TW202143961A

TW202143961A - 用於治療疾病之法尼醇x受體促效劑

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Publication number: TW202143961A
Application number: TW110109622A
Authority: TW
Inventors: 肯尼斯宋; 胡伯特陳; 白蘭地瓦格納; 尼可拉斯Ｄ史密斯
Original assignee: 美商梅塔克林公司
Priority date: 2020-03-18
Filing date: 2021-03-17
Publication date: 2021-12-01
Also published as: EP4121048A1; MX2022011579A; KR20220154801A; CN115666559A; IL296539A; US20230131804A1; CA3172205A1; BR112022018651A2; WO2021188688A1; AU2021240001A1; JP2023518397A

Abstract

本發明描述法尼醇X受體(farnesoid X receptor；FXR)促效劑單獨或與附加療法組合於治療或預防因使用FXR促效劑之療法而受益之疾病、病狀或病症中的用途。

Description

用於治療疾病之法尼醇X受體促效劑

本文中描述用於治療因利用法尼醇X受體促效劑(單獨或與其他治療劑組合)之治療而受益之病狀、疾病或病症之治療策略。

法尼醇X受體(FXR)為於肝、腸、腎及脂肪組織中表現之細胞核受體。FXR調節涉及控制膽汁酸合成及轉運、脂質代謝及葡萄糖穩態之廣泛各種標靶基因。FXR促效為許多代謝性病狀及肝病之治療方式。

於一個態樣中，本文中描述一種治療或預防肝臟疾病或病狀、脂質疾病或病症、代謝炎症介導之疾病或病症或其組合之方法，其包括向有需要個體投與化合物，該化合物為3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為脂肪性肝炎、膽管炎、脂肪肝病、膽汁鬱積、肝硬化、纖維化肝病、肝發炎、原發性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖、阿拉吉歐症候群(Alagille syndrome)、IFALD (腸衰竭相關聯之肝病)、胃腸外營養相關聯之肝病(PNALD)、肝炎、肝細胞癌、膽管癌或其組合。

於一些實施例中，該脂肪性肝炎為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或HIV相關聯之脂肪性肝炎。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為伴隨肝纖維化之NASH。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為不伴隨肝纖維化之NASH。

於一些實施例中，該膽管炎為原發性膽汁性膽管炎(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。

於一些實施例中，該脂肪肝病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或酒精相關之脂肪肝病。

於一些實施例中，該膽汁鬱積為肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。

於一些實施例中，該膽汁鬱積為妊娠期肝內膽汁鬱積或進行性家族性肝內膽汁鬱積(PFIC)。

於一些實施例中，該肝硬化為HIV相關聯之肝硬化。

於一些實施例中，該代謝炎症介導之疾病或病症為糖尿病。

於一些實施例中，該糖尿病為2型糖尿病。

於一些實施例中，該脂質疾病或病症為血脂異常。血脂異常為血液中之脂質之異常量。於一些實施例中，該脂質係選自甘油三酯、膽固醇及脂肪磷脂。於一些實施例中，胰島素含量之延長之升高導致血脂異常。於一些實施例中，O-GlcNAc轉移酶(OGT)之增加之含量引起血脂異常。

於一些實施例中，該纖維化肝病為產生自以下之纖維化肝病：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、C型肝炎病毒(HCV)、肝硬化、威爾森氏病(Wilson's disease)、HIV相關聯之脂肪性肝炎、HIV相關聯之肝硬化或先天性肝纖維化。

於一些實施例中，該肝發炎為急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、病毒性肝炎、細菌性肝炎、寄生蟲性肝炎、毒物及藥物誘導之肝炎、酒精性肝炎、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新生兒肝炎或缺血性肝炎。

於一些實施例中，該肝炎為自體免疫性肝炎。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為阿拉吉歐症候群。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為膽道閉鎖。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為肝細胞癌。

於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為膽管癌。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以系統性途徑向該個體投與。於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽向該個體經口、藉由注射或經靜脈內投與。

於一些實施例中，向該個體投與除了化合物1或其醫藥上可接受之鹽之至少一種附加治療劑。

於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防個體之脂肪肝病之方法，其包括向該患有脂肪肝病之個體投與化合物，該化合物為3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽，於一些實施例中，該脂肪肝病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。於一些實施例中，治療脂肪肝病包括肝脂肪減少、肝組織學改善、肝血液測試改善、膽汁鬱積性搔癢改善或其組合。於一些實施例中，該個體患有糖尿病。於一些實施例中，該糖尿病為2型糖尿病。

於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防胃腸疾病或病狀之方法，其包括向有需要個體投與化合物，該化合物為3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為壞死性小腸結腸炎、發炎性腸病(IBD)、大腸激躁症候群(IBS)、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、腸炎、乳糜瀉、腸手術後發炎、移植物抗宿主疾病、膽汁酸逆流或結腸直腸癌。

於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)。

於一些實施例中，該發炎性腸病(IBD)為克羅恩氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎。

於一些實施例中，該大腸激躁症候群(IBS)為伴隨腹瀉之大腸激躁症候群(IBS-D)、伴隨便秘之大腸激躁症候群(IBS-C)、混合型IBS (IBS-M)、未分亞型之IBS (IBS-U)或膽汁酸腹瀉(BAD)。

於一些實施例中，該IBS-D係由於膽汁酸吸收不良。

於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為結腸炎。於一些實施例中，該結腸炎為潰瘍性結腸炎、顯微鏡性結腸炎或假膜性結腸炎。

於一些實施例中，該腸炎為輻射誘導之腸炎或化療誘導之腸炎。

於一些實施例中，該胃腸炎為特發性胃腸炎。

於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為伴隨胃-食道逆流疾病(GERD)之膽汁酸逆流。

於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為不伴隨GERD之膽汁酸逆流。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以系統性途徑向該個體投與。於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以非系統性途逕向該個體投與。於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以經口、注射或靜脈內途逕向該個體投與。

於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防腎疾病或病狀之方法，其包括向有需要個體投與化合物，該化合物為3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該腎疾病或病狀為腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎損傷、缺血性腎病、糖尿病性腎病、小管間質性腎炎/腎病、腎小球性腎炎/腎病或其組合。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以系統性途徑向該個體投與。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以經口、注射或靜脈內途逕向該個體投與。

於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防癌症之方法，其包括向有需要個體投與化合物，該化合物為3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該癌症為前列腺癌、結腸直腸癌或肝細胞癌。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以約1 mg至約300 mg化合物1之劑量向該哺乳動物投與。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以系統性途徑向該個體投與。於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以經口、注射或靜脈內途逕向該個體投與。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以口服溶液、口服懸浮液、粉末、丸劑、錠劑或膠囊之形式向該哺乳動物投與。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽以非系統性途逕向該個體投與。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽係每日向該哺乳動物投與。於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽係每日一次向該哺乳動物投與。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽向該哺乳動物經口投與，包括滴定給藥時程表或方案。於一些實施例中，該滴定時程表包括每日投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽之初始劑量持續時間段，接著每日投與較該初始劑量更高之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之劑量。於一些實施例中，該時間段包括一天、約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週、約八週、約九週、約十週、約十一週或約12週。

於一些實施例中，本文中所述之治療方法中之任一者進一步包括向該個體投與除了化合物1或其醫藥上可接受之鹽之至少一種附加治療劑。

於一些實施例中，該至少一種附加治療劑為血管收縮素2型受體促效劑、酮己糖激酶(KHK)抑制劑、粒線體解偶聯劑或質子載體、鈉-葡萄糖轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白1/2 (SGLT1/2)共抑制劑、二氫神經醯胺去飽和酶1 (DES-1)抑制劑、整合素aVb1抑制劑、整合素aVb6抑制劑、類NOD受體蛋白3 (NLRP3)抑制劑、親環素抑制劑、類升糖素胜肽-1 (GLP-1)促效劑、17-β-羥基類固醇脫氫酶13型(17b-HSD 13型)抑制劑、甲狀腺激素受體β (THR-β)促效劑或其組合。

於一些實施例中，該至少一種附加治療劑為鈉-葡萄糖轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白1/2 (SGLT1/2)共抑制劑、類升糖素胜肽-1 (GLP-1)促效劑或其組合。

提供製品，該等製品包含包裝材料、該包裝材料內之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及指示該化合物1或其醫藥上可接受之鹽係用於調節FXR活性或用於治療、預防或改善將自調節FXR活性受益之疾病或病狀之一或多種症狀的標籤。

本文中所述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自下列實施方式變得顯然。然而，應瞭解，雖然指示特定實施例，但是實施方式及特定實例僅經由說明提供，因為本發明之精神及範圍內之各種變化及修改將自此實施方式對熟習此項技術者變得顯然。

交互參照

本申請案主張2020年3月18日申請之美國臨時專利申請案第62/991,292號；2020年8月24日申請之美國臨時專利申請案第63/069,667號；及2021年1月22日申請之美國臨時專利申請案第63/140,735號之權益；該等案各者之全文係以引用的方式併入本文中。

FXR於抑制肝發炎及調節脂質代謝中起著關鍵作用。細胞核激素受體法尼醇X受體(亦稱作FXR或細胞核受體亞家族1，H組，成員4 (NR1H4)) (OMIM: 603826)作為膽汁酸代謝之調節劑起作用。FXR為於各種組織(包括腎上腺、腎、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、膽囊、肝、巨噬細胞及白色及棕色脂肪組織)中表現之經配位體活化之轉錄受體。膽汁酸作為FXR之內源性配位體起作用使得膽汁酸之腸及全身釋放會誘導基因表現網路中之FXR指導之變化。膽汁酸為膽固醇之主要氧化產物，及於一些情況下，在分泌至腸中後，為膽固醇吸收之調節劑。膽固醇轉化成膽汁酸之速率限制步驟由細胞色素p450酶膽固醇7-α-羥化酶(CYP7A1)催化及於肝中發生。FXR之活化藉由增加肝小異二聚體搭檔(SHP) (亦稱作細胞核受體亞家族0，B組，成員2；或NR0B2)之表現程度及小鼠中之纖維母細胞生長因子15 (FGF15)及人類中之纖維母細胞生長因子19 (FGF-19)之腸表現來抑制CYP7A1之轉錄。SHP通過其與肝受體同源物(LRH-1) (針對CYP7A1基因表現必需之細胞核受體)相互作用以形成非功能性異二聚體抑制LRH-1。於一些情況下，FGF15/19自腸釋放，然後活化肝中之纖維母細胞生長因子受體4，從而導致絲裂原活化之蛋白質激酶(MAPK)信號路徑之活化，其會抑制Cyp7A1。

於一些實施例中，FXR之活化導致肝發炎之減少。例如，已顯示FXR之活化拮抗涉及肝發炎之NF-κB路徑(Wang等人，Hepatology 48(5): 1632-1643, 2008)。於一些實施例中，FXR之活化減少胃腸道發炎。例如，FXR之活化減少發炎性細胞激素(諸如介白素(IL) 1-β、IL-2及IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及干擾素-γ之產生(Stojancevic等人，Can J Gastroenterol , 26(9): 631-637, 2012)。

對特定聚焦於涉及肝病(諸如纖維化、代謝性及發炎性肝病)之分子靶及/或路徑之療法存在未滿足的需求。

於某些實施例中，本文中揭示治療有需要個體之肝病之方法，其包括向該個體投與FXR促效劑，例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

於某些實施例中，本文中進一步揭示治療有需要個體之代謝性肝病之方法，其包括向該個體投與FXR促效劑，例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

於某些實施例中，本文中進一步揭示治療有需要個體之纖維化肝病之方法，其包括向該個體投與FXR促效劑，例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

於某些實施例中，本文中進一步揭示治療有需要個體之胃腸疾病之方法，其包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑，例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

於某些實施例中，本文中進一步揭示治療有需要個體之發炎之方法，其包括向該個體投與FXR促效劑，例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

此外，於某些實施例中，本文中揭示醫藥組合物，其包含FXR促效劑，例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽。肝病

於某些實施例中，本文中揭示治療或預防有需要個體之肝病之方法，其包括向該個體投與FXR促效劑。於一些實施例中，向該個體投與除了FXR促效劑之至少一種附加治療劑。於一些實施例中，該FXR促效劑為化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該肝病為酒精性肝病或非酒精性肝病。於一些實施例中，該肝病為酒精性肝病。示例性酒精性肝臟疾病或病狀包括(但不限於)脂肪肝(脂肪變性)、肝硬化、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或酒精性肝炎。於一些實施例中，向有需要個體投與FXR促效劑作為治療或預防脂肪肝(脂肪變性)、肝硬化、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或酒精性肝炎之方法。脂肪變性

脂肪變性(亦稱作脂肪變化、脂肪(adipose)變性或脂肪(fatty)變性)為描述脂質於細胞內異常滯留之過程。

脂肪變性最常影響肝(脂質代謝之主要器官)，其中該病狀通常稱作脂肪肝病。脂肪變性亦可於其他器官(包括腎、心臟及肌肉)中發生。與脂肪變性相關聯之風險因素係各種各樣，及包括(但不限於)糖尿病、蛋白質營養不良、高血壓、細胞毒素、肥胖症、缺氧及睡眠呼吸中止症。

脂肪變性反映正常合成及消除甘油三酯脂肪之過程受損。過量脂質於取代細胞質之囊泡中累積。雖然於輕度病例中對細胞不會特別有害，但是大量累積可破壞細胞構成，及於嚴重病例中細胞可甚至破裂。

於一些實施例中，FXR促效劑向患有脂肪變性之哺乳動物之投與減少該哺乳動物之脂肪變性。

於一些實例中，脂肪變性減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，脂肪變性之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之脂肪變性之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

於一些實例中，FXR促效劑向患有脂肪變性之哺乳動物之投與減少哺乳動物之肝脂肪至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。

肝脂肪變性(亦稱作脂肪肝)為其中過量甘油三酯脂質於肝細胞中累積之病狀及亦可伴隨肝之進行性發炎(其亦稱作脂肪性肝炎)。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少哺乳動物之脂肪肝(肝脂肪變性)或脂肪性肝炎。於一些實例中，該FXR促效劑減少哺乳動物之肝脂肪變性或脂肪性肝炎至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，肝脂肪變性或脂肪性肝炎減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，肝脂肪變性或脂肪性肝炎之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之肝脂肪變性或脂肪性肝炎之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。肝硬化

肝硬化為其中肝經歷影響其功能之長期損傷之病狀。肝硬化之症狀包括(但不限於)疲勞、小腿腫脹、黃疸、容易擦傷、腹部積液或蜘蛛狀血管。肝硬化最常由酒精、B型肝炎、C型肝炎及非酒精性肝病引起。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少哺乳動物之肝硬化。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之肝硬化至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，肝硬化之程度減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，肝硬化之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之肝硬化之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。酒精性脂肪性肝炎 (ASH)

酒精性脂肪性肝炎為其中由於長期攝入酒精所致過量甘油三酯脂質於肝細胞中累積之病狀及可伴隨肝之進行性發炎。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少哺乳動物之酒精性脂肪性肝炎。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之酒精性脂肪性肝炎至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，酒精性脂肪性肝炎之程度減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，酒精性脂肪性肝炎之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之酒精性脂肪性肝炎之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。酒精性肝炎

酒精性肝炎為由於過量攝入酒精所致之肝發炎。其通常與脂肪肝相關聯及促進纖維化之進展，其導致肝硬化。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少哺乳動物之酒精性肝炎。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之酒精性肝炎至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，酒精性肝炎之程度減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，酒精性肝炎之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之酒精性肝炎之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。 代謝性肝病

於一些實施例中，向有需要個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑作為治療或預防非酒精性肝病之方法。於一些實施例中，該非酒精性肝病為代謝性肝病。於一些實施例中，該代謝性疾病伴隨肝纖維化。於一些實施例中，該代謝性肝病係由肥胖症、高血壓、血脂異常、2型糖尿病、葡萄糖耐受受損、空腹血糖受損、或胰島素抗性引起。

於某些實施例中，本文中揭示治療或預防有需要個體之代謝性肝病之方法，其包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑。於一些實施例中，該代謝性肝病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。於一些實施例中，向有需要個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑作為治療或預防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積之方法。

於一些實施例中，代謝過程，諸如膽汁酸合成、膽汁酸循環、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性之調節係藉由活化FXR調節。此外，於一些實施例中，代謝過程，諸如膽汁酸合成、膽汁酸循環、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性之失調導致代謝性疾病，諸如糖尿病或糖尿病相關病狀或病症、酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀、腸發炎或細胞增殖性病症。

於一些實施例中，升高之膽汁酸含量與胰島素抗性相關聯。例如，胰島素抗性有時導致減少攝入來自血液之葡萄糖及增加肝中葡萄糖重新產生。於一些實例中，已顯示膽汁酸之腸隔離藉由促進類升糖素胜肽-1 (GLP-1)自腸L-細胞之分泌來改善胰島素抗性。GLP-1為源自胰高血糖素原基因之轉錄產物之腸促胰島素。其對攝入食物反應而釋放及控制食欲及胃腸功能及促進胰島素自胰腺分泌。GLP-1之生物活性形式包括GLP-1-(7-37)及GLP-1-(7-36)NH₂ ，其自胰高血糖素原分子之選擇性裂解產生。

於一些實施例中，FXR之活化亦與胰多肽折疊，諸如肽YY (PYY或PYY3-36)之分泌相關。於一些實例中，肽YY為調節下丘腦及腦幹(參與獎勵處理之腦之區域)內之神經活性之腸激素肽。於一些實例中，減少之PYY含量與增加之食欲及增重相關。

於一些實例中，FXR之活化間接導致血漿甘油三酯之減少。甘油三酯自血液之清除係由於脂蛋白脂肪酶(LPL)。LPL活性藉由在FXR活化後於肝中誘導其活化子載脂蛋白CII及抑制其抑制劑載脂蛋白CIII出現而增強。

於一些情況下，FXR之活化進一步調節能量消耗，諸如脂肪細胞分化及功能。脂肪組織包括脂肪細胞(adipocyte/fat cell)。於一些實例中，脂肪細胞進一步分化成棕色脂肪組織(BAT)或白色脂肪組織(WAT)。BAT之功能為產生體熱，而WAT功能為脂肪儲存組織。於一些實施例中，FXR之活化增強WAT之生熱及變棕色。於一些實施例中，FXR之活化增加BAT質量。

於一些實例中，FXR於腸中廣泛表現。於一些情況下，已顯示FXR之活化誘導FGF-19 (或小鼠中FGF15)於腸中之表現及分泌。FGF-19為調節膽汁酸合成以及在葡萄糖代謝、脂質代謝及能量消耗方面發揮作用之激素。於一些實例中，亦已觀察到FGF-19調節脂肪細胞功能及分化。的確，研究已顯示FGF-19向高脂肪飲食小鼠之投與增加能量消耗，調節脂肪細胞分化及功能，逆轉增重，及改善胰島素抗性(參見，Fu等人，「Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes.」Endocrinology 145:2594-2603 (2004))。

於一些情況下，亦已顯示腸FXR活性涉及減少微生物組之過度生長，諸如在進食期間(Li等人，Nat Commun 4:2384, 2013)。例如，研究顯示FXR之活化與回腸中之若干基因(諸如Ang2 、iNos 及Il18 )之增加之表現相關，該等基因已確立抗菌作用(Inagaki等人，Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006)。

G蛋白偶合膽汁酸受體1 (亦稱作GPBAR2、GPCR19、膽汁酸之膜型受體或M-BAR或TGR5)為膽汁酸之細胞表面受體。在利用膽汁酸活化後，TGR5誘導細胞內cAMP之產生，由於BAT中之脫碘酶(DIO2)之活化，其然後觸發三碘甲狀腺原胺酸之增加，從而導致增加之能量消耗。 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)係與由於非過量酒精攝入之原因之肝中之過量脂肪(脂肪變性)相關聯。NAFLD可顯示為單純脂肪變性或伴隨發炎及肝損傷之脂肪變性，將其歸類為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。於一些實施例中，NAFLD係與肥胖症、2型糖尿病及代謝症候群相關聯。代謝症候群為至少三種醫療狀況之聚集，該等狀況包括(但不限於)肥胖症、升高之血壓、升高之空腹血漿葡萄糖、高血清甘油三酯或高低密度脂蛋白(LDL)含量。

根據國立衛生研究院(National Institutes of Health)，美國約30至40%之成人患有NAFLD及彼等中之約20%患有NASH，其特徵在於肝發炎及球囊擴張。隨著時間，患有NASH之個體可發展肝之瘢痕或纖維化，其可進展為肝硬化。診斷患有NASH之患者之約40%進展為更晚期纖維化或肝硬化(纖維化2期及更高)，其增加肝細胞癌或肝癌以及心血管疾病之風險。NASH通常與肥胖症及2型糖尿病相關聯。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療NAFLD。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之NAFLD至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，NAFLD減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，NAFLD之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之NAFLD之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。膽汁鬱積

膽汁鬱積為膽汁流動受損或停止，於一些情況下，其由於膽汁酸及其他毒素於肝中積聚而引起肝毒性。於一些實施例中，膽汁鬱積為肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。於一些實施例中，肝內膽汁鬱積係由以下引起：澱粉樣變性、肝之細菌性膿腫、完全經靜脈內飼喂、淋巴瘤、妊娠、原發性膽汁性膽管炎、原發性或轉移性肝癌、膽管癌、原發性硬化性膽管炎、結節病、通過血液傳播之嚴重感染(膿毒病)、結核病或病毒性肝炎。於一些實施例中，肝外膽汁鬱積係由以下引起：膽管腫瘤、膽管之囊腫狹窄(狹窄)、總膽管結石、胰炎、胰腺腫瘤或假囊腫、由於附近腫塊或腫瘤對膽管之壓力、或原發性硬化性膽管炎。於一些實施例中，膽汁鬱積係由藥物引起。於一些實施例中，膽汁鬱積係由諸如胺比西林(ampicillin)及其他盤尼西林(penicillin)、合成代謝類固醇、口服避孕藥丸、氯丙嗪(chlorpromazine)、西咪替丁(cimetidine)、雌二醇、丙咪嗪(imipramine)、普魯氯嗪(prochlorperazine)、特比萘芬(terbinafine)或甲苯磺丁脲(tolbutamide)之抗生素引起。

於一些實例中，膽汁鬱積為許多肝病之分量，該等肝病包括(但不限於)膽石病、妊娠膽汁鬱積、原發性膽汁性膽管炎(PBC)及原發性硬化性膽管炎(PSC)。於一些實例中，阻塞係由於膽石、膽道損傷、藥物、一或多種另外肝病或癌症。於一些情況下，膽汁酸之腸肝循環使脂肪及脂溶性維生素能自腸吸收及允許膽固醇、毒素及代謝副產物(諸如膽紅素)自肝消除。於一些情況下，FXR之活化誘導微管膽汁轉運蛋白BSEP (ABCB11)及耐多種藥物性相關之蛋白2 (MRP2；ABCC2, cMOAT)之表現，及抑制參與膽汁酸生物合成之基因，諸如例如固醇12α-羥化酶(CYP8B1)及CYP7A1。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之膽汁鬱積。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之膽汁鬱積至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，膽汁鬱積減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，膽汁鬱積之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之膽汁鬱積之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。 纖維化肝病

於某些實施例中，本文中揭示治療或預防有需要個體之纖維化肝病之方法，其包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑。於一些實施例中，該纖維化肝病包括肝纖維化。於一些實施例中，該纖維化肝病係由以下引起：α-1抗胰蛋白酶缺乏、銅貯積病、果糖血症、半乳糖血症、糖原貯積病、鐵超載症候群、脂質異常、過氧化物酶體病症、酪胺酸血症、細菌感染、寄生蟲感染、病毒感染、影響肝血流量之病症、藥物或化學品、或機械阻塞。於一些實施例中，該影響肝血流量之纖維化肝病為布加氏(Budd-Chiari)症候群、心臟衰竭、肝靜脈閉塞病、或門靜脈血栓形成。於一些實施例中，該引起纖維化肝病之藥物或化學品為胺碘酮(amiodarone)、氯丙嗪、異菸肼(isoniazid)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲基多巴(methyldopa)、酚丁(oxyphenisatin)、醇或甲苯磺丁脲。於一些實施例中，該引起纖維化肝病之機械阻塞為由於肝手術之肝瘢痕或由於壓實之膽石之膽管狹窄。

於一些實施例中，該纖維化肝病為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、先天性肝纖維化或自體免疫性肝炎。 肝纖維化

