EA038386B1 - Способы лечения холестатических заболеваний - Google Patents
Способы лечения холестатических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA038386B1 EA038386B1 EA201892202A EA201892202A EA038386B1 EA 038386 B1 EA038386 B1 EA 038386B1 EA 201892202 A EA201892202 A EA 201892202A EA 201892202 A EA201892202 A EA 201892202A EA 038386 B1 EA038386 B1 EA 038386B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- elafibranor
- pbc
- treatment
- use according
- cholestasis
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 66
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 66
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 23
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 19
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 19
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 16
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 16
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 16
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 15
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 claims description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- JHQXCEBEGVCTTB-UHFFFAOYSA-N CSc1ccc(cc1)C(=O)C=Cc1cc(C)c(C(O)=O)c(C)c1OC(C)C Chemical compound CSc1ccc(cc1)C(=O)C=Cc1cc(C)c(C(O)=O)c(C)c1OC(C)C JHQXCEBEGVCTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 44
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 44
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 22
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 18
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 12
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 11
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 10
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 10
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 10
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 9
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 8
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 8
- -1 elafibranor compound Chemical class 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 7
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 7
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 6
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 6
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 5
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 5
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 5
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 4
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 4
- 230000002202 anti-cholestatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002529 anti-mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- OZIHYFWYFUSXIS-UHFFFAOYSA-N (25R)-spirost-5-en-3beta-ol 3-O-alpha-L-rhamnopyranosyl-(1->2)-O-{[alpha-L-rhamnopyranosyl-(1->4)]-O-[alpha-L-rhamnopyranosyl-(1->4)]}-beta-D-glucopyranoside Natural products O1C2(OCC(C)CC2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)OC(CO)C1OC(C(C1O)O)OC(C)C1OC1OC(C)C(O)C(O)C1O OZIHYFWYFUSXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 3
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 3
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 3
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- CZGVOBIGEBDYTP-VSGBNLITSA-N 3-[[(3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl]methylamino]pentanedioic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(CNC(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CZGVOBIGEBDYTP-VSGBNLITSA-N 0.000 description 2
- IOIZWEJGGCZDOL-RQDYSCIWSA-N 7alpha-hydroxycholest-4-en-3-one Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 IOIZWEJGGCZDOL-RQDYSCIWSA-N 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 101710153349 Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 2
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 2
- YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N GW 501516 Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1CSC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C)=C1 YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 2
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 229940124754 PPAR-alpha/gamma agonist Drugs 0.000 description 2
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- ULVBLFBUTQMAGZ-RTNCXNSASA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[3-[(3s,4r,5r)-3-butyl-7-(dimethylamino)-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-5-yl]phenyl]carbamoylamino]-3,5-dihydroxy-4-phenylmethoxyoxan-2-yl]methyl hydrogen sulfate Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]1O)NC(=O)NC=1C=CC=C(C=1)[C@@H]1C2=CC(=CC=C2S(=O)(=O)C[C@@]([C@@H]1O)(CC)CCCC)N(C)C)CC1=CC=CC=C1 ULVBLFBUTQMAGZ-RTNCXNSASA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- RGYQPQARIQKJKH-UHFFFAOYSA-N setanaxib Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C2=C3C(=O)N(C=4C(=CC=CC=4)Cl)NC3=CC(=O)N2C)=C1 RGYQPQARIQKJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 108010003524 sodium-bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 229950003931 volixibat Drugs 0.000 description 2
- QINWTFKFPMRNJP-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenoxy)-ethyl-propan-2-yloxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CC(C)OP(=S)(CC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl QINWTFKFPMRNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[3-[[1,3-benzoxazol-2-yl-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)OC1=CC=CC(CN(CCCOC=2C=CC(OC)=CC=2)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C1 ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QLJYLJGYIDIJPT-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound CO[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 QLJYLJGYIDIJPT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QNLWMPLUWMWDMQ-YTTGMZPUSA-N (2s)-3-[4-(2-carbazol-9-ylethoxy)phenyl]-2-[2-(4-fluorobenzoyl)anilino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(OCCN2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QNLWMPLUWMWDMQ-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PPUXXDKQNAHHON-BJLQDIEVSA-N (3s)-n-cyclopropyl-3-[[(2r)-3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanoyl]amino]-2-oxopentanamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C(=O)NC1CC1)N[C@@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)CC1CC1 PPUXXDKQNAHHON-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- POMVPJBWDDJCMP-RUKDTIIFSA-M (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol;chloride Chemical compound [Cl-].O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 POMVPJBWDDJCMP-RUKDTIIFSA-M 0.000 description 1
- SJKLCUGQVVYDCX-HRNVLBFRSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-3-[(3R)-3-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl]urea Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]([C@H](C)CCNC(=O)NS(=O)(=O)c4ccc(cc4)C(C)(C)C)[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@@]2(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]12 SJKLCUGQVVYDCX-HRNVLBFRSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(3,5-dichloro-4-quinolin-3-yloxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxyazetidin-1-yl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(N2CC(O)(C2)C=2C(=CC(OCC=3C(=NOC=3C3CC3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)Cl)=C1 KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGZODVVDUIDDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-methyl-n-pentylsulfonylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NS(=O)(=O)CCCCC)=CC=C2N=C(C)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl UYGZODVVDUIDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDQIFQRNZIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1,3-benzothiazol-6-ylsulfonyl)-5-chloroindol-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2N=CSC2=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(Cl)C=C3C=C2CCCC(=O)O)=C1 OQDQIFQRNZIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- JCYNMRJCUYVDBC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 JCYNMRJCUYVDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- VOCGSQHKPZSIKB-FQEVSTJZSA-N Bavachinin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(C(=CC=3C(=O)C2)CC=C(C)C)OC)=CC=C(O)C=C1 VOCGSQHKPZSIKB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 108050006944 Keratin, type I cytoskeletal 18 Proteins 0.000 description 1
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 Chemical compound OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N 0.000 description 1
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012347 Parenteral nutrition associated liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033147 Parenteral nutrition-associated cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062070 Peritonitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010024116 RAP-103 Proteins 0.000 description 1
- XHHGUIVNHLRQBC-UHFFFAOYSA-N SCH 212394 Natural products O=C1NC(C=2C=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=2)C(=O)NC2C(=O)NC(C=3C=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=3)C(=O)N(C)C(C(=O)NC(C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)CC(C=C3)=CC=C3OC(C=3O)=CC2=CC=3C(C=2NC=3)=C(Cl)C=CC=2C=3CC1NC(=O)C(N)C1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 XHHGUIVNHLRQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013794 SCH204698 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- DQWSENNLMPJNRJ-WHLIWEHUSA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CO[C@@H]1COCC[C@@H]1N[C@H]1C[C@](C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=C(C=2)C(F)(F)F)(C(C)C)CC1 DQWSENNLMPJNRJ-WHLIWEHUSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-N [(3r)-3-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl] hydrogen sulfate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCOS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- VOCGSQHKPZSIKB-HXUWFJFHSA-N bavachinin Natural products C1([C@@H]2OC=3C=C(C(=CC=3C(=O)C2)CC=C(C)C)OC)=CC=C(O)C=C1 VOCGSQHKPZSIKB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VOCGSQHKPZSIKB-UHFFFAOYSA-N bavachinin A Natural products C1C(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(OC)=CC=2OC1C1=CC=C(O)C=C1 VOCGSQHKPZSIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010015 bertilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950004495 binifibrate Drugs 0.000 description 1
- BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N binifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013189 cholangiography Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003459 common hepatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950002458 efatutazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 229950000820 elobixibat Drugs 0.000 description 1
- 108010007192 elobixibat Proteins 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- KYAKGJDISSNVPZ-UHFFFAOYSA-N etofylline clofibrate Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KYAKGJDISSNVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009036 etofylline clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229950004003 fresolimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 description 1
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- XJHXZGHPCAKRFK-UHFFFAOYSA-N mbx-8025 Chemical compound CC1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N=C1CSC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C)=C1 XJHXZGHPCAKRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- IVAQJHSXBVHUQT-ZVHZXABRSA-N methyl (e)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)C=CC=1/C(C(=O)OC)=C\C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 IVAQJHSXBVHUQT-ZVHZXABRSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229950001907 monalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229950005171 nicofibrate Drugs 0.000 description 1
- RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N nicofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229950009401 pemafibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229950000957 pirifibrate Drugs 0.000 description 1
- YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N pirifibrate Chemical compound C=1C=CC(CO)=NC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010439 plafibride Drugs 0.000 description 1
- DDDQVDIPBFGVIG-UHFFFAOYSA-N plafibride Chemical compound C1COCCN1CNC(=O)NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 DDDQVDIPBFGVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- OBRIOHODJVKWGS-WSZABJOTSA-N potassium;(1r,5s)-2-hydroxy-3-(3-methylbutanoyl)-5-(3-methylbutyl)-1-(4-methylpentanoyl)-4-oxocyclopent-2-en-1-olate Chemical compound [K+].CC(C)CC[C@@H]1C(=O)C(C(=O)CC(C)C)=C(O)[C@@]1([O-])C(=O)CCC(C)C OBRIOHODJVKWGS-WSZABJOTSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 206010036784 proctocolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000804 ronifibrate Drugs 0.000 description 1
- AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N ronifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N saroglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=CC=C1C MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229950006544 saroglitazar Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229950009639 seladelpar Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950006757 timolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Изобретение относится к применению соединения 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (элафибранор или GFT505) для лечения холестатических заболеваний, и более конкретно ПБХ и/или ПСХ.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к лечению холестатических заболеваний, и более конкретно ПБХ и/или ПСХ.
