JP2018510866A - 腸受容体を活性化させるための、ファルネソイドx受容体アゴニストでの、成体の潜在性自己免疫性糖尿病の治療 - Google Patents
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Abstract
被験体における成体の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を治療または防止する方法の実施形態を開示する。そうした実施形態は、被験体に(例えば、胃腸管を介して)治療有効量の1つまたは複数のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物を投与し、それによって、腸内のFXR受容体を活性化し、被験体における成体の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を治療または防止するステップを含む。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストの投与は、被験体において食物摂取および/または脂肪消費の実質的な変化をもたらさない、かつ/または被験体において食欲の実質的な変化をもたらさない。
Description
関連出願への相互参照
この出願は、2015年3月13日に出願された米国仮出願第62/133,042号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
この出願は、2015年3月13日に出願された米国仮出願第62/133,042号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
本開示は、成体の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を治療または防止するために、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを使用する方法に関する。
(政府支援の承認)
本発明は、国立衛生研究所(National Institute of Health)(NIH)によって授与された認可番号R24−DK090962のもとでの政府支援でなされたものである。政府は本発明において特定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所(National Institute of Health)(NIH)によって授与された認可番号R24−DK090962のもとでの政府支援でなされたものである。政府は本発明において特定の権利を有する。
2型糖尿病(T2D)は、膵臓β細胞機能の進行性不全を特徴とし、GLP1類似体およびジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害剤などのグルカゴン様ペプチド−1(GLP1)シグナル伝達標的化薬物が、T2Dの治療のために広範に使用されている。脂質、特に飽和脂肪酸はβ細胞において蓄積してβ細胞機能障害および脂肪毒性アポトーシスを誘発するという証拠が示されている。GLPおよびグルカゴンは、それぞれが異なる生理学的活性を有する、同じ遺伝子、プログルカゴンによってコードされたホルモンである。プロホルモンコンバターゼによる代替的なプロセシングに起因して、グルカゴンは、内分泌性膵臓α細胞中で顕著に産生されるのに対して、GLPは、腸内で顕著に産生される。GLP−1は、食後の状態の間に、L細胞において主に産生されて、膵臓β細胞におけるインスリン分泌を促進して血中グルコースレベルを低下させる。GLP−1アンタゴニストの投与は、ヒトにおいて高い血中グルコースレベルをもたらすのに対して、GLP−1受容体遺伝子の破壊は、齧歯動物モデルにおいてグルコース不耐性をもたらす。GLP−1またはGLP−1類似体での糖尿病患者の治療は、食事で刺激されるインスリン分泌を増大させ、低血糖を引き起こすことなく食後高血糖を抑制する。したがって、腸内分泌L細胞からのGLP−1分泌の調節によって内因性GLP−1レベルを増大させるアプローチは、LADAを治療または防止するための潜在的な治療的介入となる。
フェキサラミン(Fex)は、腸での制限されたFXR活性化をもたらす、腸FXRの食物活性化を模倣する非全身性FXRアゴニストである。FexまたはFXRアゴニスト治療は、LADAを治療または防止するための新規な手段を生み出す。
本明細書では、腸での制限されたFXR活性化は腸内分泌L細胞のGLP−1分泌を増進させ、これは、糖尿病の齧歯動物モデルにおいて耐糖能の改善に寄与することが示される。これらのデータは、Fexはミトコンドリア活性を増大させてL細胞におけるGLP−1分泌を増進させ、改善された膵臓β細胞生理をもたらすことを実証している。同時に、Fexは膵臓β細胞中でのGLP−1受容体(GLP−1R)の発現も増大させて、グルコース刺激性のインスリン分泌を増進させる。さらに、構造的に改変されたFex類似体、Fex−Dは、比較的低い投薬量で代謝パラメーターを著しく改善した。Fexおよびその類似体、Fex−Dで達成される有益な効力は、腸FXR活性化が、成体の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)の治療または防止におけるより安全なアプローチであることを示している。いくつかの実施形態では、腸FXR活性化は、成体の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)の治療または防止において使用される。いくつかの実施形態では、腸FXR活性化は、少なくとも1つのFXRアゴニストを、LADAを有する成体に投与することによって達成される。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは、本明細書で説明されるようなFXRアゴニストである。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは、FXRアゴニストについてEC50より低いFXRアゴニストの全身レベルをもたらす(例えば、腸の外部で最小の活性化があるように)用量で、LADAを有する成体に投与される。一例では、FXRアゴニストを、投与後1時間で血清中に30nM未満のFXRアゴニストをもたらす用量で、LADAを有する成体に投与する。
いくつかの場合、1.5型糖尿病と称されることがあるLADAを有する患者は、典型的な非インスリン依存性真性糖尿病症状(NIDDM、例えばインスリン抵抗性およびインスリンの相対的欠乏の関連での高血糖)を示すが、患者は、インスリン依存性真性糖尿病の免疫学的および臨床的特徴(IDDM、例えば、膵臓中での膵島細胞の破壊に起因したインスリンの非存在)の一部も有する。したがって、ライフスタイル(例えば、健康体重を維持すること、運動をすること、分別よく食べること(eating sensibly))の変化は、そうした患者には有効ではない。LADAの診断は、インスリン抵抗性よりむしろ膵島不全が主な原因である、臨床的印象と組み合わせた高い血糖をベースとすることができる。いくつかの例では、そうした患者は、低いCペプチドレベル、およびランゲルハンス島に対する抗体、膵島細胞抗体(ICA)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体(GADA)、インスリノーマ関連(IA−2)自己抗体および/または亜鉛輸送体自己抗体(ZnT8)を有し得る。
本明細書では、哺乳動物などの被験体におけるLADAを治療または防止するための方法を提供する。いくつかの例では、そうした被験体は、126mg/dlまたはそれ超の空腹時血中グルコースレベルを有し(例えば、高血糖性である)、過体重ではない(例えば、正常体重、または18.5〜25もしくは16〜18.5のボディマス指数を有する)、または過体重であるまたは肥満である(例えば、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35または少なくとも40、例えば29〜29、30〜34または35〜40、または40超のボディマス指数を有する)、インスリン抵抗性であるもしくはインスリンを産生しない、持続性膵島細胞抗体を有する、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有する、DR3およびDR4ヒト白血球抗原ハプロタイプを有する、ベータ細胞の進行性消失、成人病発病、不完全な血糖コントロール(ケトアシドーシスへの傾向なしで)を示す、低いレベルのCペプチドを有する、またはその組合せを有する。いくつかの例では、そうした方法は、被験体に、治療有効量の1つまたは複数のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト(例えば、これらに限定されないが、重水素化FexまたはFex類似体)(例えばそうした化合物の1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ)を投与するステップを含む。Fexおよびその類似体は胃腸管中で実質的に吸収され、それによって、腸内のFXR受容体を活性化して、被験体におけるLADAを治療または防止する。いくつかの例では、化合物の吸収は腸に実質的に限定される。他の例では、FXRアゴニストは、腸におけるFXR標的遺伝子発現を実質的に増進させるが、肝臓または腎臓におけるFXR標的遺伝子発現は実質的に増進させない。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストの投与は、被験体において食物摂取および/または脂肪消費の実質的な変化をもたらさない、かつ/または被験体において食欲の実質的な変化をもたらさない。いくつかの例では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、例えば1つまたは複数のFXRアゴニストを投与しない場合と比較して、膵臓ベータ細胞機能を回復させること、実質的な体重の変化なしでグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)を増大させること、腸内分泌L細胞におけるGLP−1分泌を増大させること、膵臓ベータ細胞におけるGLP−1Rの発現を増大させること、またはその組合せも可能である。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、被験体におけるグルコース恒常性を改善する。
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に、インスリン感作薬物(insulin sensitizing drug)、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジル−ペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)−ガンマアゴニストまたはその組合せを投与するステップをさらに含む。
本開示の方法の実施形態で使用できる、腸FXRを標的化する例示的なファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物およびそうした化合物を含む組成物を提供する。特定の例示的化合物は以下の一般式を有する。
この一般式を参照して、Rは、
から選択され;Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され;Rbは、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、CRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;Rc、Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;RfaおよびRfbは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;LaおよびLbは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒になってπ結合を形成しており;LcおよびLdは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され;Wは、Oまたは−(C(Lc)(Ld))s−から選択され;sは、1、2、3、4、5または6であり;nは、0または1であり;Xは、アリール、複素環またはヘテロアリールである。
またこの一般式を参照して、以下の条件のいずれかまたは全てが適用され得る:
WがCH2であり、LcおよびLdが両方ともHである場合、Xは、ベンゾピランではなく;
Rが
であり、LcおよびLdが両方ともHであり、LaおよびLbが両方ともHであるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、Xは、ベンゾピランではなく;
Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;
Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;
Rが
であり、YがCHであり、Rc、Rd、ReおよびRfaが全て水素であり、LaおよびLbが両方ともHであるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであるとき、Xは、フェニル、4−ビフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3−メトキシフェニル、3、5−ジメトキシフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(3、4−ジフルオロフェニル)フェニル、4−(3−アセチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルチオフェニル)フェニル、4−(4−メトキシフェニル)フェニル、4−(3−メトキシフェニル)フェニル、4−(2−メトキシフェニル)フェニル、4−(3、5−ジクロロフェニル)フェニル、4−(4−tert−ブチルフェニル)フェニル、4−(3−エトキシフェニル)フェニル、4−(3−クロロフェニル)フェニル、4−(3−メチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルフェニル)フェニル、4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)フェニル、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フェニル、4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(2、6−ジメトキシフェニル)フェニル、4−(4−ジメチルアミノフェニル)フェニル、
ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rbは、メチル、エチルまたはtert−ブチルではなく;
Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Raは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rbはメチルまたはtert−ブチルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rhは、ヒドロキシル、(トリメチルシリル)エトキシメチル−O、メトキシ、O−ベンジル、OCH2CO2Et、OC(O)CH3、OC(O)PhまたはOSO2CH3ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rhは、−CH=CHC(O)OMe、−CH=CHC(O)OEt、−CH=CHC(O)NMe2、−CH=CHC(O)NHtBu、−CH=CHC(O)OtBu、−CH=CHC(O)OiPr、−CH=CHC(O)OCH2Ph、−CH=CHC(O)OH、−CH=CHCH2OMe、−CH=CHCH2OEtまたは−CH=CHCH2OPhではない。
WがCH2であり、LcおよびLdが両方ともHである場合、Xは、ベンゾピランではなく;
Rが
Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;
Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;
Rが
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであるとき、Xは、フェニル、4−ビフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3−メトキシフェニル、3、5−ジメトキシフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(3、4−ジフルオロフェニル)フェニル、4−(3−アセチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルチオフェニル)フェニル、4−(4−メトキシフェニル)フェニル、4−(3−メトキシフェニル)フェニル、4−(2−メトキシフェニル)フェニル、4−(3、5−ジクロロフェニル)フェニル、4−(4−tert−ブチルフェニル)フェニル、4−(3−エトキシフェニル)フェニル、4−(3−クロロフェニル)フェニル、4−(3−メチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルフェニル)フェニル、4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)フェニル、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フェニル、4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(2、6−ジメトキシフェニル)フェニル、4−(4−ジメチルアミノフェニル)フェニル、
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
一部の実施形態では、化合物のLcおよびLdは両方ともHであり、LaおよびLbは一緒になってπ結合を形成している。
ある特定の他の開示される化合物は、以下の一般式
を有する。
この一般式を参照して、R1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは多環式から選択され;R2は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、N、N−OまたはC−R3dから選択され;R3a、R3b、R3cおよびR3dは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;L1およびL2は、独立に、水素、重水素、アルキル、シクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し;R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;または一緒になって選択された任意の隣接する基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成しており;R5a、R5b、R5c、R5dまたはR5eのうちのいずれも−Rx−Lx−Rx2ではなく、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。L1およびL2が両方とも水素であるか、または一緒になってπ結合を形成しているある特定の実施形態について、Yは、NまたはC−ハロゲンであり;またはR1は、多環式であり;またはR4はDであり、またはR5aは、F、ClまたはIであり;またはR5dおよびR5eは、一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している;またはR5bおよびR5cは、一緒になってアリール、シクロアルキル、窒素含有複素環または窒素含有ヘテロアリール環を形成している;あるいはその任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、YはC−R3dであり、R3dもしくはR5aまたは両方がハロゲンであり、ある特定の例では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、Yは、Nである。
ある特定の実施形態ではR1は、多環式である。例示的なR1多環式は、
またはアダマンチルから選択される。別の例では、多環式は、[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]、[3.3.1]、[4.1.1]、またはアダマンチルから選択される。ある特定の実施形態では、多環式は、
である。
一部の実施形態では、R5cは、窒素含有ヘテロアリール環であり、化合物は、式
を有し、式中、Zは、N、CH、またはC−アルキルから選択され;R6a、R6c、R6dおよびR6gは、それぞれ独立に、H、D、ハロゲンまたはアルキルから選択され;R6hは、H、D、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される。一部の例では、ZはNであり、かつ/またはR6a、R6c、R6dおよびR6gは、全てHである。特定の実施形態ではR6hは、メチルである。
別の実施形態では、R5cはフェニルを含み、式
を有する化合物をもたらし、
式中、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に、H、D、ハロゲンまたはアルキルから選択され;Gは孤立電子対、または酸素であり;R6eおよびR6fは、それぞれ独立に、アルキル、Hまたはシクロアルキルから選択され;
R3dもしくはR5aまたは両方がハロゲンであるか、またはR4はDであるか、またはR1は多環式である、あるいはその任意の組み合わせである。一部の例では、R6eおよびR6fは、両方ともメチルである。
式中、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に、H、D、ハロゲンまたはアルキルから選択され;Gは孤立電子対、または酸素であり;R6eおよびR6fは、それぞれ独立に、アルキル、Hまたはシクロアルキルから選択され;
R3dもしくはR5aまたは両方がハロゲンであるか、またはR4はDであるか、またはR1は多環式である、あるいはその任意の組み合わせである。一部の例では、R6eおよびR6fは、両方ともメチルである。
上記の実施形態のいずれかでは、R4は重水素であってもよいし、かつ/またはR2はメチルであってもよい。ある特定の実施形態ではR1は、シクロヘキシルである。
特定の実施形態では、化合物は、
から選択される。
別の開示の実施形態は、式
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Nオキシドもしくは溶媒和物に関する。この式を参照して、R1〜R15は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;R16は、水素、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;RaおよびRbは、独立に、水素、重水素、脂肪族またはD−脂肪族であるか、または一緒になって結合、例えば、π結合を形成しており;RaおよびRbが、一緒になってπ結合を形成している場合、R1〜R16のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
一部の実施形態では、開示される化合物は、式
を有する。
別の実施形態では、開示される化合物は、式
を有し、R1〜R16のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
特定の開示実施形態では、R7は、アルキルまたは重水素化アルキル、例えばイソプロピルまたは1〜7個の重水素原子を含む重水素化イソプロピル基である。特定の実施形態では、R1〜R5の少なくとも1つは、フルオロなどのハロゲンである。特定の実施形態について、R16は水素である。他の開示実施形態では、R10およびR11は独立に、アルキルまたは重水素化アルキル、例えばメチルまたは重水素化メチルであり、その重水素化アルキル基は1〜n個のハロゲン原子(nは、置換基上の水素原子の総数であり、例えば、メチル基について1〜3個の重水素原子である)を含む。この式を有する例示的化合物には、
が含まれる。
別の実施形態は、式
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Nオキシドもしくは溶媒和物に関する。この式を参照して、R21〜R34は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、CX3,ここで、Xは、ハロゲン、例えば、フッ素(CF3が特定の例である)、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;R35は、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;R36は、水素、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;Xは、NまたはCR37であり;R37は、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;XがNである場合、R21〜R36のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
一部の実施形態では、開示される化合物は、式
を有し、
別の実施形態では、開示される化合物は、式
を有する。
別の実施形態では、開示される化合物は、式
特定の実施形態では、R35は、アルキル、シクロアルキル、重水素化アルキルまたは重水素化シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたは1〜11個の重水素原子を含む重水素化シクロヘキシルである。特定の実施形態では、R36は水素であり;R34はCF3であり;R23はフッ素または塩素などのハロゲンである。特定の化合物はキラルであり、すべての立体異性体が本開示に含まれる。特定の実施形態について、その化合物は、最も生物学的に活性な立体異性体、例えばS−立体異性体である。この式による例示的化合物には、
(式中、xは0〜4であり、yは0〜11であり、zは0〜3である)
が含まれる。
が含まれる。
別の開示の実施形態は、式
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Nオキシドもしくは溶媒和物に関し、式中、:R41〜R48およびR52〜R55は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;R49〜R51は、独立に、水素、重水素、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;R56は、アミノ、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノであり;YおよびZは、独立に、NまたはCR57であり;各R57は、独立に、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択される。
一部の実施形態では、開示される化合物は、
から選択される式を有する。
一部の実施形態では、R41〜R56のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。ある特定の開示の実施形態について、R51は、脂肪族またはD−脂肪族、例えば、メチルまたは1〜3の重水素原子を有する重水素化メチルである。ある特定の開示の実施形態について、R49およびR50は、独立に、水素または重水素であり;R41およびR45は、独立に、脂肪族またはD−脂肪族、例えば、メチルまたは1〜3の重水素原子を有する重水素化メチルである。別の実施形態について、R56は、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノ、例えば、ピロリジン、2−メチルピロリジン、モルホリン、4−メチルピペラジン、ピペリジン、またはアゼパンである。この式を有する例示的な化合物として、
(式中、nは1〜3である)が挙げられる。
また、上記実施形態のいずれかでは、R1〜R57のうちのいずれも−Rx−Lx−Rx2ではなく、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、脂肪族、またはアリールから選択され;Lxは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、脂肪族、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、脂肪族から選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、脂肪族、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、脂肪族から選択される。
本開示化合物を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、その組成物は、第1の開示化合物および追加の成分、例えば治療上除くことができる賦形剤(excipient)、追加の治療化合物またはその組合せを含む。特定の例では、追加の治療化合物は第2の開示化合物である。いくつかの実施形態では、その組成物は腸溶コーティングを有する。
本開示の上記および他の目的および特徴は、添付の図を参照しながら進められる、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
配列表
アミノ酸配列は、37C.F.R.1.822に規定されているように、アミノ酸について標準的な三文字コードを用いて示される。
配列番号1は、GLP−1−(7−36)のタンパク質配列である。
配列番号2は、GLP−2のタンパク質配列である。
アミノ酸配列は、37C.F.R.1.822に規定されているように、アミノ酸について標準的な三文字コードを用いて示される。
配列番号1は、GLP−1−(7−36)のタンパク質配列である。
配列番号2は、GLP−2のタンパク質配列である。
I.用語
用語および方法の以下の説明は、本開示をよりよく記載し、当業者が本開示を実施するのを導くために提供する。単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈による別段の明らかな指示がなければ、1つまたは1つを超えるものを意味する。例えば、「FXRアゴニストを含む」の語は単一または複数のFXRアゴニストを含み、「少なくとも1つのFXRアゴニストを含む」の句と等価と考えられる。「または」の語は、文脈による別段の明らかな指示がなければ、記載する代替のエレメントの単一のエレメント、または2つもしくはそれを超えるエレメントの組合せを意味する。本明細書で使用する「含む(comprises)」は「含む(includes)」を意味する。よって、「AまたはBを含む」は、付加的なエレメントを排除せずに「A、B、またはAおよびBを含む」を意味する。本明細書において言及されるGenbank(登録商標)受託番号の日付は、少なくとも2015年3月13日と同程度に早期に入手できる配列である。特許および特許出願、ならびに本明細書に列挙するGenBank(登録商標)受託番号を含めた参照は全て、参照によって組み入れられる。
用語および方法の以下の説明は、本開示をよりよく記載し、当業者が本開示を実施するのを導くために提供する。単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈による別段の明らかな指示がなければ、1つまたは1つを超えるものを意味する。例えば、「FXRアゴニストを含む」の語は単一または複数のFXRアゴニストを含み、「少なくとも1つのFXRアゴニストを含む」の句と等価と考えられる。「または」の語は、文脈による別段の明らかな指示がなければ、記載する代替のエレメントの単一のエレメント、または2つもしくはそれを超えるエレメントの組合せを意味する。本明細書で使用する「含む(comprises)」は「含む(includes)」を意味する。よって、「AまたはBを含む」は、付加的なエレメントを排除せずに「A、B、またはAおよびBを含む」を意味する。本明細書において言及されるGenbank(登録商標)受託番号の日付は、少なくとも2015年3月13日と同程度に早期に入手できる配列である。特許および特許出願、ならびに本明細書に列挙するGenBank(登録商標)受託番号を含めた参照は全て、参照によって組み入れられる。
別段の説明のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の技術者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で説明されるものと類似しているまたはそれと同等な方法および材料を、本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下で説明する。材料、方法および実施例は例示に過ぎず、限定しようとするものではない。
別段の具体的な記述のない限り、または文脈によりそうでないように示されていない限り、本明細書でのすべての基は、置換された基を含むものと理解されたい。置換された基は、指定された基またはラジカルの1個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立に、同じまたは異なる非水素置換基で置き換えられていることを意味する。例示的な置換基を以下で特定する。
指定された基またはラジカル中の飽和炭素原子上の1個または複数の水素(単一の炭素上の任意の2個の水素を=O、=NR70、=N−OR70、=N2または=Sで置き換えることができる)を置換するための置換基は、別段の指定のない限り、−R60、ハロ、重水素、=O、−OR70、−SR70、−NR80R80、トリハロメチル、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−SO2R70、−SO2O−M+、−SO2OR70、−OSO2R70、−OSO2OM+、−OSO2OR70、−P(O)(O)2(M+)2、−P(O)(OR70)OM+、−P(O)(OR70)2、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−C(O)O−M+、−C(O)OR70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OC(O)O−M+、−OC(O)OR70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70CO2 −M+、−NR70CO2R70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70または−NR70C(NR70)NR80R80である。ここで、R60は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、そのそれぞれは、任意選択でさらに置換されていてよく;各R70は独立に水素またはR60であり;各R80は独立にR70である、または代替的に、2つのR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5、6または7員ヘテロシクロアルキルを形成しており、これは、そのうちのNが−HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてよいO、NまたはSから選択される同じまたは異なる追加の1〜4個のヘテロ原子を任意選択で含んでよく;各M+は、正味単一の正電荷を有する対イオンである。各M+は、独立に、例えばK+、Na+、Li+などのアルカリイオン;+N(R60)4などのアンモニウムイオン;または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5または[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオン(「下付き文字0.5」は、例えば、そうした二価アルカリ土類イオンのための対イオンの一方は本発明の化合物のイオン化された形態であってよく、他方はクロリドなどの一般的な対イオンであってよい、あるいは本発明の2つのイオン化された化合物はそうした二価アルカリ土類イオンのための対イオンとしての役目を果たすことができる、あるいは本発明の二重にイオン化された化合物はそうした二価アルカリ土類イオンのための対イオンとしての役目を果たすことができることを意味する)であってよい。具体的な例として、−NR80R80は、−NH2、−NH−アルキル、N−ピロリジニル、N−ピペラジニル、4N−メチル−ピペラジン−1−イル、N−モルホリニルおよび−N(アルキル)2、例えば−N(メチル)2または−N(メチル)(エチル)などを含むことを意味する。