肝纖維化並非獨立疾病，而是肝之組織學變化，其包含肝細胞之細胞外空間內之異常量之膠原纖維沉積。肝纖維化係由肝發炎及肝損傷引起。肝損傷引起肝星狀細胞活化以增加細胞外基質(ECM)蛋白之產生及累積，從而導致肝細胞硬化及血液輸注至肝之增加的損失。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之肝纖維化。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之肝纖維化至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，肝纖維化減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，肝纖維化之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之肝纖維化之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)係與肝中過量脂肪(脂肪變性)相關聯及於一些情況下進展為NASH，其藉由發炎、細胞死亡及纖維化之組織學特點定義。於一些實例中，原發性NASH係與胰島素抗性相關聯，而繼發性NASH係由醫療或手術狀況或藥物(諸如但不限於他莫西芬(tamoxifen))引起。於一些情況下，NASH進展為晚期纖維化、肝細胞癌或需要肝移植之末期肝病。

於一些實例中，作為甘油三酯(TG)不平衡之結果，NASH發展。例如，功能失調脂肪細胞分泌促發炎性分子，諸如會導致胰島素抗性及脂肪細胞中之脂類分解抑制失敗之細胞激素及趨化因子。於一些實例中，此脂類分解抑制之失敗導致游離脂肪酸(FFA)釋放至循環中及於肝內攝取。於一些情況下，呈甘油三酯(TG)之形式之FFA於脂質小滴中之過度累積導致氧化壓力、粒線體功能障礙及促發炎性分子之上調。

於一些實例中，FXR之活化會抑制藉由經由活化SHP抑制固醇調節元件-結合蛋白1c (SREBP1c)促進之甘油三酯(TG)/脂肪酸(FA)合成。於一些情況下，FXR另外藉由刺激脂蛋白脂肪酶(LPL)活性增加TG之清除率以及藉由誘導多配體蛋白聚糖(syndecan)1 (SDC1)及VLDL受體(VLDLR)增加殘留物及低密度脂蛋白之肝攝取。

習知上，NASH係使用肝活組織檢查診斷及NAFLD活動評分或NAS係用於評估嚴重度。NAS在低-至-高點量表系統上對三個類別評價及評分：(a)脂肪變性或肝脂肪(0至3)；(b)球囊擴張，其為肝細胞損傷之形式(0至2)；及(c)肝發炎(0至3)。將三個類別利用0至8之分數範圍合計，其中更高分數指示更高NASH嚴重度。除了NAS外，亦針對纖維化使用0至4階段量表評估肝組織學。0階段為無纖維化，4階段為肝硬化，及介於中間階段說明纖維化之程度在0階段與4階段之間。

於一些實施例中，認為0至2之NAS分數非NASH之診斷，認為3至4之分數非診斷性，邊界線或針對NASH陽性。認為5至8之分數為NASH之診斷。

診斷NASH及纖維化之非侵入性方法受歡迎程度增加。超音波及磁共振成像或MRI二者已顯示評估肝脂肪變性及纖維化之能力，具有高精確度。此外，亦已使用各種血液測試評估肝脂肪變性，其包括常見肝功能標誌物(諸如天冬胺酸轉胺酶或AST，及丙胺酸轉胺酶或ALT，以及纖維化之更特定標誌物)之測量值。

於一些實施例中，使用FIB-4評分系統評估肝纖維化。FIB-4指數經報告為簡單，精確，非侵入性且易得實驗室測試指數，其可幫助評價患有NAFLD之患者之針對肝活組織檢查之肝纖維化適應症及其他肝相關併發症之存在。FIB-4評分系統使用患者年齡、血小板計數、AST及ALT之組合。0至1.29之FIB-4分數通常指示晚期肝纖維化之低風險。1.30至2.67之FIB-4分數通常指示晚期肝纖維化之不確定風險。＞2.67之FIB-4分數通常指示晚期纖維化及發展其他肝相關事件之高風險。

於一些實施例中，向患有肝纖維化之哺乳動物投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽引起肝纖維化之消退。於一些實施例中，該肝纖維化之消退於每日投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽約2週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約24週、約26週、約52週、或超過約52週後注意到。

於一些實施例中，纖維化之消退經定義為成對連續量測中之纖維化評分之減少，無論使用哪種評分系統。纖維化分數之差異用作評價各種藥物之效應之臨床試驗的組織學結果。

於一些實施例中，纖維化之消退經定義為FIB-4分數之減少。於一些實施例中，FIB-4分數減少至少0.5、1、1.5、2或大於2。

於一些實施例中，利用FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)治療NASH包括NAS分數減少1、2、3、4、5、6、7或8。於一些實施例中，NAS分數之減少於每日投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽約2週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約24週、約26週、約52週、或超過約52週後注意到。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療NASH包括肝脂肪減少、肝纖維化減少、肝組織學改善、肝血液測試改善、膽汁鬱積性搔癢改善或其組合。

於一些實施例中，將結果量度與對照相比。於一些實施例中，對照為不接受FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之個體。於一些實施例中，對照為不接受FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之全劑量之個體。於一些實施例中，對照為針對在接受FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之前之個體之基線。

於一些實施例中，結果量度於每日投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽約2週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約24週、約26週、約52週、或超過約52週後獲得。

於一些實施例中，於投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽後獲得自基線約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或更大之肝脂肪減少。

於一些實施例中，肝纖維化之減少包括肝纖維化分數自基線減少至少1、至少2、至少3或更多。

於一些實施例中，肝血液測試包括量測丙胺酸轉胺酶(ALT)含量、天冬胺酸轉胺酶(AST)含量、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)、甘油三酯(TG)含量、總膽固醇含量、高密度脂蛋白(HDL)含量、低密度脂蛋白(LDL)含量或其組合。

於由於NAFLD之肝脂肪變性中通常觀察到之生物化學模式為增加之轉胺酶含量，其中丙胺酸轉胺酶(ALT)含量超過天冬胺酸轉胺酶(AST)之彼等。然而，隨著肝脂肪變性進展為NASH及相關肝纖維化，AST含量增加，從而導致隨著AST:ALT比率增加。於一些實施例中，GGT含量沿著轉胺酶之NAFLD模式增加。於一些實施例中，顯示ALT及GGT二者均與超音波掃描術上之脂肪肝之存在及與如由磁共振成像光譜所量測之肝脂肪含量適度相關聯，然而AST係不相關。

於一些實施例中，ALT含量自基線減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實施例中，AST含量自基線減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實施例中，GGT含量自基線減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實施例中，TG含量自基線減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實施例中，HDL含量自基線增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實施例中，LDL含量自基線減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。

於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。原發性膽汁性膽管炎 (PBC)

PBC為主要自將膽汁酸(BA)運送出肝之膽管之自體免疫性破壞產生之肝病，該破壞導致膽汁鬱積。隨著PBC進展，BA之持久毒性積聚引起進行性肝損傷。慢性發炎及纖維化進展為肝硬化。PBC為慢性進行性病症，其症狀通常於中年發展。PBC之目前治療包括熊去氧膽酸(UDCA)。亦已探索其他FXR促效劑作為潛在療法。增加之FXR活性與減少之膽汁酸合成相關，其可減輕與PBC相關聯之肝中之膽汁酸的積聚。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之原發性膽汁性膽管炎(PBC)。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之PBC至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，PBC減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，PBC之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之PBC之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。 原發性硬化性膽管炎 (PSC)

PSC為慢性及進行性膽汁鬱積肝病。PSC之特徵在於進行性發炎、纖維化及肝管狹窄形成。常見症狀包括搔癢及黃疸。該疾病與發炎性腸病(IBD)強烈相關聯；患有潰瘍性結腸炎之患者之約5%將患有PSC。患有PSC之患者之至多70%亦患有IBD，最常見潰瘍性結腸炎。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療原發性硬化性膽管炎(PSC)。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之PSC至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，PSC減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，PSC之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之PSC之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。 先天性或新生兒肝病

先天性或新生兒肝病包括(但不限於)先天性肝纖維化、膽道閉鎖、阿拉吉歐症候群、進行性家族性肝內膽汁鬱積-1 (PFIC-1)、PFIC-2、PFIC-3、α-1抗胰蛋白酶缺乏、總膽管囊腫及威爾森氏病。於一些實施例中，先天性或新生兒肝病為孤兒肝病。

先天性肝纖維化為與門靜脈及膽管之異常發育及導致門靜脈高壓之門靜脈週纖維化相關聯之罕見遺傳病。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之先天性肝纖維化。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之先天性肝纖維化至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，先天性肝纖維化減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，先天性肝纖維化之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之先天性肝纖維化之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

膽道閉鎖(亦稱作肝外導管減少症或進行性閉塞性膽管病)為於嬰兒中出現之罕見醫療病狀，其中膽管在出生之前發育異常及因此於出生後變得發炎及/或阻塞。此阻塞導致膽汁酸及可引起肝損傷之其他化合物之積聚。該病狀影響約1/15,000嬰兒。膽道閉鎖之症狀包括黃疸、尿色深、酒精性糞便、體重損失及過敏性。患有該疾病之兒童不可適當消化脂肪及可遭受維生素或蛋白質之損失。未經治療，該病狀可導致死亡。目前不存在治療膽道閉鎖之藥劑，其中需要手術用於治療。患有膽道閉鎖之個體顯示血液及血漿中之升高之膽汁酸含量。此外，患有膽道閉鎖之患者亦顯示FXR之減少之表現。增加之FXR活性與減少之膽汁酸合成相關，其可減輕與膽道閉鎖相關聯之肝中之膽汁酸之積聚。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之膽道閉鎖。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之膽道閉鎖至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，膽道閉鎖減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，膽道閉鎖之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之膽道閉鎖之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

阿拉吉歐症候群為常染色體顯性遺傳病，其尤其導致膽管發育不良、膽汁缺乏或膽道閉鎖之所致病狀。於阿拉吉歐症候群中，膽管異常導致降低之將膽汁酸運送出肝之能力。此導致膽汁酸於肝中積聚，其可引起防止肝適當工作之瘢痕。阿拉吉歐症候群之症狀之治療包括投與熊去氧膽酸，一種證明幫助膽汁流出肝之FXR促效劑。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之阿拉吉歐症候群。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之阿拉吉歐症候群至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，阿拉吉歐症候群減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，阿拉吉歐症候群之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之阿拉吉歐症候群之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

進行性家族性肝內膽汁鬱積(PFIC)為引起嬰兒及年輕人之進行性膽汁鬱積之遺傳病之群，其導致肝硬化及最終需要肝移植。存在PFIC之三種變型：PFIC-1、PFIC-2及PFIC-3。PFIC-1係由ATP8B1 (編碼FIC-1之基因)之突變引起，該基因負責磷脂跨膜轉位。PFIC-2係由ABCB11 (編碼膽鹽輸出泵(BSEP)之基因)之突變引起。PFIC-3係由ABCB4 (編碼耐多種藥物性蛋白3 (MDR3)之基因)之突變引起，該基因負責磷脂醯膽鹼轉位。因為PFIC係與肝中之膽汁酸之積聚相關聯，已探索FXR促效劑作為PFIC之潛在療法。已於動物模型中看到一些成功，但是接受治療之患者看到血脂異常頻率增加反應。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之PFIC或其變型中之任一者。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之PFIC或其變型中之任一者至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，PFIC或其變型中之任一者減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，PFIC或其變型中之任一者之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之PFIC之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

α-1抗胰蛋白酶缺乏為引起α-1抗胰蛋白酶(A1AT)之缺陷產生之遺傳病狀，其導致A1AT於肝中累積。A1AT缺乏導致許多疾病，包括(但不限於)肝硬化、自體免疫性肝炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或肺氣腫。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之A1AT缺乏。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之A1AT缺乏至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，A1AT缺乏減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，A1AT缺乏之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之A1AT缺乏之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

總膽管囊腫為涉及膽管囊性擴張之先天性病狀，其進一步發展呈膽管炎。總膽管囊腫分成：I型、II型、III型或總膽管囊腫Iva型、Ivb型、V型及VI型。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之總膽管囊腫。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之總膽管囊腫至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，總膽管囊腫減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

威爾森氏病為常染色體隱性病狀，其中銅未自身體適當排泄。威爾森氏病之症狀通常影響腦及肝。威爾森氏病之併發症包括(但不限於)肝性腦病、門靜脈高壓、慢性肝炎、急性肝衰竭、溶血性貧血及脾腫大。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之威爾森氏病或威爾森氏病之併發症。於一些實例中，FXR促效劑及附加治療劑減少哺乳動物之威爾森氏病或威爾森氏病之併發症至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，威爾森氏病或威爾森氏病之併發症減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。自體免疫性肝炎

自體免疫性肝炎為特徵在於慢性肝發炎及壞死之慢性自體免疫性疾病，其導致肝硬化。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之自體免疫性肝炎。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之自體免疫性肝炎至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，自體免疫性肝炎減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，自體免疫性肝炎之程度係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之自體免疫性肝炎之程度。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。其他 肝臟疾病或病狀

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療、預防或減慢哺乳動物之末期肝病之進展。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之末期肝症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，末期肝症狀減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，末期肝病之進展係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之末期肝病之進展。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

肝細胞癌為最常見類型之肝癌，其經常於患有慢性肝病(諸如B型肝炎或C型肝炎)之人中出現。於許多情況下，FXR表現及信號傳導於肝細胞癌患者中下調。鑑於FXR於控制膽汁酸代謝、抑制發炎信號傳導及增強組織修復中起作用，假設FXR於預防肝癌發生中起著重要作用。此外，研究已顯示癌細胞經FXR促效劑治療導致細胞生長抑制。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之肝細胞癌。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之肝細胞癌症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，肝細胞癌症狀減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，肝細胞癌之進展係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之肝細胞癌之進展。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少哺乳動物之肝酶。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之肝酶(例如，血清ALT及/或AST含量)至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，肝酶之含量減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，肝酶之含量係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之肝酶之含量。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少哺乳動物之肝甘油三酯。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之肝甘油三酯至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些實例中，肝甘油三酯之含量減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實例中，肝甘油三酯之含量係相對於不利用FXR促效劑治療之哺乳動物之肝甘油三酯之含量。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。膽管癌

膽管癌為於個體之膽管中形成之一種癌症。雖然不清楚什麼引起導致此癌症之遺傳突變，但是風險因素包括原發性硬化性膽管炎、慢性肝病、及其他膽管問題。發炎及膽汁鬱積為形成膽管癌之關鍵因素。膽管癌藉由其於肝中之位置分類。肝內膽管癌(該等疾病之最不常見形式)於肝內之小膽管中開始。門周膽管癌(亦稱作Klatskin瘤)於門(其中兩個主要膽管連接及離開肝之區域)中開始。門周膽管癌為該疾病之最常見形式。膽管癌之其他形式稱作遠側膽管癌，其於肝外之膽管中開始。

膽汁酸可活化表皮生長因子受體(EGFR)及增強環氧酶2 (COX-2)表現。COX-2異常調節膽管癌之生長，增強細胞凋亡抗性，及積極調節促致癌信號路徑，諸如肝細胞生長因子、IL-6及EGFR，因此指示膽汁酸含量與膽管癌之發病率及進展之間之潛在聯繫。

FXR表現於膽管癌細胞中與健康膽管細胞相比下調。研究已顯示人類肝內膽管癌細胞與FXR促效劑奧貝膽酸(obeticholic acid)之培養物之治療可加強FXR於活體外表現。經FXR促效劑治療之膽管癌細胞顯示減少之增殖及增加之細胞凋亡。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑係用於治療哺乳動物之膽管癌。於一些實施例中，該膽管癌為肝內膽管癌。於一些實施例中，該膽管癌為門周膽管癌。於一些實施例中，該膽管癌為遠側膽管癌。於一些實施例中，經FXR促效劑治療減少膽管癌細胞之增殖至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。於一些實施例中，經FXR促效劑治療增加膽管癌細胞之細胞凋亡至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。於一些實施例中，經FXR促效劑治療增加膽管癌細胞之FXR表現至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。

於一個態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所揭示之FXR促效劑，單獨或與其他治療劑組合。於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為纖維化肝病、代謝性肝病、孤兒肝病或其任何組合。 胃腸疾病

於某些實施例中，本文中揭示治療或預防有需要個體之胃腸疾病之方法，其包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑。於一些實施例中，該胃腸疾病與肝病相關聯。於一些實施例中，該胃腸疾病與纖維化肝病相關聯。於一些實施例中，該胃腸疾病與代謝性肝病相關聯。於一些實施例中，該胃腸疾病為大腸激躁症候群(IBS)、大腸激躁症候群伴腹瀉(IBS-D)、大腸激躁症候群伴便秘(IBS-C)、混合型IBS (IBS-M)、未分亞型之IBS (IBS-U)或膽汁酸腹瀉(BAD)。於一些實施例中，該胃腸疾病為膽汁酸吸收不良、移植物抗宿主疾病、克羅恩氏病、發炎性腸病、壞死性小腸結腸炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、化療誘導之腸炎、胃食道逆流疾病(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、乳糜瀉、腸乳糜瀉、手術後發炎、胃腸癌形成或其任何組合。大腸激躁症候群

大腸激躁症候群(IBS)為包含腹痛及腸運動模式之變化之症狀之組合，其持續延長之時間段，通常幾年。IBS之原因仍不清楚；然而，認為腸運動問題、食物敏感性、遺傳因素、小腸細菌過度生長、及腸-腦軸問題具有潛在作用。於一些實例中，IBS伴隨腹瀉及分類為IBS伴腹瀉(IBS-D)。於一些實例中，IBS伴便秘及分類為IBS伴便秘(IBS-C)。於一些實例中，IBS伴隨腹瀉及便秘之交替模式及分類為混合型IBS (IBS-M)。於一些實例中，IBS不伴隨腹瀉或便秘及分類為未分亞型之IBS (IBS-U)。於一些實例中，IBS具有四個不同變型：IBS-D、IBS-C、IBS-M及IBS-U。

於一些實施例中，IBS之症狀由不同病狀模仿。於一些實施例中，糖消化不良、乳糜瀉、無乳糜瀉之麩質不耐受、胰外分泌不足、小腸細菌過度生長、顯微鏡性結腸炎或膽汁酸吸收不良(BAM)模擬IBS-D。於一些實施例中，肛門痙攣、骨盆底協同失調或直腸痙攣、或會陰下降症候群模擬IBS-C。於一些實施例中，某些病狀促進患有IBS之患者之症狀。於一些實施例中，某些病狀為患有IBS之患者之症狀之主要貢獻者。於一些實施例中，此等病狀之非限制性實例為：糖消化不良、乳糜瀉、無乳糜瀉之麩質不耐受、胰外分泌不足、小腸細菌過度生長、顯微鏡性結腸炎、膽汁酸吸收不良(BAM)、肛門痙攣、骨盆底協同失調或直腸痙攣、或會陰下降症候群。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之IBS或其變型中之任一者。於一些實例中，FXR促效劑減少哺乳動物之由IBS或其變型中之任一者引起之症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，IBS或其變型中之任一者減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。膽汁酸吸收不良

膽汁酸吸收不良(BAM)，亦稱作膽汁酸腹瀉(BAD)、膽汁酸誘導之腹瀉、膽汁溢出性或促膽汁性腸病、或膽鹽吸收不良，為其中膽汁酸於結腸中之存在引起腹瀉之病狀。BAM係由許多病狀，諸如克羅恩氏病、膽囊切除術、乳糜瀉、放射療法及胰疾病引起。於一些實例中，BAM係特發性。於一些實例中，BAM係由藥劑(甲福明(metformin))引起。

於一些實施例中，BAM係由膽汁酸之過度產生引起。膽汁酸合成由回腸激素纖維母細胞生長因子19 (FGF-19)負調節；FGF-19之低含量導致膽汁酸之增加。FXR活化促進FGF-19之合成，因此降低膽汁酸之含量。膽汁酸合成亦藉由血清7α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)含量(肝中膽汁酸合成之標誌物)調節。C4隨著FXR活化減少。更高C4含量及因此更高膽汁酸含量於BAM患者中見到。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療BAM包括增加血清FGF-19含量、減少血清C4含量、BAM之一或多種臨床症狀之改善或其組合。

於一些實施例中，血清FGF-19含量自基線增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。

於一些實施例中，血清C4含量自基線減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。

BAM之臨床症狀包括(但不限於)增加之糞便頻率、減少之糞便形式(例如，腹瀉)、腹痛及氣脹。

一或多種臨床症狀之改善係與對照相比。於一些實施例中，對照為不接受FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之個體。於一些實施例中，對照為不接受FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之全劑量之個體。於一些實施例中，對照為針對在接受FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之前之個體之基線。

於一些實施例中，一或多種臨床症狀之改善於每日投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽約2週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約24週、約26週、約52週、或超過約52週後獲得。

BAM之一或多種臨床症狀之改善包括糞便頻率減少、糞便形式改善、腹痛減少、氣脹減少或其組合。

於一些實施例中，糞便頻率減少包括少1次糞便/天、少2次糞便/天、少3次糞便/天、少4次糞便/天、少5次糞便/天、少6次糞便/天、或少超過6次糞便/天。

於一些實施例中，臨床症狀改善以按照Bristol糞便量表之糞便類型自基線之變化量測。該Bristol糞便量表為經設計以在根據漸增稀薄度在1至7之量表上將糞便分類的醫療輔助。

於一些實施例中，腹痛在WAP疼痛量表上自基線改善至少1點、至少2點、至少3點、至少4點、至少5點或超過5點。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之BAM。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以減少膽汁酸合成。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少膽汁酸含量。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以預防BAM。於一些實例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以減少哺乳動物之BAM症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，BAM減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，向該哺乳動物投與附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。 移植物抗宿主疾病 (GvHD)

移植物抗宿主疾病(GvHD)為於移植來自組織不相容供體(即，遺傳或免疫不同供體)之組織或細胞後產生之醫療併發症。捐贈組織或細胞(移植物)中之免疫細胞識別接受者(宿主)為外來及啟動免疫攻擊。產生GvHD之移植組織或細胞之非限制性實例為血液產品、幹細胞(諸如骨髓細胞)及器官。取決於症狀顯示或發展之位置，存在不同類型之GvHD；例如，皮膚GvHD、肝GvHD、眼GvHD、神經肌肉GvHD、泌尿生殖道GvHD及胃腸(GI)道GvHD。GI道GvHD之症狀包括吞嚥困難、吞嚥疼痛、體重損失、噁心、嘔吐、腹瀉及/或腹部絞痛。GI道GvHD導致黏膜脫落及嚴重腸發炎。膽管上皮細胞發炎對藉由細胞核受體，諸如糖皮質激素受體(GR)、FXR或過氧物酶體增殖物活化之受體(PPAR)控制係順從的。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之GvHD或GvHD之併發症。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之GI道GvHD或GI道GvHD之併發症。於一些實例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以減少哺乳動物之GI道GvHD或GI道GvHD之併發症至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，GI道GvHD或GI道GvHD之併發症減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以減少由GI道GvHD引起之腸發炎。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑減少由GI道GvHD引起之腸發炎約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。 發炎性腸病 (IBD) 發炎性腸病(IBD)為特徵在於影響結腸及小腸之發炎性病狀之組之自體免疫性疾病。潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病為發炎性腸病之主要類型。FXR活化於患有IBD之患者中減少。經由單獨或與本文中所揭示之附加治療劑組合投與本文中所揭示之FXR促效劑來增加FXR活性可預防及/或減少IBD之症狀。經由單獨或與本文中所揭示之附加治療劑組合投與本文中所揭示之FXR促效劑來增加FXR活性可減少IBD患者之腸發炎。於一些實施例中，FXR活化抑制發炎及保留發炎性腸病中之腸屏障。

於胃腸道中表現，已顯示FXR調節上皮細胞之間之緊密連接，其於維持腸道微生物組及黏膜之屏障中係關鍵的。於一些實施例中，FXR亦影響抗菌分子，該等分子藉由胃腸上皮細胞釋放以幫助調節腸道微生物組群。FXR之活化亦減少胃腸道中之膽汁酸產生及繼而減少膽汁酸之量。已知膽汁酸係促發炎性，可使腹瀉症狀惡化，及可影響腸道微生物組。於FXR敲除小鼠中之公開研究證明當暴露於化學刺激物，諸如TNBS (三硝基苯磺酸)中時結腸炎惡化。

公開研究亦顯示FXR活化可預防化學誘導之腸發炎，改善結腸炎症狀，抑制上皮滲透性及減少杯狀細胞損失。此外，FXR活化會抑制促發炎性細胞激素於小鼠結腸黏膜中活體內及於不同免疫細胞群體中離體產生。(RM Gadaleta等人，Gut . 2011年4月；60(4):463-72)。

