CN102203074A - 芳基gpr119激动剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供芳基GPR119激动剂。这些化合物适用于治疗糖尿病,包括II型糖尿病和与血糖控制不佳相关的其它疾病。
Description
背景技术
糖尿病可分为两种临床综合征:I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是一种慢性自身免疫疾病,特征是胰腺的郎格罕氏岛(islets of Langerhans)中产生胰岛素的β细胞(以下称为“胰岛细胞(pancreatic islet cells或islet cells))大量丧失。随着这些细胞逐步被破坏,所分泌的胰岛素的量减少,当分泌的量降到血糖正常(euglycemia)(正常血糖含量)所需的含量以下时,最终导致高血糖症(血液中葡萄糖含量异常高)。虽然引发这一免疫反应的确切原因还不知道,但是I型糖尿病患者具有较高的针对胰腺β细胞(在下文中称为“β细胞”)的抗体含量。然而,不是所有具有较高含量所述抗体的患者都发展I型糖尿病。
当肌肉、脂肪和肝细胞不能正常应答胰岛素时,会发展II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病。这一应答失效(称为胰岛素抵抗)可归因于这些细胞上胰岛素受体数目的减少,或细胞内信号传导通路的功能异常,或两者。β细胞最初通过增加其胰岛素产出量来补偿这一胰岛素抵抗。随着时间流逝,这些细胞变得不能产生足够的胰岛素来维持正常葡萄糖含量,表明进展到II型糖尿病(卡恩(Kahn SE),美国医学杂志(Am.J.Med.)(2000)108增刊6a,2S-8S)。
由于胰岛素抵抗和β细胞功能异常的联合病变,导致发生作为II型糖尿病特征的空腹高血糖。β细胞缺陷有两部分:第一部分是基础胰岛素释放升高(在低、非刺激性葡萄糖浓度存在下发生),这在肥胖、胰岛素抵抗糖尿病前期以及II型糖尿病中可观察到。第二部分是不能应答高血糖激发来将胰岛素释放增加到已升高的基础产出量以上。这一病变在糖尿病前期中不存在,且似乎界定从正常血糖的胰岛素抵抗状态到明显糖尿病的转变。目前没有治愈糖尿病的疗法。糖尿病的常规治疗非常有限,且集中于努力控制血糖含量以使并发症减到最少或延迟。目前的治疗不是靶向胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)、噻唑烷二酮(“TZD”)),就是靶向β细胞的胰岛素释放(磺酰脲类、艾塞那肽(exenatide))。磺酰脲类和通过使β细胞去极化而起作用的其它化合物独立于循环葡萄糖含量而引起胰岛素分泌,因此具有低血糖的副作用。一种获得批准的药物百泌达(Byetta)(艾塞那肽),虽然仅在高葡萄糖存在下才刺激胰岛素分泌,但不可口服使用且必须注射。加鲁维亚(JanuviaTM)(西他列汀(sitagliptin))是另一种最近获得批准的药物,其增加肠促胰岛素(incretin)的血液含量,而肠促胰岛素可增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素(glucagon)分泌且具有其它未充分表征的作用。然而,加鲁维亚及其它二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂也可能影响其它激素和肽的组织含量,且这一扩展作用的长期后果尚未得到充分研究。对以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌的口服药物的需求尚未得到满足。
进行性胰岛素抵抗和分泌胰岛素的胰腺β细胞丧失是II型糖尿病的主要特征。肌肉和脂肪的胰岛素敏感性降低通常是通过增加β细胞的胰岛素分泌来补偿。然而,β细胞功能和质量的丧失导致胰岛素不足和糖尿病(卡恩(Kahn BB),细胞(Cell)92:593-596,1998;卡瓦汉(Cavaghan MK)等人,临床研究杂志(J.Clin.Invest.)106:329-333,2000;莱提耶(Saltiel AR),细胞(Cell)104:517-529,2001;普莱特奇(Prentki M)和诺兰(Nolan CJ),临床研究杂志(J.Clin.Invest.)116:1802-1812.(2006);和卡恩(Kahn SE)临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)86:4047-4058,2001)。高血糖症进一步加速了β细胞功能的降低(英国前瞻性糖尿病研究小组(UKPDS Group),美国医学协会期刊(J.A.M.A.)281:2005-2012,1999;李维(Levy J)等人,糖尿病医学(Diabetes Med.)15:290-296,1998;和周(Zhou YP)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)278:51316-23,2003)。等位变异与II型糖尿病风险增加相关的数种基因在β细胞中被选择性表达(贝尔(Bell GI)和普隆斯基(Polonsky KS),自然(Nature)414:788-791(2001);赛科西纳(Saxena R)等人,科学(Science.)(2007)4月26日;[早于印刷刊物的电子版(Epub ahead of print)];和瓦格杜斯坦少镀(Valgerdur Steinthorsdottir)等人,自然—遗传学(Nature Genetics)(2007)4月26日;[早于印刷刊物的电子版])。
胰岛β细胞的胰岛素分泌是由血糖含量增加所引发。葡萄糖主要通过β细胞和肝选择性转运蛋白GLUT2而被吸收进β细胞中(少伦B.(Thorens B.)分子膜生物学(Mol.Membr.Biol).2001年10-12月;18(4):265-73)。葡萄糖一旦位于细胞内部,就被葡萄糖激酶磷酸化,葡萄糖激酶是β细胞中的主要葡萄糖传感器,因为其催化葡萄糖代谢的不可逆限速步骤(玛兹奇因斯基(Matschinsky FM),现代糖尿病报告(Curr.Diab.Rep.)2005年6月;5(3):171-6)。葡萄糖激酶产生葡萄糖-6-磷酸的速率取决于β细胞周围葡萄糖的浓度,且因此这一酶使得血液中葡萄糖的含量与细胞的葡萄糖氧化总速率之间建立直接关系。葡萄糖激酶突变会使人的葡萄糖依赖性胰岛素分泌产生异常,进一步证明了这一己糖激酶家族成员在胰岛对葡萄糖的反应中发挥关键作用(吉隆(Gloyn AL)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem).2005年4月8日;280(14):14105-13.2005年1月25日电子版)。葡萄糖激酶的小分子活化剂将增强胰岛素分泌,且可提供在糖尿病中治疗性利用这一酶的作用的途径(古汀(Guertin KR)和格林姆斯比(Grimsby J),现代医药化学(Curr Med Chem.)2006;13(15):1839-43;和玛兹奇因斯基(Matschinsky FM)等人,糖尿病(Diabetes)2006年1月;55(1):1-12)。经由糖酵解和线粒体氧化磷酸化进行的葡萄糖代谢最终产生ATP,且β细胞中所产生的ATP的量与β细胞所暴露的葡萄糖的浓度直接相关。
在较高葡萄糖存在下所出现的ATP与ADP高比率使得Kir6.2通道经由与通道复合物的SUR1亚单位相互作用而封闭。β细胞质膜上这些通道的封闭使膜去极化,随后使电压依赖性钙通道(VDCC)活化(雅斯科(Ashcroft FM)和规伊伯(Gribble FM),糖尿病(Diabetologia)42:903-919,1999;和圣诺(Seino S),生理学年评(Annu Rev Physiol.)61:337-362,1999)。钙离子进入以及细胞内贮存物释放钙引发胰岛素颗粒的外排(exocytosis),使得胰岛素分泌进入血流中。诸如磺酰脲类和格列奈类(metaglitinides)等封闭Kir6.2通道的药剂(伦德尔(Rendell M),药物(Drugs)2004;64(12):1339-58;和勃列克尔(Blickle JF),糖尿病代谢(Diabetes Metab.)2006年4月;32(2):113-20)也引起膜去极化,且因此这些药剂以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌。诸如二氮嗪(diazoxide)等钾通道开放剂通过阻止高ATP/ADP比率封闭Kir6.2通道来抑制胰岛素分泌(汉森(Hansen JB),现代医药化学(Curr.Med.Chem.)2006;13(4):361-76)。诸如维拉帕米(verapamil)和硝苯吡啶(nifedipine)等钙通道阻断剂也可抑制胰岛素分泌(昂坎(Henquin,JC),(2004)糖尿病(Diabetes)53,S48-S58)。虽然磺酰脲类和格列奈类是临床上有效的降糖剂,但其独立于血糖含量起作用。因为这些药物独立于葡萄糖含量起作用,所以其可能导致低血糖症。
β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌取决于许多神经传递素和血液携带的激素(blood-borne hormone)以及局部的胰岛内因子。胰岛的迷走神经支配(vagal innervation)引起的CNS活化会引起释放诸如乙酰胆碱等小分子,和诸如血管活性肠多肽(VIP)、胃泌素释放肽(GRP)和垂体腺苷酸环化酶活化肽(PACAP)等肽。磷脂酶C经由Gαq偶联GPCR M3毒蕈碱受体进行的乙酰胆碱活化引起细胞内贮存物释放Ca++(吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC),内分泌评论(Endocr.Rev.)2001年10月;22(5):565-604)。胆碱能激动剂也引起微妙的Na+依赖性质膜去极化,这可与葡萄糖引发的去极化共同作用,从而增加胰岛素释放(吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC),内分泌评论(Endocr.Rev.)2001年10月;22(5):565-604)。VIP和PACAP各自结合于β细胞上重叠的一组Gα偶联GPCR(PAC1、VIPR1和VIPR2),使腺苷酸环化酶受到刺激并使细胞内cAMP增加(菲利普森(Filipsson K)等人,糖尿病(Diabetes),2001年9月;50(9):1959-69;山田(Yamada H)等人,调控肽(Regul.Pept.)2004年12月15日;123(1-3):147-53;和卡得尔(Qader SS)等人,美国生理学杂志:内分泌与代谢(Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.)2007年5月;292(5):E1447-55)。
β细胞cAMP的升高对在刺激含量的葡萄糖存在下的胰岛素分泌具有相当大的增强效应(参见下文)。不幸的是,葡萄糖刺激性胰岛素分泌的许多增效剂在胰岛之外也具有作用,这限制了其用作糖尿病治疗剂的能力。举例来说,刺激胰岛素分泌的最佳的可用选择性毒蕈碱激动剂也刺激多个组织中的多种不期望的反应(罗德斯(Rhoades RA)和坦纳(Tanner GA)编,(2003)医学生理学(Medical Physiology),第2版.利平科特·威廉斯与威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams and Wilkins.)ISBN 0-7817-1936-4)。同样,VIP和PACAP受体存在于多个器官系统中,且介导对生殖、免疫及其它各种系统的作用,这使得其成为葡萄糖依赖性胰岛素分泌的特异性增强剂的吸引力不大。
诸如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP,也称为抑胃多肽)等肠促胰岛素也结合包括β细胞在内的胰岛细胞表面上的特异性Gαs偶联GPCR受体,且使细胞内cAMP升高(杜克(Drucker DJ),临床研究杂志(J.Clin.Invest.)2007年1月;117(1):24-32)。虽然在其它细胞和组织中存在这些激素的受体,但这些肽的作用的总和似乎有益于控制生物体的葡萄糖代谢(汉索提亚(Hansotia T)等人,临床研究杂志(J Clin Invest.)2007年1月;117(1):143-52.2006年12月21日电子版)。GIP和GLP-1分别由肠K和L细胞产生和分泌,且这些肽激素通过肠腔中营养物的直接作用和由食物摄取产生的神经刺激,应答进餐而释放。归因于蛋白酶二肽基-肽酶IV(DPP4)的作用,GIP和GLP-1在人体循环中具有短半衰期,且这一蛋白酶的抑制剂由于能够升高肠促胰岛素肽的活性形式的含量,因此可降低血糖。然而,可由DPP4抑制剂获得的葡萄糖降低稍受限制,因为这些药物依赖于肠促胰岛素的内源性释放。结合GIP或GLP-1受体但抵抗血清蛋白酶裂解的肽(例如艾塞那肽(百泌达(Byetta)))和肽接合物也可实质上降低血糖(高扎莱兹(Gonzalez C)等人,药物研究专家观点(Expert.Opin.Investig.Drugs.)2006年8月;15(8):887-95),但这些肠促胰岛素模拟剂必须注射使用且倾向于以较高比率诱发恶心,因此不是在II型糖尿病人群中通用的理想疗法。DPP4抑制剂和肠促胰岛素模拟剂在临床上取得的成功虽然不够理想,但的确指出了增加血液中肠促胰岛素活性或直接刺激β细胞中cAMP的化合物的潜在效用。一些研究已表明,β细胞对GIP的应答性在II型糖尿病中减弱(纳克(Nauck MA)等人,临床研究杂志(J.Clin.Invest.)91:301-307(1993);和艾拉黑(Elahi D)等人,调控肽(Regul.Pept.)51:63-74(1994))。恢复这一应答性(曼奈莉(Meneilly GS)等人,糖尿病护理(Diabetes Care).1993年1月;16(1):110-4)可能是改善活体内β细胞功能的颇具前景的方式。
因为肠促胰岛素活性增加对葡萄糖依赖性胰岛素分泌以及可能的引起血糖降低的其它机制具有积极作用,所以探索增加肠K和L细胞释放肠促胰岛素的治疗方法也有意义。GLP-1分泌在II型糖尿病中似乎有所减弱(维斯鲍尔(Vilsboll T)等人,糖尿病(Diabetes)50:609-613),所以改良肠促胰岛素的释放可能改善代谢调控异常的这一部分。肠腔中诸如葡萄糖和脂肪等营养物通过与顶端受体(apical receptor)相互作用来促进肠促胰岛素分泌(维斯鲍尔(Vilsboll T)等人,糖尿病(Diabetes)50:609-613)。GLP-1和GIP释放也可由神经刺激产生;乙酰胆碱和GRP可增强肠促胰岛素的释放,方式可能类似于这些神经传递素对β细胞在胰岛素分泌方而的作用(布鲁贝克(Brubaker P),纽约科学院院报(Ann.NY.Acad.Sci.)2006年7月;1070:10-26;和黎曼(Reimann F)等人,糖尿病(Diabetes)2006年12月;55(增刊2):S78-S85)。生长抑素、瘦素和游离脂肪酸似乎也调节肠促胰岛素分泌(布鲁贝克(Brubaker P),纽约科学院院报(Ann N Y Acad Sci).2006年7月;1070:10-26;和黎曼(Reimann,F.)等人,糖尿病(Diabetes.)2006年12月;55(增刊2):S78-S85)。然而,迄今为止,似乎没有一种选择性影响这些通路以促进肠促胰岛素分泌从而获得治疗益处的方法。在糖尿病治疗时需要刺激肠促胰岛素分泌的口服药物。
肠促胰岛素也可在活体外动物模型中(费拉(Farilla L)等人,内分泌学(Endocrinology)2002年11月;143(11):4397-408)和人胰岛中(费拉(Farilla L)等人,内分泌学(Endocrinology)2003年12月;144(12):5149-58)增加β细胞增殖速率并降低β细胞的细胞凋亡速率。这些变化的最终结果是β细胞数目和胰岛质量增加,且这将使胰岛素分泌能力增加,而这是抗糖尿病疗法的另一个期望的目标。也已经显示,GLP-1通过阻断细胞凋亡来保护胰岛,使之免受诸如链脲佐菌素(streptozotocin)等药剂的破坏性作用(李(Li Y)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem).2003年1月3日;278(1):471-8)。细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)(一种调控整个细胞周期进展的关键调控剂)在GLP-1作用下上调,且增加cAMP和PKA活性的其它药剂也具有类似效应(弗里德里奇森(Friedrichsen BN)等人,内分泌学杂志(J Endocrinol.)2006年3月;188(3):481-92;和金(Kim MJ)等人,内分泌学杂志(J Endocrinol).2006年3月;188(3):623-33)。细胞周期蛋白D1基因的转录应答CREB(cAMP应答元件结合)转录因子的PKA磷酸化而发生增加(侯塞因(Hussain MA)等人,分子和细胞生物学(Mol Cell Biol.)2006年10月;26(20):7747-59)。在糖尿病治疗时需要增加β细胞数目和胰岛质量的口服药物。
也可通过抑制β细胞cAMP被磷酸二酯酶降解成AMP来升高这一第二信使的含量(傅尔曼(Furman B)和派恩(Pyne N),药物研究现代观点(Curr Opin Investig.Drugs)2006年10月;7(10):898-905)。β细胞中存在数种不同的cAMP磷酸二酯酶,且已显示其中的许多酶充当葡萄糖依赖性胰岛素分泌的制动剂(brake)。已显示cAMP磷酸二酯酶的抑制剂可增加活体外和活体内胰岛素分泌,包括PDE1C、PDE3B、PDE10(韩(Han P)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1999年8月6日;274(32):22337-44;哈达尔(Harndahl L)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2002年10月4日;277(40):37446-55;沃尔兹(Walz HA)等人,内分泌学杂志(J Endocrinol.)2006年6月;189(3):629-41;蔡(Choi YH)等人,临床研究杂志(J.Clin.Invest.)2006年12月;116(12):3240-51;和肯丁(Cantin LD)等人,生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2007年5月15日;17(10):2869-73),但迄今为止,未发现PDE类具有避免不期望效应所必需的细胞类型选择性。然而,由于可能扩大肠促胰岛素及其它刺激腺苷酸环化酶的药剂的作用,这仍然是一个活跃的研究领域。
β细胞中cAMP升高可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌,这其中似乎存在多种机制。传统理解上,cAMP的许多细胞内效应是由cAMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)介导的(岛山(Hatakeyama H)等人,生理学杂志(J.Physiol.)2006年1月15日;570(Pt2):271-82)。PKA由两个调控域和两个催化域的复合物组成;cAMP结合于催化域来释放催化域,且使得蛋白质磷酸化活性增加。这种激酶活性的一种下游效应是增强胰岛素外排的效率(格码达(Gromada J)等人,糖尿病(Diabetes)1998年1月;47(1):57-65)。另一cAMP结合蛋白是Epac,一种鸟苷酸交换因子(GEF)(鹿岛(Kashima Y)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2001年12月7日;276(49):46046-53.2001年10月11日电子版;和柴崎(Shibasaki T)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2004年2月27日;279(9):7956-61),其介导胰岛素外排的cAMP依赖性但PKA非依赖性增加。由cAMP活化的Epac也可增强细胞内Ca++的释放(霍兹(Holz GG),糖尿病(Diabetes)2004年1月;53(1):5-13)。cAMP对胰岛素分泌的作用取决于葡萄糖含量的升高,所以升高胰腺β细胞中的cAMP是II型糖尿病疗法的一个重要目标。
