TW201632179A - 治療方法 - Google Patents

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Abstract

請求保護用於治療NAFLD和/或NASH之方法、以及用於實施該方法之適合組合物。

Description

治療方法
本發明涉及使用鈉葡萄糖共轉運體2(SGLT2)抑制劑和ω-3脂肪酸組合物(其中，ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為游離酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)之組合來治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之方法。本發明還涉及治療NAFLD和/或NASH之方法，其中該SGLT2抑制劑係達格列淨並且/或者該ω-3脂肪酸組合物係以依泮瓦(Epanova)®提供的(USAN=ω-3羧酸)。本發明進一步涉及依泮瓦®和SGLT-2抑制劑之組合。本發明進一步涉及達格列淨與ω-3脂肪酸組合物之組合。本發明還涉及達格列淨和依泮瓦®之特定組合。
NAFLD影響約15%-40%的一般人群(來源營養藥理學與治療學(Alimentary Pharmacol Ther)，2014,39,254-269)、肥胖人群中高達85%、以及75%的2型糖尿病患者，並且包括從單純性脂肪肝(非酒精性脂肪肝，NAFL)至NASH範圍的疾病譜。很少有研究調查NASH的患病率，儘管大多數表明3%-7%的患病率，但是基於肝活檢的近期研究顯示該等數字可能比先前預期的要高，非糖尿患者群中為10.9%並且糖尿病組群中為22.2%(威廉姆斯(Williams)，胃腸學(Gastroenterology)2011；140：124-131)。NASH可以進展為肝纖維化和肝硬化並且因此可以變為可危及生命之疾病。此外，發展CV事 件或肝細胞癌的風險在患有NASH的患者中較高。NAFLD的全部類型與代謝綜合症相關聯。有越來越多的證據表明患有NASH的患者的纖維化發展比患有血糖控制不良和更嚴重的胰島素抵抗的患者更為容易(莫耳(Moore)JB.非酒精性脂肪肝疾病：肥胖和代謝綜合症的肝臟後果(Non-alcoholic fatty liver disease：the hepatic consequence of obesity and the metabolic syndrome)，營養學會論文集(Proc Nutr Soc)2010；69：211-20)。如藉由磁共振波譜(MRS)或磁共振成像(MRI)所確定的，NAFLD之定義係>5.56%，或更常見的是>5.5%的肝臟脂肪含量。
NASH之診斷係由臨床表現和組織病理檢查結果得出的。NASH之診斷要求例如受試者沒有明顯的飲酒。組織病理學診斷係由訓練有素的病理學家完成並且一般是基於四種體征之組合完成，這四種體征還量度肝臟疾病的活性水平和分期並且一起提高患者患上NASH的可能性。這四種體征係脂肪變性程度、小葉炎症程度、細胞腫脹(ballooning)程度(活性)和纖維化程度(分期)。明確的NASH越過NAFL的診斷還可以包括與脂肪變性、小葉炎症和細胞腫脹形成某些組合的其他組織病理學體征。
如以上提及的脂肪變性、小葉炎症和細胞腫脹被測量為組合的NAS(NAFLD活性分數)，參見克萊納(Kleiner)等人，肝臟病學(Hepatology)，2006,41(6),1313-1321：
隨著NAS的增長，患有NASH的可能性增加，這樣使得總體上NAS分數為5給出了患有NASH的70%的幾率，6或更高的NAS分數表明了患有NASH的幾乎100%的可能性。例如，NAS分數為3的患者可能患有NASH，但是可能性很低。
分別評估纖維化評分(藉由肝活檢)來對疾病分期，但是針對NASH的診斷並不需要纖維化評分：
損傷肝功能或肝損傷的各種生物標誌物在本領域是已知的。該等包括轉胺酶(ALT和AST)、鹼性磷酸酶(ALP)(其水平的提升可能表示膽道疾病)、γ-穀胺醯轉移酶(GGT)和細胞角蛋白(CK)18。1個、2個、3個或所有該等標誌物的變化可以用作肝臟疾 病狀態變化的生物標誌物，潛在地減少或消除用於調查疾病程度的肝活檢的需要。
一些研究已經調查了用ω-3脂肪酸衍生物治療患有NAFLD和/或NASH的患者的療效(對脂肪變性程度之影響綜述於派克(Parker)等人，肝臟病學雜誌(J Hepatology)，2012,56,944-951)，然而需要額外的臨床試驗來確定最佳劑量、適當的患者人群並且量化這種療法的益處。
SGLT2係蛋白質家族中的一員，該蛋白質家族逆著細胞內部的鈉濃度梯度，利用電化學鈉梯度運輸葡萄糖。不同的Na+/葡萄糖轉運體發現於不同組織：SGLT1主要發現於小腸的腸黏膜和腎的腎單位近端小管的S3部分中；並且SGLT2主要發現於腎的腎單位近端小管的S1部分中。
糖尿病係由胰島素的需求和供給之間的不匹配造成，導致血糖水平升高。使用SGLT2抑制劑藉由以下方式治療糖尿病降低血糖：抑制腎中葡萄糖的再吸收，因此導致尿中葡萄糖排泄的增加。長期糖尿病，並且特別是控制不佳的糖尿病導致了一些併發症，例如，心血管系統的併發症，其中一些可以變得威脅生命。潛在的併發症係甘油三酯升高，這樣使得許多糖尿病患者的甘油三酯水平高於推薦指南。
NAFLD患者的特徵在於血胰島素過多症和選擇性的胰島素抵抗性；降低了胰島素對肝葡萄糖輸出的作用，但是由於血胰島素過多症增強了胰島素對脂質新生的作用。
托門諾(Tormeno)等人(新興藥物專家意見(Expert Opinion Emerging Drugs)，2013,18(3),279-290)考慮針對NASH的新興藥物治療。
已經研究了SGLT-2抑制劑伊格列淨(ipragliflozin)在治療肝脂異常積累中的作用，參見勝野(Katsuno)等人，US 2008/0045466， 將其揭露特此藉由引用結合。
已經研究了伊格列淨對包括小鼠肝臟脂肪變性的各種參數之影響(歐洲藥理學雜誌(Eur J Pharmacology)，715(2013),246-255)。
國際專利申請，公開案號WO 2014/142364(持田製藥(Mochida Pharmaceuticals))揭露了EPA或衍生物(例如依帕代爾TM)用於治療脂肪肝疾病或障礙之用途，並且包括了2期臨床試驗的方案。由桑亞爾(Sanyal)等人報導了用依帕代爾TM治療NASH的2期臨床試驗結果(胃腸學(Gastroenterology)，2014,147；377-384)；在該試驗中依帕代爾TM沒能顯示出對肝臟脂肪變性或NASH的任何組織學特徵的顯著影響。
美國專利申請案US 2014/0187633描述了使用ω-3脂肪酸，尤其是純化的二十碳五烯酸乙酯治療或預防非酒精性脂肪性肝炎和/或原發性膽汁性肝硬化之方法。
在一些研究中，達格列淨在糖尿患者群中已經顯示出傾向於降低肝臟脂肪含量(博林德(Bolinder)，臨床內分泌與代謝雜誌(J Clin Endocrinol Metab)，2012年3月；97(3)：1020-31)，然而，還沒有完全理解該機制。
假設達格列淨可以藉由兩種機制來減少肝臟脂肪，能量負平衡連同升高的胰高血糖素/胰島素比例，而依泮瓦®可以藉由減少的脂質新生和改進的減少脂肪酸釋放的脂肪組織功能來減少肝臟脂肪，最終也貢獻於身體脂肪質量的減少、以及因此脂肪酸到肝臟的通量的降低。因此假設達格列淨和依泮瓦®的組合可以藉由作用於肝臟脂肪調節中涉及的不同機構，比單獨用藥進一步減少肝臟脂肪。藉由使用該組合減少肝臟脂肪包括根據本發明對非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)在患有糖尿病的患者中高度流 行，並且越來越多的證據表明，患有2型糖尿病的患者處於發展為NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相關的晚期肝纖維化的進展形式的特別高的風險中。在患有糖尿病的患者中，伴隨胃酶例如澱粉酶和脂肪酶的生產和分泌受損的胰腺外分泌功能不足即PEI也更普遍。該綜合症導致天然甘油三酯或酯化形式的脂肪酸的水解受損。用本發明之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括游離酸形式的ω-3脂肪酸)治療患有PEI(連同NAFLD和/或NASH)的患者，在降低肝臟脂肪方面比用本發明之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸(該酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸需要脂肪酶以被水解為游離脂肪酸形式以便吸收))治療更有效。
我們已經在兩個臨床前研究及人類臨床研究中研究了依泮瓦(Epanova)、達格列淨(dapagliflozin)和兩種組分的組合的效果，如在此的實例中所描述的。
雖然兩個臨床前研究顯示出用依泮瓦對NASH治療的一些有益效果，但是在使用的兩個NASH的小鼠模型中達格列淨並沒有顯示出任何效果，並且該組合的任何有益效果歸因於依泮瓦組分。出人意料地，認為效果II人類臨床試驗的結果(在以下實例中所描述的方案)將顯示出該組合的有益效果。
在以往對糖尿病患者的人類研究中，SGLT2抑制劑已經顯示可降低體重並且增加胰島素敏感度，並且顯示出肝臟脂肪含量降低的趨勢。在包括在本申請內的NASH小鼠研究中，沒有觀察到體重、葡萄糖或胰島素水平或肝臟脂肪的變化，然而所使用的NASH小鼠模型並非患有糖尿病，而是患有肥胖和胰島素抵抗。因此，對於肝臟脂肪減少，或NAFLD活性評分的其他元素，可能在此的實例中所使用的小鼠模型並沒有準確地類比出在糖尿病患者中給予SGLT-2抑制劑的效果。
概述
在一方面，本揭露提供了一有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯之組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH之藥物。
在一方面，該ω-3組合物係以依泮瓦®或其生物等效形式來提供的。
在另一方面，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。
在一方面，治療包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的ω-3脂肪酸組合物；並且由此以至少2分來改善所述受試者之NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在另一方面，該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者之NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個方面，該受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪之藥物。在一個實施方式 中，該藥物還導致受試者體內的血漿甘油三酯水平的降低。在另一個實施方式中，該藥物還導致受試者體內的血漿EPA和/或DHA水平的升高。在一個另外的實施方式中，該藥物還導致受試者肝臟中的細胞死亡和/或細胞腫脹的減少。在一個另外的實施方式中，該受試者還是超重的(BMI>25)。
在一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在對其有需要的受試者中減少肝臟脂肪並且減輕肝臟炎症。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在對其有需要的受試者中停止肝纖維化的進展。
在一個另外的方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，在已經被診斷為患有NAFLD或NASH的受試者中，用於停止NAFLD和/或NASH的進展，該停止進展包括給予該組合並且由此導致該受試者肝臟的纖維化的進展停止。
在一個另外的方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合並且由此導致受試者體重的降低。
在一個另外的方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合並且由此導致受試者的胰島素敏感性的提高。
在一個另外的方面，提供了一種依泮瓦®或其生物等效形式和達格列淨之組合。
在一個實施方式中，每天使用1g、2g或4g的依泮瓦。
在另一個實施方式中，使用5mg或10mg的達格列淨。
在一方面，本揭露提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在此方面的一個實施方式中，該方法用於治療NASH。
在一具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數方面特別有效，並且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。
在一些實施方式中，該受試者顯示出膽汁的無阻礙或正常排泄，未患肝臟損傷，未展現出肝功能異常，顯示出直接膽紅素的正常水平，並且不具有膽道疾病，或者該受試者具有處於早期的膽道疾病。
在一些實施方式中，該受試者不患有選自下組的病症，該組由以下各項組成：酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、慢性活動性肝炎、肝硬化和肝癌。
在一些方面，該受試者並不具有家族性脂肪肝病史。
在其他方面，該受試者具有與脂肪肝疾病的風險增加相關聯的一種或多種遺傳多態性。
在其他方面，該受試者具有家族性脂肪肝病史。
在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人已經被診斷為患有II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在另一方面，有待用以上組合進行治療的人還未被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，有待用以上組合進行治療的人係沒有展現出糖尿病症狀並且具有低於11.1mmol/L的血糖水平、具有低 於7mmol/L的空腹血糖水平的那些；或在口服葡萄糖耐量試驗期間具有低於11.1mmol/L的2小時血糖水平的那些。
在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人患有胰腺外分泌功能不足(除NAFLD和/或NASH之外)。在一個另外的方面，有待被治療的人患有胰腺外分泌功能不足和II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在一些方面，有待被治療的患者係超重的，具有>25的體重指數(BMI)。
在一個另外的方面，本揭露提供了SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)，並且其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA。
在一方面，提供了SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物之組合，其中該ω-3脂肪酸組合物含有一種或多種游離酸形式的ω-3脂肪酸。
在一方面，該SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物之組合與單獨給予二者之一的組分相比降低更多的肝臟脂肪。
在另一方面，SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物之組合可以按與單獨組分的作用的總和近似相當的量來減少肝臟脂肪(所以具有累加作用)。
在另一方面，SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物之組合與每種單獨給出的單獨組分的作用的總和相比可以減少更多的肝臟脂肪(所以比累加作用更大)。
本發明之具體較佳的實施方式將從以下某些較佳的實施方式和申請專利範圍的更詳細描述中變得明顯。
在一個實施方式中，本發明提供了多種方法，在該等方法中該溫血動物係人類。
在一個實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物係處於封裝油的形式。
“胰腺外分泌功能不足”
藉由胰腺彈性蛋白酶-1測試所測量的糞便彈性蛋白酶-1(FE-1)濃度(FEC)的驗證和增加的使用已經允許近期在較多人群中調查胰腺外分泌不足的流行率的研究。糞便彈性蛋白酶-1係非常穩定的蛋白質，其由外分泌胰腺分泌並且完整發現於糞便中。該FE-1測試針對PEI具有高的預測值和高靈敏度。已觀察到在FEC質量和十二指腸脂肪酶(r=0.84；p<0.001)、澱粉酶、胰蛋白酶、體積和碳酸氫鹽排出量之間的良好的相關性。已經提出，<100μg/g或<200μg/g的FEC值係PEI的標誌。參見史蒂文斯(Stevens)等人，消化疾病和科學(DigDisSci)，2004；49：1 405-11。其他診斷PEI的方法在本領域是已知的，並且還可以適用於診斷患有PEI、連同NAFLD和/或NASH之患者，該等患者可適合於根據本揭露之治療。
ω-3脂肪酸
已經開發富含ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)之藥物組合物來治療各種臨床適應症，包括各種血脂障礙，包括高甘油三酯血症和混合性血脂異常。