於免疫介導之結腸炎之小鼠模型中評價化合物1，該模型與人類IBD相關，因為於此臨床前模型中損傷之主要機制涉及T-細胞介導之發炎。每週經由IP注射向小鼠投與化合物1 (口服；每日0.1 mg/kg、0.3 mg/kg或1 mg/kg)、媒劑(陰性對照)或抗IL-12/23抗體(陽性對照) 0.5 mg。於四週處理後，化合物1及抗IL-12/23抗體處理導致結腸組織學之統計上顯著改善。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之IBD。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以減少腸發炎。於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以預防IBD。於一些實例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以減少哺乳動物之IBD症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，IBD減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療UC包括增加血清FGF-19含量、減少血清C4含量、UC之一或多種臨床症狀之改善或其組合。

於一些實施例中，血清FGF-19含量自基線增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或超過90%。於一些實施例中，血清FGF-19含量自基線增加約100%或更多。

UC涉及直腸及其可以連續模式近側延伸以影響結腸之部分或整個結腸。活動性疾病之臨床顯示包括血性腹瀉(具有或不具有黏液)、緊迫感、下墜、腹痛、體重損失、發燒及不適。於患有廣泛或嚴重發炎之患者中，可導致穿孔之急性併發症(諸如嚴重出血及毒性巨結腸)可發生。與一般群體相比，於UC患者中存在結腸直腸癌之增加之風險。

活動性疾病爆發之短期治療目標為藉由減少活動性疾病之徵兆及症狀之嚴重度且達成其解決來提供患者之減輕。於達成此後，長期目標為減少隨後疾病爆發之頻率。於兩個治療階段(活動性疾病爆發之治療及長期治療)中，相關治療目標為影響疾病過程自身(藉由減少結腸之黏膜發炎)。

UC之一或多種臨床症狀之改善包括直腸出血減少、糞便頻率減少、糞便形式改善、結腸黏膜之內視鏡評價改善、腹痛減少、氣脹減少或其組合。於一些實施例中，UC之一或多種臨床症狀之改善係利用評分指數評估。評分指數包括(但不限於) UC-100評分、潰瘍性結腸炎內視鏡嚴重度指數(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity；UCEIS)、Robarts組織學指數(RHI)、Mayo評分(MS)、發炎性腸病調查表(IBDQ)。

於一些實施例中，複合UC-100評分係用於評估潰瘍性結腸炎之嚴重度。複合UC-100評分係利用下列公式獲得：1 + 16 × Mayo臨床糞便頻率分項分數[0至3] + 6 × Mayo臨床內視鏡分項分數[0至3] + 1 × Robarts組織病理學指數分數[0至33])，其範圍自1 (無疾病活動)至100 (嚴重疾病活動)。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療UC包括UC-100評分自基線至少1個點、至少2個點、至少3個點、至少4個點、至少5個點、至少6個點、至少7個點、至少8個點、至少9個點、至少10個點、至少11個點、至少12個點、至少13個點、至少14個點、至少15個點、至少16個點、至少17個點、至少18個點、至少19個點、至少20個點、至少21個點、至少22個點、至少23個點、至少24個點、至少25個點、至少26個點、至少27個點、至少28個點、至少29個點、至少30個點、至少31個點、至少32個點、至少33個點、至少34個點、至少35個點、至少36個點、至少37個點、至少38個點、至少39個點、至少40個點、至少41個點、至少42個點、至少43個點、至少44個點、至少45個點、至少46個點、至少47個點、至少48個點、至少49個點、至少50個點、或超過50個點之平均變化。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療UC包括總Mayo評分自基線至少1個點、至少2個點、至少3個點、至少4個點、至少5個點、至少6個點、至少7個點、至少8個點、至少9個點、至少10個點、或至少11個點之平均變化。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療UC包括部分Mayo評分自基線至少1個點、至少2個點、至少3個點、至少4個點、至少5個點、至少6個點、至少7個點、或至少8個點之平均變化。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療UC包括增加達成臨床反應之個體之比例。於一些實施例中，達成臨床反應之個體之比例增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或超過40%。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療UC包括增加達成臨床緩解之個體之比例。於一些實施例中，達成臨床反應緩解之個體之比例增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或超過40%。

於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療UC包括增加達成無皮質類固醇緩解之個體之比例。無皮質類固醇緩解通常經定義為在特定時間點於基線正在使用皮質類固醇之患者中之臨床緩解而無伴隨皮質類固醇。

於一些實施例中，臨床症狀改善係以按照Bristol糞便量表之糞便類型自基線之變化量測。Bristol糞便量表為經設計以在根據漸增稀薄度在1至7之量表上將糞便分類的醫療輔助。

於一個態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之胃腸疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所揭示之FXR促效劑。於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為壞死性小腸結腸炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、發炎性腸病、大腸激躁症候群、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、化療誘導之腸炎、胃-食管逆流疾病(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、乳糜瀉、腸乳糜瀉、手術後發炎、胃癌發生、移植物抗宿主疾病或其任何組合。於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為發炎性腸病。 胃腸癌

FXR主要於暴露於高含量膽酸之組織(諸如完整胃腸道、肝、膽管及膽囊)中表現。最近觀察注意到高脂飲食係與結腸癌發病率正相關。消耗高脂飲食與結腸腔中之膽汁酸之升高之含量(作為膽汁酸之增加之糞便排泄的結果)相關。消耗西方飲食之個體顯示糞便次級膽汁酸之升高之含量，正如診斷患有結腸癌之患者。升高之次級膽汁酸濃度對結腸上皮架構具有有害作用及通過多重機制，諸如DNA氧化損傷、發炎、NF-κB活化及增強之細胞增殖起作用。結果，可認為膽汁酸為為結腸直腸癌發展之腫瘤促進因子。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)係用於治療胃腸癌。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與附加治療劑組合用於治療胃腸癌。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)通過活化FXR來減慢或預防胃腸癌之進展。

於一些實施例中，該胃腸癌為肛門癌、結腸癌、食道癌、膽囊癌、膽道癌(biliary tract cancer)、肝癌、膽管癌(cholangiocarcinoma)、胰癌、腹膜癌、直腸癌、結腸直腸癌、小腸癌(small intestine cancer)、胃癌、胃腸間質瘤(GIST)、神經內分泌腫瘤(NET)或小腸癌(small bowel cancer)。於一些實施例中，該胃腸癌為結腸直腸癌。腎病

於某些實施例中，本文中揭示治療有需要個體之腎病之方法，其包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及附加治療劑。於一些實施例中，該腎病與肝病相關聯。於一些實施例中，該腎病與纖維化肝病相關聯。於一些實施例中，該腎病與代謝性肝病相關聯。於一些實施例中，該腎病與代謝性病狀，諸如(但不限於)糖尿病、代謝症候群、NAFLD、胰島素抗性、脂肪酸代謝病症及膽汁鬱積相關聯。於一些實施例中，該腎病為糖尿病性腎病、與纖維化相關聯之腎病、與纖維化不相關聯之腎病、腎纖維化或其任何組合。於一些實施例中，該腎病與小管間質性腎炎/腎病變相關聯。於一些實施例中，該腎病與腎小球性腎炎/腎病變相關聯。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)係用於治療小管間質性腎炎/腎病變及/或腎小球性腎炎/腎病變。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)係用於治療小管間質性腎炎/腎病變。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)係用於治療腎小球性腎炎/腎病變。

於一些實施例中，該小管間質性腎炎/腎病變為藥物誘導之小管間質性腎炎/腎病變、毒素誘導之小管間質性腎炎、輻射誘導之小管間質性腎炎、缺血誘導之小管間質性腎炎或特發性小管間質性腎炎。

於一些實施例中，該腎小球性腎炎/腎病變為IgA腎病、局部區段性腎小球硬化、最小變化腎小球性腎炎、藥物誘導之腎小球性腎炎、感染誘導(鏈球菌後)之腎小球性腎炎、血管炎誘導之腎小球性腎炎、或繼發於全身性疾病(包括(但不限於)澱粉樣變性及全身性紅斑狼瘡)之腎小球性腎炎。糖尿病性腎病

於一些實施例中，促進腎病之因素包括高脂血、高血壓、高血糖及蛋白尿，其所有導致對腎之進一步損傷及進一步刺激細胞外基質沉積。此外，葡萄糖之調節異常導致刺激細胞激素釋放及上調細胞外基質沉積。不管主要原因，對腎之損害可導致腎纖維化及伴隨腎功能喪失。

糖尿病性腎病為特徵在於腎之小球損傷之腎病。糖尿病促進反應性氧物質之過度產生，其導致腎病症候群及腎小球結疤。隨著糖尿病性腎病進展，腎小球過濾屏障(GFB)越來越被損壞及因此，血液中之蛋白質洩漏通過該屏障及於鮑曼氏(Bowman’s)空間中累積。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之糖尿病性腎病。於一些實例中，FXR促效劑及附加治療劑減少哺乳動物之糖尿病性腎病症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，糖尿病性腎病減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。腎纖維化

腎纖維化之特徵在於纖維母細胞之活化及細胞外基質或結蹄組織於腎中之過量沉積，其為慢性腎病之標誌。FXR於保護免於腎纖維化中起著重要作用。FXR之活化抑制腎纖維化及減少細胞外基質蛋白於腎中之累積。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)係用於治療與腎纖維化相關聯之疾病或病狀。腎纖維化可自各種疾病及對腎之損害產生。此等疾病及損害之實例包括慢性腎病、代謝症候群、膀胱輸尿管逆流、小管間質性腎纖維化、IgA腎病、糖尿病(包括糖尿病性腎病)、奧爾波氏(Alport)症候群、HIV相關聯之腎病、結果腎小球性腎炎(GN) (包括但不限於局部區段性腎小球硬化及膜性腎小球腎炎)、腎小球膜毛細血管GN及結果間質纖維化及腎小管萎縮(IFTA)，包括(但不限於)急性腎損傷(AKI)後之恢復、急性阻塞性腎病及藥物誘導之腎纖維化。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之腎纖維化。於一些實例中，FXR促效劑及附加治療劑減少哺乳動物之腎纖維化症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，腎纖維化減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

於一個態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之腎疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所揭示之FXR促效劑。於一些實施例中，該腎疾病或病狀為糖尿病性腎病、與纖維化相關聯之腎病、與纖維化不相關聯之腎病、腎纖維化、與代謝性疾病相關聯之腎病、慢性腎病、多囊性腎病、急性腎病或其任何組合。發炎

於某些實施例中，本文中揭示治療或預防有需要個體之發炎之方法，其包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及附加治療劑。於一些實施例中，該附加治療劑為抗纖維化治療劑、抗發炎劑、代謝治療劑、抗發炎劑或本文中所述之其他治療劑中之任一者。

於一些實施例中，該發炎為肝發炎。於一些實施例中，該肝發炎為急性肝炎、慢性肝炎、或猛爆性肝炎。於一些實施例中，該肝發炎為病毒性肝炎、細菌性肝炎、寄生蟲性肝炎、毒物及藥物誘導之肝炎、酒精性肝炎、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新生兒肝炎或缺血性肝炎。於一些實施例中，該病毒性肝炎為A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎或E型肝炎。於一些實施例中，該肝發炎伴隨纖維化肝病或代謝性肝病。

於一些實施例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合用於治療哺乳動物之發炎或發炎性病狀。於一些實例中，本文中所揭示之FXR促效劑與如本文中所揭示之另一治療劑組合使用以減少哺乳動物之發炎或發炎性病狀之症狀至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或更多。於一些情況下，發炎或發炎性病狀減少約5%至約50%、約5%至約25%、約10%至約20%、或約10%至約30%。於一些實施例中，該附加治療劑為抗發炎劑、代謝劑或抗纖維化劑。

於一個態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之發炎性病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所揭示之FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，該發炎性病狀包括肝發炎、腎發炎、胃腸發炎或其任何組合。FXR 促效劑

於一個態樣中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑具有非膽汁酸化學結構。於一些實施例中，當向哺乳動物投與時，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑具有持續暴露。於一些實施例中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑具有與FXR之連續標靶接合。於一些實施例中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑適用於每日一次口服給藥。於一些實施例中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑具有非膽汁酸化學結構，持續暴露與連續標靶接合，且適用於每日一次口服給藥。

於一些實施例中，用於本文中所述實施例中之任一者中之FXR促效劑為具有下列化合物1結構之化合物：

化合物1 或其醫藥上可接受之鹽。

化合物1亦稱作「3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯」。其他名字可係已知。

奧貝膽酸(OCA)為含有膽汁酸化學結構之FXR促效劑。於公開之臨床研究中，OCA已證明作為FXR促效劑之臨床功效，但是與在較高投與劑量下之不利副作用(諸如搔癢、增加之LDL膽固醇及肝毒性)相關聯。於一些實施例中，於評估FXR促效劑結合至FXR之適宜活體外檢定中，化合物1證明較OCA至少30倍更強效。於一些實施例中，化合物1之增加之效能指示相對於OCA之更寬潛在治療窗。

於一些實施例中，化合物1於臨床前動物模型中基於藥物動力學及藥效動力學標誌物顯示持續FXR接合。於一些實施例中，化合物1證明持續FXR接合，其允許化合物1之每日一次給藥。

於一些實施例中，於評估此活性之適宜檢定中，化合物1證明可忽略或不抑制細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)，一種肝中藥物代謝酶。

化合物1之合成述於2019年9月17日申請之美國專利申請案第16/573,993號及2019年9月17日申請之國際申請案第PCT/US2019/051603號。

於一些實施例中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑具有非膽汁酸化學結構。於一些實施例中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑具有膽汁酸化學結構。

於一些實施例中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑為化合物1或其醫藥上可接受之鹽；奧貝膽酸或其醫藥上可接受之鹽(Intercept)；西洛弗索(cilofexor)或其醫藥上可接受之鹽(Gilead)；EDP-305或其醫藥上可接受之鹽(Enanta)；曲匹弗索(tropifexor)或其醫藥上可接受之鹽(Novartis)；EYP001或其醫藥上可接受之鹽(Enyo)；LMB673或其醫藥上可接受之鹽(Novartis)；TERN-101或其醫藥上可接受之鹽(Terns)；AGN-242266或其醫藥上可接受之鹽(Allergan)。於一些實施例中，用於本文中所述方法中之任一者中之FXR促效劑為西洛弗索或其醫藥上可接受之鹽；EDP-305或其醫藥上可接受之鹽；曲匹弗索或其醫藥上可接受之鹽；EYP001或其醫藥上可接受之鹽；LMB673或其醫藥上可接受之鹽；TERN-101或其醫藥上可接受之鹽；AGN-242266或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該FXR促效劑為非沙明(fexaramine)或其醫藥上可接受之鹽。某些術語

本文中所用之節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。

除非另有指定，否則本申請案中所用之下列術語具有以下給定之定義。術語「包含(including)」以及其他形式，諸如「包含(include/includes/included」之使用非限制性。

如本文中所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對正在治療之哺乳動物之一般健康不具有持續有害影響。

如本文中所用，術語「調節」意指與標靶直接或間接相互作用以便改變標靶之活性，包括(僅舉例而言)增強標靶之活性、抑制標靶之活性、限制標靶之活性或延伸標靶之活性。

如本文中所用，術語「調節劑」係指與標靶直接或間接相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。於一些實施例中，調節劑為促效劑。

如本文中所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及類似者係指用於使化合物或組合物能遞送至生物作用之所需位點之方法。此等方法包括(但不限於)口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉利用本文中所述化合物及方法採用之投與技術。於一些實施例中，本文中所述化合物及組合物經口投與。

如本文中所用，術語「共同投與」或類似者意指包含向單個患者投與所選治療劑及意欲包含治療方案，其中藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與藥劑。

如本文中所用，術語「有效量」或「治療上有效量」係指正在投與之藥劑或化合物之足夠量，其將在一定程度上減輕正在治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者。結果包括減少及/或減輕疾病之徵兆、症狀或原因，或生物系統之任何其他所需改變。例如，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。於任何個別情況下之適宜「有效」量視情況使用諸如劑量遞增研究之技術確定。

如本文中所用，術語「增強(enhance/enhancing)」意指增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強」係指在效能或持續時間方面增加或延長其他治療劑對系統之效應之能力。如本文中所用，「增強有效量」係指適當增強所需系統中之另一治療劑之效應的量。

如本文中所用，術語「醫藥組合」意指自將超過一種活性成分混合或組合產生及包含活性成分之固定及非固定組合二者之產品。術語「固定組合」意指活性成分(例如，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔劑均以單一實體或劑量之形式向患者同時投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔劑作為單獨實體同時、合併或依序向患者投與無特定介入時間限制，其中此投與提供兩種化合物於患者體內之有效含量。後者亦適用於混合療法，例如，投與三種或更多種活性成分。

術語「個體」或「患者」包含哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩)及其他類人猿及猴物種。於一個態樣中，該哺乳動物為人類。

如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防上及/或治療上減輕、減少或改善疾病或病狀之至少一種症狀，預防另外症狀，抑制疾病或病狀，例如，抑制疾病或病狀之發展，減輕疾病或病狀，引起疾病或病狀之消退，停止疾病或病狀之進展，減輕由疾病或病狀引起之狀況，或停止疾病或病狀之症狀。

術語「約(about/approximately)」意指於特定值之可接受之誤差範圍內，如由一般技術者所測定，其將部分取決於該值如何量測或測定，例如，量測系統之限制。於本申請案及申請專利範圍中描述特定值之情況下，除非另有指定，否則術語「約」應假設為意指平均值，特定值之可接受誤差範圍。醫藥組合物

醫藥組合物係以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之活性成分調配，該等活性成分促進活性化合物加工成醫藥上使用之製劑。適當調配物係取決於所選投與途徑。本文中所述之醫藥組合物之概述見於(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，此揭示內容以引用的方式併入本文中。

於一些實施例中，本文中所述之醫藥組合物係非經腸或經腸投與。本文中所述組合物之投與受使化合物能遞送至作用位點之任何方法影響。此等方法包括(但不限於)經由腸投與途徑(包括口服、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑或直腸灌腸劑)，及非經腸投與途徑(注射或輸注，包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌肉內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)之遞送，雖然最適宜途徑取決於(例如)接受者之病狀及病症。於一些實施例中，本文中所述之醫藥組合物係經口投與。

於一些實施例中，本文中所述之醫藥組合物係呈粉末、錠劑、膠囊、懸浮液、液體、分散液、溶液或乳液之形式。

於一些實施例中，適用於口服投與之醫藥組合物以離散單位，諸如各含有預定量之活性成分之膠囊、丸劑或錠劑；以粉末或顆粒；以含於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或以水包油液體乳液或油包水液體乳液呈現。

經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製得之推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。錠劑藉由壓縮或模製，視情況利用一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑係藉由將呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之活性成分於適宜機器中壓縮來製備。模製錠劑係藉由將利用惰性液體稀釋劑弄濕之成粉末之化合物的混合物於適宜機器中模製來製備。於一些實施例中，該等錠劑經包衣或刻痕及經調配以便提供其中活性成分之緩慢或可控釋放。用於口服投與之所有調配物應以適用於此投與之劑量。推入配合膠囊含有活性成分與填料(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之混合物。於軟膠囊中，活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。於一些實施例中，添加穩定劑。利用適宜塗料提供糖衣丸核。出於此目的，使用濃縮糖溶液，其視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。於一些實施例中，將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸塗料中以識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。

於一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由注射(例如，團式注射或連續輸注)之非經腸投與。於一些實施例中，用於注射之調配物係以單位劑型(例如，以安瓿或多劑量容器)呈現，具有添加之防腐劑。於一些實施例中，該等組合物採用此等形式，如含於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，及含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。於一些實施例中，該等組合物以單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)呈現，及以粉末形式或在僅需要在使用之前立即添加無菌液體載劑(例如，鹽水或無菌無熱原水)之冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。於一些實施例中，臨時注射溶液及懸浮液自先前所述類型之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。

於一些實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物包括含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及致使調配物與意欲接受者之血液等滲之溶質之活性化合物的水性及非水性(油性)無菌注射溶液；及包含懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。適宜親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。於一些實施例中，水性注射懸浮液含有增加懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或聚葡糖。於一些實施例中，視情況，該懸浮液含有適宜穩定劑或增加化合物之溶解度以允許製備高度濃縮溶液之劑。

於一些實施例中，醫藥組合物亦經調配為儲積製劑。於一些實施例中，此等長效調配物藉由移植(例如經皮下或經肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。因此，例如，化合物係利用適宜聚合或疏水性材料(例如，呈含於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂，或呈微溶衍生物，例如，呈微溶鹽調配。

應瞭解，於一些實施例中，除了以上特別提及之成分外，考慮到所討論之調配物之類型，本文中所述之化合物及組合物包含此項技術中習知之其他劑。例如，於一些實施例中，適用於口服投與之本文中所述之化合物及組合物包含調味劑。給藥方法及治療方案

於一個實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)係用於製備用於治療或預防哺乳動物之本文中所述疾病或病狀中之任一者的藥劑。治療需要此治療之哺乳動物之本文中所述疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療上有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物，該等醫藥組合物包含FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)、活性代謝物、前藥。

於某些實施例中，投與含有本文中所述之該(等)化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。於某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀中之至少一者的量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。用於此用途之有效量取決於疾病或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。治療上有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法測定。

於預防性應用中，向易感或原本具有特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與含有FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之組合物。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時，用於此用途之有效量將取決於疾病之嚴重度及過程、病症或病狀、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。於一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷正在治療及目前緩解之疾病之至少一個症狀之哺乳動物投與包含FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀之復發。

於患者之病狀不改善的某些實施例中，在醫生之裁量後，長期投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)，即，持續延長之時間段，包括整個患者生命之持續時間以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。

於患者之狀態確實改善的某些實施例中，暫時減少或暫時停止正在投與之藥物之劑量持續某個時間長度(即，「藥物假期」)。於特定實施例中，藥物假期之長度係介於約2天與約1年之間，包括(僅舉例而言)約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約10天、約12天、約15天、約20天、約28天或超過約28天。藥物假期期間之劑量減少為(僅舉例而言)約10%至100%，包括(僅舉例而言)約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%及約100%。

一旦患者之病狀之改善發生，若必要，則投與維持劑量。隨後，於特定實施例中，減少投與劑量或頻率或二者(作為症狀之函數)至保持改善之疾病、病症或病狀之水平。然而，於某些實施例中，患者在症狀之復發後需要長期間歇治療。

於一個態樣中，向需要FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之療法之人類每日投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，每天一次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，每天兩次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，每隔一天投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，每週兩次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。

於一些實例中，每天一次、每天兩次或更多次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實例中，每天兩次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，每日、每天、每隔一天、每週5天、每週一次、每隔一週、每月2週、每月3週、每月一次、每月兩次、每月三次或更多次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，每日兩次(例如，早上及晚上)投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、18個月、2年、3年、4年、5年、10年、或更長時間。於一些實施例中，每日兩次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)持續至少或約1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間。於一些實施例中，每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次或每日超過四次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)持續至少或約1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間。

一般而言，用於治療人類之本文中所述疾病或病狀所採用之FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之劑量通常於約0.01 mg/kg至約10 mg/kg體重/劑量之範圍內。於一個實施例中，所需劑量以單一劑量或以同時(或歷時短時間段)或以適宜間隔投與之分開劑量方便呈現，例如，以每天兩個、三個、四個或更多個分劑量。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)以每天一次同時(或歷時短時間段)投與之分開劑量方便呈現。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)以每天兩次以相等比率投與之分開劑量方便呈現。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)以約0.01 mg/kg至約10 mg/kg體重/劑量之劑量向人類經口投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)以連續給藥時程表向人類投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)以連續每日給藥時程表向人類投與。

術語「連續給藥時程表」係指以規則間隔投與特定治療劑。於一些實施例中，連續給藥時程表係指以規則間隔投與特定治療劑而無來自特定治療劑之任何藥物假期。於一些其他實施例中，連續給藥時程表係指以週期投與特定治療劑。於一些其他實施例中，連續給藥時程表係指以藥物投與之週期接著來自特定治療劑之藥物假期(例如，洗出期或不投與藥物時之其他此時間段)投與特定治療劑。例如，於一些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次、每週七次、每隔一天、每三天、每四天投與治療劑，每日持續一週，接著一週不投與治療劑，每日持續兩週，接著一或兩週不投與治療劑，每日持續三週，接著一週、兩週或三週不投與治療劑，每日持續四週，接著一週、兩週、三週或四週不投與治療劑，每週投與治療劑，接著一週不投與治療劑，或每兩週投與治療劑，接著兩週不投與治療劑。於一些實施例中，每日投與為每天一次。於一些實施例中，每日投與為每天兩次。於一些實施例中，每日投與為每天三次。於一些實施例中，每日投與為每天大於三次。

