil-benceno que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Etapa B 1-(4-Metil-bencil)-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-urea 332 Una suspensión a 0°C de bromhidrato de a-amino-?-butírolactona (25 g, 0,137 mol) en THF (200 mi) se combinó con 1-isocianatometil-4-metil-benceno (20,6 g, 0,139 mol) y después se trató gota a gota con ?/,/V-diisopropiletilamina (19,5 g, 0,151 mol). La mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró al vacío, dando 48,5 g de 1 -(4-metil-bencil)-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-M)-urea bruta que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación. EM (EN + ) calculado para C13H17N203 (M+1) 249. Encontrado m/z 249 (100%). 1 H RMN.
Etapa C 5-(2-Hidroxi-etil)-3-(4-metil-bencil)-imidazolidina-2,4-diona Una solución de 1 -(4-metil-bencil)-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-i I )-u rea bruta (48,5 g, asumir 0,137 mol) en MeOH (1,5 I) se trató con metóxido sódico (21,1 g, 0,391 mol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 2 h hasta que finalizó por cromatografía de capa fina (9:1 de CH2CI2: eOH). La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se combinó con HCI acuoso 1 N (640 mi) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 24,72 g (73%) de 5-(2-Hidroxi-etil)-3-(4-metil-bencil)-imidazolidina-2,4-diona bruta en forma de un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin 333 purificación. EM (EN + ) calculado para C^H^NzOa (M + 1) 249. Encontrado m/z 249 (100%). 1H RMN.
Etapa D 5-[2-(rer-Butil-difenil-silaníloxi)-etil]-3-(4-metil-bencil)-imidazol¡dina- 2,4-diona Una solución de 5-(2-Hidroxi-etil)-3-(4-metil-bencil)-imidazolidina-2,4-diona bruta (24,68 g, 99,4 mmol) e imidazol (10,15 g, 0,149 mol) en DMF (250 mi) se trató gota a gota con cloruro de íer-butildifenilsililo (27,37 g, 99,6 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 7 h. La reacción se sometió a tratamiento de extracción con HCI 1 N (300 mi), éter dietílico y salmuera, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 5:1 a 2:1 de hexa nos: EtOAc, produciendo 23,82 g (49%) de 5-[2-(rer-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-3-(4-metil-bencil)-imidazolidina-2,4-diona. EM (EN + ) calculado para C29H35 2O3S1 (M + 1) 487. Encontrado m/z 487 (100%). 1H RMN. 334 Etapa E 5-[2-(íerc-Butil-difen¡l-s¡laniloxi)-etil]-3-(4-metil-bencil)-1 - propil- imidazolidina-2,4-diona Una solución a 0°C de 5-[2-(fer-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-3-(4-metil-benc¡l)-imidazolidina-2,4-d¡ona (14,26 g, 29,3 mmol) en DMF (250 mi) se trató con hidruro sódico (dispersión al 60%, 1,29 g, 32,2 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de N2 durante 30 minutos. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y después se trató con yoduro de 1 -propilo (5,47 g, 32,2 mmol) y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se interrumpió con HCI acuoso 1 N (60 mi) y después se sometió a tratamiento de extracción con éter dietílico y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 6:1 de hexanos:acetona, produciendo 14,8 g (96%) de 5- [2- ( íerc-b u ti l-d i f e n ¡ I -s ¡ la n i I oxi )-e ti I] -3- (4- me t i I - ben ci I )- 1 -propil-imidazolidina-2,4-diona. EM (EN + ) calculado para C32H4oN203Si (M + 1) 529. Encontrado m/z 529 (100%). 1H RMN 335 Etapa F 4-(2-Hidroxi-etil)-1-(4-metil-bencM)-3-propil-1,3-d¡hidro-¡midazol-2- ona Una solución de 5-[2-(rer-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-3-(4-metil-bencil)-1 -propil-imidazolidina-2,4-diona (14,71 g, 27,8 mmol) en EtOH (500 mi) se trató en tres porciones con borohidruro sódico (15,78 g, 0,417 mol) durante 6 h y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 16 h más. La mezcla de reacción pegajosa se enfrió en un baño de hielo y se inactivo lentamente con HCI acuoso 1 N (~1 I) durante un periodo de 1 h. Después, la mezcla de reacción se sometió a tratamiento de extracción con EtOAc, agua y salmuera, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando 16,79 g de 4-[2-( íerc-buti l-dif en i l-s¡ I a n i loxi )-eti I]- 1 -(4-metil-bencil)-3-propil-1 ,3-dihidro-im¡dazol-2-ona bruta que se desililo inmediatamente. La 4-[2-(fer-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-1 - (4-metil-bencil )-3-propil-1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona (16,79 g, asumir 27,8 mmol) se disolvió en DMF (160 mi) y después se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (55,6 mi, 55,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 20 minutos. La reacción se sometió a tratamiento de extracción con EtOAc y agua, la fase orgánica se secó (MgS0 ) y el 336 solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando MeOH al 3% en CH2CI2) produciendo 4,65 g (61%) de 4- (2- h i d roxi -et i I )- 1 -(4-metil-bencil)-3-propil-1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona. EM (EN + ) calculado para C16H23N202 (M + 1) 275. Encontrado m/z 275 (100%). 1H RMN.
Etapa G 2-[1 -(4-Metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-di idro-1 H-imidazol-4-il]- etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico Una solución de 4-(2-hidroxi-etil)-1 -(4-metíl-bencil)-3-propil-1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona (0,126 g, 0,459 mmol), piridina (0,146 g, 1,85 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,017 g, 0,139 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se trató con anhídrido p-toluenosulfónico (0,240 g, 0,735 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. La mezcla de reacción se lavó con HCI acuoso 1 N (4 mi), la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando CH2CI2 al 010% y después MeOH al 2,5% en CH2CI2, produciendo 0,194 g (98%) de 2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico. EM (EN + ) calculado para C23H29 2O4S (M + 1) 429. Encontrado m/z 429 (100%). 337 H RMN.
Etapa H Ácido 2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3- dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-pro pión ico Una mezcla de 2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dih¡dro- 1 /-/-¡midazol-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,194 g, 1,51 mmol), éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,088 g, 0,392 mmol) y Cs2C03 (0,156 g, 0,478 mmol) en DMF (15 mi) se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con HCI acuoso 1 N (2 mi) y se sometió a tratamiento de extracción con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 4:1 a 1:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,036 g (19%) de éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dih¡dro-1H-imidazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico. El éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-{2-[1 -(4-met¡l-bencil)-2-oxo-3-pro íl-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-etoxi}-fenox¡)-propiónico (0,036 g, 0,075 mmol) se combinó con NaOH acuoso 5 N (,15 mi) en 338 EtOH (5 ml) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 1 h. La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se acidificó con HCI acuoso 1 N (1 ml). La mezcla se extrajo con Et20 y agua, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,024 g (71%) de ácido 2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-bencíl)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para CaeH^NzOs [M + 1] 453,2389, encontrado 453,2387. 1H RMN. emplo 139 Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil- 2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propión ico Una mezcla de 2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 /--imidazol-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfórtico (0,079 g, 0,184 mmol), éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-2-metil-propiónico (0,038 g, 0,169 mmol) y K2C03 (0,047 g, 0,340 mmol) en EtOH (8 ml) se calentó a 75°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con HCI acuoso 1 N (1 ml). El solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se diluyó con agua y se extrajo 339 con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 2:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,036 g (44%) de éster etílico del ácido 2-metoxí-2-meti l-3-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-prop¡ 1-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etoxi}-f en il)-prop iónico. El éster etílico del ácido 2-metoxi-2-met¡l-3-(4-{2-[1 -(4-metil-benc¡l)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico (0,015 g, 0,031 mol) se combinó con NaOH acuoso 5 N (0,1 mi) en EtOH (3 mi) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 1 h. La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se acidificó con HCI acuoso 1 N (3 mi). La mezcla se extrajo con Et20 y agua, la fase orgánica se secó (MgS0 ) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,015 g (100%) de ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-díhidro-1 -/-imidazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. EM (EN + ) m/z calculado para C26H32N2O5 [M + 1] 453, encontrado 453. 1H RMN. emplo 140 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3- dihidro-1 W-imidazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico 340 Una mezcla de 2-[1-(4-metil-benc¡l)-2-oxo-3-propil-2,3-dih¡dro-1 H-imidazol-4-il]-et¡léster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,029 g, 0,0677 mmol), éster etílico del ácido 3-(4-hidrox¡-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (0,018 g, 0,0599 mmol) y Cs2C03 (0,024 g, 0,0736 mmol) en DMF (3 mi) se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con HCI acuoso 1 N (0,3 mi y después se diluyó con agua y se extrajo con Et20. La fase orgánica secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 4:1 de hexanos:EtOAc a 2:1 de EtOAc:hexanos, produciendo 0,011 g (32%) de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-prop¡l-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenox¡-propiónico. El éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico (0,011 g, 0,020 mmol) se combinó con NaOH acuoso 5 N (0,2 mi) en EtOH (3 mi) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 1 h. La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se acidificó con HCI acuoso 1 N (2 mi). La mezcla se extrajo con Et20 y agua, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,007 g (67%) de ácido 2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-etoxi}-fen¡l)-2-fenoxi-propiónico. EMA (EN + ) m/z masa exacta calculada para C32H37N205 [M + 1] 529,2702, encontrado 341 529,2715. 1H R N.
Ejemplo 141 Etapa A 1 -(3,4-Dimetil-bencil)-4-[3-(4-metoxi-fenll)-propil]-5-metil-3- propil-1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona Una solución a 0°C de 3-(3,4-dimetil-bencil)-5-[3-(4-metox¡-f en i I )- p ro p i I]- 1 -propil-imidazolidina-2,4-diona (0,155 g, 0,379 mmoi) en THF (6 mi) se trató gota a gota con una solución 3 molar de bromuro de metilmagnesio en Et20 (0,76 mi, 2,28 mmoi) y después se agitó a 0°C en una atmósfera de N2 durante 1 h. La reacción se interrumpió con HCI 1 N (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos para realizar la eliminación y después se sometió a tratamiento de extracción con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,155 g (100%) de 1-(3,4-dimetil-bencil)-4-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-5-metil-3 -pro p ¡ I - 1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona que se utilizó sin purificación. EM (EN + ) calculado para C26H35N2O2 (M + 1) 407. Encontrado miz 407 (100%). H RMN. 342 Etapa B Ester etílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-d imeti l-be nci I) -5-met¡ 1-2- oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil- propiónico Una solución a 0°C de 1 -(3,4-dimetil-bencil)-4-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-5-metil-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona (0,145 g, 0,357 mmol) en CH2CI2 (6 mi) se trató gota a gota con BBr3 (0,10 mi, 1,06 mmol) y después se agitó a 0°C en una atmósfera de N2 durante 30 minutos. La reacción se diluyó con Et20 y después se interrumpió con hielo y después con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró a vacío, produciendo 0,169 g (100%) de 1-(3,4-dimetil-bencil)-4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-5-metil-3-propil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona que se utilizó sin purificación. La 1-(3,4-dimetil-bencil)-4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-5-metil-3-propil-1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona (0,169 g) se combinó con 2-bromoisobutirato de etilo (0,366 g, 1,87 mmol), MgS04 (0,043 g, 0,357 mmol) y K2C03 de malla 325 (0,197 g, 1,43 mmol) en etanol (8 mi) y se calentó a 75°C durante 16 h en una atmósfera de N2. La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCI 1 N (10 mi) y se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de 343 vaporización instantánea usando 2:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,124 g (69%) de éster etílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dímetil-bencil)-5-metil-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1/--imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C31H43N204 (M+1) 507. Encontrado m/z 507 (100%). 1H RMN.
Etapa C Ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-5-metil-2-oxo-3-propil-2,3- dihidro-1 W-imidazol-4-il]-propil}-fenox¡)-2-metil-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-5-metil-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol -4 -II] -pro p i I >j-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,124 g, 0,244 mmol) en EtOH (10 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (0,5 mi) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 1 h. La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se acidificó con HCI acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con Et20 y agua, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,104 g (89%) de ácido 2-(4-{3-[1 -(3, 4-d¡ metí I-be ncil)-5-metil-2-oxo-3-prop¡ 1-2,3-dihidro-1H-¡midazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C29H39 2O4 [M + 1] 479,2910, encontrado 479,2917. 1H RMN. 344 Ejemplo 142 Ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-5-etil-2-oxo-3-propil-2,3- di hidro-1 H-i mi dazol-4-il]-propil}-fenox¡)-2-metil-prop iónico Los procedimientos descritos en este documento se utilizaron con bromuro de etilmagnesio, produciendo el ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-5-etil-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 -/-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C30H41N2O4 [M + 1] 493,3066, encontrado 493,3079. 1H RMN.
Ureas Cíclicas Experimentales Procedimiento General Etapa A Ester etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4 -i l]-etoxi}-fen o xi)-2- me til-propión ico Una mezcla de 2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (3,10 g, 7,41 mmol), éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenoxi)-2-metil-propiónico (1,50 g, 6,69 mmol) y Cs2C03 (2,62 g, 8,04 mmol) en DMF (70 mi) se 345 calentó a 65°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con HCI acuoso 1 N (25 mi) y se sometió a tratamiento de extracción con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 5:1 de hexanos:acetona, produciendo 2,92 g (93%) de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1-(4-.metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C36H47 2O6 (M + 1 ) 603. Encontrado m/z 603 (100%). 1H RMN .
Etapa B Éster etílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin- 4-¡ l)-etoxi] -fe noxi}-prop iónico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico (2,72 g, 5,78 mmol) y trietilsilano (1,34 g, 11,5 mmol) se trató con ácido trif luoroacético (70 mi) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 98:2 de CH2CI2: eOH, produciendo 346 2,40 g (100%) de éster etílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico; E (EN + ) calculado para C18H27N205 (M + 1) 351. Encontrado m/z 351 (100%). H RMN.