ω-3(OM3)脂肪酸一般都是來自來源例如魚的自然衍生的混合物，其可能然後會經過進一步加工，並且通常將結合其他脂肪酸例如ω-6脂肪酸一起存在。脂肪酸混合物的確切組成可以取決於酸的來源與進一步加工的程度和性質。典型地，此類混合物富含二十碳五烯酸(C20：5 n-3)(“EPA”，又稱廿碳五烯酸)。二十二碳六烯酸(C22：6 n-3)(“DHA”，又稱色浮尼可酸)和/或二十二碳五烯酸(C22：5 n-3)(“DPA”，又稱鰶魚酸(clupanodonic acid))典型地 也可以按一定比例存在。
若干處方ω-3產品已獲批准供人類使用，例如食品與藥品管理局(FDA)批准的ω-3乙酯藥物。2004年，美國FDA首先批准ω-3脂肪酸乙酯混合物(洛伐紮(Lovaza)®，ω-3酸乙酯，葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)，三角研究園(Research Triangle Park)，NC)作為飲食輔助物來降低具有非常高(500mg/dL)TG水平的成人體內的TG水平。洛伐紮®的有效成分包括脂肪酸乙酯(EE)、主要是EPA-EE(大約465mg/1g膠囊)和DHA-EE(大約375mg/1g膠囊)。洛伐紮(Lovaza)®推薦劑量為4g/天。
最近，相當於梯瓦製藥(Teva Pharmaceuticals)(佩塔提克瓦(Petah Tikva)，中部地區)的洛伐紮®的非註冊藥連同具有類似EE混合物的的藥物例如奧美特裡(Omtryg)®(ω-3酸乙酯A，特裡格製藥(Trygg Pharmaceuticals)，奧斯陸(Oslo)，挪威)也已經在不同國家得到了上市許可。其他商標也可用於在不同國家中的一些產品。
在此提及的組合物的“生物等效形式”旨在表示該組合物的形式，其在生物等效於該組合物的基礎上具有或可以是由監管機構授予上市許可。如果多種藥物產品係藥學上等效的(例如，相同的劑型和給予途徑)，並且在以相同莫耳劑量給予後它們的生物利用率(可用率和程度)類似到使得它們在療效和安全性兩方面的效果可以被預期為基本上相同的這樣一種程度，那麼它們係生物等效的。
在此為了方便，包括基本上處於乙酯形式的ω-3脂肪酸的混合物的ω-3脂肪酸組合物將被稱為OM3-EE組合物(其可縮寫為OM3-EE)。
在某些實施方式中，ω-3脂肪酸組合物包括基本上處於酯形式的EPA，和基本上處於酯形式的DHA。ω-3藥物組合物可以包括基本上 處於乙酯形式、按重量計約35%至約60%的量的EPA以及基本上處於乙酯形式、按重量計約25%至約50%的量的DHA。
瓦斯切帕(Vascepa)®(INN二十碳五烯酸乙酯，阿曼英製藥有限公司(Amarin Pharma Inc.))包括純化的EPA-EE並且其推薦劑量為4g/天。依帕代爾(Epadel)®係EPA-EE的配製物，其在日本得到批准並且由持田製藥(Mochida Pharmaceuticals)銷售。
然而，EPA-EE和DHA-EE需要在腸吸收以前由胰脂肪酶進行水解，因此需要與食物一起攝取以便最佳吸收。由膳食脂肪來刺激胰脂肪酶的釋放，並且因為一些患有嚴重的高甘油三酯血症的患者會被建議依從低脂飲食作為他們的治療計畫的一部分，因此對具有增強的生物利用度的不必經受該等飲食限制的OM3脂肪酸藥物存在相當大的興趣。
依泮瓦®(USANω-3羧酸)由FDA於2014年5月批准，以2g或4g的劑量，作為一飲食輔助物來降低患有嚴重(>500mg/dL)高甘油三酯血症的成人患者的甘油三酯(TG)水平，並且包括具有EPA-FFA和DHA-FFA作為最豐富ω-3種類的游離脂肪酸(FFA)的混合物；該活性成分被封裝在用聚丙烯酸酯材料包衣的軟明膠膠囊中。與可獲得的OM3-EE藥物相比較，該游離脂肪酸產品的生產需要一額外的步驟。這由EE的水解和蒸餾組成，以生產ω-3游離脂肪酸。
用於依泮瓦®中的組合物包含EPA和DHA，其濃度分別為約50wt%-60wt%的脂肪酸和15wt%-25wt%的脂肪酸。依泮瓦®包含約75wt% EPA+DHA/1克膠囊，並且是一複雜混合物，其包括多個種類的ω-3-FA和多個種類的ω-6-FA，其各自基本以游離酸形式存在。該等其他的ω-3-FA種類中的一種是DPA，其以約1wt%-8wt%的脂肪酸存在。用於依泮瓦®的游離脂肪酸組合物之實例描述於WO 2013/103902，例如在其中的實例7中，和例如在其中的表10中，為了 方便再現為以下表1。
在具體實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物包括基本上處於游離酸形式的EPA、基本上處於游離酸形式的DHA和基本上處於游離酸形式的二十二碳五烯酸(DPA)。該ω-3脂肪酸組合物可以包括至少50wt%的脂肪酸的量的EPA、至少15wt%的脂肪酸的量的DHA和至少1wt%的脂肪酸的量的DPA，其中EPA、DHA和DPA中的每種基本上處於游離酸形式。該ω-3脂肪酸組合物可以包括約50wt%至約60wt%的脂肪酸的量的EPA，約17wt%至約23wt%的脂肪酸的量的DHA和約1wt%至約8wt%的脂肪酸的量的DPA，其中EPA、DHA和DPA中的每種基本上處於游離酸形式。在具體實施方式中，DPA以至少約1.5wt%脂肪酸，例如至少約2wt%的脂肪酸、例如至少約2.5wt%的脂肪酸、例如至少約3wt%的脂肪酸、例如至少約3.5wt%的脂肪酸、例如至少約4wt%的脂肪酸、例如至少約4.5wt%的脂肪酸的量存在。
在一方面，在用於本發明之ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸係處於游離脂肪酸形式。用於本發明的適合的ω-3游離脂肪酸混合物揭露於WO 2013/103902，將其內容藉由引用特此結合。在這一方面的一個實施方式中，該游離脂肪酸組合物係以依泮瓦®或其生物等效形式來提供的。在這一方面的另一個實施方式中，該游離脂肪酸組合物係以依泮瓦®來提供的。
應該理解的是在此提及的依泮瓦®可以由其USAN名稱代替，ω-3羧酸。在其他實施方式中，提及的依泮瓦®可以由以下描述替代：一種含有多不飽和脂肪酸組合物的單位劑型，該多不飽和脂肪酸組合物包括：50%至60%重量百分比量的EPA；17%至23%重量百分比量的DHA；1%至8%重量百分比量的DPA；其中按重量計至少90%的多不飽 和脂肪酸在組合物中以游離酸形式存在。
為了方便，含有基本上處於游離脂肪酸形式(羧酸形式)的ω-3脂肪酸的混合物的ω-3脂肪酸組合物，例如在®依泮瓦中所提供的那種，將在此稱之為OM3-CA組合物，其可以被縮寫為OM3-CA。
應該理解的是，在此使用的術語“組合物”旨在表示作為活性藥物成分的油(的混合物)。因此提及的OM3-CA組合物旨在表示一包含處於游離脂肪酸形式的ω-3脂肪酸之油混合物。此類組合物可以按精製的藥物劑型來提供，例如批准的藥物產品，例如依泮瓦®。應當進一步理解的是提及的“產品”旨在表示含有活性成分的精製的藥物劑型。因此，提及的OM3-CA產品，例如依泮瓦®，係指封裝的油組合物。針對含有乙酯的油組合物和其對應的批准產品使用等效的措辭。
在一個方面，用於本發明之ω-3脂肪酸組合物係OM3-EE組合物。在這一方面的一個實施方式中，該OM3-EE組合物係以洛伐紮®來提供的。在一另外的實施方式中，該OM3-EE組合物係以奧美特裡(Omtryg)®來提供的。在另外的實施方式中，該OM3-EE組合物被提供在任何已在生物等效於任何以上OM3-EE藥物的基礎上由監管機構授予了上市許可的產品中。
在另一個實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物係以瓦斯切帕(Vascepa)®或其生物等效形式來提供的。在另一個實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物係以瓦斯切帕®來提供的。
在一方面，該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且是例如以洛伐紮®或依泮瓦®、或其生物等效形式來提供的。
在另一方面，在ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸基本上作為甘油三酯存在。
在另一方面，在ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸基本上作為磷脂存在。
在另一方面，在ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸基本上作為鹽存在。
在以上方面中，ω-3脂肪酸被描述為基本上處於一具體的形式，應當將其理解為意指ω-3脂肪酸係至少70%，例如至少80、例如至少 90%、例如至少95%、例如至少98%處於該指定的形式。
該ω-3脂肪酸組合物可以包括一種或多種賦形劑或稀釋劑。例如，可以存在α-生育酚。
在另一方面，該ω-3脂肪酸組合物有效地以單位劑型進行包裝以用來口服。
在具體的實施方式中，包括ω-3脂肪酸組合物的劑型係一膠囊。在某些實施方式中，該劑型係一硬明膠膠囊。在其他實施方式中，該劑型係軟明膠膠囊。
在不同的實施方式中，該膠囊包括A型明膠。在某些實施方式中，該膠囊包括B型明膠。在一些實施方式中，該膠囊包括A型和B型明膠兩種。用於生產A型或B型明膠的膠原之來源包括但不限於母牛、豬和魚。
在不同的實施方式中，該膠囊係一軟明膠膠囊，其中至少約1%(w/w)的明膠係A型明膠。在某些實施方式中，至少約2%(w/w)、3%(w/w)、4%w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、或至少約10%(w/w)的明膠係A型明膠。在選定的實施方式中，至少約15%(w/w)、20%(w/w)、25%(w/w)、30%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、甚至至少約50%(w/w)、55%(w/w)、60%(w/w)、65%(w/w)、70%(w/w)、75%(w/w)、80%(w/w)、85%(w/w)、90%(w/w)、95%或更多的明膠係A型明膠。
在具體的實施方式中，該膠囊的明膠實質上由A型明膠組成。
在某些實施方式中，A型明膠係豬A型明膠。
在一些實施方式中，該膠囊係交聯減少的明膠膠囊，例如在美國專利案號7,485,323中所描述的那些，將其藉由引用以其全文結合在 此。在不同的實施方式中，膠囊係由非動物副產物的物質製成，例如藻酸鹽、瓊脂、角叉菜膠、果膠、魔芋粉、瓜爾膠、食物澱粉、改性的玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、和木薯粉。可以用來製作膠囊的非動物材料來源被描述於美國專利公開案號2011/0117180，將其藉由引用結合在此。在一些實施方式中，使用Vegicaps®膠囊(康泰倫特(Catalent))。在一些實施方式中，該膠囊可以是一非動物產物例如藻酸鹽和A型或B型明膠之組合。
在某些實施方式中，該膠囊包括一經化學改性的明膠。在不同的實施方式中，該經化學改性的明膠係琥珀醯明膠。
在某些膠囊口服單位劑型的實施方式中，該膠囊係未包衣的。在不同的實施方式中，該膠囊係被包衣的。
在某些包衣的膠囊的實施方式中，該膠囊係用包衣在該膠囊的外部進行包衣，這導致封裝的ω-3脂肪酸組合物以時間依賴性方式釋放。在不同的實施方式中，在攝食後，ω-3脂肪酸組合物的釋放延遲至少15分鐘。在具體實施方式中，在攝食後，ω-3脂肪酸組合物的釋放延遲至少30分鐘。在其他實施方式中，在攝食後，脂肪酸組合物的釋放延遲約30分鐘至約60分鐘。在各種包衣的實施方式中，該包衣選自乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和聚(丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯)。在一些實施方式中，例如在依泮瓦®中，該包衣係中性聚丙烯酸酯，例如聚(丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯)，例如尤特奇(Eudragit)NE 30-D(贏創工業集團(Evonik Industries AG))，其具有約800,000的平均分子量)。在其他實施方式中，該包衣係尤特奇型包衣的另一種(贏創工業集團(Evonik Industries AG))，例如持續釋放包衣，例如尤特奇RL 100、RL PO、RL 30 D、RL 12-5、RS100、RS PO、RS 30D、RS 12-5、NE 40 D、或NM 30 D。
在某些實施方式中，膠囊如在美國專利案號5,792,795和 5,948,818中所描述的進行包衣，將其揭露藉由引用結合在此。在某些實施方式中，例如在依泮瓦®中，劑型係包括豬A型明膠的、經包衣的軟明膠膠囊，如在美國專利案號7,960,370中所描述的，將其藉由引用結合在此。
在不同的實施方式中，該口服單位劑型包含從約100mg至約2000mg的、在此所描述的ω-3脂肪酸組合物。在一些實施方式中，該口服劑型包含約250mg的ω-3脂肪酸組合物。在一些實施方式中，該口服劑型包含約500mg的ω-3脂肪酸組合物。在某些實施方式中，該口服劑型包含約750mg的ω-3脂肪酸組合物。在一些實施方式中，該口服劑型包含約1000mg的ω-3脂肪酸組合物。在其他實施方式中，該口服劑型包含約1500mg的ω-3脂肪酸組合物。在某些實施方式中，該單位劑型包含非整體重量的ω-3脂肪酸，典型地是在100mg和2000mg之間。
在一些實施方式中，該劑型係以以下量封裝PUFA：約50mg至約2000mg、或約100mg至約1000mg，例如約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、 約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg。
在另外的實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物被提供於多個小的毫米膠囊中，每個毫米膠囊含有少量的ω-3脂肪酸組合物(例如，5、10、15、20、25、30、40、50、75、或100mg±約5%或10%，具體地是約25mg±約5%或10%)，並且進行包裝(例如在小袋中)這樣使得總劑量例如1克或2克的ω-3脂肪酸組合物作為單位劑型來提供。方便的是，這種毫米膠囊係包括明膠以及可隨意地如此前針對較大膠囊所描述的包衣的幾乎無縫毫米膠囊。術語“毫米膠囊”應當理解為意指一種尺寸總體上小於10mm的膠囊。例如，在一些實施方式中，該毫米膠囊的形狀可以是球形的或大致球形的，並且包括從約10至約0.1mm的直徑，例如約8至約0.5mm，例如約7至約1mm，例如約6至約2mm，例如約5至約3mm，例如約4mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。在其他實施方式中，毫米膠囊的形狀係橢圓體的或大致橢圓體的，並且包括毫米尺寸的半主軸(即，相應橢圓的半長軸和半短軸)。例如，毫米膠囊的形狀可以是橢圓體的並且包括獨立地選自約10至約0.1mm的半主軸，例如約8至約0.5mm，例如約7至約1mm，例如約6至約2mm，例如約5至約3mm，例如約4mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。在一些實施方式中，該毫米膠囊包括獨立地選自約1、2、3、4、5、6、或7mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm的半主軸。在其中該毫米膠囊的形狀係橢圓體的某些實施方式中，該毫米膠囊具有圓形的或大致圓形的截面(例如，具有兩個基本上相等的半主軸)。在此類實施方式中，圓形截面的直徑可以選自約10至約0.1m，例如約8至約0.5mm，例如約7至約1mm，例如約6至約2mm，例如約5至約3mm，例如約4mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。在一 些實施方式中，該圓形截面的直徑係約1、2、3、4、5、6、或7mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。
在不同的實施方式中，存在於單位劑型中的藥物組合物在室溫(約23℃至27℃，或約25℃)下並且在約60%的相對濕度下，在至少6個月、至少一年、或至少2年的期間內是穩定的。
SGLT2抑制劑
在本發明中所使用的SGLT2抑制劑針對SGLT2(相對於SGLT1)是最佳選擇的。針對於SGLT2的高選擇性，如同達格列淨的情況一樣，用於當前的發明是有利的，因為它避免了腸SGLT1抑制的未可預測的效應。
給定的抑制劑的SGLT2的選擇性可以藉由比較在SGLT1和SGLT2測定中所測量的EC50值來確定。簡言之，人類SGLT1(hSGLT1)和人類SGLT2(hSGLT2)全長cDNA序列係藉由PCR使用MARATHON READYTM人類腎cDNA(克羅泰克公司(Clontech)，山景城(Mountain View)，CA)，用由公開序列所設計的引物(Genbank登錄號NM_003041和NM_000343)來進行克隆。該hSGLT1和hSGLT2序列被克隆在pIRESneo載體(克羅泰克公司(Clontech)，山景城(Mountain View)，CA)中用於哺乳動物表達並且穩定轉染到中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中。表達SGLT的克隆係基於G418抗生素(GENETICIN®，英傑公司(Invitrogen)，卡爾斯巴德(Carlsbad)，CA)的抗性與14C-α-甲基-D-哌喃葡萄糖苷(14C-AMG)攝取測定中的活性進行選擇的。