Уровень техники
Настоящее изобретение посвящено холестазу или холестатическим заболеваниям, в основном характеризующимся двумя отдельными патологиями: ПБХ (первичный билиарный холангит, ранее называемый первичным билиарным циррозом (Beuers et al., 2015)) и/или ПСХ (первичный склерозирующий холангит).
Клетки в печени продуцируют желчь, которая проходит через протоки печени в желчный пузырь. Желчь представляет собой пищеварительную жидкость, образующуюся в печени. Она проходит через желчные протоки в желчный пузырь и тонкий кишечник, где помогает расщепить жиры и жирорастворимые витамины.
Холестаз представляет собой состояние, которое является результатом нарушения образования желчи или тока желчи в желчный пузырь и двенадцатиперстную кишку (первый отдел тонкого кишечника). Эффекты холестаза являются значительными и обширными, вызывая ухудшение заболевания печени и системное нездоровье, печеночную недостаточность и необходимость в трансплантации печени.
Холестаз можно подразделить на внутрипеченочный или внепеченочный. Внутрипеченочный холестаз в основном вовлекает желчные канальцы и внутрипеченочный желчные протоки. Внепеченочный холестаз вовлекает внепеченочные протоки, общий печеночный проток или общий желчный проток.
Первичный билиарный холангит, или ПБХ, представляет собой хроническое или длительное воспалительное внутрипеченочное нарушение печени, которое медленно разрушает мелкие и средние желчные протоки (подобные трубкам структуры, по которым транспортируется желчь) в печени. У пациентов с ПБХ желчные протоки разрушаются вследствие воспаления. Это приводит к тому, что желчь остается в печени, где постепенное повреждение разрушает клетки печени и вызывает цирроз или образование рубцов в печени.
ПБХ считается редким заболеванием с распространенностью 40 случаев на 100000. Диагноз ПБХ обычно ставится в возрасте от 30 до 60 лет. ПБХ развивается во всех расах и 90% случаев возникает у женщин. От 2 до 3% смертей вследствие цирроза являются результатом этого заболевания (Boonstra et al., 2012; Zetterman, 2015).
Первичный билиарный холангит (ПБХ) ранее назывался первичным билиарным циррозом, однако работники здравоохранения со всего мира полностью поддержали изменение называния первичного билиарного цирроза на первичный билиарный холангит. Поскольку цирроз встречается только на поздней стадии, название первичный билиарный цирроз в действительности является неправильным для пациентов на более ранних стадиях заболевания. Изменение названия на первичный билиарный холангит является лучшим для пациентов и медицинского сообщества во всем мире (Beuers et al., 2015).
Хотя с риском PBS ассоциированы генетические или внешние факторы, причины все еще неизвестны, и большинство экспертов считают ПБХ аутоиммунным заболеванием.
ПБХ прогрессирует медленно. Многие пациенты ведут активную и продуктивную жизнь в течение более чем 10-15 лет после постановки диагноза. Пациенты, у которых отсутствуют симптомы на момент постановки диагноза, часто остаются бессимптомными годы. Пациенты, имеющие нормальные результаты тестов печени, при лечении могут иметь нормальную продолжительность жизни. ПБХ представляет собой хроническое заболевание и может приводить к угрожающим жизни осложнениям, особенно после развития цирроза.
Первыми признаками является генерализованная усталость (в 70% случаев) и появление зуда и чесания. Однако большинство пациентов являются бессимптомными на ранней стадии заболевания. Диагноз ставится на основе стандартных биомедицинских анализов, включающих количественное определение антимитохондриальных антител (АМА, которые отражают аутоиммунный характер), и ферментов печени, таких как щелочная фосфатаза.
Урсодезоксихолевая кислота (UDCA) и обетихолевая кислота (ОСА) являются единственными терапевтическими средствами, одобренными FDA для лечения ПБХ (Purohit & Cappell, 2015). UDCA является терапией первой линией от ПБХ, однако эффективна только у 60% пациентов. Другие 40% отвечают слабо или вообще не отвечают на это лечение и, таким образом, имеют риск развития цирроза, печеночной недостаточности, и в конечном итоге им требуется трансплантация печени.
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) представляет собой хроническое или длительное заболевание, которое медленно повреждает внепеченочные и внутрипеченочные желчные протоки. У пациентов с ПБХ желчные протоки разрушаются посредством воспаления и у пациентов с ПСХ они блокируются вследствие воспаления и повреждения. В обоих случаях это вызывает накопление желчи в печени, где она постепенно повреждает клетки печени и вызывает цирроз или повреждение печени.
Как описано для ПБХ, причина все еще неизвестна, однако полагают, что основную роль играет иммунная система. Приблизительно 70% пациентов являются мужчинами. Он может быть связан с бактериальными или вирусными инфекциями, а также с проблемами с иммунной системой. Также играют роль генетические факторы. ПСХ считается редким заболеванием, однако последние исследования по- 1 038386 зволяют предположить, что он является более частым, чем ранее полагали. Это заболевание часто ассоциировано с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как геморрагический ректоколит, и определяет 40% нарушений печени, связанных с этим заболеванием.
Он является редким заболеванием, которым страдают в основном мужчины (70% пациентов) с оцененной распространенностью от 1 до 5 случаев на 10000 индивидуумов.
ПСХ прогрессирует очень медленно. Многие пациенты могут иметь заболевание годами прежде чем развиваются симптомы. Симптомы могут оставаться на постоянном уровне, они могут появляться и исчезать или они могут постепенно прогрессировать. Печеночная недостаточность может возникать через 10-15 лет после постановки диагноза, однако для некоторых пациентов с ПСХ это может происходить еще позже. Многие люди с ПСХ в конечном итоге нуждаются в трансплантации печени, обычно приблизительно через 10 лет после диагностирования заболевания. ПСХ также может приводить к раку желчных протоков. Для мониторинга заболевания можно проводить эндоскопические исследования и МРТ.
Многие люди с ПСХ не имеют симптомов, особенно на ранних стадиях заболевания. Когда симптомы возникают, наиболее распространенными являются усталость, зуд или чесание кожи, и желтуха, пожелтение кожи и глаз. Эти симптомы могут появляться и исчезать, однако со времени они могут ухудшаться. По мере развития заболевания желчные протоки могут инфицироваться, что может приводить к эпизодам лихорадки, озноба и боли в животе.