升高β细胞中细胞内cAMP含量的药剂以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(谬拉(Miura Y)和松井(Matsui H),美国生理学杂志:内分泌与代谢(Am.J.Physiol Endocrinol.Metab)(2003)285,E1001-E1009)。一种升高cAMP的机制是通过G蛋白偶联细胞表面受体的作用,其刺激腺苷酸环化酶产生更多cAMP。GLP-1受体(艾塞那肽的目标)是这种受体的一个实例(少伦(Thorens B)等人,糖尿病(Diabetes)(1993)42,1678-1682)。在糖尿病治疗时需要增加细胞内cAMP含量的口服药物。
DPP4抑制剂是二肽基肽酶-4的抑制剂。DPP4是优先裂解在脯氨酸氨基酸残基后的肽的脯氨酰基蛋白酶。人们相信,DPP4可降解GLP-1。已显示,DPP4抑制剂可阻止GLP-1的N末端降解,且在临床前研究中降低血糖。另外,DPP4基因被靶向破坏的小鼠的血浆GLP-1和GIP含量增加。获准用于治疗糖尿病的DPP4抑制剂包括西他列汀(加鲁维亚)和维格列汀(vildagliptin)(盖列斯(GalvusTM))。沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)是目前处于临床试验中的另一种DPP4抑制剂。
发明内容
本发明提供新颖GPR119激动剂。新颖GPR119激动剂适用于治疗糖尿病及其它相关疾病,包括代谢综合征、血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病并发症。GPR119也称为RUP3和IC-GPCR2。
GPR119的激动剂又适用于升高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)含量(参见生物实例1)。这种升高的cAMP含量以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(参见生物实例2),且因此提供尤其针对II型糖尿病的有用治疗。生物实例3描述了一种广泛实践的葡萄糖耐受性试验。另外,生物实例4描述了测定GPR119激动剂对肠促胰岛素分泌的影响的方法。生物实例5显示在使用ZDF大鼠的动物糖尿病模型中测定本领域技术人员广泛认可的糖尿病参数的改良的方法。现使用基于细胞的筛选鉴别能够升高细胞内cAMP含量的GPR119激动剂(参见生物实例1)。
本发明提供如下文所示的以式(I)、(II)或(III)表示的化合物。
又提供式(I)、(II)或(III)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和酯。
本发明也提供使用一种或一种以上所述化合物或组合物来治疗疾病(诸如II型糖尿病及其它疾病和病状)的方法,下文中将进一步详述。本发明也提供通过使用一种或一种以上本文所述的化合物来升高细胞内环AMP(cAMP)含量的方法。此外,这些化合物可用以在哺乳动物(尤其是人)中刺激胰岛素产生和刺激分泌胰岛素、胰高血糖素样肽1(GLP1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。另外,本文所述的化合物当投予需要降低血糖的治疗的个体时,可用于降低血糖。
在相关方面中,本发明提供使用经标记的式(I)、(II)或(III)化合物来诊断多种疾病和病状的方法。
本发明一方面提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物来降低个体的血糖含量的方法。本发明也提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来降低个体的血糖含量的方法。
本发明另一方面提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物来降低个体的血液胰岛素含量的方法。本发明进一步提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来降低个体的血液胰岛素含量的方法。
另一方面,本发明提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物来增加个体的血液肠促胰岛素含量的方法。也提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来增加个体的血液肠促胰岛素含量的方法。肠促胰岛素是GLP-1和GIP。
本发明又一方面提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物来降低患者的血液甘油三酯含量的方法。本发明提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来降低患者的血液甘油三酯含量的方法。
本发明另一方面提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物来降低患者胃排空的方法。也提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来降低患者胃排空的方法。
本发明另一方面提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物来增加患者胰岛细胞中胰岛素产生的方法。另外,本发明提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来增加患者胰岛细胞中胰岛素产生的方法。
又一方面,本发明提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物来保持个体的胰岛功能的方法。又一方面,本发明提供通过投予有需要的患者式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来保持个体的胰岛功能的方法。
具体实施方式
除非另作定义,否则本文中所用的缩写是常规缩写:AcOH:乙酸;nBuLi:正丁基锂;CS2CO3:碳酸铯;CH2Cl2或DCM:二氯甲烷;CH3MgI:碘化甲基镁;CuCl2:氯化铜;DAST:三氟化(二乙氨基)硫;DEAD:偶氮二甲酸二乙酯;DIBAL:氢化二异丁基铝;DIPEA:二异丙基乙胺;DMSO:二甲亚砜;Et3N:三乙胺;EtOAc:乙酸乙酯;H2:氢气;HBr:溴化氢;HCl:氯化氢;H2O:水;H2O2:过氧化氢;HPLC:高效液相色谱;KCN:氰化钾;LHMDS:双(三甲基硅基)氨基锂;LiAIH4:氢化铝锂;LiOH:氢氧化锂;MeCN:乙腈;MeI:碘甲烷;MeOH:甲醇;MgSO4:硫酸镁;MgCO3:碳酸镁;MsCl:甲磺酰氯;NaHSO3:亚硫酸氢钠;mCPBA:间氯过氧苯甲酸;N2:氮气;Na2CO3:碳酸钠;NaHCO3:碳酸氢钠;NaNO2:亚硝酸钠;NaOH:氢氧化钠;Na2S2O3:硫酸氢钠;Na2SO4:硫酸钠;NBS:N-溴代琥珀酰亚胺;NH4Cl:氯化铵;NH4OAc:乙酸铵;NMR:核磁共振;Pd/C:钯/碳;PPh3:三苯膦;iPrOH:异丙醇;SOCl2:亚硫酰氯;THF:四氢呋喃;TLC:薄层色谱。
除非另外说明,否则本说明书和权利要求书中所使用的下列术语具有以下所给的含义:
“烷基”是指具有1到10个碳原子且在一些实施例中具有1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。“Cu-v烷基”是指具有u到v个碳原子的烷基。这一术语包括(例如)直链和支链烃基,诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“取代的烷基”是指具有1到5个取代基且在一些实施例中具有1到3个或1到2个取代基的烷基,所述取代基选自由以下组成的群组:烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、螺环烷基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文中所定义。
“亚烷基”是指具有1到10个碳原子且在一些实施例中具有1到6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。“(Cu-v)亚烷基”是指具有u到v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。举例来说,“(C1-6)亚烷基”打算包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“取代的亚烷基”是指具有1到5个取代基且在一些实施例中具有1到3个或1到2个取代基的亚烷基,所述取代基选自由以下组成的群组:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、酮基、硫酮、螺环烷基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文中所定义。
“烯基”是指具有2到10个碳原子且在一些实施例中具有2到6个碳原子或2到4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C=C<)的直链或支链烃基。举例来说,(Cu-v)烯基是指具有u到v个碳原子的烯基,且打算包括(例如)乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“取代的烯基”是指具有1到3个取代基且在一些实施例中具有1到2个取代基的烯基,所述取代基选自由以下组成的群组:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文中所定义,且限制条件是任何羟基或硫醇取代都不与炔系碳原子连接。
“亚烯基”是指具有2到10个碳原子且在一些实施例中具有2到6个碳原子的二价烯基。“(Cu-v)亚烯基”是指具有u到v个碳原子的亚烯基。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链单价烃基或支链单价烃基。术语“炔基”还打算包括具有一个三键和一个双键的烃基。举例来说,(C2-C6)炔基打算包括乙炔基、丙炔基等。
“取代的炔基”是指具有1到3个取代基且在一些实施例中具有1到2个取代基的炔基,所述取代基选自由以下组成的群组:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文中所定义,且限制条件是任何羟基或硫醇取代都不与炔系碳原子连接。
“亚炔基”是指具有2到10个碳原子且在一些实施例中具有2到6个碳原子的二价炔基。“(Cu-v)亚炔基”是指具有u到v个碳原子的亚炔基。
“烷氧基”是指基团-O-烷基,其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基),其中取代的烷基如本文中所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的肼基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环-C(O)-,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指基团-NR20C(O)H、-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)取代的环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)取代的烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)取代的炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)取代的芳基、-NR20C(O)杂芳基、-NR20C(O)取代的杂芳基、-NR20C(O)杂环基和-NR20C(O)取代的杂环基,其中R20是氢或烷基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“酰氧基”是指基团H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代的杂环基-C(O)O-,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR21R22,其中R21和R22独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-取代的杂环基,且其中R21和R22任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,限制条件是R21和R22不都是氢,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。当R21是氢且R22是烷基时,取代的氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R21和R22都是烷基时,取代的氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时,意指R21或R22是氢,而不是两个都是氢。当提及二取代氨基时,意指R21和R22都不是氢。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基,其中烷基如本文中所定义。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR23R24,其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和酰基氨基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR23R24,其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR20C(O)NR23R24,其中R20是氢或烷基,且R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR20C(S)NR23R24,其中R20是氢或烷基,且R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR23R24,其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR23R24,其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO2NR23R24,其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰氨基”是指基团-NR20-SO2NR23R24,其中R20是氢或烷基,且R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“甲脒基”是指基团-C(=NR25)NR23R24,其中R25、R23和R24独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“芳基”是指具有6到14个碳原子且无环杂原子且具有单个环(例如,苯基)或多个缩合(稠合)环(例如,萘基或蒽基)的芳香族基团。对于多环系统,包括具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的稠合、桥接和螺环系统,当连接点位于芳香族碳原子上时,术语“芳基”或“Ar”适用(例如,5,6,7,8-四氢萘-2-基是芳基,因为其连接点位于芳香族苯环的2位)。
“取代的芳基”是指被1到8个取代基且在一些实施例中被1到5个、1到3个或1到2个取代基取代的芳基,所述取代基选自由以下组成的群组:烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文中所定义。
“芳基烷基”或“芳基(C1-Cz)烷基”是指基团-RuRv,其中Ru是亚烷基(具有8个或8个以下主链碳原子),且Rv是如本文中所定义的芳基。因此,“芳基烷基”是指诸如苯甲基和苯乙基等基团。类似地,“芳基烯基”意指基团-RuRv,其中Ru是亚烯基(具有一个或两个双键的亚烯基),且Rv是如本文中所定义的芳基,例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。
“芳氧基”是指基团-O-芳基,其中芳基如本文中所定义,包括(例如)苯氧基和萘氧基。
“取代的芳氧基”是指基团-O-(取代的芳基),其中取代的芳基如本文中所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基,其中芳基如本文中所定义。
“取代的芳硫基”是指基团-S-(取代的芳基),其中取代的芳基如本文中所定义。
“叠氮基”是指基团-N3。
“肼基”是指基团-NHNH2。
“取代的肼基”是指基团-NR26NR27R28,其中R26、R27和R28独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-取代的杂环基,且其中R27和R28任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,限制条件是R27和R28不都是氢,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“羰基”是指二价基团-C(O)-,与-C(=O)-等同。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR20-C(O)O-烷基、-NR20-C(O)O-取代的烷基、-NR20-C(O)O-烯基、-NR20-C(O)O-取代的烯基、-NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-取代的炔基、-NR20-C(O)O-芳基、-NR20-C(O)O-取代的芳基、-NR20-C(O)O-环烷基、-NR20-C(O)O-取代的环烷基、-NR20-C(O)O-杂芳基、-NR20-C(O)O-取代的杂芳基、-NR20-C(O)O-杂环基和-NR20-C(O)O-取代的杂环基,其中R20是烷基或氢,且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“环烷基”是指具有3到14个碳原子且无环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分饱和环状基团。对于具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的多环系统,当连接点位于非芳香族碳原子(例如,5,6,7,8-四氢萘-5-基)时,术语“环烷基”适用。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基和环己烯基。“Cu-v环烷基”是指具有u到v个碳原子作为环成员的环烷基。“Cu-v环烯基”是指具有u到v个碳原子作为环成员的环烯基。
“环烯基”是指具有至少一个>C=C<环不饱和位点的部分饱和环烷基环。
“取代的环烷基”是指具有1到8个或1到5个取代基或在一些实施例中具有1到3个取代基的如本文中所定义的环烷基,所述取代基选自由以下组成的群组:酮基、硫酮、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文中所定义。术语“取代的环烷基”包括取代的环烯基。
“环烷氧基”是指-O-环烷基,其中环烷基如本文中所定义。
“取代的环烷氧基”是指-O-(取代的环烷基),其中取代的环烷基如本文中所定义。
“环烷硫基”是指-S-环烷基,其中取代的环烷基如本文中所定义。
“取代的环烷硫基”是指-S-(取代的环烷基),其中取代的环烷基如本文中所定义。
“胍基”是指基团-NHC(=NH)NH2。
“取代的胍基”是指-NR29C(=NR29)N(R29)2,其中R29各自独立地选自由以下组成的群组:氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且连接同一胍基氮原子的两个R29基团任选与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或取代的杂环基,限制条件是至少一个R29不是氢,且其中所述取代基如本文中所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指烷基被1到5个卤基或在一些实施例中被1到3个卤基取代,例如-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等,且进一步包括诸如所有氢原子都被氟原子置换的全氟烷基等烷基。