使用標準細胞培養技術保存表達hSGLT1或hSGLT2的細胞。96孔板中的鈉依賴性葡萄糖轉運測定係以添加100μl/孔的包含鈉的無蛋白測定緩衝液(Hepes/Tris pH 7.4、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4)、10μM 14C-AMG和抑制劑或二甲亞碸 (DMSO)運載體起始，並且將板在37℃下孵育2h。鈉依賴性14C-AMG攝取係藉由從在含鈉的條件下所觀察到的計數減去在無鈉攝取條件下所觀察到的每分鐘計數(CPM)來計算的。在鈉的存在下以不同濃度一式三份對抑制劑進行測定，並且藉由將含有抑制劑的孔中的CPM與只含有DMSO運載體的孔中的CPM相比較來計算抑制百分比。根皮苷，已知的非選擇性SGLT抑制劑，在每一個測定中進行平行評估。使用XL擬合(IDBS，吉爾福德(Guilford)，UK)將劑量-反應曲線擬合成經驗的四參數模型，以確定在半數最大反應(EC50)的情況下的抑制劑濃度。SGLT2選擇性表示為支持SGLT2的EC50比例。具有支持SGLT2的至少為10並且更較佳的是至少100的EC50選擇比的SGLT2抑制劑適用於本發明。
適用於根據本發明之用途的SGLT2抑制劑包括C-芳基葡萄糖苷或O-芳基葡萄糖苷。C-芳基葡萄糖苷和O-芳基葡萄糖苷可以有效治療糖尿病。參見美國專利案號6,774,112，將其藉由引用以其全文結合在此。
C-芳基葡萄糖苷(又稱為C-葡萄糖苷)SGLT2抑制劑(其可以被用於本發明的方法中)之實例，包括但不限於以下各項：1)如在美國專利案號6,515,117和6,414,126中所揭露的C-芳基葡萄糖苷，出於任何目的將其揭露藉由引用以其全文結合在此；2)如在美國專利申請號11/233617(美國專利申請公開案號2006/0063722 A1)中所描述的C-芳基葡萄糖苷，將其揭露藉由引用以其全文結合在此；3)如在美國專利案號6,774,112中所描述的C-芳基葡萄糖苷，將其揭露藉由引用以其全文結合在此；4)如在美國專利申請公開案號2005/0209166中所揭露的經哌喃葡萄糖基取代的苯衍生物，將其揭露藉由引用以其全文結合在此；和 5)如在美國專利申請公開案號S 2006/0074031中所揭露的經D-哌喃糖基取代的苯基化合物，將其揭露藉由引用以其全文結合在此。
可以用於本發明的方法中的O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑之實例，包括但不限於以下所描述的那些：1)如在美國專利申請公開案號2006/0194809中所揭露的5-硫代-β-D-哌喃葡萄糖苷，出於任何目的將其揭露藉由引用以其全文結合在此；2)如在WO 03/01180中所揭露的哌喃葡萄糖氧基苯衍生物，出於任何目的將其揭露藉由引用以其全文結合在此；3)如在美國專利案號6,908,905中所揭露的吡唑衍生物，出於任何目的將其揭露藉由引用結合在此；和4)如在美國專利案號6,815,428中所揭露的吡唑化合物，出於任何目的將其揭露藉由引用結合在此。
揭露了可以用於本發明方法中的SGLT2抑制劑的其他揭露和公開物如下：K.辻原(Tsujihara)等人，化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.)，44：1174-1180(1996)；M.本宮(Hongu)等人，化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.)，46：22-33(1998)；M.本宮(Hongu)等人，化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.)，46：1545-1555(1998)；和A.大奧(Oku)等人，糖尿病(Diabetes)，48：1794-1800(1999)和JP 10245391(大日本(Dainippon))。
在一較佳的方面，本發明提供了用於本發明方法中的SGLT2抑制劑，其被揭露於美國專利案號6,414,126和6,515,117中，更較佳的是SGLT2抑制劑係化合物I或達格列淨 或其藥學上可接受之鹽、其所有的立體異構物、或其前藥酯。
在另一個較佳的方面，本發明提供了晶態形式的化合物I，其包括揭露於美國專利申請公開案號2008/0004336的晶態形式，出於任何目的將其揭露藉由引用以其全文結合在此。用於本發明方法中的最較佳的晶態形式係達格列淨(S)丙二醇水合物和達格列淨(R)丙二醇水合物。
可以用於本發明的另外的SGLT2抑制劑包括坎格列淨(canagliflozin)(強生/三菱田邊製藥(Johnson & Johnson/Mitsubishi Tanabe Pharma))；依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)(胰島科學，桔井製藥公司(Islet Sciences,Kissei Pharmaceuticals Co.))；伊格列淨(安斯泰來/壽(Astellas/Kotobuki))；恩格列淨(勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；BI-44847(勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；TS-071(大正製藥(Taisho Pharmaceutical))；托格列淨(羅氏/中外製藥(Roche/Chugai Pharmaceutical))；LX-4211(萊斯康製藥(Lexicon Pharmaceuticals))；DSP-3235(葛蘭素史克公司/大日本住友(GlaxoSmithKline/Dainippon Sumitomo))；ISIS-SGLT2Rx(艾希司製藥公司(Isis Pharmaceuticals))；YM543(日本山之內製藥公司(Astellas Pharma Inc))。一另外的SGLT-2抑制劑係埃格列淨(輝瑞(Pfizer)和默克(Merck))。
各種形式的前藥在本領域是已知的。針對於此類前藥衍生物的 實例，參見：a)前藥設計(Design of Prodrugs)，由H.邦加爾德(Bundgaard)編輯，(愛思唯爾出版社(Elsevier)，1985)和酶學方法(Methods in Enzymology)，第42卷，p.309396，由K.威德(Widder)等人編輯(學術出版社(Academic Press)，1985)；b)藥物設計與開發教材(A Textbook of Drug Design and Development)，由康加爾德拉森(KrogsgaardLarsen)和H.邦加爾德(Bundgaard)編輯，H.邦加爾德(Bundgaard)的第5章“前藥的設計與應用(Design and Application of Prodrugs)”p.113-191(1991)；c)H.邦加爾德(Bundgaard)，先進藥物遞送評論(Advanced Drug Delivery Reviews)，8,138(1992)；d)H.邦加爾德(Bundgaard)，等人，藥學科學雜誌(Journal of Pharmaceutical Sciences)，77,285(1988)；和e)N.掛穀(Kakeya)，等人，化學與藥學通報(Chem Pharm Bull)，32,692(1984)。
此類前藥的實例係本發明化合物的體內可裂解的酯。包含羧基基團的本發明化合物的體內可裂解的酯係例如一藥學上可接受之酯，其可以在人體內或動物體內裂解以產生母體酸。適合的羧基的藥學上可接受之酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基或乙基；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)烷醯氧基甲基酯(alkanoyloxymethyl ester)，例如新戊醯氧甲基；酞基酯；(3-8C)環烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊環-2-基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧戊環-2-基甲基；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；胺基羰基甲基酯和其單-或二-N-((1-6C)烷基)形式，例如N,N-二甲基胺基羰基甲基酯和N-乙基胺基羰基甲基 酯；並且可以在本發明化合物中的任何羧基處形成。包含羥基基團的本發明化合物的體內可裂解的酯係例如一藥學上可接受之酯，其可以在人體內或動物體內裂解以產生母體羥基基團。適合的羥基的藥學上可接受之酯包括(1-6C)烷醯基酯，例如乙醯基酯；和苯甲醯基酯，其中該苯基基團可以用胺基甲基或經N-取代的單-或二-(1-6C)烷基胺基甲基進行取代，例如4-胺基甲基苯甲醯基酯和4-N,N-二甲基胺基甲基苯甲醯基酯。
可以將根據本發明所使用的SGLT2抑制劑給予至各種需要治療的哺乳動物物種，例如狗、貓、牛、人類，等等。該等藥物可以全身給予，如口服給予或腸胃外給予。
在本發明中所使用的SGLT2抑制劑可以便利地作為藥物組合物給予，該藥物組合物包括與一種或多種藥學上可接受之載體一起配製的化合物。藥物組合物可以專門配製為用於口服給予的固體或液體形式，用於腸胃外注射或用於直腸給藥。在此使用的術語“腸胃外”係指包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射和輸注的給予模式。
該SGLT2抑制劑可以便利地摻入常規的全身劑型，例如片劑、膠囊、酏劑或可注射的配製物。以上劑型還將包括必要的生理學上可接受之載體物質、賦形劑、滑潤劑、緩衝劑、抗菌劑、填充劑(例如甘露醇)、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)或類似物。雖然腸胃外形式也十分令人滿意，但是較佳的是口服劑型。
用於腸胃外注射的藥物組合物包括藥學上可接受之無菌的水性或非水性的溶液、分散體、懸浮液或乳液以及無菌的粉末，以便恰在使用前重構成無菌的可注射的溶液或分散體。合適的水性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或運載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機酯 (例如油酸乙酯)以及其適合的混合物。恰當的流動性例如可藉由使用塗層材料如卵磷脂、在分散體的情況下藉由維持所需的顆粒大小、以及藉由使用表面活性劑來維持。
該等組合物還可含有佐劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。預防微生物的作用可藉由加入各種抗細菌劑和抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可能還希望包括等滲劑例如糖、氯化鈉等。藉由加入延緩吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠，可延長注射藥物劑型的吸收。
在某些情況下，為了延長藥物的作用，希望的是藉由皮下或肌肉內注射減慢藥物的吸收。這可藉由用水溶性低的晶體或非晶體物質的液體懸浮液實現。然後，藥物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小以及晶型。可替代地，藉由將藥物溶解或懸浮於油性運載體中可以延遲腸胃外給予的藥物的吸收。
藉由在生物可降解的聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成藥物的微膠囊基質來制得可注射的貯庫形式。取決於藥物對聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性質，可以對藥物釋放的速率進行控制。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。長效可注射配製物還藉由將藥物包陷入與人體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
可注射的配製物可以藉由例如以下方式滅菌：藉由細菌過濾器過濾，或者在無菌固體組合物中加入滅菌劑，該等組合物可以在臨用前溶於或分散於無菌-或其他無菌注射介質。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物係與至少一種藥學上可接受之惰性賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增補劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸；b)粘 合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑，例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可以包括緩衝劑。
相似類型的固體組合物還可以在使用這樣的賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的軟和硬填充的明膠膠囊中被用作填充劑。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以用包衣和外殼製備，例如腸包衣和藥學配製領域熟知的其他包衣。它們可以可隨意地包含遮光劑並且還可以是這樣的組合物，以便它們在腸道的某一部分可隨意地以延遲的的方式僅或者優先釋放一種或多種活性成分。可利用的嵌入式組合物的實例包括聚合物質以及蠟。
SGLT2抑制劑還可以是微囊化形式，如果適當的話，可包含一種或多種上述賦形劑。
用於口服給予的液體劑型包括藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可包括本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如像，水或其他溶劑、增溶劑以及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(具體地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、以及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
除惰性的稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑，例如濕潤 劑、乳化以及懸浮劑、甜味劑、調味劑、以及芳香劑。
除了含有活性化合物外，懸浮液還可以含有懸浮劑如，例如乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土(bentonite)、瓊脂、黃芪膠和其混合物。
根據患者的年齡、體重、和病症，連同給予途徑、劑型和養生法、和所希望的結果來調整給予的劑量。一般而言，可以給予以上所描述的劑型，其包含從約1至約1000mg/天的SGLT2抑制劑的量，較佳的是從約2至約400mg/天，更較佳的是2.5至約75mg/天，並且甚至更較佳的是從2.5至約50mg/天。在一方面，使用5或10mg/天。
劑型可以按單一劑量或每天1至4次的分次劑量進行給予。
除非另外指明，在此列出的用於方法中的SGLT2抑制劑的劑量和劑型揭露於整個申請中所討論的各種專利案和申請案中，將該等專利案和申請案以其全文結合在此。
熟習該項技術者將認識到，在給予時治療效果所需的藥物的量將一定會隨所選的試劑、病症的性質和嚴重性以及經歷治療的哺乳動物的不同而不同，並且最終由醫生進行指導處理。此外，藥物的個人劑量的最優數量和間隔將由所希望的治療效果的性質和程度、給予的形式、途徑和位點，被治療的具體患者來確定，而且這種最適條件可以由常規技術確定。還應理解，最適療程，例如所既定的給藥次數可以由熟習該項技術者使用常規療程確定測試來確定。
可用於本發明中的化合物之SGLT2抑制劑活性可以藉由使用如下列出的測定系統來確定。
SGLT2活性測定
使用標準分子生物學技術，藉由從人類腎mRNA反轉錄和擴增來克隆人類SGLT2的mRNA序列。將cDNA序列穩定地轉染到CHO細胞 中，並且對克隆體的SGLT2活性進行測定，基本上如賴安(Ryan)等人，1994，“HK-2：正常成人腎的無限增殖化近端小管上皮細胞系(HK-2：an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney)”國際腎臟期刊(Kidney International)45：48-57所描述的。基本上如賴安(Ryan)等人所描述的，在以下限定的情況下，對克隆選擇的細胞系中的SGLT2活性的抑制進行評估。在F-12營養混合液(Ham氏F-12；GIBCO，長島，NY)、10%胎牛血清、300μg/ml遺傳黴素和青-鏈黴素中，使細胞在96孔板中生長2-4天，生長至75,000或30,000個細胞/孔。在細胞覆蓋時，將細胞用pH 7.4的10mM Hepes/Tris、137mM N-甲基-D-葡糖胺、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4洗滌兩次。然後在37℃下，在pH 7.4的10mM Hepes/Tris、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4中，用10μM[14C]AMG、和10μM抑制劑(最終DMSO=0.5%)孵育細胞1.5h。用冰預冷的包含0.5mM根皮苷的1X PBS淬滅攝取測定，並且然後將細胞用0.1% NaOH裂解。在添加MicroScint閃爍液後，允許將細胞搖動1小時，並且然後將[14C]AMG在TopCount閃爍計數器上進行量化。對照組在用NaCl和不用NaCl的情況下進行。針對EC50值的確定，在適當的回應範圍內，在2個對數間隔上使用10種抑制劑濃度，並且將一式三份的板在板間進行平均化。賴安(Ryan)等人。
