CN101875636B - 咪唑啉-2,4-二酮类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类咪唑啉-2,4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐，通过咪唑啉-2,4-二酮与R1CH2X(X＝Cl或Br)反应，得到3-取代咪唑啉-2,4-二酮，再与R2CH2X反应制得目的化合物，经柱层析分离得到纯品，反应用DMF或DMSO作溶剂，用NaH或K2CO3作碱，反应温度为30～90℃，反应时间为2～8小时。经初步的药理实验表明，本发明的化合物对DPP-IV有较强的抑制活性，并对正常大鼠有明显的降血糖水平，可在制备抗Ⅱ型糖尿病药物中应用，作为结构全新的DPP-IV抑制剂。本发明以咪唑啉-2,4-二酮为优势结构，设计合成的路线简短，原料廉价易得，适于实用；所述衍生物的结构通式：
Description
技术领域
本发明属有机化合物的合成，主要涉及具有二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制活性的咪唑啉-2，4-二酮类衍生物的制备方法，以及所述化合物在制备治疗或预防与二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)有关的疾病药物中的应用，例如糖尿病特别是2型糖尿病。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢紊乱性疾病，其特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足。糖尿病已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病，我国的糖尿病患者已逾4000万人，且发病率仍逐年增加。现有的抗糖尿病药物主要有：胰岛素及其类似物，磺酰脲类，格列酮类，α-糖苷酶抑制剂，双胍类等。这些药物主要存在体重增加，低血糖以及胃肠道不良反应等副作用。因此，寻找和开发新型的降糖药物具有十分重要的意义。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括：促进胰岛素分泌和生物合成；刺激胰岛β细胞增生分化，并抑制其凋亡；抑制胰高血糖素分泌；抑制胃肠的蠕动和胃液分泌，延迟胃排空，抑制食欲(G.E.Lim，et al.，Diabetes，2006，55，S70；F.Giorgino，et al.，Diabetes Res.Clin.Pract.2006，74，S152；D.J.Drucker，Diabetes Care，2003，26，2929)。但是，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被体内的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)特异性降解而失去活性。所以，抑制DPP-Ⅳ可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用，进而改善糖尿病症状。设计、合成二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂作为抗糖尿病药物已成为当今研究的热点(M.Pal，et al.，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，1783-1802)。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一类结构新颖的具有抑制二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)活性的咪唑啉-2，4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐，所述衍生物具有以下结构通式：
其中：
R1和R2各自独立地选自：
(1)C1～C5的直链或支链烷基，或C1～C5的直链或支链烷氧基，或C3～C8环烷基，或C2～C6的烯基或炔基，或有取代或无取代基的杂环、芳杂环、稠环、稠杂环以及苯环，其中取代基包括单取代、二取代、三取代，取代基一般为卤原子、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
(2)COR3，其中R3为C1～C5的直链或支链烷基，或C1～C5的直链或支链烷氧基，或有取代或无取代基的杂环、芳杂环、稠环、稠杂环以及苯环，取代基包括单取代、二取代、三取代，取代基一般为卤原子、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
(3)(CH2)nR4，其中n＝1～3，R4为有取代或无取代杂环、稠环、稠杂环、芳杂环以及苯环，比如：氰基吡咯烷，氰基苯，2，4，5-三氟苯，3，4-二氟苯，氟苯，苯并咪唑，苯并噻吩，氰基取代的萘环，氰基取代的吡啶等；
本发明的另一个目的是提供上述目标化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
反应式：
上述反应式是分别用于制备目标化合物Ⅲ的反应式，其中化合物Ⅱ(3-取代咪唑啉-2，4-二酮)可通过化合物Ⅰ(咪唑啉-2，4-二酮)与R1CH2X(X＝Cl或Br)反应得到，目标化合物Ⅲ可由化合物Ⅱ进一步与R2CH2X(X＝Cl或Br)反应制得，柱层析分离得到纯品。在这两步反应中，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)作溶剂，用氢化钠(NaH)或碳酸钾(K2CO3)作碱，反应温度为30～90℃，反应时间为2～8小时。R1和R2的定义同通式。
具体通过以下步骤制备：
(1)化合物Ⅰ与R1CH2X(X＝Cl或Br)，在碱性条件下发生烷基化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与R1CH2X(X＝Cl或Br)的投料比一般为5∶1～1∶1，常用NaH或K2CO3作碱，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作溶剂，温度控制在30～90℃；
(2)化合物Ⅱ进一步与R2CH2X(X＝Cl或Br)反应，制得化合物Ⅲ，反应条件同(1)，只是化合物Ⅱ与R2CH2X(X＝Cl或Br)的投料比为1∶1～1∶3；
(3)当R1和R2取代基相同时，也可以由化合物Ⅰ直接与过量的R1CH2X(X＝Cl或Br)反应，得到化合物Ⅲ，反应条件同(1)，只是化合物Ⅰ与R1CH2X(X＝Cl或Br)的投料比为1∶3～1∶5。
本发明的再一个目的是提供咪唑啉-2，4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐在制备抗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。初步的药理实验表明：部分化合物对DPP-Ⅳ有较强的抑制活性，并对正常大鼠有明显的降血糖水平。
所制备的药物还可与其他类型的药物组合使用，可增强对DPP-Ⅳ的抑制活性。其他类型的药物包括：胰岛素增敏剂，如罗格列酮和吡咯列酮；双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和米格列醇；胰岛素和胰岛素模拟物；磺酰脲类；GLP-1及GLP-1类似物等。
本发明的显著特点是：以咪唑啉-2，4-二酮为优势结构，设计合成出结构全新的DPP-Ⅳ抑制剂，合成路线简短，原料廉价易得，适于实用。初步的药理实验表明：部分化合物对DPP-Ⅳ有较强的抑制活性，并对正常大鼠有明显的降血糖水平。