“卤代烷氧基”是指烷氧基被1到5个卤基或在一些实施例中被1到3个卤基取代,例如-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2Cl、-OCF3等。
“羟基”是指基团-OH。
“杂烷基”意指具有一个、两个或三个独立地选自以下的取代基的如本文中所定义的烷基:氰基、-ORw、-NRxRy、-SRz、-S(O)Rz和-S(O)2Rz(其中n是0、1或2),条件是杂烷基的连接点是通过杂烷基的碳原子。Rw是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲酰胺基或单烷基氨甲酰基或二烷基氨甲酰基。Rx是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳基烷基。Ry是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲酰胺基、单烷基氨甲酰基或二烷基氨甲酰基或烷基磺酰基。Rz是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基烷基。代表性实例包括(例如)2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲基磺酰基-乙基。对于以上各基团,Rw、Rx、Ry和Rz可进一步被氨基、氟、烷基氨基、二烷基氨基、OH或烷氧基取代。另外,表明碳原子数目的前缀(例如,C1-C10)是指不算氰基、-ORw、-NRxRy、-SRZ、-S(O)Rz或-S(O)2Rz部分的杂烷基部分中碳原子的总数。
“杂芳基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团,且包括5到18元环或环系统,包括单环(例如,咪唑基)或多环(例如,苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环系统,包括具有芳香族和非芳香族环的稠合、桥接和螺环系统,如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳香族环的原子上(例如,1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)时,那么术语“杂芳基”适用。在一个实施例中,杂芳基的氮和/或硫环原子任选经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体来说,术语杂芳基包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异唑基或苯并噻吩基。
“N-连接的”是指连接点为含氮基团的氮原子的含氮基团。例如,“N-连接的四唑基”是连接点为四唑基的氮原子的基团。类似地,N-连接的三唑基、N-连接的咪唑基、N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基是连接点分别为三唑基、咪唑基、吡唑基和吡咯基的氮原子的基团。类似地,“N-连接的咪唑基”是指连接点为氮原子的咪唑。
“取代的杂芳基”是指被1到8个或在一些实施例中被1到5个,或1到3个,或1到2个取代基取代的杂芳基,所述取代基选自由关于取代的芳基所定义的取代基组成的群组。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基,其中杂芳基如本文中所定义。
“取代的杂芳氧基”是指基团-O-(取代的杂芳基),其中杂芳基如本文中所定义。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基,其中杂芳基如本文中所定义。
“取代的杂芳硫基”是指基团-S-(取代的杂芳基),其中杂芳基如本文中所定义。
“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或部分饱和环状基团,且包括单环和多环系统,包括稠合、桥接和螺环系统。对于具有芳香族和/或非芳香族环的多环系统,当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳香族环的原子上(例如,1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)时,术语“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”适用。在一个实施例中,杂环基的氮和/或硫原子任选经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。更具体来说,杂环基包括(但不限于)四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表明碳原子数目的前缀(例如,C3-C10)是指不算杂原子数目的杂环基部分中碳原子的总数。
“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1到5个或在一些实施例中被1到3个关于取代的环烷基所定义的取代基取代的如本文中所定义的杂环基。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基,其中杂环基如本文中所定义。
“取代的杂环氧基”是指基团-O-(取代的杂环基),其中杂环基如本文中所定义。
“杂环硫基”是指基团-S-杂环基,其中杂环基如本文中所定义。
“取代的杂环硫基”是指基团-S-(取代的杂环基),其中杂环基如本文中所定义。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异唑、吩嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“酮基”是指原子(=O)。
“氧化物”是指由一个或一个以上杂原子氧化所产生的产物。实例包括N-氧化物、亚砜和砜。
“螺环烷基”是指用具有2到9个碳原子的亚烷基置换同一碳原子上的两个氢原子所形成的3到10元环状取代基,如以下结构所例示,其中如下所示连接于以波浪线标注的键的亚甲基经螺环烷基取代:
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-取代的炔基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。取代的磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-等基团。
“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代的环烷基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代的杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和取代的杂环-C(S)-,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“烷硫基”是指基团-S-烷基,其中烷基如本文中所定义。
“取代的烷硫基”是指基团-S-(取代的烷基),其中取代的烷基如本文中所定义。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-,与-C(=S)-等同。
“硫酮”是指原子(=S)。
“硫氰酸酯”是指基团-SCN。
如本文中所使用的“化合物”是指本文中所揭示的通式、这些通式的任何子类所涵盖的化合物,和在所述通式和子通式范围内的化合物的任何形式,诸如氧化物、酯、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。除非另外规定,否则本术语进一步包括化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。
“外消旋体”是指对映异构体的混合物。
化合物的“溶剂化物”是指化合物与化学计量配比或非化学计量配比量的溶剂结合,其中化合物如本文所定义。化合物的溶剂化物包括所揭示的通式和子通式的所有形式的化合物(诸如氧化物、酯、前药或药学上可接受的盐)的溶剂化物。优选溶剂是挥发性的、无毒的和/或投予人类可接受的。
“立体异构体”是指一个或一个以上立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果本发明化合物具有一个或一个以上不对称中心或具有不对称取代的双键,那么其可以立体异构形式存在,且因此可以个别立体异构体或混合物形式产生。除非另外指出,否则这一描述打算包括个别立体异构体以及混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见高等有机化学(Advanced Organic Chemistry),第4版,玛曲(J.March),约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons),纽约(New York),1992的第四章的论述)。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替换形式,诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体,或含有同时与环-NH-部分和环=N-部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式,诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指当向患者投予时能够直接或间接提供实施例化合物或其活性代谢物或残余物的实施例化合物的任何衍生物。本发明化合物的前药是通过修饰化合物中所存在的官能团来制备,其中所述修饰可在活体内裂解从而释放母体化合物或活性代谢物。举例来说,前药包括化合物I中的羟基、氨基或硫氢基与可在活体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或硫氢基的任何基团键接的化合物。尤其有利的衍生物和前药是当向患者投予实施例化合物时会增加所述化合物的生物利用率(例如,使经口投予的化合物更易于吸收到血液中)或使母体化合物向生物代谢区(例如脑或淋巴系统)的传递相对于母体物质有所增强的衍生物和前药。前药包括本发明化合物的羟基官能团的酯、酰胺和氨基甲酸酯(例如,N,N-二甲基氨基羰基)形式。酯前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯衍生物。前药的一般综述提供于樋口(T Higuchi)和斯特拉(V Stella),作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems),A.C.S.专题研讨会论文集(A.C.S.Symposium Series)的第14卷,和艾德·B·罗彻(Edward B Roche)编,药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible carriers in Drug Design),美国医药协会和派加蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987,两者都以引用的方式并入本文中。
“药学上可接受的盐”是指衍生自多种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐,所述抗衡离子在本领域中是熟知的,且仅举例来说,包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵。当分子含有碱性官能团时,所述盐是指与有机或无机酸形成的酸加成盐,所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲基胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位时,也可形成盐。药学上可接受的盐适合于向患者投予,且具有期望的药理学性质。合适的盐进一步包括P·海因里希·斯塔尔(P.Heinrich Stahl),凯米耶·G·维尔穆特(Camille G.Wermuth)(编),医药盐的性质、选择和用途手册(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use);2002中描述的盐。
除非另外指出,否则本文中未明确定义的取代基的命名法是通过命名官能团的末端部分,接着向着连接点命名相邻的官能团得出。举例来说,取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解,在以上所定义的所有取代的基团中,通过定义自身又具有取代基的取代基而得到的聚合物(例如,具有取代的基作为取代基的取代的芳基,所述取代基自身被取代的芳基取代,而所述取代的芳基又进一步被取代的芳基取代等)不打算包括在本文中。在此情况下,所述取代的最大数目是三。举例来说,用两个其它取代的芳基连续取代经取代芳基被限制于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地,应了解,以上定义不打算包括不许可的取代型式(例如,被5个氟基取代的甲基)。所述不许可的取代型式为本领域技术人员所熟知。
如整个说明书中所使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会发生,但未必发生,且这一描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。举例来说,“杂环基任选被烷基单取代或二取代”意指烷基可存在、但未必存在,且这一描述包括杂环基被烷基单取代或二取代的情形和杂环基未被烷基取代的情形。
接着转向本发明的组合物,术语“药学上可接受的载剂或赋形剂”意指适用于制备药物组合物的载剂或赋形剂,其通常安全,且具有可接受的毒性。可接受的载剂或赋形剂包括用于兽医学用途以及人类医药用途可接受的载剂或赋形剂。如本说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的载剂或赋形剂”包括一种或一种以上所述载剂或赋形剂。
关于本发明的方法,使用的下列术语具有所说明的含义:
术语“治疗”疾病包括:
(1)预防或降低发展疾病的风险,即,使疾病的临床症状不会在可能暴露于疾病或易患疾病但尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中发展;
(2)抑制疾病,即,抑制或降低疾病或其临床症状的发展;或
(3)减轻疾病,即,使疾病或其临床症状消退。
本发明的优选实施例是由减轻疾病组成的疾病治疗。
术语“诊断”是指确定特定疾病或病状是否存在。另外,所述术语也是指确定特定疾病或病状的程度或严重性,以及监测疾病或病状以确定其对特定治疗方案的反应。
术语“治疗有效量”意指将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的目标化合物的量。“治疗有效量”包括当向哺乳动物投予以治疗疾病时,足以实现针对疾病的所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、疾病及其严重性以及欲治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“患者”是指哺乳动物且包括人类和非人类哺乳动物。患者的实例包括(但不限于)小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。
术语“哺乳动物”包括(但不限于)人类、家畜(例如狗或猫)、农畜(牛、马或猪)和实验室动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、狗或猴)。
术语“胰岛素抵抗”通常可定义为一种葡萄糖代谢病症。更具体来说,胰岛素抵抗可定义为胰岛素在宽广范围的浓度下发挥其生物作用的能力减弱,产生小于预期的生物作用(例如参见雷文(Reaven GM),基础和临床生理学和医药学杂志(J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.)(1998)9:387-406,和费力(Flie J),医学年鉴(Ann Rev.Med.)(1983)34:145-60)。患有胰岛素抵抗的人,适当代谢葡萄糖的能力减弱,且即使应答胰岛素疗法,也很微弱。胰岛素抵抗的表现包括肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮存的不充分胰岛素活化,和脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖产生和分泌的不当胰岛素抑制。胰岛素抵抗可引起或造成多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐受性异常、妊娠期糖尿病、代谢综合征、高血压、肥胖症、动脉粥样硬化和多种其它病症。最后,胰岛素抵抗个体可进展到达到糖尿病状态的程度。
术语“糖尿病”意指通常以葡萄糖产生和利用的代谢缺陷为特征的疾病或病状,所述代谢缺陷导致不能在体内维持适当的血糖含量。这些缺陷的结果是血糖升高,称为“高血糖症”。糖尿病的两种主要形式是I型糖尿病和II型糖尿病。如上所述,I型糖尿病通常是胰岛素(调控葡萄糖利用的激素)完全缺乏的结果。II型糖尿病通常在面对正常或甚至升高的胰岛素含量时发生,且可由组织不能适当应答胰岛素而产生。大多数II型糖尿病患者患有胰岛素抵抗且胰岛素相对缺乏,因为胰岛素分泌不能补偿周边组织应答胰岛素的抗性。另外,许多II型糖尿病患者肥胖。其它类型的葡萄糖体内平衡的病症包括葡萄糖耐受性异常,这是一种介于正常葡萄糖体内平衡与糖尿病之间代谢期中间状态;和妊娠期糖尿病,这是一种无I型或II型糖尿病先前病史的女性在怀孕期间出现的葡萄糖不耐受。
术语“代谢综合征”是指一组代谢异常,包括腹部肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、糖尿病、高血压和血脂异常。已知这些异常与血管事件风险增加相关。
如美国国家胆固醇教育计划专家组(national cholesterol education program expert panel)关于成年人高血液胆固醇的检测、评估和治疗的第三次报告(NCEP/ATP Panel III)所推荐,术语“腹部肥胖”是由男性腰围≥102cm和女性腰围≥80cm的分界点来定义。
美国糖尿病协会(American Diabetes Association)已概述过关于II型糖尿病、葡萄糖耐受性异常和妊娠期糖尿病的诊断指南(例如参见,糖尿病诊断和分类专家委员会(The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus),糖尿病护理(Diabetes Care),(1999)第2卷(增刊1):S5-19)。
术语“促分泌素(secretagogue)”意指刺激分泌的物质或化合物。举例来说,胰岛素促分泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
如本文中所使用的术语糖尿病的“症状”包括(但不限于)多尿、烦渴和贪食,包括其常见用法。举例来说,“多尿”意指在一定时期内排出大量尿;“烦渴”意指长期过度口渴;且“贪食”意指过量进食。糖尿病的其它症状包括(例如)对某些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)的敏感度增加、恶心和酮酸中毒(血液中酮体的产生增加)。
术语糖尿病的“并发症”包括(但不限于)微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是通常导致小血管损伤的并发症。这些并发症包括(例如)视网膜病(由眼睛中血管损伤所致的视力减退或丧失);神经病(由神经系统血管损伤所致的神经损伤和足部问题);和肾病(由肾血管损伤所致的肾病)。大血管并发症是通常由大血管损伤引起的并发症。这些并发症包括(例如)心血管疾病和周边血管疾病。心血管疾病是指心脏血管的疾病。例如参见卡普兰(Kaplan RM)等人,健康和人类行为(Health and Human Behavior)中的“心血管疾病”(″Cardiovascular diseases″),第206-242页(麦格劳-希尔出版公司(McGraw-Hill),纽约(New York)1993)。心血管疾病通常是数种形式中的一种,包括(例如)高血压、冠心病、中风和风湿性心脏病。周边血管疾病是指除心脏外的任何血管的疾病。其通常是运送血液到腿部和臂部肌肉的血管变窄。