ω-3脂肪酸和SGLT-2抑制劑之組合
在一方面，提供了SGLT-2抑制劑和ω-3脂肪酸組合物之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一個實施方式中，該SLGT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨、恩格列淨、BI-44847、TS-071、托格列淨、LX- 4211、DSP-3235、ISIS-SGLT2Rx和YM543。在另一個實施方式中，該SLGT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨、恩格列淨、BI-44847、TS-071、托格列淨、LX-4211、DSP-3235、ISIS-SGLT2Rx、YM543和埃格列淨。在另一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在另一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列淨、坎格列淨和伊格列淨。在另一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在一個實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸。在另一個實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸或酯存在的ω-3脂肪酸。在另一個實施方式中，該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種ω-3羧酸；在一個實施方式中，該ω-3羧酸組合物係以依泮瓦®來提供的。在另一方面，該ω-3脂肪酸組合物包括ω-3脂肪酸酯例如乙酯的混合物。在另一方面，該ω-3脂肪酸組合物包括高度純化的EPA-EE(例如按重量計>90%的EPA-EE，例如>95%的EPA-EE、例如至少98%的EPA-EE)。在一方面，該ω-3脂肪酸組合物係作為洛伐紮®、瓦斯切帕®或奧美特裡®或該等的任一者生物等效形式來提供的。在一方面，該ω-3脂肪酸組合物係以洛伐紮®或其生物等效形式來提供的。在一方面，該ω-3脂肪酸組合物係以瓦斯切帕®或其生物等效形式來提供的。
除非上下文另有要求，應當將在此提及的依碳酸瑞格列淨理解為可以應用至任何其他前藥，或瑞格列淨本身。
應當理解，當ω-3脂肪酸組合物在此被描述為處於游離羧酸形式、或作為一種乙酯時，這意指其為組合物中的主要形式，並且並不排除小比例的處於另外形式的組合物，例如主要存在於乙酯組合物中 的羧酸、或存在於羧酸或乙酯組合物中的甘油三酯形式。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產品例如依泮瓦®之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產品(例如依泮瓦®)之組合，該SGLT-2抑制劑選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-CA產品(例如依泮瓦®)之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品之組合，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®、和奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®)之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品之組合，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®、和奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品之組合，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該二十碳五烯酸乙酯產品係例如瓦斯切帕®。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-EE產品之組合，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®和奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®)之組合。
在本發明的另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物之組合，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且是例如以洛伐紮®或依泮瓦®、或其生物等效形式來提供的。
根據每種組分的標準給藥方案，本發明組合的兩種組分可以順序地或在一天中的不同時間給予。在一方面，它們被一起給藥，例如都在早上給藥。
以口服劑型方便地給予該組合的每種組分。例如，將達格列淨以片劑、以2.5mg、5mg或10mg的達格列淨的劑量方便地進行給予，並且OM3-CA組合物係以膠囊方便地進行給予，較佳的是如此前所描述的包衣膠囊。在某些實施方式中，每天給予至少約2g的OM3-CA組合物。在一些實施方式中，每天給予至少約3g的OM3-CA組合物。在某些實施方式中，每天給予至少約4g的OM3-CA組合物。在某些實施方式中，每天給予至少約1g的OM3-CA組合物。典型地，以多個單位劑型給予該OM3-CA，例如以上所描述的那些。因此，在某些實施方式中，每天給予至少2個單位劑型，每個單位劑型包括1g的OM3-CA組合物。在不同的實施方式中，每天給予至少3個單位劑型，每個單位劑型包括1g的OM3-CA。在具體實施方式中，每天給予至少4個單位劑型，每個單位劑型包括1g的OM3-CA。在一方面，在以上實施方式中，該OM3-CA組合物係以依泮瓦®來提供的。
在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列淨和1g、2g或4g的OM3-CA的組合。
在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列淨和1g、2g或4g的依泮瓦®或其生物等效形式的組合。
在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列淨和1g、2g或 4g的依泮瓦®的組合。
在另一方面，提供了5mg或10mg的達格列淨和2g或4g的依泮瓦®的組合。
在另一方面，提供了10mg的達格列淨和4g的依泮瓦®之組合。適當地，以單個片劑給予10mg達格列淨，並且以4個1g的膠囊給予4g的依泮瓦®。方便的是，這總共五個劑型可以一起給予(但是單獨吞食)，例如所有的都是在早上給予。
適合的包含ω-3乙酯的組合物劑量列於洛伐紮®、瓦斯切帕®和奧美特裡®、或其非註冊銷售形式的商業藥品說明書、處方資訊和/或標籤中。
例如，可以將洛伐紮®、瓦斯切帕®和奧美特裡®可以各自按照4g/天的劑量使用。
在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列淨和高達4g的洛伐紮®或其生物等效形式之組合。在另一方面，提供了4g的洛伐紮®或其生物等效形式和10mg達格列淨之組合。
在另一方面，可以將如以上描述的多個單位劑型有效地在劑量藥盒中包裝在一起，以增加使用的便利性和患者的依從性。
在某些實施方式中，該劑量藥盒係瓶子。在其他實施方式中，多個劑型包裝於泡罩包裝中，多個泡罩包裝可隨意地被包裝在盒子或其他外殼中。典型地，無論是在瓶中或在一個或多個泡罩包裝內，該多個單位劑型足夠30天、60天、或90天的給藥。因此，在其中該單位劑型係膠囊的選定的實施方式中，該膠囊封裝了大約1克的如在此上文描述的藥物組合物，該劑量藥盒包括30、60、90、120、150、180、240、270、300、330或360個此類膠囊。劑量藥盒還包括30、60或90片的達格列淨。
在不同的實施方式中，該多個單位劑型係在惰性氣體(例如氮 氣或稀有氣體)中進行包裝的，或是在真空下包裝的。
在另一方面，本發明的組合可以按固定劑量的組合(即以單一劑型)存在。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合來用作藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產品之組合來用作藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-CA產品係例如依泮瓦®或其生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合來用作藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合來用作藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合來用作藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品之組合來用作藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品之組合來用作藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該二十碳五烯酸乙酯產品係例如瓦斯切帕®或其生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合來用作藥 物。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合來用作藥物。
在本發明的另一方面，提供了達格列淨和OM3-CA產品之組合來用作藥物。
在本發明的另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在本發明的另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產品之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-CA產品係例如依泮瓦®或其生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合來用於用作治療NAFLD和/或NASH的藥物。
在本發明的另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受 之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物之組合來用作藥物，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且是例如以洛伐紮®或依泮瓦®、或其生物等效形式來提供的。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，例如是達格列淨。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該二十碳五烯酸乙酯產品係例如瓦斯切帕®或其生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且是例如以洛伐紮®或依泮 瓦®、或其生物等效形式來提供的。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，例如是達格列淨。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在本發明的另一方面，提供了達格列淨和OM3-CA組合物之組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在另一方面，提供了達格列淨和依泮瓦®的組合，以用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產品之組合，例如依泮瓦®或其生物等效形式，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產品之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-CA產品係例如依泮瓦®或其生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該二十碳五烯酸乙酯產品係例如瓦斯切帕®或其生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物，其中該ω-3 脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且是例如洛伐紮®或依泮瓦®、或其生物等效形式。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，例如是達格列淨。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在本發明的另一方面，提供了達格列淨和OM3-CA組合物之組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在本發明的另一方面，提供了達格列淨和依泮瓦®的組合，以用作一用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH之藥物。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物，其中該受試者並非患有糖尿病或患有糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基於他們的NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑 量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基於NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基於NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基於NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基於受試者脂肪變性分數、小葉炎症分數和細胞腫脹分數，可隨意地結合受試者纖維化分期分數)之藥物。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷 脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物，其中該受試者具有正常的或基本上正常的膽道功能。在一方面，正常或基本上正常的膽道功能係基於受試者的鹼性磷酸酶(ALP)和膽紅素水平來確定的。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當 地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者； 給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5的NAFLD活性分數分數的受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮 瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5的NAFLD活性分數分數的受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數分數；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5的NAFLD活性分數分數的受試者；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑 量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5的NAFLD活性分數分數的受試者；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5的NAFLD活性分數分數的受試者；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接 受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於 或等於5的NAFLD活性分數；給予該組合；並且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一用於治療NASH之藥物，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大於或等於5的NAFLD活性分數；或等於或大於1的脂肪變性分數；或等於或大於1的小葉炎症分數；或等於或大於1的細胞腫脹分數；或等於或大於1的纖維化分數。