附图说明
图1为化合物单次灌胃给药对正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响( n＝5或6)。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
实施例1：3-苄基-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅱa)
参照文献方法(A.Martinez，et al.，J.Med.Chem.2005，48，7103-7112)制得。
化合物Ⅰ与苄溴、氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中常温反应12小时，柱层析分离得到白色化合物Ⅱa。M.p.137-139℃(文献报道：138-139℃)。
实施例2：3-(2-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅱb)
将化合物Ⅰ(200mg，2mmol)、邻氰基苄氯(303mg，2mmol)、碳酸钾(303mg，2.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反应器中，在50℃下反应，TLC 跟踪反应进程。待反应完毕后，冷却至室温，加入1N的稀盐酸调节溶液的PH值至中性，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，用洗脱剂(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)进行柱层析，得到白色粉末固体160mg，收率为：37％；熔点：137-139℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.72-7.70(m，1H，Ar-H)，7.60(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.45-7.42(m，2H，Ar-H)，5.88(br，1H，NH)，4.97(s，2H，CH2Ar)，4.11(s，2H，CH2CO).
实施例3：3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅱc)
操作过程同实施例2，只是用间氰基苄氯代替了邻氰基苄氯，柱层析得到白色固体，收率为：40％；熔点：139-140℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H，Ar-H)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，5.59(br，1H，NH)，4.73(s，2H，CH2Ar)，4.07(s，2H，CH2CO).
实施例4：3-(4-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅱd)
操作过程同实施例2，只是用对氰基苄氯代替了邻氰基苄氯，柱层析得到白色固体，收率为：42％；熔点：152-155℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.68(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.56(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，5.74(br，1H，NH)，4.75(s，2H，CH2Ar)，4.06(s，2H，CH2CO).
实施例5：1，3-双(2-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲa)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱb替代化合物Ⅰ，柱层析得到浅黄色固体，收率为：70％；熔点：111-113℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.72-7.38(m，8H，Ar-H)，4.94(s，2H，CH2Ar)，4.82(s，2H，CH2Ar)，3.96(s，2H，CH2CO).
实施例6：1，3-双(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲb)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物Ⅰ，同时将间氰基苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到白色固体，收率为：75％；熔点：120-123℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.76(s，1H，Ar-H)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.68-7.66(m，1H，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.60(s，1H，Ar-H)，7.55-7.54(m，2H，Ar-H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.75(s，2H，CH2Ar)，4.64(s，2H，CH2Ar)，3.85(s，2H，CH2CO).
实施例7：1，3-双(4-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲc)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱd替代化合物Ⅰ，同时将对氰基苄氯替代邻 氰基苄氯，柱层析得到白色固体，收率为：71％；熔点：165-168℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.72(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.57(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝7.5Hz，Ar-H)，4.76(s，2H，CH2Ar)，4.65(s，2H，CH2Ar)，3.85(s，2H，CH2CO).
实施例8：1-苄基-3-(2-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲd)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱb替代化合物Ⅰ，同时将苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到无色油状液体，收率为：65％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.66(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.55(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.39-7.25(m，7H，Ar-H)，4.92(s，2H，CH2Ar)，4.58(s，2H，CH2Ar)，3.80(s，2H，CH2CO).