術語「連續每日給藥時程表」係指在每天大致相同時間每天投與特定治療劑。於一些實施例中，每日投與為每天一次。於一些實施例中，每日投與為每天兩次。於一些實施例中，每日投與為每天三次。於一些實施例中，每日投與為每天大於三次。

於一些實施例中，每天一次投與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之量。

於某些實施例中，其中未觀察到人類之疾病或病狀之狀態的改善，增加FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之每日劑量。於一些實施例中，將每天一次給藥時程表改成每天兩次給藥時程表。於一些實施例中，採用每天三次給藥時程表增加投與之FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之量。於一些實施例中，增加藉由吸入之投與之頻率以提供更多定期重複高C_max 含量。於一些實施例中，增加投與頻率以提供維持或更多定期暴露於FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。於一些實施例中，增加投與頻率以提供更多定期重複高Cmax含量且提供維持或更多定期暴露於FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。

於上述態樣中之任一者中，為包含有效量之FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之單一投與之另外實施例，包含另外實施例，其中(i)每天一次；或(ii)歷時一天跨度多次投與該FXR促效劑。

於上述態樣中之任一者中，為包含有效量之FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之多重投與之另外實施例，包含另外實施例，其中(i)連續或間歇投與FXR促效劑：以單一劑量；(ii)多重投與之間之時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與FXR促效劑；(iv)每12小時向哺乳動物投與FXR促效劑；(v)每24小時向哺乳動物投與FXR促效劑。於另外或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中暫時停止FXR促效劑之投與或暫時減少正在投與之FXR促效劑之劑量；在藥物假期結束時，恢復FXR促效劑之給藥。於一個實施例中，藥物假期之長度自2天變成1年。

一般而言，用於向人類投與之FXR促效劑之適宜劑量將於約0.01 mg/kg/天至約25 mg/kg/天之範圍內(例如，約0.2 mg/kg/天、約0.3 mg/kg/天、約0.4 mg/kg/天、約0.5 mg/kg/天、約0.6 mg/kg/天、約0.7 mg/kg/天、約0.8 mg/kg/天、約0.9 mg/kg/天、約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約20 mg/kg/天或約25 mg/kg/天)。或者，用於向人類投與之FXR促效劑之適宜劑量將於約0.01 mg/天至約1000 mg/d天；約1 mg/天至約400 mg/天；或約1 mg/天至約300 mg/天之範圍內。於其他實施例中，用於向人類投與之FXR促效劑之適宜劑量將為約1 mg/天、約2 mg/天、約3 mg/天、約4 mg/天、約5 mg/天、約6 mg/天、約7 mg/天、約8 mg/天、約9 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天、約45 mg/天、約50 mg/天、約55 mg/天、約60 mg/天、約65 mg/天、約70 mg/天、約75 mg/天、約80 mg/天、約85 mg/天、約90 mg/天、約95 mg/天、約100 mg/天、約125 mg/天、約150 mg/天、約175 mg/天、約200 mg/天、約225 mg/天、約250 mg/天、約275 mg/天、約300 mg/天、約325 mg/天、約350 mg/天、約375 mg/天、約400 mg/天、約425 mg/天、約450 mg/天、約475 mg/天或約500 mg/天。於一些實施例中，每天超過一次(例如，每天兩次、三次、四次或更多次)投與劑量。

於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約1 mg/天至約300 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約5 mg/天至約150 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約5 mg/天至約100 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約5 mg/天至約80 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約5 mg/天至約50 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約150 mg/天至約300 mg/天、約150 mg/天至約250 mg/天、或約150 mg/天至約200 mg/天。於一些實施例中，每天一次投與劑量。於一些實施例中，每天超過一次(例如，每天兩次、三次、四次或更多次)投與劑量。於一些實施例中，以上所提及之量係指化合物1之量。

於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約1 mg/天、約2 mg/天、約3 mg/天、約4 mg/天、約5 mg/天、約6 mg/天、約7 mg/天、約8 mg/天、約9 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天、約45 mg/天、約50 mg/天、約55 mg/天、約60 mg/天、約65 mg/天、約70 mg/天、約75 mg/天、約80 mg/天、約85 mg/天、約90 mg/天、約95 mg/天、約100 mg/天、約125 mg/天或約150 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約1 mg/天、約2 mg/天、約3 mg/天、約4 mg/天、約5 mg/天、約6 mg/天、約7 mg/天、約8 mg/天、約9 mg/天、約10 mg/天、約12 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天或約25 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約1 mg/天、約2 mg/天、約3 mg/天、約4 mg/天、約5 mg/天或約6 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約3 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約6 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約9 mg/天。於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約12 mg/天。於一些實施例中，每天一次投與劑量。於一些實施例中，每天超過一次(例如，每天兩次、三次、四次或更多次)投與劑量。於一些實施例中，以上所提及之量係指化合物1之量。

於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天、約45 mg/天、約50 mg/天、約55 mg/天、約60 mg/天、約65 mg/天、約70 mg/天、約75 mg/天、約80 mg/天、約85 mg/天、約90 mg/天、約95 mg/天、約100 mg/天、約125 mg/天或約150 mg/天。於一些實施例中，每天一次投與劑量。於一些實施例中，每天超過一次(例如，每天兩次、三次、四次或更多次)投與劑量。於一些實施例中，以上所提及之量係指化合物1之量。

於一些實施例中，用於向人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量為約150 mg/天、約155 mg/天、約160 mg/天、約165 mg/天、約170 mg/天、約175 mg/天、約180 mg/天、約185 mg/天、約190 mg/天、約195 mg/天、約200 mg/天、約205 mg/天、約210 mg/天、約215 mg/天、約220 mg/天、約225 mg/天、約230 mg/天、約235 mg/天、約240 mg/天、約245 mg/天、約250 mg/天、約255 mg/天、約260 mg/天、約265 mg/天、約270 mg/天、約275 mg/天、約280 mg/天、約285 mg/天、約290 mg/天、約295 mg/天或約300 mg/天。於一些實施例中，每天一次投與劑量。於一些實施例中，每天超過一次(例如，每天兩次、三次、四次或更多次)投與劑量。於一些實施例中，以上所提及之量係指化合物1之量。

於一些實施例中，呈劑型之活性劑之每日劑量或量高於或低於本文中所指定之範圍，基於關於個別治療方案之許多變量。於各種實施例中，每日及單位劑量取決於許多變量改變，該等變量包括(但不限於)待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之要求、正在治療之疾病或病狀之嚴重度、人類之身份(例如，體重)、及投與之特定附加治療劑(若適用)、及實務者之判斷。

此等治療方案之毒性及治療功效藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序測定，包括(但不限於) LD₅₀ 及ED₅₀ 之測定。毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數及將其表示為LD₅₀ 與ED₅₀ 之間之比率。於某些實施例中，獲自細胞培養檢定及動物研究之資料係用於調配用於哺乳動物(包括人類)之治療上有效每日劑量範圍及/或治療上有效單位劑量。於一些實施例中，FXR促效劑之每日劑量位於循環濃度之範圍內，該等循環濃度包含具有最小毒性之ED₅₀ 。於某些實施例中，取決於採用之劑型及利用之投與途徑，每日劑量範圍及/或單位劑量於此範圍內變化。

於公開之臨床試驗中，OCA已顯示針對NAS及纖維化改善二者藉由肝活組織檢查量測之證明之臨床效益。然而，與OCA相關聯之搔癢限制於臨床試驗中使用更高劑量。此外，OCA特徵在於增加之LDL膽固醇及肝毒性之不利效應，其亦限制使用更高劑量。

於一些實施例中，向個體投與FXR促效劑引起搔癢。於一些實施例中，與FXR促效劑投與相關聯之搔癢在連續投與FXR促效劑下變得不嚴重或解決。於一些實施例中，與FXR促效劑投與相關聯之搔癢為劑量相關。於一些實施例中，最小化及/或解決與FXR促效劑投與相關聯之搔癢包括滴定投與之FXR促效劑之劑量。

於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽經由滴定時程表投與。於一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽經由滴定時程表投與以最小化與化合物1或其醫藥上可接受之鹽之投與相關聯之不良事件。於一些實施例中，利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽滴定使：個體能耐受化合物1或其醫藥上可接受之鹽；最小化與化合物1或其醫藥上可接受之鹽之投與相關聯之不良事件；最大化化合物1或其醫藥上可接受之鹽之最佳劑量向個體投與及耐受的可能性；或其組合。於一些實施例中，滴定包括向上滴定。

如本文中所用，若化合物之劑量向個體投與不導致不可接受之不良事件或不可接受之不良事件之組合，則稱該個體「耐受」該劑量。熟習此項技術者應瞭解，耐受為主觀量度及可對一名患者耐受者可對不同患者不耐受。例如，一個個體不可耐受搔癢，然而第二個個體可發現輕微搔癢耐受，但是不可耐受中度搔癢，然而第三個個體能耐受中度搔癢，但是不耐受嚴重搔癢。

如本文中所用，「不良事件」為與利用化合物1或其醫藥上可接受之鹽治療相關聯之不幸醫療事件。於一些實施例中，不良事件為搔癢。

如本文中所用，「最佳劑量」係指對特定個體之需求最佳化之治療劑量及為化合物1之最高劑量，或與化合物1之最高劑量等效之其醫藥上可接受之鹽之劑量，其引起個體之生物或醫療反應，該反應正在被尋找及可由個體耐受，如由個體所測定，視情況諮詢個體之健康護理實務者。

如本文中所用，化合物之「向上滴定」係指增加化合物之量直至個體不耐受所增加之量。向上滴定可以一或多個劑量增量達成，該等增量可係相同或不同。於一些實施例中，該方法包括每日一次以初始劑量投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽持續初始時間段，接著之後每日一次向上滴定至化合物1或其醫藥上可接受之鹽之更高劑量。於一些實施例中，該初始時間段包括一天、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週。於一些實施例中，重複此循環直至達成最佳劑量。

於一些實施例中，該滴定方法包括每日一次以初始劑量投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽持續約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週或約8週，接著之後每日一次向上滴定至化合物1或其醫藥上可接受之鹽之更高劑量。於一些實施例中，重複此循環直至達成最佳劑量。基於生物標誌物檢測之治療

於一些實施例中，包含至少一種FXR促效劑之醫藥組合物之投與係基於患者之循環FGF-19含量或基於組織之FGF-19含量。於一些實施例中，包含至少一種FXR促效劑及附加治療劑之組合之醫藥組合物之投與係基於患者之血清C4 (7α-羥基-4-膽烯-3-酮)含量。於一些實施例中，包含至少一種FXR促效劑及附加治療劑之組合之醫藥組合物之投與係基於患者之血清膽汁酸含量。於一些實施例中，包含至少一種FXR促效劑及附加治療劑之組合之醫藥組合物之投與係基於患者之糞便膽汁酸含量。於一些實施例中，該附加治療劑為抗纖維化治療劑、抗發炎劑、代謝治療劑、抗發炎劑、或本文中所述之其他治療劑中之任一者。於一些實施例中，向具有異常FGF-19、C4 (7α-羥基-4-膽烯-3-酮)或膽汁酸含量之患者投與含有本文中所述之組合療法之組合物。於一些實施例中，向具有異常FGF-19、C4 (7α-羥基-4-膽烯-3-酮)或膽汁酸含量之患者投與含有本文中所述之組合療法之組合物用於治療本文中所述之疾病或病狀中之任一者。作為預測 NASH 患者中對 FXR 療法之臨床反應之標誌物的肝脂肪含量

當評價針對NASH之治療形式時，證明跨發炎、球囊擴張及纖維化之顯著臨床受益具有挑戰性。臨床試驗之功效通常藉由顯示NAS之改善或解決或纖維化之逆轉來證明。此等終點二者之明確評估通常需要肝活組織檢查；然而，非侵入性成像及生物標誌物越來越多地用於評估，因為其與肝活組織檢查之發現結果相關。若干研究已顯示，藉由非侵入性成像量測之患者之肝脂肪自基線減少至少30%係與肝活組織檢查之臨床改善相關。因此，通常使用於早期NASH臨床試驗中使用非侵入性成像以評價肝脂肪變化。

對開發可幫助指導NASH之治療策略之可用診斷性測試存在需求，該等策略包括投與FXR促效劑。於一些實施例中，精確評估包含FXR促效劑之NASH治療策略提供有用資訊，諸如(但不限於)：患者對FXR促效劑之反應；利用FXR促效劑治療NASH之適當性；利用FXR促效劑可能之最大效應；針對最大效應所需之FXR促效劑之劑量；所需FXR促效劑之劑量調整；利用FXR促效劑之療法之持續時間；及/或組合療法是否於個別患者中所需。對FXR促效劑之反應之早期預測可幫助指導利用FXR促效劑之長期治療策略。

於一些實施例中，使用磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)之肝脂肪含量(LFC)測量係用於預測利用FXR促效劑治療之NASH患者長期之肝脂肪含量變化之量級。於一些實施例中，LFC變化為對利用FXR促效劑治療之反應之重要預測因素。於一些實施例中，使用磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)之肝脂肪含量(LFC)測量之變化與接受者操作特徵下面積(AUC)分析組合係用於預測利用FXR促效劑治療之NASH患者長期之LFC變化。於一些實施例中，該FXR促效劑為本文中所述之FXR促效劑。於一些實施例中，該FXR促效劑為化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，於利用FXR促效劑治療約4週後肝脂肪含量(LFC)減少精確預測於利用FXR促效劑治療約12週後觀察到之肝脂肪含量(LFC)減少。於一些實施例中，在約12週時預測之LFC減少至少與在治療約4週時觀察到之LFC減少一樣多。於一些實施例中，在約12週時預測之LFC減少大於在治療約4週時觀察到之LFC減少。於一些實施例中，利用FXR促效劑治療包括FXR促效劑之連續每日給藥。於一些實施例中，該FXR促效劑為本文中所述之FXR促效劑。於一些實施例中，該FXR促效劑為化合物1或其醫藥上可接受之鹽。組合療法

於某些實例中，適宜投與本文中所述之至少一種FXR促效劑或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合。

於一個實施例中，本文中所述化合物中之一者之治療有效性藉由投與佐劑增強(即，佐劑自身具有最小治療效益，但是與另一治療劑組合，對患者之總體治療效益增強)。或，於一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文中所述化合物中之一者與亦具有治療效益之另一藥劑(其亦包含治療方案)增加。

於一個特定實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽及該第二治療劑調節正在治療之疾病、病症或病狀之不同態樣，從而提供較單獨投與任一治療劑更大總體效益。

於任一情況下，不管正在治療之疾病、病症或病狀，於一些實施例中，患者所經歷之總體效益為兩種治療劑之加成或患者經歷協同效益。

於某些實施例中，當本文中所揭示之化合物與一或多種附加劑(諸如附加藥物、佐劑或類似者)組合投與時，本文中所揭示化合物之不同劑量將於調配醫藥組合物中及/或於治療方案中利用。用於組合治療方案之藥物及其他劑之劑量視情況藉由與上文中針對活性自身所闡述之彼等相似之方式測定。此外，本文中所述之預防/治療方法包括使用節拍式給藥，即，提供更頻繁更低劑量以最小化毒性副作用。於一些實施例中，組合治療方案包括治療方案，其中本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與在利用本文中所述之第二劑治療之前、期間或之後開始，及繼續直至利用第二劑治療期間或於終止利用第二劑治療後之任何時間。其亦包括治療，其中本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽及組合使用之第二劑同時或在不同時間及/或在治療期期間以減少或增加間隔投與。組合治療進一步包括週期性治療，其在各種時間開始及停止以幫助患者之臨床管理。

針對本文中所述之組合療法，共同投與之化合物之劑量取決於採用之共治療劑之類型、採用之特定治療劑、正在治療之疾病或病狀等等變化。於另外實施例中，當與一或多種其他治療劑共同投與時，本文中所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。

於組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文中所述化合物中之一者)以任何順序或甚至同時投與。若投與係同時，則多種治療劑(僅舉例而言)以單一統一形式或以多種形式(例如，呈單一丸劑或呈兩個分開丸劑)提供。

本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽以及組合療法在疾病或病狀發生之前、期間或之後投與，及投與含有化合物之組合物之時間變化。因此，於一個實施例中，本文中所述化合物係用作預防劑及向具有發展病狀或疾病之傾向之哺乳動物連續投與以預防該疾病或病狀之發生。於另一實施例中，該等化合物及組合物在症狀發作期間或於症狀發作後儘快向哺乳動物投與。

於預防性應用中，含有本文中所述之組合療法之組合物向易感或原本具有特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當於患者中使用時，針對此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。於一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷正在治療之疾病之至少一種症狀及目前緩解之哺乳動物投與包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀之復發。

於某些實施例中，本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑以較FXR促效劑或附加治療劑作為單藥療法劑正常投與之劑量更低劑量投與。於某些實施例中，本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑以較FXR促效劑或附加治療劑正常投與之劑量更低劑量投與以證明功效。於某些實施例中，當與本文中所述之附加治療劑組合投與時，FXR促效劑以較其作為單藥療法劑正常投與之劑量更低劑量投與。於某些實施例中，當與本文中所述之附加治療劑組合投與時，FXR促效劑以較其正常投與之劑量更低劑量投與以證明功效。於某些實施例中，當與FXR促效劑組合投與時，附加治療劑以較其作為單藥療法劑正常投與之劑量更低劑量投與。於某些實施例中，當與FXR促效劑組合投與時，附加治療劑以較其正常投與之劑量更低劑量投與以證明功效。

於本文中所述實施例中之任一者中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)係用於包含一或多種附加治療劑之治療方案中。於本文中所述實施例中之任一者中，該FXR促效劑與如本文中所述之任何附加治療劑使用。例如，於一些實施例中，該附加治療劑為小分子、大分子、寡核苷酸、病毒、細菌、抗發炎劑、免疫調節劑、抗癌劑、體重損失、治療NASH之劑、治療糖尿病之劑、治療胰島素抗性之劑、他汀、胰島素增敏劑、維生素、抗真菌劑、抗氧化劑、皮質類固醇、抗腫瘤壞死因子(TNF)劑、抗生素、化療劑、生物劑、放射療法劑、抗肥胖劑、營養劑、放射療法或治療原發性膽汁性膽管炎之劑。

於一些實施例中，脂肪肝病(諸如但不限於NAFLD及NASH)之治療包括利用FXR促效劑化合物(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)及用於治療脂肪肝病之至少一種附加劑之組合療法。FXR促效劑同時解決NASH之多種發病機理，包括脂肪變性、發炎及纖維化，其解決脂肪肝病之代謝性及纖維化要素，從而使FXR促效劑為理想基礎療法以與用於脂肪肝病之其他治療組合使用。例如，鈉-葡萄糖轉運蛋白2或SGLT2抑制劑表示治療糖尿病之一類口服藥物，其在腎中之葡萄糖轉運蛋白上起作用。臨床試驗已顯示SGLT2抑制劑可改善葡萄糖控制，改善胰島素敏感性，導致體重損失及減少主要不良心血管事件。此外，利用SGLT2抑制劑之概念驗證研究顯示改善糖尿病性NASH患者中之肝脂肪及肝酶之能力。於一些實施例中，SGLT2抑制劑可以與由FXR促效劑提供者互補之方式改善NASH。

於一些實施例中，FXR促效劑與下列標靶蛋白中之任一者之調節劑一起投與：大麻素受體1、大麻素受體2、過氧物酶體增殖物活化受體(PPAR)-δ、PPAR γ、PPAR α、PPAR α及PPAR δ (雙重調節)、smoothened受體(SMO)、Hedgehog信號效應子(諸如Gli-1及Gli-2)、Yes相關聯之蛋白(YAP)、具有PDZ結合基序之轉錄共活化子(TAZ)、熱激蛋白47 (HSP47)、膠原1型α1 (COL1A1)、轉化生長因子(TGF)-β、α-5 β-6整合素、血小板源性生長因子(PDGF)、頂端鈉–膽汁酸轉運蛋白(ASBT)、C-C趨化因子受體2型(CCR2)、C-C趨化因子受體5型(CCR5)、雙重C-C趨化因子受體2型/ C-C趨化因子受體5型(CCR 2/5)、溶血磷脂酸受體(LPA)-1、自分泌運動因子(autotaxin)、細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)、NADPH氧化酶1 (NOX1)、NADPH氧化酶4 (NOX4)、NADPH氧化酶2 (NOX2)、NADPH氧化酶5 (NOX5)、雙重氧化酶1 (DUOX1)、雙重氧化酶2 (DUOX2)、半胱天冬酶、半乳凝素3、穿透素-2、乙醯基CoA羧酶、類升糖素胜肽-1 (GLP-1)、可誘導一氧化氮合成酶(iNOS)、N-乙醯半胱胺酸、S-腺苷基-甲硫胺酸、離胺醯氧化酶(LOXL2)、血管收縮素2受體、含溴結構域蛋白4 (BRD4)、真核轉譯起始因子4E (eIF4E)、血管內皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞活化蛋白、維生素D受體、類鐸受體4 (TLR4)、TIMP金屬肽酶抑制劑1 (TIMP-1)、C-X-C趨化因子受體3型(CXCR3)、介白素-13 (IL-13)、IL-4、α v β 3整合素、纖維母細胞生長因子19、纖維母細胞生長因子21、ABCA1/SCD1、甲狀腺激素受體(THR) β、二醯基甘油醯基轉移酶1 (DGAT-1)、二醯基甘油醯基轉移酶2 (DGAT-2)、盤狀結構域受體1 (DDR1)、盤狀結構域受體(DDR2)、黏著斑激酶(FAK)、胺基脲敏感性胺氧化酶(SSAO/VAP-1)、17b-HSD 13型、GPR84、蛋白酶活化受體(PAR-2)或視黃酸受體相關孤兒受體γt (RORγt)。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與下列標靶蛋白中之任一者之調節劑組合投與：大麻素受體1、大麻素受體2、過氧物酶體增殖物活化受體(PPAR)-δ、PPAR γ、PPAR α、PPAR α及PPAR δ (雙重調節)、熱激蛋白47 (HSP47)、纖維母細胞生長因子19、纖維母細胞生長因子21、轉化生長因子(TGF)-β、頂端鈉–膽汁酸轉運蛋白(ASBT)、ABCA1/SCD1、C-C趨化因子受體2型(CCR2)、C-C趨化因子受體5型(CCR5)、雙重C-C趨化因子受體2型/ C-C趨化因子受體5型(CCR 2/5)、溶血磷脂酸受體(LPA)-1、自分泌運動因子、細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)、半胱天冬酶、乙醯基CoA羧酶(ACC)、類升糖素胜肽-1 (GLP-1)、N-乙醯半胱胺酸、S-腺苷基-甲硫胺酸、離胺醯氧化酶(LOXL2)、血管收縮素2受體、血管內皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞活化蛋白、甲狀腺激素受體(THR) β、二醯基甘油醯基轉移酶1 (DGAT-1)、二醯基甘油醯基轉移酶2 (DGAT-2)、盤狀結構域受體1 (DDR1)、盤狀結構域受體(DDR2)、黏著斑激酶(FAK)、胺基脲敏感性胺氧化酶(SSAO/VAP-1)、17b-HSD 13型、GPR84、蛋白酶活化受體(PAR-2)、視黃酸受體相關孤兒受體γt (RORγt)。

於一些實施例中，FXR促效劑與下列標靶蛋白中之任一者之調節劑一起投與：血管收縮素2型受體、酮己糖激酶(KHK)、粒線體解偶聯劑或質子載體、鈉-葡萄糖轉運蛋白2 (SGLT2)、鈉-葡萄糖轉運蛋白1 (SGLT1)、二氫神經醯胺去飽和酶1 (DES-1)、整合素aVb1、整合素aVb6、類NOD受體蛋白3 (NLRP3)、親環素、類升糖素胜肽-1 (GLP-1)、17-β-羥基類固醇脫氫酶13型(17b-HSD 13型)、甲狀腺激素受體β (THR-beta)或其組合。

於一些實施例中，FXR促效劑與下列中之任一者一起投與：血管收縮素2型受體促效劑、KHK抑制劑、粒線體解偶聯劑或質子載體、SGLT2抑制劑、SGLT1/2共抑制劑、DES-1抑制劑、整合素aVb1抑制劑、整合素aVb6抑制劑、NLRP3抑制劑、親環素抑制劑、GLP-1促效劑、17b-HSD 13型抑制劑、THR-β促效劑或其組合。