Поскольку многие пациенты с ПСХ не имеют симптомов, заболевание часто выявляют вследствие аномальных результатов обычных анализов крови. Диагностика дополняется комбинацией биохимических, гистологических и визуализирующих анализов. Официальный диагноз обычно ставится с помощью холангиографии, рентгеновского исследования, вовлекающего инъекцию красителя в желчные протоки, или с помощью МРТ.
Хотя лечение UDCA может быть полезным для некоторых пациентов, в настоящее время отсутствует терапия, которая значительно снижает риск смерти или необходимость в трансплантации печени, которая все еще остается единственным решением для выживания пациентов.
Необходимость в новых терапевтических возможностях для управления течением холестатических заболеваний, в частности ПСХ и/или ПБХ, все еще является очевидной и актуальной.
Элафибранор находится на стадии разработки в Genfit для лечения неалкогольного стеатогепатита. Авторы настоящего изобретения показали в настоящем описании, что характеристики элафибранора также делают его терапевтическим средством для лечения ПБХ.
Сущность изобретения
Клинические испытания неожиданно показали, что лечение пациентов 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-оном (элафибранор, ранее называемым GFT505) обеспечивает значительное снижение уровней биохимических маркеров в плазме, демонстрируя, что это соединение является полезным для лечения холестатических заболеваний.
Настоящее изобретение относится к элафибранору для применения для лечения холестатического заболевания.
Также настоящее изобретение относится к применению элафибранора для получения фармацевтической композиции для лечения холестатического заболевания.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению элафибранора для производства лекарственного средства для лечения холестатического заболевания.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения холестатического заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом, включающему введение терапевтически эффективного количества элафибранора, в частности, тем самым индуцируя снижение холестаза.
В конкретном варианте осуществления изобретения элафибранор вводят в дозе от 0,01 мг до 1 г на введение, предпочтительно от 1 до 150 мг на введение и более предпочтительно от 70 до 130 мг. В конкретном варианте осуществления элафибранор вводят один раз в сутки. В другом конкретном варианте осуществления элафибранор вводят один раз в сутки в дозе 80 или 120 мг.
Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение элафибранор, для применения для лечения холестатического заболевания.
В соответствии с изобретением фармацевтическая композиция может быть составлена в форме инъекционных суспензий, гелей, масел, пилюль, таблеток, суппозиториев, порошков, желатиновых капсул, капсул, аэрозолей или галеновых форм или устройств, обеспечивающих длительное и/или замедленное высвобождение.
В частности, фармацевтическая композиция содержит соединение элафибранор и фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение также относится к набору для лечения холестатического заболевания или для применения для лечения холестатического заболевания, причем набор содержит элафибранор.
В соответствии с настоящим изобретением описанный способ, соединение, применения, композиция или набор предназначены для лечения холестатического заболевания, предпочтительно выбранного
- 2 038386 из группы, состоящей из первичного билиарного холангита, первичного склерозирующего холангита, внутрипеченочного холестаза при беременности, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, атрезии желчных протоков, холелитиаза, инфекционного холангита, холангита, ассоциированного с гистиоцитозом из клеток Лангерганса, синдрома Алажилля, внесиндромной недостаточности протоков, индуцируемого лекарственными средствами холестаза и ассоциированного с полным парентеральным питанием холестаза.
В предпочтительном варианте осуществления холестатическое заболевание представляет собой ПБХ или ПСХ.
В другом предпочтительном варианте осуществления холестатическое заболевание представляет собой ПБХ.
Описание чертежей и таблицы
Сокращенные обозначения, используемые на чертежах, в таблице и тексте:
АЕ ALP ALT АМА ASBTi AST BCL6 С 4 CDCA СК-18 СРК DCA | Неблагоприятное явление Щелочная фосфатаза Аланинтрансаминаза антимитохондриальное антитело Ингибиторы апикального натрий-созависимого переносчика желчных кислот Аспартатаминотрансфераза Белок 6 В-клеточной лимфомы Сывороточный 7ос-гидрокси-4-холе ст ан-3- он хенодезоксихолевая кислота цитокератин-18 креатинфосфокиназа Дезоксихолевая кислота |
ЭКГ | Электрокардиограмма |
eGFR | Оцененная скорость гломерулярной фильтрации |
FDA | Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами |
FGF19 | Фибробластный фактор роста 19 |
FXR | Фарнесоидный Х-рецептор |
yGT | гамма-глутамил-трансфераза |
HBV | Вирус гепатита В |
HCB | Вирус гепатита С |
HDL-C | Липопротеин высокой плотности-холестерин |
HIV | Вирус иммунодефицита человека |
IC | Информированное согласие |
TCP | Внутрипеченочный холестаз при беременности |
IgM | иммуноглобулин М |
IL-6 | интерлейкин-6 |
IRB | Комиссия по биомедицинской этике |
ITT | Выборка с намерением лечиться |
IVRS | система интерактивного голосового взаимодействия |
IWRS | интерактивная система с доступом через Интернет |
LDL-C | Липопротеин низкой плотности-холестерин |
MELD | Модель заболевания печени конечной стадии |
MR I | Магнитно-резонансная томография |
NASH | Неалкогольный стеатогепатит |
NF-кВ | Ядерный фактор каппа-В |
NOX | NADPH-оксидаза |
OCA | Обетихолевая кислота |
ПБХ | Первичный билиарный холангит |
PFIC | Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз |
PK | Фармакокинетика |
PPAR | Активируемый пролифератором пероксисом рецептор |
ПСХ | Первичный склерозирующий холангит |
QOL | Качество жизни |
TG | Триглицерид |
- 3 038386
TGF-β | Трансформирующий фактор роста-бета |
TIPS | трансяремный внутрипеченочный портосистемный шунт |
TNF-a | фактор некроза опухоли альфа |
TPN | Полное парентеральное питание |
UDCA | урсодезоксихолевая кислота |
ULN | Верхняя граница нормы |
VAS | Визуальная аналоговая шкала |
Фиг. 1. Дозировка щелочной фосфатазы.
У пациентов с NASH, которым вводили обе дозы элафибранора (80 мг и 120 мг), повышались уровни щелочной фосфатазы по сравнению с группой плацебо. На фиг. 1 представлены изменения от исходного уровня ферментов печени в группах лечения выборки для оценки эффективности (n=237). Результаты выражены в качестве средних величин изменений от исходного уровня в ходе лечения плацебо (n=77), элафибранором 80 мг (n=82) и элафибранором 120 мг (n=78). Планки погрешности соответствуют 95% Cl.
Фиг. 2. Дозировка γ-GT.
У пациентов с NASH, которым вводили обе дозы элафибранора (80 и 120 мг), происходило улучшение уровней γ-GT по сравнению с группой плацебо. На фиг. 2 представлены изменения от исходного уровня ферментов печени в группах лечения выборки для оценки эффективности (n=237). Результаты выражены в качестве средних величин изменений от исходного уровня в ходе лечения плацебо (n=77), элафибранором 80 мг (n=82) и элафибранором 120 мг (n=78). Планки погрешности соответствуют 95% Cl.
Фиг. 3. Дозировка С4.
Фиг. 3а. У пациентов с NASH, которым вводили обе дозы элафибранора (80 и 120 мг), происходило улучшение уровней С4 по сравнению с группой плацебо. На фиг. 3а показаны изменения от исходного уровня в группах лечения выборки для оценки эффективности (n=62). Результаты выражены в качестве средних величин изменений от исходного уровня в ходе лечения плацебо (n=23), элафибранором 80 мг (п=16) и элафибранором 120 мг (n=23).
Фиг. 3b. У пациентов с NASH, которым вводили обе дозы элафибранора (80 и 120 мг), происходило улучшение уровней С4 по сравнению с группой плацебо. На фиг. 3 a показаны изменения относительно группы плацебо в группах лечения выборки для оценки эффективности (n=62). Результаты выражены в качестве средних величин изменений от исходного уровня в ходе лечения плацебо (n=23), элафибранором 80 мг (n=16) и элафибранором 120 мг (n=23).