「置換された(substituted)」アルケン、シクロアルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素のための置換基は、別段の指定のない限り、−R60、ハロ、重水素、−O−M+、−OR70、−SR70、−S−M+、−NR80R80、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−SO2R70、−SO3 −M+、−SO3R70、−OSO2R70、−OSO3 −M+、−OSO3R70、−PO3 −2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)2、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−CO2 −M+、−CO2R70 −C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OCO2 −M+、−OCO2R70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70CO2 −M+、−NR70CO2R70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70または−NR70C(NR70)NR80R80である。ここで、R60、R70、R80およびM+は上記に定義した通りであり、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、その置換基は−O−M+、−OR70、−SR70または−S−M+ではない。
「置換された」複素環式基中の窒素原子上の水素を置き換えるための置換基は、別段の指定のない限り、−R60、−O−M+、−OR70、−SR70、−S−M+、−NR80R80、トリハロメチル、−CF3、−CN、−NO、−NO2、−S(O)2R70、−S(O)2O−M+、−S(O)2OR70、−OS(O)2R70、−OS(O)2O−M+、OS(O)2OR70、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)(OR70)、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−C(O)OR70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OC(O)OR70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70C(O)OR70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70または−NR70C(NR70)NR80R80である。ここで、R60、R70、R80およびM+は上記に定義の通りである。
好ましい実施形態では、置換されている基は、1個の置換基、1もしくは2個の置換基、1、2もしくは3個の置換基または1、2、3もしくは4個の置換基を有する。
また、上記定義は、許容されない置換パターンを含むことを意図するものではないということも理解されたい。そうした許容されない置換パターンは当業者によって理解されている。
さらに、当業者は、ある原子が、見かけ上の三価の炭素などの、原子価要件を満たすのに十分な特定の結合をもたないと考えられる場合、そのような原子価要件を満たすのに十分な潜在的水素が存在することを理解されたい。
波線
あるいは矢印
は、基または部分の結合点を意味する。
「アシル」は、別段の記述のない限り、Rが脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族である−C(O)Rを意味する。
「アシル」は、別段の記述のない限り、Rが脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族である−C(O)Rを意味する。
「脂肪族」は、その環状バージョンを含むアルカン、アルケン、アルキン、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含み、直鎖状および分枝鎖状配置をさらに含み、すべての立体異性体および位置異性体も含む、実質的に炭化水素ベースの化合物またはそのラジカル(例えば、ヘキサンラジカルについてはC6H13)を指す。別段の明白な記述のない限り、脂肪族基は、1個〜少なくとも25個の炭素原子;例えば、1〜15、1〜10、1〜6、1〜4個の炭素原子を含む。「低級脂肪族」という用語は、1〜10個の炭素原子を含む脂肪族基を指す。脂肪族鎖は置換されていても置換されていなくてもよい。「非置換脂肪族」と明らかに称されていない限り、脂肪族基は置換されていなくても置換されていてもよい。脂肪族基は、1つまたは複数の置換基(脂肪族鎖中の各メチレン[−CH2−]炭素について最大で2個の置換基、または脂肪族鎖中の−C=C−二重結合の各炭素について最大で1個の置換基、または末端メチン基の炭素について最大で1個の置換基)で置換されていてよい。例示的な脂肪族置換基には、例えば、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、メルカプト、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは他の官能基が含まれる。
「D−脂肪族」は、少なくとも1個の水素が重水素で置換されている脂肪族基を指す。
「アルキル」は、別段の指定のない限り、特に、「置換された(substituted)」の定義において記載されているような置換基で任意選択で置換されていてよい、飽和炭素鎖を有する炭化水素基を指す。その鎖は、環状、分枝状または非分枝状であってよい。「低級アルキル」という用語は、そのアルキル鎖が1〜10個の炭素原子を含むこと、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルを意味する。また、例として、メチル基、エチル基、n−プロピルおよびイソプロピル基は、すべて、C1〜3アルキルという用語で表される。炭素原子のより大きい数値範囲を表す同様の用語は、その数値範囲内に入る任意の線状または分枝状ヒドロカルビルを代表するものである。この包括性は、そうした数値範囲を含む他のヒドロカルビル用語に適用される。アルケニルおよびアルキニルという用語は、それぞれ1つまたは複数の二重結合または三重結合を含む炭素鎖を有する炭化水素基を指す。
「アルキレン」は、特に、別段の指定のない限り、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい、直鎖状または分枝状である1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜4個の炭素原子を好ましくは有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、n−プロピレン(−CH2CH2CH2−)、イソプロピレン(−CH2CH(CH3)−)または(−CH(CH3)CH2−)などの基で例示される。
「アルケニレン」は、直鎖状または分枝状であり、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を好ましくは有する二価不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、この基は、特に、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい。この用語は、エテニレン(−CH=CH−)およびプロペニレン(−CH=CHCH2−)などの基で例示される。
「アルキニレン」は、直鎖状または分枝状であり、少なくとも1つの三重結合を含む2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を好ましくは有する二価不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、この基は、特に、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい。この用語は、エチニレン(−C≡C−)およびn−プロピニレン(−C≡CCH2−)などの基で例示される。
「アルキルチオ」は、基−S−アルキルを指す。
「アルコキシ」は、基−O−アルキルを指す。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシなどが含まれる。
「アシル」は、基H−C(O)−、アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、シクロアルケニル−C(O)−、アリール−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−または複素環−C(O)−を指す。例として、「アシル」には「アセチル」基CH3C(O)−が含まれる。
「アミノ」は基−NR’R’’を指す。ここで、R’およびR’’は独立に、水素、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択される、または、R’とR’’は、任意選択で、それらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも1個の環窒素を含むシクロアミノ基、例えば複素環、重水素化複素環、ヘテロアリールまたは重水素化ヘテロアリール基を形成している。例示的なシクロアミノ基には、これらに限定されないが、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、トリアジナン(triazinane)、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、ジアゾカン、アゾナンまたはアゼカンが含まれる。
「アミノカルボニル」は、アミノが本明細書で定義する通りである化学官能基−C(=O)−アミノを指す。第一アミノカルボニルは−CONH2である。「アミノカルボニル」は基−C(O)NR’R’’も指す。ここで、R’およびR’’は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環から選択される、または、R21とR22は、任意選択で、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式基を形成している。
「アミノスルホニル」は化学官能基−SO2−アミノを指す。第一アミノスルホニルは−SO2NH2である。特定の実施形態は、基−SO2NR’R’’を指す。ここで、R’およびR’’は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環から選択される、またはR’とR’’は、任意選択で、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を形成している。
「アリール」または「Ar」は、単環(例えば、フェニル)、またはその縮合環の少なくとも1つが芳香族(例えば、2−ベンゾオキサゾリノン、2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−7−イル、9,10−ジヒドロフェナントレンなど)である複数の縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)(ただし、その結合点は芳香族アリール基の原子を介しているものとする)を有する、6〜15個の炭素原子の炭素環基などの芳香族部分を指す。別段の指定のない限り、そのアリール基は、特に、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1つの二重結合を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、そのアルケニル基は任意選択で置換されていてよい。そうした基は、例えばビ−ビニル(bi−vinyl)、アリルおよびブタ−3−エン−1−イルによって例示される。この用語には、別段の指定のない限り、cisおよびtrans異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合不飽和部位を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、そのアルキニル基は任意選択で置換されていてよい。そうした基は、例えばエチニル、1−プロピニルおよび2−プロピニルによって例示される。
「ボロン酸」は基−B(OR)2を指す。ここで、各Rは独立にH、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択される、またはそのR置換基はピコリン酸エステル
またはカテコールエステル
などの環を形成する。
「シアノ」は、化学官能基−CNを指す。
「カルボキシル」、「カルボン酸」または「カルボキシ」は、化学官能基−CO2Hを指す。
「カルボキシルエステル」、「カルボン酸エステル」または「カルボキシエステル」は、Rが脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族である化学官能基−CO2Rを指す。
「シクロアルキル」は、別段の指定のない限り任意選択で置換されていてよい、単環を有する3〜10個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
「シクロアルケニル」は、別段の指定のない限り、任意選択で置換されていてよい単環を有する3〜10個の炭素原子の環状アルケニル基を指す。適切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロブテニルが含まれる。
「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、これは、フルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−OHを指す。
「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、すなわち1個または複数の炭素原子が少なくとも1つの孤立電子対を有する原子、一般に窒素、酸素、リン、ケイ素または硫黄で置き換えられている脂肪族化合物または基を指す。ヘテロ脂肪族化合物または基は、置換もしくは非置換、分枝状もしくは非分枝状、環状または非環式であってよく、それらには、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」基が含まれる。複素環の例には、モルホリンおよびピペリジンが含まれる。
「D−ヘテロ脂肪族」は、少なくとも1個の水素が重水素で置換されているヘテロ脂肪族基を指す。
「ヘテロアリール」は、その環内に1〜10個の炭素原子、および酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個、より一般的には1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。別段の指定のない限り、そのヘテロアリール基は任意選択で置換されていてよい。そうしたヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾチエニル)を有することができ、その縮合環の少なくとも1つは芳香族であり、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、ただし、その結合点は芳香族環の原子を介している。一実施形態では、そのヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意選択で酸化されてNオキシド(N→O)、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、ベンゾピラゾリルおよびフラニルが含まれる。
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、少なくとも1個、より一般的には1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。ヘテロ原子は、窒素、硫黄または酸素から選択される。別段の指定のない限り、この基は任意選択で置換されていてよい。縮合環系では、その環の1つまたは複数は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ただし、その結合点は非芳香族環を介している。一実施形態では、複素環式基の窒素および/または硫黄原子は、任意選択で酸化されてNオキシド、−S(O)−または−SO2−部分を提供する。
複素環およびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
「ニトロ」は基−NO2を指す。
「多環式」は、約5〜約25個の炭素原子を有し、2個またはそれ超の環(例えば、2、3、4または5個の環)を有する飽和または不飽和多環式環系を指す。これらの環は、縮合および/または橋かけされて多環式環系を形成していてよく、別段の指定のない限り、任意選択で置換されていてよい。例えば、この用語は、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]環系ならびに以下の橋かけ環系:
(すなわち、それぞれ[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]、[3.3.1]および[4.1.1]多環式環)およびアダマンチルを含む。多環式基は、合成的に実現可能な任意の位置を介して、その化合物の残りと連結されていてよい。立体中心が生み出された場合、可能なすべての立体中心が考慮される。他のポリ炭素環(polycarbocycle)と同様に、これらの代表的なビシクロおよび縮合環系は、その環系中に、任意選択で1つまたは複数の二重結合を含むことができる。
「スルホニル」は、基−SO2−を指し、−SO2−アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−シクロアルケニル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールまたは−SO2−複素環を含む。ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で定義する通りである。スルホニルには、メチル−SO2−、フェニル−SO2−および4−メチルフェニル−SO2−などの基が含まれる。
「カルボキシルバイオイソステリック(carboxyl bioisosteric)」または「カルボキシルバイオアイソスター(carboxyl bioisostere)」は、幅広く類似した生物学的特性を生み出すが、毒性を減少させ得る、またはその化合物の活性を改変することができ、その化合物の代謝を変化させ得る、カルボキシル基と類似した物理的または化学的特性を有する基を指す。例示的なカルボキシルバイオアイソスターには、これらに限定されないが、
(式中、X7、Y7およびZ7は、それぞれ独立に、N、CH2またはCOから選択される);
(式中、X8はO、SまたはNMeから選択される);
(式中、X9はO、N、S、CHまたはCH2から選択される);
が含まれる。本開示で考慮される追加的なカルボキシルバイオイソステリック基には、
が含まれる。
本開示の化合物の特定の例は、1つまたは複数の不斉中心を含む。したがって、これらの化合物は、異なった立体異性形態で存在することができる。したがって、化合物および組成物は、個々の純粋なエナンチオマーとして、またはラセミ混合物を含む立体異性体混合物として提供することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、実質的にエナンチオピュアな(enantiopure)形態、例えば90%のエナンチオマー過剰率、95%のエナンチオマー過剰率、97%のエナンチオマー過剰率、またはさらに99%超のエナンチオマー過剰率、例えばエナンチオピュアな形態で合成される、またはそうなるように精製される。
本開示化合物のプロドラッグも、本明細書において考慮に入れられる。プロドラッグとは、被験体への該プロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用を通じて、化学修飾されて活性化合物になる、活性または不活性化合物のことである。本文書全体にわたり使用されている用語「プロドラッグ」とは、誘導体のインビボでの生体変換で生じる生成物が本明細書に記載されている化合物において定義されている活性薬物となるような、エステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、高いバイオアベイラビリティを有しており、インビボで活性な阻害剤へと容易に代謝されるものである。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかにより開裂して親化合物になるように、該化合物中に存在している官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの作製および使用に関わる、適合性および技法は、当業者によって周知である。エステルが関与するプロドラッグの全般的な考察に関しては、Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165巻(1988年)およびBundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier(1985年)を参照されたい。
「プロドラッグ」はまた、プロドラッグが被験体に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出する、共有結合している任意の担体も含むことが意図される。プロドラッグは、活性医薬品に比べて、溶解度およびバイオアベイラビリティなどの特性が向上していることが多いので、本明細書において開示されている化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本開示化合物のプロドラッグ、プロドラッグを送達する方法、およびそのようなプロドラッグを含有する組成物も考えられる。本開示化合物のプロドラッグは、典型的には、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかで開裂して親化合物を生じるよう、該化合物中に存在している1つまたは複数の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、インビボで開裂して、それぞれ対応するアミノ基および/またはホスホネート基を生じる任意の基により官能化されている、ホスホネート基および/またはアミノ基を有する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、非限定的に、アシル化アミノ基、アスコルビン酸部分、イミデート基および/またはリン酸エステル基もしくはリン酸アミド基を有する化合物が含まれる。特定の例では、プロドラッグは、リン酸イソプロピルエステルなどのリン酸低級アルキルエステルである。
「薬学的に許容される塩」は、その塩が、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、単なる例であるナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む化合物の薬学的に許容される塩を指す。その分子が塩基性官能基を含む場合、薬学的に許容される塩には、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物中における添加物(additive)として使用される実質的に生理学的に不活性な物質を指す。本明細書で使用されるように、賦形剤を、医薬組成物の粒子中に取り込ませることができる、または、それを医薬組成物の粒子と物理的に混合することができる。賦形剤は、例えば、担体、矯味矯臭剤、増粘剤(thickener)、希釈剤、緩衝剤、保存剤または表面活性剤として使用することができ、かつ/または医薬組成物の特性を改変するために使用することができる。賦形剤の例には、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン(PVP)、トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGSまたはTPGSとしても公知である)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、トレハロース、重炭酸ナトリウム、グリシン、クエン酸ナトリウムおよびラクトースが含まれる。
「腸溶コーティング」は、酵素、または胃のpHなどによる胃内での崩壊、消化等から薬物を保護するのを助けるために、開示化合物またはその化合物を含む組成物に適用できるようなコーティングを指す。一般に、コーティングは、その薬物が胃内で消化されるのを防止するのを助け、その医薬品の腸への送達を可能にする。
本明細書で使用される「投与する(administer)」、「投与すること(administering)」、「投与(administration)」などは、生物学的作用の所望部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用し得る方法を指す。これらの方法には、これらに限定されないが、経口経路、十二指腸内経路および直腸投与が含まれる。任意選択で、本明細書で説明される薬剤および方法で使用される投与技術は情報源、例えばGoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics、現行版;Pergamon;およびRemington’s、Pharmaceutical Sciences(現行版)、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.において見られる。特定の実施形態では、本明細書で説明される薬剤および組成物は、経口で投与される。
「カロリー」は、1グラムの水の温度を1℃上昇させるのに必要なエネルギー、例えば熱の量を指す。医薬、栄養学および運動科学などの様々な分野において、「カロリー」という用語は、キロカロリーを説明するのにしばしば用いられる。キロカロリーは、1キログラムの水の温度を1℃上昇させるのに必要なエネルギー量である。1キロカロリーは1000カロリーに等しい。キロカロリーはkc、kcalまたはCalと略記され、カロリーまたはグラムカロリーはcalと略記される。いくつかの実施形態では、被験体における食物摂取は、全体的なカロリー消費に関して測定される。同様に、いくつかの実施形態では、脂肪摂取量は、脂肪からのカロリーに関して測定することができる。
「共投与(co−administration)」、「と組み合わせて投与する(administered in combination with)」、およびそれらの文法的等価物は、選択された治療剤の被験体への投与を包含することを意味し、そこで薬剤が同じまたは異なる投与経路によって、または同じ時間(例えば、同時に)もしくは異なった時間に投与される治療レジメンを含むものとする。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される薬剤は、他の薬剤と共投与されることになる。これらの用語は、両方の薬剤および/またはそれらの代謝産物が被験体中に同時に存在するような、2つまたはそれ超の薬剤の被験体への投与を包含する。それらは、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間における投与、および/または両方の薬剤が存在する1つの組成物での投与を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で説明される薬剤および他の薬剤を、単一の組成物で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される薬剤および他の薬剤はその組成物中に混合されている。
「有効量(effective amount)」、「薬学的有効量(pharmaceutically effective amount)」または「治療有効量(therapeutically effective amount)」は、所望の結果を達成する、例えば、治療される疾患または状態(例えば、LADA)の1つまたは複数の症状をある程度まで軽減するのに十分な、少なくとも1つの投与される薬剤の量を指す。特定の場合、その結果は、疾患の兆候、症状もしくは原因の低減および/または緩和、または生物学的系の所望される他の任意の変化である。特定の場合、治療使用のための「有効量」は、臨床的に有意な疾患の低減を提供するのに必要な本明細書で示す薬剤を含む組成物の量である。個々の任意の場合における妥当な「有効(effective)」量は、用量漸増試験などの適切な任意の技術を用いて決定することができる。
「腸内分泌ペプチド分泌を増進させること(enhancing enteroendocrine peptide secretion)」は、例えば、被験体における空腹感を低下させるため、被験体における食欲を抑制する、かつ/または被験体または個体の食物摂取を減少させる、かつ/または本明細書で説明される任意の疾患または障害を治療するための腸内分泌ペプチド剤のレベルの十分な増大を指す。
「FXR」:ファルネソイドX受容体(核内受容体サブファミリー1、グループH、メンバー4(NR1H4)としても公知である)(例えば、OMIM:603826):このタンパク質は胆汁酸のための受容体として機能し、胆汁酸と結合した場合、胆汁酸合成および輸送に関与する遺伝子の発現を制御する。FXRは、肝臓および腸において高いレベルで発現される。ケノデオキシコール酸および他の胆汁酸は、FXRのための天然リガンドである。他の核内受容体と同様に、活性化された場合、FXRは細胞核へトランスロケーションし、ダイマー(この場合、RXRとのヘテロダイマー)を形成し、特定の遺伝子の発現を上方または下方制御するDNA上のホルモン応答エレメントと結合する。FXR活性化の主要な機能の1つは、コレステロールからの胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール7アルファヒドロキシラーゼ(CYP7A1)の抑制である。FXRは、CYP7A1プロモーターと直接結合はしない。むしろ、FXRは、小さいヘテロダイマーパートナー(SHP)(これは次いでCYP7A1遺伝子の転写を阻害するように機能する)の発現を誘発する。このようにして、負のフィードバック経路が確立され、そこで、細胞レベルがすでに高い場合、胆汁酸の合成は阻害される。FXR配列は、例えばGenBank(登録商標)配列データベースから公的に入手可能である(例えば、受託番号NP_001193906(ヒト、タンパク質)およびNP_001156976(マウス、タンパク質)およびNM_001206977(ヒト、核酸)およびNM_001163504(マウス、核酸))。
「代謝障害」は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸またはその組合せの正常な代謝における変化を伴う任意の障害を指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質および/または炭水化物の代謝での不均衡をもたらす代謝経路の欠乏または過剰と関係がある。代謝に影響を及ぼす因子には、これらに限定されないが、内分泌(ホルモン)制御系(例えば、インスリン経路、GLP−1、GLP−2、オキシントモジュリン、PYYなどを含む腸内分泌ホルモン)、神経制御系(例えば、脳内のGLP−1)または同様のものが含まれる。代謝障害の例には、これらに限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症(例えば、高い血清脂質および/またはトリグリセリド、例えば少なくとも100mg/dL、例えば少なくとも130mg/dL、少なくとも160mg/dLまたは少なくとも200mg/dL、例えば100〜129mg/dL、130〜159mg/dL、160〜199mg/dLまたは200mg/dL超の血清LDL、および/または例えば少なくとも151mg/dL、例えば少なくとも200mg/dLまたは少なくとも500mg/dL、例えば151〜199mg/dL、200〜499mg/dLまたは499mg/dL超の血清トリグリセリド)、メタボリック症候群または同様のものが含まれる。
「代謝速度」は、被験体がエネルギーを使用する速度を指す。これは、代謝の速度またはエネルギー消費速度としても公知であり、個体の代謝の全体的な活性を反映する。基礎代謝という用語は、心地よく温かい環境で、覚醒し安静にしている空腹時の個体における基礎代謝速度で測られる、完全な安静状態での個体における生命機能(vital function)を維持するのに必要な最小エネルギー量を指す。「基礎代謝速度」という用語は、安静時の個体によってエネルギーが使用される速度を指す。基礎代謝速度は、ヒトにおいて、単位時間当たりに放出される熱によって測られ、時間当たり、体重キログラム当たりまたは体表面の平方メートル当たりに放出されるカロリーとして表される。心拍動、呼吸、体温の維持および他の基礎的身体機能はすべて基礎代謝速度に寄与する。基礎代謝速度は、最少の環境的および生理学的ストレスの条件下、または温度変化を伴わない本質的に安静状態で、個体において測定されるエネルギー代謝の安定速度であると決めることができる。基礎代謝速度は、個体間で幅広く変動する可能性がある。基礎代謝速度についての平均値の一例は、体重キログラム当たり時間当たり約1カロリーである。
本明細書で使用される、「非全身性(non−systemic)」または「最小限に吸収される(minimally absorbed)」は、投与された化合物の低い全身的生物学的利用能および/または吸収を指す。いくつかの場合、非全身性化合物は、実質的に全身的に吸収されない化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されるFXRアゴニスト組成物は、FXRアゴニストを、全身にではなく、遠位の回腸、結腸および/または直腸へ送達する(例えば、投与されるFXRアゴニストの相当な部分は全身的に吸収されない)。いくつかの実施形態では、非全身性化合物の全身吸収は、投与された用量の<0.1%、<0.3%、<0.5%、<0.6%、<0.7%、<0.8%、<0.9%、<1%、<1.5%、<2%、<3%、または<5%(wt%またはmol%)である。いくつかの実施形態では、非全身性化合物の全身吸収は投与された用量の<15%である。いくつかの実施形態では、非全身性化合物の全身吸収は投与された用量の<25%である。代替のアプローチでは、非全身性FXRアゴニストは、全身性FXRアゴニストの全身性生物学的利用能に対してより低い全身性生物学的利用能を有する化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される非全身性FXRアゴニストの生物学的利用能は、全身性FXRアゴニストの生物学的利用能の<30%、<40%、<50%、<60%または<70%である。いくつかの実施形態では、被験体におけるFXRアゴニストの血清濃度は、投与の後、その化合物のEC50より低く留まる(例えば、その化合物のEC50を少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、またはさらに少なくとも50%下回るレベルで)。1つの特定の例では、その化合物のEC50が約50nMである場合、投与の後、その血清濃度は、例えば投与の後1時間で、50nM未満、例えば40nM未満、30nM未満または20nM未満となる。