於本文中所述實施例中之任一者中，該附加治療劑為用於治療代謝性疾病或病狀之劑。於本文中所述實施例中之任一者中，該附加治療劑為用於治療纖維化疾病或病狀之劑。於一些實施例中，該用於治療纖維化疾病或病狀之附加治療劑為吡非尼酮(pirfenidone)。

於一些實施例中，結合FXR促效劑投與作為治療或預防有需要個體之肝病(包括但不限於纖維化肝病或代謝性肝病)之方法之部分的附加治療劑為抗纖維化治療劑、抗發炎劑或代謝治療劑。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與以下組合投與：大麻素受體1拮抗劑、smoothened受體(SMO)拮抗劑、Yes相關聯之蛋白(YAP)、PDZ結合基序(TAZ)拮抗劑、熱激蛋白47 (HSP47)拮抗劑、膠原1型α1 (COL1α1)拮抗劑、轉化生長因子-β (TGF-β)拮抗劑、α-5 β-6整合素拮抗劑、吡非尼酮、血小板源性生長因子(PDGF)拮抗劑、C-C趨化因子受體2型及5型(CCR2/CCR5)拮抗劑、溶血磷脂酸受體-1 (LPA-1)拮抗劑、自分泌運動因子拮抗劑、細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)拮抗劑、類升糖素胜肽-1 (GLP-1)促效劑、過氧物酶體增殖物活化受體(PPAR)-δ促效劑、PPAR γ促效劑、PPAR α促效劑、PPAR α及PPAR δ雙重促效劑、乙醯基CoA羧酶(ACC)抑制劑、纖維母細胞生長因子19類似物、纖維母細胞生長因子21類似物、ABCA1/SCD1調節劑、甲狀腺激素受體(THR) β促效劑、二醯基甘油醯基轉移酶1 (DGAT-1)抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶2 (DGAT-2)抑制劑、盤狀結構域受體1 (DDR1)抑制劑、盤狀結構域受體(DDR2)抑制劑、黏著斑激酶(FAK)抑制劑、胺基脲敏感性胺氧化酶(SSAO/VAP-1)抑制劑、17b-HSD 13型抑制劑、GPR84拮抗劑、蛋白酶活化受體(PAR-2)拮抗劑或視黃酸受體相關孤兒受體γt (RORγt)拮抗劑/反向促效劑、NADPH氧化酶1 (NOX1)拮抗劑、NOX2拮抗劑、雙重NOX1/NOX4拮抗劑、NOX5拮抗劑、DUOX1拮抗劑、DUOX2拮抗劑、NOX4拮抗劑、半胱天冬酶拮抗劑、半乳凝素3拮抗劑、可誘導一氧化氮合成酶(iNOS)拮抗劑、N-乙醯半胱胺酸、離胺醯氧化酶同源物2 (LOXL2)拮抗劑、血管收縮素2受體拮抗劑、含溴結構域蛋白4 (BRD4)抑制劑、真核轉譯起始因子4E (eIF4E)拮抗劑、大麻素受體2促效劑、血管內皮生長因子(VEGF)促效劑、VEGF拮抗劑、纖維母細胞活化蛋白拮抗劑、維生素D受體拮抗劑、類鐸受體4 (TLR4)拮抗劑、金屬蛋白酶組織抑制劑-1 (TIMP-1)拮抗劑、熊去氧膽酸或非熊去氧膽酸。與趨化因子受體 (CCR) 抑制劑組合

發炎性單核細胞及巨噬細胞經由趨化因子受體2型(CCR2)以及淋巴細胞及肝星狀細胞經由趨化因子受體5型(CCR5)之募集促進NASH進展成纖維化。

脂肪及肝組織之肥胖相關聯之巨噬細胞浸潤由趨化因子受體2型(CCR2)介導，其中CCR2陽性、CD11b陽性、F4/80陽性巨噬細胞促進慢性發炎及胰島素抗性。

若干研究已強調CCR2及CCR5於發炎及纖維化中之重要性。於一些實施例中，CCR2及/或CCR5之抑制劑與對照個體相比提高胰島素敏感性及葡萄糖耐受，降低ALT濃度及肝甘油三酯含量，提高胰島素敏感性或其組合。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與CCR抑制劑組合投與。於一些實施例中，該CCR抑制劑為CCR2抑制劑、CCR5抑制劑、或CCR2及CCR5之雙重抑制劑。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與CCR2抑制劑、CCR5抑制劑、或CCR2及CCR5之雙重抑制劑組合投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與CCR2抑制劑組合投與。於一些實施例中，該CCR2抑制劑為CCX872。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與CCR2及CCR5之雙重抑制劑組合投與。於一些實施例中，CCR2及CCR5之雙重抑制劑為塞尼韋羅(cenicriviroc)。與 ASK-1 抑制劑組合

細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK-1)為MAP激酶信號轉導路徑之基本組分。ASK-1活化下游c-Jun N-端激酶(JNK)及p38 MAP激酶，其誘導發炎性細胞激素之產生及細胞凋亡。於肝病(諸如NAFLD)中，JNK藉由ASK-1之活化誘導TGF-β介導之肝細胞之細胞凋亡。因此，阻斷、抑制、減少或抑制ASK-1提供一種治療或預防有需要個體之肝病之方法。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與ASK-1抑制劑組合投與。於一些實施例中，該ASK-1抑制劑為司隆色替(selonsertib) (Gilead)、GS444217 (Gilead)或GS459679 (Gilead)。

於一些實施例中，該ASK-1拮抗劑為司隆色替(Gilead；5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-[6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-4-甲基苯甲醯胺)。於一些實施例中，司隆色替以2、6或18 mg每天一次之劑量經口投與。與 LOXL2 拮抗劑組合

離胺醯氧化酶同源物2 (LOXL2)為經由膠原與彈性蛋白纖維之交聯促進纖維化之細胞外基質酶。LOXL2增強膠原於某些組織中之累積及沉積。LOXL2於正常肝組織中不顯著表現，然而，於纖維化肝病中發現LOXL2之增加之表現程度。LOXL2於肝細胞中之上調促進肝損傷及導致肝纖維化。因此，阻斷、抑制、減少或抑制LOXL2提供一種治療或預防有需要個體之肝病之方法。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及LOXL2拮抗劑。

於一些實施例中，該LOXL2拮抗劑為抗體。於一些實施例中，FXR促效劑與西妥珠單抗(simtuzumab) (Gilead)組合向有需要個體投與。於一些實施例中，西妥珠單抗以約2 mg/kg至約15 mg/kg哺乳動物體重之劑量投與。於一些實施例中，西妥珠單抗以約75 mg至125 mg之劑量每週一次經皮下投與。

於一些實施例中，FXR促效劑與PAT-1251 (Pharmakea)組合向有需要個體投與。於一些實施例中，PAT-1251以約1 mg/kg至約75 mg/kg哺乳動物體重之劑量投與。於一些實施例中，PAT-1251以約100至2000 mg之劑量每日經口投與。於一些實施例中，PAT-1251以約500至1000 mg之劑量每日經口投與。

於一些實施例中，FXR促效劑與PXS-5382 (Pharmaxis)組合向有需要個體投與。除了離胺醯氧化酶同源物2 (LOXL2)外，PXS-5382亦展示離胺醯氧化酶同源物3 (LOXL3)。於一些實施例中，PXS-5382以約0.1 mg/kg至約75 mg/kg哺乳動物體重之劑量投與。於一些實施例中，PXS-5382以約25至200 mg之劑量每日經口投與。於一些實施例中，PXS-5382以約50至100 mg之劑量每日經口投與。與 TGF-β 拮抗劑組合

轉化生長因子-β (TGF-β)為多功能細胞激素，其於組織修復及傷口癒合中起著重要作用。TGF-β於所有組織中發現及一般而言，TGF-β刺激細胞外基質蛋白之產生以及抑制此等蛋白質之降解。針對維持組織穩態需要此等功能之平衡。TGF-β之抗發炎性及免疫抑制效應之破壞導致肝中許多疾病過程。TGF-β促進慢性肝病之所有疾病階段，從初始肝損傷至發炎及纖維化至肝硬化及肝細胞癌。需要TGF-β用於肝纖維形成發生；TGF-β信號傳導之減弱會減少肝纖維化。因此，阻斷、抑制、減少或抑制TGF-β提供一種治療或預防有需要個體之肝病之方法。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及TGF-β拮抗劑。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及TGF-β拮抗劑。

於一些實施例中，該TGF-β拮抗劑為吡非尼酮。於一些實施例中，該TGF-β拮抗劑為5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮。於一些實施例中，FXR促效劑與吡非尼酮組合向有需要個體投與。於一些實施例中，FXR促效劑與5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮組合向有需要個體投與。於一些實施例中，吡非尼酮以約250 mg至約2500 mg/天之劑量經口投與。於一些實施例中，吡非尼酮以膠囊之形式經口投與。於一些實施例中，吡非尼酮在治療之第一週期間以約267 mg/膠囊每天三個膠囊之劑量隨食物經口投與。於一些實施例中，吡非尼酮在治療之第二週期間以約267 mg/膠囊每天兩個膠囊三次以提供總計約1602 mg/天之劑量隨食物經口投與。於一些實施例中，吡非尼酮於治療之前15天後以約267 mg/膠囊每天三個膠囊三次以提供總計2403 mg/天之劑量隨食物經口投與。 與代謝治療劑組合

於一些實施例中，治療或預防有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及附加代謝治療劑。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之纖維化肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及附加代謝治療劑。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之代謝性肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及附加代謝治療劑。與 PPAR δ 促效劑組合

過氧物酶體增殖物活化受體δ (PPAR δ)為涉及各種慢性病(諸如糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化及癌症)之細胞核激素受體。具體而言，PPAR δ為脂肪酸代謝路徑、葡萄糖代謝及脂肪細胞增殖、分化及細胞凋亡之重要調節劑。PPAR δ促效劑調節葡萄糖代謝、脂肪酸代謝及減輕胰島素抗性。PPAR δ促效劑抑制肝細胞內之脂質沉積物之形成且抑制肝脂肪變性之發展。因此，活化或增加PPAR δ提供一種治療或預防有需要個體之肝病之方法。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及PPAR δ促效劑。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及PPAR δ促效劑。

於一些實施例中，PPAR δ促效劑為KD-3010 (Kalypsys)。於一些實施例中，FXR促效劑係與KD-3010組合向有需要個體投與。於一些實施例中，KD-3010以約5 mg至約200 mg/天之劑量經口投與。於一些實施例中，KD-3010以膠囊之形式經口投與。於一些實施例中，KD-3010以約10 mg每天一次、約20 mg每天一次、約30 mg每天一次、約40 mg每天一次、約60 mg每天一次、或約80 mg每天一次之劑量經口投與。

於一些實施例中，該PPAR δ促效劑為KD-3020 (Kalypsys)。與 PPAR α 促效劑或 PPAR δ/PPAR α 促效劑組合

PPAR α，亦稱作NR1C1 (細胞核受體1 C組成員1)為肝中脂質代謝之主要調節劑。PPAR α在能量剝奪條件期間會活化，且一旦活化，PPAR α會促進脂肪酸之吸收及分解代謝。PPAR α表現隨著高脂肪攝入減少。PPAR α促效劑藉由增加粒線體-β氧化及減少脂肪生成來減少肝脂肪變性。PPAR α促效劑之投與亦導致體重損失。因此，活化或增加PPAR α提供一種治療或預防有需要個體之肝病之方法。於一些實施例中，治療有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及PPAR α促效劑。於一些實施例中，治療有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及PPAR δ促效劑。於一些實施例中，治療有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及雙重PPAR δ/PPAR α促效劑。

於一些實施例中，該PPAR α促效劑為貝特(fibrate)。於一些實施例中，該PPAR α促效劑為非諾貝特(fenofibrate)。於一些實施例中，FXR促效劑係與貝特組合向有需要個體投與。於一些實施例中，FXR促效劑係與非諾貝特組合向有需要個體投與。於一些實施例中，非諾貝特以約40 mg至約200 mg/天之劑量經口投與。於一些實施例中，非諾貝特以膠囊之形式經口投與。於一些實施例中，非諾貝特以約150 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，非諾貝特以約120 mg每天一次之劑量經口投與。

於一些實施例中，該PPAR α促效劑為營養素。於一些實施例中，該PPAR α促效劑為魚油。於一些實施例中，FXR促效劑係與魚油組合向有需要個體投與。於一些實施例中，魚油包括α-亞油酸、二十碳五烯酸(EPA)、及二十二碳六烯酸(DHA)。於一些實施例中，魚油以約100 mg至約5,000 mg/天之劑量經口投與。於一些實施例中，魚油以膠囊之形式經口投與。於一些實施例中，魚油以約2,000 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，魚油以約4,000 mg每天一次之劑量經口投與。

於一些實施例中，該PPAR δ/PPAR α雙重促效劑為艾拉菲布拉諾(elafibranor) (Genfit)。於一些實施例中，FXR促效劑係與艾拉菲布拉諾組合向有需要個體投與。於一些實施例中，艾拉菲布拉諾以約70 mg至約130 mg/天之劑量經口投與。於一些實施例中，艾拉菲布拉諾以膠囊之形式經口投與。於一些實施例中，艾拉菲布拉諾以約80 mg每天一次或約120 mg每天一次之劑量經口投與。與鈉 - 葡萄糖轉運蛋白 1 (SGLT1) 之抑制劑組合

SGLT1為鈉葡萄糖共轉運蛋白家族之成員。SGLT1之抑制延遲及減少小腸中之葡萄糖吸收，因此改善飯後血糖控制。SGLT1亦於腎之近側小管中發現，其中其可介導葡萄糖再吸收。SGLT1為低容量高親和力葡萄糖轉運蛋白。因此SGLT1之抑制可於具有腎功能下降之患者中有益，其中SGLT2抑制不太有效。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與SGLT1抑制劑組合投與。與鈉 - 葡萄糖轉運蛋白 2 (SGLT2) 之抑制劑組合

SGLT2為鈉葡萄糖共轉運蛋白家族之成員及為鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白。SGLT2為涉及腎中葡萄糖再吸收之主要轉運蛋白。SGLT2之抑制可幫助降低由腎再吸收回血液之葡萄糖之量。

SGLT2抑制劑已證明於患有2型糖尿病(T2DM)與確立之心血管疾病之患者中之心血管及腎保護。越來越多證據表明，SGLT2抑制劑亦可藉由降低肝脂肪含量保護肝。

於一些實施例中，該SGLT2抑制劑為卡格列淨(canagliﬂozin)、達格列淨(dapagliﬂozin)、恩格列淨(empagliﬂozin)、魯格列淨(luseogliﬂozin)、伊格列淨(ipragliﬂozin)、托格列淨(tofogliflozin)、埃格列淨(ertugliﬂozin)、伊格列淨、瑞格列淨(remogliflozin)或依碳酸瑞格列淨。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與SGLT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，該SGLT2抑制劑為恩格列淨。於一些實施例中，恩格列淨以約10至25 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，恩格列淨以10 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，恩格列淨以25 mg每天一次之劑量經口投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與恩格列淨及利格列汀(linagliptin)組合投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與恩格列淨及甲福明組合投與。

於一些實施例中，該SGLT2抑制劑為卡格列淨。於一些實施例中，卡格列淨以約100至300 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，卡格列淨以100 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，卡格列淨以300 mg每天一次之劑量經口投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與卡格列淨及甲福明組合投與。

於一些實施例中，該SGLT2抑制劑為達格列淨。於一些實施例中，達格列淨以約5至10 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，達格列淨以5 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，達格列淨以10 mg每天一次之劑量經口投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與達格列淨及甲福明組合投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與達格列淨及沙格列汀(saxagliptin)組合投與。

另一SGLT2抑制劑為埃格列淨。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與埃格列淨組合投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與埃格列淨及甲福明組合投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與埃格列淨及西格列汀(sitagliptin)組合投與。與 SGLT1 及 SGLT2 二者之雙重抑制劑組合

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與抑制腎鈉-葡萄糖共轉運蛋白2及腸SGLT1二者之劑組合投與，其延遲葡萄糖吸收及因此減少飯後葡萄糖。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與抑制腎鈉-葡萄糖共轉運蛋白2及腎SGLT1二者之劑組合投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與抑制腎SGLT1、腎SGLT2及腸腎SGLT1二者之劑組合投與。

SGLT1及SGLT2二者之抑制劑之實例包括(但不限於)索格列淨及利格列淨(licogliflozin)。

於一些實施例中，該雙重SGLT1/2抑制劑為索格列淨。於一些實施例中，索格列淨以約200至約400 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，索格列淨以200 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，索格列淨以400 mg每天一次之劑量經口投與。

於一些實施例中，該雙重SGLT1/2抑制劑為利格列淨。於一些實施例中，利格列淨以約2.5至約300 mg之劑量經口投與。於一些實施例中，利格列淨以約30 mg之劑量經口投與。於一些實施例中，利格列淨以約300 mg之劑量經口投與。與乙醯基 -CoA 羧酶 (ACC) 之抑制劑組合

乙醯基-CoA羧酶(ACC)為生物素依賴性酶，其催化乙醯基-CoA之可逆羧化以產生丙二醯基-CoA。ACC催化再次脂肪生成(DNL)中之速率限制步驟。增加之DNL促進NASH之發病。ACC抑制改善脂肪變性、肝發炎及肝纖維化。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與ACC抑制劑組合投與。於一些實施例中，該ACC抑制劑為GS-0976。於一些實施例中，GS-0976以約5至20 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，GS-0976以5 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，GS-0976以20 mg每天一次之劑量經口投與。與 GLP1 促效劑組合

據信肝及脂肪組織二者中之胰島素抗性(IR)為NASH之發病之關鍵驅動因素。患有NASH之個體具有嚴重脂肪IR、伴隨增加之肝IR及重新脂肪生成(DNL)。此等共同促進肝中之過量脂質累積及非酯化脂肪酸(NEFA)之溢出及來自脂肪組織脂肪分解之甘油三酯源之毒性代謝物之釋放，形成NASH之發病中之主要脂毒性損傷。除了驅動固有肝IR及發炎外，認為肝脂毒性進一步促進循環促發炎環境及NASH之IR狀態，其繼而促進惡化脂肪功能障礙及脂肪分解之循環。

已顯示類升糖素胜肽-1 (GLP-1)促效劑改善血糖控制、促進體重損失、改善胰島素敏感性、提高肝酶及減少肝葡萄糖產生。已觀察到於GLP-1療法後之肝脂肪變性之改善，於一些情況下其伴隨氧化壓力及纖維化之減少。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與GLP1促效劑組合投與。於一些實施例中，該GLP1促效劑為維克托紮(Victoza) (利拉魯肽(liraglutide)；Novo)、司馬魯肽(Semaglutide)、艾塞那肽(exenatide) (AstraZeneca)、杜拉魯肽(dulaglutide) (Eli Lilly)、利西那肽(lixisenatide) (Sanofi)或阿比魯肽(albiglutide) (GSK)。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與GLP1促效劑組合投與。於一些實施例中，該GLP1促效劑為維克托紮。於一些實施例中，維克托紮以約0.5至5 mg每天一次之劑量藉由注射投與。於一些實施例中，維克托紮以約1至3 mg每天一次之劑量藉由注射投與。於一些實施例中，維克托紮以0.6 mg每天一次之劑量藉由注射投與。於一些實施例中，維克托紮以1.2 mg每天一次之劑量藉由注射投與。於一些實施例中，維克托紮以1.8 mg每天一次之劑量藉由注射投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與GLP1促效劑組合投與。於一些實施例中，該GLP1促效劑為司馬魯肽。於一些實施例中，司馬魯肽以0.25 mg每週一次之劑量藉由注射投與。於一些實施例中，司馬魯肽以0.5 mg每週一次之劑量藉由注射投與。與 DGAT 抑制劑組合

NASH之特徵在於肝中之過量甘油三酯(TG)合併發炎及細胞損傷。二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)催化自二醯基甘油及Acyl-CoA之TG合成之最終步驟。認為藉由DGAT催化之反應為甘油三酯合成中之最終及唯一關鍵步驟及對腸吸收(即，DGAT1)及脂肪組織形成(即，DGAT2)係基本的。存在具有不同蛋白質序列及潛在不同生理功能之兩種同功異型物，DGAT1及DGAT2。

飲食甘油三酯不可於胃腸道中直接吸收及於腸中藉由胰脂肪酶分解成游離脂肪酸及單甘油。一旦吸收，游離脂肪酸及甘油在吸收部位(稱作腸上皮細胞)處重新組裝成甘油三酯，及包裝成乳糜微粒以於淋巴系統中輸送以在整個身體中使用。DGAT-1為催化自單醯基甘油或二醯基甘油及脂肪酸之甘油三酯生物合成之步驟之兩種酶中之一者，及主要於腸、肝及脂肪組織中分佈。

已顯示該酶之抑制於動物模型及臨床試驗中減少脂肪儲存，其導致體重減少。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與DGAT1抑制劑或DGAT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與DGAT1抑制劑組合投與。於一些實施例中，該DGAT1抑制劑為GSK3008356。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與DGAT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，該DGAT2抑制劑為PF-0685571。 與膽汁酸路徑調節劑組合

膽汁酸與結腸中之受體結合，該等受體促進腸激素(諸如類升糖素胜肽1 (GLP1))之釋放。於肝中，膽汁酸與以負反饋環路調節膽汁酸自膽固醇產生之其他受體結合。在正常情況下，膽汁酸與此等受體結合及抑制新膽汁酸之合成。隨著膽汁酸含量降低，肝必須自膽固醇產生所需膽汁酸，其要求增加之膽固醇攝取及肝中之膽固醇之所產生之減少。肝中之膽固醇累積之減少會降低肝病(諸如但不限於NASH及NAFLD)之肝損傷。

於完成消化後，膽汁酸於小腸之遠側部分(稱作回腸末端)中藉由回腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT；亦稱作ASBT或頂端鈉-膽汁酸轉運蛋白)回收。IBAT啟動膽汁酸之轉運，該等膽汁酸於稱作腸肝循環之過程中通過門靜脈流回肝。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與IBAT抑制劑組合投與。於一些實施例中，該IBAT抑制劑為伏裡西巴特(volixibat) (亦稱作SHP626)、馬拉裡西巴特(maralixibat) (Shire)、埃洛比西巴特(elobixibat) (Albireo)或A4350 (Albireo)。於一些實施例中，該IBAT抑制劑為伏裡西巴特。與纖維母細胞生長因子受體調節劑組合

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與纖維母細胞生長因子(FGF) 19受體或纖維母細胞生長因子(FGF) 21受體之調節劑組合投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與FGF-19變異體或FGF-21變異體組合投與。

人類激素FGF-19為肝中膽汁酸合成之主要調節劑及涉及體重維持之代謝過程(包括葡萄糖穩態及甘油三酯調節)中之關鍵信號分子。FGF-19結合至FGF-19受體，從而導致肝脂肪含量減少、肝脂肪變性、發炎及纖維化改善及藉由靶向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之多重發病路徑來改善肝功能。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與人類FGF-19之變異體組合投與。於一些實施例中，該人類FGF-19之變異體為人類激素FGF-19之經工程改造之變異體。於一些實施例中，該人類FGF-19之變異體為NGM282 (NGM/Merck)。

纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)為於許多組織(包括肝)中表現之代謝之關鍵調節劑。許多不同代謝活性組織表現FGF-21，但是大多數激素藉由肝產生。FGF-21之含量藉由代謝壓力源，諸如肥胖、缺少身體鍛煉及代謝性疾病(諸如2型糖尿病)調節。其中發現升高之循環FGF-21含量之病狀包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。此等升高可表示對保護身體免於不良代謝病狀之補償反應。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與人類FGF-21之變異體組合投與。於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與PEG化纖維母細胞生長因子(FGF) 21組合投與。於一些實施例中，該PEG化纖維母細胞生長因子(FGF) 21為BMS-986036 (Bristol-Myers-Squibb)。與甲狀腺激素 β 促效劑組合

脂質代謝之甲狀腺激素影響調節寬範圍之相關健康參數，自血液中之膽固醇及甘油三酯含量至脂肪於肝中之病理積聚。於一些實施例中，肝中之選擇性甲狀腺激素受體β (THR-β)活化改善脂質代謝之失調，導致肝脂肪減少，降低多種動脈粥樣硬化脂質(包括LDL-膽固醇及甘油三酯)及解決NASH。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與甲狀腺激素β促效劑組合投與。於一些實施例中，該甲狀腺激素β促效劑為MGL-3196 (Madrigal Pharmaceuticals)、MGL-3745 (Madrigal Pharmaceuticals)或VK2809 (Viking Therapeutics)。