Подробное описание изобретения
Холестаз или холестатическое заболевание определяют как снижение тока желчи вследствие нарушенной секреции гепатоцитами (печеночно-клеточный холестаз) или препятствования току желчи через внутрипеченочные или внепеченочные желчные протоки (обструктивный холестаз). В клинической практике холестаз представляет собой любое состояние, при котором ток желчи из печени замедляется или блокируется.
Примерами холестатических заболеваний являются первичный билиарный холангит (ПБХ) (прежде называемый первичным билиарным циррозом), первичный склерозирующий холангит (ПСХ), внутрипеченочный холестаз при беременности (ICP), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), атрезия желчных протоков, холелитиаз, инфекционный холангит, холангит, ассоциированный с гистиоцитозом из клеток Лангерганса, синдром Алажилля, внесиндромная недостаточность протоков, индуцируемый лекарственными средствами холестаз, ассоциированный с полным парентеральным питанием (TPN) холестаз.
В конкретном варианте осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, имеет ПБХ. ПБХ характеризуется изменениями многих биохимических параметров крови. Сыворотки пациентов демонстрируют повышенную активность щелочной фосфатазы (ALP), γ-глутамилтрансферазы (гаммаглутамилтранспептидаза, γ-GT), 5'-нуклеотидазы (5’-NT) и лейцинаминопептидазы (LAP), более высокие уровни желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, меди, γ-глобулинов и билирубина, и более низкий уровень общего белка в основном за счет фракций альбумина. При ПБХ происходит снижение уровней желчных кислот, холестерина и лецитина в желчной части печени и их одновременное повышение в гепатоцитах и крови (Reshetnyak, 2015). Для охарактеризации ПБХ можно оценивать изменения предшественника желчных кислот С4 (7а-гидрокси-4-холестен-3-она) (С4).
В конкретном варианте осуществления пациент имеет ПБХ и отвечает по меньшей мере частично на UDCA. В другом варианте осуществления пациент имеет ПБХ и не отвечает в достаточной степени на UDCA. В конкретном варианте осуществления элафибранор вводят предпочтительно перорально пациенту с ПБХ и недостаточным ответом на UDCA, в частности, в дозе 80 или 120 мг.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, достаточному для обеспечения желаемого терапевтического результата, и элафибранор вводят в количествах, которые являются достаточными для желаемого эффекта. В конкретном ас- 4 038386 пекте желаемым эффектом является повышение уровней щелочной фосфатазы и/или γ-GT, означающее уменьшение холестаза. Таким образом, изобретение также относится к элафибранору для применения для повышения уровней ALP и/или γ-GT у индивидуума, нуждающегося в этом. В частности, элафибранор вводят для снижения активности ALP и/или γ-GT.
В конкретном варианте осуществления элафибранор вводят индивидууму с ПБХ для нормализации уровня (ей) ALP, альбумина и/или билирубина.
В конкретном варианте осуществления индивидуум имеет ПБХ и лечение приводит к уровню ALP ниже l,67xULN (верхняя граница нормы) и общему уровню билирубина в пределах нормы. Нормальный диапазон для общего билирубина составляет 0,2-1,2 мг/дл. Нормальный диапазон для прямого билирубина составляет 0,1-0,4 мг/дл. В конкретном варианте данного варианта осуществления элафибранор вводят для снижения уровня ALP по меньшей мере на 15%.
В другом варианте осуществления индивидуум имеет ПБХ и лечение приводит к уровню ALP ниже 2xULN (верхняя граница нормы) и общему билирубину в пределах нормы. В конкретном варианте данного варианта осуществления элафибранор вводят для снижения уровня ALP по меньшей мере на 40%.
В конкретном варианте осуществления элафибранор вводят индивидууму с ПБХ для повышения уровня желчных кислот, таких как CDCA, холевая кислота, литохолевая кислота и DCA.
В следующем варианте осуществления элафибранор вводят для повышения показателя риска Paris I, Paris II, Toronto I, Toronto II или UK-PBC.
В другом варианте осуществления элафибранор вводят индивидууму с ПБХ для:
улучшения уровней AST, yGT, 5'-нуклеотидазы, общего билирубина, связанного билирубина, ALT и альбумина;
улучшения параметров липидов;
улучшения уровней С4 и/или FGF19;
улучшения уровней IgM и улучшения шкалы оценки зуда 5D, ПБХ 40 QOL, VAS.
Термин лечение или проведение лечения относится к терапии, предупреждению или профилактике холестатического заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом. Лечение вовлекает введение элафибранора (например, посредством введения фармацевтической композиции, содержащей элафибранор) индивидууму (например, пациенту), имеющему описываемое заболевание, для предупреждения, излечения, замедления, реверсии или замедления прогрессирования заболевания, тем самым улучшая состояние пациентов. Лечение также можно проводить индивидуумам, которые либо являются здоровыми, либо имеют риск развития холестатического заболевания.
Термин индивидуум относится к млекопитающему и более конкретно к человеку. Индивидуумов, подлежащих лечению согласно изобретению, можно соответствующим образом выбирать, исходя из нескольких критериев, ассоциированных с холестатическими патологическими процессами, таких как предшествующее и/или текущее медикаментозное лечение, ассоциированные патологии, генотип, воздействие факторов риска, а также любой другой значимый биомаркер, который может быть оценен посредством любого подходящего иммунологического, биохимического или ферментативного способа. Индивидуум, подвергаемый лечению, имеет ПБХ, характеризующийся следующим образом:
присутствие по меньшей мере 2 из следующих 3 диагностических факторов:
(i) повышенные уровни ALP в анамнезе в течение по меньшей мере 6 месяцев до 0 суток (посещение для рандомизации), (ii) положительные титры антимитохондриальных антител (АМА) (>1/40) при иммунофлуоресценции или М2-положительные согласно твердофазному иммуноферментному анализу (ELISA) или положительные ПБХ-специфические антинуклеарные антитела, (iii) биопсия печени, соответствующая ПБХ
ALP >1,67x верхний предел нормы (ULN), необязательно, прием UDCA в течение по меньшей мере 12 месяцев (стабильная доза в течение >6 месяцев) перед скрининговым посещением.
Элафибранор может иметь различные стабильные изомерные формы.
Синтез элафибранора можно проводить, например, как описано для соединения 29 в WO 2004/005233.
Элафибранор можно составлять в качестве фармацевтически приемлемых солей, являющихся слабо- или нетоксичными солями, образованными из органических или неорганических оснований или кислот элафибранора. Эти соли можно получать в ходе конечной стадии очистки соединения или путем включения соли в ранее очищенное соединение.
Фармацевтические композиции, содержащие элафибранор, для лечения холестатических заболеваний могут содержать один или несколько эксципиентов или носителей, приемлемых в фармацевтическом контексте (например, солевые растворы, физиологические растворы, изотонические растворы и т.д., совместимые с фармацевтическим применением и хорошо известные специалисту в данной области). Эти композиции могут содержать одно или несколько средств или носителей, выбранных из диспергирую- 5 038386 щих средств, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов и т.д. Средства или носители, пригодные для этих составов (жидкие, и/или инъекционные, и/или твердые), в частности, представляют собой метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, полисорбат 80, маннит, желатин, лактозу, растительные масла, гуммиарабик, липосомы и т.д. Эти композиции можно составлять в форме инъекционных суспензий, гелей, масел, пилюль, суппозиториев, порошков, желатиновых капсул, капсул, аэрозолей, и т.д., в конечном итоге посредством галеновых форм или устройств, обеспечивающих длительное и/или замедленное высвобождение. Для составов этого типа преимущественно можно использовать такие средства, как целлюлоза, карбонаты или крахмалы.
Элафибранор можно вводить в эффективном количестве с использованием фармацевтической композиции, как определено выше.