Etapa C Éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metansulfonil-bencil)-3-metil 2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico (0,143 g, 0,408 mmol) en DMF seco (4 mi) se trató con una suspensión al 60% de NaH (0,033 g, 0 ,825 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después se trató con cloruro de p-metilsulfonilbencilo y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se acidificó con HCI acuoso 1 N (4 mi), se diluyó con agua y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de 4:1 a 1:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,090 g (42%) de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metanosulfonil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. Rf = 0,40 (1:1 de 347 hexanos:acetona) EM (EN + ) calculado para C26H35N2O7S (M + 1) 518. Encontrado m/z 518 (100%). 1H RMN.
Etapa D Ácido 2-(4-{2-[1-(4-metansulfonil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metansulfonil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,087 g, 0,168 mmol) en etanol (8 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (1 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (5 mi) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,043 g (52%) de ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metanosulfonil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C24H3iN207S 491,1852, encontrado 491,1879. 1H RMN. 348 Ejemplo 143 Ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,198 g, 0,421 mmol) en etanol (10 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (1 mi) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (10 mi) y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,147 g (79%) de ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (ENf) calculado para C24H31N206 (M + 1) 443. Encontrado m/z 443 (100%). H RMN. emplo 144 Acido (/?)-2-metM-2-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometi I- bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron con 349 bromuro de 4-tr¡fluorometilbencilo para preparar el ácido (f?)-2-metil-2-(4-{2-[3-met¡ ?-2-???-1 -(4-tr¡fluoromet¡l- encil)-imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenoxi)-propión¡co. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C24H28N205F3481,1950, encontrado: 481,1960. 1H RMN.
Ejemplo 145 Ácido (A?)-2-(4-{2-[1-(3,4-difluoro-benc¡l)-3-metil-2-oxo- imidazolid i n-4-il]-etoxi}-fenox¡)-2-metil -propión ico Los procedimientos de este documento se utilizaron con bromuro de 3,4-difluorobencilo para preparar el ácido (R)-2-(4-{2-[1 -(3,4-difluoro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C23H27N205F2449,1888, encontrado 449,1888. H RMN.
Ejemplo 146 Ácido (/?)-2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-1-quinolin-2- imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron con 2 (clorometil)quinolina para preparar el ácido (R)-2-metil-2-{4-[2-(3 350 met i 1-2-0X0-1 - quinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico. E AR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C26H30 3O5 464,2185, encontrado 464,2193. H RMN.
Ejemplo 147 Ácido (/?)-2-(4-{2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-metil-2 imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propión Los procedimientos de este documento se utilizaron con bromuro de 3,5-difluorobencilo para preparar el ácido (R)-2-(4-{2-[1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-metil-2-oxo-im¡dazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C23H27N205F2449,1888, encontrado 449,1913. 1H RMN.
Ejemplo 148 Ácido (/?)-2-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-im¡dazolid 4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-met i l-pro pión ico Los procedimientos de este documento se utilizaron con bromuro de 3-metoxibencilo para preparar el ácido ( ?)-2-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil- 351 propiónico. EMAR (EN+) m/z masa exacta calculada para C24H31N206 443,2182, encontrado 443,2182. H RMN .
Ejemplo 149 Ácido ( )-2-(4-{2-[1 -(4-cloro-benci l)-3-metil-2 -oxo-i midazolidin-4- il]-etoxi}-fenoxi) -2 -meti l-pro pión ico Los procedimientos de este documento se utilizaron con bromuro de 4-clorobencilo para preparar el ácido (R)-2-(4-{2-[1 -(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C23H28N2O5CI 447,1687, encontrado 447,1667. H RMN.
Ejemplo 150 Ácido (R)-2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-1 -piridin-2-ilmetil- imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron con clorhidrato de cloruro de 2-picolilo para preparar el ácido (R)-2-metil-2-{4-[2-(3-metil-2-oxo-1 -piridin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico. EMAR (EN+) m/z masa exacta calculada 352 C22H28 3O5414,2029, encontrado 414,2028. H RMN.
Ejemplo 151 Etapa A Ester metílico del ácido [1-(3,4-dimetil-bencil)-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il]-acético Una solución de éster metílico del ácido (2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acét¡co (6,0 g, 34,8 mmol) en DMF (240 mi) se trató con bromuro de 3,4-dimetilbencilo (5,93 g, 38,3 mmol), MgS04 (8,40 g, 60,8 mmol) y después K2C03 de malla 325 (9,15 g, 66,2 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 y después se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró y después al filtrado se le añade HCI acuoso 1 N (140 mi). El filtrado se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó (MgS04). El solvente se retiró al vacío, dando 1,43 g del producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 de hexanos:acetona, dando 6,35 g de producto que se trituró en Et20/hexanos y se filtró, dando 2,24 g (22%) de éster metílico del ácido [1-(3,4-dimetil-benc¡l)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-acético. EM (EN + ) calculado para C15H19N204 (M+1) 291. Encontrado m/z 291 (100%). 1H RMN. 353 Etapa B Ester metílico del ácido [1-(3,4-dimetil-bencil)-3-(4-metoxi- bencil)-2,5-dioxo-imidazolidi ?-4-il] -acético Una solución a 0°C del compuesto éster metílico del ácido [1-(3,4-dimetil-bencil)-2,5-dioxo-im¡dazolidin-4-il]-acético (2,24 g, 7,71 mmol) en DMF (30 mi) se trató con hidruro sódico (dispersión al 60%, 0,37 g, 9,25 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de N2 durante 20 minutos. La mezcla resultantes e enfrió a 0°C, después se trató con cloruro de 4-metoxibencilo (2,41 g, 15,4 mmol) y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió con 25 mi de HCI acuoso 1 N y después se sometió a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 5:1 de hexanos:acetona, produciendo 3,23 g (100%) de éster metílico del ácido [1-(3,4-dimetil-bencil)-3-(4-metoxi-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-acético. EM (EN + ) calculado para C23H26 205 (M + 1) 411. Encontrado m/z (100). 1H RMN. 354 Etapa C 1 -(3,4-Dimetil-bencil)-4-(2-hidroxi-etil)-3-(4-metoxi-bencil)- imidazolidin-2-ona Una solución de éster metílico del ácido [1 -(3,4-dimetil-bencil)- 3- (4-metoxi-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-acético (3,22 g, 7,84 mmol) en metanol (50 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (25,7 mi) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (200 mi) y se extrajo con Et20 y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 3,18 g (100%) de ácido que se utilizó sin purificación. Una solución del ácido bruto (3,18 g, asumir 7,84 mmol) en THF (50 mi) se trató gota a gota con una solución 1 M de complejo de borano-THF (47 mi, 47 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción se interrumpió con metanol (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 de hexanos:acetona, produciendo 1,89 g (65%) de 1 -(3,4-dimetil-bencil)- 4- (2-hidroxi-etil)-3-(4-metoxi-bencil)-imidazolidin-2-ona. EM (EN + ) calculado para C22H28 2O3 (M + 1) 369. Encontrado m/z 369 (100%). 355 H RMN.
Etapa D 2-[1-(3,4-Dimetil-bencil)-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico Una solución de 1 -(3,4-dimetil-bencil)-4-(2-hidroxi-etil)-3-(4-metoxi-bencil)-imidazolidin-2-ona (1,89 g, 5,13 mmol), piridína (1,42 g, 17,9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,188 g, 1,54 mmol) en CH2CI2 se trató con anhídrido p-toluensulfónico (2,68 g, 8,21 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. La mezcla de reacción se lavó con HCI acuoso 0,5-N (100 mi), la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 de hexanos:acetona, produciendo 2,57 g (96%) de 2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico. EM (EN + ) calculado para C29H34N2O5S (M + 1) 523. Encontrado m/z 523 (100%). 1H RMN. 356 Etapa E Ester etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-3-(4-metoxi- bencil)-2-oxo-im¡dazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-prop¡ónico Una mezcla de 2-[1 -(3,4-d¡metil-bencil)-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-¡midazolidin-4-¡l]-et¡léster del ácido tolueno-4-sulfónico (2,54 g, 4,86 mmol), éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,99 g, 4,01 mmol) y Cs2C03 (1,73 g, 5,31 mmol) en DMF (60 mi) se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con HCI acuoso 1 N (25 mi) y se sometió a tratamiento de extracción con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 4:1 de hexanos:acetona, produciendo 2,51 g (99%) de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-imidazol¡din-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C34H43N206 (M + 1) 575. Encontrado m/z 575 (100%). 1H RMN. 357 Etapa F Ester etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo- im idazo lid i r-4-il]-etoxi}-fenoxi] -2 -metil-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fenoxi)-2-metil-propiónico (2,51 g, 4,36 mmol) en ácido trif luoroacético (70 mi) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 98:2 de CH2CI2: MeOH , produciendo 1,20 g (60%) de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-ímidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi]-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C26H35N205 (M + 1) 455. Encontrado m/z 455 (100%). 1H RMN .
Etapa G Ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4- etoxi}-fenoxi) -2 -metil-propiónico 358 Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi]-2-metil-prop iónico (0,087 g, 0,191 mmol) en etanol (8 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (0,4 mi) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (5 mi) y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,059 g (72%) del ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C24H31N205 [M + 1] 427,2233, encontrado 427,2233. 1H RMN.
Ejemplo 152 Etapa A Éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -[3,4-dimetil-benci l)-3-metil-2- oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-met¡l- ropiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-prop iónico (0,128 g, 0,280 mmol) en DMF (4 mi) se trató con una suspensión al 60% en aceite de NaH (0,028 g, 0,70 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 15 min. La reacción se enfrió a 0°C, se trató con yodometano (0,16 g, 1,13 mmol) y después 359 se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con HCI 1 N (3 mi) y se sometió a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando.5:1 de hexanos:acetona, produciendo 0 ,098 g (74%) de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 - [3,4-dimetil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C27H37N205 (M + 1) 469. Encontrado m/z 469 (100%). 1H RMN.
Etapa B Ácido 2-(4-{2-[1 -[3,4-dimetil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- i l]-etoxi}-fenoxi)-2-met¡l-prop iónico Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-{2-[1 -[3,4-dimetil-bencil)-3-metíl-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,098 g, 0,209 mmol) en etanol (8 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (0,5 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (5 mi) y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,050 g (54%) del ácido 2-(4-{2-[1 -[3,4-dimetil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil- 360 propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C25H33N2O5 [M + 1] 441,2389, encontrado 441,2390. 1H RMN.
Ejemplo 153 Ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-3-etil-2-oxo-imidazolidin-4- ¡l]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron con yoduro de etilo, produciendo el ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-3-etil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C26H35N2O5 (M + 1) 455. Encontrado m/z 455 (100%). 1H RMN.
Ejemplo 154 Ácido 2-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4- ¡l]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron con yoduro de propilo, produciendo el ácido 2-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) 361 calculado para C27H37N205 (M + 1) 469. Encontrado m/z 469 (100%). 1H RMN.
Ejemplo 155 Ácido ( A?)-2-metil-2-(4-{2-[1 -(4-meti l-be ncil) -2-oxo-3-propi I- imidazolid i n-4-il]-etoxi}-fenoxi)-prop iónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido (f?)-2-metil-2-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolid¡n-4-¡l]-etoxi}-fenoxi)-propiónico. EMAR (EN + ) m/z Masa exacta calculada para C26H35 2O5 [M + 1] 455,2546, encontrado 455,2565. 1H RMN.
Ejemplo 156 Ácido ( ?) -2-metil-2-(4-{2 -[3-meti 1-1 -(4-meti l-be ncil) -2-oxo- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido (R)-2-metil-2-(4-{2-[3-metil-1 -(4-metil-bencíl)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C24H3iN205 [M + 1] 427,2233, encontrado 362 427,2233. H RMN.
Ejemplo 157 Ácido 2-(4-{2-[1 -(4-fer-but¡l-bencil)-2-oxo-imidazolid etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{2-[1 -(4-fer-butil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C26H35N2O5 [M + 1] 455,2546, encontrado 455,2538. 1H RMN.
Ejemplo 158 Ácido 2-(4-{2-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónicó Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{2-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z 363 masa exacta calculada para C27H37 2O5 [M + 1] 469,2702, encontrado 469,2690. 1H RMN.
Ejemplo 159 Ácido 2-(4-{2-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-etil-2-oxo-imidazol¡din-4-il]- etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{2-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-etil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C28H39N2O5 (M+1) 483. Encontrado m/z 483 (100%). 1H RMN.
Ejemplo 160 Ácido 2-(4-{2-[1 -(4-fer-butil-bencil)-2-oxo-3-prop¡l-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{2-[1 -(4-fer-butil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EI\T) 364 calculado para (M + 1) 497. Encontrado m/z 497 (100%). 1H RMN.
Ejemplo 161 Ácido 2-meti I -2 -{4-[2-(1 -ñafíale n-2-ilmetil-2 -oxo-imidazol id I n-4- etoxi]-fenoxi}-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-2-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico. EM (EN + ) calculado para C26H29N205 (M + 1) 449. Encontrado m/z 449 (100%). 1 H RMN.
Ejemplo 162 Ácido 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo- imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenox¡}-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico. EM (EN + ) calculado para C27H31 2O5 (M + 1) 463. Encontrado m/z 463 (100%). 1H RMN. 365 Ejemplo 163 Ácido 2-metil-2-{4-[2-(1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-3-propil- ¡m¡dazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-2-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenoxi}-propiónico. EM (EN + ) calculado para C29H35 205 (M + 1) 491. Encontrado miz 491 (100%). H RMN.
Ejemplo 164 Ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. EMAR (EN + ) miz masa exacta calculada para C27H37N2O4 [M + 1] 453,2753, encontrado 453,2754. 1H RMN. 366 Ejemplo 165 Ácido 2-metil-2-(3-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-prop¡l- imidazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-2-(3-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico. E AR (?? ) m/z masa exacta calculada para C26H34N2O5 [M + 1] 455,2546, encontrado 455,2549. 1H RMN.
Ejemplo 166 Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. EMAR ' (EN + ) m/z masa exacta calculada para C27H36N205 [M + 1] 469,2702, encontrado 469,2709. 1H RMN. 367 Ejemplo 167 Ácido 2-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-im¡dazol¡din-4-il]- etox¡}-bencil)-butírico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-bencil)-butírico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C27H36N20 [M + 1] 453,2753, encontrado 453,2749. H RMN.