实施例9：1-(3-氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲe)
操作过程同实施例2，化合物Ⅲb替代化合物Ⅰ，同时将间氟苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到浅黄色固体，收率为：60％；熔点：114-116℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.36-7.28(m，2H，Ar-H)，7.20(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.14(d，1H，J＝9.5Hz，Ar-H)，7.03-6.95(m，4H，Ar-H)，4.68(s，2H，CH2Ar)，4.56(s，2H，CH2Ar)，3.77(s，2H，CH2CO).
实施例10：1-(3-氰基苄基)-3-(2-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲf)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱb替代化合物Ⅰ，同时将间氰基苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到浅黄色固体，收率为：55％；熔点：113-116℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.73(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.69(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.65-7.62(m，2H，Ar-H)，7.59-7.55(m，2H，Ar-H)，7.48-7.44(m，2H，Ar-H)，5.0(s，2H，CH2Ar)，4.67(s，2H，CH2Ar)，3.90(s，2H，CH2CO).
实施例11：1-(4-氰基苄基)-3-(2-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲg)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱb替代化合物Ⅰ，同时将对氰基苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到浅黄色固体，收率为：52％；熔点：147-149℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.73(d，3H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.62(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.46(t，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)，4.99(s，2H，CH2Ar)，4.69(s，2H，CH2Ar)，3.90(s，2H，CH2CO).
实施例12：1-(2-氯苄基)-3-(2-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲh)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱb替代化合物Ⅰ，同时将邻氯苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到浅黄色油状物，收率为：60％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.81-7.79(m，1H，Ar-H)，7.69-7.68(m，1H， Ar-H)，7.55-7.48(m，4H，Ar-H)，7.43-7.41(m，2H，Ar-H)，5.07(s，2H，CH2Ar)，4.87(s，2H，CH2Ar)，4.01(s，2H，CH2CO).
实施例13：1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-(2-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲi)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱb替代化合物Ⅰ，同时将α-氯代对氟苯乙酮替代邻氰基苄氯，柱层析得到无色油状液体，收率为：38％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.04-8.01(m，2H，Ar-H)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.63(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.22(t，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，5.01(s，2H，CH2Ar)，4.89(s，2H，CH2Ar)，4.19(s，2H，CH2CO).
实施例14：1-(2-氰基苄基)-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲj)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物Ⅰ，柱层析得到白色固体，收率为：49％；熔点：141-143℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.75-7.63(m，5H，Ar-H)，7.53-7.48(m，3H，Ar-H)，7.46(t，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)，4.84(s，2H，CH2Ar)，4.75(s，2H，CH2Ar)，3.96(s，2H，CH2CO).
实施例15：1-(4-氰基苄基)-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲk)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物Ⅰ，同时将对氰基苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到白色固体，收率为：56％；熔点：121-122℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H，Ar-H)，7.72(d，3H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.50(t，3H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.75(s，2H，CH2Ar)，4.66(s，2H，CH2Ar)，3.85(s，2H，CH2CO).
实施例16：1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲl)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物Ⅰ，同时将α-氯代对氟苯乙酮替代邻氰基苄氯，柱层析得到无色油状液体，收率为：40％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.04-8.01(m，2H，Ar-H)，7.76(s，1H，Ar-H)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.23(t，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，4.87(s，2H，CH2Ar)，4.78(s，2H，CH2Ar)，4.14(s，2H，CH2CO).
实施例17：1-(2-氯乙基)-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲm)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物Ⅰ，同时将1，2-溴氯乙烷替代 邻氰基苄氯，柱层析得到无色油状液体，收率为：40％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H，Ar-H)，7.69(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.48(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，4.72(s，2H，CH2Ar)，4.14(s，2H，CH2CO)，3.79(t，2H，J＝4.5Hz，CH2Cl)，3.75(t，2H，J＝4.5Hz，CH2N).
实施例18：1-(3-氯丙基)-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲn)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物I，同时将1，3-溴氯丙烷替代邻氰基苄氯，柱层析得到无色油状液体，收率为：74％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.44(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.67(s，2H，CH2Ar)，3.96(s，2H，CH2CO)，3.60-3.56(m，4H，CH2Cl，CH2N)，2.10-2.05(m，2H，CH2CH2N).
实施例19：1-(3-氟苄基)-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲo)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物Ⅰ，同时将间氟溴苄替代邻氰基苄氯，柱层析得到无色油状液体，收率为：62％；熔点：96-97℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.83(s，1H，Ar-H)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.48-7.44(m，1H，Ar-H)，7.16(t，2H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.09(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，4.83(s，2H，CH2Ar)，4.68(s，2H，CH2Ar)，3.91(s，2H，CH2CO).