本明細書で使用される、「防止する(prevent)」、「防止すること(preventing)」または「防止(prevention)」および他の文法的等価物は、追加的な症状を防止すること、根底にある症状の代謝的原因を防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発達を停止させることを含み、それらは、予防を含むものとする。これらの用語は、予防的利益を達成することをさらに含む。予防的利益のために、これらの組成物は、任意選択で、特定の疾患(例えば、LADA)を発症する危険性のある患者、疾患(例えば、LADA)の生理学的症状の1つまたは複数を報告している患者、または、その疾患(例えば、LADA)の再発の危険性のある患者に投与される。
「被験体(subject)」、「患者(patient)」または「個体(individual)」は、本明細書では互換的に使用することができ、例えばLADAを患っている哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例には、これらに限定されないが、哺乳綱(mammalian class):ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、および他の類人猿およびサル種;家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;飼育動物(domestic animal)、例えばウサギ、イヌおよびネコ;齧歯動物、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物などの任意のメンバーが含まれる。非哺乳動物の例には、これらに限定されないが、鳥類、魚類、両生動物などが含まれる。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」または「治療(treatment)」、および他の文法的等価物は、症状を緩和、阻害または軽減すること、疾患または状態の症状の重症度を低下させるまたは阻害すること、その発生率を低下させること、その予防的治療、その再発を減少させるまたは阻害すること、それを防止すること、その発病を遅延させること、その再発を遅延させること、それを緩和させるまたは改善すること、根底にある症状の代謝的原因を改善すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発症を停止させること、疾患または状態を軽減すること、疾患または状態の退縮をもたらすこと、疾患または状態によって引き起こされた状態を軽減すること、または疾患または状態の症状を停止させることを含む。ここで、その疾患はLADAであってよい。これらの用語は、治療利益を達成することをさらに含む。治療利益は、患者において改善が認められるような、根底にある治療される障害の根絶または改善、および/または、根底にある障害に付随する生理学的症状のうちの1つまたは複数の根絶または改善を意味する。
II.総括
本明細書で、LADAを治療または防止するための、胆汁酸、他の合成FXRリガンドおよび他の天然FXRリガンドとは構造的に異なっているFXRアゴニストとしての活性を有する化合物の使用方法を開示する。そうした方法は、被験体の胃腸管に、治療有効量の1つまたは複数のFXRアゴニスト、例えば本明細書で開示されるFXRアゴニストの1つまたは複数を投与するステップを含む。これらのFXRアゴニストの吸収は、経口で送達された場合、実質的に腸管腔に限定される(例えば、その化合物の血清レベルは、化合物の投与の後、例えば約1時間後、その化合物のEC50より低い)。種々の実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、肝臓または腎臓などの他の標的組織に実質的に影響を及ぼすことなく、腸内でのFXR転写活性の活性化をもたらす。
本明細書で、LADAを治療または防止するための、胆汁酸、他の合成FXRリガンドおよび他の天然FXRリガンドとは構造的に異なっているFXRアゴニストとしての活性を有する化合物の使用方法を開示する。そうした方法は、被験体の胃腸管に、治療有効量の1つまたは複数のFXRアゴニスト、例えば本明細書で開示されるFXRアゴニストの1つまたは複数を投与するステップを含む。これらのFXRアゴニストの吸収は、経口で送達された場合、実質的に腸管腔に限定される(例えば、その化合物の血清レベルは、化合物の投与の後、例えば約1時間後、その化合物のEC50より低い)。種々の実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、肝臓または腎臓などの他の標的組織に実質的に影響を及ぼすことなく、腸内でのFXR転写活性の活性化をもたらす。
ファルネソイドX受容体(FXR)は、グルコースおよび脂質代謝を含む代謝恒常性ならびに胆汁酸(BA)恒常性の制御における重要な成分である。フェキサラミン(Fex)は、食事に誘発される体重増加、全身に及ぶ炎症および肝臓グルコース産生を低下させる一方、熱産生および白色脂肪組織の褐変を増進させることができる腸に特異的なFXRアゴニストである。本明細書では、Fexは、糖尿病のマウスにおいて、体重変化なしで、確実に増進されたグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)で膵臓β細胞機能を回復させることが示される。Fexは生体エネルギー(bioenergetics)を促進して、腸内分泌L細胞におけるGLP−1分泌を増進させることが示されている。付随して、Fexは、ob/obマウスにおいて、膵臓β細胞中でのグルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)の遺伝子発現を増大させ、β細胞中でのGSISの回復をもたらして高血糖を改善する。さらに、Fex−Dを含むFex類似体は、グルコースを低下させるのに、Fexより有効である。これらの観察にもとづいて、腸内分泌FXRを活性化してLADAを治療する方法を提供する。
III.化合物
その方法の開示実施形態において使用できるファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物を本明細書で開示する。これらに限定されないが、これらの実施形態は式1〜35の化合物を含む。特定の化合物はキラルであり、すべての立体異性体、ならびにすべての幾何および構造異性体、例えばcisおよびtrans異性体は本開示に包含される。
A.式1〜18によるファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物
ある特定の開示の化合物実施形態は、式1
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Rは、
から選択され;Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され;Rbは、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、CRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;Rc、Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;RfaおよびRfbは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;LaおよびLbは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒になってπ結合を形成しており;LcおよびLdは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され;Wは、Oまたは−(C(Lc)(Ld))s−から選択され;sは、1、2、3、4、5または6であり;nは、0または1であり;Xは、アリール、複素環またはヘテロアリールである。Rbが水素である一部の実施形態では、化合物はFXRアゴニストとしての活性を有する。Rbが水素である別の実施形態では、化合物はFXRアゴニストとしての活性が減少していてもよいし、実質的に活性がなくてもよい。
その方法の開示実施形態において使用できるファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物を本明細書で開示する。これらに限定されないが、これらの実施形態は式1〜35の化合物を含む。特定の化合物はキラルであり、すべての立体異性体、ならびにすべての幾何および構造異性体、例えばcisおよびtrans異性体は本開示に包含される。
A.式1〜18によるファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物
ある特定の開示の化合物実施形態は、式1
また式1を参照して、以下の条件のいずれかまたは全てが適用され得る:
WがCH2であり、LcおよびLdが両方ともHである場合、Xは、ベンゾピランではなく;
Rが
であり、LcおよびLdが両方ともHであり、LaおよびLbが両方ともHであるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、Xは、ベンゾピランではなく;
Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;
Rが
であり、Rc、Rd、ReおよびRfaが全て水素であり、YがCHであり、LaおよびLbが両方ともHであり、または一緒になってπ結合を形成している場合、
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであるとき、Xは、フェニル、4−ビフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3−メトキシフェニル、3、5−ジメトキシフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(3、4−ジフルオロフェニル)フェニル、4−(3−アセチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルチオフェニル)フェニル、4−(4−メトキシフェニル)フェニル、4−(3−メトキシフェニル)フェニル、4−(2−メトキシフェニル)フェニル、4−(3、5−ジクロロフェニル)フェニル、4−(4−tert−ブチルフェニル)フェニル、4−(3−エトキシフェニル)フェニル、4−(3−クロロフェニル)フェニル、4−(3−メチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルフェニル)フェニル、4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)フェニル、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フェニル、4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(2、6−ジメトキシフェニル)フェニル、4−(4−ジメチルアミノフェニル)フェニル、
ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rbは、メチル、エチルまたはtert−ブチルではなく;
Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Raは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rbは、メチルまたはtert−ブチルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rhは、ヒドロキシル、(トリメチルシリル)エトキシメチル−O、メトキシ、O−ベンジル、OCH2CO2Et、OC(O)CH3、OC(O)PhまたはOSO2CH3ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
である場合、Rhは、−CH=CHC(O)OMe、−CH=CHC(O)OEt、−CH=CHC(O)NMe2、−CH=CHC(O)NHtBu、−CH=CHC(O)OtBu、−CH=CHC(O)OiPr、−CH=CHC(O)OCH2Ph、−CH=CHC(O)OH、−CH=CHCH2OMe、−CH=CHCH2OEtまたは−CH=CHCH2OPhではない。
WがCH2であり、LcおよびLdが両方ともHである場合、Xは、ベンゾピランではなく;
Rが
Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;
Rが
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであるとき、Xは、フェニル、4−ビフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3−メトキシフェニル、3、5−ジメトキシフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(3、4−ジフルオロフェニル)フェニル、4−(3−アセチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルチオフェニル)フェニル、4−(4−メトキシフェニル)フェニル、4−(3−メトキシフェニル)フェニル、4−(2−メトキシフェニル)フェニル、4−(3、5−ジクロロフェニル)フェニル、4−(4−tert−ブチルフェニル)フェニル、4−(3−エトキシフェニル)フェニル、4−(3−クロロフェニル)フェニル、4−(3−メチルフェニル)フェニル、4−(4−メチルフェニル)フェニル、4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)フェニル、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フェニル、4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4−(2、6−ジメトキシフェニル)フェニル、4−(4−ジメチルアミノフェニル)フェニル、
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
式1の一部の実施形態では、Rbは、化合物の水溶性を改善する置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され、それぞれ、1つもしくは複数のヒドロキシル基で置換されている。
一部の実施形態では、Raは、1つもしくは複数のヒドロキシル基、または低級PEG基、例えば、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG8、PEG10で置換されている。
一部の実施形態では、Xは、ベンゾピランではない。
特定の実施形態ではRは、
であり、式2
の構造を有する化合物をもたらす。
一部の開示の実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、式3
またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。式3を参照して、R1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは多環式から選択され;R2は、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、N、N−O(Nオキシド)またはC−R3dから選択され;R3a、R3b、R3cおよびR3dは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、水素(H)、重水素(D)、ハライドまたはアルキルから選択され;L1およびL2は、独立に、水素、重水素、アルキル、シクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し;R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはニトロから選択されるか、または一緒になって選択された任意の隣接する基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している。R2が水素である一部の実施形態では、化合物はFXRアゴニストとしての活性を有する。R2が水素である別の実施形態では、化合物は、FXRアゴニストとしての活性が減少していてもよいし、または実質的になくてもよい。
また式2を参照して、一部の実施形態では、R5a、R5b、R5c、R5dまたはR5eのうちのいずれも−Rx−Lx−Rx2ではなく、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;
L1およびL2が両方とも水素であるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、少なくとも1つの以下の条件が適用される:Yは、NまたはC−ハロゲンであり;またはR1は、多環式であり;またはR4aは、Dであり;またはR5aは、F、Cl、Iであり;またはR5dおよびR5eは、一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している;またはR5bおよびR5cは、一緒になってアリール、シクロアルキル、窒素含有複素環または窒素含有ヘテロアリール環を形成している、あるいはその任意の組み合わせである。
L1およびL2が両方とも水素であるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、少なくとも1つの以下の条件が適用される:Yは、NまたはC−ハロゲンであり;またはR1は、多環式であり;またはR4aは、Dであり;またはR5aは、F、Cl、Iであり;またはR5dおよびR5eは、一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している;またはR5bおよびR5cは、一緒になってアリール、シクロアルキル、窒素含有複素環または窒素含有ヘテロアリール環を形成している、あるいはその任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、R2は、化合物の水溶性を改善する1つもしくは複数の基で置換されている。ある特定の実施形態ではR2は、1つもしくは複数のヒドロキシル基で置換されている。
一部の実施形態では、R5a、R5b、R5c、R5dまたはR5eのうちの1つもしくは複数は、
から選択され、式中、R5hは、アルキル、アルケニル、水素、シクロアルキル、または複素環である。
特定の実施形態では、L1およびL2は、一緒になってπ結合を形成しており、式4
の構造を有する化合物をもたらす。
一般式4の一部の実施形態では、YはCR3dであり、式5
の構造を有する化合物をもたらす。
式5を参照して、R3dもしくはR5aまたは両方がハロゲンであり、例えば、F、Cl、BrまたはIであり、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5b、R5c、R5dおよびR5eは、式3について上記で規定された通りである。一部の実施形態では、R3dもしくはR5aまたは両方は、Fである。
式4の別の実施形態では、YはNであり、式6
の構造を有する化合物をもたらし、
式中、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eは、式3について規定された通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eは、式3について規定された通りである。
式4のある特定の実施形態では、R1は、多環式である。これは、式7
の構造を有する化合物をもたらす。
式7を参照して、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R5eおよびYは、式3について上記で規定された通りである。一部の例では、多環式は、
またはアダマンチルから選択される。別の例では、多環式は、[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]、[3.3.1]、[4.1.1]、またはアダマンチルから選択される。ある特定の実施形態では、多環式は、
である。
一般式3の特定の実施形態では、R5cは窒素含有ヘテロアリール環である。例示的な窒素含有ヘテロアリール環には、これらに限定されないが、ピリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール、キノリン、インダゾール、プリン、キノキサリンおよびアクリジンが含まれる。特定の実施形態では、これらの化合物は、式8の構造を有する。
式8を参照して、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5a、R5b、R5d、R5eおよびYは、式3について規定された通りであり、R6a、R6c、R6dおよびR6gは、それぞれ独立に、H、D、ハロゲンまたはアルキルから選択され、R6hは、H、D、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、Zは、N、CHまたはC−アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、ZはNであり、かつ/またはR6hは、メチルである。一部の例では、R6a、R6c、R6dおよびR6gは、全て水素である。特定の例では、YはC−R3dであり、R3dおよびR5aのうちの少なくとも1つは、Fである。
一般式5のある特定の実施形態では、R5cは4−アミノフェニルであり、式9
の構造を有する化合物をもたらす。
式9を参照して、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5a、R5b、R5dおよびR5eは、式5について規定された通りであり、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に、H、D、ハロゲンまたはアルキルから選択され、Gは、孤立電子対または酸素であり、R6eおよびR6fは、それぞれ独立に、アルキル、Hまたはシクロアルキルから選択され、ただしR3dもしくはR5aまたは両方がハロゲンであるか、またはR4はDであるか、またはR1は多環式である、あるいはその任意の組み合わせである。実施形態では、R6eおよびR6fは、両方ともメチルである。
ある特定の実施形態では、式9を有する化合物はNオキシドであり、式10
の構造を有する化合物をもたらす。
上記の実施形態のいずれかの特定の例では、R4aはDであり、R4bはHであり、かつ/またはR2はメチルである。別の例では、R4aおよびR4bの両方がDである。また、式3、4、5、6、7、9または10のある特定の実施形態では、R1は、シクロヘキシルである。
一部の開示の実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、式11
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され;Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、CRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;Rc、Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;RfaおよびRfbは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;Xは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり;Rは、
から選択され;LaおよびLbは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し;LcおよびLdは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され;Wは、Oまたは−(C(Lc)(Ld))s−から選択され;sは、1、2、3、4、5または6であり;nは、0または1であり;Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
一部の開示の実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、式12
またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。式12を参照して、Rは、
から選択され;LaおよびLbは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し;LcおよびLdは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され;Wは、Oまたは−(C(Lc)(Ld))s−から選択され;sは、1、2、3、4、5または6であり;nは、0または1であり;R1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは多環式から選択され;R2は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、N、N−O(Nオキシド)またはC−R3dから選択され;R3a、R3b、R3cおよびR3dは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはニトロから選択されるか、または一緒になって選択された任意の隣接する基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成しており;R5a、R5b、R5c、R5dまたはR5eのうちのいずれも−Rx−Lx−Rx2ではなく、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
一部の別の実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、式13
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Rは、
から選択され;LaおよびLbは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し;LcおよびLdは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され;Wは、Oまたは−(C(Lc)(Ld))s−から選択され;sは、1、2、3、4、5または6であり;nは、0または1であり;Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、CRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;Rc、ReおよびRgは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;RfaおよびRfbは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;RhおよびRjは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;Xは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり;Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、式14
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され;Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、CRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;Rc、Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;RfaおよびRfbは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;Xは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり;RyおよびRzは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか、またはRyおよびRzは、一緒になってシクロヘテロアルキル環を形成していてもよく;LaおよびLbは、独立に、H、Dまたはアルキルであるか、または一緒になってπ−結合、シクロプロピルまたはエポキシド環を形成しており;LcおよびLdは、独立に、H、Dまたはアルキルであり;Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
式14の特定の実施形態では、RyおよびRzは、一緒になってアスコルビン酸部分で置換された5員ヘテロアルキル環を形成しており、式15
の構造を有する化合物をもたらす。
別の実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、式16
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され;Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、CRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;Rc、Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;RfaおよびRfbは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;Xは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、LaおよびLbは、独立に、H、Dまたはアルキルであるか、または一緒になってπ−結合、シクロプロピルまたはエポキシド環を形成しており;LcおよびLdは、独立に、H、Dまたはアルキルであり;Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
なおさらなる実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、式17
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Rは、
から選択され;LaおよびLbは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し;LcおよびLdは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され;Wは、Oまたは−(C(Lc)(Ld))s−から選択され;sは、1、2、3、4、5または6であり;nは、0または1であり;Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され;Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され;Yは、CRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;Rc、Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され;RfaおよびRfbは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され;RkおよびRmは、独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールから選択されるか、またはRkおよびRmは、一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成している;Xは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり;Xは−Rx−Lx−Rx2で置換されておらず、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され;Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
式17の一部の実施形態では、RkおよびRmは、一緒になって5員環を形成しており、式18
またはその薬学的に許容される塩の構造を有する化合物をもたらし、
式中、各Rnは、独立に、H、アルキル、または金属塩、例えば、Na、K、またはLiから選択される。
式中、各Rnは、独立に、H、アルキル、または金属塩、例えば、Na、K、またはLiから選択される。
式1、9または13〜18の上記実施形態のいずれかでは、Xは、ヘテロアリールまたは複素環であり、特定の実施形態では、Xは、ピリジンまたはピペリジンである。
式1、10、11または13〜18の他の実施形態では、Xは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Xは、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾジオキサン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン−1,1−ジオキシド、ベンゾジチイン、ベンゾジチイン−1,1,4,4−テトラオキシド、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイソオキサゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾールまたはベンズイソチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Xは
から選択される。
当業者は、上記実施形態のいずれかの化合物が、1つまたは複数の立体中心を有することができ、各立体中心が独立にRまたはS立体配置を有することができることを理解する。
当業者は、式14〜18の1つを満足させるプロドラッグ化合物は、FXRアゴニストとして固有活性を有することもでき、また、FXR活性を有する化合物のためのプロドラッグとして作用することもできることを理解する。
FXRアゴニストとしての活性を有し、一般式1〜18の1つまたは複数を満たす例示的化合物を以下に提供する。
他の例示的作業実施形態には:
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(1−メチル−N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−((1S,2R,4R)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,4S)−N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−((1R,4S)−N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((9−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1R,4S)−N−((9−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((9−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((7−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((7−(ジメチルアミノ)−8−フルオロナフタレン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−((1S,2R,4R)−N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
tert−ブチル(E)−2−(4−((N−(3−(3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
シクロブチル(E)−3−(4−((N−(3−((E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(キノキサリン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,1,4,4−テトラオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンジルアセテート、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