Ejemplo 168 Ácido 4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]- etoxi}-benzoico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-benzoico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C23H29 204 [M + 1] 397,2127, encontrado 397,2112. 1 H RMN. 368 Ejemplo 169 Ácido (4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]- etoxi}-fenil) -acético Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido (4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-acético. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C^h^NzC^ [ + 1] 411,2284, encontrado 411,2269. 1H RMN.
Ejemplo 170 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]- etoxi}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C25H33N2O4 [M + 1] 425,2440, encontrado 425,2427. H RMN. 369 Ejemplo 171 Ácido 3-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-ilj- etoxi}-benzoico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 3-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-benzoico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C23H29 204 [ + 1] 397,2127, encontrado 397,2118. 1H RMN.
Ejemplo 172 Etapa A Ester etílico del ácido 1 -(4-hidroxi-fenil)-ciclopentancarboxílico Una solución de ácido 1 -(p-metoxifenil)-ciclopentancarboxílico 093909 (5,0 g, 22,7 mmol) en etanol (50 mi) se trató con H2S04 conc. (4,40 g, 44,9 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 12 h. La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío hasta 5,93 g de éster bruto (100%) que se utilizó sin purificación. El éster (5,93 370 g, asumir 22,7 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (75 mi), se enfrió a -78°C y después se trató gota a gota con BBr3 (11,4 g, 45,6 mmol). La reacción se calentó a 0°C durante 15 minutos y después se interrumpió con metanol y después con agua. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y agua, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 6:1 de hexanos: EtOAc, produciendo 4,34 g (79%) de éster etílico del ácido 1 -(4-hidroxi-fenil)-ciclopentanocarboxílico. EM (EN + ) calculado para C14H1903 (M + 1 ) 235. Encontrado m/z 235 (100%). 1H RMN.
Etapa B Ácido 1-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]- etoxi}-fenil)-ciclopentancarboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 1 -(4-hidroxi-fenil)-ciclopentanocarboxílico (0,042 g, 0,179 mmol), 2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,085 g, 0,197 mmol) y K2C03 de malla 325 (0,050 g, 0,362 mmol) en etanol (5 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 16 h. Después, la reacción se trató con NaOH acuoso 5 N (0,5 mi) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo 371 resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (10 mi) y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,058 g del ácido bruto que se purificó por HPLC preparativa, produciendo 0,033 g (4%) del ácido 1 -(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-ciclopentanbcarboxílico. EM (EN + ) calculado para C28H37N2O4 (M + 1 ) 465. Encontrado m/z 465 (100%). 1H RMN.
Ejemplo 173 Ácido 2-metil-2-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-3-fen¡l-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-2-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenoxi)-3-fenil-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C32H38 2O5 [M + 1] 531,2859, encontrado, 531,2855. 1H RMN. 372 Ejemplo 174 Ácido 2-metoxi-3-(4-{2-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metox¡-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. EM (EN + ) calculado para C26H35 2O5 (M + 1) 455. Encontrado m/z 455 (100%). 1H RMN.
Ejemplo 175 Etapa A 5-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-3-(4-metil-bencil)-imidazolidina-2,4- diona Una solución de 5-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-imidazolidina-2,4-diona (2,00 g, 8,05 mmol) en DMF (80 mi) se trató con bromuro de p-metilbencilo (1,64 g, 8,86 mmol), MgS04 (1,94 g, 16,1 mmol) y después con K2C03 de malla 325 (2,12 g, 15,3 mmol). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de N2 en un baño de hielo durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente 373 durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y después al filtrado se le añade HCI acuoso 1 N (40 mi). El filtrado se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó (MgS04). El solvente se retiró al vacío, dando un producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 de hexanos: EtOAc, produciendo 2,41 g (85%) de 5-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-3-imidazolidina-2,4-diona. EM (EN+) calculado para C21H25N2O3 (M + 1 ) 353. encontrado m/z 353 (100%). 1 H RMN.
Etapa B 5-[3-(4-Metoxi-f enil)-propil]-3-(4-metil-bencil)-1 - propil- imidazolidina-2,4-diona Una solución a 0°C de 5-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]imidazolidina-2,4-diona (2,41 g, 6,84 mmol) en DMF (35 mi) se trató con hidruro sódico (dispersión al 60%, 0,23 g, 5,75 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de N2 durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió a 0°C, después se trató con yoduro de 1-propilo (0,96 g, 5,64 mmol) y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con HCI 1 N (20 mi) y después se sometió a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y 374 el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 6:1 de hexanos: EtOAc, produciendo 1,58 g (71%) de 5-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-3-(4-metil-bencil)-1-propil-imidazolidina-2,4-diona. EM (EN + ) calculado para C24H31N2O3 (M + 1) 395. Encontrado m/z 395 (100%). H RMN.
Etapa C 4-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-1 -(4-metil-bencil)-3-propil- imidazolidin-2-ona Una solución de 5-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-3-(4-metil-bencil)-1 -propil-imidazolidina-2,4-diona (1,26 g, 3,19 mmol) en THF (20 mi) se trató gota a gota con una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (16 mi, 16 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 22 h. La reacción se interrumpió con metanol (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró al vacío, dando 1,25 g (100%) de 4-[3-(4-Metoxi-f en i I )- p ro p i I]- 1 -(4-metil-bencil)-3-propil-imidazolidin-2-ona bruta que se usó sin purificación. EM (EN + ) calculado para C24H33 2O2 (M + 1) 381. Encontrado m/z 381 (100%). H RMN. 375 Etapa D 4-[3-(4-H¡droxi-fenil)- ropil]-1-(4-metil-bencil)-3-propil- imidazolidin-2-ona Una solución de 4-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-1 -(4-metil-bencil)-3-propil-imidazolidin-2-ona (1,22 g, asumir 3,21 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (25 mi), se enfrió a 0°C y después se trató gota a gota con BBr3 (2,41 g, 9,63 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante.1 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 y agua, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 1:1 de hexanos:EtOAc, produciendo 0,687 g (68%) de 4-[3-(4-Hidroxi-fenil)-propil]-1-(4-metil-bencil)-3-propil-im¡dazolidin-2-ona.
EM (EN + ) calculado para C23H31 2O2 (M + 1) 367. Encontrado m/z 367 (100%). 1H RMN.
Etapa E Ester etílico del ácido 2-metil-2-(4-{3-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3- propil-¡midazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico 376 Una mezcla de 4-[3-(4-H¡droxi-fenil)-propil]-1 -(4-metil-bencil)-3-propil-imidazolidin-2-ona (0,687 g, 1,87 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (2,55 g, 13,1 mmol), MgS04 (0,22 g, 1,83 mmol) y K2C03 de malla 325 (0,7 g, 5,57 mmol) en etanol (60 mi) se calentó a 70°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío, dando un residuo que se acidificó con HCI 1 N (20 mi). La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó pro cromatografía de vaporización instantánea usando 5:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,648 g (72%) de éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-{3-[1 - (4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico. EM (EN + ) calculado para C29H41N20 (M + 1) 481. Encontrado m/z 481 (100%). 1H RMN.
Etapa F Ácido 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil- imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-{3-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico (0,191 g, 0,397 mmol) en etanol (10 m) se trató con NaOH 377 acuoso 5 N (0,8 mi) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (10 mi) y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,178 g (99%) del ácido 2-metil-2-(4-{3-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C27H37N2O4 [M + 1] 453,2753, encontrado 453,2751. 1H RMN.
Ejemplo 176 Ácido (R)-2-metil-2-(4-{3-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil- imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido (R)-2-metil-2-(4-{3-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C^H^ zC [M + 1] 453,2753, encontrado 453,2757. 1H RMN. 378 Ejemplo 177 Etapa A Ester íer-butílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-di meti l-be nci I) -2, 5- dioxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto éster íer-butílico del ácido 2-{4-[3-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-2-metil-propiónico (0,29 g, 0,770 mmol) en DMF (10 mi) se trató con cloruro de 3,4-dimetilbencilo (0,131 g, 0,847 mmol), MgS04 (0,185 g, 1,54 mmol) y después con K2C03 de malla 325 (0,213 g, 1,54 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C en una atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivo con HCI 1 N (8 mi) y después se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando un producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando un gradiente de 4:1 y después de 1:1 de hexanos:EtOAc, produciendo el éster íer-butílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C29H39N2O5 (M + 1) 495. Encontrado m/z 495 (100%). 1H RMN. 379 Etapa B Éster íer-butílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo- imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico Una solución de éster íer-butílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,113 g, 0,228 mmol) en THF (6 mi) se trató gota a gota con una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (4,4 mi, 4,4 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 32 h. La reacción se interrumpió con metanol (6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 97:3 de CH2CI2: MeOH, produciendo 0,051 g (47%) de éster fer-butílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C29H4i N204 (M+ 1 ) 481. Encontrado m/z 481 (100%). 1H RMN.
Etapa C Ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]- propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico 380 Una solución de éster fer-butílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,051 g, 0,106 mmol) en CH2CI2 (3 mi) se trató con ácido trif luoroacético (0,5 mi) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 5 h. El solvente se retiró al vacío, dando el ácido bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 94:6 de CH2CI2:MeOH, produciendo 0,011 g (24%) del ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C25H33N204 (M + 1) 425. Encontrado m/z 425 (100%). 1H RMN.
Ejemplo 178 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4- propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C27H37 204 (M + 1) 453. Encontrado m/z 453 (100%). 1H RMN. 381 Ejemplo 179 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-c loro-bencil) -2-oxo-¡midazol id i ?-4-il] -propicien ox i) -2 -metil- pro pión ico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{3-[1 -(4-cloro-bencil)-2-oxo-imidazolid¡n-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. EM (EN + ) calculado para C23H28CI 204 (M + 1) 431. Encontrado m/z 431 (100%).
Ejemplo 180 Ácido 2-(4-{3-[1-(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{3-[1 -(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenox¡)-2-metil-propión¡co. EM (EN + ) calculado para C24H30CI 2O4 (M + 1) 445. Encontrado m/z 445 (100%). 382 emplo 181 Acido 2-metil-2-{4-[3-(3-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo- imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-2-{4-[3-(3-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico. EM (EN + ) calculado para C28H33N204 (M + 1) 461. Encontrado m/z 461 (100%).
Ejemplo 182 Ácido 2-{4-[3-(3-etil-1 - naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- propil]-fenoxi}-2-metil-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-{4-[3-(3-etil-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin -4 -il)-propil]-fenoxi}-2-metil-pro pión ico. EM (EN + ) calculado para C29H35 2O4 (M + 1) 475. Encontrado m/z 475 (100%). 383 Ejemplo 183 Ácido 2-metil-2-{4-[3-(1 -naf tale ?-2-il metí l-2-oxo-3-propi I- imidazolidin-4-¡l)-propil]-fenoxi}-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-2-{4-[3-(1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico. E (EN + ) calculado para C30H37N2O4 (M + 1) 489. Encontrado m/z 489 (100%).
Ejemplo 184 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-fenoxi)-2-etil-butírico Una mezcla de 1 -(4-íer-butil-bencil)-4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-3-metil-imidazolidin-2-ona (0,077 g, 0,202 mmol), fer-butóxido potásico (0,091 g, 0,745 mmol) y o-bromodietilacetato de etilo (0,361 g, 1,61 mmol) en 2-metil-2-propanol (8 ml) se calentó a 100°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añade NaOH 5 N (1,5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h más. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo con HCI 1 N. Después, la mezcla 384 se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,288 g del producto bruto que se purificó por HPLC preparativa, dando 0,014 g (14%) del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-et¡l-butírico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C3oH43N204 [M + 1] 495,3223, encontrado 495,3252.
Ejemplo 185 Ácido 1 -(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílico Una mezcla de 1 -(4-rer-butil-bencil)-4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-3-met¡l-¡midazol¡din-2-ona (0,074 g, 0,194 mmol) y ter-butóxido potásico (0,044 g, 0,392 mmol) en 2-metil-2-propanol (8 mi) se calentó a 60°C en una atmósfera de N2 y después a la solución a 60°C se le añade gota a gota 1 -bromociclohexanocarboxilato de metilo (0,274 g, 1,16 mmol). A la reacción se le añadieron más ter-butóxido potásico (0,044 g, 0,392 mmol) y 1-bromociclohexanocarboxilato de metilo (0,274 g, 1,16 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo con HCI 1 N. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 385 CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,400 g del producto bruto que se purificó por HPLC preparativa, dando 0,059 g (60%) del ácido 1 -(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C31H43 2O4 [M + 1] 507,3223, encontrado 507,3237.
Ejemplo 186 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]- ropil}-fenoxi)-2-etil-hexanoico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{3-[1 -(4-?er-butil-benc¡l)-3-met¡l-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-etil-hexanoico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C32H47N2O4 [M + 1] 523,3536, encontrado 523,3555. 386 Ejemplo 187 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencM)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-fenoxi)-pentanoico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-pentanoico. 1H RMN. E AR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C29H42N2O4 [M + 1] 481,3066, encontrado 481 ,3062.
Ejemplo 188 Ácido 2-(4-{3-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-fenoxi)-4-metil-pentanoico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-4-metil-pentanoico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C30H43 2O [M + 1] 495,3223, encontrado 495,3244. 387 emplo 189 Etapa A Acido 2-bromo-2-metil-pentano¡co Una mezcla del ácido 2-metilpentanoico (10,0 g, 86,1 mmol), N-bromosuccinimida (22,98 g, 129 mmol) y H2S04 conc. (2,5 mi) en ácido trifluoroacético (50 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío y el aceite bruto se purificó por destilación al vacío (1 mm, 135-140°C), dando un aceite de cristalización lenta que se diluyó con CH2CI2 y después se filtró, retirando los sólidos. El solvente se retiró al vacío, produciendo 9,08 g (54%) del ácido 2-bromo-2-metil-pentanoico. 1H RMN.