在一個具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數方面特別有效，並且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。
因此，在一方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，以用作一種用於降低受試者體內肝臟脂肪的藥物，其中該用途包括選擇已經被診斷為患有II型糖尿病和並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者，給予該組合；並且由此以至少15%(例如至少20%，例如至少25%)降低肝臟脂肪含量(如藉由MRI或MRS所評估的)。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一種用於降低受試者體內肝臟脂肪的藥物，其中該用途包括選擇已經被診斷為患有II型糖尿病和並且診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者，給予該組合；並且由此以至少15%(例如至少20%，例如至少25%)降低肝臟脂肪含量(如藉由MRI或MRS所評估的)。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一種用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪的藥物。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一種用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並且降低血漿甘油三酯水平的藥物。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用作一用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並且提高血漿EPA和/或DHA水平的藥物。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，用作一用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並且減少細胞死亡和/或細胞腫脹的藥物。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和 有效劑量的達格列淨之組合，以用於在對其有需要的受試者中減少肝臟脂肪以及減輕肝臟炎症。
在一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在超重的(其BMI為>25)、已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)、並且還可隨意地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內減少肝臟脂肪。
在一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在超重的(其BMI為>25)、已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)、並且還可隨意地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內減少肝臟脂肪並且降低血漿甘油三酯水平。
在一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在超重的(其BMI為>25)、已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)、並且還可隨意地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內減少肝臟脂肪並且提高血漿EPA和/或DHA水平。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在超重的(其BMI為>25)、已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)、並且還可隨意地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內減少肝臟脂肪並且減少肝細胞死亡和/或細胞腫脹。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在對其有需要的受試者中停止肝纖維化的進展。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和 有效劑量的達格列淨之組合，在已經被診斷為患有NAFLD或NASH的受試者中，用於停止NAFLD和/或NASH的進展，該停止進展包括給予該組合並且由此導致該受試者肝臟的纖維化的進展停止。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合並且由此導致受試者體重的降低。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合並且由此導致受試者的胰島素敏感性的提高。
在另一方面，提供了一有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，以用於患有NASH的受試者中逆轉或消退NASH，其中藉由組織病理學評價來診斷該受試者的NASH狀況。
在一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯，和有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中ω-3脂肪酸可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在)。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯，和有效劑量的OM3-CA組合物。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產品，例如依泮瓦®或其生物等效形式。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產品，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-CA產品係例如依泮瓦®或其生物等效形式。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯和有效劑量的ω-3脂肪酸組合物，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且是例如洛伐紮®或依泮瓦®、其生物等效形式。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，例如是達格列淨。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和 有效劑量的OM3-EE產品，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產品，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該二十碳五烯酸乙酯產品係例如瓦斯切帕®或其生物等效形式。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)。
在一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的OM3-CA組合物。
在一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的依泮瓦®。
在一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中ω-3脂肪酸可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯以及有效劑量的OM3-CA組合物，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產品來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-CA產品係例如依泮瓦®或其生物等效形式。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，其中該ω-3脂 肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且係例如洛伐紮®或依泮瓦®、其生物等效形式。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，例如是達格列淨。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-EE產品來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該OM3-EE產品係例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產品來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，該二十碳五烯酸乙酯產品係例如瓦斯切帕®或其生物等效形式。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在另一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有 效劑量的二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的OM3-CA產品，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在一方面，提供了用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括藉由向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列淨和有效劑量的依泮瓦®來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。
在一個另外的方面，提供了用於治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括選擇患有或疑似患有NASH的受試者(其中該受試者並非患有糖尿病或患有糖尿病)，並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。
在一個另外的方面，提供了用於治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括基於臨床和組織病理學診斷選擇患有或疑似患有NASH的受試者，並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。
在一個另外的方面，提供了用於治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括基於NAFLD活性分數、可隨意地結合纖維化分期分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者，並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。
在一個另外的方面，提供了用於治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括基於NAFLD活性分數、可隨意地結合纖維化分期分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者，並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯以及有效劑量的OM3-CA組合物。
在一個另外的方面，提供了用於治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括基於NAFLD活性分數、可隨意地結合纖維化分期分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者，並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯以及有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括基於NAFLD活性分數、可隨意地結合纖維化分期分數選擇之前被診斷為患有II型糖尿病、患有或疑似患有NASH的受試者，並且給予達格列淨和依泮瓦®或其生物等效形式。
在一個另外的方面，提供了用於治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括基於受試者的脂肪變性分數、小葉炎症分數和細胞腫脹分數、可隨意地結合受試者的纖維化分期分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者，並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。
在一個另外的方面，提供了用於治療對其有需要的受試者的 NASH之方法，該方法包括選擇患有或疑似患有NASH的受試者(其中該受試者具有正常或基本上正常的膽道功能)，並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一方面，正常或基本上正常的膽道功能係基於受試者的鹼性磷酸酶(ALP)和膽紅素水平來確定的。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體 異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的達格列淨、以及有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式；並且從而改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂 肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA組合物；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分 期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數；給予有效劑量的達格列淨、以及有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存 在的ω-3脂肪酸)；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA組合物；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數；給予有效劑量的達格列淨、以及有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式； 並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA組合物；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。 在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數；給予有效劑量的達格列淨、以及有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平；並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此改善所述受試者的脂肪變性病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大於或等於5的NAFLD活性分數；或等於或大於1的脂肪變性分數；或等於或大於1的小葉炎症分數；或等於或大於1的細胞腫脹分數；或等於或大於1的纖維化分數。
在一個具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數方面特別有效，並且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。
因此，在一方面，提供了用於減少受試者體內的肝臟脂肪的方 法，該方法包括選擇已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者；給予有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合；並且由此以至少15%(例如至少20%，例如至少25%)降低肝臟脂肪含量(如藉由MRI或MRS評估的)。