tert−ブチル(E)−2−(4−((N−(3−(3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル−d)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
シクロブチル(E)−3−(4−((N−(3−((E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル−d)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン−2−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(キノキサリン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,1,4,4−テトラオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンジルアセテート、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、または
メチル(S,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート
が含まれる。
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(1−メチル−N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−((1S,2R,4R)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,4S)−N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−((1R,4S)−N−((9−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((9−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1R,4S)−N−((9−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((9−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[f]インダゾール−8−イル)メチル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((7−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((7−(ジメチルアミノ)−8−フルオロナフタレン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((2−クロロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−((1S,2R,4R)−N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((3−クロロ−4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(5−((1S,2R,4R)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
tert−ブチル(E)−2−(4−((N−(3−(3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
シクロブチル(E)−3−(4−((N−(3−((E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(キノキサリン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,1,4,4−テトラオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−(4−(ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンジルアセテート、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
tert−ブチル(E)−2−(4−((N−(3−(3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル−d)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
シクロブチル(E)−3−(4−((N−(3−((E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル−d)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン−2−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(キノキサリン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,1,4,4−テトラオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン−1−カルボキシレート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((4−(ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
メチル2−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンジルアセテート、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)−N−(3−((2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、または
メチル(S,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート
が含まれる。
いくつかの実施形態では、その化合物は、
メチル(E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,4S)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,4S)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレートおよび
メチル(E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート
から選択される。
から選択される。
他の実施形態では、その化合物は、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、または
メチル(S,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート
である。
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2R,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1S,2S,4R)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2S,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((S)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(E)−3−(3−((1R,2R,4S)−N−((R)−(4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)−5−フルオロフェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(S,E)−3−(3−フルオロ−5−(N−((4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル(R,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、または
メチル(S,E)−3−(3−(N−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル−d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート
である。
本明細書で説明される任意のFXRアゴニスト(またはそうしたアゴニストを含む組成物)、および回腸または結腸などの腸の領域内での局部的な送達のためのデバイスを含むキットも本明細書で提供する。特定の実施形態では、そのデバイスはシリンジ、バッグまたは加圧容器である。
B.式19〜35によるファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物の追加の実施形態も、式19〜35にしたがって開示される。具体的な開示FXRアゴニスト化合物は式19の構造を有する。
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト化合物の追加の実施形態も、式19〜35にしたがって開示される。具体的な開示FXRアゴニスト化合物は式19の構造を有する。
式19を参照して、R1〜R15は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族、D−ヘテロ脂肪族、または−(CH2)n1−R150−(CH2)n2−R151から選択され、ここで、n1およびn2は、0、1、2、3、および4からなる群から独立して選択され、R150は、O、NR16、または非存在であり、R151はカルボキシルエステルまたはアミノであり;R16は、水素、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;RaおよびRbは、独立に、水素、重水素、脂肪族またはD−脂肪族であるか、または一緒になってπ結合を形成している。
また式19を参照して、一部の実施形態では、R1〜R16のうちのいずれも−Rx−Lx−Rx2ではなく、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、脂肪族、またはアリールから選択され;Lxは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、脂肪族、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、脂肪族から選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、脂肪族、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、脂肪族から選択される。
一部の実施形態では、R1〜R16のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
R7は、H、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり得る。一部の実施形態では、R7は、アルキルまたは重水素化アルキルであり、ある特定の実施形態では、R7は、イソプロピルまたは1〜7の重水素原子を有する重水素化イソプロピルである。
一部の実施形態では、R1〜R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲンである。ある特定の例では、R2およびR3は、両方ともフルオロである。
一部の実施形態では、R16は、水素である。
一部の例では、R10およびR11は、独立に、アルキルまたは重水素化アルキルであり、ある特定の例では、R10およびR11は、独立に、メチルまたは1〜3の重水素原子を有する重水素化メチルである。
一部の実施形態では、RaおよびRbは、一緒になってπ結合を形成しており、式20
の構造を有する化合物をもたらし、
式中、R1〜R16は、式19について上記で規定された通りであり、R1〜R15のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
式中、R1〜R16は、式19について上記で規定された通りであり、R1〜R15のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
別の実施形態では、RaおよびRbは両方とも水素であり、式21
の構造を有する化合物をもたらし、式中、R1〜R16は、式19について上記で規定された通りである。
式19の構造を有する例示的な化合物として、
が挙げられる。
また本明細書で開示されるものは、式22
の構造を有する化合物である。
式22を参照して、Xは、NまたはCR37であり;R21〜R34は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;R35は、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;R36は、水素、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;R37は、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、R21〜R35およびR37のうちの少なくとも1つは重水素であるか又はこれを含み、ある特定の実施形態では、R21〜R35のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
また式22を参照して、一部の実施形態では、R21〜R37のうちのいずれも−Rx−Lx−Rx2ではなく、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、脂肪族、またはアリールから選択され;Lxは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、脂肪族、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、脂肪族から選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、脂肪族、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、脂肪族から選択される。
一部の実施形態では、R35は、アルキル、シクロアルキル、重水素化アルキルまたは重水素化シクロアルキルである。ある特定の開示の実施形態では、R35は、シクロアルキルまたは重水素化シクロアルキル、典型的には、シクロヘキシルまたは1〜11の重水素原子を有する重水素化シクロヘキシルである。
一部の例では、R36は、水素である。
一部の実施形態では、R32はカルボキシルであり、かつ/またはR34はCF3である。
一部の実施形態では、R23は、ハロゲンであり、ある特定の実施形態では、R23は、クロロである。
一部の実施形態では、化合物はキラルであり、特定の実施形態では、化合物はS−立体異性体である。
一部の実施形態では、XはNであり、式23
の構造を有する化合物をもたらし、式中、R21〜R36は、式22について上記で規定された通りであり、R21〜R36のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
別の実施形態では、XはCHであり、式24
の構造を有する化合物をもたらし、式中、R21〜R36は、式22について上記で規定された通りである。
式22の構造を有する例示的化合物として、
が挙げられる。
また本明細書で開示されるものは、式25
の構造を有する化合物である。
式25を参照して、R41〜R48およびR52〜R55は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;R49〜R51は、独立に、水素、重水素、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択され;R56は、アミノ、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノ、例えば、5−、6−、または7員シクロアミノであり;YおよびZは、独立に、NまたはCR57であり;各R57は、独立に、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族から選択される。
また式25を参照して、一部の実施形態では、R41〜R57のうちのいずれも−Rx−Lx−Rx2ではなく、ここで、Rxは、O、NRx3、スルホニルまたはSから選択され;Rx3は、H、脂肪族、またはアリールから選択され;Lxは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはCRx4Rx5から選択され;Rx4およびRx5は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、脂肪族、−C(O)ORx6、または−C(O)NRx6Rx7から選択され;Rx6およびRx7は、それぞれ独立に、H、脂肪族から選択され;Rx2は、−C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され;Lx2は、結合またはNRx3であり;Rx8は、H、脂肪族、−ORx9、N(Rx9)2、−C(O)Rx9、−S(O)2Rx9、−C(O)ORx9、−S(O)2N(Rx9)2または−C(O)N(Rx9)2であり;各Rx9は、独立に、H、脂肪族から選択される。
一部の実施形態では、R41〜R56のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
一部の実施形態では、R51は、脂肪族またはD−脂肪族であり、特定の実施形態では、R51は、メチルまたは1〜3の重水素原子を有する重水素化メチルである。
一部の実施形態では、R49およびR50は、独立に、水素または重水素である。
一部の実施形態では、R41およびR45は、独立に、脂肪族またはD−脂肪族であり、特定の実施形態では、R41およびR45は、メチルまたは1〜3の重水素原子を有する重水素化メチルである。
一部の実施形態では、R56は、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノ、例えば、ピロリジン、2−メチルピロリジン、モルホリン、4−メチルピペラジン、ピペリジン、またはアゼパン(ホモピペリジン)である。
一部の実施形態では、YはNであり、ZはNであり、式26
の構造を有する化合物をもたらす。
別の実施形態では、YはCHであり、ZはCHであり、式27
の構造を有する化合物をもたらす。
別の例では、YはNであり、ZはCHであり、式28
の構造を有する化合物をもたらす。
別の例では、YはCHであり、ZはNであり、式29
の構造を有する化合物をもたらす。
式26〜29について、R41〜R56は、式25について規定された通りである。
式25の構造を有する例示的化合物として、
が挙げられ、式中、nは1〜3である。
また本明細書で開示されるものは、式30、
の構造を有する化合物であり、式中、G1は、CHまたはNであり;G2は、OまたはNHであり;R100およびR101は、独立に、H、D、ハロゲン、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;R102は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、D−脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;R103およびR104は、独立に、H、D、ハロゲン、OH、アルコキシ、O−ポリハロアルキル、脂肪族、D−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはD−ヘテロ脂肪族であり;R105およびR106は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、脂肪族またはD−脂肪族であり;R107およびR108は、それぞれ独立に、H、D、脂肪族、D−脂肪族またはハロゲンである。一部の実施形態では、R100およびR101は、独立に、H、D、低級アルキル、ハロゲン、またはCF3であり;R102は、低級アルキルであり;R103およびR104は、独立に、H、D、低級アルキル、ハロゲン、CF3、OH、O−アルキル、またはO−ポリハロアルキルであり;R105およびR106は、それぞれ独立に、H、D、ハロゲン、アルキルまたは重水素化アルキルであり;R107およびR108は、それぞれ独立に、H、D、アルキル、重水素化アルキルまたはハロゲンである。一部の実施形態では、R100、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107およびR108のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、R105、R106、R107およびR108のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。別の実施形態では、R107およびR108のうちの少なくとも1つはハロゲンであり、フルオロであり得る。
ある特定の実施形態では、化合物は、式31
の構造を有し、式中、G1は、CHまたはNであり;G2は、OまたはNHであり;R100およびR101は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、またはCF3であり;R102は、低級アルキルであり;R103およびR104は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、CF3、OH、O−アルキル、またはO−ポリハロアルキルである。
式30または式31の構造を有する例示的化合物には、
が含まれる。
式30または式31の構造を有する他の例示的化合物には、
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)スチリル)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−5−フルオロスチリル−d)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)−5−フルオロスチリル−d2)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)スチリル−d2)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(プロパン−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)スチリル−d6)安息香酸;または
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(プロパン−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロスチリル−d6)安息香酸
が含まれる。
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)スチリル)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−5−フルオロスチリル−d)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)−5−フルオロスチリル−d2)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)スチリル−d2)安息香酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(プロパン−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)スチリル−d6)安息香酸;または
(E)−3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(プロパン−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロスチリル−d6)安息香酸
が含まれる。
また本明細書で開示されるものは、式32
の構造を有する化合物であり、式中、R205は、COOR210、CONR211R212、テトラゾリル、SO2NR211R212、C1−6アルキル、SO2−C1−6アルキルおよびHからなる群から選択され、R210は、HまたはC1−6アルキルからなる群から独立して選択され、R211およびR212は、お互いから独立に、H、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−R213、SO2−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、R213は、COOH、OHおよびSO3Hからなる群から選択され;
R206は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、OH、O−C1−6アルキル、O−ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、Dおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R207は、NまたはCHから選択され;
R208は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、D、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ハロゲンおよびCF3からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R209は、
から選択され、式中、
R214=CH、N、NO、CD;
R215は、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、C4−5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1−3アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で任意選択で置換されており;
R216およびR217は、水素、D、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、D−脂肪族およびハロゲンからなる群から独立して選択される。
R218およびR219は、それぞれ独立に、HまたはDである。一部の実施形態では、R218およびR219は、両方ともHである。別の実施形態では、R218およびR219のうちの少なくとも1つは、Dである。
R206は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、OH、O−C1−6アルキル、O−ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、Dおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R207は、NまたはCHから選択され;
R208は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、D、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ハロゲンおよびCF3からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R209は、
R214=CH、N、NO、CD;
R215は、水素、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、C4−5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1−3アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で任意選択で置換されており;
R216およびR217は、水素、D、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、D−脂肪族およびハロゲンからなる群から独立して選択される。
R218およびR219は、それぞれ独立に、HまたはDである。一部の実施形態では、R218およびR219は、両方ともHである。別の実施形態では、R218およびR219のうちの少なくとも1つは、Dである。
一部の実施形態では、化合物は、少なくとも1つの重水素を含む。一部の実施形態では、R206および/またはR208は、少なくとも1つの重水素を含む。別の実施形態では、R214は、CDである。ある特定の実施形態では、R216およびR217のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、またはこれを含む。
式32の構造を有する化合物についての一部の実施形態では、R205〜R206は、
から選択される。
式32の構造を有する化合物についての一部の実施形態では、R208は、
である。
式32の構造を有する化合物についての一部の実施形態では、R209は、
である。
式32の構造を有する例示的化合物には:
が含まれる。
式32の構造を有する他の例示的化合物には、
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
(1s,3s)−1−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シクロブタン−1−オール;
(1r,3r)−1−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シクロブタン−1−オール;
5−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸;
5−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸;
6−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸;
6−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸;
4−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
4−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メトキシ安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メトキシ安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−5−メチル安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−5−メチル安息香酸;
5−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチル安息香酸;
5−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチル安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)安息香酸;
5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ニコチン酸;または
2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチン酸
が含まれる。
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
(1s,3s)−1−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シクロブタン−1−オール;
(1r,3r)−1−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シクロブタン−1−オール;
5−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸;
5−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸;
6−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸;
6−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸;
4−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
4−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メトキシ安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メトキシ安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル安息香酸;
3−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−5−メチル安息香酸;
3−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−5−メチル安息香酸;
5−((1s,3s)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチル安息香酸;
5−((1r,3r)−3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチル安息香酸;
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)安息香酸;
5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ニコチン酸;または
2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチン酸
が含まれる。
また本明細書で開示されるものは、式33
の構造を有する化合物であり、式中、
R318は、COOR322、CONR323R324、テトラゾリルまたはHからなる群から選択され、R322は、H、または低級アルキルからなる群から独立して選択され、R323およびR324は、お互いから独立に、H、低級アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−R325、SO2−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、R325は、COOH、OH、またはSO3Hからなる群から選択され;
R319は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、OH、低級アルキル、低級シクロアルキル、またはハロゲンからなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R320は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、低級アルキル、ハロゲン、DまたはCF3からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R321は、
であり、式中、R326は、CH、N、NOであり;
R327は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1−3アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で任意選択で置換されており、
R328およびR329は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。
R334およびR335は、それぞれ独立に、HまたはDである。一部の実施形態では、R334およびR335のうちの少なくとも1つは、Dである。