Etapa B 4-[3-(4-Hidroxi-fenil)-propil]-3-metil-1 -(4-trif luorometil-bencil)- imidazolidin-2-ona Una solución de 4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-3-metil-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-2-ona (3,51 g, 8,63 mmol) en 388 CH2CI2 seca (60 mi) se enfrió a -78°C y después se trató gota a gota con BBr3 (6,49 g, 25,9 mmol). La reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 2:1 de hexanos:acetona, produciendo 3,01 g (89%) de 4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-2-ona. 1H RMN. EM (EN + ) calculado para C2iH24N202F3 (M + 1 ) 393. Encontrado m/z 393 (100%).
Etapa C Ester etílico del ácido 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4- trif luorometil)-bencil)-imidazolidi n-4-il]-propil}-f enoxi)- pentanoico Una mezcla de 4-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-2-ona (0,51 g, 1,30 mmol) y ácido 2-bromo-2-metil-pentanoico (2,54 g, 13,0 mmol) en 2-metil-2-propanol (10 mi) se calentó a 45°C en una atmósfera de N2 y después se le añade gota a gota una solución de rer-butóxido potásico 1 M en 2-meti l-2-propanol (27,3 mi, 27,3 mmol) y la 389 reacción se agitó a 45°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo con HCI 1 N (50 mi). Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se combinó con EtOH (50 mi) y H2S0 conc. (6 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó (Na2S04). El solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 5:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,491 g (71%) de éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-{3-[3-met i I-2-OXO-1 -(4-trif luorometil)-be ncil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-pentanoico. Este material podría purificarse por HPLC preparativa quiral (condiciones, ) 1H RMN. EM (EN + ) m/z calculado para C29H38N204F3 [M + 1] 535. Encontrado 535 (100%).
Etapa D Ácido 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-bencil) imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-pentanoico 390 Una mezcla de éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenox¡)-pentanoico (0,020 g, 0,040 mmol) y NaOH 5 N (0,5 ml) en EtOH (6 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo con HCI 1 N. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,010 g (53%) del ácido 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4-tr¡fluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-pentanoico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C27H34N2O4F3 [M + 1] 507,2471, encontrado 507,2459.
Ejemplo 190 Etapa A Éster etílico del ácido 2-metoxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4- trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico (0,027 g, 0,120 mmol), 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trífluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,061 g, 0,133 mmol) y Cs2C03 (0,059 g, 0,181 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción 391 se enfrió, se interrumpió con HCI 1 N (10 mi) y se sometió a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se secó ( gS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 4:1 y después 3:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,040 g (64%) de éster etílico del ácido 2-metoxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. 1H RMN. EM (??G) calculado para C26H32N2O5F3 (M + 1) 509. Encontrado miz 509 (100%).
Etapa B Ácido 2-metox¡-3-(4-{2-[3-met¡l-2-oxo-1 -(4-triflu orometil -be ncil) - imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-metoxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxí}-fenil)-propiónico (0,040 g, 0,079 mmol) en etanol (5 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (0,5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (10 mi) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,026 g (68%) del ácido 2-metoxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo- 1 -(4-trifluorometil- 392 benc¡l)-¡midazolidin-4-¡l]-etox¡}-fenil)-propiónico. 1H RMN. EM (EN + ) m/z calculado para C24H28N2O5F3 (M + 1) 481. Encontrado m/z 481.
Ejemplo 191 Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil -benc i I) - imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. 1H RMN. EM (EN + ) m/z calculado para C25H30N2O5F3 (M + 1) 495. Encontrado m/z 495.
Ejemplo 192 Ácido 3-(4-{2-[3-metil -2 -oxo-1 -(4-trif luorometi l-be ncil)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-propoxi-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-propoxi-propiónico. H RMN. EMAR 393 (EN + ) m/z masa exacta calculada para C26H32 2O5F3 (M + 1 ) 509,2263. Encontrado m/z 509,2268. 509,2268. emplo 193 Etapa A Ciclopentiléster del ácido 3-(4-bencilox¡-fenil)-2-ciclopentiloxi propiónico Una mezcla de ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico (1,0 g, 3,67 mol), yoduro de ciclopentilo (7,2 g, 36,7 mmol) y óxido de plata (I) (4,25 g, 18,3 mmol) en DMF (15 mi) se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con Et20 y se filtró a través de hyflo. El filtrado se extrajo con agua, la fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 10:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,255 g (17%) de ciclopentiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-ciclopentil-propiónico. Rf = 0,67 (1:1 de hexanos:acetona). 1H RMN. 394 Etapa B Ciclopentiléster del ácido 2-ciclopentiloxi-3-(4-hidroxi-f enil)- propiónico Una mezcla de ciclopentiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-ciclopentiloxi-propiónico (0,137 g, 0,335 mmol) y Pd al 10%/C (0,14 g) en EtOAc (70 mi) se purgó con N2 y después con H2 y después se agitó en una atmósfera de H2 durante 3 h a temperatura ambiente. Después de que se completase la reacción, se añade MgS04 y la mezcla se filtró a través de hyflo. El solvente se retiró al vacío, produciendo 0,090 g (84%) de ciclopentiléster del ácido 2-ciclopentiloxi-3-(4- idroxi-fenil)-propiónico. H RMN. EM (EN") calculado para C19H2504 (M - 1) 317. Encontrado m/z 317 (100%).
Etapa C Ciclopentiléster del ácido 2-ciclopentiloxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo- 1 - (4-trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)- propiónico Una mezcla de ciclopentiléster del ácido 2-ciclopentiloxi-3-(4- 395 hidroxi-fenil)-propíón¡co (0,090 g, 0,283 mmol), 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluoromet¡l-bencil)-imidazol¡d¡n-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,140 g, 0,307 mmol) y Cs2C03 (0,138 g, 0,423 mol) en DMF (10 mi) se calentó a 65°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción se enfrió, se interrumpió con HCI 1 N (10 mi) y se sometió a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,108 g (64%) de ciclopentiléster del ácido 2-ciclopentiloxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. H RMN. EM (EN + ) calculado para C33H42N2O5F3 (M + 1) 603. Encontrado m/z 603 (100%).
Etapa D Ácido 2-ciclopent¡loxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif I u oro metí I - bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Una solución de ciclopentiléster del ácido 2-ciclopentilox¡-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propíónico (0,108 g, 0,179 mmol) en etanol (10 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 396 h. El solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (10 mi) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,106 g del ácido bruto que se purificó por HPLC quiral (Chiralpak AD de 20 x 250 mm, 3:2 de heptano:IPA con fase móvil de ácido trifluoroacético al 0,1%, 14 ml/min, 225 nm), dando 0,080 g (83%) de ácido 2-ciclopentiloxi-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico al 100%. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C28H34N2O5F3 (M + 1) 535,2420. Encontrado m/z 535,2408.
Ejemplo 194 Etapa A 5-(4-Benc¡loxi-bencil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona Una mezcla de ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico (2,0 g, 7,34 mmol), 2,2-dimetoxipropano (18,63 g, 179 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (0,92 g, 3,66 mmol) en CHCI3 (80 mi) se calentó a reflujo durante 40 minutos en una atmósfera de N2. La reacción se enfrió y se sometió a tratamiento de extracción con CH2CI2 y agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 10:1 de hexanos:acetona, produciendo 2,01 (88%) de 5-(4-benciloxi-bencil)- 397 2,2-d¡metil-[1 ,3]dioxolan-4-ona. Rf = 0,53 (1:1 de hexanos:acetona). H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7,43-7,35 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); EM (EN+) calculado para C19H20O4 (M + H4) 330. Encontrado m/z 330 (100%).
Etapa B 5-(4-Hidroxi-bencil)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ona Una mezcla de 5-(4-benciloxi-bencil)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ona (1,0 g, 3,20 mmol) y Pd al 10%/C (0,75 g) en EtOAc (40 ml) se purgó con N2 y después con H2 y después se agitó en una atmósfera de N2 durante 3 h a temperatura ambiente. Después de que se completase la reacción, se añade Na2S04 y la mezcla se filtró a través de hyflo. El solvente se retiró al vacío, produciendo 0,747 g (100%) de 5-(4-hidroxi-bencil)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ona. H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7,11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,92 (s a, 1H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); EM (EN ) calculado para Ci2H1304 (M - 1) 221. Encontrado m/z 221 (100%). 398 Etapa C Éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico Una solución de 0°C de 5-(4-hidroxi-bencil)-2,2-dimetil- [1 ,3]dioxolan-4-ona (0,20 g, 0,900 mol) y trietilsi la no (1,05 g, 9,0 mmol) en CH2CI2 seco (10 mi) se trató gota a gota con una solución 1 molar de TiCI4 en CH2CI2 (0,90 mi, 0,900 mmol) en una atmósfera de N2. La suspensión roja resultantes e agitó a 0°C durante 15 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,320 g del ácido bruto que se usó como tal. El aceite se disolvió en EtOH (25 mi), se trató con H2S04 conc. (1 mi) y después se agitó a temperatura ambiente durante 17 h en una atmósfera de N2. El solvente se retiró al vacío y el aceite se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 5:1 de hexanos:acetona, dando 0,158 g (70%) de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico. Rf = 0,48 (1:1 de hexanos:acetona). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7,10 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,79 (s a, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 8,31 Hz, J = 4,89 Hz), 3,49 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 2,95-2,83 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,36 399 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,36 Hz); EM (EN ) calculado para C14H1904 (M -1) 251. Encontrado m/z 251 (100%). 97,6% ee por ensayo e HPLC quiral (Chiralcel OJ, 4,6 x 250 mm, eluyente al 90/10 de heptano/IPA, 1 ml/min, 266 nm).
Etapa D Éster etílico del ácido 3-(4-{2-[1 -(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidi n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico (0,034 g, 0,134 mmol), 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,068 g, 0,149 mmol) y Cs2C03 (0,066 g, 0,202 mmol) en DMF (6 mi) se calentó a 65°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción se enfrió, se interrumpió con HCI 1 N (10 m) y se sometió a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 4:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,048 g (67%) de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[ -(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7,56 (d, 2H, J = 8,07 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,07 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,80 h), 6,72 (d, 400 2H, J = 8,80 Hz), 4,47, 4,36 (CAB, 2H, J = 15,16 Hz), 4,20-4,12 (m, 2H), 4,00-3,94 (m, 3H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,48 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 3,37 (t, 1H, J = 8,80 Hz),2 ,98 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 5,87 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 5,87 Hz). EM (EN + ) calculado para C2eH36N205F3 (M + 1) 537. Encontrado - m/z 537 (100%).
Etapa E Ácido 3-(4-{2-[1-(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- ¡l]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico Una solución de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[1 -(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico (0,048 g, 0,089 mmol) en etanol (8 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (1,5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HGI acuoso 1 N (15 mi) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,038 g (84%) del ácido 3-(4-{2-[1 -(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico. H R N (500 MHz, CDCI3) d 7,49 (d, 2H, J = 807 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,07 Hz), 7 401 ,06 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,40, 4,31 (cAB, 2H, J = 15,65 Hz), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,48 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 3,31 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 3,12-2,96 (m, 1H), 2,95 (t, 1H, J = 8,80 Hz), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J = 5,87 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 5,87 Hz). EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C26H32 2O5F3 (M + 1 ) 509,2274. Encontrado m/z 509,2263.
Ejemplo 195 Ácido 2-(1-etil-propoxi)-3-(4-{2-[1-(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2 oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(1-etil-propoxi)-3-(4-{2-[1-(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. 1H RMN. EM (EN + ) m/z calculado para C28H35N2O5F3 (M + 1) 537. Encontrado m/z 537. 402 emplo 196 Ácido 2-metoxi-3-(4-{3-[3-met¡l-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-ben c i I ) - imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metoxi-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometll-bencil)-imidazol¡din-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para CasHaoN^C^Fa (M + 1) 479,2158. Encontrado m/z 479,2171.
Ejemplo 197 Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil- bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metox¡-2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo- 1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-propiónico. H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C26H32N2O4F3 (M + 1) 493,2314. Encontrado m/z 493,2321. 403 emplo 198 Etapa A Ester etílico del ácido 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico Una mezcla de trif luorometil-p-cresol (9,74 g, 60,1 mmol), 2-bromopropionato de etilo (10,9 g, 60,1 mmol) y Cs2C03 (39,15 g, 120 mmol) en DMF (450 mi) se calentó a 90°C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción se enfrió y se filtró usando Et20 para aclarar los sólidos. El filtrado se lavó con HCI 1 N (200 mi) y agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 19,03 g del producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea 6:1 de hexanos:acetona, produciendo 13,96 g (89%) de éster etílico de ácido 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. Rf = 0,63 (1:1 de hexanos:acetona). 1 RMN .
Etapa B Éster etílico del ácido 3-(3-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-(4- trifluorometil-fenoxi)-propiónico 404 Una solución a -78°C de éster etílico del ácido 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico (10,0 g, 38,1 mmol) en THF (80 mi) se transfirió mediante una cánula a una solución a -78°C de complejo de LDA 1,5 M-THF (45,8 mi, 68,7 mmol) en THF (80 mi). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a -78°C, después se le añade en una porción 3-benciloxíbenzaldehído (7,3 g, 34,4 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos y después se inactivo con una solución en THF a -78°C de ácido acético (6,82 g, 113,5 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 19,84 g del producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 8:1 y después 4:1 de hexanos:acetona, produciendo 7,88 g (44%) de éster etílico del ácido 3-(3-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-(4-trífluorometil-fenoxi)-propiónico. Rf = 0,55 (1:1 de hexanos:acetona . 1 RMN .