於一些實施例中，該甲狀腺激素β促效劑為MGL-3196。於一些實施例中，MGL-3196以約50 mg每天一次或約100 mg每天一次，或約200 mg每天一次之劑量經口投與。於一些實施例中，該甲狀腺激素β促效劑為VK2809。於一些實施例中，VK2809以約5 mg每天一次或約10 mg每天一次，或約20 mg每天一次之劑量經口投與。 其他組合

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與葡萄糖降低劑、胰島素分泌刺激劑、胰島素增敏劑、脂質降低劑、增加交感神經系統活性之化合物、二十碳五烯酸乙酯、奧貝膽酸或TGR5促效劑組合投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與以下組合投與：司汀、胰島素增敏藥物、胰島素促分泌素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP促效劑、DPP-4抑制劑(諸如西格列汀、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀、利格列汀、安格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)或杜格列汀(dutogliptin))、兒茶酚胺(諸如腎上腺素、去甲腎上腺素或多巴胺(dopamine))、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)-γ促效劑(例如，噻唑啶二酮(TZD) [諸如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、瑞格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)]、阿格列紮(aleglitazar)、法格列紮(farglitazar)、穆格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar))或其組合。於一些情況下，司汀為HMG-CoA還原酶抑制劑。於其他實例中，附加治療劑包括魚油、貝特、維生素(諸如菸酸)、視黃酸(例如，9順式-視黃酸)、菸醯胺核糖核苷或其類似物，或其組合。於一些實例中，促進NAD⁺ 產生之菸醯胺核糖核苷或其類似物(許多酶促反應之受質)包括p450，其為FXR之標靶(例如，參見Yang等人，J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007)。

於一些實施例中，FXR促效劑與諸如司汀、胰島素增敏藥物、胰島素促分泌素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP促效劑、DPP-4抑制劑(諸如西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、安格列汀、替格列汀、阿格列汀、吉格列汀或杜格列汀)、兒茶酚胺(諸如腎上腺素、去甲腎上腺素或多巴胺)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)-γ促效劑(例如，噻唑啶二酮(TZD) [諸如吡格列酮、羅格列酮、瑞格列酮或曲格列酮]、阿格列紮、法格列紮、穆格列紮或替格列紮)或其組合之附加治療劑組合投與，用於治療糖尿病或糖尿病相關病症或病狀。於一些實施例中，FXR促效劑與諸如魚油、貝特、維生素(諸如菸酸)、視黃酸(例如，9順式-視黃酸)、菸醯胺核糖核苷或其類似物，或其組合之附加治療劑組合投與，用於治療糖尿病或糖尿病相關病症或病狀。

於一些實施例中，FXR促效劑與諸如HMG-CoA還原酶抑制劑、魚油、貝特、菸酸或其組合之司汀組合投與用於治療血脂異常。

於另外實施例中，FXR促效劑與諸如視黃酸之維生素組合投與用於治療糖尿病及糖尿病相關病症或病狀，諸如降低升高之體重及/或降低來自食物攝取之升高之血糖。

於一些實施例中，該法尼醇X受體促效劑與至少一種附加療法投與。於一些實施例中，該至少一種附加療法為降糖劑。於一些實施例中，該至少一種附加療法為抗肥胖劑。於一些實施例中，該至少一種附加療法係選自過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)促效劑(γ、雙重或泛)、二肽基肽酶(IV)抑制劑、類升糖素胜肽-1 (GLP-I)類似物、胰島素或胰島素類似物、胰島素促分泌素、鈉葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑、糖噬菌體、人類胰島澱粉樣多肽類似物、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、美格替尼(meglitinide)、噻唑啶二酮及磺脲。於一些實施例中，該至少一種附加療法為甲福明、西格列汀、沙格列汀、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、艾塞那肽、利拉魯肽、賴脯胰島素、天門冬胰島素、甘精胰島素、地特胰島素(insulin detemir)、異丙酚胰島素及類胰島血糖素肽1或其任何組合。於一些實施例中，該至少一種附加療法為降脂質劑。於某些實施例中，該至少一種附加療法與法尼醇X受體促效劑同時投與。於某些實施例中，該至少一種附加療法較法尼醇X受體促效劑不頻繁投與。於某些實施例中，該至少一種附加療法較法尼醇X受體促效劑更頻繁投與。於某些實施例中，該至少一種附加療法在投與法尼醇X受體促效劑之前投與。於某些實施例中，該至少一種附加療法於投與法尼醇X受體促效劑之後投與。 與肥胖外科手術組合

NAFLD及NASH之目前最佳治療包括體重減少與生活方式改變、利用或不利用藥物及肥胖外科手術之目前選項。肥胖外科手術為嚴重肥胖(體質指數≥ 35 kg/m² )個體之有效治療選項，及於大多數患者中提供長期質量損失及肥胖相關聯疾病之解決。NASH之消退及/或組織學改善已於肥胖外科手術後記錄在案。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與肥胖外科手術組合投與。

肥胖外科手術技術可使用腹腔鏡方法進行。一種技術為可調整胃束帶術(AGB)，其中將可充氣及可調整聚矽氧束帶放置於上腹部周圍，接近胃食管連接部，以創造30-mL近側胃囊。於外科手術後，於門診辦公室中進行一系列逐步調整以收縮束帶孔。

肥胖外科手術之另一技術為Roux-en-Y胃旁路術(RYGB)。此為近側胃旁路。小的30-至50-mL近側胃囊藉由使用吻合器將其與較大胃部分開來創造。然後使用各種等效腹腔鏡吻合技術以Roux-en-Y方式將胃囊連接至近側空腸。

另一技術為袖狀胃切除術(SG)，其中將胃竇、胃體及胃底之左側部分與中間部分分離。將「較大過量胃」自腹腔移除，留下較小左側彎曲狹窄胃，保留幽門及與十二指腸之通常連接。

仍另一技術為不具有十二指腸轉位之膽胰轉流術(BPD)或具有十二指腸轉位之膽胰轉流術(BPD-DS)。利用此技術，創造部分胃切除術(BPD)或袖狀胃切除術(BPD-DS)，及將小腸分成相似長度之兩部分(消化及膽胰分支)。將消化分支連接至十二指腸(BPD-DS)或胃(BPD)之第一部分。將膽胰分支吻合至遠側小腸。

仍另一技術為將胃吻合及胃束帶組合之垂直束帶胃成形術(VBG)，其係不可調整以創造小胃囊。於製作至胃之切口後，將切口側面吻合，於胃中創造孔用於束帶循環通過。在創造之孔上，將胃吻合。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與肥胖外科手術組合投與。於一些實施例中，該肥胖外科手術技術為胃束帶、胃旁路、袖狀胃切除術、不具有或具有十二指腸轉位之膽胰轉流術、或垂直束帶胃成形術。於一些實施例中，該肥胖外科手術技術為可調整胃束帶(AGB)、Roux-en-Y胃旁路(RYGB)、袖狀胃切除術(SG)、不具有十二指腸轉位之膽胰轉流術(BPD)或具有十二指腸轉位之膽胰轉流術(BPD-DS)、或垂直束帶胃成形術(VBG)。

於一些實施例中，肥胖外科手術為限制型手術、呼吸不良型手術或限制型手術及呼吸不良型手術二者之組合。於一些實施例中，限制型肥胖外科手術包括(但不限於)垂直束帶胃成形術、可調整胃束帶、袖狀胃切除術、胃內氣球(胃氣球)或胃皺紋。於一些實施例中，呼吸不良型肥胖外科手術包括(但不限於)膽胰轉流術、空腸回腸旁路或腔內套管。於一些實施例中，呼吸不良型及限制型肥胖外科手術二者之組合包括(但不限於)胃旁路手術、具有十二指腸轉位之袖狀胃切除術或可植入胃刺激。與維生素組合

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與維生素組合投與。於一些實施例中，該維生素非經腸或經腸投與。於一些實施例中，該維生素為生育酚、α-生育酚、維生素E、γ-生育酚、生育三烯酚、β-生育酚或δ-生育酚。與細菌組合

已顯示微生物產品促進肝脂肪變性及發炎之發展或維持，其顯著促進NASH及NAFLD之發展。微生物組受促進發炎及肝脂肪變性之發展之許多因素影響。出於若干原因認為腸道菌群於NASH之發病機制中起作用。首先，已知腸道菌群對營養素之消化及吸收具有大的影響。第二，腸道菌群參與宿主之整體免疫之發展及穩態。因此，某些菌群影響肝發炎之發展。腸道菌群與宿主免疫系統之間之聯繫包括(但不限於)類鐸受體(TLR)及短鏈脂肪酸。於一些實施例中，先天免疫系統影響代謝症候群及肥胖。第三，腸道菌群影響腸道激素(諸如類升糖素胜肽1)之產生，及隨後，對宿主之整體代謝具有影響。肝作為細菌及微生物組分以及存在於門靜脈血中之其他內源及外源毒素之第一接觸點出現(及對其產生初始免疫反應)。鑑於肝以影響整個有機體之形式調節代謝，通過膽汁及腸肝循環將許多物質分佈至腸道，及調節許多激素及免疫反應之能力，可快速瞭解肝影響腸道功能之潛力。腸道、飲食與肝之間之相互作用自然為雙向；激素、發炎性介體及消化及吸收產物均明確影響肝功能。

於一些實施例中，微生物組受促進發炎及肝脂肪變性之發展之許多因素影響；此等因素之非限制性實例包括短鏈脂肪酸(SCFA)及脂多糖(LPS)。

改變之腸道菌群引起肥胖；此關係歸因於短鏈脂肪酸(SCFA)。肥胖個體之腸道中之SCFA之量與健康個體之腸道中之SCFA含量相比升高。肥胖個體具有增加之腸道細菌含量，具有更大能力收集能量(例如，擬桿菌(Bacteroidete)/厚壁菌(Firmicute)比率)；換言之，此等細菌能產生更高量之SCFA。改變之腸道菌群及脂肪肝病最近已相關聯。已顯示SFCA通過不同機制影響肝：改變之腸道菌群導致更大卡路里攝取及升高之SCFA增強腸營養吸收。兩種機制促進肥胖發展，其與肝病相關。酒精增加由腸道菌群之產生為另一機制，藉由該機制改變之腸道菌群影響肝。例如，小兒科NASH患者展示較健康對照及非NASH肥胖患者之彼等之升高之血清酒精濃度。藉由腸道菌群產生之酒精藉由與酒精性脂肪性肝炎之彼等相似機制來促進NASH之發展。

改變之腸道菌群與NAFLD及NASH相關聯之又一機制係通過升高之微生物細胞組分，諸如脂多糖(LPS) (即，內毒素)，其於革蘭氏陰性菌中發現。NASH患者於其腸道菌群中具有增加之革蘭氏陰性菌含量。NAFLD及NASH患者亦展示升高之血清內毒素含量。此外，活體內鼠科研究已顯示導致代謝症候群之升高之血清LPS含量。

於一些實施例中，與本文中所述之FXR促效劑組合投與之附加治療劑為益生菌。於一些實施例中，該益生菌具有抗纖維化、代謝或抗發炎效應。於一些實施例中，該益生菌改變脂質代謝。於一些實施例中，治療或預防有需要個體之肝病之方法包括向該個體投與法尼醇X受體(FXR)促效劑及益生菌。於一些實施例中，該益生菌為微生物、孢子、病毒、噬菌體或其任何組合。於一些實施例中，該益生菌包括鏈球菌(Streptococcus )、雙歧桿菌(Bifidobacterium )、乳酸菌(Lactobacillus )或其任何組合。於一些實施例中，該益生菌減少個體中之酒精產生。於一些實施例中，該益生菌減少酒精脫氫酶活性。於一些實施例中，該益生菌減少LPS之產生。於一些實施例中，該益生菌減少腸道中革蘭氏陰性菌之存在。於一些實施例中，該益生菌調節SCFA之產生。於一些實施例中，該益生菌減少SCFA之產生。 適用於胃腸疾病或病狀之組合

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與抗發炎劑、單株抗體或其組合組合投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與5-胺基水楊酸劑、皮質類固醇、免疫調節劑、TNF α抑制劑、整合素抑制劑、內皮黏著分子(MAdCAM)抑制劑、JAK激酶抑制劑、IL-12/23抑制劑或S1P1選擇性促效劑組合投與。

5-胺基水楊酸劑包括(但不限於)柳氮磺胺吡啶、美沙拉明(mesalamine)及奧沙拉嗪(olsalazine)。

皮質類固醇包括(但不限於)潑尼松(prednisone)、布地奈德(budesonide)、潑尼松龍(prednisolone)及甲基潑尼松龍(methylprednisolone)。

免疫調節劑包括(但不限於)咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢黴素。

TNF α抑制劑包括(但不限於)阿達木單抗(adalimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)及戈利木單抗(golimumab)。

整合素抑制劑包括(但不限於)那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)及伊曲利珠單抗(etrolizumab)。

內皮黏著分子(MAdCAM)抑制劑包括(但不限於) PF-00547659。

JAK激酶抑制劑包括(但不限於)托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、菲戈替尼(filgotinib)及烏帕替尼(upadacitinib)。

IL-12/23抑制劑包括(但不限於)尤特克單抗(ustekinumab)。

S1P1選擇性促效劑包括(但不限於)奧紮莫德(ozanimod)及依曲莫德(etrasimod)。與 JAK 激酶抑制劑組合

詹納斯激酶(JAK)為細胞內非受體酪胺酸激酶家族，其經由JAK-STAT路徑轉導細胞激素介導之信號。JAK激酶之抑制可對患有潰瘍性結腸炎之患者具有有益效應。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與JAK激酶抑制劑組合投與。於一些實施例中，該JAK激酶抑制劑為托法替尼。於一些實施例中，托法替尼以約10 mg每天兩次持續8週，之後接著5 mg經口每天兩次之劑量經口投與。於一些實施例中，托法替尼以約10 mg每天兩次之劑量經口投與。與介白素 12 及介白素 23 拮抗劑組合

介白素12 (IL-12)為由樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球、及人類類B-淋巴母細胞對抗原刺激自然產生之介白素。IL-12涉及原生T細胞分化成Th1細胞及亦於自然殺手細胞及T淋巴細胞之活化中起作用。IL-23為促發炎細胞激素。已顯示IL-23為Th17維持及擴增之關鍵細胞激素。期望介白素IL-12及IL-23之抑制劑通過抑制某些細胞激素干擾身體之發炎反應之觸發及因此調節某些T細胞之活化。可期望介白素12及介白素23拮抗劑對患有克羅恩氏病之患者有益。可期望介白素12及介白素23拮抗劑對患有活性潰瘍性結腸炎之患者有益。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與介白素12及介白素23拮抗劑組合投與。於一些實施例中，該介白素12及介白素23拮抗劑為優特克單抗。於一些實施例中，優特克單抗以初始約260 mg，接著每8週90 mg之劑量經靜脈內投與。於一些實施例中，優特克單抗以初始約390 mg，接著每8週90 mg之劑量經靜脈內投與。於一些實施例中，優特克單抗以初始約520 mg，接著每8週90 mg之劑量經靜脈內投與。

於一些實例中，FXR促效劑與附加治療劑(諸如抗生素、皮質類固醇、或附加抗發炎或免疫調節療法)組合投與用於治療發炎相關腸病。於一些情況下，FXR促效劑與甲硝噠唑(metronidazole)、萬古黴素(vancomycin)、非達黴素(fidaxomicin)、皮質類固醇或其組合組合投與用於治療發炎相關腸病。於一些實施例中，FXR促效劑與己酮可可鹼(pentoxifylline)、抗發炎劑及血管舒張藥物組合投與。

發炎有時與假膜性結腸炎相關聯。於一些實例中，假膜性結腸炎係與細菌過度生長(諸如難辨梭狀芽孢桿菌(C. dificile )過度生長)相關聯。於一些實施例中，FXR促效劑與抗生素(諸如甲硝噠唑、萬古黴素、非達黴素或其組合)組合投與用於治療與細菌過度生長相關聯之發炎(例如，假膜性結腸炎)。於一些實施例中，FXR促效劑與索利黴素(solithromycin) (酮內酯抗生素) (Cempra)組合投與。

於一些實施例中，FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)與阿片促效劑、膽汁酸螯合劑、抗膽鹼能劑、三環抗抑鬱劑、5-HT3拮抗劑、混合阿片受體促效劑/拮抗劑、抗菌劑、神經激肽拮抗劑或其組合組合投與。

於一些實施例中，該阿片促效劑為洛哌丁胺(loperamide)。

於一些實施例中，該膽汁酸螯合劑為消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)或考來維侖(colesevelam)。

於一些實施例中，該抗膽鹼能劑為雙環胺(dicyclomine)。

於一些實施例中，該三環抗抑鬱劑為丙咪嗪、地昔帕明(desipramine)或去甲替林(nortriptyline)。

於一些實施例中，該5-HT3拮抗劑為阿洛司瓊(alosetron)或雷莫司瓊(ramosetron)。

於一些實施例中，該混合阿片受體促效劑/拮抗劑為伊盧多啉(eluxadoline)或ORP-101。

於一些實施例中，該抗菌劑為利福昔明(rifaximin)。

於一些實施例中，該神經激肽拮抗劑為艾波度坦(ibodutant)。

於一些實施例中，與FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)組合投與之組合劑中之任一者以醫藥上可接受之鹽形式投與。套組及製品

用於本文中所述之治療應用中，本文中亦描述套組及製品。於一些實施例中，此等套組包含經隔室化以接受一或多個容器(諸如小瓶、管及類似者)之載體、包裝或容器，該(等)容器各包含待用於本文中所述方法中之分開要素中之一者。適宜容器包括(例如)瓶、小瓶、注射器及試管。於一些實施例中，該等容器自各種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。

本文中所提供之製品含有包裝材料。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)吸塑包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶、及適用於所選調配物及意欲投與模式及治療之任何包裝材料。考慮將本文中所提供之化合物及組合物之寬範圍之調配物作為用於將自FXR調節受益之本文中所述疾病或病狀中之任一者之各種治療。

此等套組視情況包含化合物與識別描述或與其於本文中所述方法中之用途相關之標籤或說明。

套組通常包含一或多個附加容器，針對本文中所述化合物之用途，各具有自商業及使用者立場所需之各種材料中之一或多者(諸如試劑，視情況以濃縮形式，及/或裝置)。此等材料之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、填料、針、注射器；列出含量及/或使用說明之載體、包裝、容器、小瓶及/或管標籤，及具有使用說明之包裝插頁。通常亦包含一組說明。

於一些實施例中，標籤在容器上或與容器相關聯。於一些情況下，當將形成標籤之字母、數字或其他特徵附接、模壓或蝕刻至容器自身時，標籤在容器上；於一些情況下，當標籤存在於亦固持容器之接受器或載體中(例如，作為包裝插頁)時，該標籤與容器相關聯。於一些情況下，標籤係用於指示待用於特定治療應用之內容物。於一些情況下，標籤指示內容物之使用指導，諸如用於本文中所述方法中。

於某些實施例中，包含FXR促效劑(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於包裝或分配器裝置中呈現，於一些情況下，其含有一或多個單位劑型。於一些情況下，包裝(例如)含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。於一些情況下，包裝或分配器裝置隨附投與說明。於一些情況下，包裝或分配器亦隨附與容器相關聯之通知，以由調節醫藥之製造、使用或銷售之政府機關規定之形式，該通知反映由針對人類或獸醫投與之藥物形式之機關批准。於一些情況下，此通知(例如)為由美國食品與藥品管理局針對處方藥批准之標籤，或批准之產品插頁。於一些情況下，於相容醫藥載劑中調配之含有本文中所提供之化合物之組合物亦經製備，放入適宜容器中，及標記用於治療指定病狀。實例

下列實例僅出於說明目的提供且不限制本文中所提供之申請專利範圍之範圍。實例1：NASH活性研究(STZ模型)

於雄性C57BL/6中藉由於出生2天後單一皮下注射200 µg STZ，接著於4週齡後隨意飼喂高脂飲食(HFD)來誘導NASH。當繼續HFD時，將本文中所揭示之FXR促效劑之組合給藥4至8週以測定對NASH之效應。整個研究利用手持式血糖計量測空腹血糖。藉由臨床化學分析儀量測血清丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及甘油三酯(TG)。使用甘油三酯E-測試套組(Wako, Tokyo, Japan)量測肝組織中之TG之含量。在包埋於組織-TEK最佳切削溫度(O.C.T.)化合物中，於液氮中速凍及儲存在-80℃下之組織上進行肝切片之組織學分析。將該等切片切割(5 µm)，空氣乾燥及於丙酮中固定。針對蘇木精及曙紅(H&E)染色，將肝切片藉由布因氏(Bouin’s)溶液預固定及然後用蘇木精及曙紅溶液染色。利用天狼星(Sirius)紅染色評估(區域-3)肝纖維化之程度。實例2 NASH活性研究(AMLN模型)

於雄性C57BL/6小鼠中藉由利用GAN飲食(DIO-NASH) (D09100310, Research Diet, USA) (40%脂肪，22%果糖及2%膽固醇)之飲食誘導來誘導NASH。將動物保持該飲食29週。於飲食誘導35週後，進行肝活組織檢查用於疾病進展(肝脂肪變性及纖維化)之基線組織學評估，分層及根據肝纖維化階段、脂肪變性評分及體重隨機分成治療組。於活組織檢查3週後，將小鼠分成治療組及藉由口服管飼本文中所揭示之FXR促效劑之組合每日給藥持續8週。在研究結束時，藉由檢查各自利用H&E及天狼星紅染色之組織切片進行肝活組織檢查以評估肝脂肪變性及纖維化。於單一測定中使用自動分析儀Cobas C-111與市售套組(Roche Diagnostics, Germany)根據製造商之說明量測肝勻漿中之甘油三酯及總膽固醇含量。

圖1顯示化合物1改善NASH，如由當以0.1、0.3及1.0 mg/kg給藥時NAS自基線之變化所量測。各小鼠之NAS之變化係源自其自身基線NAS值。組織學評估肝之纖維化變化，其中化合物1顯示在1 mg/kg劑量下之統計顯著效益(圖2)。圖3A及圖3B顯示針對利用0.1、0.3及1.0 mg/kg之化合物1給藥之小鼠之肝甘油三酯含量及肝膽固醇含量(各自)。實例3：肝內膽汁鬱積模型

於齧齒動物中藉由17a-乙炔基雌二醇(EE2)處理誘導之實驗性肝內膽汁鬱積廣泛用於活體內模型以檢查涉及雌激素誘導之膽汁鬱積之機制。肝內膽汁鬱積於成年雄性小鼠中藉由每日皮下注射10 mg/kg 17a-乙炔基雌二醇(EE2)持續5天來誘導。本文中所揭示之FXR促效劑之組合之測試藉由在膽汁鬱積之EE2誘導期間投與進行。膽汁鬱積效應藉由評估肝/體重比率及量測血清總膽汁酸及鹼性磷酸酶含量來定量，該等含量使用來自Diagnostic Chemicals Ltd.之試劑及對照及Cobas Mira plus CC分析儀(Roche Diagnostics)量測。針對組織學及有絲分裂量測，將來自各小鼠之肝樣品固定於10%中性緩衝福馬林中。將載玻片使用標準方案利用蘇木精及曙紅染色及用顯微鏡檢查結構變化。藉由針對Ki67之免疫組織化學染色評價肝細胞增殖。實例4：大鼠ANIT模型

於膽汁鬱積之長期治療模型中在0.01至10 mg/kg之劑量範圍下評價本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑之組合。此模型係用於評價用於治療諸如以下之膽汁鬱積性肝病之本文中所述之組合療法：膽汁酸吸收不良(例如，原發性或繼發性膽汁酸腹瀉)、膽汁逆流性胃炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、轉移性結腸炎、不明性結腸炎、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、導管開放性肝移植排斥、骨髓或幹細胞移植相關之移植物抗宿主疾病、囊性纖維化肝病、及腸外營養相關肝病。

將大鼠用含α-萘基異硫氰酸酯(ANIT) (0.1% w/w)之食物處理3天，之後用本文中所述化合物以0.01至10 mg/kg之劑量治療(「Veh」)。將非膽汁鬱積對照組飼喂不含ANIT之標準飼料，及用作非膽汁鬱積對照動物(「對照」)。於口服給藥14天後，分析大鼠血清之分析物含量。LLQ，定量下限。平均值± SEM；n = 5。於大鼠血清中量測肝膽管損傷指示劑之含量，諸如升高之循環天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、膽紅素及膽汁酸之含量。ANIT暴露會誘導深膽汁鬱積及肝細胞損傷。改善許多此等指示劑之本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑之組合可用於治療上述疾病或病狀。實例5：小鼠慢性DSS結腸炎模型