术语“动脉粥样硬化”涵盖在医学相关领域中工作的医师所公认和理解的血管疾病和病状。动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和周边血管疾病都是动脉粥样硬化的临床表现,且因此都涵盖在术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”内。
术语“抗高血脂”是指将血液中的过高脂质浓度降低到期望的水平。
术语“调节”是指功能或病状的治疗、预防、抑止、增强或诱导。举例来说,化合物可通过增加人体中的胰岛素从而抑止高血糖,来调节II型糖尿病。
如本文中所使用的术语“甘油三酯”(“TG”)包括其常见用法。TG由三个脂肪酸分子酯化甘油分子组成。TG用于贮存脂肪酸,这些脂肪酸被肌细胞用于产生能量,或被吸收并贮存在脂肪组织中。
因为胆固醇和TG是不溶于水的,所以其必须封装在称为“脂蛋白”的特殊分子复合物中以便在血浆中转运。脂蛋白可因过量产生和/或去除不足而累积在血浆中。存在至少5种尺寸、组成、密度和功能不同的独特脂蛋白。在小肠细胞中,膳食脂质被封装在称为“乳糜微粒”的较大脂蛋白复合物中,所述“乳糜微粒”具有高TG和低胆固醇含量。在肝中,TG和胆固醇酯被封装为富含TG的脂蛋白(称为极低密度脂蛋白(“VLDL”))且释放到血浆中,其主要功能是内源性转运肝中所产生或脂肪组织所释放的TG。通过酶作用,VLDL会减少且被肝吸收,或被转化成中间密度脂蛋白(“IDL”)。IDL又被肝吸收,或被进一步修饰而形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL被肝吸收和分解,或被肝外组织吸收。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在称为胆固醇逆转运的过程中去除周边组织中的胆固醇。
术语“血脂异常”是指血浆中脂蛋白的含量异常,包括脂蛋白含量降低和/或脂蛋白含量升高(例如,LDL和/或VLDL的含量升高,和HDL的含量降低)。
术语“高脂血症”包括(但不限于)以下病症:
(1)家族性高乳糜微粒血症,一种罕见的遗传病症,引起分解脂肪分子的酶LP脂肪酶缺乏。LP脂肪酶缺乏会导致血液中大量脂肪或脂蛋白累积;
(2)家族性高胆固醇血症,一种相对常见的遗传病症,当潜在缺陷是LDL受体基因的一系列突变时发生,这些突变导致LDL受体功能失常和/或LDL受体不存在。这造成LDL受体无法有效清除LDL,从而导致血浆中LDL和总胆固醇含量升高;
(3)家族性混合型高脂血症,也称为多发性脂蛋白型高脂血症,这是一种遗传病症,患者及其受影响的一级亲属可在各种时间表现高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇的含量通常适度降低;
(4)家族性载脂蛋白B-100缺乏症,一种相对常见的常染色体显性遗传异常。缺乏的起因是产生谷氨酰氨取代精氨酸的单个核苷酸突变,这会使LDL粒子对LDL受体的亲和力降低。因此,这可产生高血浆LDL和总胆固醇含量;
(5)家族性异常β脂蛋白血症,也称为III型高脂蛋白血症,这是一种不常见的遗传病症,由异常载脂蛋白E功能导致血清TG和胆固醇含量中度到重度升高。HDL含量通常正常;和
(6)家族性高甘油三酯血症,一种常见的遗传病症,其中血浆VLDL的浓度升高。这会引起TG含量(且通常不是胆固醇含量)轻度到中度升高且经常与低血浆HDL含量相关。
高脂血症的风险因素包括(但不限于)下列因素:(1)疾病风险因素,诸如I型糖尿病、II型糖尿病、库欣综合征(Cushing′s syndrome)、甲状腺机能减退症和某些类型的肾衰竭等病史;(2)药物风险因素,包括避孕药;激素,诸如雌激素和皮质类固醇;某些利尿剂;和各种β阻断剂;(3)膳食风险因素,包括膳食脂肪摄取量超过总卡路里的40%;饱和脂肪摄取量超过总卡路里的10%;胆固醇摄取量超过每天300mg;嗜酒和过度饮酒;和肥胖症。
根据世界卫生组织(World Health Organization)规定,术语“肥胖”和“肥胖症”是指体质指数(“BMI”)男性超过27.8kg/m2和女性超过27.3kg/m2(BMI等于体重(kg)/身高(m2))。肥胖症与包括糖尿病和高脂血症在内的多种医学病状相关。肥胖症也是发展II型糖尿病的已知风险因素(例如参见巴雷特-康纳(Barrett-Conner E),流行病学综述(Epidemol.Rev.)(1989)11:172-181;和诺勒(Knowler)等人,美国临床营养学杂志(Am.J.Clin.Nutr.)(1991)53:1543-1551)。
术语“胰腺”是指包括哺乳动物在内的脊椎动物的消化和内分泌系统中的腺体器官。胰腺分泌消化酶和激素(诸如胰岛素、GLP-1和GIP以及其它激素)。
术语“胰岛”或“郎格罕氏岛”是指胰腺的内分泌细胞,其集中在一起形成岛状,且分泌胰岛素及其它激素。
术语“β细胞”是指郎格罕氏岛中所见的分泌胰岛素、胰淀素(amylin)及其它激素的细胞。
术语“内分泌细胞”是指向血流中分泌激素的细胞。内分泌细胞可见于身体的各种腺体和器官系统,包括胰腺、肠及其它器官。
术语“L细胞”是指产生GLP-1的肠内分泌细胞。
术语“K细胞”是指产生GIP的肠内分泌细胞。
术语“肠促胰岛素”是指应答食物摄取而增加胰岛素分泌的一组激素。肠促胰岛素包括GLP-1和GIP。
术语“胰岛素”是指调控葡萄糖代谢的多肽激素。胰岛素结合胰岛素敏感性细胞中的胰岛素受体且介导葡萄糖摄取。胰岛素被用于治疗I型糖尿病且可用于治疗II型糖尿病。
术语“GLP-1”或“胰高血糖素样肽”是主要由L细胞产生的肽激素。GLP-1增加胰岛素分泌,降低胰高血糖素分泌,增加β细胞质量和胰岛素基因表达,抑制胃中的酸分泌和胃排空,且通过增加饱腹感来降低食物摄取量。
术语“GIP”或“抑胃肽”或“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”是指主要由K细胞产生的肽激素。GIP刺激胰岛素分泌。GIP还对脂质代谢具有显著影响。
术语“cAMP”或“环AMP”或“环磷酸腺苷”是指参与包括葡萄糖和脂质代谢在内的许多生物过程的细胞内信号传导分子。
术语“激动剂”是指结合受体且在细胞中引发反应的化合物。激动剂模拟内源性配体(例如激素)的作用,且产生与内源性配体所产生类似的生理反应。
术语“部分激动剂”是指结合受体且在细胞中引发部分反应的化合物。部分激动剂仅产生内源性配体的一部分生理反应。
本发明源于使用基于细胞的筛选发现了充当GPR119激动剂的化合物。使用在CMV启动子控制下表达GPR119的稳定的CHO细胞系,且使用均相时间分辨荧光分析(homogeneous time resolved fluorescence assay)测量细胞中的cAMP含量。使用亲代CHO细胞系作为对照品,可测量cAMP含量的增加,且鉴别和艾塞那肽一样会升高细胞中cAMP含量的化合物。因为β细胞中升高的细胞内cAMP含量以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(参见生物实例2),所以本发明特别适用于治疗II型糖尿病及其它与血糖控制不佳相关的疾病。另外,针对本发明新颖激动剂的受体的胰岛特异性表达也使得本发明特别适用于诊断糖尿病及其它与β细胞健康相关的疾病。
本发明的化合物是由如下所示的式(I)、(II)或(III)表示。
在式(I)、(II)或(III)中,W1、W2、W3、W4和W5独立地选自由CR3和N组成的群组,限制条件是W1、W2、W3、W4和W5中仅零、一、二或三者是N。D和E独立地选自由以下组成的群组:键、-(CHR4)p-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR5-,限制条件是D或E中一者是-(CHR4)p-或-C(O)-。下标p是0、1或2。下标j是0、1或2。下标k是0、1或2。下标m是0、1、2、3或4。Ar是任选被1到5个R6基团取代的5到10元芳基或杂芳基。
接着转向R1,R1选自由以下组成的群组:H、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基,其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代:卤基、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb,或任选Ra和Rb组合形成4、5或6元环,且X1选自由以下组成的群组:键、C1-4亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(O)-和-C(O)-(CH2)1-4-,其中X1的脂肪族部分任选被1到3个选自由卤基、C1-4烷基、C1-4取代的烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员取代。
各R2独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb,且其中当下标m是2且R2是烷基或取代的烷基时,两个R2成员可任选环化形成环。
接着,R3选自由以下组成的群组:H、卤基、氰基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb。
接着,各R4独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb。
R5选自由H、C1-5烷基和C1-5取代的烷基组成的群组;
接着转向R6,各R6独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基,其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代:卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb,且任选Ra和Rb组合形成4、5或6元环。
在式(I)、(II)或(III)化合物中,Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组:氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、取代的芳基、5到6元杂芳基、5到6元取代的杂芳基、和芳基C1-4烷基;且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任选被1到3个选自由以下组成的群组的成员取代:卤基、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2,其中各Rn独立地为氢或未取代的C1-6烷基。
本文提供的式(I)、(II)或(III)化合物还包括化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和酯,以及其任何经同位素标记的异构体。一般来说,适用于本文中所述的方法中的化合物是上式化合物,其中化合物的分子量小于1200,更优选小于约1000,更优选小于约800且再更优选为约200到约600。
在一个实施例中,W1、W2、W3、W4和W5中两者是N。在另一实施例中,W1、W2、W3、W4和W5中一者是N。
在另一实施例中,R1选自由以下组成的群组:-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1CONRaRb、SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基。
接着转向D和E,优选实施例是D为-CH2-或-O-的化合物。或者,E是-CH2-或-O-。D是-CH2-且E是-O-的化合物也是优选实施例。另外,E是-CH2-且D是-O-的化合物也是优选实施例。
对于式(I)、(II)或(III)化合物,在一组实施例中,Ar选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的哒嗪基和取代的三嗪基。当Ar为取代的芳基时,芳基独立地被一或两个R6基团取代。
优选的式(I)、(II)或(III)的R6基团独立地选自由以下组成的群组:卤基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-SORa、-SO2Ra和5元杂芳基。甚至更优选R6基团独立地选自由以下组成的群组:氟、-CH3、-S(O)2CH3、N-连接的四唑基、N-连接的三唑基、N-连接的咪唑基、N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基。
在另一实施例中,提供一种化合物,其中W1、W2、W3、W4和W5中零、一或两者是N;D和E独立地为-CH2-或-O-;Ar选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基;R1选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的哒嗪基和取代的三嗪基,且其中当Ar被取代时,Ar独立地被一或两个R6基团取代。在一些方面中,R6选自由以下组成的群组:氟、-CH3、-S(O)2CH3、N-连接的四唑基、N-连接的三唑基和N-连接的咪唑基、N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基。
本发明化合物的制备
本发明化合物可用有机化学合成领域技术人员熟知的多种方式制备。本发明中化合物的合成途径不限于在本文中概述或如在实例中提供的方法。个别化合物可能需要操纵条件以适应各种官能团,且可能需要适当地使用保护基。必要时可在硅胶柱上利用适当有机溶剂系统洗脱来实现纯化。也可采用反相HPLC或再结晶。
组合物和治疗方法
根据本发明,提供治疗选自由I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征组成的群组的疾病或病状的方法。所述方法包含投予需要这一治疗的个体有效量的本发明化合物。
另一方面,提供在表达GPR119的细胞中升高细胞内环AMP(cAMP)含量的方法。所述方法包含使表达GPR119的细胞暴露于本发明化合物。环AMP含量是通过本文实例章节中揭示的方法测定。
在一个实施例中,表达GPR119的细胞是胰腺细胞、胰岛细胞或β细胞、肠内分泌细胞、L细胞或K细胞。
本发明另一方面提供一种刺激哺乳动物(尤其是人)中胰岛素产生的方法。这种方法包含投予哺乳动物有效量的本发明化合物。应答于投予个体化合物,β细胞产生胰岛素。生物实例2提供了本领域技术人员用来测量实验动物对投予本发明化合物作出应答而进行胰岛素分泌的详细方法。
另一方面,本发明提供一种刺激哺乳动物(尤其是人)中胰岛素分泌的方法。这种方法包含投予哺乳动物有效量的本发明化合物。应答于投予个体化合物,β细胞将胰岛素分泌到血流中。生物实例2提供了测定大鼠体内胰岛素分泌的方法。
本发明另一方面提供一种刺激哺乳动物(尤其是人)中葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法。这种方法包含投予哺乳动物有效量的本发明化合物。在对个体投药之后,β细胞以葡萄糖依赖方式将胰岛素分泌到血流中。生物实例3提供了显示本发明化合物的降血糖作用的方法。
在另一实施例中,本发明提供降低哺乳动物(优选是人)体内的血糖的方法。所述方法包含投予哺乳动物有效量的本发明化合物。应答于投予个体化合物,血糖含量降低。这种方法进一步包含在投予本发明化合物之前及之后测量血糖含量的步骤。血糖含量易于用测量血样或尿样的血糖的众多市售葡萄糖监测装置测量。也可用不需要血样或尿样的市售血糖仪测量血糖。生物实例2和5提供了教导如何测量糖尿病参数改良的方法,包括血糖监测。
本发明另一方面提供一种刺激哺乳动物(尤其是人)中肠促胰岛素产生的方法。这种方法包含投予哺乳动物有效量的本发明化合物。应答于投予个体化合物,肠内分泌细胞产生胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。生物实例4提供了本领域技术人员用来测量实验动物对投予本发明化合物作出应答而产生肠促胰岛素的详细方法。
组合疗法
如上所述,本发明化合物将在一些情况下与其它治疗剂组合使用以实现所需效果。附加药剂的选择将在很大程度上取决于所需的目标疗法(例如参见特纳(Turner N)等人,药物研究进展(Prog.Drug Res.)(1998)51:33-94;哈夫纳(Haffner S),糖尿病护理(Diabetes Care)(1998)21:160-178;和德方佐(DeFronzo R)等人(编),糖尿病综述(Diabetes Reviews)(1997)第5卷第4期)。多种研究调查了利用口服药剂的组合疗法的益处(例如参见马赫纳(Mahler R),临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)84:1165-71;英国前瞻性糖尿病研究组(United Kingdom Prospective Diabetes Study Group):UKPDS 28,糖尿病护理(Diabetes Care)(1998)21:87-92;贝丁(Bardin CW)(编),当代内分泌学与代谢中的疗法(Current Therapy in Endocrinology and Metabolism),第6版(摩斯比-耶尔图书出版公司(Mosby-Year Book,Inc.),密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO)1997);查尔森(Chiasson J)等人,内科学年鉴(Ann.Intern.Med.)(1994)121:928-935;科尼夫(Coniff R)等人,临床疗法(Clin.Ther.)(1997)19:16-26;科尼夫(Coniff R)等人,美国医学杂志(Am.J.Med.)(1995)98:443-451;和岩本(Iwamoto Y)等人,糖尿病医学(Diabet.Med.)(1996)13:365-370;卡瓦特维奇(Kwiterovich P),美国心脏病学杂志(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A):3U-17U)。这些研究表明,糖尿病调节可通过向治疗方案中添加第二种药剂来进一步改良。组合疗法包括投予单一医药剂量配制物,其含有具有式(I)、(II)或(III)的通用结构的化合物和一种或一种以上附加活性剂,以及投予各自呈独立的医药剂量配制物形式的式(I)、(II)或(III)化合物和各活性剂。举例来说,式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂可以单一口服剂量组合物的形式(诸如片剂或胶囊)一起投予人类个体,或各药剂可以独立的口服剂量配制物形式投予。当使用独立剂量配制物时,式(I)、(II)或(III)化合物和一种或一种以上附加活性剂可基本上同时(即,并行)或在独立错开的时间(即,依次)投予。组合疗法应视为包括所有这些方案。
组合疗法的一个实例可见于调节(预防与糖尿病相关的症状或并发症的发作,或处理、预防或降低发展糖尿病及其相关症状、并发症和病症的风险)中,其中式(I)、(II)或(III)化合物可与(例如)以下有效地组合使用:双胍类(诸如二甲双胍);噻唑烷二酮类(诸如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone));二肽基-肽酶-4(“DPP4”)抑制剂类(诸如维格列汀和西他列汀);胰高血糖素样肽-1(“GLP-1”)受体激动剂类(诸如艾塞那肽(exanatide))(或GLP-1模拟剂);PPARγ激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;PPARδ、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;完全PPAR激动剂或部分激动剂;脱氢表雄酮(也称为DHEA或其经接合硫酸酯DHEA-SO4);抗糖皮质激素;TNFα抑制剂;α-葡糖苷酶抑制剂类(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose));磺酰脲类(诸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、格列纳斯(glynase)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide));普兰林肽(pramlintide)(人激素胰淀素的合成类似物);其它胰岛素促分泌剂(诸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)和那格列奈(nateglinide));胰岛素(或胰岛素模拟剂);胰高血糖素受体拮抗剂;抑胃肽(“GIP”);或GIP模拟剂;以及下文针对治疗肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和/或代谢综合征所讨论的活性剂。