R318は、COOR322、CONR323R324、テトラゾリルまたはHからなる群から選択され、R322は、H、または低級アルキルからなる群から独立して選択され、R323およびR324は、お互いから独立に、H、低級アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−R325、SO2−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、R325は、COOH、OH、またはSO3Hからなる群から選択され;
R319は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、OH、低級アルキル、低級シクロアルキル、またはハロゲンからなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R320は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、低級アルキル、ハロゲン、DまたはCF3からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R321は、
R327は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1−3アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で任意選択で置換されており、
R328およびR329は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。
R334およびR335は、それぞれ独立に、HまたはDである。一部の実施形態では、R334およびR335のうちの少なくとも1つは、Dである。
一部の実施形態では、R320は、少なくとも1つのハロゲンまたは重水素で置換されている。
式33を有する化合物についての一部の実施形態では、R318は、COOR322、CONR323R324、テトラゾリルまたはHからなる群から選択され、R322、R323およびR324は、H、低級アルキルからなる群から独立して選択され;
R319は、フェニル、ピリジル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、OH、低級アルキル、低級シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R320は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、低級アルキル、ハロゲン、DまたはCF3からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R321は、
式中、R326は、CH、N、NOであり;
R327は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され;
R328およびR329は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。
R319は、フェニル、ピリジル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、OH、低級アルキル、低級シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R320は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、低級アルキル、ハロゲン、DまたはCF3からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意選択で置換されており;
R321は、
R327は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され;
R328およびR329は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、式33の構造を有する化合物は、式34
の構造を有する。
別の実施形態では、式33の構造を有する化合物は、式35
の構造を有し、
式中、R332は、CH、CDまたはNであり;
R330およびR331は、H、D、低級アルキル、ハロゲンおよびCF3からなる群から独立して選択され;
R318〜R319は、
から選択され;
R327は、イソプロピル、t−ブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R328およびR329は、ハロゲン、C1−C3アルキル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され;
R334およびR335は、それぞれ独立に、HまたはDである。一部の実施形態では、R334およびR335のうちの少なくとも1つは、Dである。
式中、R332は、CH、CDまたはNであり;
R330およびR331は、H、D、低級アルキル、ハロゲンおよびCF3からなる群から独立して選択され;
R318〜R319は、
R327は、イソプロピル、t−ブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R328およびR329は、ハロゲン、C1−C3アルキル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され;
R334およびR335は、それぞれ独立に、HまたはDである。一部の実施形態では、R334およびR335のうちの少なくとも1つは、Dである。
式33、34または35を有する化合物についての別の実施形態では、式中、R319は、フェニルであり;
R320は、任意選択で置換されたフェニルであり、好ましくは、1つの置換基、好ましくは、ハロゲン、あるいは、2つの置換基、好ましくは、両方ともハロゲンまたは1つのハロゲン1つの重水素、で置換されており;
R326は、CHであり;
R327は、シクロアルキルであり;
R328およびR329は、それぞれハロゲンである。
R320は、任意選択で置換されたフェニルであり、好ましくは、1つの置換基、好ましくは、ハロゲン、あるいは、2つの置換基、好ましくは、両方ともハロゲンまたは1つのハロゲン1つの重水素、で置換されており;
R326は、CHであり;
R327は、シクロアルキルであり;
R328およびR329は、それぞれハロゲンである。
式33、34または35の構造を有する例示的化合物には:
が含まれる。
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(−)−3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(+)−3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−(4−((4−(2−(3−カルボキシフェニル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド、
3−(2−(2−クロロ−4−((1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((4−(2−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ピコリン酸、
3−(2−(6−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル(trifluoromethy))ピリジン−3−イル)シクロプロピル)安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アミニウム4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンゾエート、
(+)−4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(−)−4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(+)−6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(−)−6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸、
4−((4−(2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
4−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−2,6−ジメチル安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(+)−2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(−)−2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸、
2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)酢酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロフェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−5−フルオロフェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ピコリン酸、
3−(2−(6−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタン−1−スルホン酸、
4−((4−(2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル−d)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
4−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−2,6−ジメチル安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ベンゾイル)グリシン、
4−(2−(2−クロロ−4−((4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アミニウム4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ベンゾエート
(−)−3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(+)−3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−(4−((4−(2−(3−カルボキシフェニル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド、
3−(2−(2−クロロ−4−((1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((4−(2−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ピコリン酸、
3−(2−(6−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル(trifluoromethy))ピリジン−3−イル)シクロプロピル)安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アミニウム4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンゾエート、
(+)−4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(−)−4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(+)−6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(−)−6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸、
4−((4−(2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
4−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−2,6−ジメチル安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(+)−2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(−)−2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸、
2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)酢酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロフェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−5−フルオロフェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d2)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
3−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ピコリン酸、
3−(2−(6−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
6−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
2−(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド)エタン−1−スルホン酸、
4−((4−(2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)−3−クロロフェノキシ)メチル−d)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
4−(2−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
5−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
6−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)−2,6−ジメチル安息香酸、
4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1R,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2R)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
4−((1S,2S)−2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
(4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ベンゾイル)グリシン、
4−(2−(2−クロロ−4−((4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)安息香酸、
1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アミニウム4−(2−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ−d)フェニル)シクロプロピル)ベンゾエート
本明細書で説明される任意のFXRアゴニスト(またはそうしたアゴニストを含む組成物)、および回腸または結腸などの腸の領域内での局部的な送達のためのデバイスを含むキットも本明細書で提供する。特定の実施形態では、そのデバイスはシリンジ、バッグまたは加圧容器である。
IV.組成物
本明細書で提供される方法の実施形態で使用することができる式1〜35のいずれかによる少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物も本明細書で開示する。E. W. Martin, Mack Publishing Co.、Easton, Pa.、第15版、1975年によるRemington’s Pharmaceutical Sciences(これを参照により本明細書に組み込む)は、開示化合物の薬学的送達に適した例示的な製剤(およびその成分)を記載している。本開示化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物は、ヒトまたは獣医用医薬において使用するために製剤することができる。開示医薬組成物の具体的な製剤は、例えば投与の方式(例えば、経口)によって左右される可能性がある。いくつかの実施形態では、開示医薬組成物は、本明細書で開示される1つまたは複数の化合物などの少なくとも1つもしくは2つまたはそれ超の活性構成要素に加えて、薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療を受ける苦痛(LADAなど)に対して類似の、関連するまたは補完的な効果を有する他の医薬品または医薬的薬剤(pharmaceutical agent)を、活性構成要素として医薬組成物中に含めることもできる。例えば、開示化合物の1つまたは複数を、スタチン、インスリン感作薬物、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジル−ペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン(anaglptin)、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン(gemiglptin)またはデュトグリプチン(dutoglpitin)など)、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)−ガンマアゴニスト(例えば、チアゾリジンジオン(TZD)[ピオグリタゾン(ioglitazone)、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンなど]、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル)、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、抗炎症剤(例えば、経口コルチコステロイド)、その中で、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応のための基質であるNAD+産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよびその類似体(例えば、Yangら、J. Med. Chem.、50巻:6458〜61頁、2007年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む)などの1つまたは複数(例えばその1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ)と一緒に製剤化することができる。
本明細書で提供される方法の実施形態で使用することができる式1〜35のいずれかによる少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物も本明細書で開示する。E. W. Martin, Mack Publishing Co.、Easton, Pa.、第15版、1975年によるRemington’s Pharmaceutical Sciences(これを参照により本明細書に組み込む)は、開示化合物の薬学的送達に適した例示的な製剤(およびその成分)を記載している。本開示化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物は、ヒトまたは獣医用医薬において使用するために製剤することができる。開示医薬組成物の具体的な製剤は、例えば投与の方式(例えば、経口)によって左右される可能性がある。いくつかの実施形態では、開示医薬組成物は、本明細書で開示される1つまたは複数の化合物などの少なくとも1つもしくは2つまたはそれ超の活性構成要素に加えて、薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療を受ける苦痛(LADAなど)に対して類似の、関連するまたは補完的な効果を有する他の医薬品または医薬的薬剤(pharmaceutical agent)を、活性構成要素として医薬組成物中に含めることもできる。例えば、開示化合物の1つまたは複数を、スタチン、インスリン感作薬物、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジル−ペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン(anaglptin)、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン(gemiglptin)またはデュトグリプチン(dutoglpitin)など)、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)−ガンマアゴニスト(例えば、チアゾリジンジオン(TZD)[ピオグリタゾン(ioglitazone)、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンなど]、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル)、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、抗炎症剤(例えば、経口コルチコステロイド)、その中で、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応のための基質であるNAD+産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよびその類似体(例えば、Yangら、J. Med. Chem.、50巻:6458〜61頁、2007年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む)などの1つまたは複数(例えばその1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ)と一緒に製剤化することができる。
本開示の方法および組成物に有用な薬学的に許容される担体は、用いられる具体的な投与の方式に左右される可能性がある。例えば、固体組成物(例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤形態)のための、慣用的な非毒性の固体担体は、これらに限定されないが、マンニトールもしくはラクトースなどの医薬グレードの糖、デンプンなどの多糖、またはステアリン酸マグネシウムなどの有機酸の塩を含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、医薬組成物は、任意選択で、ある量の補助物質(例えば、賦形剤)、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤およびpH緩衝剤など;例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含むことができる。他の非限定的な賦形剤には、非イオン性可溶化剤、例えばcremophorまたはタンパク質、例えばヒト血清アルブミンまたは血漿調製物が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、所望治療効果を有する十分な量の開示化合物を含む。一般に、開示化合物は、医薬組成物の0%超〜100%未満、例えば医薬組成物の10%またはそれ未満、20%またはそれ未満、30%またはそれ未満、40%またはそれ未満、50%またはそれ未満、60%またはそれ未満、70%またはそれ未満、80%またはそれ未満、90%またはそれ未満、または90%〜100%未満を構成する。
開示医薬組成物は、開示化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、Nオキシドまたはその組合せとして製剤化することができる。さらに、医薬組成物は、開示化合物の1つまたは複数の多形を含み得る。薬学的に許容される塩は、所望の遊離塩基薬理学的活性を有する、遊離塩基形態の化合物の塩である。これらの塩は、無機または有機酸から誘導することができる。適切な無機酸の非限定的な例には、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸の非限定的な例には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸(asparagic acid)、アスパラギン酸(aspartic acid)、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985年に見られる。
いくつかの実施形態では、式1〜35によって本明細書で開示される化合物を、適切な粒径を有するように製剤化する。適切な粒径は、その組成物の成分の分離を低減するまたは実質的に排除するもの、例えば、その薬物と、第2の薬物、薬学的に許容される賦形剤、コルチコステロイド、抗生剤またはその任意の組合せなどのその組成物の他の任意の成分との間に分離が起こらないものであってよい。さらに、粒径は、その組成物が経口送達などの送達に確実に適するように選択することができる。
特定の実施形態では、その組成物は腸溶コーティングをさらに含む。一般に、腸溶コーティングは、胃、食道および/または口の酸性度および/または酵素から薬物を保護する助けとなるように経口医薬品に適用されるポリマーバリアである。いくつかの実施形態では、このコーティングは、開示化合物の全身送達を低減させる、または実質的に防止し、それによって、腸への実質的に選択的な送達を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、約3の酸性のpHを有する胃の酸性環境で溶解しないが、例えば約7〜9のpHを有する小腸のアルカリ性環境では溶解することになる。腸溶コーティングのために使用される材料には、これらに限定されないが、脂肪酸、ろう、セラック、プラスチックおよび植物繊維が含まれる。いくつかの実施形態では、そのコーティングは、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ヒプロメロースアセテートスクシネート)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウムまたはその任意の組合せを含むことができる。
V.化合物の作製方法
A.式1〜18の構造を有する化合物の作製方法
式1〜18の構造を有する化合物を作製する方法の実施形態をやはり本明細書で開示する。これらの化合物を作製する一般的な方法は、アルデヒドを第1のアミンと反応させてイミンを生成するステップと、そのイミンを還元剤と反応させて第2のアミンを生成するステップと、その第2のアミンを活性化されたカルボン酸誘導体またはカルボン酸と反応させてアミドを生成するステップを含む。
A.式1〜18の構造を有する化合物の作製方法
式1〜18の構造を有する化合物を作製する方法の実施形態をやはり本明細書で開示する。これらの化合物を作製する一般的な方法は、アルデヒドを第1のアミンと反応させてイミンを生成するステップと、そのイミンを還元剤と反応させて第2のアミンを生成するステップと、その第2のアミンを活性化されたカルボン酸誘導体またはカルボン酸と反応させてアミドを生成するステップを含む。
他の実施形態は、アルデヒドをボロン酸と接触させるステップ、アミドをビニルエステルと接触させるステップ、第1のアミンをビニルエステルと接触させるステップ、アミドをボロン酸と接触させるステップまたはその任意の組合せをさらに含む。特定の実施形態では、還元剤は重水素化還元剤であり、その化合物は重水素を含む。
一般的方法の1つの例示的な実施形態をスキーム1に示す。
A.ビニル基カップリング
スキーム1を参照して、適切なカップリング技術により、保護された芳香族アミン2をビニルエステル4とカップリングして化合物6を生成させた。芳香族アミン2のアミンを、当業者に理解されるような適切な保護基で保護した。保護基に関する追加の情報は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis;第3版;John Wiley & Sons、New York、1999年、によって提供されている。これを参照により本明細書に組み込む。例示的なアミン保護基には、これらに限定されないが、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジル、ベンゾイル、またはベンゾイルオキシカルボニル(Cbz)が含まれる。いくつかの実施形態では、その技術はスティルカップリングである。特定の作業実施形態では、カップリングは、パラジウム触媒などの適切な触媒、および任意選択で適切なホスフィン化合物の存在下で、保護された芳香族アミンをビニル基で処理するステップを含んだ。適切なパラジウム触媒には、これらに限定されないが、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd2(dba)3)または酢酸パラジウム(Pd(OAc)3)が含まれる。特定の作業例では、Pd2(dba)3を触媒とし、トリ(o−トリル)ホスフィン(P(o−トル)3)をホスフィンとして使用した。カップリング反応を、ジメチルホルムアミドなどの適切な任意の溶媒中、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、その効果的な温度は、0℃超〜少なくとも130℃、例えば約20℃〜約110℃、約80℃〜約100℃である。特定の作業実施形態では、温度は約95℃であった。
スキーム1を参照して、適切なカップリング技術により、保護された芳香族アミン2をビニルエステル4とカップリングして化合物6を生成させた。芳香族アミン2のアミンを、当業者に理解されるような適切な保護基で保護した。保護基に関する追加の情報は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis;第3版;John Wiley & Sons、New York、1999年、によって提供されている。これを参照により本明細書に組み込む。例示的なアミン保護基には、これらに限定されないが、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジル、ベンゾイル、またはベンゾイルオキシカルボニル(Cbz)が含まれる。いくつかの実施形態では、その技術はスティルカップリングである。特定の作業実施形態では、カップリングは、パラジウム触媒などの適切な触媒、および任意選択で適切なホスフィン化合物の存在下で、保護された芳香族アミンをビニル基で処理するステップを含んだ。適切なパラジウム触媒には、これらに限定されないが、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd2(dba)3)または酢酸パラジウム(Pd(OAc)3)が含まれる。特定の作業例では、Pd2(dba)3を触媒とし、トリ(o−トリル)ホスフィン(P(o−トル)3)をホスフィンとして使用した。カップリング反応を、ジメチルホルムアミドなどの適切な任意の溶媒中、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、その効果的な温度は、0℃超〜少なくとも130℃、例えば約20℃〜約110℃、約80℃〜約100℃である。特定の作業実施形態では、温度は約95℃であった。
B.還元的アミノ化
化合物6のアミンの保護基を、適切な試薬で処理することによって取り外した。特定の保護基のための適切な脱保護の試薬および条件は、当業者が選択することができ、GreeneおよびWutsを参照することによってさらに開示される。特定の作業実施形態では、Boc保護基を取り外すためにトリフルオロ酢酸(TFA)を使用した。特定の開示実施形態では、次いで、脱保護されたアミン(示されていない)を、還元剤の存在下で、アルデヒド8などのアルデヒドで処理した。他の実施形態では、そのアミンをアルデヒドで処理し、続いて還元剤で処理した。所望R4基を、還元剤を選択して分子中に配置する。いくつかの実施形態では、R4は水素であり;他の場合、それは重水素である。適切な還元剤には、これらに限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)、トリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborodeuteride)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、重水素化ホウ素ナトリウムまたは重水素化ホウ素リチウムが含まれる。還元のための適切な溶媒には、これらに限定されないが、トルエン、ハロゲン化溶媒、THF、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸、重水素化酢酸、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたは重水素化アルコール、例えばメタノール−d4が含まれる。一般に、還元剤はNaBH(OAc)3、NaBD(OAc)3、NaBD3CN、NaBH4またはNaBD4であり、溶媒はTHF、CD3OD、酢酸または重水素化酢酸であった。
化合物6のアミンの保護基を、適切な試薬で処理することによって取り外した。特定の保護基のための適切な脱保護の試薬および条件は、当業者が選択することができ、GreeneおよびWutsを参照することによってさらに開示される。特定の作業実施形態では、Boc保護基を取り外すためにトリフルオロ酢酸(TFA)を使用した。特定の開示実施形態では、次いで、脱保護されたアミン(示されていない)を、還元剤の存在下で、アルデヒド8などのアルデヒドで処理した。他の実施形態では、そのアミンをアルデヒドで処理し、続いて還元剤で処理した。所望R4基を、還元剤を選択して分子中に配置する。いくつかの実施形態では、R4は水素であり;他の場合、それは重水素である。適切な還元剤には、これらに限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)、トリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborodeuteride)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、重水素化ホウ素ナトリウムまたは重水素化ホウ素リチウムが含まれる。還元のための適切な溶媒には、これらに限定されないが、トルエン、ハロゲン化溶媒、THF、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸、重水素化酢酸、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたは重水素化アルコール、例えばメタノール−d4が含まれる。一般に、還元剤はNaBH(OAc)3、NaBD(OAc)3、NaBD3CN、NaBH4またはNaBD4であり、溶媒はTHF、CD3OD、酢酸または重水素化酢酸であった。
C.アシル化