实施例20：1-苄基-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲp)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱc替代化合物Ⅰ，同时将苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到无色油状液体，收率为：50％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H，Ar-H)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.40-7.33(m，3H，Ar-H)，7.28-7.26(m，2H，Ar-H)，4.72(s，2H，CH2Ar)，4.58(s，2H，CH2Ar)，3.79(s，2H，CH2CO).
实施例21：(S)-1-[2-(2-氰基吡咯烷-1-基)乙基]-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲq)
在氮气保护下，将化合物Ⅲm(260mg，0.973mmol)，L-脯氨酰胺(427mg，3.748mmol)，碘化钾(388mg，2.34mmol)，碳酸钾(685mg，4.97mmol)加入乙腈(12mL)溶液中，加热回流12小时反应完毕，减压蒸除溶剂，将固体残渣溶解于二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂， 柱层析分离得到纯品，将此化合物在三氟乙酸酐的四氢呋喃溶液中脱水得到浅黄色的油状液体，收率：33％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.67(s，1H，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.44(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.68(s，2H，CH2Ar)，4.03-3.95(m，2H，CH2CO)，3.88(t，1H，J＝5.5Hz，Pyrrolidine-H)，3.71-3.65(m，1H，CH2NCO)，3.50-3.45(m，1H，CH2NCO)，2.96-2.88(m，2H，CH2-Pyrrolidine)，2.81-2.76(m，1H，Pyrrolidine-H)，2.66-2.61(m，1H，Pyrrolidine-H)，2.14-2.10(m，2H，Pyrrolidine-H)，1.97-1.84(m，2H，Pyrrolidine-H).
实施例22：(S)-1-[3-(2-氰基吡咯烷-1-基)丙基]-3-(3-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲr)
操作过程同实施例21，仅把化合物Ⅲn替换为化合物Ⅲm，柱层析得到浅黄色的油状液体，收率：30％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.71(s，1H，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.46(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，4.68(s，2H，CH2Ar)，3.94(s，2H，CH2CO)，3.76-3.74(m，1H，Pyrrolidine-H)，3.57-3.51(m，1H，CH2NCO)，3.48-3.42(m，1H，CH2NCO)，2.88-2.84(m，1H，CH2-Pyrrolidine)，2.76-2.71(m，1H，CH2-Pyrrolidine)，2.66-2.55(m，2H，Pyrrolidine-H)，2.20-2.11(m，2H，Pyrrolidine-H)，1.98-1.86(m，2H，CH2CH2CH2)，1.84-1.77(m，2H，Pyrrolidine-H).
实施例23：1，3-双(3-氟苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲs)
将化合物Ⅰ(1g，0.01mol)，间氟苄溴(2.9mL，0.024mol)，碳酸钾(4.14g，0.03mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在70℃下反应8小时，待反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用1N的稀盐酸调节溶液的PH值至中性，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，用洗脱剂(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)进行柱层析，得到黄色粉末固体2.15g，收率为：68％；熔点：80-81℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.66(d，1H，J＝7.0Hz，Ar-H)，7.56(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.41-7.31(m，3H，Ar-H)，7.06-6.97(m，3H，Ar-H)，4.93(s，2H，CH2Ar)，4.57(s，2H，CH2Ar)，3.84(s，2H，CH2CO).
实施例24：1，3-双(4-三氟甲基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲs)
操作过程同实施例23，用对三氟甲基苄氯代替间氟苄溴，柱层析得到浅黄色固体，收率为：60％；熔点：125-128℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.74(s，2H，CH2Ar)，4.62(s，2H，CH2Ar)，3.78(s，2H，CH2CO).
实施例25：1-(3-氰基苄基)-3-(4-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲt)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱd替代化合物I，同时将间氰基苄氯替代邻氰基苄氯，柱层析得到白色固体，收率为：41％；熔点：130-133℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.69-7.67(m，3H，Ar-H)，7.60-7.54(m，5H，Ar-H)，4.77(s，2H，CH2Ar)，4.63(s，2H，CH2Ar)，3.84(s，2H，CH2CO).
实施例26：1-(2-氰基苄基)-3-(4-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲu)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱd替代化合物I，柱层析得到白色固体，收率为：63％；熔点：132-134℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.75(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.67(t，3H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.57(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.50(t，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.83(s，2H，CH2Ar)，4.76(s，2H，CH2Ar)，3.95(s，2H，CH2CO).