Элафибранор можно вводить различными путями и в различных формах, которые позволяют введение указанных соединений в терапевтически эффективном количестве. Таким образом, например, его можно вводить системным путем, перорально, парентеральным путем, посредством ингаляции или инъекции, например внутривенно, внутримышечным путем, подкожным путем, трансдермальным путем, внутриартериальным путем и т.д. Пероральное введение является предпочтительным путем введения для фармацевтических композиций, содержащих элафибранор, для лечения холестатического заболевания.
Частота и/или доза для введения может быть определена специалистом в данной области с учетом пациента, патологии, формы введения и т.д. Как правило, элафибранор можно вводить для лечения холестатического заболевания в дозах от 0,01 мг до 1 г на введение, предпочтительно от 1 до 150 мг на введение и более предпочтительно от 70 до 130 мг. Введение можно проводить каждые сутки или даже несколько раз в сутки, если необходимо. В конкретном варианте осуществления элафибранор вводят один раз в сутки. В другом конкретном варианте осуществления элафибранор вводят один раз в сутки в дозе 80 или 120 мг.
В конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению элафибранора для лечения холестатического заболевания в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтически активным средством. Другое активное средство, в частности, может быть выбрано из других антихолестатических средств, таких как UDCA или ОСА. Изобретение, таким образом, также относится к комбинации элафибранора с UDCA или ОСА. Изобретение также относится к комбинации элафибранора с антихолестатическим средством. Другие антихолестатические средства включают, но не ограничиваются ими:
ингибиторы апикального натрий-созависимого переносчика желчных кислот (ASBTi);
желчные кислоты;
ингибиторы катепсина;
антагонисты CCR;
ингибиторы CD40;
ингибиторы CD80;
двойные ингибиторы NOX (NADPH-оксидаза) 1 и 4;
агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR);
рекомбинантный фибробластный фактор роста (FGF) 19;
ингибиторы фракталкин-лиганда;
ингибиторы котранспортера натрия-желчных кислот подвздошной кишки;
моноклональные антитела;
агонисты PPAR-альфа;
агонисты PPAR-гамма;
агонисты PPAR-дельта;
агонисты PPAR альфа/гамма;
агонисты PPAR альфа/дельта;
агонисты PPAR гамма/дельта; и агонисты PPAR альфа/гамма/дельта или общие агонисты PPAR.
Иллюстративные ингибиторы апикального натрий-созависимого переносчика желчных кислот включают, но не ограничиваются ими, А-4250; воликсибат; мараликсибат, ранее SHP-625; GSK-2330672; элобиксибат и CJ-14199.
Иллюстративные желчные кислоты включают, но не ограничиваются ими, обетихолевую кислоту и урсодиол (UDCA).
Иллюстративные ингибиторы катепсина включают, но не ограничиваются ими, VBY-376, VBY-825, VBY-036, VBY-129, VBY-285, Org-219517, LY3000328, RG-7236 и BF/PC-18.
Иллюстративные антагонисты CCR включают, но не ограничиваются ими, ценикривирок (антагонист CCR2/5), PG-092, RAP-310, INCB-10820, RAP-103, PF-04634817 и ССХ-872.
Иллюстративные ингибиторы CD40 включают, но не ограничиваются ими, FFp-104, xl-050, DOM0800, XmAb-5485, KGYY-15, FFP-106, TDI-0028 и ABI-793.
Иллюстративные ингибиторы CD80 включают, но не ограничиваются ими, RhuDex, FPT-155, ToleriMab, галаксимаб, SCH-212394, IGM-001, ASP-2408 и SCH-204698.
- 6 038386
Иллюстративные двойные ингибиторы NOX (NADPH-оксидаза) 1 и 4 включают, но не ограничиваются ими, GKT-831 (ранее GKT137831) и GKT-901.
Иллюстративные агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR) включают, но не ограничиваются ими, обетихолевую кислоту, GS-9674, LJN-452, EDP-305, AKN-083, INT-767, GNF-5120, LY2562175,
INV-33, NTX-023-1, ЕР-024297, Рх-103 и SR-45023.
Иллюстративный рекомбинантный фибробластный фактор роста 19 (FGF-19) включает, но не ограничивается ими, NGM-282.
Иллюстративные ингибиторы фракталкин-лиганда включают, но не ограничиваются ими, Е-6011 и KAN-0440567.
Иллюстративные ингибиторы котранспортера натрия-желчных кислот подвздошной кишки включают, но не ограничиваются ими, А-4250, GSK-2330672, воликсибат, CJ-14199 и элобиксибат.
Иллюстративные моноклональные антитела включают, но не ограничиваются ими, бертилимумаб, NGM-313, нацеленные на IL-20 mAb, фрезолимумаб (антитело против iTGFe), ранее GC1008, тимолумаб, ранее ВТТ-1023, намацизумаб, омализумаб, ранибизумаб, бевацизумаб, лебрикизумаб, эпратузумаб, фелвизумаб, матузумаб, монализумаб, реслизумаб и инебилизумаб.
Иллюстративные агонисты PPAR-альфа включают, но не ограничиваются ими, фенофибрат, ципрофибрат, пемафибрат, гемфиброзил, клофибрат, бинифибрат, клинофибрат, клофибриновую кислоту, никофибрат, пирифибрат, плафибрид, ронифибрат, теофибрат, токофибрат и SR10171.
Иллюстративные агонисты PPAR-гамма включают, но не ограничиваются ими, пиоглитазон, дейтерированный пиоглитазон, розиглитазон, эфатутазон, АТх08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 и ALL-4.
Иллюстративные агонисты PPAR-дельта включают, но не ограничиваются ими, GW501516 (Эндурабол или ({4-[({4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)сульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота)) или МВХ8025 (Селаделпар или {2-метил-4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)2Н-[1,2,3]триазол-4-илметилсульфанил]фенокси}уксусная кислота) или GW0742 ([4-[[[2-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]-4-метил-5-тиазолил]метил]тио]-2-метилфенокси]уксусная кислота) или L165041, или НРР-593, или NCP-1046.
Иллюстративные агонисты PPAR альфа/гамма (также называемые глитазарами) включают, но не ограничиваются ими, сароглитазар, алеглитазар, мураглитазар, тезаглитазар и DSP-8658.
В дополнение к элафибранору, иллюстративные агонисты PPAR альфа/дельта включают, но не ограничиваются ими, Т913659.
Иллюстративные агонисты PPAR гамма/дельта включают, но не ограничиваются ими, линолеиновую кислоту (CLA) и T3D-959.
Иллюстративные агонисты PPAR-альфа/гамма/дельта (или общие агонисты PPAR) включают, но не ограничиваются ими, IVA337, ТТА (тетрадецилтиоуксусная кислота), бавахинин, GW4148, GW9135, безафибрат, лобеглитазон и CS038.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к способам лечения холестатического заболевания, включающим введение элафибранора или комбинации по изобретению, в частности, в форме фармацевтической композиции, содержащей это соединение.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к набору для лечения холестатического заболевания, содержащему элафибранор, необязательно в комбинации с другим антихолестатическим средством, как описано выше.
Изобретение далее описано с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1. Дозировки ALP и yGT.
Взрослых индивидуумов с неалкогольным стеатогепатитом (возраст 18-75 лет) лечили дозой элафибранора 80 и 120 мг в сутки в течение 52 недель.
Всего 276 пациентов с NASH случайным рандомизировали: 92 в группу плацебо, 93 в группу 80 мг элафибранора и 91 в группу 120 мг элафибранора. Двум пациентам не вводили исследуемое лекарственное средство, а остальные 274 пациента составили выборку ITT (с намерением лечиться). 33 пациента (12%) выбыли из исследования. Конечные биоптаты печени были доступны от 237 пациентов (77, 82 и 78 пациенты в группах плацебо, 80 мг элафибранора и 120 мг элафибранора соответственно).
Наблюдение пациентов проводили каждые 2 месяца с клинической и лабораторной оценкой.