還元的アミノ化に続いて、化合物10を、カルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、酸ブロミドまたは無水物での処理などの適切な条件下で、アシル化剤12でアシル化した。当業者は、どの活性化されたカルボン酸誘導体が特定のカルボン酸に適しているかを理解する。あるいは、当業者に公知の適切なカップリング試薬を使用して、カルボン酸をアミンとカップリングすることができる。例示的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、HATU、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI、DCC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、EDCI、EDAC)が含まれる。作業実施形態では、酸クロリドを生成させることによって、カルボン酸を活性化させた。アシル化反応は、適切な溶媒、一般に非プロトン性溶媒、例えばピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、DMF、THFまたはアセトニトリル中で進行する。任意選択で、カルボン酸またはカルボン酸誘導体との反応は、1つまたは複数の追加の化合物、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)またはピリジンの存在下で進行することができる。反応は、その反応を容易にするのに効果的な温度、例えば約−10℃超〜約120℃超、一般に約5℃〜約90℃、より一般的に約25℃〜約65℃で実行される。
還元的アミノ化に続いて、化合物10を、カルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、酸ブロミドまたは無水物での処理などの適切な条件下で、アシル化剤12でアシル化した。当業者は、どの活性化されたカルボン酸誘導体が特定のカルボン酸に適しているかを理解する。あるいは、当業者に公知の適切なカップリング試薬を使用して、カルボン酸をアミンとカップリングすることができる。例示的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、HATU、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI、DCC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、EDCI、EDAC)が含まれる。作業実施形態では、酸クロリドを生成させることによって、カルボン酸を活性化させた。アシル化反応は、適切な溶媒、一般に非プロトン性溶媒、例えばピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、DMF、THFまたはアセトニトリル中で進行する。任意選択で、カルボン酸またはカルボン酸誘導体との反応は、1つまたは複数の追加の化合物、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)またはピリジンの存在下で進行することができる。反応は、その反応を容易にするのに効果的な温度、例えば約−10℃超〜約120℃超、一般に約5℃〜約90℃、より一般的に約25℃〜約65℃で実行される。
D.ボロン酸カップリング
アシル化反応後、鈴木型カップリングで化合物14をボロン酸16で処理した。いくつかの実施形態では、カップリングは、カップリング反応を容易にするのに効果的な触媒の存在下、任意選択で、1つまたは複数の追加の化合物の存在下で実施した。鈴木カップリングのための典型的な触媒は、これらに限定されないが、NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、Pd(PPh3)4、Pd(OAC)2またはPdCl2(PPh3)4を含むパラジウムまたはニッケル触媒である。作業実施形態では、その触媒はPd(PPh3)4であった。典型的な追加の化合物には、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン(PPh3)、および/または塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リン酸三カリウムまたはその任意の組合せが含まれる。特定の作業実施形態では、追加の化合物は炭酸ナトリウムであった。カップリング反応は、DMF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、THF、ジオキサン、水またはその任意の組合せなどの適切な任意の溶媒中で実施する。特定の作業実施形態では、DMF−エタノール−水を溶媒として使用した。
アシル化反応後、鈴木型カップリングで化合物14をボロン酸16で処理した。いくつかの実施形態では、カップリングは、カップリング反応を容易にするのに効果的な触媒の存在下、任意選択で、1つまたは複数の追加の化合物の存在下で実施した。鈴木カップリングのための典型的な触媒は、これらに限定されないが、NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、Pd(PPh3)4、Pd(OAC)2またはPdCl2(PPh3)4を含むパラジウムまたはニッケル触媒である。作業実施形態では、その触媒はPd(PPh3)4であった。典型的な追加の化合物には、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン(PPh3)、および/または塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リン酸三カリウムまたはその任意の組合せが含まれる。特定の作業実施形態では、追加の化合物は炭酸ナトリウムであった。カップリング反応は、DMF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、THF、ジオキサン、水またはその任意の組合せなどの適切な任意の溶媒中で実施する。特定の作業実施形態では、DMF−エタノール−水を溶媒として使用した。
当業者は、スキーム1に関連して上記の種々のステップは、表現された特定の順番で実施する必要はないことを理解する。これらの反応は、所望の化合物18を生成する結果をもたらすのに適した任意の順番で実施することができる。例えば、特定の実施形態では、反応のシークエンスは、スキーム2に示した順番にしたがった。
スキーム2を参照して、ボロン酸16を最初にアルデヒド8とカップリングした。次いで、得られた生成物20を、還元的アミノ化ステップでアミン化合物22で処理して化合物24を生成させた。次いで、アシル化試薬12を使用して化合物24をアシル化して化合物26を生成させ、次いで、これをビニルエステル4とカップリングして化合物18を生成させた。
スキーム1の別のバリエーションをスキーム3に示す。このスキームでは、これらの化合物は、米国特許第7,647,217号(これを参照により本明細書に組み込む)においてフェキサラミンの合成のために使用されているような固相合成法を用いて作製される。したがって、保護されたアミン6(Rは水素である)を、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの作用を介して、ビーズまたは樹脂、一般にメリフィールド樹脂などの固体支持体34上で固定化して結合体36を生成させる。次いで、スキーム1に示すように、還元的アミノ化、アシル化およびボロン酸カップリングステップが固定化された化合物上で進行し、それぞれ結合体38、40および42を生成する。次いで、結合体42を、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシド塩で処理して、所望の化合物18を固体支持体から放出させる。
特定の実施形態では、代替の反応経路にしたがった。スキーム4は例示的な代替経路の概要を示す。まず、ハロゲン化ニトロベンゼン28を、適切な触媒および追加の化合物(示されていない)の存在下で、ビニルエステル4とカップリングして化合物30を生成させた。作業実施形態では、触媒はPd(OAc)2であり、追加の化合物は酢酸ナトリウムであった。次いで、化合物30のニトロ基を、適切な試薬で還元してアミンにしてアミン32を生成させた。適切な試薬には、これらに限定されないが、塩化スズ、酸媒体中の鉄粉、亜鉛粉、またはパラジウム、白金、ニッケル、ロジウムまたはルテニウムを含む遷移金属触媒を使用した接触水素化が含まれる。作業実施形態では、塩化スズ(SnCl2)を還元剤として使用した。
次いで、脱水反応で、アミン32をアルデヒド8で処理した。適切な脱水剤には、これらに限定されないが、酸触媒、例えばパラトルエンスルホン酸、塩基、例えばトリエチルアミン、マロノニトリル、分子篩、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムまたはその任意の組合せが含まれる。脱水反応のための適切な溶媒には、トルエン、キシレン、DMSO、DMF、THF、メタノールなどのアルコールまたはその任意の組合せが含まれる。次いで、得られたイミン化合物34を適切な還元剤で処理してアミン10を生成させた。作業実施形態では、重水素化還元剤を使用した。いくつかの実施形態では、シアノ重水素化ホウ素ナトリウムを使用し、その他では重水素化ホウ素ナトリウムを使用した。適切な任意の非プロトン化溶媒を使用することができ、いくつかの作業実施形態では、溶媒はメタノール−d4であり、他ではTHFであった。
次いで、スキーム1を参照して上記したようにして、アミン10をアシル化試薬12で処理して化合物14を生成させた。作業実施形態では、DMF中のHATUおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で、アミンをカルボン酸で処理した。他の作業実施形態では、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で、アミンをカルボン酸塩化物で処理した。
次いで、スキーム1を参照して上記したようにして、化合物14をボロン酸16で処理した。特定の作業実施形態では、化合物14を、Pd(PPh3)4および炭酸ナトリウムの存在下、DME−エタノール−水溶媒系中でボロン酸16で処理した。他の作業実施形態では、溶媒としてジオキサン−水を使用し、触媒としてPd(dppf)Cl2を使用し、塩基として炭酸カリウムを使用した。
式13の構造を有する化合物の1つの例示的な作製方法をスキーム5に示す。この方法は、LeeおよびHartwig、J. Org. Chem. 2001年、66巻、3402〜3415頁の方法の修正版である。
スキーム5を参照して、適切な溶媒中で、化合物20を触媒22および塩基24と反応させて、化合物26を生成する。化合物20上の脱離基LGは、ハライド、メシレート、トシレートまたはトリフルオロメチルスルホネートなどの適切な任意の脱離基である。触媒22は、化合物26の生成を容易にする任意の触媒である。適切な触媒には、これらに限定されないが、Pd(OAc)2などのパラジウム触媒が含まれ、それは、1つまたは複数のリガンド、例えばPCy3または立体障害型のN−複素環式カービンリガンドを含むこともできる。使用される触媒の量は、適切な速度でその反応を触媒作用するのに適した任意の量、例えば約1mol%〜約20mol%超、好ましくは約5mol%〜約10mol%である。塩基24は、反応を容易にするのに適した任意の塩基である。いくつかの実施形態では、過剰な塩基、例えば1当量超〜約5当量超、好ましくは約1.1当量〜約2当量が使用される。適切な塩基には、これらに限定されないが、ナトリウム、リチウムまたはカリウムtert−ブトキシドなどのtert−ブトキシド塩が含まれる。溶媒は、反応を容易にするのに適した任意の溶媒であってよい。いくつかの実施形態では、溶媒は1,4−ジオキサンである。
式1〜13を有する化合物のプロドラッグを作製する方法の実施形態も本明細書で開示する。プロドラッグを作製する1つの一般的方法は、Poonら、Bioorg. med. Chem. Lett.2005年、15巻:2259〜2263頁に開示されており、これはスキーム6に示されている。簡単に言えば、その方法は、その化合物のチオエステルを作製するステップと、オルトエステルまたはイミデートを生成させるステップを含む。
スキーム6を参照して、エステル化合物30を、チオエステル化合物32を生成するのに適した試薬と反応させる。適切な試薬には、これらに限定されないが、ローソン試薬またはP2S5が含まれる。反応は、適切な溶媒、通常非プロトン性溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で実施する。反応物は、例えば還流まで加熱することもできる。
次いで、金属塩および塩基の存在下で、チオエステル化合物32を、所望プロドラッグを生成させるのに適した試薬と反応させる。その金属塩は、チオエステル化合物32とアルコールまたはアミンの間の脱硫−縮合反応を媒介するのに適した任意の金属塩である。適切な金属塩には、これらに限定されないが、AgoTfなどの銀塩が含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が含まれる。反応は、非プロトン性溶媒などの反応を容易にするのに適した溶媒中で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、アセトニトリル、DMF、ジメチルアセチル、N−メチル−2−ピロリドンが含まれる。
化合物34を生成させるために、チオエステル32を、アセトニトリル中でアスコルビン酸ジベンジル、AgOTfおよびトリエチルアミンと反応させる。中間体化合物が最初に生成し(示されていない)、次いで、これを、アルコール中、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させて化合物34を生成する。化合物32を、アセトニトリル中、AgOTfおよびトリエチルアミンの存在下でヒドロキシルアミンと反応させることによって、化合物36を生成させる。次いで、中間体化合物(示されていない)を、2−ブロモ酢酸および水酸化ナトリウムと反応させて化合物36を生成する。化合物38を、化合物32をアセトニトリル中、AgOTfおよびトリエチルアミンの存在下でセリン−OMeと反応させることによって作製する。次いで、生成した中間体化合物(示されていない)を、THF中でナトリウムトリメチルシラノレート(NaOTMS)と反応させて化合物38を生成する。
式17および18を有する化合物の作製方法をスキーム7に示す。これは、AtesおよびCurran、J. Am. Chem. Soc. 2001年、123巻:5130〜5131頁によって開示されている方法の修正版である。
スキーム7を参照して、化合物40を、適切な溶媒中で、メチルトリフルオロメタンスルホネートなどのメチル化剤と反応させて化合物42を作製する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化溶媒が含まれる。化合物42を、金属アルコキシド溶液、例えばメタノール中のナトリウムメトキシドと反応させて、式17を満たす例示的な化合物44を生成する。化合物44を、真空下で酒石酸ジメチルとさらに反応させて、式18を満たす例示的な化合物46を生成する。
B.式19〜35による化合物の作製方法
当業者は、式19〜35の化合物の作製の仕方を理解されていよう。開示化合物を作製するための方法に関する追加の情報は、PCT出願公開番号WO2003090745、WO2013007387およびWO2011020615、および以下のスキームにみることができる。
当業者は、式19〜35の化合物の作製の仕方を理解されていよう。開示化合物を作製するための方法に関する追加の情報は、PCT出願公開番号WO2003090745、WO2013007387およびWO2011020615、および以下のスキームにみることができる。
式19の構造を有する化合物を作製する一般的方法の1つの例示的な実施形態をスキーム8に示す。この方法は、Flatt, B.ら、J. Med. Chem. 2009年、52巻、904〜907頁の方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。当業者は、式19の構造を有する化合物を作製するための他の適切な方法を決定することができることを理解する。
スキーム8を参照して、インドールアセトニトリル51を適切な保護基で処理する。スキーム8は、適切な溶媒中、塩基の存在下で、ジ−tert−ブチルジカーボネートを使用してBOC保護インドール(示されていない)を生成することを例示する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、THF、クロロホルムまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ジイソプロピルエチルアミンまたはその組合せが含まれる。BOC保護インドールを、適切な非プロトン性溶媒、例えばTHFまたはエーテル中、反応を容易にするのに効果的な温度でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)とさらに反応させて化合物52を生成する。いくつかの実施形態では、その効果的な温度は約−100℃〜約−50℃、例えば約−80℃〜約−60℃である。次いで、適切なアルキルハライドを反応混合物に加え、反応混合物を、室温、例えば約20℃〜25℃まで加温させるまたは放置して温める。当業者は、アルキルハライドのアルキル部分が所望のRaおよび/またはRb基に対応することになることを理解する。例えば、Raおよび/またはRbがメチルである場合、適切なアルキルハライドはヨウ化メチルであってよい。当業者は、RaとRbの両方がアルキルである場合、過剰の、例えば約2.5当量のLiHMDSおよびアルキルハライドが反応において使用されることも理解する。しかし、RaまたはRbのうちの一方だけがアルキルであり、他方が水素である場合、1当量だけのLiHMDSおよびアルキルハライドが使用される。
次いで、化合物52を、BOC基の取り外しなどによって脱保護して、脱保護されたインドール化合物(示されていない)を生成する。適切な脱保護法は当業者に公知であり、一般に、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸または塩酸を含む酸または酸性溶液と反応させるステップを含む。次いで、脱保護されたインドール化合物上のシアノ基を、水素化アルミニウムリチウム(LAH、LiAlH4)などの適切な還元剤で、反応を容易にするのに効果的な温度で還元して化合物53を生成する。還元反応のための適切な溶媒には、還元剤と反応しない任意の非プロトン性溶媒、例えばTHFおよびエーテルが含まれる。いくつかの実施形態では、効果的な温度は約20℃〜100℃超、例えば約40℃〜約80℃である。
次いで、化合物53を、ハロピルベート(halopyruvate)、例えばRc−ブロモピルベート(Rcは所望のエステルである)と反応させる。反応を、適切な溶媒中、酸の存在下で、効果的な温度で実施して化合物54を生成する。例示的なブロモピルベートには、エチルブロモピルベートおよびイソプロピルブロモピルベートが含まれる。適切な酸には、塩酸などの酸性水溶液が含まれる。適切な溶媒には、アルコールなどのプロトン性溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、エタノールを溶媒として使用する。一般に、効果的な温度は、約20℃〜100℃超、例えば約50℃〜約80℃である。
次いで、化合物54を、化合物55を生成するのに効果的な温度で、塩基と反応させる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはその組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、約20℃〜120℃超、例えば約50℃〜約110℃である。
次いで、化合物55を、適切な酸または活性化された酸誘導体、例えば酸クロリドと反応させて所望の化合物56を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンおよびジクロロメタン、非プロトン性溶媒、例えばDMF、DMSO、THF、アセトニトリル、ピリジン、トルエンまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、20℃超〜120℃超、例えば約50℃〜約100℃である。
式19の構造を有する化合物を作製する一般的方法の別の例示的な実施形態をスキーム9に示す。この方法は、Wangら、Tetrahedron Letters、2011年、52巻、3295〜3297頁によって開示されている方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。
スキーム9を参照して、ピロロインドリン57を、適切な溶媒中、反応を容易にするのに効果的な温度で、アセチレンエステル58と反応させて化合物59を生成する。いくつかの実施形態では、反応を、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、極性の非プロトン性溶媒、例えばDMF、DMSOまたはアセトニトリルが含まれる。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、0℃超〜約100℃超、例えば約10℃〜約50℃または約20℃〜約30℃である。いくつかの実施形態では、反応は、触媒の存在下で進行する。適切な触媒には、これらに限定されないが、ヨウ化銅、臭化銅または塩化銅などのハロゲン化銅、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩などのビタミンCの塩またはその組合せが含まれる。
化合物59に関して、Reは、水素またはメチルであってよい。Reがメチルである実施形態では、アシル化(示されていない)の前に、化合物59は脱メチル化される。脱メチル化は、適切な溶媒中で、第三アミンを1−クロロエチルクロロホルメートと反応させるなどの適切な任意の方法によって実施することができる。脱メチル化に適した溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルム、またはTHFが含まれる。反応混合物を蒸発させ、次いで、メタノールなどのアルコールと、第二アミンを生成するのに効果的な時間加熱する。その効果的な時間は1分間超〜1時間超、例えば約10分間〜約30分間である。
次いで、化合物59または脱メチル化された化合物59を、適切な酸または活性化された酸誘導体、例えば酸クロリドと反応させて所望の化合物60を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンおよびジクロロメタン、非プロトン性溶媒、例えばDMF、DMSO、THF、アセトニトリル、ピリジン、トルエンまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、20℃超〜120℃超、例えば約50℃〜約100℃である。
式22を有する化合物を作製する方法の1つの例示的な実施形態をスキーム10に示す。当業者は、式22の構造を有する化合物を作製するための他の適切な方法を決定することができることを理解する。
スキーム10を参照して、BOC保護ジアミンなどの保護されたジアミン61を、適切な溶媒中で、アルデヒド62と約10分間〜60分間超、例えば約20分間〜約40分間反応させる。適切な溶媒には、これらに限定されないが、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、水または極性の非プロトン性溶媒、例えばDMFもしくはDMSOまたはその組合せが含まれる。次いで、酸63およびイソシアニド64を加える。反応を進行させるのに効果的なある時間量の後、得られた生成物を、BOC保護基を取り外すために適切な酸65を加えるなどによって脱保護する。その効果的な時間量は、約30分間〜12時間超、例えば約1時間〜約4時間である。適切な酸は、保護基を取り外すのに当業者に公知のものであり、それらには、これらに限定されないが、塩酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。酸の添加後、反応混合物を、反応を容易にするのに効果的なある時間量、例えば約6時間〜24時間超、例えば約12時間〜約20時間放置して化合物66を生成する。
一般に、反応混合物を、反応時間の少なくとも一部、いくつかの実施形態では、反応時間の実質的にすべての間、撹拌または振とうさせることなどによってかき混ぜる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度、例えば約10℃〜約50℃超、一般に約20℃〜約40℃で実施する。
式22の構造を有する化合物を作製する別の例示的方法をスキーム11に示す。この方法は、WO2004087714に開示されている方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。
スキーム11を参照して、ブロモインドールなどのハロインドール67を、所望のR基および脱離基LGを含むエステル化合物67aと反応させて化合物68を生成する。脱離基は、ハライド、トリフレート、メシレート(mesalate)またはトシレートなどの適切な任意の脱離基であってよい。反応は、DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で実施する。
化合物68は、一般に、当業者に公知の適切な任意の方法によって、例えばその酸を水酸化物塩基と反応させることによって、または塩酸などの酸性水溶液で処理することによって、鹸化して酸(示されていない)にする。次いで、この酸を、一般に、酸クロリドを生成するなどによって活性化させ、次いでアニリンと反応させて化合物69を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンおよびジクロロメタン、非プロトン性溶媒、例えばDMF、DMSO、THF、アセトニトリル、ピリジン、トルエンまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、20℃超〜120℃超、例えば約50℃〜約100℃である。
次いで、化合物69を、鈴木型カップリングで、ボロン酸(示されていない)と反応させて化合物70を生成する。いくつかの実施形態では、ボロン酸は芳香族ボロン酸である。いくつかの実施形態では、カップリングは、カップリング反応を容易にするのに効果的な触媒の存在下、任意選択で1つまたは複数の追加の化合物の存在下で実施する。鈴木カップリングのための典型的な触媒は、これらに限定されないが、NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2またはPdCl2(PPh3)4を含むパラジウムまたはニッケル触媒である。典型的な追加の化合物には、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン(PPh3)および/または塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リン酸三カリウムまたはその任意の組合せが含まれる。カップリング反応は、適切な任意の溶媒、例えばDMF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、THF、ジオキサン、水またはその任意の組合せ中で実施する。
式25の構造を有する化合物の作製方法の1つの例示的な実施形態をスキーム12に示す。当業者は、式25の構造を有する化合物を作製するための他の適切な方法を決定することができることを理解する。
スキーム12を参照して、アミン71をアルデヒド72と反応させる。この反応は、一般に適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、水、または極性の非プロトン性溶媒、例えばDMFもしくはDMSOまたはその組合せ中で、約10分間〜60分間超、例えば約20分間〜約40分間実施する。次いで、イソシアニド73および適切なアジド74を加え、反応混合物を、反応を容易にするのに効果的なある時間量、例えば約6時間〜48時間超、例えば約12時間〜約24時間放置して化合物75を生成させる。可能性のある1つの適切なアジドはトリメチルシリルアジドである。
特定の理論に拘泥するわけではないが、スキーム13は、スキーム12に示した反応についての可能性のある1つの反応機構を提供する。
スキーム13を参照して、アミン71は、アルデヒド72と反応して、水を失いながらイミン76を生成する。次いで、イミン76はイソシアニド73と反応して中間体77を生成し、次いで、これはアジド化合物74と反応して中間体78を生成する。次いで、中間体78は環化して所望の化合物75を生成する。
式25の構造を有する化合物を作製する方法の別の例示的な実施形態をスキーム14に示す。この方法は、Chenら、Synthesis、2010年、9号、1505〜1511頁によって開示されている方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。
スキーム14を参照して、芳香族ハライド化合物80を、臭化銅(I)などの銅触媒および追加の化合物82の存在下でイミダゾール化合物81と反応させて化合物83を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、DMSOまたはDMFなどの非プロトン性溶媒が含まれる。適切な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムまたは炭酸セシウムなどの反応を容易にすることになる任意の塩基が含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、20℃超〜120℃超、例えば約50℃〜約80℃である。
VI.LADAを治療または防止するためにファルネソイドX受容体アゴニストを使用する方法の実施形態
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるものなどのファルネソイドX受容体アゴニストならびにそうした化合物を含む組成物を、LADAを治療または防止するために使用する。経口送達されたフェキサラミン(Fex)(Downesら、Mol Cell 11巻:1079〜1092頁、2003年)は吸収されにくく、腸での制限されたFXR活性化をもたらす。本明細書では、Fexは、糖尿病のマウスにおいて、体重変化なしで、堅固に増進されたグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)で膵臓β細胞機能を回復させることが示される。Fexは生体エネルギーを促進して、腸内分泌L細胞におけるGLP−1分泌を増進させることが示されている。付随して、Fexは、ob/obマウスにおいて、膵臓β細胞中でのグルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)の遺伝子発現を増大させ、β細胞中でのGSISの回復をもたらして高血糖を改善する。さらに、これに限定されないがFex−Dを含むFex類似体は、グルコースを低下させるのに、Fexより有効である。FexおよびFex−Dで達成される有益な全身的効力は、LADAの治療におけるアプローチとしての腸FXRアゴニスト治療法を示唆している。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるものなどのファルネソイドX受容体アゴニストならびにそうした化合物を含む組成物を、LADAを治療または防止するために使用する。経口送達されたフェキサラミン(Fex)(Downesら、Mol Cell 11巻:1079〜1092頁、2003年)は吸収されにくく、腸での制限されたFXR活性化をもたらす。本明細書では、Fexは、糖尿病のマウスにおいて、体重変化なしで、堅固に増進されたグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)で膵臓β細胞機能を回復させることが示される。Fexは生体エネルギーを促進して、腸内分泌L細胞におけるGLP−1分泌を増進させることが示されている。付随して、Fexは、ob/obマウスにおいて、膵臓β細胞中でのグルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)の遺伝子発現を増大させ、β細胞中でのGSISの回復をもたらして高血糖を改善する。さらに、これに限定されないがFex−Dを含むFex類似体は、グルコースを低下させるのに、Fexより有効である。FexおよびFex−Dで達成される有益な全身的効力は、LADAの治療におけるアプローチとしての腸FXRアゴニスト治療法を示唆している。
A.LADAの治療または防止
いくつかの実施形態では、治療有効量の1つまたは複数のFXRアゴニスト(例えば、開示FXRアゴニストの2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超または5つもしくはそれ超、例えば開示FXRアゴニストの2つ、3つ、4つまたは5つ)を、被験体におけるLADAの治療または防止において使用する(概説については、Pipiら、World J.Diabetes、5巻:505〜10頁、2014年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む)。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるFXRアゴニストの1つまたは複数を被験体の胃腸(GI)管に投与して腸内のFXR受容体を活性化させ、それによって被験体におけるLADAを治療または防止する。したがって、いくつかの実施形態では、FXRアゴニストを、これらに限定されないが、口(例えば、注入または被験体による摂取により)、食道、胃または腸自体に投与する。
いくつかの実施形態では、治療有効量の1つまたは複数のFXRアゴニスト(例えば、開示FXRアゴニストの2つもしくはそれ超、3つもしくはそれ超、4つもしくはそれ超または5つもしくはそれ超、例えば開示FXRアゴニストの2つ、3つ、4つまたは5つ)を、被験体におけるLADAの治療または防止において使用する(概説については、Pipiら、World J.Diabetes、5巻:505〜10頁、2014年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む)。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるFXRアゴニストの1つまたは複数を被験体の胃腸(GI)管に投与して腸内のFXR受容体を活性化させ、それによって被験体におけるLADAを治療または防止する。したがって、いくつかの実施形態では、FXRアゴニストを、これらに限定されないが、口(例えば、注入または被験体による摂取により)、食道、胃または腸自体に投与する。
いくつかの実施形態では、経口送達されたFXRアゴニストは非効果的にしか吸収されず、腸での制限されたFXR活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、FXR活性化は、腸に完全に限定される。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、肝臓または腎臓での活性化をそれほどもたらさない。他の実施形態では、いくらかの測定可能な余分な腸FXR活性化が起こるが、そのFXR活性化は、肝臓内または腎臓内などの体内の他の位置より、腸内で相当大きい。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは最小限に吸収される。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは、それを必要とする個体の腸に(例えば遠位の回腸に)直接投与される。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは、それを必要とする個体の結腸または直腸に(例えば、坐剤を使用して)直接投与される。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは経口で投与され、FXRアゴニストの50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満または1%未満が全身的に吸収される。例えば、全身吸収は、その投与に続いて、FXRアゴニストの血清レベルを、その投与の後、例えば少なくとも30分間、少なくとも1時間、少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも4時間または少なくとも8時間で決定することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、被験体におけるFXRアゴニストの血清濃度は、投与の後、その化合物のEC50より低く留まる(例えば、その化合物のEC50を少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、またはさらに少なくとも50%下回るレベル)。