实施例27：1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-(4-氰基苄基)-咪唑啉-2，4-二酮(Ⅲv)
操作过程同实施例2，化合物Ⅱd替代化合物Ⅰ，同时将α-氯代对氟苯乙酮替代邻氰基氯苄，柱层析得到无色油状液体，收率为：32％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.99-7.96(m，2H，Ar-H)，7.65(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.19(t，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，4.82(s，2H，CH2Ar)，4.75(s，2H，CH2Ar)，4.09(s，2H，CH2CO).
实施例28：化合物Ⅲj和二甲双胍药物合用的实验：
本发明化合物Ⅲj与一定剂量的二甲双胍(每粒含100～250mg)组成复方制剂提供临床使用，可以加强对2型糖尿病的治疗作用，使病人的餐后血糖和空腹血糖得到进一步的良好控制，同时服用方便，增加病人对治疗的依从性。
实施例29：部分化合物对正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响实验：
实验方法：
取27只大鼠禁食不禁水过夜(18h)，随机分为5组，每组5-6只，分别灌胃给予0.5％CMC-Na(溶剂对照)、MK-0431(3mg/kg)、Ⅲb(50mg/kg)、Ⅲa(50mg/kg)和Ⅲj(50mg/kg)，给药容积均为10ml/kg。给药30min后每鼠灌胃给予葡萄糖2.5g/kg，分别于给葡萄糖前(计为0min)和给葡萄糖后20、40、60、120min剪尾取血，分离血清，测定葡萄糖含量。数据用均数± 标准差 
表示，差异显著性分析采用组间t检验，大鼠口服葡萄糖耐量曲线下面积(AUC)采用梯形法计算。
实验结果：
受试化合物Ⅲb和Ⅲj(50mg/kg)单次灌胃给药对正常大鼠口服葡萄糖耐量均有明显降低作用，其中Ⅲj的作用强于Ⅲb。阳性药MK-0431(3mg/kg)的降糖作用在20min时最为明显，其后降糖幅度减小，而Ⅲb和Ⅲj的降糖作用逐渐增强，在给葡萄糖1h后最为明显，降糖作用较阳性对照药MK-0431作用弱、起效慢，受试化合物Ⅲa无明显降糖作用，参见表1、表2和图1。
表1.化合物单次灌胃给药对正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响( 
n＝5或6)
注：0min血糖值即给药后30min血糖值。t检验，与CMC-Na溶剂对照组比较
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表2.化合物对正常大鼠口服葡萄糖后血糖平均值及糖耐量曲线下面积(AUC)降低百分率
综上所述，咪唑啉-2，4-二酮衍生物Ⅲj对二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)有一定的抑制作用，且在动物体内表现出较强的降血糖水平，具有潜在的开发应用前景。
Claims (4)
1.一类咪唑啉-2，4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐，具有以下结构通式：
其中：
R1和R2各自独立地选自：
有取代苯环，其中取代基包括单取代、二取代、三取代，取代基是氰基。
2.一类咪唑啉-2，4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，通过以下步骤实现：
反应式：
化合物II通过化合物I与R1CH2X反应得到，X＝Cl或Br，目标化合物III由化合物II进一步与R2CH2X反应制得，X＝Cl或Br，柱层析分离得到纯品；在这两步反应中，使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作溶剂，用氢化钠或碳酸钾作碱，反应温度为30～90℃，反应时间为2～8小时；R1和R2的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的一类咪唑啉-2，4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体通过以下步骤制备：
(1)化合物I与R1CH2X，在碱性条件下发生烷基化反应得到化合物Ⅱ，化合物I与R1CH2X的投料比为5∶1～1∶1，用氢化钠或碳酸钾作碱，N，N-甲基甲酰胺或二甲基亚砜作溶剂，温度控制在30～90℃；
(2)化合物II进一步与R2CH2X反应，制得化合物III，反应条件同(1)，只是化合物Ⅱ与R2CH2X的投料比为1∶1～1∶3；
(3)当R1和R2取代基相同时，由化合物I直接与过量的R1CH2X反应，得到化合物III，反应条件同(1)，只是化合物I与R1CH2X的投料比为1∶3～1∶5；
反应中所用的X＝Cl或Br，R1和R2的定义同权利要求1。
4.根据权利要求1所述的一类咪唑啉-2，4-二酮类衍生物及其生理可接受的盐在制备抗II型糖尿病药物中的应用。
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