慢性聚葡糖硫酸鈉(DSS)誘導之小鼠模型係用於測試本文中所述之組合療法針對發炎性腸病(IBD)之治療潛能。藉由以下誘導慢性結腸炎：對小鼠飼喂含2% DSS之飲用水5天及普通飲用水5天，然後再重複此飼喂週期兩次，總計三個週期。結腸炎約於DSS飼喂之第一週期後發展，其藉由體重損失、糞便稠度及直腸出血監測。藉由與開始2% DSS水飼喂同時向小鼠投與來測試本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑之組合。或者，於2% DSS水及普通水之第一飼喂週期後進行組合療法之測試。在向小鼠投與本文中所述之組合療法之时期期間，藉由對體重、糞便稠度及直腸出血之觀察來監測治療效應。於安樂死後，藉由量測結腸重量及長度，藉由H&E染色關於黏膜發炎及結構變化之結腸組織學，及與疾病相關之基因之蛋白質及RNA表現進一步定量疾病發展及本文中所述之組合療法之效應。實例6：授受性T-細胞轉移結腸炎小鼠模型

將授受性T-細胞轉移結腸炎模型接受作為人類發炎性腸病(IBD)之相關小鼠模型。為誘導此模型之結腸炎，將CD4 T-淋巴細胞群體自供體小鼠之脾分離。隨後，將CD4+CD45RB高T-細胞之子群體藉由細胞分選使用流動式細胞測量術純化。將經純化之CD4+CD45RB高T-細胞注射至受血者嚴重聯合免疫缺陷(SCID)小鼠之腹膜腔。於T-細胞轉移約3至6週後結腸炎發展，其藉由體重損失監測。本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑之測試於將經純化之CD4+CD45RB高T-細胞注射至受血者SCID小鼠中3週後開始，此時結腸炎已於該模型中發展。治療投與持續四週，之後安樂死。在將本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑向小鼠投與之时期期間，藉由體重之觀察結果監測治療效應。於安樂死後，藉由量測結腸重量及長度，及藉由H&E染色關於與疾病相關之黏膜發炎及結構變化之結腸組織學進一步定量疾病發展及治療效應。

結果：在研究結束時，CD4+CD45RB^hi T-細胞轉移導致自基線之13% (p＜0.0001)體重減少，其藉由化合物1及抗IL-12/23抗體逆轉。結腸炎之標誌，結腸重量與長度比率(結腸W/L)於媒劑組中相對於不具有T-細胞轉移之對照小鼠增加3.1倍(p＜0.0001)。如與媒劑相比，經化合物1治療之小鼠各自顯示在0.1mg/kg、0.3 mg/kg及1 mg/kg下結腸W/L之30%、44%及36%減少(p＜0.0001)。利用抗IL-12/23抗體治療顯示結腸W/L之54%改善(p＜0.0001)。經媒劑處理之小鼠針對發炎、增生及腺體損失之平均組織病理學評分各自為3.2、3.8及0.9，具有很少或無糜爛，及平均組織病理學評分加總為7.9。以0.1、0.3及1 mg/kg之化合物1各自將評分加總顯著降低33% (p＜0.0001)、49% (p＜0.0001)及38% (p＜0.0001)。抗IL-12/23抗體治療顯示結腸組織病理學評分加總之58%減少(p＜0.0001)。化合物1及抗IL-12/23抗體二者均顯示跨所有組織病理學終點之相似改善趨勢。

組織學分析提供結腸發炎及損傷之詳細描述。組織學指數係用於評價發炎、糜爛、黏膜增生及腺體損失。利用化合物1 (0.1、0.3及1.0 mg/kg)及抗IL-12/23抗體治療導致結腸組織學之統計顯著改善(圖6)。代表性組織學影像揭示經化合物1及抗IL-12/23抗體治療之小鼠與經媒劑處理之動物相比具有黏膜及水腫之顯著更少發炎性浸潤。化合物1 (非膽汁酸FXR促效劑)有效減少授受性T-細胞轉移模型之結腸炎，具有與抗IL-12/23抗體治療之功效之相似趨勢。實例7：CCl₄ 纖維化模型

於BALB/c雄性小鼠中藉由每兩週一次投與藉由腹膜內注射投與之CCl₄ 來誘導纖維化。將CCl₄ 於油中以1:1調配及以1 ml/kg IP注射。於纖維化誘導2至4週後，藉由口服管飼每日投與本文中所述之FXR促效劑及附加治療劑之組合持續2至6治療週，同時繼續CCl₄ 投與。在研究終止時，將肝用福馬林固定及用天狼星紅染色用於纖維化之組織病理學評價。藉由比色測定藉由膠原酸解之羥基脯胺酸殘基來量測總膠原含量。藉由臨床化學分析儀量測血清丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及天冬胺酸胺基轉移酶(AST)。實例8：非人類靈長類動物7天藥效動力學研究

於以0 (媒劑)、0.3、1及3 mg/kg之劑量之每7天口服投與後檢查雄性食蟹猴中之化合物1之藥物動力學及藥效動力學。將化合物1於Solutol及0.5 % CMC，30/70 (v/v)之媒劑溶液中調配及利用5 mL/kg之劑量體積投與。在第1、2、4及7天以預定時間間隔將血液樣品收集至含有K₂ EDTA之管中及藉由離心分離血漿。將等分試樣轉移至經標記之聚丙烯簇管中及儲存在80℃或以下直至分析。針對化合物1及7α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)分析血漿樣品。

血漿中之化合物1之量測：

將10 mM化合物1之DMSO溶液以0.003 µM至300 µM之濃度範圍用DMSO連續稀釋，及藉由將3 µL連續稀釋之化合物1之DMSO溶液加入至30 µL空白食蟹猴血漿中使得校準標準物範圍為0.0003至30 µM來製備血漿校準標準物。針對血漿樣品，將30 µL血漿樣品與3 µL空白DMSO合併。將校準標誌物及樣品藉由蛋白質沉澱方法使用含有內部標準物之100%冰乙腈(150 µL)萃取。藉由離心移除沉澱之蛋白質，及藉由LC/MS/MS分析上清液級分之化合物1。

結果：於經口投與0.3、1及3 mg/kg之化合物1 7天後之血漿濃度可見於圖7中。

血漿中之7α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)之量測：

將10 mM C4之DMSO溶液以0.001 µM至100 µM之濃度範圍用DMSO連續稀釋，及藉由將5 µL連續稀釋之C4之DMSO溶液加入至50 µL PBS中使得校準標準物範圍為0.0001至10 µM來製備磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)校準標準物。針對血漿樣品，將25 µL血漿樣品與5 µL空白DMSO及25 µL PBS合併(2倍稀釋)。將PBS校準標準物及2倍稀釋樣品藉由蛋白質沉澱方法使用含有1%甲酸及內部標準物(C4-d7)之100%冰乙腈(250 µL)萃取。藉由離心移除沉澱之蛋白質，及藉由LC/MS/MS分析上清液級分之C4。

結果：於7天口服投與約0.3 mg/kg、約1 mg/kg及約3 mg/kg之化合物1後之C4血漿含量可見於圖8中。

另外，基於非人類靈長類動物中之10 mg錠劑之單一口服給藥，化合物1具有約9.7小時之平均消除半衰期。於大鼠中在至多約10 mg/kg之劑量下及於非人類靈長類動物中約50 mg/kg給藥28天未觀察到不利效應。實例9：膽管癌及肝細胞癌(源自患者之異種移植物模型)之治療之功效研究

將源自患有膽管癌或肝細胞癌之患者之腫瘤組織移植至免疫缺陷小鼠以發展腫瘤，該等腫瘤保留患者腫瘤之組織學/病理學架構及原發驅動子突變及基因表現。監測此等源自患者之異種移植物(PDX)之生長以檢查試驗物品對腫瘤生長之效應。將小鼠右側腹皮下接種來自具有建立之原發人類腫瘤組織之小鼠之2至3 mm直徑塊的新鮮切除的腫瘤。允許腫瘤建立及當平均腫瘤大小達到約150 mm³ 時，將小鼠隨機分成治療組及利用媒劑對照或實驗化合物每日經口給藥治療。每週兩次使用電子卡尺以兩個維度量測腫瘤體積及體積使用以下公式測定：V = (L x W x W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)及W為腫瘤寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。將小鼠給藥至多4週或直至腫瘤體積超過3000 mm³ 或動物之體重減少大於20%。實例 10 ：膽汁鬱積及原發性硬化性膽管炎 (Mdr2^-/- 小鼠模型 ) 之治療之功效研究

耐多種藥物性3 (MDR3)負責將磷脂轉運至膽汁。人類中此轉運蛋白上之突變可導致進行性家族性肝內膽汁鬱積(PFIC3)。小鼠同源物MDR2之基因敲除相似地導致小鼠之膽汁鬱積及纖維化(Fickert 2004 Gastroenterology 127 261)。此模型可用於評估FXR促效劑減少膽汁鬱積及肝損傷之功效(Baghdasaryan 2011 Hepatology 54 1313)。

8週齡之MDR2^-/- 小鼠展示升高之血清膽汁酸、肝酶且顯示肝纖維化及發炎之證據。為檢查FXR促效劑之治療功效，可將8週齡敲除小鼠藉由口服管飼給藥化合物。可藉由檢查對血清膽汁酸、肝酶(ALT，ALP)及膽紅素之效應來監測功效。另外功效點可包括肝組織病理學分析及發炎、膽管增生及肝纖維化之評分。實例11：活體外FXR檢定(TK)接種

將CV-1細胞於具有DMEM + 10%炭雙重剝離之FBS之T175燒瓶中以2,000,000個細胞之密度接種及在37℃，5% CO₂ 下培育18小時(O/N)。轉染

於培育18小時後，將T175燒瓶中之培養基用新鮮DMEM + 10%炭超級剝離之血清更換。於聚丙烯管中，將2500 μL OptiMEM (Life Technologies，目錄號31985-062)與hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc及pCMX-YFP之表現質粒合併。然後將管短暫渦旋及在室溫下培育5分鐘。將轉染試劑(來自Roche之X-tremeGENE HP，目錄號06 366 236 001)添加至經渦旋之OptiMEM/質粒混合物中及在室溫下培育20分鐘。於培育後，將轉染試劑/DNA混合物複合物添加至T175燒瓶中之細胞中及將細胞在37℃，5% CO₂ 下培育18小時(O/N)。測試化合物

將化合物於DMSO中連續稀釋及添加至經轉染之CV-1細胞中。然後將細胞培育18小時。第二天將細胞裂解及檢查發光。實例12：化合物1於健康個體中之PK/PD及安全性評估

目的：此研究之目的為評估化合物1或其醫藥上可接受之鹽之單一及多個口服劑量之安全性及耐受性，表徵化合物1或其醫藥上可接受之鹽之單一及多個口服劑量之藥物動力學(PK)，表徵化合物1或其醫藥上可接受之鹽之單一及多個口服劑量之藥效動力學(PD)，及識別化合物1或其醫藥上可接受之鹽之建議多個口服劑量水平用於患者之將來研究。該研究之另外目標為測定7-α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)、纖維母細胞生長因子19 (FGF-19)之血漿含量及總膽汁酸之血清含量。此為健康個體中之兩部分，單中心，隨機，雙盲，安慰劑對照之研究。A部分為單一遞增劑量(SAD)部分，及B部分為多個遞增劑量(MAD)部分。

納入標準：具有18.0至30.0 kg/m² 之BMI及大於55 Kg之重量之18至50歲健康男性或女性個體。

個體：A部分——約40個健康男性個體。B部分——約48個健康男性個體。

研究藥物：經調配成口服錠劑之化合物1。

安慰劑：與研究藥物相同之口服錠劑，但是不含有化合物1。變量

安全性：不良事件，臨床實驗室，生命體徵，12-導聯心電圖，身體檢查。

PK：血漿化合物1濃度，血漿PK參數。

PD：7-α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)之血漿含量、纖維母細胞生長因子19 (FGF-19)之血漿含量及總膽汁酸之含量。研究設計 A 部分 —— 單一遞增劑量 [SAD]

至多5組(每組8個健康男性個體)將被投與化合物1之單一劑量。來自各組之兩個個體將被提供安慰劑，及來自各組之其餘6個個體將接受化合物1。 B部分——多個遞增劑量[MAD]

至多6組(每組10個健康男性個體)各自以研究化合物1之多個口服劑量之安全性、耐受性、PK及PD。所有組之個體在第1至14天每日一次將接受化合物1之遞增多個口服劑量或匹配安慰劑。在各給藥日在禁食條件下進行給藥。各組之患者在該研究之第1至14天每日一次將接受化合物1之約2.5 mg至約300 mg範圍(例如約2.5 mg、約5 mg、約15 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg或約150 mg)之各種口服劑量水平之多個口服劑量。各組之八個成員將接受化合物1，及各組之兩個成員將接受安慰劑。結果：

化合物1之單一(10、30、100、300 mg)及多個(2.5、5、7.5、10 mg)劑量二者係安全且良好耐受。利用每日一次口服給藥，化合物1展示持續PK及PD譜。觀察到最大濃度之劑量依賴性增加。

於口服投與5 mg及10 mg化合物1 14天後在第14天化合物1之血漿濃度可見於圖9中。

於口服投與5 mg及10 mg化合物1 14天後在第14天之C4血漿含量可見於圖10中。

在口服投與2.5 mg、5 mg、7.5 mg及10 mg化合物1之14天期間之每日C4血漿含量可見於圖11中。化合物1相對於安慰劑抑制每日波谷血漿C4含量及第14天曲線下面積(減少約55至95%)，其中在給藥後24小時中觀察到抑制。

化合物1不增加血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或引起全身搔癢——於患有NASH之患者中頻繁見到之兩種不良事件。實例13：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之臨床試驗

以下描述人類之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)臨床試驗之非限制性實例。

目的：此研究之目的包括下列：評價化合物1或其醫藥上可接受之鹽於患有NASH之患者中之安全性及耐受性；表徵化合物1或其醫藥上可接受之鹽之藥物動力學(PK)；表徵化合物1或其醫藥上可接受之鹽之藥效動力學(PD)；使用磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)評估化合物1或其醫藥上可接受之鹽於患有NASH之患者中之藥理學活性；研究化合物1或其醫藥上可接受之鹽對肝化學品之血清含量之影響；及研究化合物1或其醫藥上可接受之鹽對非侵入性纖維化生物標誌物(例如，促-C3及增強之肝纖維化[ELF]評分)之影響。

研究設計：此為兩個劑量水平之化合物1或其醫藥上可接受之鹽或安慰劑持續16週(112天)之雙盲，安慰劑對照，多中心評估。將約180個個體以1:1:1比率隨機分成3個治療組中之一者：6 mg化合物1，3 mg化合物1或匹配安慰劑。可考慮化合物1之另外劑量。在該研究期間針對個別個體不允許劑量調整。

研究時程表：篩選(第-28至-1天)：合格性確定，包括篩選/基線MRI-PDFF。治療期(第1至112天)：隨機分組，接著112天每日給藥；在第28天及第112天(治療結束) MRI-PDFF。隨訪期(第113至140天)；第140天MRI-PDFF。

納入標準：(1)在簽署知情同意書文件時18至75歲男性及女性；(2)基於下列標準中之一者診斷為NASH：於篩選之12個月內組織學證實之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中NAFLD活動評分(NAS) ≥ 4，具有脂肪變性、發炎及球囊擴張各者中之至少1點；於募集之6個月內磁共振彈性成像(MRE)顯示kPa ≥ 2.61或多參數MRI (即，肝多重掃描)顯示鐵校正之T1 (cT1) ＞ 830 ms；於募集之3個月內獲得之暫態彈性成像(TE，FibroScan®)顯示kPa ≥ 7.6及控制衰減參數(CAP) ＞ 300 dB/m；(3)在篩選期間或在隨機分組之前之28天內藉由MRI-PDFF量測之肝脂肪含量≥10%，(4) ALT、ALP、AST及總膽紅素穩定性；(5)在篩選時必須滿足下列標準之另外實驗室值：血小板計數≥ 150 x 10⁹ /L；除非個體目前正在採用抗凝劑，否則國際標準化比率(INR) ＜ 1.4；血漿丙胺酸胺基轉移酶(ALT) ≥ 30 U/L；血漿天冬胺酸胺基轉移酶(AST) ≥ 20 U/L；(6) 在篩選時藉由慢性腎病流行病學合作(CKD-EPI)方程式估計之腎小球過濾速率(eGFR)係≥ 60 mL / min / 1.73 m² 且無臨床顯著尿分析發現結果(例如，蛋白尿、血尿)；(7)在研究藥物之第一劑量之前30天(或5個藥物消除半衰期)內無研究藥劑；(8) 服用SGLT-2抑制劑之個體必須以穩定劑量在研究藥物之第一劑量之前至少三個月；(9)個體可服用＜ 800 IU/天之劑量之維生素E，條件為該劑量在研究藥物之第一劑量之前為穩定劑量持續至少3個月；(10)在治療期間及直至研究藥物之最後劑量90天後，性活躍個體必須同意採取避孕措施。

排除標準：具有下列中之任一者之個體將自參與該研究排除：(1)任何其他活性肝病(例如，酒精性肝病、病毒性肝炎等)之歷史或存在；(2)肝移植史；(3)任何肝活組織檢查時存在肝硬化或可能肝硬化之證據；(4)任何代償性失調肝病(包括腹水、肝腦病或靜脈曲張出血)史；(5)酒精之過量消耗；(6)在篩選之前之6個月內體重損失＞ 10%或在篩選期間＞ 5%；(7)在篩選之前之12個月內使用與引起NAFLD歷史相關聯之藥物(例如，胺碘酮、胺甲喋呤、全身糖皮質激素、四環素、他莫西芬、以高於用於激素替代之彼等之劑量之雌激素、合成代謝類固醇、丙戊酸及其他已知肝毒素)超過4個連續週；(8)在篩選之3個月內使用GLP-1類似物；(9)任何顯著醫療狀況，物質濫用，精神病或將妨礙研究順從之社會情況；(10)若個體參與該研究，則將其置於不可接受之風險之任何狀況，包括存在實驗室異常或合併用藥(例如，強或中度CYP3A4抑制劑，或具有窄治療指數之P-gp物質)。

安全性評估之概觀：安全性評估將包括收集不良事件、生命體徵及身體檢查，12-導聯ECG，實驗室評估及伴隨治療之驗證。若臨床指定，則可更頻繁進行實驗室測試及程序。

藥物動力學評估：根據PK取樣時程表採集血液樣品。PK參數(C_max 、t_max 、t½、C_trough 、CLss/F、C_{avg(0-24 h)} 、AUC_0-tau 、AUC_0-t 、AUC_0-inf )將藉由非室室分析估計。

藥效動力學(PD)評估：根據PD (C4、FGF-19、膽汁酸)取樣時程表採集血液樣品。

藥理學活性評估之概觀：化合物1藥理學活性將藉由肝脂肪定量藉由MRI-PDFF及基於血液之NASH纖維化生物標誌物評估。

生物標誌物評估：藉由以下量測纖維化：源自量測透明質酸、III型前膠原胺基端肽(PIIINP)、金屬蛋白酶之組織抑制劑1 (TIMP-1)(作為纖維化之生物標誌物)之增強之肝纖維化(ELF)評分；III型膠原之前肽(Pro-C3)作為纖維化之生物標誌物； NAFLD纖維化評分(NFS)以識別晚期纖維化(年齡、高血糖、體質指數、血小板計數、白蛋白及AST/ALT比率)； FIB-4評分(年齡、AST、ALT及血小板計數)以對纖維化程度進行分級。

膽汁酸組成：血清膽汁酸(藉由LC-MS量測之總膽汁酸及15種膽汁酸小組)；特定比率及分析方法。

主要目標：此研究之目的包括下列：評價化合物1於患有NASH之患者中之安全性及耐受性。

次要目標：表徵化合物1之藥物動力學(PK)；表徵化合物1之藥效動力學(PD)；使用磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)評估化合物1於患有NASH之患者中之藥理學活性；研究化合物1對肝化學品之血清含量之影響。

探索性目標：研究化合物1對非侵入性纖維化生物標誌物(例如，pro-C3及增強之肝纖維化[ELF]評分)之影響。實例 14 ：大腸激躁症候群之臨床試驗

以下描述人類之大腸激躁症候群臨床試驗之非限制性實例。

目的：此研究之目的為表徵化合物1或其醫藥上可接受之鹽於患有腹瀉型大腸激躁症候群(IBS-D)伴膽汁酸吸收不良(BAM)之個體中之安全性、藥效動力學及活性。

主要目標：使用Bristol糞便形式量表(BSFS)評價化合物1或其醫藥上可接受之鹽及安慰劑對糞便次數及形式之複合終點之影響。

次要目標：表徵化合物1或其醫藥上可接受之鹽及安慰劑之安全性及耐受性，表徵其對總糞便BA及糞便中之主要BA之比率(鵝去氧膽酸[CDCA]%、膽酸[CA]%)之影響，表徵其對糞便脂肪含量之影響，表徵其對腸功能評分之各分量(例如，腸運動次數、稠度、易於排出、完全排空之感覺)之影響，表徵其對IBS總體症狀評分之影響，表徵其對最嚴重腹痛(WAP)之影響，表徵其對接受營救藥劑之患者之比例之影響，表徵其對空腹血清C4及FGF-19含量之影響，表徵其對選定研究位點處之結腸運送時間(在24及48小時之幾何中心)之影響。

納入標準：滿足IBS-D之Rome III標準之18至75歲男性及女性個體。如由下列標準中之一或多者測定之BAM之證據：當前處於膽汁酸螯合劑療法，症狀改善；基於最後60天內之量測，增加之總糞便BA (糞便BA必須＞2337 µmol/48 hr)；在篩選期間至少52 ng/mL之空腹血清C4含量；育齡女性個體必須在篩選期間具有陰性血清妊娠測試，同意在該研究期間不妊娠，及同意在整個研究及於化合物1或其醫藥上可接受之鹽之最後劑量後長達3個月使用節育。有生育能力之男性個體必須同意在該研究期間及於化合物1或其醫藥上可接受之鹽之最後劑量後長達1個月使用節育(雙屏障法)。

排除標準：存在已知引起腹瀉或便秘之任何其他醫療狀況(例如，腸手術、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、IBS伴便秘等)；腎病(例如，血清肌酸酐為2.5 mg/dL或更大)；肝病(例如，天冬胺酸胺基轉移酶＞2.5 ULN及/或丙胺酸胺基轉移酶＞2.5 ULN)；在篩選之前之30天(或5個藥物消除半衰期)內使用研究用新穎藥物；具有可能預期壽命小於2年之活動嚴重醫療疾病；在篩選之前一年內活性物質濫用或酗酒；妊娠、計畫妊娠、妊娠可能(例如，在該研究期間不願意使用有效節育)或哺乳；任何其他醫療狀況或社會環境，據研究者之見解其將妨礙研究順從或阻止研究之完成。

研究處理：各個體在第1至28天將接受研究藥物之單一口服每日劑量(安慰劑或5至300 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽)；安慰劑或化合物1或其醫藥上可接受之鹽應在早上與至少4盎司之水一起服用，每天儘可能接近同樣時間。為最小化食物對化合物1或其醫藥上可接受之鹽之吸收之潛在影響，應在進食之前1小時或於進食後2小時服用。若錯過安慰劑或化合物1或其醫藥上可接受之鹽之早上劑量，則其可在同一天晚點服用(距計畫給藥時間至多12小時)；然而，若完全錯過每日劑量，則其應在第二天補足(其應被記錄為錯過劑量)。

營救藥劑：在治療期期間針對定義為一天至少三次便伴6或更大之BSFS之未經控制之腹瀉可視需要每日兩次投與洛派丁胺2 mg。

功效評估：糞便之次數及形式之複合終點：糞便次數x糞便形式(BSFS 1至7) =複合評分/天；比較自篩選至治療期之給定週(7天)之複合評分。糞便(隨機現場糞便收集)中之總BA及主要BA之比率(% CDCA，% CA)：針對第4週篩選比較糞便中之平均總BA；針對第4週篩選比較糞便中之平均CDCA及CA組合之百分比。糞便脂肪含量(隨機現場糞便收集)。結腸轉運時間：在篩選至第4週針對能進行此分析之現場比較在24及48小時之平均幾何中心。腸功能：比較自篩選至治療期之給定週(7天)之日記之各分量(腸運動次數、稠度、易於排出及完全排空之感覺)之總評分。IBS總體症狀評分：個體被問「你如何評估過去7天你的IBS總體症狀？」；自篩選至治療期之各週(7天)比較平均IBS總體症狀評分(0=無，1=輕微，2=中度，3=嚴重，及4=極其嚴重)。最嚴重腹痛(WAP)：每日日記將包含WAP疼痛量表，0=無疼痛及10=可想像之最嚴重疼痛；自篩選至治療期之各週(7天)比較平均每週WAP評分。使用營救藥劑：比較在治療期期間接受營救藥劑之個體之比例。