组合疗法的另一实例可见于治疗肥胖症或肥胖症相关性病症中,其中式(I)、(II)或(III)化合物可与(例如)以下有效地组合使用:苯丙醇胺、苯丁胺(phenteramine);安非拉酮(diethylpropion);马吲哚(mazindol);芬氟拉明(fenfluramine);右芬氟拉明(dexfenfluramine);非尼腊明(phentiramine)、β-3肾上腺素能受体激动剂;西布曲明(sibutramine);肠胃脂肪酶抑制剂类(诸如奥利司他(orlistat))和瘦素(leptin)。可与式(I)、(II)或(III)化合物有效地组合用于治疗肥胖症或肥胖症相关性病症的其它药剂例如为:大麻素-1(“CB-1”)受体拮抗剂类(诸如利莫纳班(rimonabant));PPARδ激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARδ双重激动剂或部分激动剂;PPARδ、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;完全PPAR激动剂或部分激动剂;神经肽Y;肠抑素(enterostatin);胆囊收缩素(cholecytokinin);铃蟾素(bombesin);胰淀素;组织胺H3受体;多巴胺D2受体;促黑素细胞激素(melanocyte stimulating hormone);促肾上腺皮质激素释放因子;甘丙肽(galanin);和γ氨基丁酸(GABA)。
组合疗法的又一实例可见于调节高脂血症(例如治疗高脂血症及其相关并发症),其中式(I)、(II)或(III)化合物可与(例如)以下有效地组合使用:他汀类(statins)(诸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin))、CETP抑制剂类(诸如妥舍加比(torcetrapib));胆固醇吸收抑制剂(诸如依泽替米贝(ezetimibe));PPARα激动剂或部分激动剂;PPARδ激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARδ双重激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;PPARδ、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;完全PPAR激动剂或部分激动剂;非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(诸如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(bezafibrate));胆酸结合树脂(诸如考来替泼(colestipol)或考来烯胺(cholestyramine));烟酸(nicotinic acid);普罗布可(probucol);β胡萝卜素;维生素E;或维生素C。
组合疗法的另一实例可见于调节动脉粥样硬化中,其中式(I)、(II)或(III)化合物与以下一种或一种以上活性剂组合投予:抗高血脂剂;血浆HDL增高剂;抗高胆固醇剂,诸如胆固醇生物合成抑制剂,例如羟基甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称为他汀,诸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀);HMG-CoA合成酶抑制剂;角鲨烯环氧酶抑制剂;或角鲨烯合成酶抑制剂;酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂,诸如甲亚油酰胺;普罗布可;烟酸和其盐和烟酰胺;胆固醇吸收抑制剂,诸如β-谷固醇;胆酸螯合剂阴离子交换树脂,诸如考来烯胺、考来替泊(colestipol),或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物;LDL受体诱导剂;贝特类(fibrate),诸如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特,和吉非罗齐(gemfibrizol);维生素B6(也称为吡哆醇),及其药学上可接受的盐,诸如盐酸盐;维生素B12(也称为氰钴胺素);维生素B3(也称为烟酸和烟酰胺);抗氧化维生素,诸如维生素C和E和β胡萝卜素;β-阻断剂;血管收缩素II拮抗剂;血管收缩素转化酶抑制剂;PPARα激动剂或部分激动剂;PPARδ激动剂或部分激动剂;PPARγ激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARδ双重激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;PPARδ、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;完全PPAR激动剂或部分激动剂;和血小板聚集抑制剂,诸如血纤维蛋白原受体拮抗剂(即,糖蛋白IIb/IIIa血纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿司匹林(aspirin)。如上文所述,式(I)、(II)或(III)化合物可与一种以上附加活性剂组合投予,例如式(I)、(II)或(III)化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)和阿司匹林的组合,或式(I)、(II)或(III)化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β-阻断剂的组合。
另外,有效量的式(I)、(II)或(III)化合物和治疗有效量的一种或一种以上选自由以下组成的群组的活性剂可一起使用以便制备适用于上述治疗的药物组合物:抗高血脂剂;血浆HDL增高剂;抗高胆固醇剂,诸如胆固醇生物合成抑制剂,例如HMG-CoA还原酶抑制剂;HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂;普罗布可;烟酸及其盐;CETP抑制剂,诸如妥舍加比;胆固醇吸收抑制剂,诸如依泽替米贝;PPARα激动剂或部分激动剂;PPARδ激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARδ双重激动剂或部分激动剂;PPARα、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;PPARδ、PPARγ双重激动剂或部分激动剂;完全PPAR激动剂或部分激动剂;烟酰胺;胆固醇吸收抑制剂;胆酸螯合剂阴离子交换树脂;LDL受体诱导剂;氯贝特、非诺贝特和吉非贝齐;维生素B6及其药学上可接受的盐;维生素B12;抗氧化维生素;β-阻断剂;血管收缩素II拮抗剂;血管收缩素转化酶抑制剂;血小板聚集抑制剂;血纤维蛋白原受体拮抗剂;阿司匹林;非尼腊明、β-3肾上腺素能受体激动剂;磺酰脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂类,其它胰岛素促分泌剂,和胰岛素。
组合疗法的又一实例可见于调节代谢综合征(例如治疗代谢综合征及其相关症状、并发症和病症)中,其中式(I)、(II)或(III)化合物可与(例如)上文讨论的用于调节或治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和/或其各自的相关症状、并发症和病症的活性剂有效地组合。
在另一实施例中,本发明化合物可与卤芬酸、卤芬酸酯或卤芬酸的另一前药组合投予,优选与(-)-(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰基氨基乙酯(MBX-102)组合投予。
具体说来,本发明提供通过投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来治疗哺乳动物(尤其是人)的方法。
适用于本发明中的DPP4抑制剂是西他列汀(默克公司(Merck))、维格列汀(诺华公司(Novartis))、BMS-477118(沙格列汀)(布里斯托尔-梅尔斯奎布公司(Bristol-Myers Squibb))、R1438(氨基甲基吡啶)(罗氏公司(Roche))、NVP DPP728(诺华公司(Novartis))、PSN9301(普罗西迪恩公司(Prosidion))、P32/98(异亮氨酸噻唑烷)(普罗碧欧制药公司(Probiodrug))、GSK823093C(地那列汀(Denagliptin))(葛兰素史克公司(Glaxo Smithkline))SYR-322(阿格列汀(Alogliptin))(武田株式会社(Takeda))NN-7201(诺和诺德公司(NovoNordisk))ALS2-0426(阿兰托斯公司(Alantos))。(格林(Green BD),福拉特(Flatt PR),福拉特(Flatt PR),二肽基肽酶IB(DPP4)抑制剂:一类治疗II型糖尿病的新兴药物(Dipeptidyl peptidase IB(DPP4)inhibitors:a newly emerging drug class for the treatment of Type II diabetes),糖尿病和血管疾病研究(Diabetes Vase.Dis.Res.)2006,3:159-165)。优选DPP4抑制剂是西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀)。甚至更优选DPP4抑制剂是西他列汀和维格列汀。
式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂是以单一剂量或独立剂量投予。单一剂量一天投予一次或一天投予多次。当式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂以独立剂量投予时,各剂量可一天投予一次或一天投予多次。
式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂的给药可同时、在数分钟内或间隔数小时给予。举例来说,式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂可在早展一起给予,并且在当天的其余时间不再给药。或者,早晨给予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂,之后,在晚间或餐后第二次给予式(I)、(II)或(III)化合物和/或DPP4抑制剂。
如对本领域技术人员将显而易见,可能必需投予一天一次或一天一次以上剂量或在餐前或餐后投予式(I)、(II)或(III)化合物和/或DPP4抑制剂。另外,应注意,临床医师或治疗医师应知道结合个别患者反应,如何和何时开始、中断、调整或终止疗法。
在一个实施例中,当本发明化合物和DPP4抑制剂以单一剂量投予时,式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂经配制成单一丸剂、单一片剂或单一胶囊。当式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂以独立剂量投予时,式(I)、(II)或(III)化合物经配制成丸剂、片剂或胶囊,且DPP4抑制剂配制成独立的丸剂或胶囊。
当式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂以独立剂量投予时,可首先投予本发明化合物,接着可在投予式(I)、(II)或(III)化合物之后,投予DPP4抑制剂。或者,可首先投予DPP4抑制剂,且在投予DPP4抑制剂之后,投予本发明化合物。熟练技术人员可改变第一次投药与第二次投药之间的时间。在一个实施例中,在第一次投药(式(I)、(II)或(III)化合物或DPP4抑制剂)之后紧接着进行第二次投药(式(I)、(II)或(III)化合物或DPP4抑制剂)。在另一实施例中,第二次投药是在第一次投药之后2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或60分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时内进行。又一实施例提供在早晨投予式(I)、(II)或(III)化合物和/或DPP4抑制剂,接着在晚间投予式(I)、(II)或(III)化合物和/或DPP4抑制剂。
另外,本发明提供含有单位剂量(口服或可注射剂量)的式(I)、(II)或(III)化合物和/或DPP4抑制剂的试剂盒。除了含有单位剂量的容器外,还有信息包装插页,其用来说明药物在治疗II型糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和代谢综合征,和/或它们各自相关的症状、并发症和病症中的使用和附带的益处。优选的化合物和单位剂量是上文所描述的化合物和单位剂量。
本发明另一方面提供通过投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来降低个体的血糖含量的方法。所述方法包括向哺乳动物投予有效量的本发明化合物和DPP4抑制剂。所述方法还包括在投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂之前和之后测量血糖含量的步骤。血糖含量可利用测量血样或尿样中的血糖的多种市售葡萄糖监测装置或根据本文教导容易地测量。还可以利用不需要血样或尿样的市售血糖仪来测量血糖。
本发明另一方面提供通过投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来降低个体的血液胰岛素含量的方法。所述方法包括向哺乳动物投予有效量的式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂。所述方法还包括在投予本发明化合物和DPP4抑制剂之前和之后测量血液胰岛素含量的步骤。血液胰岛素含量可利用测量血样或尿样中的胰岛素的熟知胰岛素监测法或根据本文的教导容易地测量。
另一方面,本发明提供通过投予本发明化合物和DPP4抑制剂来增加个体的血液肠促胰岛素含量的方法。肠促胰岛素是GLP-1和GIP。所述方法包括向哺乳动物投予有效量的式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂。所述方法还包括在投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂之前和之后测量血液肠促胰岛素含量的步骤。血液肠促胰岛素含量可利用熟知的肠促胰岛素监测法或根据本文的教导容易地测量。
本发明又一方面提供通过投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来降低个体的血液甘油三酯含量的方法。所述方法包括向哺乳动物投予有效量的本发明化合物和DPP4抑制剂。所述方法还包括在投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂之前和之后测量血液甘油三酯含量的步骤。血液甘油三酯含量可利用测量血样中的血液甘油三酯含量的多种市售装置容易地测量。
本发明另一方面提供通过投予本发明化合物和DPP4抑制剂来降低个体的胃排空的方法。所述方法包括向哺乳动物投予有效量的式(I)化合物和DPP4抑制剂。所述方法还包括在投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂之前和之后测量血液肠促胰岛素含量的步骤。血液肠促胰岛素含量可利用熟知的肠促胰岛素监测法或根据本文的教导容易地测量。
本发明又一方面提供通过投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂来增加个体的胰岛细胞中胰岛素产生的方法。所述方法包括向哺乳动物投予有效量的式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂。所述方法还包括在投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂之前和之后测量胰岛细胞或胰腺的β细胞中胰岛素产生的步骤。胰岛和β细胞中胰岛素的产生可利用熟知的检测法或根据本文的教导容易地测量。
在又一方面中,本发明提供通过投予本发明化合物和DPP4抑制剂来保持个体的胰岛功能的方法。所述方法包括向哺乳动物投予有效量的式(I)化合物和DPP4抑制剂。所述方法还包括在投予式(I)、(II)或(III)化合物和DPP4抑制剂之前和之后测量胰岛或β细胞产生胰岛素的能力的功能的步骤。胰岛和β细胞中胰岛素的产生可利用熟知的检测法或根据本文的教导容易地测量。
本发明的方法中使用的式(I)、(II)或(III)化合物可并入各种配制物和药物中用于治疗性投药。更具体地说,可以将式I化合物与合适的药学上可接受的载剂或稀释剂混合来配制成药物组合物,并可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂,诸如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖衣丸剂、凝胶剂、膏剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。因此,所述化合物可以各种方式来投予,包括口、颊、直肠、胃肠外、腹膜内、真皮内、透皮和/或气管内投药。而且,所述化合物可以局部而非全身的方式,以储积器(depot)或持续释放的配制物形式投予。另外,所述化合物可利用脂质体投予。
式(I)、(II)或(III)化合物可与常用的赋形剂、稀释剂或载剂一起配制并压成片剂,或配制成酏剂或溶液以便口服,或经肌内或静脉内途径投予。所述化合物可透皮投予,并且可配制成持续释放剂型等。式(I)、(II)或(III)化合物可以单独、相互联合投予,或者它们可与其它已知化合物联合使用。
适用于本发明中的合适的配制物可见于雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(麦克出版公司(Mack Publishing Company)(1985)宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA),第17版)中,其以引用的方式并入本文。而且,有关药物传递方法的简要评述,参见朗格(Langer),科学(Science)(1990)249:1527-1533,其以引用的方式并入本文。本文所述的药物组合物可以采用本领域技术人员已知的方式制备,即通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、粉碎、乳化、包封、包理或冻干法来制备。下述方法和赋形剂仅用来举例说明,而决非限制性的。
对于注射剂,式(I)的化合物和DPP4抑制剂可以通过在水性或非水性溶剂(例如植物油或其它类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯)中溶解、悬浮或乳化;并且若需要的话,加入常规的添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)而配制成制剂。优选地,可在水溶液中,优选在生理相容的缓冲液(诸如汉克斯氏溶液(Hanks′solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液)中配制本发明化合物。对于透粘膜投药,在配制物中将使用适于渗透阻挡层的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的。
对于口服,式(I)的化合物和DPP4抑制剂可通过与本领域中熟知的药学上可接受的载剂混合来容易地配制。这种载剂能将所述化合物制成片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、乳剂、亲脂和亲水性悬浮液、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液等,供待治疗的患者口服摄入。用于口服的药物制剂可通过如下方法获得:将所述化合物与固体赋形剂混合,任选研磨所得的混合物,若需要的话,在加入合适的助剂之后加工颗粒混合物,获得片剂或糖衣丸剂的芯。具体来说,合适的赋形剂是填料,诸如糖类,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;纤维素制剂,诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮。若需要的话,可以加入崩解剂,诸如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂,或海藻酸或其盐,诸如海藻酸钠。