Etapa C Éster etílico del ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(4- trifluorometil-fenoxi)-propiónico Se añade gota a gota anhídrido trif luoroacétíco (6,99 g, 33,3 405 mmol) a una solución a 0°C de éster etílico del ácido 3-(3-bencilox¡-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico (7,88 g, 16,6 mmol) y piridina (13,10 g, 0,166 mol) en CH2CI2 (150 mi)..La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de N2 durante 3 h. La solución de reacción se lavó dos veces con HCI acuoso 1 N (175 mi cada vez) y la fase orgánica se secó ( gS04). El solvente se retiró al vacío, dando 9,03 g (95%) del éster etílico del ácido 3-(3-benciloxi-fenil)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetoxi)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico que se usó inmediatamente. El éster etílico del ácido 3-(3-benciloxi-fenil)-2-metil-3-(2,2?,2-trifluoro-acetoxi)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico (9,03 g, 15,8 mmol) se combinó con Pd al 10%/C (9,0 g) en acetato de etilo (200 mi). La mezcla se purgó con N2 y después con H2 y después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante aproximadamente 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de hyflo para retirar el catalizador y el filtrado resultante se secó (MgS04). El solvente se retiró al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 3:1 de hexanos:acetona, produciendo 1,96 g (32%) de éster etílico del ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. El fenol racémico se purificó por HPLC preparativa quiral (Chiralcel OD, 5 x 37 cm, fase móvil de 95:5 de heptano:IPA, 150 ml/min, 285 nm , documento GK8-A015150-031 ). Rf = 0,32 (1:1 de hexanos:acetona). 1H RMN. EM (EN ) calculado para C19H1804F3 (M- 406 1) 367 Encontrado m/z 367 (100%).
Etapa D Éster etílico del ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4- trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4- trifluorometil-f enoxi)-pro pión ico Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (0,100 g, 0,271 mmol), 2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,136 g, 0,298 mmol) y Cs2C03 (0,133 g, 0,408 mmol) en DMF (8 mi) se calentó a 65°C en una atmósfera de N2 durante 17 h. La reacción se enfrió, se interrumpió con HCI 1 N (10 mi) y se sometió a tratamiento de extracción con Et20 y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo el producto bruto que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando 4:1 de hexanos:acetona, produciendo 0,113 g (64%) de éster etílico del ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 - (4-trifluorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. 1H RMN. EM (EN + ) calculado para CssHss aOgFe (M+1) 653. Encontrado m/z 653 (100%). 407 Etapa E Ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil-benci - imidazolidin^-ill-etox^-fenil^-^-trifluorometil-fe^ propiónico Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 - (4-trifluoromet¡l-bencil)-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fen¡l)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico (0,113 g, 0,173 mmol) en etanol:'(12 mi) se trató con NaOH acuoso 5 N (2 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se acidificó con HCI acuoso 1 N (15 mi) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró al vacío, produciendo 0,108 g (100%) del ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. 1H R N. EMAR (??G) miz masa exacta calculada para C3iH31N205F6 (M + 1) 625,2137. Encontrado miz 625,2134. 408 Ejemplo 199 Ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometi l-benc i I)- ¡midazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trif luorometil-fenoxi)- propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-3-(3-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil- bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoxi)- propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C31H3iN205F6 (M + 1 ) 625,2137. Encontrado m/z 625,2128.
Ejemplo 200 Ácido 3-{4-[2-(1 -hexil-3-metil-2-oxo-im¡dazolidin-4-il)-etoxi]- fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 3-{4-[2-(1 -hexil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico. 1 H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C28H39 2O5 (M + 1) 483,2859. Encontrado 409 m/z 483,2882.
Ejemplo 201 Ácido 3-{4-[2-(1 -benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-metil-2-oxo- imidazolidi n-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 3-{4-[2-(1 -benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-met¡l-2-fenoxi-propiónico. 1 H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C30H33N2O7 (M + 1) 533,2288. Encontrado m/z 533,2305.
Ejemplo 202 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-1 -quinolin-2-ilmetil- imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-2-oxo-1 -quinolin-2-ilmetil-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. 1H RMN. EMAR 410 (EN + ) m/z masa exacta calculada para C32H34N3O5 (M + 1 ) 540,2498. Encontrado m/z 540,2523.
Ejemplo 203 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometox i-be nc i I)- imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-f enox i -propión ico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fenil)-2-fenoxi-propiónico. 1H RMN. EM (EN + ) m/z calculado para C3oH32 206F3 (M + 1) 573. Encontrado m/z 573.
Ejemplo 204 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)- i m ¡dazol id ¡ n -4-¡l]-etoxi}-fen i l)-2-p-tol i lox i-propión ico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-tnfluorometil- 411 bencil)-imidazol¡d¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-p-tol¡loxi-propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C31H34N205F3 (M + 1) 571,2420. Encontrado m/z 571,2423. emplo 205 Ácido 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-tr¡fluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-prop¡ónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 - (4-trifluoro metil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C31H32N207F3 (M+1) 601,2162. Encontrado m/z 601,2180.
Ejemplo 206 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-hidroxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para 412 preparar el ácido 3-(4-{2-[1 -(4-h¡droxi-bencil)-3-met¡l-2-oxo-¡rnidazol¡din-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenox¡ )-propiónico. 1H RMN. EMAR (EN + ) m/z masa exacta calculada para C3iH3i 205F6 (M + 1) 625,2137. Encontrado m/z 625,2144.
Ejemplo 207 Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-dimetil-benc¡l)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-prop iónico Los procedimientos de este documento se utilizaron para preparar el ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-dimet¡l-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico. 1H RM . EMAR (EN + ) m/z mezcla de reacción C3iH37 205 (M + 1) 517,2702. Encontrado m/z 517,2704. emplo 208 Ácido 2-(2-butil-4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico 413 Etapa A Ester metílico del ácido 2-(2-but¡l-4-{3-[1 -(4-rer-butil-be nc¡l)-3- meti I -2-oxo-i m idazol ¡di n-4-il]-propil}-f en oxi)-2-metil-prop iónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-yodo-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,121 g, 0,200 mmol) y ácido n-butilbórico (0,061, 0,600 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,046 g, 45%). Masa [EI+] 537 (M + H)+.
Etapa B Ácido 2-(2-butil-4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo- im ¡dazo lidi n -4-i I] -pro p i l}-fenoxi)-2-met¡l-prop iónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(2-butil-4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,043 g, 0,080 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,033 g, 81%). Masa [EI+] 523 (M + H) + , [El-] 521 (M-H)-. 414 Ejemplo 209 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-2-isobutil-fenoxi)-2-metil-propiónico Etapa A Ester metílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2 oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-isobut¡l-fenox¡)-2-metil- propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-yodo-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,121 g, 0,200 mmol) y ácido isobutilbórico (0,061, 0,600 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,089 g, 83%). Masa [EI+] 537 (M + H)+. 415 Etapa B Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-but¡l-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-2-isobutil-fenoxi)-2-metil -propión ico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-isobutil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,088 g, 0,164 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,0747 g, 87%). Masa [EI+] 523 (M + H) + , [El-] 521 (M-H)\ Ejemplo 210 Ácido 2-(5-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-im¡dazolidin-4- il]-propil}-bifenil-2-iloxi)-2-metil-propiónico Etapa A Éster metílico del ácido 2-(5-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2- oxo-imidazolidin-4-¡l]-propil}-bifenil-2-iloxi)-2-metil-propiónico 416 El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1 - (4-fer-butil-bencil)-3-met¡l-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-yodo-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,121 g, 0,200 mmol) y ácido fenilborico (0,073, 0,600 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,103 g, 93%). Masa [EI+] 557 (M + H)+.
Etapa B Ácido 2-(5-{3-[1 -(4-fer-but¡l-bencil)-3-metil-2-oxo-ímidazolidin-4- il]-propil}-b¡fenil-2-iloxi)-2-metil-prop¡ónico El compuesto del título preparó usando éster metílico del ácido 2-(5-{3-[1 - (4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloxi)-2-metil-propiónico (0,103 g, 0,185 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,0967 g, 97%). Masa [EI + ] 543 (M + H) + , [El-] 541 (M-H)\ Ejemplo 211 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-2-vinil-fenoxi)-2-metil-propiónico 417 Etapa A Ester metílico de ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2- oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoxi)-2-metil-propión ico Se mezclaron éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-prop¡l}-2-yodo-fenox¡)-2-metil-propiónico (0,264 g, 0,435 mmol) y tributil(v¡nil)estaño (0,207 g, 0,652 mmol) en tolueno (4,0 mi). Después de burbujear nitrógeno durante 15 minutos, se añade íeíraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,050 g, 0,043 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante una noche. El solvente se retiró en un evaporador rotatorio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de elución de acetona al 0-30% en hexano), proporcionando un aceite incoloro (0,158 g, 71%). Masa [EI+] 507 (M + H)+.
Etapa B Ácido 2-(4-{3-[1-(4-íer-buti!-bencil)-3-metil-2-oxo-lmidazolidin-4- il]-propil}-2-vin¡l-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1 - (4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]- 418 propil}-2-vínil-fenoxi)-2-metil-prop¡ón¡co (0,048 g, 0,094 mmoles) para producir un aceite (0,0445 g, 95%). Masa [EI+] 493 (M + H) + , [El-] 491 (M-H)\ Ejemplo 212 Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4 il]-propil}-2-etil-fenoxi)-2-metil-propiónico Etapa A Ester metílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2- oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoxi)-2-metil-propiónico Se disolvió éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,110 g, 0,217 mmol) en etanol absoluto (4 mi). Después de purgar la solución con N2 durante 15 min, se añade Pd al 10%/C (0,040 g). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 419 temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se retiró a través de filtración y el solvente se retiró en un evaporador rotatorio, proporcionando un aceite incoloro (0,110 g, 100%) Masa [EI+] 509 (M + H)+.
Etapa B Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-im¡dazolidin-4- il]-propil}-2-etil-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1 - (4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-im¡dazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,110 g, 0,216 mmol), produciendo un aceite (0,0905 g, 85%). Masa [EI+] 495 (M + H)+, [El-] 493 (M-H)".
Ejemplo 213 Ácido 2-(2-alil-4-{3-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo- ¡midazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico 420 Etapa A Ester metílico del ácido 2-(2-alil-4-{3-[1 -(4-fer-but¡l-bencil)-3- metil-2-oxo-irnidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il]-propil}-2-yodo-fenoxi)-2-metíl-propiónico (0,200 g, 0,330 mmol) y alil-tríbutilestaño (0,218 g, 0,659 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,102 g, 59%). Masa [EI+] 521 (M + H)+.
Etapa B Ácido 2-(2-alil-4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo- imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(2-alM-4-{3-[1 - (4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propión¡co (0,040 g, 0,076 mmol), produciendo un aceite incoloro (0,027 g, 69%). Masa [EI+] 507 (M + H) + , [El-] 508 (M-H)". 421 Ejemplo 214 Ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-2-propil-fenoxi)-2-metil-propiónico Etapa A Ester metílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2- oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoxi)-2-metil-propiónico Se disolvió éster metílico del ácido 2- (2-a I i I -4- {3- [ 1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,060 g, 0,115 mmol) en etanol absoluto (10 mi). Después de purgar la solución con N2 durante 15 min, se añade Pd al 10%/C (0,030 g). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se retiró a través de filtración y el solvente se retiró en un evaporador rotatorio, proporcionando un aceite incoloro (0,053 g, 88%). Masa [EI+] 523 422 (M + H) Etapa B Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- il]-propil}-2-propil-fenoxi)-2-metil-prop¡ónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,052 g, 0,100 mmol), produciendo un aceite (0,050 g, 100%). Masa [EI+] 509 (M + H)+, [El-] 507 (M-H)\ Ejemplo 215 Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- propil]-fenoxi}-propiónico Etapa A Éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metoxi-2- oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico 423 A una solución del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-rer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,610 g, 1,27 mmol) en metanol (10 mi) se le añadieron 15 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación ·. del solvente, el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (05 mi) y después con salmuera (3 x 50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite (0,624 g, 99%). Masa [EI + ] 495 (M + H) + .
Etapa B Ester metílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo- imidazolidi n-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico Se disolvió éster metílico del ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,620 g, 1,25 mmol) en HOAc al 20% en EtOAc (50 mi). Después de purgar la solución con N2 durante 15 min, se le añade Pd al 10%/C (0,600 g). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. El catalizador 424 se retiró a través de filtración y el solvente se retiró en un evaporador rotatorio, proporcionando un aceite incoloro (0,337 g, 77%). Masa [EI + ] 349 (M + H)\ Etapa C Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- propil]-fenoxi}-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2- metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-pro pilj-fenoxi}-propiónico (0,112 g, 0,322 mmol), produciendo un aceite (0,054 g, 50%). Masa [EI+] 355 (M + H)*, [El-] 333 (M-H)\ Ejemplo 216 Ácido 2-{4-[3-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4- propil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-metíl-2-{2-met¡l-4-[3-(3-met¡l-2-oxo-imidazolid¡n-4-il)-propil]-fenoxij-propiónico (0,112 g, 0,322 mmol) y cloruro de 4-fenil-bencilo (0,078 g, 0,186 mmol), produciendo un aceite (0,054 g, 34%). Masa 425 [EI+] 501 (M + H) + , [El-] 499 (?-?)'.
Ejemplo 217 Ácido 2-(4-{3-[1-(4-bromo-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]- propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-met¡l-2-{2-metM-4-[3-(3-metil-2-oxo-im¡dazolidín-4-¡l)-propil]-fenoxij-propiónico (0,100 g, 0,287 mmol) y bromuro de 4-bromo-bencilo (0,108 g, 0,431 mmol), produciendo un aceite (0,058 g, 40%). Masa [EI + ] 503, 505 (M + H)\ [El-] 501, 503 (M-H)\ Ejemplo 218 Ácido 2-(4-{3-[1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]- propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del 426 ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxij-propiónico (0,100 g, 0,287 mmol) y bromuro de 3-metoxil-bencilo (0,087 g, 0,431 mmol), produciendo un aceite (0,042 g, 32%). Masa [EI+] 455 (M + H) + , [El-] 453 (M-H)\ Ejemplo 219 Ácido 2-metil-2-{2-met¡l-4-[3-(3-metil-2-oxo-1 -quinolin-2-ilmetil- imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenox¡}-propiónico (0,100 g, 0,287 mmol) y 2-clorometil-quinolina (0,092 g, 0,431 mmol), produciendo un aceite (0,023 g, 17%). Masa [EI + ] 476 (M + H)\ [El-] 474 (M-H)\ Ejemplo 220 Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo- imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico 427 El compuesto del título se preparó usando éster metílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-íl)-pro ¡l]- fenoxi}-prop¡ónico (0,100 g, 0,287 mmol) y 2-bromometil-naftaleno (0,095 g, 0,431 mmol), produciendo un aceite (0,080 g, 59%). Masa [EI+] 476 (M + H) + , [El-] 474(M-H)\ Ejemplo 221 Ácido 2-{4-[3-(1-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- propil]-2-but i l-fenoxi)-2-metil -propión ico Etapa A Éster etílico del ácido 2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4- trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil propiónico 428 El compuesto del título se preparó usando 4-[3-(3-but¡l-4-hidrox¡-fenil)-prop¡l]-3-met¡l-1-(4-trifluorometil-bencil)-¡midazol¡d¡n-2-ona (0,210 g, 0,468 mmol), produciendo un aceite (0,258 g, 98%). Masa [EI+] 563 (M + H)+.