在一方面，提供了用於減少受試者體內的肝臟脂肪的方法，該方法包括選擇已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者；給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合；並且由此以至少15%(例如至少20%，例如至少25%)降低肝臟脂肪含量(如藉由MRI或MRS評估的)。
在一方面，提供了用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在一方面，提供了用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並降低血漿甘油三酯水平的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在一方面，提供了用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並提高血漿EPA和/或DHA水平的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在另一方面，提供了用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並減少細胞死亡和/或細胞腫脹的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在另一方面，提供了用於減少對其有需要的受試者的肝臟脂肪並減輕肝臟炎症的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在一方面，提供了用於在已經被診斷為患有II型糖尿病、超重的(其BMI>25)並且已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在一方面，提供了用於在超重的(其BMI>25)、已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)並且可隨意地還已經被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內減少肝臟脂肪並降低血漿甘油三酯水平的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在一方面，提供了用於在超重的(其BMI>25)、已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)並且可隨意地已經被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內減少肝臟脂肪並提高血漿EPA和/或DHA水平的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在另一方面，提供了用於在超重的(其BMI>25)、已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)並且可隨意地已經被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內減少肝臟脂肪並減少 肝細胞死亡和/或細胞腫脹的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在另一方面，提供了用於停止對其有需要的受試者的肝纖維化的進展的方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在另一方面，提供了用於在已經被診斷為患有NAFLD或NASH的受試者中停止NAFLD和/或NASH的進展之方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合並且由此導致受試者肝纖維化的進展停止。
在另一方面，提供了用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH之方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合並且由此導致受試者體重的降低。
在另一方面，提供了用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH之方法，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合並且由此導致受試者的胰島素敏感性的提高。
在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH之方法，該方法包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平；並且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；並且由此改善所述受試者的脂肪變性和小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試 者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大於或等於5的NAFLD活性分數；或等於或大於1的脂肪變性分數；或等於或大於1的小葉炎症分數；或等於或大於1的細胞腫脹分數；或等於或大於1的纖維化分數。
在另一方面，提供了用於逆轉或消退患有NASH的受試者的NASH之方法，其中已經藉由組織病理學評價診斷了該受試者的NASH狀況，該方法包括給予有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨)與OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯 產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨)與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且例如被提供為洛伐紮®或依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，例如是達格列淨。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨的)與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物之組合在製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和依泮瓦®的組合在 製造用於治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨)與OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處於游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)並且例如被提供為洛伐紮®或依泮瓦®或其生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列 淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨，例如是達格列淨。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨)與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨)與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與二十碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨和OM3-CA組合物之組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了達格列淨和依泮瓦®的組合在製造用於減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中之用途。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH的藥物中之用途，其中該受試者並非患有糖尿病或患有糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基於NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物中的用途。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基於NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物中的用途。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基於NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物中的用途。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格 列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基於NAFLD活性分數，可隨意地結合纖維化分期分數)之藥物中的用途。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基於受試者的脂肪變性分數、小葉炎症分數和細胞腫脹分數，可隨意地結合受試者的纖維化分期分數)之藥物中的用途。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH的藥物中之用途，其中該受試者具有正常或基本上正常的膽道功能。在一方面，正常或基本上正常的膽道功能係基於受試者的鹼性磷酸酶(ALP)和膽紅素水平來確定的。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括： 選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性、細胞腫脹和/或小葉炎症病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：基於受試者的NAFLD活性分數選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性 分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者； 給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數；給予該組合；並且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性 分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。適當地在這方面，該SGLT-2抑制劑係選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。在這方面的一個實施方式中，該SGLT-2抑制劑係達格列淨。在這方面的一個實施方式中，該需要治療的受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
在一個另外的方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大於或等於5的NAFLD活性分數；給予該組合；並且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一個另外的方面，提供了ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於治療NASH的藥物中之用途，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5之NAFLD活性分數之受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平； 給予該組合；並且由此改善所述受試者的脂肪變性病症，同時受試者的纖維化分期分數沒有惡化。
在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大於或等於5的NAFLD活性分數；或等於或大於1的脂肪變性分數；或等於或大於1的小葉炎症分數；或等於或大於1的細胞腫脹分數；或等於或大於1的纖維化分數。
在一個具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數方面特別有效，並且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。
因此，在一方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物或其前藥酯的組合在製造用於減少受試者體內的肝臟脂肪的藥物中之用途，包括選擇已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者；給予該組合；並且由此以至少15%(例如至少20%，例如至少25%)降低肝臟脂肪含量(如藉由MRI或MRS評估的)。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於減少受試者體內的肝臟脂肪的藥物中之用途，包括選擇已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者；給予該組合；並且由此以至少15%(例如至少20%，例如至少25%)降低肝臟脂肪含量(如藉由MRI或MRS評估的)。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪的藥物中之用途。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並降低血漿甘油三酯水平的藥物中之用途。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並且提高血漿EPA和/或DHA水平的藥物中之用途。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪並且減少細胞死亡和/或細胞腫脹性的藥物中之用途。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在對其有需要的受試者中降低肝臟脂肪並減輕肝臟炎症的藥物中之用途。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)並且可隨意地還被診斷為患有II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內減少肝臟脂肪的藥物中之用途。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)並且可隨意地還被診斷為患有 II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內減少肝臟脂肪並且降低血漿甘油三酯水平的藥物中之用途。
在一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)並且可隨意地還被診斷為患有II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內減少肝臟脂肪並且提高血漿EPA和/或DHA水平的藥物中之用途。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在已經被診斷為患有肝臟脂肪升高(正如藉由MRI或MRS評估>5.5%)並且可隨意地還被診斷為患有II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內減少肝臟脂肪並且減少肝細胞死亡和/或細胞腫脹性的藥物中之用途。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在對其有需要的受試者中使肝纖維化的進展停止的藥物中之用途。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在已經被診斷為NAFLD或NASH的受試者中在製造用於停止NAFLD和/或NASH的進展的藥物中之用途，所述治療包括給予該組合並且由此導致受試者肝臟的纖維化進展的停止。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物中之用途，所述治療包括給予該組合並且由此導致受試者體重的降低。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物中之用途，所述治療包括給予該組合並且由此 導致受試者的胰島素敏感性的提高。
在一些實施方式中，該受試者顯示出膽汁的無阻礙或正常排泄，未患肝臟損傷，未展現出肝功能異常，顯示出直接膽紅素的正常水平，不具有膽道疾病，或者該受試者具有處於早期的膽道疾病。