在糖衣丸剂的芯上涂覆合适的包衣。为此,可以使用浓缩的糖溶液,所述糖溶液可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在片剂或糖衣丸剂的包衣中可以加入染料或颜料,用来标识或表征活性化合物的不同剂量的组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊剂,以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊剂。推入配合型胶囊剂可以含有活性成分与填料(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选使用的稳定剂的混合物。在软胶囊剂中,活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。另外,也可以加入稳定剂。所有口服制剂都应为适于这种投药的剂量形式。
对于经颊投药,可以常规方式将组合物配制成片剂或锭剂形式。
对于吸入投药,宜利用加压包装或喷雾器传递呈气雾剂喷雾形式的本发明化合物,其中采用了合适的推进剂,如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体;或利用不含推进剂的干粉吸入器来传递所述形式的本发明化合物。对于加压气雾剂的情形,可以装备阀来传递计量的量,从而确定剂量单位。可以配制含有所述化合物和合适粉末基料(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物的明胶胶囊剂或药筒(cartridge),用于吸入器或吹入器中。
可以将所述化合物配制成供胃肠外注射投药,例如快速注射或连续输注。注射用的制剂可以呈单位剂量形式,例如放在加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以呈诸如在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式,并且可以含有配制剂,诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
供胃肠外投药的药物配制物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外,也可以将活性化合物的悬浮液制成合适的油状注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油,诸如芝麻油;或合成脂肪酸酯,诸如油酸乙酯或甘油三酯;或脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。所述悬浮液任选还可以含有提高所述化合物的溶解度的合适的稳定剂或试剂,以便制备高浓度溶液。或者,活性成分可呈粉末形式,在使用之前用合适媒剂(例如,无菌无热原质水)复原。
化合物也可配制成诸如栓剂或保留灌肠剂等直肠组合物,其例如含有常规栓剂基质,诸如可可脂、碳蜡、聚乙二醇或其它甘油酯,这些基质都是在体温下熔化,而在室温下固化。
除先前描述的配制物外,化合物还可配制成储积器式制剂。这种长效配制物可通过植入(例如,皮下或肌内植入)或通过肌内注射投予。因此,例如,可用合适的聚合材料或疏水性材料(例如,如利用可接受的油配置的乳液一样)或离子交换树脂配制化合物,或将化合物配制为微溶衍生物,例如微溶盐。
或者,可采用供疏水性药物化合物用的其它传递系统。脂质体和乳液是熟知用于疏水性药物的传递媒剂或载剂的实例。在目前优选的实施例中,可采用长循环(即,隐形)脂质体。所述脂质体大体上描述于乌德尔(Woodle)等人的美国专利第5,013,556号中。本发明化合物也可利用控制释放构件和/或传递装置(诸如美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号和第4,008,719号中描述者)投予。
也可采用某些有机溶剂,诸如二甲亚砜(“DMSO”)等,但通常以较高毒性为代价。另外,也可使用持续释放系统(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)传递化合物。各种类型的持续释放材料已经得到确定且为本领域技术人员所熟知。视化学性质而定,持续释放胶囊可释放化合物持续数小时到100天以上。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载剂或赋形剂。所述载剂或赋形剂的实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇等聚合物。
适用于本发明中的药物组合物包括含有治疗有效量的活性成分的组合物。当然,所投予的组合物的量将取决于所治疗的个体、个体的体重、病痛的严重程度、投药方式和开处方医师的判断。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内,特别是可根据本文中提供的详细揭示内容确定。
对于本发明方法中所使用的任何化合物,治疗有效剂量最初可从细胞培养分析、动物模型或人类个体的微量给药(microdosing)估算。
此外,本文中所述的化合物的毒性和治疗功效可由标准医药程序在细胞培养物或实验动物中测定,例如通过测定LD50(使群体的50%致死的剂量)和ED50(有效治疗群体的50%的剂量)来测定。有毒与治疗作用之间的剂量比是治疗指数,且可表示为LD50与ED50之间的比率。优选治疗指数较高的化合物。从这些细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于制定对于人类使用无毒的剂量范围。所述化合物的剂量优选处于毒性极低或没有毒性的循环浓度范围内(包括ED50)。剂量可视所采用的剂型和所利用的投药途径而在这一范围内变化。确切配方、投药途径和剂量可由个别医师考虑患者的状况加以选择。(例如参见辛格(Fingl)等人,1975:治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第1章)。
可与载剂材料组合制成单一剂型的式(I)、(II)或(III)化合物的量将视所治疗的疾病、哺乳动物种类和特定投药模式而变化。然而,作为一般指导,本发明化合物的合适的单位剂量可(例如)优选含有介于0.1mg到约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量介于1mg到约500mg之间。更优选的单位剂量介于1mg到约300mg之间。甚至更优选的单位剂量介于1mg到约100mg之间。所述单位剂量可一天投予超过一次,例如一天2、3、4、5或6次,但优选每天1或2次,因此,对70kg成年人来说,总剂量在每次投药每公斤个体体重0.001mg到约15mg的范围内。优选的剂量是每次投药每公斤个体体重0.01到约1.5mg,且所述疗法可延续数周或数月,且在一些情况下,延续数年。然而,应了解,任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素,如本领域技术人员充分了解的,所述因素包括所采用的特定化合物的活性;所治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;投药时间和投药途径;排泄速率;先前已投予的其它药物;和经历疗法的特定疾病的严重性。
典型剂量可为1粒1mg到约100mg或1mg到约300mg的片剂,一天服用一次或每天多次;或1粒延时释放胶囊或片剂,一天服用一次且含有含量比例较高的活性成分。延时释放效应可由在不同pH值下溶解的胶囊材料、在渗透压作用下缓慢释放的胶囊或任何其它已知的控制释放方式获得。
如对本领域技术人员将显而易见,在一些情况下,可能必需使用超出这些范围的剂量。另外,应注意,临床医师或治疗医师将知道结合个别患者的反应,如何和何时开始、中断、调整或终止疗法。
对于上面提供的组合物、方法和试剂盒,本领域技术人员应理解用于各情况中的优选化合物是上文描述为优选的化合物。用于所述组合物、方法和试剂盒的其它优选的化合物是在下文的非限制实例中提供的化合物。
化学实例
实例
试验部分
一般方法.所有涉及水分和/或氧气敏感性材料的操作都是在预先干燥的玻璃器皿中于干燥氮气氛围下进行。除非另外说明,否则所述材料是自市售来源获得,且不经进一步纯化即可使用。
快速色谱法是根据斯蒂尔(Still),卡恩(Kahn)和米塔(Mitra)(有机化学(J.Org.Chem.)(1978)43,2923)的方案,在默克(E.Merck)硅胶60(240-400目)上进行。薄层色谱法是使用购自默克公司(E.Merck)(硅胶60PF254,0.25mm)的预涂覆板进行,并且使用长波紫外线、然后使用合适的染色试剂来使斑点可见。
在Varian Inova-400共振谱仪上记录核磁共振(“NMR”)光谱。1H NMR的化学位移是使用四甲基硅烷(“TMS”)或残余溶剂信号(CHCl3=δ7.24,DMSO=δ2.50)作为内标测定的自TMS向低磁场偏移的位移,以百万分率(δ)表示。1H NMR信息以下述格式列表显示:质子数,多重性(s,单峰;d,二重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰),偶合常数(J)(赫兹),并根据所选的情况,指定位置。有时应用前缀app表示无法分辨真信号的多重性,并且br表示该信号变宽。
本发明化合物可通过以下反应方案中的方法,使用下列各实例中提供的特定试剂和条件来制备。
所述化合物使用ChemBioDraw Ultra 11.0版来命名。
LCMS分析是使用装有Phenomenex Luna 5微米C18柱的PE SCIEX API 2000光谱仪进行。
方案1
氧基-甲基吡啶和嘧啶基配体的一般合成方法
方案2
甲氧基苯基、吡啶和嘧啶基配体的一般合成方法
实例1
4-(6-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1:4-(6-羟基嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下,向4-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9g,30mmol)于无水甲醇(150mL)中的溶液中加入甲醇钠(28mL,120mmol),然后加入盐酸甲脒(4.8g,60mmol)。在室温下搅拌反应混合物70小时,然后在50℃下加热2小时。在冷却至室温后,在真空下浓缩混合物。将残渣溶解在水中,并用乙醚萃取。用HCl酸化水相,并用CH2Cl2萃取。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤和浓缩,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.12(1H,d),6.3(1H,s),4.25(2H,br),2.84(2H,br),2.6(1H,m),1.88(2H,m),1.6(2H,m),1.47(9H,s)。
步骤2:4-(6-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下,向4-(6-羟基嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.56g,2mmol)、(4-甲基磺酰基)苄醇(0.56g,3mmol)和三苯膦(1.05g,4mmol)于4-甲基吗啉(10mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.86g,4mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。使溶液滤过硅藻土(celite)垫,并且用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液,并利用硅胶快速色谱法(1∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化残渣,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.7(1H,s),7.96(2H,d),7.64(2H,d),6.67(1H,s),5.52(2H,s),4.25(2H,br),3.06(3H,s),2.8(3H,m),1.95(2H,m),1.7(2H,m),1.47(9H,s)。
实例2
4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1:6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶甲酸甲酯
将1,2-二溴乙烷(0.15mL)加入锌粉(1.3g)于无水THF(10mL)中的悬浮液中。在65℃加热所得悬浮液5分钟,然后使其冷却至室温。加入三甲基氯硅烷(0.2mL),并且在室温下搅拌反应物30分钟。加入在THF(10mL)中的N-叔丁氧基羰基-4-碘-哌啶(4.5g)。在50℃下搅拌反应混合物2小时并冷却至室温。同时,在氮气氛围下,将三-2-呋喃基膦(0.2g)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.2g)的混合物溶解于THF中,在室温下搅拌30分钟,并加入有机锌溶液中。加入6-氯吡啶甲酸甲酯(2.9g)的THF溶液。使反应混合物升温至80℃并搅拌4小时,随后冷却至室温,滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤饼,并且用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤滤液。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤和浓缩。利用硅胶快速色谱法(1∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化残渣,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ7.97(1H,d),7.78(1H,t),7.34(1H,d),4.26(2H,br),3.99(3H,s),3.04(1H,m),2.84(2H,m),1.95(2H,m),1.7(2H,m),1.47(9H,s)。
步骤2:4-(6-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下,用LiAlH4(0.29g,7.5mmol)处理6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶甲酸甲酯(1.6g,5mmol)于THF(25mL)中的溶液,并搅拌1小时。用2N NaOH的水溶液淬灭反应混合物。使悬浮液滤过硅藻土垫,并且用EtOAc(100mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液,并且利用硅胶快速色谱法(1∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化残渣,得到期望产物。1HNMR(CDCl3):δ7.62(1H,t),7.05(2H,m),4.72(2H,d),4.25(2H,br),2.85(3H,m),1.9(2H,m),1.76(2H,m),1.48(9H,s)。
步骤3:4-(6-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下,向4-(6-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g,4.8mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液加入三乙胺(0.72g,0.72mmol)和甲烷磺酰氯(0.66g,5.8mmol)。在0℃下搅拌1小时后,用EtOAc稀释反应混合物,并用H2O和盐水洗涤。在干燥(Na2SO4)后,在真空中除去溶剂。残渣不经进一步纯化即用于随后的步骤中。1H NMR(CDCl3):δ7.69(1H,t),7.31(1H,d),7.15(1H,d),5.3(2H,s),4.25(2H,br),3.08(3H,s),2.85(3H,m),1.9(2H,m),1.7(2H,m),1.48(9H,s)。
步骤4:4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1mmol)、3-氟-4-甲烷磺酰基-苯酚(0.19g,1mmol)和Cs2CO3(0.65g,2mmol)于乙腈(20mL)中的混合物加热至70℃,保持5小时。在冷却后,使悬浮液滤过硅藻土垫。在真空中浓缩滤液。利用硅胶快速色谱法(1∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ7.62(3H,m),7.31(1H,d),7.14(1H,t),7.07(1H,d),5.25(2H,s),4.2(2H,br),2.99(3H,s),2.8(3H,m),1.85(2H,m),1.68(2H,m),1.43(9H,s)。
实例3
5-乙基-2-(4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
步骤1:2-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-6-(哌啶-4-基)吡啶
用10mL 4N HCl的二烷溶液处理4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例2)于甲醇(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液30分钟。在真空中除去所有溶剂,得到HCl盐形式的期望产物,不经进一步纯化即用于随后的步骤中。
步骤2:5-乙基-2-(4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
将2-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(1.0eq.)、2-氯嘧啶(1.1eq.)和K2CO3(4eq.)于乙腈中的混合物在82℃下加热4小时。使悬浮液滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤饼,并在真空中除去溶剂。在硅胶(1∶1的乙酸乙酯/己烷)上纯化残渣,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.2(2H,s),7.68(3H,m),7.37(1H,d),717(2H,m),5.31(2H,s),4.89(2H,m),3.04(3H,s),2.99(3H,m),2.48(2H,q),2.04(2H,m),1.79(2H,m),1.20(3H,t)。
实例4
4-(6-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(6-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例2,步骤3)(0.400g,1.08mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.528g,1.62mmol)、碘化钾(0.018g,0.11mmol)和2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚。在82℃下加热溶液4小时,冷却至室温并滤过硅藻土垫。在减压下浓缩滤液,并在硅胶上(1∶1的己烷/乙酸乙酯)对所得膜进行色谱分离,以分离出期望的产物。1H NMR(CDCl3):δ8.93(1H,s),7.70(1H,t),7.54(1H,dd),7.39(2H,m),7.22(1H,t),7.12(1H,d),5.31(2H,s),4.22(2H,m),2.87(3H,m),1.97(2H,m),1.73(2H,m),1.49(9H,s)。
实例5