Etapa B Ester etílico del ácido 2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-oxo-1 -(4- triflurometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil- propiónico El compuesto del título se preparó usando éster etílico del ácido 2-(2-butil-4-{3-[3-meti ?-2-???-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,215 g, 0,382 mmol), produciendo un aceite (0,049 g, 32%). Masa [EI+] 405 (M + H) + .
Etapa C Ácido 2-{4-[3-(1 - bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- propil]-2-buti l-fe noxi) -2 -metí I -propión ico El compuesto del título se preparó usando éster etílico del ácido 2-(2-butil-4-{3-[3-met i I-2-OXO-1 -(4-triflurometi l-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (0,049 g, 0,120 429 mmol) y bromuro de 4-fenil-bencilo (0,029 g, 0,144 mmol), produciendo un aceite (0,042 g, 65%). Masa [EI+] 543 (M + H)\ [El-] 541 (M-H)\ Ciertos compuestos de la presente invención pueden prepararse usando los procedimientos ilustrados mediante los siguientes esquemas: Síntesis-V de urea cíclica Síntesis-VI de urea cíclica 430 Síntesis-Vil de urea cíclica Síntesis-IX de hidantoína e imidazolona 431 Sintesis-VI 11 de urea cíclica 432 Ensayos Biológicos Estudios de unión y co-transfección La potencia in vitro de compuestos en la modulación de receptores PPARy y PPARa se determina por los procedimientos que se detallan más adelante. La unión dependiente de ADN (unión ABCD) se realiza usando tecnología SPA con receptores PPAR. Se usan agonistas de PPARa y PPARy marcados con tritio como radioligandos para generar curvas de desplazamiento y valores de Cl50 con compuestos de la invención. Se realizan ensayos de co-transfección en células CV-1. El plásmido indicador contenía PPRE de acilCoA oxidasa (AOX) y un promotor TK cadena arriba del ADNc indicador de luciferasa. Los PPAR y RXRa apropiados se expresan constitutivamente usando plásmidos que contienen el promotor de CMV. En el caso de PPARa y PPAR5, es un punto a tener en cuenta la interferencia por PPARy endógeno en células CV-1. Para eliminar tal interferencia, se usa un sistema quimérico GAL4 en el que el dominio de unión al ADN del PPAR transfectado se reemplaza por el del GAL4, y el elemento de respuesta de GAL4 se utiliza en lugar de PPRE AOX. La eficacia de la cotransfección se determina con relación al agonista de PPARa y las moléculas de referencia del agonista de PPARa. Las eficacias se determinan por ordenador ajustadas a una curva de concentración-respuesta, o en algunos casos a una única concentración alta de agonista (10 µ?). Para los estudios de unión o de co-transfección con receptores distintos de PPAR, se realizan ensayos similares usando ligandos, receptores, 433 construcciones indicadoras apropiadas, etc, para dicho receptor particular. Estos estudios se realizan para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para unirse a y/o activar diversos factores de trascripción nuclear, particularmente huPPARa ("hu" indica "humano") y huPPARy. Estos estudios proporcionan datos in vitro con referencia a la eficacia y selectividad de los compuestos de la invención. Además, los datos de unión y de co-transfección para compuestos de la invención se comparan con los datos correspondientes para compuestos disponibles en el mercado que actúan sobre huPPARa o huPPARy. Los datos de unión y de co-transfección para los compuestos representativos de la invención se comparan con datos correspondientes para determinar la unión. Los valores de la eficacia de la unión y de la co-transfección encontrados, para compuestos de la invención y compuestos de esta invención que son útiles para modular un receptor PPAR alfa, son <100 nM y > 50%, respectivamente. Cuando se desean moduladores coagonistas, los valores pueden nivelarse frente a la selectividad para el receptor alfa, gama, delta u otro subtipo de receptor PPAR deseado.
Evaluación de la reducción de triqlicéridos y elevación del nivel de colesterol HDL en ratones transqénicos huapoAl Se realizan estudios para evaluar el efecto de los compuestos 434 de la presente invención sobre los niveles de HDL y triglicéridos en ratones apoAl humano. Para cada compuesto ensayado, se aclimatan ratones macho de siete a ocho semanas de edad, transgénicos para apoAl humano (C57BL/6 - tgn (apoal)lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) en jaulas individuales durante dos semanas con una dieta alimentaria convencional (Purina 5001) y agua proporcionado ad libitum. Después de la aclimatización, se pesan los ratones y la dieta alimentaria y se asignan a grupos de ensayo (n = 5) con aleatorización por peso corporal. A los ratones se les suministra una dosis diaria por sonda oral durante 8 días usando, una aguja de alimentación con una curva de 1-1/2 pulgadas de calibre 29 (Popper & Sons). El vehículo para los controles, compuestos de ensayo y control positivo (fenofibrato 100 mg/kg) es carboximetilcelulosa al 1% (p/v) con tween 80 al 0,25% (p/v). A todos los ratones se' les suministra una dosis diaria entre las 6 y las 8 a.m. con un volumen de dosificación de 0,2 mi. Antes de terminar, se pesan los animales y las dietas alimentarias y se calculan el cambio de peso corporal y el consumo alimentario. Tres horas después de la última dosis, los ratones son sacrificados con C02 y se les extrae sangre (0,5 - 1,0 mi) mediante punción cardiaca. Después del sacrificio, se retiran y se pesan el hígado, el corazón y la capa de grasa del epidídimo. Se deja que la sangre coagule y el suero se separa de la sangre por centrifugación. Se miden los niveles de colesterol y triglicéridos colorimétricamente usando reactivos preparados en el mercado (por 435 ejemplo, como el disponible en Sigma NT 339-1000 y Roche N° 450061 para trigl icéridos y colesterol, respectivamente). Los procedimientos se modifican a partir de un trabajo publicado (McGowan M.W. y col., Clin Chem 29:538-542, 1983; Allain C.C. y col., Clin Chem 20: 470-475, 1974. Los patrones disponibles en el comercio para los triglicéridos y el nivel total de colesterol, respectivamente, el plasma de control de calidad comercial y las muestras se miden por duplicado usando 200 µ? de reactivo. Una alícuota adicional de la muestra, añadida a una cavidad que contiene 200 µ? de agua, proporciona un blanco para cada muestra. Las placas se incuban a temperatura ambiente en un agitador de placas y la absorbancia se lee a 500 nm y 540 nm para el nivel total de colesterol y triglicéridos, respectivamente. Los valores para el control positivo siempre están dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación para las muestras está por debajo del 10%. Todas las muestras de un experimento se ensayan al mismo tiempo para minimizar la variabilidad entre ensayos. Las lipoproteínas del suero se separan y el colesterol se cuantifica por cromatografía líquida de proteína rápida (CLPF) acoplada a un sistema de detección en línea. Las muestras se aplican a una columna de exclusión de tamaño 6 HR Superóse (Amersham Pharmacia Biotech) y se eluyen con solución salina tamponada con fosfato-EDTA a 0,5 ml/min. El reactivo de colesterol (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) a 0,16 ml/min se mezcla con el efluente de columna mediante una conexión en T y la mezcla se pasa 436 a través de un reactor con tubos unidos de 15 m x 0,5 mm de diámetro interno inmerso en un baño de agua a 37°C. El producto teñido producido en presencia de colesterol se controla en la corriente de flujo a 505 nm y el voltaje analógico del monitor se convierte en una señal digital para la recogida y el análisis. El cambio en el voltaje que corresponde al cambio en la concentración de colesterol se representa frente al tiempo y el área bajo la curva que corresponde a la elución de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) se calcula usando un software Perkin Elmer Turbochrome. Se comparan los niveles en suero de triglicéridos en ratones a los que se les han suministrado dosis de un compuesto de la invención con ratones que reciben el vehículo para identificar compuestos que podrían ser particularmente útiles para disminuir el nivel de triglicéridos. Generalmente, una disminución del nivel de triglicéridos superior o igual al 30% (treinta por ciento) comparado con el control después de una dosis de 30 mg/kg sugiere un compuesto que puede ser específicamente útil para disminuir los niveles de triglicéridos. El aumento del porcentaje de los niveles en suero de HDLc en ratones que reciben un compuesto de la invención se compara con ratones que reciben el vehículo para identificar los compuestos de la invención que podrían ser particularmente útiles para aumentar los niveles de HDL. Generalmente, un aumento superior o igual a un 437 aumento del 25% (veinticinco por ciento) en el nivel de HDLc después de una dosis de 30 mg/kg sugiere un compuesto que puede ser especialmente útil para aumentar los niveles de HDLc. Puede ser particularmente deseable seleccionar compuestos de esta invención que disminuyan los niveles de triglicéridos y aumenten los niveles de HDLc. Sin embargo, también pueden ser deseables compuestos que disminuyan los niveles de triglicéridos o que aumenten los niveles de HDLc.
Evaluación de los niveles de glucosa en ratones db/db Los efectos sobre la glucosa en plasma de la administración de varios niveles de dosis de diferentes compuestos de la presente invención se estudia usando los siguientes procedimientos. Se meten en jaulas, 6 por jaula, ratones diabéticos macho de cinco semanas de edad (db/db) [por ejemplo, C57Blks/j-m +/+ Lepr (db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] o crías delgadas de la misma carnada, con comida y agua disponible en todo momento. Después de un período de aclimatizáción de 2 semanas, los animales se identifican individualmente por incisiones en la oreja, se pesan y se extrae sangre a través de la vena de la cola para determinar los niveles iniciales de glucosa. La sangre (100 µ?) de animales que no están en ayunas se extrae envolviendo cada ratón en una toalla, cortando la punta de la cola con un escalpelo y extrayendo sangre de la cola en . un tubo capilar heparinizado. La muestra se vierte en un microtainer heparinizado con un gel separador y se guarda en hielo. 438 El plasma se obtiene después de la centrifugación a 4°C y se mide inmediatamente la glucosa. El plasma restante se congela hasta completar el experimento, cuando la glucosa y los triglicéridos se ensayan en todas las muestras. Los animales se agrupan en función de los niveles iniciales de glucosa y de los pesos corporales. Al comienzo de la mañana siguiente, a los ratones se les suministra una dosis diaria por sonda oral durante 7 días. Los tratamientos son compuestos de ensayo (30 mg/kg), un agente de control positivo (30 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v) / Tween80 al 0,25% (p/v); 0,3 ml/ratón]. El día 7, los ratones se pesan y se extrae sangre (vena de la cola) 3 horas después de la dosificación. Veinticuatro horas después de la 7a dosis (es decir, día 8), se vuelve a extraer sangre de los animales (vena de la cola). Las muestras obtenidas de animales conscientes los días 0, 7 y 8 se ensayan con respecto a los niveles de glucosa. Después de extraer sangre de 24 horas, a los animales se les pesa y se les suministra una dosis durante el período final. Tres horas después de la dosificación el día 8, se anestesia a los animales por inhalación de isoflurano y se extrae sangre mediante punción cardíaca (0,5-0,7 mi). Se transfiere la sangre entera a tubos separadores de suero, se enfría en hielo y se permite la coagulación. El suero se obtiene después de la centrifugación a 4°C y se congela hasta el análisis para los niveles del compuesto. Después del sacrificio por dislocación cervical, se extraen el hígado, el corazón y las capas grasas del epidídimo y se pesan. 439 La glucosa se mide colorimétricamente usando reactivos adquiridos en el mercado. De acuerdo con los fabricantes, los procedimientos se modifican a partir de un trabajo publicado (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20:470-5 (1974) y Keston, A. Specific colorimetric enzimatic analytical reagents for glucose. Resumen de los documentos del 129° Meeting ACS, 31C (1956). ); y dependen de la liberación de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de analito, acoplado con una reacción de color descrita por primera vez por Trinder (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6:24 (1969)). La absorbancia del tinte producido se relaciona linealmente con el analito en la muestra. Los ensayos se modificaron adicionalmente en el laboratorio para uso en un formato de 96 cavidades. El patrón disponible en el mercado para la glucosa, el plasma de control de calidad disponible en el mercado y las muestras (2 ó 5 µ?/cavidad) se miden por duplicado usando 200 µ? de reactivo. Una alícuota adicional de la muestra, pipeteada en una tercera cavidad y diluida en 200 µ? de agua, proporciona un blanco para cada muestra. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 18 minutos para los niveles de glucosa en un agitador de placas (DPC Micormix 5) y la absorbancia se lee a 500 nm en un lector de placas. Las absorbencias de la muestra se comparan con la curva patrón (100-800 para la glucosa). Los valores para la muestra de control de calidad siempre están dentro del intervalo esperado y el coeficiente 440 de variación para las muestras está por debajo del 10%. Todas las muestras de un experimento se ensayan al mismo tiempo para minimizar la variabilidad entre ensayos.