在一些實施方式中，該受試者不患有選自下組的病症，該組由以下各項組成：酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、慢性活動性肝炎、肝硬化和肝癌。
在一些方面，該受試者並不具有家族性脂肪肝病史。
在其他方面，該受試者具有與脂肪肝疾病的風險增加相關聯的一種或多種遺傳多態性。
在其他方面，該受試者具有家族性脂肪肝病史。
在一些方面，基於明確的NASH的組織病理學診斷，患者被診斷為患有NASH。
在另一方面，提供了有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式與有效劑量的達格列淨之組合在製造用於在患有NASH的受試者中逆轉或消退NASH的藥物中之用途，其中藉由組織病理學評價來診斷該受試者的NASH狀況。
在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人已經被診斷為患有II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在另一方面，有待用以上組合進行治療的人還未被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，有待用以上組合進行治療的人係沒有展現出糖尿病症狀並且具有低於11.1mmol/L的血糖水平、具有低於7mmol/L的空腹血糖水平的那些；或在口服葡萄糖耐量試驗期間具有低於11.1mmol/L的2小時血糖水平的那些。
在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人患有胰腺外分泌功能不足(除NAFLD和/或NASH之 外)。在一個另外的方面，有待被治療的人患有胰腺外分泌功能不足和II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在該等方面的特定實施方式中，有待被使用的ω-3脂肪酸組合物係OM3-CA組合物，例如被提供為依泮瓦®或其生物等效形式。
在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人例如藉由使用FEC測試已經被診斷為患有胰腺外分泌功能不足(除NASH之外)。在一個另外的方面，有待被治療的人例如藉由使用FEC測試已經被診斷為患有胰腺外分泌功能不足、並且還患有II型糖尿病(除NASH之外)。在該等方面的特定實施方式中，有待被使用的ω-3脂肪酸組合物係OM3-CA組合物，例如被提供為依泮瓦®或其生物等效形式。
在以上方面中(組合、用途和方法)，該SGLT-2抑制劑和ω-3脂肪酸組合物便利地各自以單位劑形存在。便利地，該SGLT-2抑制劑係以本領域中已知為適合劑量的劑量水平(例如由關於糖尿病治療的監管機構所批准的劑量)處於片劑的形式。便利地，該ω-3脂肪酸組合物係處於油的形式並且被配製在一個或多個膠囊中，例如如上文所述的硬或軟明膠膠囊，並且處於本領域已知的劑量水平，例如約1g到4g，特別是2g到4g的ω-3脂肪酸組合物。便利地，該ω-3脂肪酸組合物被配製為各含有大致一克的活性成分的膠囊，從而給予多個膠囊而獲得所要求的劑量。
在以上組合、用途組合、用途和方法中，有效劑量的達格列淨應當被理解為表示由監管局(例如US FDA)批准上市的任何劑量，如5mg或10mg。
在以上組合、用途組合、用途和方法中，有效劑量的依泮瓦®應當被理解為表示1g、2g、或4g，特別是由US FDA批准的2g和4g的劑量，更特別地是4g。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含：a)包含SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的單位劑型；b)包含ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-CA(例如依泮瓦®或其生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨的SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-CA(例如依泮瓦®或其生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含達格列淨的單位劑型；b)包含OM3-CA(例如依泮瓦®或其生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒(kit)，其包含a)包含SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-EE(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的 生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨的SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-EE(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含達格列淨的單位劑型；b)包含OM3-EE(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含二十碳五烯酸乙酯(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨的SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含二十碳五烯酸乙酯(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含達格列淨的單位劑型； b)包含二十碳五烯酸乙酯(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)的單位劑型；以及，可隨意地，c)用於在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。
在另一方面，來自在如實例1、1A和1B中描述的效果II研究中對次要變數的分析結果指示，依泮瓦®與達格列淨之組合在治療NASH上是有效的。
與其他藥劑之組合
患有諸如NAFLD和/或NASH的心血管病症的患者可需要除了本發明的組合之外的藥物治療。例如，可能需要用於改善血糖控制的一種或多種另外的藥劑(即，抗糖尿病藥劑)。在另一個實例中，可能需要另外的用於控制脂質水平的藥劑，例如他汀或其他降脂藥劑。
因此，在一個另外的方面，提供了SLGT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種ω-3脂肪酸，所述脂肪酸可以作為酸、酯、磷脂或鹽存在)以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-CA以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與依泮瓦®或其生物等效形式以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®、或該等的任一者的生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯 (例如瓦斯切帕®、或其生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨)與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨)與二十碳五烯酸乙酯產品(諸如瓦斯切帕®或其生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®、或該等的任一者的生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
在一個另外的方面，提供了達格列淨與二十碳五烯酸乙酯(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用於控制脂質水平的藥劑之組合。
此類其他組合可以適當地在以上描述的治療方法和用途中使用。
適合的用於在本發明的聯合給藥中使用的另外的抗糖尿病藥劑包括但不限於，雙胍類(例如，二甲雙胍或苯乙雙胍)、糖苷酶抑制劑類(例如，阿卡波糖或米格列醇)、胰島素(包括胰島素分泌促進劑或胰島素增敏劑)、美格列奈類(meglitinides)(例如，瑞格列奈)、磺脲類(例如，格列美脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲和格列吡)、雙胍/格列本尿素組合(例如，格列本脲二甲雙胍片(Glucovance)®)、四氫噻唑二酮類(例如，曲格列酮、羅格列酮 和吡格列酮)、PPAR-α激動劑類、PPAR-γ激動劑類、PPAR α/γ雙重激動劑類、糖原磷酸化酶抑制劑類、脂肪酸結合蛋白抑制劑類(aP2)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以及其他的GLP-1受體激動劑。
其他適合的四氫噻唑二酮類包括但不限於，MCC-555(揭露於美國專利案號5,594,016，三菱化學株式會社(Mitsubishi))、法格列紮(faraglitazar)(GI-262570，葛蘭素威康公司(Glaxo-Wellcome))、恩格列酮(CP-68722，輝瑞公司(Pfizer))、達格列酮(CP-86325，輝瑞公司(Pfizer))；伊沙列酮(isaglitazone)(MIT/強生(Johnson & Johnson))、瑞格列紮(reglitazar)(JTT-501，(JPNT/法瑪西亞普強(Pharmacia & Upjohn))、來格列酮(rivoglitazone)(R-119702，三共(Sankyo)/WL)、利拉魯肽(liraglutide)(NN-2344，Dr.Reddy/NN)、以及(Z)-1,4-雙-4-[(3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440，山之內製藥株式會社(Yamanouchi))。
PPAR-α激動劑類、PPAR-γ激動劑類以及PPAR α/γ雙重激動劑類的實例包括但不限於，莫格列紮(muraglitazar)、培利格列紮(peliglitazar)、替格列紮(tesaglitazar)AR-HO39242(阿斯利康公司(AstraZeneca))、GW-501516(葛蘭素威康公司)、KRP297(杏林默克公司(Kyorin Merck))，以及由村上(Murakami)等人揭露於“新穎的胰島素增敏劑用作過氧化物酶體增殖的共配位基-活化的受體α(PPARα)和PPARγ，PPAR α活化對朱克肥胖大鼠的肝臟中的異常脂質代謝的作用”(A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats)《糖尿病》 (Diabetes)47,1841-1847(1998)；WO 01/21602以及在美國專利案號6,414,002和美國專利案號6,653,314中的那些，將其揭露藉由引用以其全文結合在此，採用了如在其中提出的劑量。在一個實施方式中，如在該等引證文獻中較佳地指定的該等化合物在本文中優先使用。
適合的aP2抑制劑包括但不限於在1999年9月7日提交的美國申請序號09/391,053、以及在美國專利案號6,548,529中揭露的那些，將其揭露藉由引用以其全文結合在此，採用了如在其中提出的劑量。
其他適合的美格列奈類包括那格列奈(諾華公司(Novartis))或KAD1229(PF/桔井公司(Kissei))。
在另一個實施方式中，本發明進一步提供了一種或多種另外的抗糖尿病藥劑的聯合給藥，其中該另外的抗糖尿病藥劑係二甲雙胍。
在本發明的一個另外的方面，提供了ω-3脂肪酸組合物(具體地提供為依泮瓦®)、達格列淨和沙格列汀的適合於治療NASH之組合。
適合的降脂藥劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑，也稱為他汀(statin)類。適合的他汀類的實例包括瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)。
其他適合的降脂藥劑包括PPAR α-激動劑(貝特類(fibrates)，例如吉非貝琪(gemfibrozil))；膽汁酸螯合劑(消膽胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物甾烷醇，合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)以及尼克酸和類似物(煙酸和緩釋配製物)。
圖1係關於單獨的達格列淨(B)、依泮瓦(C)、伊格列淨(E)、坎格 列淨(G)，以及依泮瓦與達格列淨(D)、伊格列淨(F)和坎格列淨(H)之組合，與給定運載體(A)之對照組相比，對NAFLD活性分數之影響。
圖2係關於單獨的達格列淨(B)、依泮瓦(C)、伊格列淨(E)、坎格列淨(G)，以及依泮瓦與達格列淨(D)、伊格列淨(F)和坎格列淨(H)之組合，與給定運載體(A)的對照組相比，對纖維化分期之影響。
圖3係關於依泮瓦(Epa)、達格列淨(Dapa)以及依泮瓦和達格列淨(Epa+Dapa)之組合對脂肪變性(A)、炎症(B)、細胞膨脹(C)的組織學評估和給出為NAFLD活性分數的這些評估的總和(D)之影響。
圖4係關於依泮瓦(Epa)、達格列淨(Dapa)以及依泮瓦和達格列淨(Epa+Dapa)的組合對纖維化分期的組織學評估之影響。
實例1：關於在2型糖尿病患者中的肝臟脂肪含量，單獨使用依泮瓦®和達格列淨以及二者組合使用：雙盲隨機安慰劑對照平行組12週研究；EFFECT II
術語的縮寫與定義表
本說明書中使用以下縮寫和專用術語。
研究藥物(依泮瓦®)-製備A型豬軟明膠膠囊，每個膠囊包含一克(1g)的PUFA組合物，該PUFA組合物包括游離酸形式的ω-3 PUFA。將該等膠囊用尤特奇NE 30-D進行包衣(贏創工業集團(Evonik IndustriesAG))。
這項研究係雙盲隨機安慰劑對照平行組12週研究，以評估依泮瓦和達格列淨對具有肝臟脂肪變性(如用MRI所測量的，5.5%)的2型糖尿病的肝臟脂肪之影響。
受試者將以1：1：1：1被隨機分配至安慰劑、依泮瓦4g、達格列淨10mg、或依泮瓦4g和達格列淨10mg的組合。患者將接受12週的治療。在第7週訪問以用來研究藥物和安全性監測。總研究時長最大將是15週，並且在研究結束後，安全性隨訪將在1週內進行。
研究目的係探索依泮瓦和達格列淨之組合是否明顯地降低肝臟脂肪，連同探索對於葡萄糖控制依泮瓦和達格列淨之間是否存在相互作用。此外，這項研究的目的係探討依泮瓦和達格列淨對與肝炎和肝細胞損傷相關的其他參數之影響。
˙這項研究的主要目的係使用MRI，與安慰劑比較，依泮瓦和達格列淨以及依泮瓦和達格列淨之組合對肝臟脂肪含量之影響。
˙次要目的係研究對與NAFLD狀態相關的參數之影響，該等參數係例如血漿中轉胺酶、細胞角蛋白-18片段、葡萄糖、胰島素(HOMA-IR)、HbA1c、脂連蛋白、氧化應激生物標誌物(例如，13-HODE)的水平連同炎症參數像hsCRP和骨橋蛋白。
˙第三目的係研究相比於體脂肪和內臟脂肪變化(包括胰腺脂肪、脂蛋白，尤其係血漿甘油三酯連同DHA和EPA的水平)，對肝臟脂肪變化之影響
˙本研究的探索性的目的係探討相比於與依泮瓦的組合，單獨使用達格列淨對血糖控制(空腹血糖值和胰島素、口服葡萄糖耐量和HbA1c)之影響。
˙第二個探索性的目的係探討與在基線狀態的肝臟脂肪橫向相關的參數，以建立可以預測肝臟脂肪變性的演算法(NAFLD篩選研究)。將產生兩種不同的分數：1)肝臟脂肪變性分數，以用於基於臨床可測量的變數來檢測肝臟脂肪變性。“GP分數”。2)肝臟脂肪變性分數，以用於基於一組擴展的變數(包括遺傳學、代謝組學、和蛋白質組學)來檢測肝臟脂肪變性。“學術分數”
針對本研究，每個受試者應當符合所有的入選標準並且不符合任何排除標準。
針對研究的入選，受試者應滿足以下標準：
1.在任何研究特定程序之前提供知情同意。
2.40歲並且75歲的男人或女人，具有適合的靜脈用來插管或反復靜脈穿刺。
3.具有如藉由MRI所評估的5.5%的肝臟脂肪含量。
4.在沒有血糖降低療法或在穩定的二甲雙胍和/或磺醯脲療法時 的2型糖尿病。
5.具有25並且40kg/m2的體重指數(BMI)。
6.願意保持目前生活方式，包括活動水平。
如果滿足任何以下排除標準，那麼受試者不應當進入該研究：
1.介入研究的計畫和/或執行(適用於阿斯利康公司人員和/或研究現場的人員)
2.本研究的之前的參加。
3.在最近28天期間內，參與了另一個調查產品的臨床研究。
4.任何MRI係忌用的情況下的病症，例如，但不限於，具有起搏器或患有幽閉恐怖症。
5.任何臨床重大疾病或障礙的歷史或存在(如在第1次訪問所發現的)，在調查者看來，該等可使受試者由於參加該研究而處於危險中，或影響結果或受試者參加該研究的能力。
6.在第一次給予調查產品的4週內，任何臨床上的重大疾病、內科手術或外科手術或創傷。
7.ω-3脂肪酸、乙酯或魚的不耐受。
8.對達格列淨或任何其他的SGLT2抑制劑或片劑中的任何其他物質的不耐受或過敏。
9.在第1次訪問的4週內，使用達格列淨或任何其他SGLT2抑制劑。
10.篩選時eGFR<60mL/min/1.73m2(腎臟疾病飲食修正方程(Modification of Diet in Renal Disease equation)(利維(Levey)，等人.1999)