生物標誌物：空腹血清C4及FGF-19含量：將進行探索性分析以評價治療與各生物標誌物之含量之間之關係。此外，將探索各生物標誌物與功效終點之間之關係。若可得，則結腸轉運。

主要終點：自篩選(在隨機分組之前之7天)至第4週使用BSFS之糞便次數及形式之一週平均複合評分。

次要終點：自篩選(在隨機分組之前之7天)至第1週、第2週及第3週使用BSFS之糞便次數及形式之一週平均複合評分；自篩選(在隨機分組之前之7天)至第1週、第2週、第3週及第4週使用BSFS之糞便次數及形式之一週兩個(2)最高值的平均複合評分；自篩選(在隨機分組之前之7天)至第1週、第2週、第3週及第4週之糞便次數之一週平均複合評分；自篩選(在隨機分組之前之7天)至第1週、第2週、第3週及第4週使用BSFS之糞便形式之一週平均複合評分；自篩選(在隨機分組之前之7天)至第1週、第2週、第3週及第4週之平均每週WAP評分；自篩選(在隨機分組之前之7天)至第1週、第2週、第3週及第4週之平均每週IBS總體症狀評分；自篩選至第4週糞便中之平均總糞便BA及主要BA (鵝去氧膽酸[CDCA]%，膽酸[CA]%)；自篩選至第4週糞便中之平均總糞便脂肪含量；空腹血清C4與FGF-19含量之間之關聯以各評估功效；在篩選及第4週時之平均總結腸轉運時間(在24及48小時之幾何中心)——在選定研究現場處進行。實例15：潰瘍性結腸炎之臨床試驗

以下描述人類之潰瘍性結腸炎臨床試驗之非限制性實例。

目的：此研究之目的為表徵化合物1或其醫藥上可接受之鹽於患有中度至嚴重潰瘍性結腸炎之個體中之安全性、藥效動力學及活性。

主要目標：藉由在第12週比較UC-100評分之平均變化，如與安慰劑相比來評價化合物1或其醫藥上可接受之鹽於UC中之影響。

次要目標：評價3-分量Mayo評分(基於糞便頻率、直腸出血及內視鏡發現，評分範圍0至9)之變化，評價化合物1或其醫藥上可接受之鹽及安慰劑對潰瘍性結腸炎內視鏡嚴重度指數(UCEIS)之影響，評價化合物1或其醫藥上可接受之鹽及安慰劑對Robarts組織學指數(RHI)之影響，評價總Mayo評分之變化，評價Mayo評分之分量(糞便頻率、直腸出血、內視鏡評分)之變化，評估臨床反應(Mayo評分自基線減少30%或更多及3或更多點，連同0或1之直腸出血子評分或1點或更多之直腸出血子評分之減少)，評估臨床緩解(於任何個體中2或更少點之Mayo評分，連同不具有超過一點子評分)，評價組織學指數之變化，評價對營救藥劑之需求，評價對發炎性腸病調查表(IBDQ)之影響，評估糞便鈣衛蛋白含量及血清C-反應性蛋白含量之變化，在第12週化合物1或其醫藥上可接受之鹽與安慰劑之間對空腹血清C4及FGF-19含量之影響。

研究治療：各個體在第1至84天將接受研究藥物(安慰劑或化合物1或其醫藥上可接受之鹽)之單一口服每日劑量。允許合併用藥：若個體在內視鏡篩選之前具有皮質類固醇之穩定劑量(最大值為潑尼松30 mg/天或布地奈德(entocort) 6 mg/天)至少2週，若不存在劑量調整，則可在篩選、治療及隨訪期期間繼續皮質類固醇。若個體在內視鏡篩選之前具有口服胺基水楊酸、咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤或胺甲喋呤之穩定劑量至少3週，若不存劑量調整，則可在篩選、治療及隨訪期期間繼續該藥劑。禁止藥劑：在第一次給藥之前≥8週，個體必須停止使用抗腫瘤壞死因子(TNF)療法、優特克單抗或維多珠單抗。在內視鏡篩選之前至少8週(即，洗出期)，個體必須停止任何研究藥劑、用於UC之藥劑(除了允許之合併用藥)或影響腸功能之藥劑。此等藥劑亦不可在篩選、治療及隨訪期期間投與以避免混淆資料分析。

納入標準：在篩選之前至少3個月診斷為UC之18至75歲男性及女性個體。在篩選期間藉由6至12 (包含端值)之Mayo評分(範圍0至12)及至少2之內視鏡評分(範圍0至3)與至少15 cm涉及之組織定義之中度至嚴重活性UC。必須進行內視鏡評分之中心讀取。在第一次給藥(即，基線)之前≥8週，先前已接受抗腫瘤壞死因子(TNF)療法、優特克單抗或維多珠單抗之個體必須中斷療法。目前接受利用下列療法中之至少一者治療或具有對其反應失敗或耐受之歷史：口服5-胺基水楊酸、口服皮質類固醇、胺甲喋呤、6-巰基嘌呤及咪唑硫嘌呤。育齡女性個體必須在篩選期間具有陰性血清妊娠測試，同意在該研究期間不妊娠，及同意在整個研究及於化合物1或其醫藥上可接受之鹽之最後劑量後長達3個月使用節育形式。有生育潛力之男性個體必須同意在該研究期間及於化合物1或其醫藥上可接受之鹽之最後劑量後長達1個月使用節育(雙屏障法)。

排除標準：診斷為克羅恩氏病或未定型結腸炎或與克羅恩氏病或顯微鏡性結腸炎或放射性結腸炎或缺血性結腸炎一致之瘺管之存在或歷史；在篩選之12週記憶體在可需要手術介入之嚴重廣泛性結腸炎；腸道之證實或疑似感染。一旦感染清除，個體可經再次篩選；腎病(例如，血清肌酸酐為2.5 mg/dL或更大)；肝病(例如，天冬胺酸胺基轉移酶＞2.5 ULN及/或丙胺酸胺基轉移酶＞2.5 ULN)；可具有預期壽命小於2年之活動嚴重醫療疾病；在篩選之前之一年內活性物質濫用或酗酒；妊娠、計畫妊娠、妊娠可能(例如，在研究期間不願意使用有效節育)或哺乳。

功效評估：UC-100評分：基於內視鏡、組織學及糞便頻率之複合評分；潰瘍性結腸炎內視鏡嚴重度指數(UCEIS)：3個區域之內視鏡評分：血管模式(評分1至3)，出血(評分1至4)及糜爛及潰瘍(評分1至4)。將在治療組之間比較自基線至第12週之評分之平均變化。Robarts組織學指數(RHI)：4個區域之組織學評分：慢性發炎性浸潤(評分0至3)，固有層嗜中性白血球(評分0至3)，上皮嗜中性白血球(評分0至3)及糜爛或潰瘍(評分0至3)。將在治療組之間比較自基線至第12週之評分之平均變化。Mayo評分(MS)：總MS (評分1至12) – 4個區域包括糞便頻率(評分0至3)，直腸出血(評分0至3)，內視鏡(評分0至3)及醫生整體評估(評分0至3)；部分MS (評分0至9)-不包括內視鏡評分；內視鏡MS (評分0至3) –黏膜之內視鏡評價；將在治療組之間比較自基線至第12週之各評分之平均變化；具有臨床反應之個體之比率：定義為總MS自基線減少≥ 3及≥ 30%，其中直腸出血子評分自基線減少≥ 1或絕對直腸出血子評分自基線減少≤ 1。將在第12週在治療組之間比較該等比例。具有臨床緩解之個體之比例：定義為MS ≤ 2及不具有個別子評分＞ 1。將在第12週在治療組之間比較該等比例。具有內視鏡反應之個體之比例：定義為MS內視鏡子評分＜ 1。將在第12週在治療組之間比較該等比例。在第12週具有組織學緩解之個體之比例。使用營救藥劑：將比較在治療期期間需要各營救藥劑之個體之比例。短發炎性腸病調查表(IBDQ)評分：10個問題IBDQ。將在治療組之間比較自基線至第12週之評分之平均變化。

生物標誌物：空腹血清C4及FGF-19含量；將進行實驗室分析以評價治療與各生物標誌物之含量之間之關係。此外，將探索各生物標誌物與功效終點之間之關係。

主要終點：在第12週UC-100之平均變化

次要終點：在第12週3-分量Mayo評分(基於糞便頻率、直腸出血及內視鏡發現，評分範圍0至9)之平均變化；在第12週評價化合物1或其醫藥上可接受之鹽及安慰劑對潰瘍性結腸炎內視鏡嚴重度指數(UCEIS)之影響；在第12週評價化合物1或其醫藥上可接受之鹽及安慰劑對Robarts組織學指數(RHI)之影響；在第12週總Mayo評分之平均變化；在第12週內視鏡Mayo評分之平均變化；在第12週Mayo評分之糞便頻率及直腸出血子評分之平均變化；如由在第12週總Mayo評分所測定之具有臨床反應之患者之比例；如由在第12週總Mayo評分所測定之具有臨床緩解之患者之比例；在第12週組織學指數之平均變化；在第12週具有組織學緩解之個體之比例；在治療期期間需要各營救藥劑之個體之比例；在第12週發炎性腸病調查表(IBDQ)評分之平均變化；自基線至第12週之空腹血清C4及FGF-19含量之平均變化；自基線至第12週之糞便鈣衛蛋白含量之平均變化；自基線至第12週之血清C-反應性蛋白含量之平均變化。實例 16-A ：非經腸醫藥組合物

為製備適用於藉由注射投與(皮下、靜脈內)之非經腸醫藥組合物，將1至100 mg本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽溶解於無菌水中及然後與10 mL之0.9%無菌鹽水混合。視情況添加適宜緩衝劑以及視情況可選的酸或鹼以調整pH。將混合物併入適用於藉由注射投與之單位劑型。實例 16-B ：口服溶液

為製備用於口服遞送之醫藥組合物，將足量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽添加至水(具有視情況可選的賦形劑，諸如但不限於增溶劑、視情況可選的緩衝劑及掩味賦形劑)中，以得到約1 mg/mL溶液、約5 mg/mL溶液、約10 mg/mL溶液、約20 mg/mL溶液或約20 mg/mL溶液。實例 16-C ：口服錠劑

藉由將1至40重量%之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽與60至99重量%之一或多種適宜製錠賦形劑(例如，微晶纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂等)混合來製備錠劑。藉由直接壓縮製備錠劑。將壓縮錠劑之總重量維持在100至500 mg。實例 16-D ：口服膠囊

為製備用於口服遞送之醫藥組合物，將1至200 mg本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽與澱粉或其他適宜粉末摻合物混合。將混合物併入適用於口服投與之口服劑量單位(諸如硬明膠膠囊)中。

於另一實施例中，將1至200 mg本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽放入4號膠囊或1號膠囊(羥丙基甲基纖維素或硬明膠)中及將膠囊封閉。

本文中所述之實例及實施例僅出於說明目的及向熟習此項技術者建議之各種修改或變化包含於本申請案之精神及許可權及隨附申請專利範圍之範圍內。

圖 1 顯示於NASH小鼠模型中於利用化合物1給藥後NAFLD活動評分(NAS)自基線之變化。

圖 2 顯示於NASH小鼠模型中於利用化合物1給藥後肝組織學之纖維化之改善%。

圖 3A 顯示於利用化合物1給藥後每克肝之甘油三酯之肝含量。

圖 3B 顯示於利用化合物1給藥後每克肝之膽固醇之肝含量。

圖 4 顯示於授受性T-細胞轉移結腸炎小鼠模型中於利用化合物1給藥後體重自基線之變化%。

圖 5 顯示於授受性T-細胞轉移結腸炎小鼠模型中於利用化合物1給藥後全結腸重量與長度比率之變化。

圖 6 顯示於授受性T-細胞轉移結腸炎小鼠模型中於利用化合物1給藥後之全結腸組織病理學評分。

圖 7 顯示於非人類靈長類動物中於口服給藥7天後血漿中之化合物1藥物含量。

圖 8 顯示於非人類靈長類動物中於利用化合物1口服給藥7天後C4含量之變化。

圖 9 顯示於人類中於14天之口服給藥後在第14天血漿中之化合物1藥物含量。

圖 10 顯示於人類中於14天之化合物1給藥後在第14天之C4含量的變化。

圖 11 顯示於人類中在14天之化合物1給藥期間C4含量之每日變化。

Claims

一種治療或預防肝臟疾病或病狀、脂質疾病或病症、代謝炎症介導之疾病或病症或其組合之方法，該方法包括向有需要個體投與以下化合物或其醫藥上可接受之鹽：3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)。
如請求項1之方法，其中該肝臟疾病或病狀為脂肪性肝炎、膽管炎、脂肪肝病、膽汁鬱積、肝硬化、纖維化肝病、肝發炎、膽道閉鎖、阿拉吉歐症候群(Alagille syndrome)、IFALD (intestinal failure associated liver disease；腸衰竭相關聯之肝病)、胃腸外營養相關聯之肝病(PNALD；parental nutrition associated liver disease)、肝炎、肝細胞癌、膽管癌或其組合。
如請求項2之方法，其中該脂肪性肝炎為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)、酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis；ASH)或HIV相關聯之脂肪性肝炎。
如請求項1之方法，其中該肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
如請求項4之方法，其中該肝臟疾病或病狀為伴隨肝纖維化之NASH。
如請求項4之方法，其中該肝臟疾病或病狀為不伴隨肝纖維化之NASH。
如請求項2之方法，其中該膽管炎為原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis；PBC)或原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis；PSC)。
如請求項2之方法，其中該脂肪肝病為非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)或酒精相關之脂肪肝病。
如請求項2之方法，其中該膽汁鬱積為肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。
如請求項2之方法，其中該膽汁鬱積為妊娠期肝內膽汁鬱積或進行性家族性肝內膽汁鬱積(progressive familial intrahepatic cholestasis；PFIC)。
如請求項2之方法，其中該肝硬化為HIV相關聯之肝硬化。
如請求項1之方法，其中該代謝炎症介導之疾病或病症為糖尿病。
如請求項12之方法，其中該糖尿病為2型糖尿病。
如請求項1之方法，其中該脂質疾病或病症為血脂異常。
如請求項2之方法，其中該纖維化肝病為產生自以下之纖維化肝病：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、C型肝炎病毒(HCV)、肝硬化、威爾森氏病(Wilson's disease)、HIV相關聯之脂肪性肝炎、HIV相關聯之肝硬化或先天性肝纖維化。
如請求項2之方法，其中該肝發炎為急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、病毒性肝炎、細菌性肝炎、寄生蟲性肝炎、毒物及藥物誘導之肝炎、酒精性肝炎、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新生兒肝炎或缺血性肝炎。
如請求項2之方法，其中該肝炎為自體免疫性肝炎。
如請求項2之方法，其中該肝臟疾病或病狀為阿拉吉歐症候群。
如請求項2之方法，其中該肝臟疾病或病狀為膽道閉鎖。
如請求項2之方法，其中該肝臟疾病或病狀為肝細胞癌。
如請求項2之方法，其中該肝臟疾病或病狀為膽管癌。
如請求項1至21中任一項之方法，其中治療該肝臟疾病或病狀、脂質疾病或病症、代謝炎症介導之疾病或病症或其組合包括增加血清FGF-19含量、降低血清7α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)含量、降低血清膽汁酸含量或其組合。
一種治療或預防個體中脂肪肝病之方法，其包括向該患有脂肪肝病之個體投與以下化合物或其醫藥上可接受之鹽：3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)。
如請求項23之方法，其中該脂肪肝病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
如請求項23或24之方法，其中治療脂肪肝病包括肝脂肪減少、肝組織學改善、肝血液測試改善、膽汁鬱積性搔癢改善或其組合。
如請求項23至25中任一項之方法，其中治療脂肪肝病包括增加血清FGF-19含量、降低血清7α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)含量、降低血清膽汁酸含量或其組合。
如請求項23至26中任一項之方法，其中該個體患有糖尿病。
如請求項27之方法，其中該糖尿病為2型糖尿病。
一種治療或預防胃腸疾病或病狀之方法，其包括向有需要個體投與以下化合物或其醫藥上可接受之鹽：3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)。
如請求項29之方法，其中該胃腸疾病或病狀為壞死性小腸結腸炎、發炎性腸病(inflammatory bowel disease：IBD)、大腸激躁症候群(irritable bowel syndrome：IBS)、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、腸炎、乳糜瀉、腸手術後發炎、移植物抗宿主疾病、膽汁酸逆流或結腸直腸癌。
如請求項29之方法，其中該胃腸疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)。
如請求項31之方法，其中該發炎性腸病(IBD)為克羅恩氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎。
如請求項30之方法，其中該大腸激躁症候群(IBS)為伴隨腹瀉之大腸激躁症候群(irritable bowel syndrome with diarrhea；IBS-D)、伴隨便秘之大腸激躁症候群(irritable bowel syndrome with constipation；IBS-C)、混合型IBS (mixed IBS；IBS-M)、未分亞型之IBS (unsubtyped IBS；IBS-U)或膽汁酸腹瀉(bile acid diarrhea；BAD)。
如請求項33之方法，其中該IBS-D係由於膽汁酸吸收不良。
如請求項29之方法，其中該胃腸疾病或病狀為潰瘍性結腸炎、顯微鏡性結腸炎或假膜性結腸炎。
如請求項30之方法，其中該腸炎為輻射誘導之腸炎或化療誘導之腸炎。
如請求項30之方法，其中該胃腸炎為特發性胃腸炎。
如請求項29之方法，其中該胃腸疾病或病狀為伴隨胃-食道逆流疾病(gastro-esophageal reflux disease；GERD)之膽汁酸逆流。
如請求項29之方法，其中該胃腸疾病或病狀為不伴隨GERD之膽汁酸逆流。
如請求項29至39中任一項之方法，其中治療該胃腸疾病或病狀包括增加血清FGF-19含量、降低血清7α-羥基-4-膽烯-3-酮(C4)含量、降低血清膽汁酸含量或其組合。
一種治療或預防腎疾病或病狀之方法，其包括向有需要個體投與以下化合物或其醫藥上可接受之鹽：3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)。
如請求項41之方法，其中該腎疾病或病狀為腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎損傷、缺血性腎病、糖尿病性腎病、小管間質性腎炎/腎病、腎小球性腎炎/腎病或其組合。
一種治療或預防癌症之方法，其包括向有需要個體投與以下化合物或其醫藥上可接受之鹽：3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)。
如請求項43之方法，其中該癌症為前列腺癌、結腸直腸癌、膽管癌或肝細胞癌。
如請求項1至44中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽以約1 mg至約300 mg化合物1之劑量向該哺乳動物投與。
如請求項1至44中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽以約1 mg至約30 mg化合物1之劑量向該哺乳動物投與。
如請求項1至44中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽以約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約12 mg、約15 mg、約20 mg、或約25 mg之劑量向該哺乳動物投與。
如請求項1至44中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽以約3 mg或約6 mg之劑量向該哺乳動物投與。
如請求項1至48中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽以系統性途徑向該個體投與。
如請求項1至48中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽以經口途徑向該個體投與。
如請求項50之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽呈口服溶液、口服懸浮液、粉末、丸劑、錠劑或膠囊之形式向該哺乳動物投與。
如請求項29至40中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽以非系統性途逕向該個體投與。
如請求項1至52中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係每日向該哺乳動物投與。
如請求項1至53中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係每日一次向該哺乳動物投與。
如請求項1至54中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽遵循滴定時程表向該哺乳動物經口投與。
如請求項55之方法，其中該滴定時程表包括每日投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽之初始劑量持續初始時間段，接著每日投與較該初始劑量更高之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之劑量。
如請求項56之方法，其中該初始時間段包括一天、約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週、約八週、約九週、約十週、約十一週或約12週。
如請求項1至57中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與除了化合物1或其醫藥上可接受之鹽以外之至少一種附加治療劑。
如請求項58之方法，其中該至少一種附加治療劑為血管收縮素2型受體促效劑、酮己糖激酶(Keto-hexo Kinase；KHK)抑制劑、粒線體解偶聯劑或質子載體、鈉-葡萄糖轉運蛋白2 (sodium-glucose transport protein 2；SGLT2)抑制劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白1/2 (sodium-glucose transport protein；SGLT1/2)共抑制劑、二氫神經醯胺去飽和酶1 (dihydroceramide desaturase；DES-1)抑制劑、整合素aVb1抑制劑、整合素aVb6抑制劑、類NOD受體蛋白3 (NOD-like receptor protein 3；NLRP3)抑制劑、親環素抑制劑、類升糖素胜肽-1 (Glucagon-like peptide-1；GLP-1)促效劑、17-β-羥基類固醇脫氫酶13型(17b-HSD 13型)抑制劑、甲狀腺激素受體β (Thyroid hormone receptor beta；THR-β)促效劑或其組合。
如請求項58之方法，其中該至少一種附加治療劑為鈉-葡萄糖轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白1/2 (SGLT1/2)共抑制劑、類升糖素胜肽-1 (GLP-1)促效劑或其組合。
一種評價患有脂肪肝病之個體中對利用3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽治療之臨床反應的方法，其包括： (a)在開始利用化合物1治療之前，評估該患有脂肪肝病之個體之肝脂肪含量(liver fat content；LFC)； (b)以初始每日劑量向該患有脂肪肝病之個體投與化合物1持續初始時間段； (c)再次評估該患有脂肪肝病之個體之肝脂肪含量(LFC)；及 (d)若步驟(a)中之該LFC高於步驟(b)之該LFC，則繼續每日投與化合物1，或若步驟(b)中之該LFC與步驟(a)中之該LFC實質上相似，則停藥每日投與該FXR促效劑之治療。
如請求項61之方法，其中該初始時間段為約兩週、約三週或約四週。
如請求項61之方法，其中該初始時間段為約四週。
如請求項61至63中任一項之方法，其中化合物1遵循滴定時程表向該個體投與。
如請求項64之方法，其中該滴定時程表包括以下之一或多個週期：以第一日量投與化合物1持續約一週之時間，接著以增加之日量投與化合物1。
如請求項65之方法，其中該第一日量小於步驟(b)之該初始日量。
如請求項65或請求項66之方法，其中重複該投與週期。
如請求項61至67中任一項之方法，其中該方法進一步包括： (i)於利用化合物1治療約12週後，評估該患有脂肪肝病之個體之肝脂肪含量(LFC)； (ii)若步驟(c)與步驟(i)之間之LFC之相對變化小於約10%，則調整化合物1之該每日劑量。
如請求項61至68中任一項之方法，其中調整化合物1之該每日劑量包括增加化合物1之該每日劑量。
如請求項61至69中任一項之方法，其中調整化合物1之該每日劑量包括若步驟(c)與步驟(i)之間之LFC之相對變化小於10%，則增加化合物1促效劑之該每日劑量。
如請求項61至69中任一項之方法，其中調整化合物1之該每日劑量包括若步驟(c)與步驟(i)之間之LFC之相對變化小於20%，則增加化合物1之該每日劑量。
如請求項61至69中任一項之方法，其中調整化合物1之該每日劑量包括利用滴定時程表增加該每日劑量。
如請求項61至72中任一項之方法，其中步驟(b)中之化合物1之該初始日量為約1 mg至約3 mg。
如請求項61至73中任一項之方法，其中調整該FXR促效劑之該每日劑量包括若步驟(c)與步驟(i)之間之LFC之相對變化小於10%，則將化合物1之該每日劑量自約1 mg至約3 mg增加至約3 mg至約12 mg。
如請求項61至72中任一項之方法，其中步驟(b)中之化合物1之該初始日量為約1 mg至約6 mg。
如請求項61至73中任一項之方法，其中調整該FXR促效劑之該每日劑量包括若步驟(c)與步驟(i)之間之LFC之該相對變化小於10%，則將化合物1之該每日劑量自約1 mg至約6 mg增加至約3 mg至約12 mg。
如請求項61至74中任一項之方法，其中利用磁共振成像-質子密度脂肪分數(magnetic resonance imaging-proton density fat fraction；MRI-PDFF)評估該LFC。