Evaluación de los efectos de los compuestos de la presente invención sobre el peso corporal de ratones Ay, masa grasa, niveles de glucosa e insulina Ratones Ay hembra Se meten individualmente en jaulas ratones Ay hembra, se les mantiene en condiciones convencionales (22°C, un ciclo de 12 horas de luz.oscuridad) y se les proporciona libre acceso a la comida y al agua a lo largo de la duración del estudio. A las 20 semanas de edad, los ratones son asignados aleatoriamente a los grupos tratados y de control del vehículo en función del peso corporal y del contenido de grasa corporal que se calcula mediante la exploración por DEXA (N = 6). Después, a los ratones se les suministran por sonda oral con un vehículo o con un compuesto de esta invención (50 mg/kg) una hora después del inicio del ciclo de luz (por ejemplo, aproximadamente a las 7 A.M.) durante 18 días. Los pesos corporales se miden diariamente a lo largo del estudio. El día 14,. a los ratones se les mantiene en cámaras metabólicas Individuales para la evaluación calorimétrica indirecta del gasto de energía y uso de combustible. El día 18, a los ratones se les vuelve a someter a la exploración por DEXA para la medición postratamiento de la composición corporal. 441 Se evalúan los resultados de la dosificación p.o. del compuesto durante 18 días sobre el peso corporal, la masa grasa y la masa magra y éstos sugieren qué los compuestos de esta invención pueden ser especialmente útiles para mantener el peso deseable y/o fomentar la relación deseada entre masa magra y masa grasa. Las mediciones, por calorimetría indirecta revelan una reducción significativa de cociente respiratorio (CR) en animales tratados durante el ciclo de oscuridad [0,864 + 0,013 (Control) frente a 0,803 ± 0,007 (Tratado); p < 0,001]. Esta reducción en CR indica un aumento de la utilización de grasa durante el ciclo activo (oscuridad) de los animales. Además, los animales tratados muestran porcentajes significativamente superiores de gasto de energía que los animales de control.
Ratones KK/Ay macho Se meten en jaulas individualmente ratones KK/Ay macho, se les mantiene en condiciones convencionales (22°C, un ciclo de 12 horas de luz:oscuridad), y se les proporciona acceso libre a la comida y al agua a lo largo de la duración del estudio. A las veintidós semanas de edad, los ratones son asignados aleatoriamente a los grupos tratados y de control del vehículo en función de los niveles de glucosa en plasma. Después, a los ratones se les suministra una dosis por sonda oral con un vehículo o con un compuesto de esta invención (30 mg/kg) una hora después del inicio del ciclo de luz (7 A.M.) durante 14 días. Los niveles de glucosa, 442 trig I icé rid os e insulina en plasma se calculan el día 14. Los resultados de la dosificación p.o. del compuesto durante 14 días sobre los niveles de glucosa, triglicéridos e insulina en plasma se evalúan para identificar los compuestos de esta invención que pueden desearse específicamente.
Procedimiento para aclarar el efecto de la disminución de los niveles de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos A hámsteres Syrian macho (Harían Sprague Dawley) que pesan 80-120 g se les somete a una dieta rica en colesterol y de alto contenido en grasa durante dos a tres semanas antes de usarse. Los alimentos y el agua se proporcionan ad libitum a lo largo del curso del experimento. En estas condiciones, los hámsteres se vuelven hipercolesterolémicos mostrando niveles de colesterol en plasma entre 180-280 mg/dl. (Los hámsteres alimentados con una dieta alimentaria normal tienen un nivel total de colesterol en plasma entre 100 y 150 mg/dl). Los hámsteres con altos niveles de colesterol en plasma (180 mg/dl y anteriores) se agrupan de forma aleatoria en grupos de tratamiento en función de su nivel total de colesterol usando el programa GroupOptimizeV211.xls. Un compuesto de esta invención se disuelve en un vehículo acuoso (que contiene CMC con Tween 80) de forma que cada hámster recibe una vez al día aproximadamente 1 mi de la solución por sonda en dosis de 3 y 30 mg/kg de peso corporal. El control de blanco es vehículo solo. La dosificación se realiza diariamente en la 443 madrugada durante 14 días.
Cuantificación del nivel de lípidos en plasma: El último día del ensayo, se extrae sangre de los hámsteres (400 µ?) a partir del seno suborbital mientras se encuentran bajo anestesia con isoflurano dos horas después de la dosificación. Se recogen muestras de sangre en tubos de microcentríf uga heparinizados enfriados en un baño de hielo. Las muestras de plasma se separan de las células sanguíneas mediante una breve centrifugación. Los niveles de colesterol y triglicéridos totales, se determinan mediante ensayos enzimáticos que se realizan automáticamente en el equipo Monarch (Instrumentation Laboratory) siguiendo el procedimiento del fabricante. Las lipoproteínas en plasma (VLDL, LDL y HDL) se resuelven inyectando 25 µ? de las muestras de plasma reunidas en un sistema CLPF eluido con solución salina tamponada con fosfato a 0,5 ml/min mediante una columna Superóse 6 HR 10/30 (Pharmacia) mantenida a temperatura ambiente. La detección y caracterización de los lípidos en plasma aislados se realiza por incubación postcolumna del efluente con un reactivo de colesterol/HP (por ejemplo, Roche Lab System; sometido a infusión a 0,12 ml/min) en una bovina de reactancia reticulada mantenida a 37°C. La intensidad del color formado es proporcional a la concentración de colesterol y se mide fotométricamente a 505 nm. El efecto de la administración de un compuesto de esta invención durante 14 días se estudia con respecto a la reducción del 444 porcentaje del nivel de LDL con referencia al grupo de vehículo. Puede desearse específicamente la eficacia de la disminución del nivel de LDL para ciertos compuestos de esta invención. Pueden desearse específicamente compuestos de esta invención que disminuyan los niveles de LDL por encima o igual al 30% (treinta por ciento) en comparación con el vehículo. También se estudian los efectos de la disminución del nivel de colesterol y trig licéridos total de un compuesto de esta invención. Los datos para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos totales después del tratamiento con un compuesto de esta invención durante 14 días se comparan con el vehículo para sugerir compuestos que puedan desearse particularmente.
Procedimiento para aclarar el efecto de la disminución del nivel de fibrinógeno de los moduladores de PPAR Modelo de rata obesa Zucker: La fase de vida del estudio sobre el efecto de disminuir los niveles de fibrinógeno de los compuestos de esta invención es parte de los procedimientos de la fase de vida para los estudios antidiabéticos de los mismos compuestos. El último día (14) del período de tratamiento, con los animales bajo anestesia quirúrgica, se recogen ~3 mi de sangre por punción cardíaca en una jeringa que contiene tampón citrato. La muestra de sangre se enfría y se centrifuga a 4°C para aislar el plasma que se almacena a 70°C antes del ensayo del nivel de fibrinógeno. 445 Cuantif icación del nivel de fibrinógeno en plasma de rata: Los niveles de fibrinógeno en plasma de rata se cuantifican usando un sistema de ensayo comercial que consta de un instrumento de coagulación siguiendo el protocolo del fabricante. En lo esencial, se toman muestras de 100 µ? de plasma a partir de cada muestra y se prepara una dilución 1/20 con tampón. El plasma diluido se incuba a 37°C durante 240 segundos. Después, se añaden cincuenta microütros de solución de trombina como reactivo coagulante (proporcionado por el fabricante del instrumento en una concentración convencional). El instrumento controla el tiempo de coagulación, una función de la concentración de fibrinógeno cuantificada con referencia a las muestras convencionales. Resultados: Los compuestos de esta invención también disminuyen el nivel de fibrinógeno in vivo. Pueden desearse específicamente compuestos que disminuyen el nivel de fibrinógeno por encima del vehículo.
Método para elucidar los efectos anti-aumento de peso corporal y anti-apetito de los compuestos de esta invención Estudio de catorce días en modelos de rata 1 obesa Zucker o rata 2 ZDF: Se aclimatan durante una semana antes del tratamiento ratas obesas Zucker macho, ratas no diabéticas (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) o ratas ZDF macho (Genetic Models, Inc, Indianapolis, IN) de edad y peso comparable. Las ratas tienen 446 una dieta alimentaria normal y se les proporciona agua ad libitum a lo largo del curso del experimento. Los compuestos de esta invención se disuelven en un vehículo acuoso de forma que cada rata recibe una vez al día aproximadamente 1 mi de la solución por sonda en dosis de 0,1, 0,3, 1 y 3 mg/kg de peso corporal. El fenofibrato (Sigma Chemical, preparado en forma de suspensión en el mismo vehículo) un agonista alfa conocido suministrado en dosis de '300 mg/kg, así como el vehículo son controles. La dosificación se realiza diariamente en la madrugada durante 14 días. Durante el curso del experimento, se controla el peso corporal y el consumo de alimentos. Al usar este ensayo, se obtienen los compuestos de esta invención en una reducción significativa en peso.
EQUIVALENTES: Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencia a las modalidades preferidas de la misma, se entenderá por parte del especialista en la técnica que pueden realizarse diversos cambios en cuanto a la forma y a los detalles sin alejarse del alcance de la invención incluida en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. 447 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula estructural I, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: (a) R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo d-Ce. aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, cicloalq uilari I C3-C6-alquilo Co-2, y -CH2-C(0)-R17-R18, donde R17 es O, o NH y R18 es bencilo opcionalmente sustituido; (b) R2 es H o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C-|-C6, alquenilo C^Ce, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, alquil C1-C4 sulfonamida, alquil C -CA amida, OR10 y cicloalquilo C3-C6; (c) W es O, o S; (d) X es un enlazador alquileno C^Cs opcionalmente sustituido donde un átomo de carbono del enlazador se puede sustituir opcionalmente con O, NH, S y opcionalmente dos carbonos juntos pueden formar un doble enlace; 448 (e) Y se selecciona entre el grupo compuesto por C, O, S, NH y un enlace simple; y (f) E se selecciona entre el grupo compuesto por C(R3)(R4)A, A y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por (CH2)nCOOR19; y donde (i) n es 0, 1, 2 ó 3; (ii) A es un grupo funcional seleccionado entre el grupo compuesto por carboxilo, alquilnitrilo Ci.C.3, carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, aciisulfonamida sustituida o no sustituida, tetrazol sustituido o no sustituido e isoxazol sustituido o no sustituido; (iii) R3 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo C^-C5, y alcoxi C^-Cs, y (iv) R4 se selecciona entre el grupo compuesto por H, halo y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo Ci-C5, alcoxi Ci-Cs, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C4, aril alcoxi C0-C2 y fenilo; o R3 y R4 se combinan para formar un cicloalquilo C3-c8; (v) R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, arilmetilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; (g) R8 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo 0,-04 y halo; (h) R9 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C,-C4, alquenilo C,-C4, halo, arilo sustituido o no sustituido, 449 aril-alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo Ci-Ce y OR10; (i) R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo Ci-Ct. R21 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, = 0 y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C-\-Ce, arilo, alquilarilo C1-C4 y heteroarilo; (k) R22 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo ' compuesto por alquilo Ci-Ce, arilo, alquilarilo C -C4 y heteroarilo; y (I) representa un doble enlace opcional. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se representa por la siquiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se representa por la siguiente fórmula estructural: 450 y sales, solvatos e hidratos del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se representa por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 donde W es O. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5 donde E es A. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 donde A es COOH. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 donde Y es O. 9. compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 donde Y es C. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 ó 9 donde E es C(R3)(R4)A. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 ó 9 donde E es un grupo de fórmula: 451 en la que R14 se selecciona entre el grupo compuesto por H, CF3, fenilo sustituido o no sustituido, aril-alquilo C0-4 sustituido o no sustituido y alquilo C1-6. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 ó 9 donde E es un grupo de fórmula: donde R17 se selecciona entre el grupo compuesto por H y alquilo C 1 -6- 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 donde X es alquileno C2-C5 opcionalmente sustituido. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 donde X es propileno. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde el grupo E-Y está en la posición para con relación al enlazador X. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde R2 es alquilo Ci 452 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 donde R1 es bencilo sustituido. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 donde R1 es bencilo sustituido donde el sustituyente del bencilo es uno o dos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por CF3, alquilo C -C4 y halo. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 donde R1 es bencilo sustituido donde hay un sustituyente de bencilo para sustituido en el anillo bencilo. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 donde X es alquil C -C3-0-. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 8, 9 y 12-20 donde R4 es ariloxi. 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-20 que se representa por la siguiente fórmula estructural: en la que (a) Ll es O, o CH2; 453 (b) V es un enlace o un grupo alquileno C1-C3 sustituido o no sustituido; (c) R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y (d) sales, solvatos e hidratos del mismo. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 8, 9 y 12-21 donde R4 tiene estereoquímica S con relación a R3. 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-21 y 23 representado por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos del mismo. 25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-21 y 24 representado por la siguiente fórmula estructural: 454 en la que Q es C, O, o S; y sales, solvatos e hidratos del mismo. 26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-21 y 23-25 representado por la siguiente fórmula estructural: en la que Q es C, O, o S; y sales, solvatos e hidratos del mismo. 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-21 y 23-26 que se está representado por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: (a) X es un enlazador alquileno C1 -C5 opcionalmente sustituido donde un átomo de carbono del enlazador puede estar reemplazado con O, NH o S; 455 (b) R3 es H , alquilo C -C5 o alcoxi C^-Cs! (c) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C^Cs, alcoxi Ci-C5, ariloxi, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, o R3 y R4 se combinan para formar un cicloalquilo C3- C8; (d) V es un enlace o un grupo alquileno C1-C3 sustituido o no sustituido; y (e) R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo. 28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-21 y 23-27 que está representado por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: (a) X es un enlazador alquileno C1-C5 opcionalmente sustituido donde un átomo de carbono del enlazador puede estar reemplazado con O, NH o S; (b) R3 es H, alquilo C^-C5 o alcoxi C -C5; 456 (c) V es un enlace o un grupo alquileno C1-C3 sustituido o no sustituido; y (d) R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo. 29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-21 y 22-28 que está representado por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos del mismo, donde: (a) R3 es H o alquilo (b) V es un enlace o un grupo alquileno C1-C3 sustituido o no sustituido; (c) R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo. 30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-12, 15-21 y 23-29 que está representado por la siguiente fórmula estructural: 457 donde: (a) R3 es H o alquilo Ci-C5; (b) V es un enlace o un grupo alquileno C1-C3 sustituido o no sustituido; (c) R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y (d) sales, solvatos e hidratos del mismo. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está representado por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos del mismo. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que es ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)- 458 ¡midazolidin-4-il]-prop¡l}-fen¡l)-2-fenoxi-prop¡ónico o ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-meti 1-2-0X0-1 - (4-trifluorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fen i l)-2-fenoxi- propión ico. 34. Un método para modular un receptor activado por proliferador de peroxisoma, que comprende la etapa de poner en contacto al receptor con por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 35. Un método para tratar diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de las reivindicaciones 1-32, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 36. Un método para prevenir diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de las reivindicaciones 1-32, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. Un método para tratar Síndrome X en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de las reivindicaciones 1-32, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero con 459 la necesidad del mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de las reivindicaciones 1-32, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección modulada por un receptor activado por el proliferador de peroxisoma, donde el compuesto o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de las reivindicaciones 1-32. 