いくつかの例では、その方法は、LADAを有する被験体を治療する方法である。LADAを有する患者は、インスリン抵抗性の関連で高血糖を有する可能性があるが、膵臓膵島細胞の分解に起因してインスリンがないことなどの、インスリン依存性真性糖尿病の免疫学的および臨床的特徴の一部を有する可能性もある。したがって、ライフスタイル(例えば、健康体重を維持すること、運動をすること、分別よく食べること)の変化は、そうした患者にはもはや有効ではない。本開示の方法は、高いグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)で膵臓β細胞機能を回復させることができるので、そうした患者のための治療選択肢を提供する。
いくつかの例では、治療を受ける被験体は、25またはそれ超のボディマス指数(BMI)(または正常なBMIを有し得る)、126mg/dlまたはそれ超の空腹時血糖(例えば、高血糖性である)を有し、低減された数の機能性膵臓ベータ細胞を有し、インスリンを産生せず、持続性の膵島細胞抗体を有し、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有し、DR3およびDR4ヒト白血球抗原ハプロタイプを有し、ケトアシドーシスの傾向なく、ベータ細胞の進行性消失、成人病発病、不完全な血糖コントロールを示す、低レベルのCペプチドを有する、またはその組合せを含む。
いくつかの例では、治療を受ける被験体は、30またはそれ超、35またはそれ超、または40またはそれ超、例えば25〜29、30〜34、35〜39もしくは40またはそれ超のBMIを有する。しかし、他の例では、治療を受ける被験体は、正常なBMI、例えば16.5〜18.5または18.5〜25を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、少なくとも150mg/dl、少なくとも300mg/dl、またはさらに少なくとも500mg/dlの空腹時血糖を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、低減された数の機能性膵臓ベータ細胞、例えば非糖尿病の(例えば、健康な)患者に対して(例えば、Cペプチドまたはインスリンレベルを測定することによって決定されるような)、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の減少を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、検出可能なインスリン(例えば、血清インスリン)を産生しない。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、持続性の膵島細胞抗体、例えば膵島細胞抗体(ICA)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体(GADA)、インスリノーマ関連(IA−2)自己抗体(IA−2(256−760)断片に対するものなど)、抗インスリン抗体(IAA)および/または亜鉛輸送体自己抗体(ZnT8)を有する。グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)は、ヒトにおいて2つの形態、GAD65およびGAD67を有するGABA合成酵素である。抗GAD65自己抗体は、ICA反応性と最も典型的に関連している。いくつかの例では、LADAを有する患者はGAD抗体陽性(>5RU)を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、DR3およびDR4ヒト白血球抗原ハプロタイプを有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、ベータ細胞の進行性消失を示す。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、成人発症糖尿病(例えば>35才)を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は不完全な血糖コントロールを示す。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、ケトアシドーシスを発症する傾向を有していない。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、低いレベルのCペプチドを有している。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、そうした臨床的パラメータの少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはすべてを示す。
いくつかの例では、本方法は、2型糖尿病を有する被験体、例えば2型糖尿病を有するがLADAを発症する危険性がある被験体が、LADAを発症するのを防止する方法である。いくつかの例では、抗GAD、抗IA2および/または抗インスリンなどの抗体を測定または検出することによって、患者は、LADAを発症する危険性があると決定される。本開示の方法は、この方法が膵臓β細胞を破壊から保護することができるので、そうした患者のための防止/保護選択肢を提供する。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、30またはそれ超、35またはそれ超、または40またはそれ超、例えば25〜29、30〜34、35〜39もしくは40またはそれ超のBMIを有する。しかし、他の例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、正常なBMI、例えば16.5〜18.5または18.5〜25を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、少なくとも150mg/dl、少なくとも300mg/dl、またはさらに少なくとも500mg/dlの空腹時血糖を有する。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、低減された数の機能性膵臓ベータ細胞、例えば非糖尿病の(例えば、健康な)患者に対して(例えば、Cペプチドおよび/またはインスリンレベルを測定することによって決定される)、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の減少を有する。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、例えば非糖尿病の(例えば、健康な)患者に対して、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の減少などの減少したレベルの検出可能なインスリン(例えば、血清インスリン)を生成する。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、インスリン抵抗性である。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、持続性の膵島細胞抗体、例えば膵島細胞抗体(ICA)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体(GADA)、インスリノーマ関連(IA−2)自己抗体(IA−2(256−760)断片に対するものなど)、抗インスリン抗体(IAA)および/または亜鉛輸送体自己抗体(ZnT8)を有する。グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)は、ヒトにおいて2つの形態、GAD65およびGAD67を有するGABA合成酵素である。抗GAD65自己抗体は、ICA反応性と最も典型的に関連している。いくつかの例では、LADAを有する患者はGAD抗体陽性(>5RU)を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有する。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、DR3およびDR4ヒト白血球抗原ハプロタイプを有する。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、ベータ細胞の進行性消失を示す。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、成人発症糖尿病(例えば>35才)を有する。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は不完全な血糖コントロールを示す。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、ケトアシドーシスを発症する傾向を有していない。いくつかの例では、2型糖尿病を有し、LADAを発症する危険性がある被験体は、低いレベルのCペプチドを有している。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、そうした臨床的パラメータの少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはすべてを示す。
いくつかの例では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、例えば実質的な体重変化なしで(例えば、体重の10%以下の増大または5%以下の増大)、被験体において、高いグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)で膵臓β細胞機能を回復させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体に対して、被験体におけるGSISを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらに少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%または10%〜30%)増大させる。GSISを測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
本開示の方法は、いくつかの例では、被験体(例えばヒト)における腸内分泌L細胞でのGLP−1分泌を増進させる。GLP−1は、プログルカゴン遺伝子の転写産物から誘導されるインクレチンである。体内でのGLP−1の主要供給源は、腸ホルモンとしてGLP−1を分泌する腸L細胞である。生物学的に活性な形態のGLP−1には、プログルカゴン分子の選択的切断によってもたらされる、ヒトにおけるGLP−1−(7−37)およびGLP−1−(7−36)NH2(HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR;配列番号:1)が含まれる。GLP−2は、ヒトにおける33アミノ酸ペプチド(HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD;配列番号:2)である。GLP−2は、やはりGLP−1を放出する過程における、プログルカゴンの特異的な翻訳後タンパク質分解性切断によって生み出される。GLPアゴニストは、2型糖尿病を治療するために使用できる「インクレチン模倣物」である。例には、これらに限定されないが:エキセナチド(Byetta/Bydureon)、リラグルチド(Victoza)、リキシセナチド(Lyxumia)およびアルビグルチド(Tanzeum)が含まれる。特定の実施形態では、FXRアゴニストは、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)および/またはグルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)の分泌を増進させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体に対して、被験体における腸内分泌L細胞中のGLP−1分泌を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらに少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%または10%〜30%)増大させる。GLP−1分泌を測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
いくつかの例では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、腸L細胞における呼吸容量(例えば、ミトコンドリアの生体エネルギー)を増大させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない細胞に対して、腸L細胞における呼吸容量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらに少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%または10%〜30%)増大させる。
いくつかの例では、本開示の方法は、膵臓β細胞におけるグルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)の遺伝子発現を増大させ、β細胞でのGSISの回復をもたらして高血糖を改善する。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体に対して、被験体における膵臓β細胞におけるGLP−1Rを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらに少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%または10%〜30%)増大させる。遺伝子発現(例えばGLP−1Rの発現)を測定する方法は公知であり(例えば、GLP−1Rタンパク質および/または核酸の検出)、例示的な方法を本明細書で提供する。
いくつかの例では、本開示の方法は、被験体における血清インスリンの量を減少させる。血中グルコースレベルが低下し、インスリン感受性も増大した場合、インスリンの血清レベルは低下する。したがって、いくつかの例では、本開示の方法は、被験体(例えばヒト)中の血清インスリンの量を減少させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体において観察されるレベルに対して、被験体における血清インスリンを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%またはさらに少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%または10%〜30%)減少させる。血清インスリンを測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
いくつかの例では、本開示の方法は、被験体中の血清グルコースの量を減少させる。したがって、いくつかの例では、本開示の方法は、被験体(例えばヒト)中の血清グルコースの量を減少させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体において観察されるレベルに対して、被験体における血清グルコースを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%またはさらに少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%または10%〜30%)減少させる。血清グルコースを測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
いくつかの例では、本開示の方法は、被験体における、膵臓ベータ細胞損傷の1つまたは複数のマーカー、例えばチオレドキシン相互作用タンパク質(Txnip)、およびインターロイキン1などの炎症マーカーの量を減少させる。Txnipは、膵臓ベータ細胞損傷のマーカー(OMIM606599)であり、配列は公的に入手可能である(例えば、GenBank受託番号NP_006463.3、AAH93704.1、NP_001009935.1、NM_006472.4およびNM_001009935.2)。したがって、いくつかの例では、本開示の方法は、被験体(例えばヒト)における膵臓ベータ細胞損傷の1つまたは複数のマーカー(例えば、Txnip)の量を減少させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体において観察されるレベルに対して、被験体における膵臓ベータ細胞損傷の1つまたは複数のマーカー、例えばTxnipを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%またはさらに少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%または10%〜30%)減少させる。そうしたタンパク質を測定する方法は公知であり(例えば、タンパク質または核酸レベルで)、例示的な方法を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、代謝障害の治療または防止のための1つまたは複数の追加の化合物または治療法と共投与される。例えば、1つまたは複数のFXRアゴニストを、インスリン感作薬物、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、GLPアゴニスト、DPP−4阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチンまたはデュトグリプチンなど)、カテコールアミン(エピネフリン、ノルエピネフリンまたはドーパミンなど)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)−ガンマアゴニスト(例えば、チアゾリジンジオン(TZD)[ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンなど]、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル)またはその組合せとともに投与することができる。同様に、1つまたは複数のFXRアゴニストを、スタチン、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、魚油、フィブラート、ナイアシンまたは脂質異常症のための他の治療とともに投与することができる。1つの例では、1つまたは複数のFXRアゴニストを、その中で、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応のための基質である、NAD+産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよびその類似体と一緒に投与することができる(例えば、Yangら、J. Med. Chem.、50巻:6458〜61頁、2007年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む)。
いくつかの例では、本方法は、1つまたは複数のFXRアゴニストを投与されることになる被験体に対して、臨床アッセイを実施するステップも含む。例えば、本方法は、被験体がインスリンを産生するかどうかを決定するステップ(例えば、血清インスリンを測定することによって);被験体のBMIを測定するステップ;被験体の血中グルコースレベル(例えば空腹時の間)を測定/決定するステップ;被験体におけるCペプチドのレベルを測定/決定するステップ;被験体における膵島細胞抗体(ICA)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体(GADA)、インスリノーマ関連(IA−2)自己抗体、抗インスリン抗体(IAA)および/または亜鉛輸送体自己抗体(ZnT8)のレベルを測定/決定するステップ;またはその組合せ;機能的膵臓ベータ細胞を測定/決定する(例えば、Cペプチドを検出することによって測定される)ステップ;甲状腺および胃の自己免疫性の頻度を測定/決定するステップ;被験体がDR3およびDR4ヒト白血球抗原ハプロタイプを有するかどうかを決定するステップ;および/または、被験体がケトアシドーシスの傾向を有するかどうかを決定するステップを含むこともできる。そうした方法は、慣行的なものであり、例示的な方法を本明細書で提供する。例えば、抗体およびタンパク質を検出する方法は、例えばイムノアッセイ、例えばELISAまたはRIA、顕微鏡法、分光法などのような慣行的なものである。いくつかの例では、そうした臨床的パラメータの少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはすべてを測定する。
いくつかの例では、本方法は、1つまたは複数のFXRアゴニストを投与するために、LADAを有するまたはそれを発症する危険性のある被験体を選択するステップを含む。
B.投与
具体的な投与の方式および投薬レジメンは、その症例の詳細(例えば、被験体、疾患、関連する病状、具体的な治療、およびその治療が予防的であるかどうか)を考慮に入れて担当医が選択することができる。治療は、数日間〜数カ月、またはさらに数年の期間にわたって、1日1回(daily)または1日に複数回(multi−daily)または1日1回未満(例えば毎週または毎月など)の用量を含むことができる。例えば、治療有効量の1つまたは複数のFXRアゴニストを、1日に2回、毎週単一用量で、または例えば1日1回、または治療の過程の間、複数用量で投与することができる。特定の非限定的な例では、治療は1日に1回または1日に2回の用量を含む。
具体的な投与の方式および投薬レジメンは、その症例の詳細(例えば、被験体、疾患、関連する病状、具体的な治療、およびその治療が予防的であるかどうか)を考慮に入れて担当医が選択することができる。治療は、数日間〜数カ月、またはさらに数年の期間にわたって、1日1回(daily)または1日に複数回(multi−daily)または1日1回未満(例えば毎週または毎月など)の用量を含むことができる。例えば、治療有効量の1つまたは複数のFXRアゴニストを、1日に2回、毎週単一用量で、または例えば1日1回、または治療の過程の間、複数用量で投与することができる。特定の非限定的な例では、治療は1日に1回または1日に2回の用量を含む。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストを経口で投与する。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストを、その化合物を個体の腸、例えば回腸へ送達する回腸pH感受性放出製剤として投与する。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストを、腸溶コーティング製剤として投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される1つまたは複数のFXRアゴニストの経口送達は、当技術分野で周知のような、任意の数の機序による胃腸管への薬物の長期または持続送達を提供するための製剤を含むことができる。これらには、これらに限定されないが、小腸のpHの変化をもとにした剤形からのpH感受性放出、錠剤またはカプセル剤の緩慢な浸食、その製剤の物理的特性をもとにした胃中での保持、腸管の粘膜内層への剤形の生体付着、または剤形からの活性薬物の酵素的放出が含まれる。意図する効果は、剤形の操作によって、活性薬物分子が作用部位(例えば、腸)へ送達される期間を延長することである。したがって、腸溶コーティングされた、および腸溶コーティング制御された放出製剤は、本開示の範囲内である。適切な腸溶コーティングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、食物の摂取の前、例えば、食物の摂取の少なくとも10分間、少なくとも15分間、少なくとも20分間または少なくとも30分間前(例えば、食物の摂取の10〜60分間または10〜30分間前)に投与される。本明細書で説明する方法のいくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、食物の摂取前、約60分間未満で投与される。上述した方法のいくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、食物の摂取前、約30分間未満で投与される。本明細書で説明する方法のいくつかの実施形態では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、食物の摂取後に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリン感作薬物、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、GLPアゴニスト、DPP−4阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチンまたはデュトグリプチンなど)、カテコールアミン(エピネフリン、ノルエピネフリンまたはドーパミンなど)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)−ガンマアゴニスト(例えば、チアゾリジンジオン(TZD)[ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンなど]、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル)、TGR5アゴニスト、ビグアニドまたはその組合せの投与をさらに含む。
投与されるFXRアゴニスト含有組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも1つを含むことができる。いくつかの実施形態では、吸収阻害剤は粘膜付着性剤(mucoadhesive agent)(例えば、粘膜接着性ポリマー)である。いくつかの実施形態では、粘膜付着性剤はメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその組合せから選択される。いくつかの実施形態では、投与される医薬組成物は、腸内分泌ペプチド、および/または腸内分泌ペプチドの分泌または活性を増進させる薬剤をさらに含む。
1つまたは複数の本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物は、正確な投薬量の個々の投与に適した単位剤形で製剤することができる。1つの非限定的な例では、単位投薬量は、約1mg〜約50gの1つまたは複数の本明細書で開示される化合物、例えば、約10mg〜約10g、約100mg〜約10g、約100mg〜約1g、約500mg〜約5g、または約500mg〜約1gを含む。別の例では、1つまたは複数の本明細書で開示される化合物の治療有効量は、約0.01mg/kg〜約500mg/kg、例えば、約0.5mg/kg〜約500mg/kg、約5mg/kg〜約250mg/kg、または約50mg/kg〜約100mg/kg、例えば、少なくとも1mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも25mg/kg、少なくとも50mg/kg、または少なくとも100mg/kgである。別の例では、1つまたは複数の本明細書で開示される化合物の治療有効量は、約50mg/kg〜約250mg/kg、例えば、約100mg/kgである。
いくつかの例では、FXRアゴニストは、Fexより低い用量で、有効でかつ/または速い。例えば、Fex−Dは、Fex(100mg/kgで4週間)と比較して、半分の時間、半分の用量(50mg/kgで2週間)で血糖を低下させるのに有効であることが本明細書で示される。したがって、いくつかの例では、使用されるFXRアゴニストは、Fexより、少なくとも20%低い、少なくとも30%低い、少なくとも40%低いまたは少なくとも50%低い用量で有効である。いくつかの例では、使用されるFXRアゴニストは、ある用量で、Fexより、少なくとも20%速く、少なくとも30%速く、少なくとも40%速くまたは少なくとも50%速く有効である。いくつかの例では、使用されるFXRアゴニストは、ある用量で、Fexより、少なくとも20%速く、少なくとも30%速く、少なくとも40%速くまたは少なくとも50%速く有効であり、Fexより、少なくとも20%低い、少なくとも30%低い、少なくとも40%低いまたは少なくとも50%低い用量で有効である。
(実施例1)
材料および方法
A.動物および動物管理(animal care)
レプチン欠乏ob/obマウスはJackson laboratory(ストック番号000632)から購入した。各マウスは1日にkg体重当たり100mgのFex(コーンオイル中)を経口胃管栄養により5週間消費した。in vivoでの類似体試験のため、各マウスは1日にkg体重当たり50mgのFex−D(コーンオイル中)を経口胃管栄養により14日間消費した。GLP−1受容体アンタゴニスト試験のため、各マウスを、kg体重当たり100μgのエキセンディン9−39アミド(Abcam)で、腹腔内注射により2週間毎日治療した。INT−777試験のため、各マウスを、kg体重当たり60mgのINT−777(コーンオイル中)で5週間毎日胃管栄養した。FGF15試験のため、各マウスを、kg体重当たり0.25mgのFGF15(0.1%BSAを含むPBS中)で静脈注射により毎日2週間治療した。すべての動物試験についての試料サイズは、各図の凡例で示される。すべてのマウスを、12時間−12時間の明暗サイクルで、食物および水を自由にアクセスできる病原体の無い特定の施設中に収容した。すべてのin vivoでのデータを、3つの独立した実験動物コホートから回収した。深部体温を、臨床用直腸体温計(ThermalertモデルTH−5;Physitemp)で測定した。GTTのため、6h絶食マウスに、kg体重当たり2gのグルコースを経口胃管栄養により施した。ヒトインスリン(Humilin、Eli Lilly)を、インスリン感受性試験のために使用した。尾部血液を、指定された時間間隔で抜き出し、血中グルコースレベルをOne Touch Ultra glucometer(LifeScan)で測定した。身体組成を、Echo MRI−100 body composition analyzer(Echo Medical Systems)で測定した。すべてのマウスを、さらなる分析のために実験群にランダムに割り当てた。どの試料も分析から排除しなかった。
材料および方法
A.動物および動物管理(animal care)
レプチン欠乏ob/obマウスはJackson laboratory(ストック番号000632)から購入した。各マウスは1日にkg体重当たり100mgのFex(コーンオイル中)を経口胃管栄養により5週間消費した。in vivoでの類似体試験のため、各マウスは1日にkg体重当たり50mgのFex−D(コーンオイル中)を経口胃管栄養により14日間消費した。GLP−1受容体アンタゴニスト試験のため、各マウスを、kg体重当たり100μgのエキセンディン9−39アミド(Abcam)で、腹腔内注射により2週間毎日治療した。INT−777試験のため、各マウスを、kg体重当たり60mgのINT−777(コーンオイル中)で5週間毎日胃管栄養した。FGF15試験のため、各マウスを、kg体重当たり0.25mgのFGF15(0.1%BSAを含むPBS中)で静脈注射により毎日2週間治療した。すべての動物試験についての試料サイズは、各図の凡例で示される。すべてのマウスを、12時間−12時間の明暗サイクルで、食物および水を自由にアクセスできる病原体の無い特定の施設中に収容した。すべてのin vivoでのデータを、3つの独立した実験動物コホートから回収した。深部体温を、臨床用直腸体温計(ThermalertモデルTH−5;Physitemp)で測定した。GTTのため、6h絶食マウスに、kg体重当たり2gのグルコースを経口胃管栄養により施した。ヒトインスリン(Humilin、Eli Lilly)を、インスリン感受性試験のために使用した。尾部血液を、指定された時間間隔で抜き出し、血中グルコースレベルをOne Touch Ultra glucometer(LifeScan)で測定した。身体組成を、Echo MRI−100 body composition analyzer(Echo Medical Systems)で測定した。すべてのマウスを、さらなる分析のために実験群にランダムに割り当てた。どの試料も分析から排除しなかった。
B.in vivoでの代謝表現型分析
リアルタイム代謝分析を、Comprehensive Lab Animal Monitoring System(Columbus Instruments)中で実施した。CO2生成、O2消費、RQ(炭水化物対脂肪酸化の相対速度)、歩行数を、データ記録前少なくとも24h順応させて、連続する4昼夜にわたり決定した。
リアルタイム代謝分析を、Comprehensive Lab Animal Monitoring System(Columbus Instruments)中で実施した。CO2生成、O2消費、RQ(炭水化物対脂肪酸化の相対速度)、歩行数を、データ記録前少なくとも24h順応させて、連続する4昼夜にわたり決定した。
C.単離された膵臓膵島試験
マウス膵臓膵島を、ラット用に従来から用いられている方法にしたがってob/obマウスから単離した。簡単に述べると、HBSS緩衝液に希釈された0.5mg/mlコラゲナーゼP(Roche)を、総胆管を通して注入し、灌流した膵臓を切断し、水浴中で、37℃で21分間インキュベートした。消化された外分泌細胞および無傷の膵島を、Histopaque−1077(SIGMA)を使用した900gで15分間の遠心分離により分離し、無傷の膵島を手で取り上げた。
マウス膵臓膵島を、ラット用に従来から用いられている方法にしたがってob/obマウスから単離した。簡単に述べると、HBSS緩衝液に希釈された0.5mg/mlコラゲナーゼP(Roche)を、総胆管を通して注入し、灌流した膵臓を切断し、水浴中で、37℃で21分間インキュベートした。消化された外分泌細胞および無傷の膵島を、Histopaque−1077(SIGMA)を使用した900gで15分間の遠心分離により分離し、無傷の膵島を手で取り上げた。
D.インスリン分泌アッセイ(初代マウス膵臓膵島およびヒト膵島)
無傷の膵島からのインスリン放出を、バッチインキュベーション法を用いて監視した。単離された膵臓膵島を、10%(v/v)ウシ胎仔血清および1%(v/v)抗生剤−抗真菌溶液を補足したRPMI1940で終夜にわたって培養し、129.4mM NaCl、3.7mM KCl、2.7mM CaCl2、1.3mM KH2PO4、1.3mM MgSO4、24.8mM NaHCO3(5%CO2、95%O2、pH7.4で平衡化させた)、10mM HEPESおよび3mMグルコースを含む0.2%(v/v)BSA(フラクションV)を含む、クレブス−リンガー炭酸水素緩衝液(KRBH)で37℃で30分間前培養した。次いで、膵臓膵島を、100nMエキセンディン−4を用いるか用いないで、3mMもしくは20mMグルコースを含むKRBH緩衝液(500μl/10膵島)で30分間インキュベートして、インスリン分泌レベルを決定した。インキュベーション期間の最後に、遠心分離により膵島をペレット化し、一定分量の緩衝液をサンプリングした。インスリンの量を、マウス膵島について、Rat/マウスインスリンELISA KIT(Millipore)により決定した。
無傷の膵島からのインスリン放出を、バッチインキュベーション法を用いて監視した。単離された膵臓膵島を、10%(v/v)ウシ胎仔血清および1%(v/v)抗生剤−抗真菌溶液を補足したRPMI1940で終夜にわたって培養し、129.4mM NaCl、3.7mM KCl、2.7mM CaCl2、1.3mM KH2PO4、1.3mM MgSO4、24.8mM NaHCO3(5%CO2、95%O2、pH7.4で平衡化させた)、10mM HEPESおよび3mMグルコースを含む0.2%(v/v)BSA(フラクションV)を含む、クレブス−リンガー炭酸水素緩衝液(KRBH)で37℃で30分間前培養した。次いで、膵臓膵島を、100nMエキセンディン−4を用いるか用いないで、3mMもしくは20mMグルコースを含むKRBH緩衝液(500μl/10膵島)で30分間インキュベートして、インスリン分泌レベルを決定した。インキュベーション期間の最後に、遠心分離により膵島をペレット化し、一定分量の緩衝液をサンプリングした。インスリンの量を、マウス膵島について、Rat/マウスインスリンELISA KIT(Millipore)により決定した。