5-乙基-2-(4-(6-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
步骤1:2-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-6-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐
向4-(6-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g,0.44mmol)(实例4)于二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入盐酸溶液(0.6mL,4N的二烷溶液)。在室温下搅拌溶液24小时,然后浓缩至干。白色固体不经进一步纯化即使用。
步骤2:5-乙基-2-(4-(6-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
将2-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-6-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐(0.070g,0.179mmol)(实例5,步骤1)、2-氯嘧啶(0.043mL,0.358mmol)和NaHCO3(0.075g,0.896mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在90℃下加热4小时。用水稀释溶液,并用乙酸乙酯萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤和真空浓缩。在硅胶(1∶1的己烷/乙酸乙酯)上纯化残渣,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.91(1H,s),8.20(2H,s),7.70(1H,t),7.53(1H,dd),7.39(2H,m),7.23(1H,m),7.14(1H,m),5.31(2H,s),4.88(2H,m),3.00(3H,m),2.49(2H,q),2.01(2H,m),1.82(2H,m),1.20(3H,t)。
实例6
2-(4-(6-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
将2-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-6-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐(0.070g,0.179mmol)(实例5,步骤1)、2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶(0.038g,0.179mmol)和NaHCO3(0.075g,0.896mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。用水稀释溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤和真空浓缩。在硅胶(1∶1的己烷/乙酸乙酯)上纯化残渣,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.91(1H,s),8.49(2H,s),7.70(1H,t),7.53(1H,dd),7.39(2H,m),7.21(1H,m),7.13(1H,m),5.31(2H,s),5.02(2H,m),3.07(3H,m),2.07(2H,m),1.85(2H,m)。
实例7
4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1:2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向Rieke锌(0.252g,3.86mmol)于THF(5mL)中的浆液中加入4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g,3.21mmol)。在50℃下搅拌悬浮液1.5小时,然后冷却至室温。同时,在单独的烧瓶中,将三-2-呋喃基膦(0.060g,0.256mmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.066g,0.064mmol)的混合物在氮气氛围下在THF中搅拌30分钟。随后将内容物加入有机锌溶液中。向混合物中立即加入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(0.72g,4.17mmol)于THF(5mL)和DMF(2mL)中的溶液(参见US PCT 2007/225271 A1 ex.C4.1)。然后在80℃下搅拌溶液3.5小时。在冷却至室温后,用水稀释溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤和真空浓缩。在硅胶(1∶1的己烷/乙酸乙酯)上纯化残渣,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.91(1H,d),7.80(1H,d),4.21(2H,m),4.01(3H,s),3.18(1H,m),2.87(2H,m),1.99(2H,m),1.84(2H,m),1.43(9H,s)。
步骤2:4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下,用LiAlH4(0.022g,0.519mmol)处理2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.155g,0.483mmol)于THF(5mL)中的溶液。搅拌混合物1小时。用2当量NaOH水溶液淬灭反应混合物。使浆液滤过硅藻土垫,并用EtOAc洗涤滤饼。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤和减压浓缩。利用硅胶快速色谱法(1∶2的己烷/乙酸乙酯)纯化残渣,得到期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.61(1H,d),7.16(1H,d),4.75(2H,s),4.21(2H,m),3.08(1H,m),2.88(2H,m),1.82(2H,m),1.84(2H,m),1.43(9H,s)。
步骤3:4-(4-((甲基磺酰基氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与实例2,步骤3中所述类似的方式,由4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例7,步骤2)合成4-(4-((甲基磺酰基氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。该化合物不经进一步纯化即用于随后的步骤中。
步骤4:4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与实例2,步骤4中所述类似的方式,由4-(4-((甲基磺酰基氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚(实例7,步骤3)合成4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3):δ8.98(1H,s),8.65(1H,d),7.66(1H,d),7.39(2H,m),7.17(1H,m),5.21(2H,d),4.19(2H,m),2.99(1H,m),2.78(2H,m),1.98(2H,m),1.77(2H,m),1.41(9H,s)。
实例8
2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)嘧啶
步骤1:4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐
以与实例5,步骤1中所述类似的方式,由4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例7)和盐酸的二烷溶液合成4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐。产物不经进一步纯化即用于随后的步骤中。
步骤2:2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)嘧啶
以与实例5,步骤2中所述类似的方式,由4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(实例8,步骤1)和5-氯-2-碘嘧啶合成2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)嘧啶。1H NMR(CDCl3):δ8.87(1H,s),8.68(1H,d),8.16(2H,s),7.50(1H,dd),7.38(2H,m),7.11(1H,m),5.19(2H,s),4.75(2H,m),3.11(1H,m),3.00(2H,m),2.02(2H,m),1.84(2H,m)。
实例9
4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1:4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与合成快报(Syn.Lett.)第5卷,2007,806-808中所述类似的方式,由3-(哌啶-4-基)苯酚合成4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2:4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与实例2,步骤4中所述类似的方式,由4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)苯合成4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3):δ7.97(2H,d),7.65(2H,d),7.23(1H,m),6.81(3H,m),5.15(2H,s),4.25(2H,m),3.04(3H,s),2.79(2H,m),2.62(1H,m),1.82(2H,m),1.60(2H,m),1.48(9H,s)。
实例10
5-乙基-2-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶-1-基)嘧啶
步骤1:4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶盐酸盐
以与实例5,步骤1中所述类似的方式,由4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例9)和盐酸的二烷溶液合成4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶盐酸盐。产物不经进一步纯化即用于随后的步骤中。
步骤2:5-乙基-2-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶-1-基)嘧啶
以与实例5,步骤2中所述类似的方式,由4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶盐酸盐和2-氯-5-乙基嘧啶合成5-乙基-2-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)苄氧基)苯基)哌啶-1-基)嘧啶。1H NMR(CDCl3):δ8.17(2H,s),7.94(2H,d),7.62(2H,d),7.22(1H,m),6.84(2H,m),6.78(1H,m),5.12(2H,s),4.68(2H,m),3.04(3H,s),2.93(2H,m),2.75(1H,m),2.45(2H,m),1.90(2H,m),1.67(2H,m),1.18(3H,t)。
实例11
4-(3-((4-(甲基磺酰基)苄基氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-(氨基甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.03mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中,并将二异丙基乙胺(3eq.)加入反应物中,然后加入4-甲基磺酰基苄基溴(1.5eq.)。将反应混合物在115℃下加热并搅拌3小时。完成时,用水淬灭反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥,过滤和减压浓缩。利用制备型HPLC纯化残渣。1H NMR(CDCl3):δ8.54(1H,br),8.47(1H,d),7.85(2H,d),7.63(1H,d),7.52(2H,d),7.22(1H,dd),4.18(2H,m),3.72(2H,s),3.65(2H,s),3.07(1H,m),3.04(3H,s),2.61(2H,m),1.82(2H,m),1.56(2H,m),1.45(9H,s)。
实例12
4-(5-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下,向4-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.86mmol)、4-(1H-四唑-1-基)苯酚(1.5eq.)和三苯膦(1.5eq.)于THF(7mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5eq.)于THF(3mL)中的溶液。在完成加入后,在0℃下搅拌反应物1小时,然后在室温下再搅拌16小时。在真空中除去溶剂后得到残渣。利用硅胶快速色谱法(1∶2的己烷/乙酸乙酯)纯化残渣,得到白色固体状期望产物。1H NMR(CDCl3):δ8.91(1H,s),8.62(1H,s),7.44-7.76(4H,m),7.22(1H,m),7.14(1H,m),5.12(2H,s),4.27(2H,m),2.88(3H,m),1.93(2H,m),1.72(2H,m),1.48(9H,s)。
实例13
以与实例10,步骤2中所述类似的方式,使用3-异丙基-5-(三氯甲基)-1,2,4-二唑合成2-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(实例3,步骤1)。1H NMR(CDCl3):δ7.66(3H,m),7.38(1H,d),7.17(1H,d),7.12(1H,m),5.29(2H,s),4.8(1H,m),4.18(1H,m),3.3(1H,m),3.6(1H,m),3.02(3H,s),3.0(2H,m),2.05(2H,m),1.9(2H,m),1.35(6H,d)。
实例14
4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用2-氯异烟酸甲酯作为起始物质,以与实例2中所述类似的方式获得标题化合物。
生物实例1
刺激cAMP
产生GPR119稳定型细胞系
在证实GPR119的激动效果的检测中评价本发明的化合物。这种检测是使用如下所述产生的表达GPR119的稳定细胞系来开展。根据生产商的说明,使用Gateway克隆系统(英杰公司(invitrogen))将GPR119(共同待审、共同拥有美国专利申请案第11/964,461号)克隆到Gateway pDEST 40载体(英杰公司(invitrogen))中。使用Transit-CHO转染试剂盒(米洛斯公司(Mirus)),利用8μg这种构筑体转染10cm板中的CHO细胞(源),由此产生稳定细胞系。在转染前一天,以3,000,000个细胞/板的密度将CHO细胞接种到板上。使用500μg/ml抗生素G418来选择克隆。拣选出23个克隆,并通过测量应答已知的GPR119激动剂而发生的细胞内cAMP含量变化来检测受体的表达。
为了测量应答GPR119激动剂的cAMP活性,以17500个细胞/孔将克隆接种到96孔板中。在接种后之日,将细胞和10μM的GPR119激动剂在含有0.04%DMSO的汉姆氏F12培养基(Ham’s F12 Media)(吉克公司(Gibco))中培育30分钟。根据生产商的说明,使用来自赛斯生物技术公司(Cis Bio)(位于马萨诸塞州贝德福德(Bedford,MA))的cAMP动态试剂盒测量cAMP。简言之,将细胞溶解,并且使用D2标记的cAMP和穴状铕(europium cryptate)标记的抗cAMP抗体通过竞争性免疫检测法来测定cAMP的含量。当紧密邻近时,D2和穴状铕经历荧光共振能量转移(FRET),其测量为荧光度比(665nm/620nm)。细胞溶解产物中未标记的cAMP与D2标记的cAMP竞争穴状铕标记的抗体。由此引起的FRET信号降低对应于细胞内cAMP含量。以1.50版BMG Labtech PHERAstar,软件读取荧光度值。
选择对于GPR119激动剂具有最强应答的克隆用于筛选检测。
测定化合物活性
将化合物溶解于100%DMSO中,达到10μM的浓度以提供储备液。为了测定针对GPR119的活性,在96孔板中,将6到8份浓度在0.00003到10微摩尔范围内的化合物和稳定表达GPR119的细胞(如上述)在50μl汉姆氏F12培养基中培育30分钟。在进行检测的前一日,将细胞以17500个细胞/孔接种到板中。也针对亲本CHO细胞筛选所有化合物。根据生产商的说明,使用来自赛斯生物技术公司(位于马萨诸塞州贝德福德)的cAMP动态试剂盒来测量cAMP。简言之,将细胞溶解,并且使用D2标记的cAMP和穴状铕标记的抗cAMP抗体通过竞争性免疫检测法来测定cAMP含量。当紧密邻近时,D2和穴状铕经历荧光共振能量转移(FRET),其测量为荧光度比(665nm/620nm)。细胞溶解产物中未标记的cAMP与D2标记的cAMP竞争穴状铕标记的抗体。由此引起的FRET信号降低对应于细胞内cAMP含量。
为了测定测试化合物的活性百分比,将在特定浓度下获得的FRET信号值与获得的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的最大FRET信号值相比较。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的最大活性表示为100%活性。通常,在检测中5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的浓度约0.1μM。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的合成方法揭示于共同拥有的待审美国专利申清案第11/964,461号中,其以引用的方式并入本文。下表1中化合物的活性表示为与3μM的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的最大活性相比较的3.μM化合物的活性%。
生物实例2
胰岛素分泌(胰岛灌流)
为了测定GPR119激动剂对于胰岛分泌胰岛素的影响,分离出斯普拉格道来(Sprague Dawley)大鼠的胰岛。用普通饲料(Purina 5001)喂养200-250g的斯普拉格道来大鼠(查理河公司(Charles River laboratories))。在程序之前,腹膜内注射200mg/kg戊巴比妥(pentobarbital)将大鼠麻醉。将胆管夹住,其中其伸入十二指肠,然后将导管置于肝脏和胰腺之间的胆管中。通过导管向胰腺注入溶液,所述溶液为0.75mg/ml胶原酶P(罗氏公司(Roche))于HBSS缓冲液(拜耳怀克公司(Biowhitaker))中的溶液,其中补充有0.1%葡萄糖和0.02%BSA。然后将胰腺从大鼠体内切除,并置于在37℃水浴中的5ml胶原酶P溶液中,保持8分钟。8分钟后,将消化的胰腺用手剧烈振荡30秒。将所得消化物在HBSS缓冲液中洗涤四次,然后施用于不连续ficoll梯度。为了制成所述梯度,在15ml试管中,将消化物再悬浮于7.5ml的ficoll DL400溶液(西格玛公司(Sigma);密度1.108)中。然后将密度逐渐降低(1.096、1.069、1.037)的三层2ml的ficoll溶液加入试管中以产生密度梯度。将所述梯度以1500rpm离心15分钟,之后从上面两层中拣选出胰岛。将胰岛在HBSS缓冲液中洗涤四次,然后在补充有1%胎牛血清的RPMI 1640培养基(吉克公司(Gibco))中培养。第二天,将25个尺寸匹配的胰岛置于灌流室中,并且使用Cellex Acu-sys S灌流培养系统,以1ml/min的速度暴露于克雷伯林格缓冲液(Krebs Ringer Buffer)(KRB;119mM NaCl、4.7mM KCl、25mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4)。在存在0.1-100μM的GPR119激动剂或媒剂(DMSO)的情况下,使胰岛暴露于含有2mM葡萄糖的KRB 30分钟,然后暴露于含有16mM葡萄糖的缓冲液30分钟,之后又暴露于2mM葡萄糖30分钟。每隔1分钟使用部分收集器来收集灌流物,并使用ELISA试剂盒(Mercodia超敏大鼠胰岛素ELISA试剂盒(Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit),ALPCO公司)来检测胰岛素。将应答葡萄糖而引起的胰岛素分泌速度针对时间作图,并且测定曲线的AUC以定量在30分钟灌流期内应答16mM葡萄糖而引起的胰岛素分泌。通过配对学生t检验(Students t test)来测定处理的胰岛与未处理的胰岛之间AUC差异的统计学显著性。