У пациентов, которых лечили обеими дозами элафибранора (80 и 120 мг), происходило улучшение тестов функции печени (ALT, yGT и щелочная фосфатаза) и липидных параметров (триглицериды, LDLхолестерин, HDL-холестерин).
Элафибранор снижал уровень щелочной фосфатазы (см. фиг. 1) и γ-глутамилтранспептидазы (см. фиг. 2) дозозависимым образом, демонстрируя, что элафибранор представляет интерес для лечения холестатических заболеваний.
Благоприятные эффекты элафибранора на функцию печени неизменно наблюдали у всех пациентов, которым проводили лечение в течение от 1 до 3 месяцев 80 мг/сутки элафибранора. Наблюдали зна- 7 038386 чительное снижение уровней yGT и ALP в кровотоке, и оно достигало вплоть до -29% для yGT и -25% для ALP в группах лечения элафибранором по сравнению с плацебо. Кроме того, у инсулинрезистентных пациентов лечение элафибранором индуцировало значительное снижение уровня ALT (-20% по сравнению с плацебо), в то время как уровень аспартатаминотрансферазы (AST) не изменялся.
В программе фазы 2а и 2b элафибранор неизменно демонстрировал значительное снижение уровней ферментов печени, особенно ALP. Снижение уровней ALP признано в качестве особенно значимого суррогатного маркера для лечения ПБХ, и недавно его использовали в качестве основание для одобрения FDA для ОСА для этого показания.
Индивидуумы демонстрируют зависимое от дозы улучшение их заболевания, на что указывает снижение уровней ALP и yGT.
Пример 2. Дозировка С4.
Эффект элафибранора далее тестировали в отношении параметров, более прямо связанных с холестатическими заболеваниями, чем уровни ALP и yGT. Таким образом, было исследовано, демонстрируют ли подвергнутые лечению индивидуумы снижение общего уровня желчных кислот в плазме. Количественное определение сывороточного 7а-гидрокси-4-холестен-3-она (7a-HCO, или 7аС4, или С4) является способом мониторинга ферментативной активности печеночной холестерин 7а-гидроксилазы, скорость лимитирующего и основного регуляторного фермента синтеза желчных кислот. Таким образом снижение уровня С4 отражает снижение общего уровня желчных кислот у пациента.
У пациентов с NASH с высоким исходным уровнем ALP элафибранор перорально вводили в дозе либо 80 мг, либо 120 мг в сутки в течение 52 недель.
Всего 62 пациента с NASH с высокими уровнями ALP рандомизировали: 23 в группе плацебо, 16 в группе 80 мг элафибранора и 23 в группе 120 мг элафибранора.
Уровни предшественников желчных кислот улучшались у пациентов, которым вводили обе дозы элафибранора, дозозависимым образом.
Пример 3. Клиническое испытание для ПБХ.
Многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое клиническое испытание 2 фазы проводят у пациентов с первичным билиарным холангитом и недостаточным ответом на урсодезоксихолевую кислоту для оценки эффективности и безопасности лечения элафибранором, вводимым перорально (80 мг каждые сутки и 120 мг каждые сутки) в течение 12 недель.
Первичные задачи.
Первичной задачей является сравнение эффекта ежедневного перорального введения 80 и 120 мг элафибранора на изменения уровней сывороточной щелочной фосфатазы (ALP) с эффектом плацебо у пациентов с ПБХ и недостаточным ответом на урсодезоксихолевую кислоту (UDCA).
Вторичные задачи.
Вторичными задачами являются:
оценка ответа на лечение на основе объединенных конечных результатов:
ALP<1,67xверхняя граница нормы (ULN) и общий билирубин в пределах нормы и снижение ALP >15%;
ALP<2xULN и общий билирубин в пределах нормы и снижение ALP>40%;
оценка ответа согласно шкале оценки риска Paris I, Paris II, Toronto I, Toronto II, UK-ПБХ risk score;
оценка ответа на основе процента пациентов с нормализованным уровнем ALP;
оценка ответа на основе процента пациентов, у которых нормализовался уровень альбумина;
оценка ответа на основе процента пациентов, у которых нормализовался уровень билирубина;
оценка изменения от исходного уровня AST, yGT, 5'-нуклеотидазы, общего билирубина, связанного билирубина, ALT, альбумина;
оценка изменения от исходного уровня параметров липидов;
оценка изменения желчных кислот от исходного уровня: CDCA, холевая кислота, литохолевая кислота, DCA;
оценка изменения С4, FGF19 от исходного уровня;
оценка изменения IgM от исходного уровня;
оценка изменения от исходного уровня:
шкалы оценки зуда 5D;
ПБХ 40 QOL;
VAS;
оценка переносимости и безопасности элафибранора у пациентов с ПБХ;
оценка фармакокинетки (PK) 80 и 120 мг элафибранор и его основных метаболитов у пациентов с ПБХ и для исследования взаимодействия воздействие-ответ.
Критерии включения.
1. Должно быть предоставлено письменное информированное согласие (IC).
2. Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 75 лет.
3. Окончательный или возможный диагноз ПБХ, демонстрируемый присутствием по меньшей мере
- 8 038386 из следующих 3 диагностических факторов:
повышенные уровни ALP в анамнезе в течение по меньшей мере 6 месяцев до 0 суток (посещение для рандомизации);
положительные титры антимитохондриальных антител (АМА) (>1/40) при иммунофлуоресценции или М2-положительные согласно твердофазному иммуноферментному анализу (ELISA) или положительные ПБХ-специфические антинуклеарные антитела;
биопсия печени, соответствующая ПБХ.
4. ALP> 1,67 х верхний предел нормы (ULN).
5. Прием UDCA в течение по меньшей мере 12 месяцев (стабильная доза в течение >6 месяцев) перед скрининговым посещением.
6. Контрацепция: женщины, участвующие в этом исследовании, должны быть неспособными к деторождению или должны использовать высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 1 месяца после окончания лечения, как описано ниже:
a) прекращение менструаций на протяжении по меньшей мере 12 месяцев следствие угасания функции яичников;
b) хирургическая стерилизация, такая как двухсторонняя овариэктомия, гистерэктомия или клинически подтвержденное угасание функции яичников;
c) по требованию местных правил IRB и/или Национальных законов достаточным может считаться половое воздержание (вероятность полового воздержания необходимо оценивать с точки зрения длительности клинического испытания и предпочитаемого и обычного образа жизни индивидуума);
d) использование высокоэффективного негормонального способа контрацепции (двухстороннее закрытие маточной трубы, вазэктомия партнера или внутриматочное устройство);
e) двойная контрацепция барьерным и высокоэффективным гормональным способом контрацепции (пероральный, внутривагинальный или трансдермальная комбинированная гормональная контрацепция эстрогеном и прогестогеном, ассоциированная с ингибированием овуляции, пероральная, инъекционная или имплантируемая гормональная контрацепция на основе только прогестогена, ассоциированная с ингибированием овуляции, или внутриматочная высвобождающая гормоны система). Гормональная контрацепция должна быть начата по меньшей мере за один месяц до рандомизации.
7. Должны согласиться соблюдать протокол испытания.
Критерии исключения:
1. Другие сопутствующие заболевания печени в анамнезе или на текущий момент, включая:
инфекция вирусом гепатита В или С (HCV, HBV), алкогольное заболевание печени, точно аутоиммунное заболевание печени или параллельно гепатит, синдром Гилберта (вследствие интерпретируемости уровней билирубина), известный дефицит альфа-1 антитрипсина в анамнезе.
2. Существенное заболевание почек, включая нефритический синдром, хроническое заболевание почек (определяемое как пациенты с маркерами повреждения почек или оцененной скоростью гломерулярной фильтрации [eGFR] менее 60 мл/мин/1,73 м2).
3. Пациенты с умеренным или тяжелым нарушением печени (определяемым как оценка по шкале Чайлда-Пью В/С).
4. Количество тромбоцитов <150х103 мкл.
5. Альбумин <3,5 г/дл.