E.GLP−1分泌アッセイ
in vitroでのGLP−1分泌アッセイをヒト腸内分泌L細胞(NCI−H716)で実施した。各分泌アッセイについて、細胞を、マトリゲルコーティングした24ウェルプレート中、1×105細胞/ml(1ml/ウェル)で播種した。GLP−1分泌アッセイの前に、細胞を、DMSO、1μM Fexまたは1μM Fex−Dで終夜前処理した。細胞を、ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)−4阻害剤(100μMシタグリプチン)を有するクレブス緩衝液(0.1%BSAを含む)で欠乏させた。GLP−1を、市販のキット(EZGLP1T−36K、Millipore)で測定した。in vivoでのGLP−1分泌について、各動物を、グルコース負荷の前に、kg体重当たり25mgのシタグリプチンで、60分間胃管栄養した。血液を、指定された間隔で尾静脈から採取し、シタグリプチンを含む血清収集管に移した。
in vitroでのGLP−1分泌アッセイをヒト腸内分泌L細胞(NCI−H716)で実施した。各分泌アッセイについて、細胞を、マトリゲルコーティングした24ウェルプレート中、1×105細胞/ml(1ml/ウェル)で播種した。GLP−1分泌アッセイの前に、細胞を、DMSO、1μM Fexまたは1μM Fex−Dで終夜前処理した。細胞を、ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)−4阻害剤(100μMシタグリプチン)を有するクレブス緩衝液(0.1%BSAを含む)で欠乏させた。GLP−1を、市販のキット(EZGLP1T−36K、Millipore)で測定した。in vivoでのGLP−1分泌について、各動物を、グルコース負荷の前に、kg体重当たり25mgのシタグリプチンで、60分間胃管栄養した。血液を、指定された間隔で尾静脈から採取し、シタグリプチンを含む血清収集管に移した。
F.細胞外酸素消費速度アッセイ
簡単に述べると、NCI−H716細胞を、XF96−ウェル細胞培養マイクロプレート(Seahorse Bioscience)中、150μlの成長培地中にウェル当たり6.0×104細胞で播種し、次いで、37℃/5%CO2で24hrインキュベートした。Seahorse Bioscience機器モデルXF96を使用して、細胞周囲の培地中での溶存酸素の変化速度を測定した。すべての手順は製造業者の取扱説明書にしたがった。
簡単に述べると、NCI−H716細胞を、XF96−ウェル細胞培養マイクロプレート(Seahorse Bioscience)中、150μlの成長培地中にウェル当たり6.0×104細胞で播種し、次いで、37℃/5%CO2で24hrインキュベートした。Seahorse Bioscience機器モデルXF96を使用して、細胞周囲の培地中での溶存酸素の変化速度を測定した。すべての手順は製造業者の取扱説明書にしたがった。
G.RNA−Seqライブラリー生成
全RNAを、RNAミニキット(Qiagen)を使用してRNAlaterで処理し、DNaseI(Qiagen)で、室温で30分間処理された細胞ペレットから単離した。配列決定ライブラリーを、製造業者のプロトコールにしたがってTruSeq RNA試料調製キットv2(Illumina)を使用して、100〜500ngの全RNAから調製した。簡単に述べると、mRNAを精製し、断片化し、第1、次いで第2のストランドcDNA合成、続く3’末端のアデニル化のために使用した。試料を、独特のアダプターに連結し、PCR増幅にかけた。次いで、多重化したライブラリーを、2100BioAnalyzer(Agilent)を使用して検証し、正規化し、配列決定のためにプールした。各実験条件について2つの生物学的反復物から調製されたRNA−Seqライブラリーを、バーコード化された多重化マルチプレクシングおよび100bpリード長を用いて、Illumina HiSeq2500で配列決定した。
全RNAを、RNAミニキット(Qiagen)を使用してRNAlaterで処理し、DNaseI(Qiagen)で、室温で30分間処理された細胞ペレットから単離した。配列決定ライブラリーを、製造業者のプロトコールにしたがってTruSeq RNA試料調製キットv2(Illumina)を使用して、100〜500ngの全RNAから調製した。簡単に述べると、mRNAを精製し、断片化し、第1、次いで第2のストランドcDNA合成、続く3’末端のアデニル化のために使用した。試料を、独特のアダプターに連結し、PCR増幅にかけた。次いで、多重化したライブラリーを、2100BioAnalyzer(Agilent)を使用して検証し、正規化し、配列決定のためにプールした。各実験条件について2つの生物学的反復物から調製されたRNA−Seqライブラリーを、バーコード化された多重化マルチプレクシングおよび100bpリード長を用いて、Illumina HiSeq2500で配列決定した。
H.ハイスループット配列決定および解析
画像解析および塩基コーリングを、Illumina CASAVA−1.8.2で実施した。これは、試料当たり29.9Mの中央値の使用可能な読出しをもたらした。ショートリード配列を、RNA−seq aligner STARを使用して、UCSC mm9参照配列にマッピングした。mm9からの既知のスプライスジャンクションをalignerに供給し、デノボでのジャンクション発見も許容した。差次的遺伝子発現解析、統計的検定およびアノテーションを、Cuffdiff2を使用して実施した。転写物発現を、百万のマップされた断片当たりのエクソンモデルのキロベース当たりの断片における遺伝子レベルの相対的存在量として計算し、転写物存在量バイアスのための補正を用いた。目的の遺伝子についてのRNA−Seq結果も、UCSC Genome Browserを使用して視覚的に探究した。
画像解析および塩基コーリングを、Illumina CASAVA−1.8.2で実施した。これは、試料当たり29.9Mの中央値の使用可能な読出しをもたらした。ショートリード配列を、RNA−seq aligner STARを使用して、UCSC mm9参照配列にマッピングした。mm9からの既知のスプライスジャンクションをalignerに供給し、デノボでのジャンクション発見も許容した。差次的遺伝子発現解析、統計的検定およびアノテーションを、Cuffdiff2を使用して実施した。転写物発現を、百万のマップされた断片当たりのエクソンモデルのキロベース当たりの断片における遺伝子レベルの相対的存在量として計算し、転写物存在量バイアスのための補正を用いた。目的の遺伝子についてのRNA−Seq結果も、UCSC Genome Browserを使用して視覚的に探究した。
(実施例2)
Fexは、ob/obマウスにおいてグルコース恒常性を改善する
糖尿病のマウスモデルにおけるFex治療の効果を調査するために、レプチン欠乏肥満マウス(ob/ob)を、経口胃管栄養(100mg/kg)により5週間、毎日の治療にかけた。Fexは、食事誘発性の肥満(DIO)マウスにおいて、エネルギー消費を増大させて体重増加を減少させる。一貫して、Fex治療されたob/obマウスは、深部体温の増大を示した(図1A)。遺伝子発現分析により、UCP1ならびにβ−酸化、熱産生および酸化的リン酸化に関与する複数の遺伝子の誘発が確認された(図1B〜1D)。
Fexは、ob/obマウスにおいてグルコース恒常性を改善する
糖尿病のマウスモデルにおけるFex治療の効果を調査するために、レプチン欠乏肥満マウス(ob/ob)を、経口胃管栄養(100mg/kg)により5週間、毎日の治療にかけた。Fexは、食事誘発性の肥満(DIO)マウスにおいて、エネルギー消費を増大させて体重増加を減少させる。一貫して、Fex治療されたob/obマウスは、深部体温の増大を示した(図1A)。遺伝子発現分析により、UCP1ならびにβ−酸化、熱産生および酸化的リン酸化に関与する複数の遺伝子の誘発が確認された(図1B〜1D)。
著しく対照的に、Fex治療されたob/obマウスは、体重増加(図2A)または除脂肪量/体脂肪量の変化をなんら示さなかった(図2B)。肝臓および鼠径部脂肪(iWAT)の組織重量に差は認められなかったが、生殖腺脂肪(gWAT)はFex治療により、中程度であるが相当減少した(図2C)。脂肪症の低減と一致して、炎症性サイトカインおよびケモカインの遺伝子発現はgWATにおいて減少した(図3Aおよび図3B)。さらに、Fex治療は、脂肪組織における免疫細胞の相対的割合を変化させ、最も顕著なことに、gWAT中のM2マクロファージの割合を増大させた。これは、Fex治療が、内臓の脂肪組織における炎症を抑制していることを示している(図3A〜3C)。
内臓脂肪における炎症の減少は、グルコース恒常性を改善する。したがって、グルコース恒常性に対するFexの生理学的効果をob/obマウスにおいて試験した。Fex治療されたマウスは、グルコースおよびインスリンレベルの低下を含む、それらの内分泌および代謝プロファイルにおける大幅な改善を示した(図2Dおよび図2E)。さらに、Fex治療は、ob/obマウスにおいて耐糖能およびインスリン感受性を改善した(図2Fおよび図2G)。骨格筋からのトランスクリプトーム分析は、インスリンシグナル伝達に関与する遺伝子およびミトコンドリアが大幅に増大しているのに対して(図4A〜4D)、肝臓グルコース新生/脂質生成はFex治療により著しく抑制されていることを示している(図2Hおよび図5A〜5C)。顕著なことに、Fex治療されたマウスは、暗期において、増大した呼吸交換率を示している(図6A〜6D)。
マウスが夜行性摂食行動を有していることを考慮すると、これらのデータは、Fex治療されたob/obマウスが、摂食に応答したエネルギー源としてより多くのグルコースを利用するために、グルコース取り込みを増大させたことを示している。Fex治療がグルコース恒常性を改善することを確認するために、血中グルコースレベルを、Fex治療を停止した後、4週間監視した。血清グルコースレベルは、治療の中止後3週間低く維持され、次いで、徐々に増大した(図2I)。これらのデータは、ob/obマウスにおける、Fex治療の際のグルコース恒常性の著しい改善を実証している。
(実施例3)
Fexは、腸内分泌L細胞における生体エネルギーを促進してGLP−1分泌を増進させる
古典的FXR標的遺伝子SHPおよびFGF15は、Fex治療の際に、腸内で著しく上方制御されていた(図7A)。腸組織のRNA−Seqを、Fexがグルコース恒常性の改善に至る全身的変化に寄与する機序を決定するために使用した。確立されたFXR標的遺伝子に加えて、追加的なFXR制御遺伝子を潜在的に特定する、ミトコンドリアに関与する遺伝子の誘発が認められた(図7B)。生体エネルギーは、腸内分泌L細胞における、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)などのインクレチンの分泌に重要であるので、ミトコンドリアに関与する遺伝子の誘発は特に興味深いものである。
Fexは、腸内分泌L細胞における生体エネルギーを促進してGLP−1分泌を増進させる
古典的FXR標的遺伝子SHPおよびFGF15は、Fex治療の際に、腸内で著しく上方制御されていた(図7A)。腸組織のRNA−Seqを、Fexがグルコース恒常性の改善に至る全身的変化に寄与する機序を決定するために使用した。確立されたFXR標的遺伝子に加えて、追加的なFXR制御遺伝子を潜在的に特定する、ミトコンドリアに関与する遺伝子の誘発が認められた(図7B)。生体エネルギーは、腸内分泌L細胞における、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)などのインクレチンの分泌に重要であるので、ミトコンドリアに関与する遺伝子の誘発は特に興味深いものである。
Fex治療が、全体的なミトコンドリアの生体エネルギーに対して直接かつ正の効果を有することを実証するために、FexまたはDMSOで治療された腸内分泌L細胞の呼吸を、Seahorse XF96分析器(Seahorse Bioscience、North Billerica、MA)で決定した。遺伝子発現分析は、Fex治療でのSHP発現の誘発によって表されるように、腸内分泌L細胞において、機能的FXRが堅固に発現されることを示した(図8)。基礎呼吸数は治療された細胞間で類似していたが、FCCPによって誘発された最大呼吸数は、Fex治療されたL細胞において155%(ビヒクル治療されたL細胞における130%と比較して)であり、これは、一過性のFex治療が、腸L細胞において増大した呼吸容量をもたらしたことを示している(図7C)。逆に、FXRアンタゴニスト、ググルステロンでの治療は、基礎呼吸数およびFCCP誘発最大呼吸数を減少させた(図9Aおよび図9B)。
この呼吸容量の増大が、L細胞生体エネルギーにいかに影響を及ぼすかをさらに試験するために、エネルギー要求条件(energetic demanding conditions)下で、ATPレベルの維持を評価した。DMSOまたはFexで治療されたヒト腸L細胞を、ムスカリン性受容体アゴニスト、塩化ベタネコールでインキュベートし、残留ATPレベルを決定した。Fex治療は残留ATPレベルを増大させた。これは、観察された呼吸容量の増大と一致している。Fex治療されたL細胞が初期ATP存在量の83%を維持できたのに対して、DMSO治療されたL細胞は67%維持することができた(図7D)。したがって、Fexは、腸内分泌L細胞における全体的なミトコンドリア生体エネルギーを増進させる。
グルコース刺激性のGLP−1分泌はエネルギー集約的過程であり、FexはL細胞のエネルギー容量を増進させるので、Fex治療がGLP−1分泌を増進させることができるかどうかを検討した。Fex治療はプログルカゴンまたはDPP4発現、GLP−1前駆体(percursor)およびGLP−1を分解するペプチダーゼをそれぞれコード化する転写物に対して影響をもっていなかったが(図8)、Fexで前処理されたL細胞は、グルコースチャレンジに応答してGLP−1分泌の大幅な増大を示した(図7E)。同様に、INT−777、合成TGR5アゴニストでの治療は、GLP−1分泌を増大させた(図7E)。
Fexがin vivoでGLP−1分泌を増進させるかどうかを検討するため、マウスを、グルコースチャレンジの前に、DPP4阻害剤、シタグリプチン(25mg/kg)でチャレンジした。Fex治療されたob/obマウスは、グルコースチャレンジ20分後に、血漿GLP−1レベルの増大を示し、耐糖能を改善した(図7Fおよび図7G)。これらの結果は、Fexが、腸内分泌L細胞における生体エネルギーを促進して、グルコースチャレンジに応答したGLP−1分泌を増進させることを示している。
(実施例4)
Fexは、ob/obマウスにおいて、膵臓β細胞機能を回復させて、グルコースに応答してインスリンを分泌する
インスリン抵抗性は、グルコースに応答して、低減されたβ細胞インスリン分泌と関連付けることができるが、GLP−1はグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)を増大させる。Fex治療がGSISを改善するかどうかを試験するために、ob/obマウスにおいて、血清インスリンレベルを、グルコースチャレンジ後に決定した。Fex治療されたob/obマウスにおいて血清インスリンの有意の増大が観察された(図10A)。さらに、インスリン含量は、ex vivoでの、Fex治療されたマウスからの膵島においてかなり高かった(図10B)。さらに、ex vivoでのインスリン分泌は、20mMグルコースに応答して劇的に増大した(図10D)。GLP−1アゴニスト、エキセンディン−4(Ex−4)の存在は、インスリン分泌をさらに促進した(図10D)。これは、Fexが、糖尿病マウスからの膵臓β細胞においてGSISを増進させるのに十分であることを示している。より高いインスリン含量と一致して、組織学的分析は、膵島が、Fex治療されたob/obマウスにおいてより大きいことを示した(図10D)。転写変化の比較により、FexはcAMPシグナル伝達/インスリン分泌および創傷治癒経路に関与する遺伝子発現を増大させるが、他方、これはアポトーシス経路に関与する遺伝子の発現を抑制することが明らかに示されており、これは、Fexが、ob/obマウスにおいて、膵臓β細胞生理を改善することを表している(図10E)。顕著なことに、GLP−1受容体の発現はFex治療された膵島において増大しており、潜在的にそれらの増大したグルコース感受性に寄与している(図10E)。
Fexは、ob/obマウスにおいて、膵臓β細胞機能を回復させて、グルコースに応答してインスリンを分泌する
インスリン抵抗性は、グルコースに応答して、低減されたβ細胞インスリン分泌と関連付けることができるが、GLP−1はグルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)を増大させる。Fex治療がGSISを改善するかどうかを試験するために、ob/obマウスにおいて、血清インスリンレベルを、グルコースチャレンジ後に決定した。Fex治療されたob/obマウスにおいて血清インスリンの有意の増大が観察された(図10A)。さらに、インスリン含量は、ex vivoでの、Fex治療されたマウスからの膵島においてかなり高かった(図10B)。さらに、ex vivoでのインスリン分泌は、20mMグルコースに応答して劇的に増大した(図10D)。GLP−1アゴニスト、エキセンディン−4(Ex−4)の存在は、インスリン分泌をさらに促進した(図10D)。これは、Fexが、糖尿病マウスからの膵臓β細胞においてGSISを増進させるのに十分であることを示している。より高いインスリン含量と一致して、組織学的分析は、膵島が、Fex治療されたob/obマウスにおいてより大きいことを示した(図10D)。転写変化の比較により、FexはcAMPシグナル伝達/インスリン分泌および創傷治癒経路に関与する遺伝子発現を増大させるが、他方、これはアポトーシス経路に関与する遺伝子の発現を抑制することが明らかに示されており、これは、Fexが、ob/obマウスにおいて、膵臓β細胞生理を改善することを表している(図10E)。顕著なことに、GLP−1受容体の発現はFex治療された膵島において増大しており、潜在的にそれらの増大したグルコース感受性に寄与している(図10E)。
これまでに、GLP−1受容体の遺伝子発現の増大は、膵臓β細胞においてGLP−1シグナル伝達を増進させ、グルコースに応答したインスリン分泌を改善することが示されていると報告されている。したがって、Fexが、ob/obマウスにおいて、膵島におけるGLP−1シグナル伝達を促進して膵臓β細胞生理を改善するかどうかを決定した。Fex治療されたob/obマウスを、エキセンディン−9(Ex−9)、GLP−1受容体アンタゴニストでの同時治療に2週間かけた。顕著なことに、血清グルコースのFex誘発による減少は、Ex−9同時治療によって大幅に減弱した(図11)。さらに、グルコース刺激性のインスリン分泌はEx−9治療によってかなり損なわれた(図10F)。
これらの結果は、Fex治療が、GLP−1経路を増進させることによって、少なくともある程度、グルコース恒常性を改善することを示している。
(実施例5)
新規なFex類似体は、ob/obマウスにおける膵臓β細胞機能の改善においてより強力である
より有効なFXRアゴニストを見いだすために、Fexを、内因性シトクロムP450酵素による分解を減少させるために提起された選択的重水素化(Fex−D)で合成した(図12A)。FexおよびFex−Dは、2時間のインキュベーションの間に、ヒト腸上皮Caco2細胞において同様のin vitroでの低い浸透性を示した(表1)。
浸透性ランキング:より低いは<1×10−6cm/s;より高いは>1×10−6cm/sである。
流出比>2は、その化合物がPgpまたは他の活性トランスポーターのための基質である可能性を示している。
新規なFex類似体は、ob/obマウスにおける膵臓β細胞機能の改善においてより強力である
より有効なFXRアゴニストを見いだすために、Fexを、内因性シトクロムP450酵素による分解を減少させるために提起された選択的重水素化(Fex−D)で合成した(図12A)。FexおよびFex−Dは、2時間のインキュベーションの間に、ヒト腸上皮Caco2細胞において同様のin vitroでの低い浸透性を示した(表1)。
流出比>2は、その化合物がPgpまたは他の活性トランスポーターのための基質である可能性を示している。
経口投与されたFex−Dは、腸内でFXR標的遺伝子を相当誘発しているが、肝臓では誘発しておらず、これは、それが腸での制限された活性を維持していることと一致している(図13D)。FexとFex−Dの効力を比較するために、ob/obマウスを、Fex(100mg/kg/日)またはFex−D(低減された50mg/kg/日の用量で)で2週間治療した(図12B)。ビヒクル治療と比較して、Fex治療もFex−D治療も、なんら体重の変化をもたらさなかった(図13A)。低減されたFexでの治療期間(2週間)はほとんど効果がなかったが、Fex−D治療は、空腹時グルコースレベルを相当低下させており(図12C)、熱産生の増大を伴った(図13B)。Fex−D治療されたマウスは、それらの耐糖能試験および低減された空腹時インスリンレベルで見られるように、劇的に改善されたグルコース恒常性を示した(図12Dおよび図12E)。さらに、グルコースチャレンジに応答したインスリン分泌はFex治療より大幅に改善されており(図12E)、これは、Fex−Dが、低い投薬量で有益な効果を促進するのに効果的であることを示している。Fexと比較して、腸内分泌L細胞の代謝能を促進されたFex−D治療と一致して、ob/obマウスにおいて、Fex−D治療は、グルコースに応答したGLP−1分泌を増進させた(図12Fおよび図13C)。
次に、初代膵島をFex−Dで治療されたマウスから単離して、遺伝子発現変化を比較した。顕著なことに、2つの治療レジメン;Fex(100mg/kgで5週間)およびFex−D(50mg/kgで2週間)は、ob/obマウスからの膵島において、GLP−1受容体および下流遺伝子発現の増大を含む、類似した転写変化を誘発した(図12Gおよび図12H、表2)。興味深いことに、FGF15注射は、regファミリー遺伝子発現を上方制御したが、GLP−1受容体シグナル伝達は上方制御しなかった(図12Gおよび図12H、表2)。これは、FexおよびFex−Dが、膵臓β細胞におけるGLP−1シグナル伝達を増進させて、FGF15シグナル伝達からは独立している糖尿病のマウスにおけるグルコースに応答した細胞機能を改善していることを示している。興味深いことに、in vivoで、膵島において腸特異的なFXR活性化(FexおよびFex−D)によって誘発された転写変化は、ex vivoでは観察されなかった(Fex、XL335、mFgf15またはhFgf19での単離された膵島の直接治療、図12G、表2)。さらに、膵臓β細胞のための損傷マーカーであるTxnipの発現はFex−D治療により劇的に減少した。これは、Fex−D治療が、ob/ob糖尿病のマウス(図12G)、およびベータ細胞再生に関与するregファミリー(表3)において、膵臓β細胞生理を回復させるのに効果的であることを示している。
上記結果は、糖尿病のマウスモデルにおいて、腸FXRアゴニズムが、体重にそれほど影響を及ぼすことなく、グルコース恒常性およびインスリン抵抗性を改善するのに十分であることを実証している。従来の報告と一致して、Fexは、ob/obマウスにおいて、BATにおける熱産生も増進させ、内臓の脂肪組織炎症も減少させる。グルコース恒常性における改善は、グルコースに応答した、腸内分泌L細胞からのGLP−1分泌の増大によって媒介されるようであり、これは、膵臓β細胞における生理学的改善、およびグルコース刺激性のインスリン分泌の増進をもたらす。これらの観察は、Fexが、腸内分泌L細胞の生体エネルギーを促進してGLP−1分泌を増大させることを示している。さらに、Fex−Dも、GLP−1分泌の増進を含む同じような生理学的利益を示しており、これは、腸FXRアゴニズムが、生体エネルギーを促進し、腸内分泌L細胞におけるインクレチン分泌を刺激して全身的グルコース恒常性を改善することを表している。
Fex治療は循環胆汁酸の相対組成を変化させることが示されている。CYP7B1発現の増大に伴う肝臓CYP7A1の減少は、BA合成を、コール酸から、ケノデオキシコール酸(chenodeoxyholic acid)誘導体、中でも注目すべきはリトコール酸(Gタンパク質結合胆汁酸受容体TGR5のための最も強力な内因性リガンドである)へシフトさせる。FexがTGR5を活性化しないことは以前報告されているが、胆汁酸組成における顕著な変化は、TGR5経路が、観察される生理学的に有益な効果に寄与し得ることを示唆している。選択的アゴニストINT−777によるTGR5の活性化は、腸内分泌L細胞においてGLP−1の産生および分泌を刺激し、膵臓β細胞からのインスリン分泌の改善をもたらすことが報告されている。顕著なことに、両方の治療は、グルコース刺激性のインスリン分泌の改善を示している(図14F)。Fex−またはINT−777−治療されたob/obマウスからの膵島のトランスクリプトーム分析は、cAMP媒介シグナル伝達、酸化/還元およびインスリン分泌に関与する遺伝子を含む遺伝子発現変化の著しく類似したパターンを実証している(図15A〜15C)。付随して、膵島におけるGLP−1受容体の発現は、Fex治療とINT−777治療の両方によって大幅に増大しており(図15A〜15C)、これは、Fex治療とINT−777治療の両方が、ob/obマウスにおいて、膵臓膵島におけるGLP−1媒介シグナル伝達を増進させて、インスリン分泌を刺激することを示している。
ob/obマウスにおいて、Fex治療によって誘発された全身的代謝改善は、一部、FGF15シグナル伝達の増大が原因と考えられる。FGF15は、食物摂取の変化なしで、代謝速度を増大させ、グルコースおよび脂質恒常性を改善することが示されている。しかし、膵臓ベータ細胞に対するFGF15の生理学的影響は、不明のままである。FGF15治療は、骨格筋におけるグルコース取り込みに影響を及ぼすことなく、血中グルコースレベルならびにグルコース感受性(耐糖能試験により測定して)を大幅に低下させた(図16A〜16D)。ビヒクル−またはFGF15−治療されたob/obマウスからの膵島のトランスクリプトーム分析は、ob/obマウスにおいて、FGF15が、膵臓β細胞のFex媒介による改善に、少なくとも部分的に関与することを立証している(図17A〜17F)。
これらの結果は、核内受容体FXRの腸活性化を介して、GLP−1シグナル伝達を操作する新たな治療手段を見いだすものである。低血糖はほとんど報告されていないが、膵臓炎または膵臓がんの高い危険性が、GLP−1模倣物治療法で治療された患者において、報告されている。GLP−1模倣物治療法は内因性GLP−1レベルを増大させるが、絶食状態において、Fexは内因性GLP−1のレベルを増大させない。代わりに、Fexは、グルコースに応答した腸内分泌L細胞からのGLP−1分泌を促進し、GLP−1レベルの慢性的上昇を最少化して、GLP−1シグナル伝達の全身的活性化を低下させる。まとめると、これらの結果は、腸FXR活性化が、LADAを治療するための新たな治療戦略であることを示している。
(実施例6)
フェキサラミンおよびググルステロンの投与
グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)は、食事後、腸L細胞によって分泌される腸由来のペプチドであり、そこで、これは、グルコース刺激性のインスリン分泌を促進し、β細胞の成長および生存を増進させ、胃内容排出および食物摂取を阻害するように機能する。GLP−1の実証されたグルコース低下効果は、2型糖尿病の治療のためのGLP−1受容体アゴニストの承認をもたらす。しかし、GLP−1分泌は、2型糖尿病を有する患者において減少し、代替治療法としてのGLP−1分泌促進剤への関心をもたらす。
フェキサラミンおよびググルステロンの投与
グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)は、食事後、腸L細胞によって分泌される腸由来のペプチドであり、そこで、これは、グルコース刺激性のインスリン分泌を促進し、β細胞の成長および生存を増進させ、胃内容排出および食物摂取を阻害するように機能する。GLP−1の実証されたグルコース低下効果は、2型糖尿病の治療のためのGLP−1受容体アゴニストの承認をもたらす。しかし、GLP−1分泌は、2型糖尿病を有する患者において減少し、代替治療法としてのGLP−1分泌促進剤への関心をもたらす。
GLP−1の分泌に対するFXR活性の効果を試験するために、ヒトL細胞において誘発された代謝変化を、FXRアゴニスト、フェキサラミンおよびFXRアンタゴニスト、ググルステロンでの治療後に測定した。フェキサラミン(1μMで24時間)でのL細胞の治療は、酸素消費速度(OCR)の増大をもたらし、これは、増大したミトコンドリア活性、およびその結果としての増大したエネルギー状態と一致する(図9A)。FXRアンタゴニスト、ググルステロンでの治療後に逆効果が見られ、薬物治療後にOCRはより低下した。フェキサラミンがL細胞のエネルギー状態を増大させる能力は、それが、GLP−1分泌促進剤として機能し得ることを示している。
図18に示すように、フェキサラミンおよび重水素化類似体は、膵島において、細胞内シグナル伝達、インスリン分泌およびエキソサイトーシスの制御に関与する共通セットの遺伝子を誘発する。
本開示の原理を適用できる多くの可能な実施形態に鑑みると、例示された実施形態は本開示の例にすぎず、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではないことが認められるべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲および趣旨内に収まる全てを、自らの発明として主張する。
Claims (19)
- 被験体における成体の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を治療または防止する方法であって、前記被験体の胃腸管に、治療有効量の1つまたは複数のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを投与し、それによって前記被験体の腸内のFXR受容体を活性化させるステップを含む、方法。
- 前記1つまたは複数のFXRアゴニストが全身的に最小限に吸収される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のFXRアゴニストを投与しない場合と比べて、前記被験体における膵臓ベータ細胞機能を実質的に回復させるか、グルコース刺激性のインスリン分泌(GSIS)を増大させるか、前記被験体の腸内分泌L細胞内でのグルカゴン様ペプチド1(GLP1)分泌を増大させるか、前記被験体の膵臓ベータ細胞中でのグルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)の発現を増大させるか、またはその組合せをもたらす、請求項1または2に記載の方法。
- 前記被験体におけるグルコース恒常性を改善する、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体における膵臓ベータ細胞損傷の1つまたは複数のマーカーを検出するステップをさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 膵臓ベータ細胞損傷の前記1つまたは複数のマーカーが、チオレドキシン相互作用タンパク質(Txnip)を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のFXRアゴニストが以下の構造:
Rは、
Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環式または多環式から選択され;
Rbは、水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルから選択され;YはCRg、NまたはN−O(Nオキシド)であり;
Rc、Rd、ReおよびRgは、それぞれ、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから独立に選択され;
RfaおよびRfbは、それぞれ、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから独立に選択され;
LaおよびLbは、それぞれ、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立に選択されるか、または一緒になってπ結合を形成しており;
LcおよびLdは、それぞれ、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立に選択され;
Wは、Oまたは−(C(Lc)(Ld))s−から選択され;
sは1、2、3、4、5または6であり;
nは0または1であり;
Xはアリール、複素環式またはヘテロアリールである、
請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記1つまたは複数のFXRアゴニストが重水素化されている、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記1つまたは複数のFXRアゴニストが、
- 前記被験体が、25またはそれ超のボディマス指数(BMI)を有し、高血糖性であり、インスリンを産生しないかまたはインスリン抵抗性であり、減少した数の膵臓ベータ細胞を有し、持続性の膵島細胞抗体を有し、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有し、DR3およびDR4ヒト白血球抗原ハプロタイプを有し、ベータ細胞の進行性消失を示し、成人病発病を有し、低いレベルのCペプチドを有する、またはその組合せを含む、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項11に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のFXRアゴニストを、治療有効量の1つまたは複数の追加の治療化合物と組み合わせて投与する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加の治療化合物が、インスリン感作薬物、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジル−ペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)−ガンマアゴニスト、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドの類似体またはその組合せである、請求項13に記載の方法。
- 前記PPAR−ガンマアゴニストが、チアゾリジンジオン(TZD)、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザルである、請求項14に記載の方法。
- 前記TZDが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンである、請求項15に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のFXRアゴニストを、1日に1回、1日に2回、2日に1回、週2回、週1回または月1回投与する、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 前記1つまたは複数のFXRアゴニストを、少なくとも1mg/kgの用量で投与する、請求項1から17のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体がインスリンを産生するかどうかを決定するステップ;
前記被験体におけるCペプチドのレベルを決定するステップ;
前記被験体における膵島細胞抗体(ICA)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体(GADA)、インスリノーマ関連(IA−2)自己抗体および/または亜鉛輸送体自己抗体(ZnT8)のレベルを決定するステップ;または
その組合せをさらに含む、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
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