40. Todos los métodos descritos en la presente para preparar los compuestos representados por la Fórmula Estructural I. 41. Un compuesto como se describió en cualquiera de los Ejemplos de la presente. 42. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo compuesto por: Ácido 2-(4-{2-[1-(4-rer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ester etílico del Ácido 2-(4-{2-[1-(4-metox¡-benc¡l)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{2-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-¡l]-etoxi}- 3-p rop i l-fenoxi)-2-me til- propión ico; Ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-met¡l-propiónico; Ácido 1 -(4-rer-butil-bencil)-4-[3-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2-(2-butil-4-{3-[3-metil-2-oxo-1 - (4-trifluorometil-bencil)-imidazol¡din-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico; 460 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-met¡ I-2-OXO-1 -(3-fenoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-prop¡ónico; Ácido 2- metil-3-(4-{2-[3-meti 1-2-0X0-1 -(3-trifluorometoxi-bencil)-imidazol¡din-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifIuorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-(2-flu oro-fe noxi)-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico; Ester metílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico; Ácido 2 -(2-flu oro-fe noxi)-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi- encil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico; Ácido 3-{4-[2-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1 -naf tale ?-2-il metí I-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 3-{4-[2-(1 - bencil-3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-il)-etoxi]-fen¡l}-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1-(4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-prop iónico; Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trif luorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(3- 461 trifluorometil-benc¡l)-im¡dazolid¡n-4-¡l]-etoxi}-fen¡l)-propión¡co; Ácido 2-(2-fluoro-fenox¡)-3-(4-{2-[1-(3-metoxi-benc¡l)-3-metil-2-oxo- ¡m¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-prop¡ónico; Ácido 3-{4-[2-(1 - bencil-3-met¡l-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2 -(2-fluoro-fenox¡)-2- me til -pro ión ico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-benciI)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido .2-(2-fluoro-f enoxi)-2- metí l-3-(4-{2-[3- metí ?-2-???-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ester etílico del ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-3-(4-{2-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-met¡l-propiónico; Ester etílico del ácido 2-(2-fluoro-fénox¡)-3-(4-{2-[1 -(3-metox¡-benc¡l)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-feníl)-2-metil-propióníco; Ácido 3-{4-[2-(1 - benc¡l-3-met¡l-2-oxo-¡m¡dazolidin-4-íl)-etox¡]-fenil}-2-butoxi-2-metil-propiónico¡ Ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1-(3-metox¡-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico; Ácido 2-butox¡-3-(4-{2-[1 - (4-cloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazol¡din-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico; Ácido 2-butox¡-2-metil-3-(4-{2-[3-met ¡1-2-0X0-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico¡ 462 Ácido 2-butox¡-3-(4-{2-[1 - (4-cl oro-be ncil)-3- metí l-2-oxo-im id azol id i n-4-¡l]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico; Ácido 2-butoxi-3-(4-{2-[1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propión¡co; Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[1 -(4-metoxi-bencil)-3-met¡l-2-oxo-imidazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propíónico; Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil- encil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fen¡l)-propiónico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-met i ?-2-???-1 -(4-trif luoromet i l-bencil)-i m id azol id i n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-propox i-propión ico; Ácido 2-butoxi-2-m etil-3-(4-{2-[3-met i l-2-oxo-1 -(4-trif luoromet i I-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-etoxi -2-metil-3-(4-{2- [3- metí 1-2-0X0-1 -(4-trif luorometoxi -bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-propiónico; Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trif luorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-etoxi -2-metil-3-(4-{2- [3- met i l-2-oxo-1 -(3-trif luoro metí I-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 3-{4-[2-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-2-metil-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,4-difluoro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-ilJ-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trif luorometil- 463 benc¡l)-imidazolidin-4-¡l]-etoxi}-fen¡l)-prop¡ón¡co; Ácido 2-etoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-benc¡l)-im¡dazol¡d¡n-4-il]-etox¡}-fen¡l)-prop¡ónico; Ácido 2- metí l-3-(4-{2-[3-meti ?-2-???-1 -(4-trifluorometil-bencil)-¡midazol¡d¡n-4-il]-etox¡}-fen¡l)-2-fenoxi-pro pión ico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]- etoxi}-fen¡l)-2-fenoxi -pro pión ico; Ácido 3-(4-{2-[3-etil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-butoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-met i 1-2-0X0-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 3-{4-[2-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-f e n i l}-2-butoxi-2-me til-pro pión ico; Ácido 3-{4-[2-(1 - bencil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-butoxi-2-metil-propiónico; Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-metoxi-2-meti l-3-(4-{2-[3-meti 1-2-0X0-1 - (4-trifluorometil-bencil )-imidazol id in-4-il]-etoxi}-f en i l)-propión ico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2,2-dimetil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; 464 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[1 -(4-metil-bencil)-2-oxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-prop¡ónico¡ Ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-metil-3-{4-[2-(1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-metil-3-{4-[2-(1 - nafta len-2-ilmeti l-2-oxo-i midazolidin-4-i I )-et oxi] -fen i l}-2-fenoxi- propión ico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (3-rrietoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazoli'din-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-meti l-3-(4-{2-[3-meti ?-2-???-1 -(2-trifluorometi l-bencil )-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (2-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxi-pro pión ico; Ácido 2-me ti l-3-(4-{2-[3-met i 1-2-0X0-1 -(4-triflu orometi l-bencil )-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}fenil)-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-prop¡ónico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-met¡l-2-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propiónico; Ácido 2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1 - naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin- 465 4-il)-etoxi]-fen¡l}-2-(4-trifluoromet¡l-fenox¡)-prop¡ónico; Ácido 3-(4-{2-[1-(3,4-dimetil-benc¡l)-3-metil-2-oxo-¡midazol¡d¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenox¡)-propiónico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-fenoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-m et i l-3-(4-{2-[3-meti I-2-OXO-1 -(3-trifluo rometoxi-benci I)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 - (3-trif I uorometoxi-benci l)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-meti 1-2-0X0-1 -(4-trifluorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1 - (4-metil-bencil)-2-oxo-ímidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1-(3,4-dicloro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (3,4-difluoro-bencil)-3-met¡l-2-oxo-imidazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(2-fluoro-fenox¡)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(2-f luoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(3-metil-1 -ñafíale ?-2-il metil-2-oxo-imidazol¡din-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 3-{4-[2-(1-bifenil-4-ilmet¡l-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2- met¡l-3-(4-{2-[3-met i 1-2-0X0-1 -(4-írifluoromeíoxi-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; 466 Ácido 3-(4-{2-[1 -(4-fluoro-3-tr¡fluorometil-benc¡l)-3-met¡l-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etox¡}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico¡ Ácido 3-(4-{2-[1 -(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-2-oxo-1 -(3-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (3,4-dicloro-bencil)-3-metil-2-oxo-im¡dazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1-(3,5-/D/'s-trifluorometil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (3,5-)/'s-trifluorometil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (4-benzoil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 3-(4-{2-[1 - (4-isopropil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-metil-3-(4-{2-[3-metil-1-(6-met¡l-naftalen-2-ilmetil)-2-oxo-imidazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-met¡ l-3-(3-{2-[3-met i ?-2-???-1 -(4-trifluoromet i l-bencil)-i midazolidin-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxi- propión ico; (diaestereómero 4); Ácido 2-metil-3-(4-{3-[3-metil-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-imidazolidin-4-il]-propil}-fenil)-2-fenoxi-propiónico; Ácido 2-(2-butil-4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-met¡l-propiónico; 467 Ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butil-benciI)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-isobut¡l-fenoxi)-2-meti l-pro pión ico; Ácido 2-(5-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-bifenil-2-iloxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-¡midazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoxi)-2-met¡ l-pro pión ico; Ácido 2-(2-alil-4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1-(4-rer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoxi)-2-met ¡l-pro piónico; Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico; Ácido 2-{4-[3-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-2-metil-fenoxi)-2-metil-pro piónico; Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-bromo-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-p ropil}-2-metil-f en oxi)-2-meti l-pro piónico; Ácido 2-(4-{3-[1-(3-metox¡-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazol¡din-4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-pro pión ico; Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-meti I-2-OXO-1 -qu i noli ?-2-ilmeti I-imidazolidin-4-il)-propiI]-fenoxi}-pro piónico; Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-prop¡l]-fenoxi}-propiónico; Ácido 2-{4-[3-(1-b¡fenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)- 468 propil]-2-but¡l-fenoxi}-2-metil-propión¡co; Ácido 2-(2-but¡l-4-{3-[1-(4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1-(4-fer-butiI-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-isobut¡l-fenoxi)-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-(5-{3-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-b¡fen¡l-2-iloxi)-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1-(4-íer-butN-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-vinil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-etil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(2-alil-4-{3-[1 - (4-fer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-propil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-pro pión ico; Ácido 2-{4-[3-( 1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolid¡n-4-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1-(4-bromo-bencil)-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-(4-{3-[1 -(3-metoxi-bencil)-3-metil-2-oxo-¡midazol¡din-4-¡l]-propil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-2-oxo-1 -quino I tn-2-i I metí I-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico; 469 Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico¡ Ácido 2-{4-[3-(1 -bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il)-propil]-2-but¡l-fenoxi}-2-metil-propiónico; y un compuesto de la fórmula: 43. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo compuesto por: Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 W-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-meti l-pro piónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3-metoxi-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-meti l-pro pión ico, Ácido 2-metil-2-{4-[3-(2-oxo-1 -quinolin-2-ilmetil-2,3-d¡hidro-1 H-imidazol-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico , Ácido 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-metil-benc¡l)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-i m idazo I -4-il]- prop i l}-fenoxi)- pro pión ico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-pro piónico, Ácido 2-{4-[3-(1-bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il)-propil]-fenoxi}-2-metil-propiónico, 470 Ácido 2-metil-2-{4-[3-(1 - naftalen-2-il metí ?-2-???-2, 3-dihidro-1 H-i midazol-4-il)-prop i l]-fenox¡}- propión ico, Ácido 2-metil-2-{4-[3-(2-oxo-1 -fenetil-2,3-dihidro-1 tf-imidazol-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1 - (4-¡sopropil-bencil)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-imidazol-4-i l]-p ro p i l}-fenoxi)-2-meti l-pro pión ico, Ácido 2-(4-{3-[1-(4-etil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-{4-[3-(1 ,3-dibencil-2-oxo-2,3-dihidro- H-im¡dazol-4-il)-propil]-fenoxi}-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(4-rer-butil-bencil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(4-íer-butil-bencil)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1 -(4-íer-butil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3-metoxi-bencil)-2-oxo-3-pro il-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-metil-2-(4-{3-[3-metil-1-(4-metil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-propiónico, Ácido 2-metil-2-{4-[3-(2-oxo-3-propil-1 -quinolin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il)-pro il]-fenoxi}-propiónico, Ácido 2-metil-2-(4-{3-[1-(4-met¡l-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro- 1 W-imidazol-4-il ]-prop¡l}-fenoxi)-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[3-hexil-1-(4-metil-bencil)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-¡ midazol-4-¡l]-prop i l}-fenoxi)-2-met¡ l-pro pión ico, Ácido 2-metil-2-{4-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-im ¡d azo I-4- ¡ I )-p rop i I] -fe noxi}- propión ico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ii]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[3-ciclopropil metí 1-1 -(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 /--imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-{4-[3-(1-bencil-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 /-/-imidazol-4-il)-prop i l]-fenoxi}-2-meti l-pro pión ico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-bencil)-3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]- ropil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3l4-dimetil-bencil)-3-metil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenox¡)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3-cloro-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-¡midazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-d¡cloro-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-met¡l-propiónico> Ácido 2-(4-{3-[1 -(3,5-ó/'s-trifluorometil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-prop¡ónico, 472 Ácido 2-met il-2-{4-[ 3- (2-OXO-1 -fe net¡l-3-pro pil-2,3-dihid ro-1 AV- ¡ m ¡dazol-4-¡ l)-prop i l]-fenox¡}- propión ico, Ácido 2-(4-{3-[1-(4-isopropil-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(4-et¡l-bencil)-2-oxo-3-propil-2,3-d¡hidro-1 H-im¡dazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-3-piridin-4-ilmetil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-propil }-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[3-(3,4-dimetil-bencil)-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-metil-2-{4-[3-(1 -naftalen-2-ilmetil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-propil]-fenoxi}-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-bencil)-2,5-dioxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-pro pión ico, Ácido 2-(4-{3-[3-(4-metoxi-bencil)-1 -nafta len-2-ilmetil-2, 5-dioxo-im¡dazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-met¡l-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,5-difluoro-bencil)-4-metil-2,5-dioxo-3-propil-imidazolidin-4-il]-propil}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1-(3,4-dimetil-bencil)-4-metil-2,5-dioxo-3-propil-imidazol¡din-4-il]-prop¡l}-fenoxi)-2-metil-propiónico, Ácido 2-(4-{3-[1 -(3,4-dimet¡l-bencil)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-prop i l}-fenoxi)-2-meti l-pro pión ico, Ácido 2-(4-{3-[1-(4-etil-bencil)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]- 473 prop¡l}-fenoxi)-2-metil- pro pión ico, Ácido 2-metil-2-{4-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-imidazolidin-4-il) propil]-fenoxi}-propiónico y Ácido 2-{4-[2-(1,3-dibencil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-iloxi)-etil] fenoxi)-2-metil-propiónico.
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