6. Наличие клинических осложнений ПБХ или клинически значимой декомпенсации печени, включая:
трансплантация печени в анамнезе, нахождение в очереди на трансплантацию печени на текущий момент или текущий показатель по шкале модели конечного заболевания печени (MELD) >15;
пациенты с циррозом/портальной гипертензией и осложнениями (или признаками и симптомами цирроза/портальной гипертензии), включая известный варикоз вен пищевода, плохо контролируемый или резистентный к диуретикам асцит, варикозное кровотечение в анамнезе или связанные в ним вмешательства (например, установка варикозных колец или трансяремных внутрипеченочных портосистемных шунтов [TIPS]), и печеночную энцефалопатию, спонтанный бактериальный перитонит в анамнезе или на текущий момент, печеночно-клеточная карцинома;
гепаторенальный синдром (тип I или II) или скрининговый сывороточный креатинин >2 мг/дл (178 мкмоль/л).
7. Запрещено введение следующих лекарственных средств, как указано ниже:
за 2 месяца до скрининга и на протяжении испытания (вплоть до последнего посещения в исследовании): фибраты или обетихолевая кислота, глитазоны;
за 3 месяца до скрининга и на протяжении испытания (вплоть до последнего посещения в исследовании): азатиоприн, колхицин, циклоспорин, метотрексат, микофенолата мофетил, пентоксифиллин; будезонид и другие системные кортикостероиды; и потенциально гепатотоксичные лекарственные средства
- 9 038386 (включая α-метил-допа, натрий вальпроевая кислота, изониазид или нитрофурантоин);
за 12 месяцев до посещения для включения и на протяжении испытания (вплоть до последнего посещения в исследовании): антитела или иммунотерапия, направленные против интерлейкинов или других цитокинов или хемокинов.
8. У женщин: известная беременность или положительный тест мочи на беременность (подтвержденный положительным тестом сыворотки на беременность) или лактация.
9. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
10. Известная гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому из эксципиентов его состава.
Рандомизация.
Пациентов, которые удовлетворяют всем критериям включения, распределяют случайным образом в соотношении 1:1:1 в одну из следующих групп:
элафибранор 80 мг;
элафибранор 120 мг;
плацебо.
Используют центральную систему рандомизации (интерактивная система, позволяющая доступ путем телефонного звонка/через Интернет [IVRS/IWRS]).
Первичный результат.
Первичным результатом является относительное изменение сывороточной ALP от исходного уровня до конца лечения в каждом звене элафибранора по сравнению с плацебо.
Вторичный результат.
Частота ответа в группах элафибранора 80 и 120 мг и плацебо, где ответ определяется как ALP менее 1,67 ULN и общий билирубин в пределах нормы и снижение ALP>15%.
Частота ответа в группах элафибранора 80 и 120 мг и плацебо, где ответ определяется как ALP менее 2 ULN и общий билирубин в пределах нормы и снижение ALP>40%
Частота ответа согласно шкале риска Paris I, Paris II, Toronto I, Toronto II, UK PBC.
Частота ответа по уровню щелочной фосфатазы, равная снижению на 10, 20 и 40%.
Частота ответа в группах элафибранора 80 и 120 мг и плацебо, где ответ определяется процент пациентов с нормализованной ALP в конце лечения.
Частота ответа в группах элафибранора 80 и 120 мг и плацебо, где ответ определяется как процент пациентов с нормализованным билирубином в конце лечения.
Частота ответа в группах элафибранора 80 и 120 мг и плацебо, где частота ответа определяется как процент пациентов с нормализованным уровнем альбумина в конце лечения.
Изменения от исходного уровня следующих:
гамма-глутамилтрансфераза (yGT);
аланинаминотрансфераза (ALT);
аспартатаминотрансфераза (AST);
'-нуклеотидаза;
билирубин (общий и связанный);
альбумин;
общий холестерин, LDL-холестерин, HDL-холестерин, триглицериды;
желчные кислоты: CDCA, холевая кислота, литохолевая кислота, DCA;
С4, FGF19;
IgM;
качество жизни: ПБХ 40 QOL;
зуд: анкета для оценки зуда 5-D и визуальная аналоговая шкала (VAS);
биомаркеры воспаления и фиброза печени: TNF-α, TGF-β, IL-6, CK-18 и лизофосфатидная кислота;
концентрации элафибранора и его основного метаболита в плазме и взаимосвязь воздействие-ответ; неблагоприятные явления (АЕ);
сердечно-сосудистые параметры (ЭКГ в 12 отведениях, частота сердцебиений, кровяное давление);
гематология и параметры безопасности.
Ожидается, что элафибранор будет индуцировать значительное снижение сывороточной ALP от исходного уровня к концу лечения по сравнению с плацебо. Кроме того, ожидается, что элафибранор будет индуцировать значительное улучшение по меньшей мере одного из вторичных результатов.
- 10 038386
Ссылки
All A, Byrne Т, Lindor К (2015) Orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis: challenges and progress. Orphan drugs: Research and Reviews 2015: 83-97
Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, Invernizzi P, Jones DE,
Lindor К, Ma X, Mackay IR, Pares A, Tanaka A, Vierling JM, Poupon R (2015) Changing nomenclature for PBC: from 'cirrhosis' to 'cholangitis'. Gut 64: 1671-1672
Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY (2012) Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review. J Hepatol 56: 1181-1188
Ghonem NS, Assis DN, Boyer JL (2015) Fibrates and cholestasis. Hepatology 62: 635-643
Lens S, Leoz M, Nazal L, Bruguera M, Pares A (2014) Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid. Liver Int 34: 197-203
Purohit T, Cappell MS (2015) Primary biliary cirrhosis: Pathophysiology, clinical presentation and therapy. World J Hepatol 7: 926-941
Boursier J, Abdelmalek M, Caldwell S, Drenth J, Anstee QM,
Hum D, Hanf R, Roudot A, Megnien S, Staels B, Sanyal A (2016) Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-alpha and -delta, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening. Gastroenterology 150: 1147-1159 ell45
Reshetnyak VI (2015) Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria for its diagnosis. World J Gastroenterol 21: 7683-7708
Zetterman R (2015) Finding the Patient With Primary biliary cirrhosis. Medscape, News & Perspective, доступная через интернет с 14/03/2016.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение элафибранора или его фармацевтически приемлемой соли для лечения холестатического заболевания.
- 2. Применение по п.1, где доза элафибранора варьирует от 0,01 мг до 1 г на введение, предпочтительно от 1 до 150 мг на введение и более предпочтительно от 70 до 130 мг.
- 3. Применение по п.1 или 2 в форме фармацевтической композиции.
- 4. Применение по п.3, где указанная композиция составлена в форме инъекционных суспензий, гелей, масел, пилюль, суппозиториев, порошков, желатиновых капсул, капсулы, аэрозолей или средств в галеновых формах или устройств, обеспечивающих длительное и/или замедленное высвобождение.
- 5. Применения согласно одному из предшествующих пунктов, где холестатическое заболевание выбрано из группы, состоящей из первичного билиарного холангита (ПБХ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ), внутрипеченочного холестаза при беременности, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, атрезии желчных протоков, холелитиаза, инфекционного холангита, холангита, ассоциированного с гистиоцитозом из клеток Лангерганса, синдрома Алажилля, внесиндромной недостаточности протоков, индуцируемого лекарственными средствами холестаза, ассоциированного с полным парентеральным питанием холестаза.
- 6. Применение по п.5, где холестатическое заболевание представляет собой ПБХ или ПСХ.
- 7. Применение по п.6, где холестатическое заболевание представляет собой ПБХ.
- 8. Применение по любому из пп.1-7 для перорального введения один раз в сутки в дозе 80 или 120 мг/сутки, в частности, пациенту с ПБХ с недостаточным ответом на UDCA.