生物实例3
口服葡萄糖耐受性
用普通饲料(Purina 5001)喂养8-10周龄的雄性C57/6J小鼠(哈兰公司(Harlan))。试验当天,使小鼠禁食6小时,然后随机分组(n=8),以接受剂量范围为0.3-30mg/kg的测试GPR119激动剂,或媒剂(1%CMC、2%TWEEN 80)。利用强饲法经口传递10ml/kg化合物。在时间0时(即投予化合物之前),利用血糖仪(Ascensia Elite XL,拜耳公司(Bayer))测量血糖含量。在30分钟后再次测量血糖,然后经口给予小鼠(2g/kg)葡萄糖10ml/kg。在投予葡萄糖后15、30、60、90和120分钟,利用血糖仪(Ascensia Elite XL,拜耳公司)进行血糖测量。
将葡萄糖含量针对时间作图,并且使用Graphpad Prism 5.0测定从时间0开始葡萄糖偏移曲线下面积(AUC)的增量。使用杜凯氏(Tukey’s)箱形图异常值检验来排除异常值,并且使用非参数克-瓦氏检验(Kruskal-Wallis test)和邓恩氏效果检验(Dunn’s post test)来测定化合物处理与媒剂之间AUC差异的统计学显著性。
生物实例4
肠促胰岛素的测量
如下所述,测定GPR119激动剂对于C57/6J小鼠中胰岛素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)和GIP分泌的影响。
用普通饲料(Purina 5001)喂养8-10周龄的雄性C57/6J小鼠(哈兰公司(Harlan))。试验当天,使小鼠禁食6小时,然后随机分组(n=8)。所有组都用100mg/kg的DPPIV抑制剂西他列汀处理,以防活性GLP-1降解。在试验开始前30分钟,给予在1%CMC、2%TWEEN 80中浓度范围为0.3-300mg/kg的IC-GPCR-2激动剂化合物。利用相同给药溶液投予西他列汀。在0分钟时,口服2g/kg葡萄糖。在投予葡萄糖后10分钟,用戊巴比妥(40mg/ml,在10%乙醇中)将动物麻醉,并通过心脏穿刺将血液收集在具有EDTA钾的微量采血管(BD公司)中。对于GLP-1检测,所述收集管还含有GLP-1检测试剂盒中提供的DPP-IV抑制剂。
根据生产商的说明,使用Mercodia小鼠胰岛素ELISA试剂盒(ALPCO公司)测量胰岛素。根据生产商的说明,使用胰高血糖素样肽1(活性)ELISA检测试剂盒(林克公司(Linco))测量生物活性GLP-1。根据生产商的说明,使用大鼠/小鼠GIP总ELISA检测试剂盒(林克公司)测量GIP。
生物实例5
雌性ZDF大鼠中糖尿病参数的改良
获得6周龄的雌性ZDF大鼠(查理河公司(Charles River laboratories)),并使其适应环境1周,随后给予高脂肪饮食(RD 13004,瑞奇动物饲料公司(Research Diets))。每日用强饲法向大鼠投予在1%CMC、2%TWEEN 80中浓度范围为0.3-300mg/kg的化合物。每日监测体重和食物摄取。在给药14天后,从整夜禁食的动物抽取血样以测量葡萄糖和胰岛素。使用血糖仪(Ascensia Elite XL,拜耳公司((Bayer))测量葡萄糖,使用大鼠胰岛素ELISA试剂盒(ALPCO公司)测量胰岛素。将胰岛素和葡萄糖含量与媒剂处理的动物相比较以确定功效。
本文中参考的所有专利、专利申请案、出版物和陈述都以引用的方式整体并入本文。本文中引用的任何文献与本说明书的教导之间的任何矛盾都应以有利于后者的方式解决。类似地,技术认可的词语或短语的定义与本说明书中提供的词语或短语的定义之间的矛盾也以有利于后者的方式解决。
Claims (48)
1.一种式(I)的化合物,
其中:
W1、W2、W3、W4和W5独立地选自由CR3和N组成的群组,限制条件是W1、W2、W3、W4和W5中仅零、一、二或三者是N;
D和E独立地选自由以下组成的群组:键、-(CHR4)p-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR5-,限制条件是D或E中一者是-(CHR4)p-或-C(O)-,并且其中;
p是0、1或2;
j是0、1或2;
k是0、1或2;
m是0、1、2、3或4;
Ar是任选被1到5个R6基团取代的5到10元芳基或杂芳基;
R1选自由以下组成的群组:H、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基,其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代:卤基、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb,或任选Ra和Rb组合形成4、5或6元环,并且X1选自由以下组成的群组:键、C1-4亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(O)-和-C(O)-(CH2)1-4-,其中X1的脂肪族部分任选被1到3个选自由卤基、C1-4烷基、C1-4取代的烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员取代;
R2各自独立地选自由以下组成的群组:H、卤素、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb,并且其中当下标m是2且R2是烷基或取代的烷基时,所述两个R2成员可任选环化形成环;
R3选自由以下组成的群组:H、卤基、氰基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb;
R4各自独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb;
R5选自由以下组成的群组:H、C1-5烷基和C1-5取代的烷基;
R6各自独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基,其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代:卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb,且任选Ra和Rb组合形成4、5或6元环;
并且Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组:氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、取代的芳基、5到6元杂芳基、5到6元取代的杂芳基和芳基C1-4烷基;并且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任选被1到3个选自由以下组成的群组的成员取代:卤基、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2,其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和酯。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中W1、W2、W3、W4和W5中一者是N。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中W1、W2、W3、W4和W5中两者是N。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自由以下组成的群组:-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中D是-CH2-或-O-。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中E是-CH2-或-O-。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中D是-CH2-并且E是-O-。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中D是-O-并且E是-CH2-。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中任一项所述的化合物,其中Ar选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的哒嗪基和取代的三嗪基,并且其中当Ar被取代时,Ar独立地经一或两个R6基团取代。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中所述R6基团独立地选自由以下组成的群组:卤基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-SORa、-SO2Ra和5元杂芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中所述R6基团独立地选自由以下组成的群组:氟、-CH3、-S(O)2CH3、N-连接的四唑基、N-连接的三唑基、N-连接的咪唑基、N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基。
12.根据权利要求1所述的化合物,其中W1、W2、W3、W4和W5中零、一或两者是N;D和E独立地为-CH2-或-O-;Ar选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基;R1选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的哒嗪基和取代的三嗪基、且其中当Ar被取代时,Ar独立地经一或两个R6基团取代。
13.根据权利要求12所述的化合物,其中R6选自由以下组成的群组:氟、-CH3、-S(O)2CH3、N-连接的四唑基、N-连接的三唑基,和N-连接的咪唑基、N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基。
14.一种式(II)或式(III)的化合物,
其中:
W1、W2、W3、W4和W5独立地选自由CR3和N组成的群组,限制条件是W1、
W2、W3、W4和W5中仅零、一、二或三者是N;
D和E独立地选自由以下组成的群组:键、-(CHR4)p-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR5-,限制条件是D或E中一者是-(CHR4)p-或-C(O)-,并且其中;
p是0、1或2;
m是0、1、2、3或4;
Ar是任选经1到5个R6基团取代的5到10元芳基或杂芳基;
R1选自由以下组成的群组:H、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基,其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选经1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代:卤基、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb,或任选Ra和Rb组合形成4、5或6元环,并且X1选自由以下组成的群组:键、C1-4亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(O)-和-C(O)-(CH2)1-4-,其中X1的脂肪族部分任选经1到3个选自由卤基、C1-4烷基、C1-4取代的烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员取代;
R2各自独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb,并且其中当下标m是2且R2是烷基或取代的烷基时,所述两个R2成员可任选环化形成环;
R3选自由以下组成的群组:H、卤基、氰基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb;
R4各自独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-5烷基、C1-5取代的烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb;
R5选自由以下组成的群组:H、C1-5烷基和C1-5取代的烷基;
R6各自独立地选自由以下组成的群组:H、卤基、C1-10烷基、C1-10取代的烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基,其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选经1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代:卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb,且任选Ra和Rb组合形成4、5或6元环;
并且Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组:氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、取代的芳基、5到6元杂芳基、5到6元取代的杂芳基和芳基C1-4烷基;并且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任选经1到3个选自由以下组成的群组的成员取代:卤基、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2,其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和酯。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中W1、W2、W3、W4和W5中一者是N。
16.根据权利要求14所述的化合物,其中W1、W2、W3、W4和W5中两者是N。
17.根据权利要求14所述的化合物,其中R1选自由以下组成的群组:-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基。
18.根据权利要求14所述的化合物,其中D是-CH2-或-O-。
19.根据权利要求14所述的化合物,其中E是-CH2-或-O-。
20.根据权利要求14所述的化合物,其中D是-CH2-并且E是-O-。
21.根据权利要求14所述的化合物,其中D是-O-并且E是-CH2-。
22.根据权利要求14、15、16、17、18、19、20或21中任一项所述的化合物,其中Ar选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的哒嗪基和取代的三嗪基,并且其中当Ar被取代时,Ar独立地经一或两个R6基团取代。
23.根据权利要求22所述的化合物,其中所述R6基团独立地选自由以下组成的群组:卤基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-SORa、-SO2Ra和5元杂芳基。
24.根据权利要求23所述的化合物,其中所述R6基团独立地选自由以下组成的群组:氟、-CH3、-S(O)2CH3、N-连接的四唑基、N-连接的三唑基、N-连接的咪唑基、N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基。
25.根据权利要求14所述的化合物,其中W1、W2、W3、W4和W5中零、一或两者是N;D和E独立地为-CH2-或-O-;Ar选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基;R1选自由以下组成的群组:苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的哒嗪基和取代的三嗪基、且其中当Ar被取代时,Ar独立地经一或两个R6基团取代。
26.根据权利要求25所述的化合物,其中R6选自由以下组成的群组:氟、-CH3、-S(O)2CH3、N-连接的四唑基、N-连接的三唑基,和N-连接的咪唑基、N-连接的吡唑和N-连接的吡咯基。
27.一种实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14的化合物。
28.一种药物组合物,其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1至27中任一项所述的化合物。
29.一种治疗选自由I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征组成的群组的疾病或病状的方法,所述方法包括向需要这种治疗的个体投予有效量的权利要求1至27中任一项所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述疾病是II型糖尿病。
31.一种刺激胰岛素产生的方法,所述方法包括向哺乳动物投予有效量的权利要求1或14所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
33.根据权利要求31所述的方法,其中胰岛素由所述哺乳动物的β细胞产生。
34.一种刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法,所述方法包括向哺乳动物投予有效量的权利要求1或14所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
36.根据权利要求35所述的方法,其中胰岛素由所述哺乳动物的β细胞产生。
37.一种降低哺乳动物的血糖的方法,所述方法包括向哺乳动物投予有效量的权利要求1或14所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
39.一种降低哺乳动物的血液甘油三酯含量的方法,所述方法包括向哺乳动物投予有效量的权利要求1或14所述的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
41.一种权利要求1至27中任一项所述的化合物的用途,其用于制备供治疗I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征的药物。
42.根据权利要求41所述的用途,其中所述疾病是II型糖尿病。
43.一种权利要求1至27中任一项所述的化合物的用途,其用于制备供刺激胰岛素产生的药物。
44.根据权利要求43所述的用途,其中胰岛素由β细胞产生。
45.一种权利要求1至27中任一项所述的化合物的用途,其用于制备供刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌的药物。
46.根据权利要求45所述的用途,其中胰岛素由β细胞产生。
47.一种权利要求1至27中任一项所述的化合物的用途,其用于制备供降低血糖的药物。
48.一种权利要求1至27中任一项所述的化合物的用途,其用于制备供降低血液甘油三酯含量的药物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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