- 9. Применение по любому из пп.1-8 в комбинации с другим средством против холестаза.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16305381 | 2016-03-31 | ||
PCT/EP2017/057634 WO2017167935A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-03-30 | Methods of treatment of cholestatic diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201892202A1 EA201892202A1 (ru) | 2019-03-29 |
EA038386B1 true EA038386B1 (ru) | 2021-08-19 |
Family
ID=55661352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201892202A EA038386B1 (ru) | 2016-03-31 | 2017-03-30 | Способы лечения холестатических заболеваний |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11185519B2 (ru) |
EP (2) | EP3435996A1 (ru) |
JP (1) | JP7010836B2 (ru) |
KR (1) | KR102338085B1 (ru) |
CN (2) | CN114796237B (ru) |
AU (1) | AU2017242819B2 (ru) |
BR (1) | BR112018069023A2 (ru) |
CA (1) | CA3018132C (ru) |
EA (1) | EA038386B1 (ru) |
IL (1) | IL261935A (ru) |
MX (2) | MX2021015783A (ru) |
PH (1) | PH12018502056A1 (ru) |
SG (1) | SG11201808222RA (ru) |
WO (1) | WO2017167935A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201807084B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107375932B (zh) | 2011-10-28 | 2021-12-21 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
US20220133666A1 (en) * | 2016-03-31 | 2022-05-05 | Genfit | Methods of treatment of cholestatic diseases |
US11590108B2 (en) * | 2017-02-24 | 2023-02-28 | Genfit | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
EP3710425A1 (en) * | 2017-11-16 | 2020-09-23 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of elafibranor |
WO2019186410A1 (en) * | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Lupin Limited | Solid forms of elafibranor and processes thereof |
US20210379003A1 (en) * | 2018-10-11 | 2021-12-09 | Assistance Publique-Hopitaux De Paris | Treatment of diseases associated with biliary system destruction |
MX2021009622A (es) | 2019-02-12 | 2021-11-04 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratar la colestasis. |
JP2022524820A (ja) * | 2019-03-13 | 2022-05-10 | ノバルティス アーゲー | 医薬組成物 |
CN110548118B (zh) * | 2019-10-21 | 2021-09-14 | 江苏省中医院 | 一种具有防治原发性胆汁性胆管炎的中药复方及其制备方法与应用 |
WO2021160519A1 (en) * | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Genfit | Treatment of primary biliary cholangitis with elafibranor |
AU2021275381A1 (en) * | 2020-05-18 | 2022-11-24 | Genfit | Elafibranor for the treatment of primary sclerosing cholangitis |
AU2021332217A1 (en) | 2020-08-25 | 2023-05-11 | Eli Lilly And Company | Polymorphs of an ssao inhibitor |
WO2023225334A1 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Tyra Biosciences, Inc. | Therapies with ppar agonists and fgfr4 inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070197606A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Burczynski Frank J | Use of ppar agonists as anti-oxidants |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2841900B1 (fr) * | 2002-07-08 | 2007-03-02 | Genfit S A | Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations |
CN102647982B (zh) * | 2009-11-26 | 2014-10-15 | 基恩菲特公司 | 使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治疗肝脏疾患 |
AR103624A1 (es) * | 2015-02-06 | 2017-05-24 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación |
US11590108B2 (en) * | 2017-02-24 | 2023-02-28 | Genfit | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
-
2017
- 2017-03-30 CN CN202210467808.5A patent/CN114796237B/zh active Active
- 2017-03-30 KR KR1020187031600A patent/KR102338085B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-30 MX MX2021015783A patent/MX2021015783A/es unknown
- 2017-03-30 SG SG11201808222RA patent/SG11201808222RA/en unknown
- 2017-03-30 EA EA201892202A patent/EA038386B1/ru unknown
- 2017-03-30 WO PCT/EP2017/057634 patent/WO2017167935A1/en active Application Filing
- 2017-03-30 US US16/090,415 patent/US11185519B2/en active Active
- 2017-03-30 EP EP17713332.9A patent/EP3435996A1/en active Pending
- 2017-03-30 MX MX2018011738A patent/MX2018011738A/es unknown
- 2017-03-30 BR BR112018069023A patent/BR112018069023A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-03-30 CA CA3018132A patent/CA3018132C/en active Active
- 2017-03-30 EP EP23175851.7A patent/EP4233910A3/en active Pending
- 2017-03-30 JP JP2018550793A patent/JP7010836B2/ja active Active
- 2017-03-30 AU AU2017242819A patent/AU2017242819B2/en active Active
- 2017-03-30 CN CN201780020144.5A patent/CN109152756B/zh active Active
-
2018
- 2018-09-25 PH PH12018502056A patent/PH12018502056A1/en unknown
- 2018-09-25 IL IL261935A patent/IL261935A/en unknown
- 2018-10-24 ZA ZA2018/07084A patent/ZA201807084B/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070197606A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Burczynski Frank J | Use of ppar agonists as anti-oxidants |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BART STAELS, ANNE RUBENSTRUNK, BENOIT NOEL, G�RALDINE RIGOU, PHILIPPE DELATAILLE, LESLEY J. MILLATT, MORGANE BARON, ANTHONY LUCAS,: "Hepatoprotective effects of the dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis", HEPATOLOGY, NO LONGER PUBLISHED BY ELSEVIER, vol. 58, no. 6, 1 December 2013 (2013-12-01), pages 1941 - 1952, XP055182181, ISSN: 02709139, DOI: 10.1002/hep.26461 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201808222RA (en) | 2018-10-30 |
CN109152756B (zh) | 2022-05-17 |
CN109152756A (zh) | 2019-01-04 |
EP4233910A3 (en) | 2024-01-17 |
KR102338085B1 (ko) | 2021-12-10 |
AU2017242819B2 (en) | 2022-06-30 |
WO2017167935A1 (en) | 2017-10-05 |
US20190111012A1 (en) | 2019-04-18 |
CA3018132A1 (en) | 2017-10-05 |
KR20180126574A (ko) | 2018-11-27 |
AU2017242819A1 (en) | 2018-10-11 |
MX2018011738A (es) | 2019-06-24 |
IL261935A (en) | 2018-10-31 |
PH12018502056A1 (en) | 2019-07-01 |
EA201892202A1 (ru) | 2019-03-29 |
US11185519B2 (en) | 2021-11-30 |
CN114796237B (zh) | 2024-02-23 |
BR112018069023A2 (pt) | 2019-01-29 |
EP3435996A1 (en) | 2019-02-06 |
CA3018132C (en) | 2024-02-13 |
JP2019510046A (ja) | 2019-04-11 |
JP7010836B2 (ja) | 2022-01-26 |
EP4233910A2 (en) | 2023-08-30 |
CN114796237A (zh) | 2022-07-29 |
ZA201807084B (en) | 2019-06-26 |
MX2021015783A (es) | 2022-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11185519B2 (en) | Methods of treatment of cholestatic diseases | |
RU2737324C2 (ru) | Способы применения агонистов fxr | |
KR20210042421A (ko) | 섬유증에 대한 치료 | |
JP6878596B2 (ja) | Fxrアゴニストの組合せ | |
TW201632179A (zh) | 治療方法 | |
JP7079735B2 (ja) | 肝内胆汁うっ滞性疾患の処置 | |
JP6915050B2 (ja) | Fxrアゴニストの新規のレジーム | |
CN114144185A (zh) | 用于治疗胆汁淤积性肝病的包含fxr激动剂和贝特类的药物组合物 | |
Shafik et al. | Improved antifibrotic effect of a combination of verapamil and silymarin in rat-induced liver fibrosis | |
US11331292B2 (en) | Methods of treatment of cholestatic diseases | |
JP2022541307A (ja) | Fxrアゴニストを含む処置 | |
US11857523B2 (en) | Methods of treatment of cholestatic diseases | |
US20240156763A1 (en) | Methods of treatment of cholestatic diseases | |
NZ785185A (en) | Methods of treatment of cholestatic diseases | |
TW202114672A (zh) | 使用fxr促效劑的肝臟疾病之組合治療 | |
CN114401745A (zh) | 包含fxr激动剂的治疗 | |
CA3043286A1 (en) | Inhibition of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease patients |