11.使用胰島素或GLP-1療法或其他OAD而不是二甲雙胍或磺醯脲。
12.具有HbA1c>9%(=86mmol/mol)或<6.5%(=48 mmol/mol)的2型糖尿病。
13.在從第1次訪問的6週內，或在本研究期間，使用魚油、其他包含EPA或DHA的補充劑、或EPA和/或DHA的強化食品。
14.持續減肥飲食(低熱量飲食)或使用減肥劑，除非在篩選前的至少3個月已經停止該飲食或治療，並且該受試者在篩選前的3個連續月期間已經具有穩定的體重(+/- 3kg)。
15.在從研究開始的1個月內，並且直至研究結束的研究期間，使用亞麻仁、紫蘇子、大麻、螺旋藻、或黑醋栗油。
16.如調查者所判斷的，在臨床化學、血液學或尿液分析結果方面的任何臨床上明顯的異常。
17.基於篩選時所獲得的評估的NAFLD纖維化分數升高(-1.455)*)
18.近期的藥物濫用或酗酒史(在過去12個月中)。酗酒被定義為>14次飲酒/週(1次飲酒=35cl啤酒、14cl葡萄酒、或4cl烈性酒)，或由調查者進行判斷。
19.在研究期間懷孕、哺乳或計畫懷孕的婦女，或不使用可接受的避孕措施的具有生育潛力的婦女。如果婦女不係用外科方法不育的或自末次月經不到一年的，那麼該婦女被認為是具有生育潛力的。
20.任何其他病症，調查者認為該病症將干擾受試者提供知情同意、遵守研究指導的能力，或該病症可能混淆研究結果的闡釋或使受試者處於不合理的風險。
21.在篩選的一個月內捐獻血漿，或在第1次訪問之前的3個月期間或在研究期間的任何>500mL的獻血/失血。
*)線上分數計算器：http://nafldscore.com/
<-1.455：不存在顯著纖維化的預測因數(F0-F2纖維化)
-1.455至0.675：不確定的分數
>0.675：存在顯著纖維化的預測因數(F3-F4纖維化))
最多在隨機分配(第2次訪問)前的14天，將進行篩選訪問(第1次訪問)。在篩選時，對同意的受試者進行評估以確保他們最初符合合格標準。不符合該等標準的受試者不得被招募進該研究中。
在這次訪問中所作的評估的量係廣泛的，並且包括同意程序，包括人口統計特徵、臨床評價、MRI、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)的病史，和如研究計畫中所指出的取樣。潛在地，第1次訪問必須進行超過兩天，以在邏輯上完成MRI、面談、說明、知情同意和包括OGTT的空腹血漿樣品。
在第2次採訪時，將對篩選評估結果進行評估，以確保患者符合合格標準。一旦該等都符合，那麼該患者將被隨機分配，並且將給予研究藥物。在這次訪問中，將進行如在研究計畫中所提到的取樣。然後患者將接受12週的治療。
在開始提供研究藥物治療(第3次訪問)後6週，該患者將回到診所。在這次訪問中，進行安全性監測(包括登記AE並且取樣)。
在另外的6週後，將停止該治療並且該患者將返回診所(第4次訪問)。在這次訪問中，進行安全性監測(包括登記AE並且如在研究計畫中所提到的進行取樣)。此外，該訪問將包括臨床評價、MRI、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、和功效性取樣。
在第4次訪問後的1週內，藉由電話進行安全性隨訪聯繫(第5次訪問)。
將登記潛在的AE。如果已經觀察到任何實驗室安全性信號，並且在研究期間不能解決，那麼該訪問需要在診所進行，並且將採取額外的安全性樣品以便跟進該等信號。可以選擇額外後來的時間點。
該患者將在第1次訪問(篩選)和第4次訪問(停止治療)時進行MRI掃描。
主要目的係使用磁共振成像(MRI)調查肝臟脂肪。使用了基於狄克遜(Dixon)的技術的MRI，這係由於它具有比磁共振波譜(MRS)更高的精確度來評估肝臟脂肪含量。主要變數係按如下計算的肝臟脂肪(%)：肝臟脂肪*100/(肝臟脂肪+肝水)。還將測量肝臟體積，來調查總肝臟脂肪含量：總肝臟脂肪(1)=肝臟脂肪(%)*肝臟體積。
ω-3FA(卡比爾(Kabir)等人，美國臨床營養學期刊(Am J Clinical Nutrition)，2007,86,1670-1679)和達格列淨(博林德(Bolinder)等人，臨床內分泌學與代謝雜誌(Journal of clinical Endocrinology and Metabolism)，2012,97,1020-1031；博林德(Bolinder)等人，糖尿病、肥胖與代謝(Diabetes,Obesity and Metabolism)，2014,16,159-169)的治療已經顯示出降低體脂含量。因此，將進行全身MRI，以評估總脂肪量和無脂肪組織。還將測量胰臟脂質含量(%)和大小。還將從基於狄克遜(Dixon)的MRI技術來評估使用MRI的內臟脂肪量和皮下脂肪體積。使用L4/L5介面作為解剖學參照，將在腹部進行成像。內臟和皮下脂肪量將以升給出。
所有的調查將在患者仰臥的情況下，在1.5T場強的臨床MRI掃描器上進行。
分別在第1次訪問(篩選)、第2次訪問(隨機分配)和第4次訪問(停止治療)時，將採取用來評估脂質-和葡萄糖-參數的樣品。還將分析與口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)有關的血漿中的胰島素、葡萄糖和NEFA水平。
在第1次訪問(篩選)和第4次訪問(停止治療)時，將採取用來評估脂質、脂質吸收和氧化應激的樣品。
在第1次訪問(篩選)和第4次訪問(停止治療)時，將採取用 來評估炎症、氧化應激、膽鹼代謝和細胞死亡的樣品。
僅在第1次訪問(篩選)時，採取用來評估代謝組學和蛋白質組學的樣品。
僅在第1次訪問(篩選)時，採取用來評估鐵-參數和維生素D的樣品。
將在第1次和4次訪問時完成口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。所有的血漿樣品將從插入肘前靜脈的導管處採取。
將進行體格檢查並且其包括以下評估：全身狀況、呼吸、心血管和腹部。
將使用單一劑量的4g依泮瓦和10mg達格列淨。
隨機分配將以1：1：1：1的方式進行，並且因此將會出現：
- 1/4的人群每日一次接受依泮瓦4g
- 1/4的人群每日一次接受達格列淨10mg
- 1/4的人群每日一次接受依泮瓦4g和達格列淨10mg
- 1/4的人群接受安慰劑膠囊和片劑。
所有的藥物都是每日一次在早上攝取。
在對數尺度上，使用一線性混合效應模型，以治療和時間為固定效應並且患者作為隨機效應，對肝臟脂肪含量的主要結果變數進行分析。所得的對數差異(肝臟脂肪含量)將被回轉換為幾何平均比率，並且表現為在95%置信區間(CI)和相關p值下，從基線的平均百分比變化的差異。為了符合評價依泮瓦與達格列淨組合相比於其兩種組分的作用的主要目的，將使用鄧尼特(Dunnett’s)統計測試策略來控制總1型錯誤率在5%。針對第二、第三、和探索性的終點，沒有多重性的調整。
針對第二和第三終點，將進行類似的統計分析。針對近似正態分佈的變數，數據將在原始尺度上進行分析，並且結果將被呈現為從 基線平均變化的絕對差異。不同變數的分佈將確定是否將在分析之前進行數據轉換。
將進行主要終點的靈敏度分析，來評估任何缺失數據之影響。
實例1b
在以上方案的變化中，EFFECT II可以如以上實例1中所描述的進行，但是具有以下修改的情況(其中剩餘細節以上所述)。
主要目的
這項研究的主要目的係在具有肝臟脂肪含量升高(被定義為>5.5%(藉由MRI評估))的2型糖尿病的雙盲治療的12週結束時，關於肝臟脂肪含量(%)的降低，相比於安慰劑，評估依泮瓦®和達格列淨之組合的功效。
次要目的
這項研究的次要目的係在具有肝臟脂肪含量升高(被定義為>5.5%(藉由MRI評估))的2型糖尿病的雙盲治療的12週結束時，關於肝臟脂肪的減少，評估依泮瓦®和達格列淨之組合、單獨的依泮瓦®、單獨的達格列淨以及安慰劑之間的相對功效。
探索性目的
探索性目的係評估依泮瓦®和達格列淨之組合、單獨的依泮瓦®、和單獨的達格列淨，相比於安慰劑，對表示氧化應激、和炎症和/或細胞死亡的肝臟相關參數之影響。
探索性目的係評估依泮瓦和達格列淨之組合、單獨的依泮瓦、和單獨的達格列淨，相比於安慰劑，對體脂含量(例如內臟和皮下脂肪以及胰腺脂肪含量(%))、肝內流體擴散、血漿脂質水平、脂蛋白以及總DHA和EPA之影響。
本研究的探索性目的係調查組合的達格列淨和依泮瓦®、單獨的依泮瓦®、和單獨的達格列淨，相比於安慰劑，對血糖控制(例如， 空腹血糖值和HbA1c)之影響。
探索性目的係調查血漿脂肪酸組成的變化以及增加DHA和EPA對肝臟脂肪和血漿甘油三酯的治療影響。
探索性目的係分析關於肝臟脂肪積累的遺傳多態性。
另一個探索性目的係建立可以預測脂肪肝的演算法，其基於截面數據(“NAFLD篩選研究”)。
入選標準
針對研究的入選，患者應滿足以下標準：
1.在任何特定研究程序之前提供知情同意。
2.40歲並且75歲的男人或女人，具有適合的靜脈用來插管或反復靜脈穿刺。
3.具有如藉由MRI所評估的>5.5%的肝臟脂肪含量。
4.根據WHO標準以診斷為2型糖尿病至少6個月。2型糖尿病的診斷可基於以下各項：
- 2型糖尿病醫學記錄的先前文檔和/或
- 抗高血糖藥物和/或飲食的治療和/或
- 隨機血糖11.1mmol/L或空腹血糖7mmol/L或HbA1c48mmol/mol(6.5%)。
5.抗糖尿病治療：穩定的(即>1個月)二甲雙胍和/或磺醯脲或非藥理學治療。
6.針對沒有伴服磺醯脲的患者：在第1次訪問時，HbA1c48並且80mmol/mol(6.5%並且9.5%)。針對伴服磺醯脲的患者：在第1次訪問時，HbA1c53並且80mmol/mol(7.0%並且9.5%)。
7.具有25並且40kg/m2的體重指數(BMI)。
排除標準
如果滿足下列任何排除標準，那麼患者不應當進入該研究：
8.介入研究的計畫和/或執行(適用於阿斯利康公司人員和/或研究現場的人員)
9.之前隨機分配到本研究中
10.在最近28天期間內，參與了另一個調查產品的臨床研究。
11.任何MRI係忌用的情況下的病症，例如，但不限於，具有起搏器或患有幽閉恐怖症。
12.任何臨床重大疾病或障礙的歷史或存在(如在第1次訪問所發現的)，在調查者看來，該等可能使患者由於參加該研究而處於危險中，或影響結果或患者參加該研究的能力。
13.1型糖尿病的診斷或體征(例如，陽性胰島抗體的歷史)
14.在篩選時，肌酐清除率<60mL/min(Cockcroft-Gault公式)。
15.嚴重肝損傷和/或肝功能明顯異常，其被定義為天冬胺酸轉胺酶(AST)>3x的正常值上限(ULN)和/或丙胺酸轉胺酶(ALT)>3x ULN
16.總膽紅素>2.0mg/dL(34.2μmol/L)
17.ω-3脂肪酸、乙酯或魚的不耐受。
18.對達格列淨或任何其他的SGLT2抑制劑或片劑中的任何其他物質的不耐受或過敏。
19.在第1次訪問前的近4週內，使用達格列淨或任何其他的SGLT2抑制劑。
20.在第1次訪問前的近4週內，使用胰島素或GLP-1療法或其他口服抗糖尿病藥(OAD)而不是二甲雙胍或磺醯脲。
21.在從第1次訪問的4週內，或在該研究期間，使用魚油，其他包含EPA或DHA的補充劑，或EPA和/或DHA的強化食品。
22.持續減肥飲食(低熱量飲食)或使用減肥劑，除非在篩選前的至少3個月已經停止該飲食或治療，並且該患者在篩選前的3個連續月期間已經具有穩定的體重(+/- 3kg)。
23.在從研究開始的1個月內，並且直至研究結束的研究期間，使用亞麻仁、紫蘇子、大麻、螺旋藻、或黑醋栗油。
24.如調查者所判斷的，在臨床化學、血液學或尿液分析結果方面的任何臨床上明顯的異常。這包括肝病的體征而不是NAFLD的體征，該體征進一步促使基於臨床判斷的研究或治療。
25.近期的藥物濫用或酗酒史(在過去12個月中)。酗酒被定義為>14次飲酒/週(1次飲酒=35cl啤酒、14cl葡萄酒、或4cl烈性酒)，或由調查者進行判斷。
26.在研究期間懷孕、哺乳或計畫懷孕的婦女，或不使用可接受的避孕措施的具有生育潛力的婦女。如果婦女不是用外科方法不育的或自末次月經不到一年的，那麼該婦女被認為是具有生育潛力的。可接受的避孕方法係：組合的(包含雌激素和孕激素)與抑制排卵相關的激素避孕(口服的、陰道內的、透皮的)，與抑制排卵(口服的、陰道內的、透皮的)相關的單純的黃體酮激素避孕，宮內節育器，子宮內的激素釋放系統，雙邊輸卵管阻塞和輸精管切除術配合。
27.任何其他病症，調查者認為該病症將干擾患者提供知情同意、遵守研究指導的能力，或該病症可能混淆研究結果的闡釋或使患者處於不合理的風險。
28.在篩選的一個月內捐獻血漿，或在訪問之前的3個月期間或在研究期間的任何>500mL的獻血/失血。
將在第2次訪問時而不是在第1次訪問時進行OGTT測試。
在患者已經服用研究藥物14天之後，將進行電話聯繫(第3次訪問)以監測他們的包括糖尿病參數的總體狀態，以驗證是否有任何低 血糖或高血糖的體征。因此，相比於以上給出的方案細節，隨後的訪問編號增加了1。
主要的假設係關於肝臟脂肪降低(%)的與安慰劑的三對兩兩的比較。具體地，將同時測試以下假設：H0CP：μC-μP，H0EP：μE-μP，H0DP：μD-μP。
(C=依泮瓦+達格列淨；D-達格列淨；P=安慰劑；E=依泮瓦)
將使用FAS(全分析集)進行主要結果變數的分析。基於從肝臟脂肪含量(%)基線的變化，在自然對數尺度上，將使用線性混合效應模型，以治療和分類因數(基線肝臟脂肪含量/>8%)為固定效應，並且患者作為隨機效應項，來分析該等主要假設。
所得的對數差異(肝臟脂肪含量)將被回轉換為幾何平均比率，並且表現為在95%置信區間(CI)和相關p值下，從基線的平均變化的差異。
為了符合評估依泮瓦和達格列淨之組合相比於安慰劑的作用的主要目的，將使用針對3個多重比較的具有鄧奈特(Dunnett)α調整的5%雙側顯著性檢驗。
次要假設係關於肝臟脂肪含量(%)降低的在C、E、D、和P之間的所有兩兩比較：H0CE：μC-μE，H0DE：μD-μE，H0CD：μC-μD。
使用FAS，將使用在主要變數分析中的相同的方法和程序來分析基於從肝臟脂肪含量(%)基線變化的次要假設。
為了滿足次要目的，我們進行如下操作：
如果在三個主要假設中至少有一個係被拒絕的，那麼用杜克(Tukey)法進行在C、E和D之間的所有兩兩比較，該杜克法針對具有5%的總I型錯誤率的3個多重比較進行了調整。
a 可以在2天內進行篩選訪問(第1次訪問)，尤其是在單獨的一天考慮MRI檢查。如果肝臟脂質>5.5%，並且如果滿足入選和排除標準，那麼患者將被隨機分配。
b 安全性隨訪的電話會議。可以藉由研究護士完成。第6次訪問較佳的是在第5次訪問的1週後進行。
c 體重，身高(僅為篩選時的身高)，腰圍和臀圍。藉由生物阻抗得出的全身體脂含量。
d SMBG-血糖的自我監測。還包括U-酮的評估。訪問將由護士電話聯繫。
e MRI評估-參見5.1.1部分。第5次訪問的MRI需要在治療結束前完成，即，在第5次訪問前一天。針對該MRI的可接受窗最多至第5次訪問前6天。
f 應當從被插入的進入肘前靜脈的導管採取血漿樣品-在75g的口服葡萄糖負荷後-15、0、30、60和120min。
g 治療訪問(第5次訪問)的結束可以在2天內進行，尤其是在採取空腹樣品的前一天考慮MRI檢查。IP的最後一次給藥係在空腹取樣(包括OGTT)的前一天。
h 如果已經觀察到實驗室的安全性信號並且在研究期間並沒有解決，那麼將在研究結束後採取額外的安全性樣品，還可以選擇額外的之後的時間點。研究後的最終血液採樣的時間安排將由研究醫師確定。如果因安全原因需要(調查人員酌情決定)，還可以進行實驗室樣品之外的其他評估。i只有P-葡萄糖、S-胰島素、S-C-肽、B-HbA1c
j 將獲得血液-和尿液樣品。參加下表3
k SAE將從知情同意的時間起開始記錄。AE將從第2次訪問(隨機分配)起記錄。
實例1b
研究方案的進一步修改如下：
在全分析集中，在自然對數尺度上，將使用一線性混合效應模型，分析%脂肪肝的主要和次要連續結果變數。在自然對數尺度上，該模型將被擬合為在第12週時從%肝臟脂肪基線的變化，其以治療、%肝臟脂肪基線的自然對數(/>8%)和合格狀態(之前或之後的方案修改編號2)為固定效應、並且以中心/網站為為隨機效應項。
將使用具有5%的總I型錯誤率的鄧尼特(Dunnett’s)多重檢驗過程測試主要假設，該總I型錯誤率針對3個多重比較進行調整。在拒絕主要分析的三個假設中的至少一個的條件下，將使用具有5%的總I型錯誤率的杜克(Tukey’s)多重測試過程進行次要假設測試，該總I型錯誤率針對3個多重比較進行調整。
樣品量被降低至每組n=20。
針對主要假設，將進行以下假設測試： H0CP：μC-μP=0 H0EP：μE-μP=0 H0DP：μD-μP=0
針對次要假設，將進行以下假設測試：H0CE：μC-μE=0 H0DE：μD-μE=0 H0CD：μC-μD=0
實例2：臨床前研究
研究目的：
研究在患有非酒精性脂肪性肝炎的VCU小鼠中，與ω-3脂肪酸依泮瓦組合的五種不同SGLT2抑制劑對逆轉NASH之影響。
主要目的：
確定在NASH小鼠模型中，與四種不同SGLT2抑制劑組合的依泮瓦對降低NAFLD活性分數(NAS)之功效。
模型：VCU NASH小鼠模型。
飲食：與果糖和葡萄糖結合的高脂肪並且高膽固醇飲食
治療：
將藉由每日管飼法給予藥物。
管飼容積不超過3mL/kg(60-70μL/近似體重20-25g小鼠)。
設計：
每種情況下尾靜脈或隱靜脈血樣最大將是100μl/小鼠。
讀出參數：
1)在第0、8、12和16週的體重
2)在第0、8、12和16週的食物攝取量(每籠；n=3/組)
3)在第0、12和16週的血漿總膽固醇和甘油三酯
4)在第0、和16週的脂蛋白譜(如果可能的話膽固醇、甘油三酯和磷脂)
5)在第0和16週，作為LCAT活性的間接量度的血漿游離膽固醇/酯化膽固醇
6)在第0、8、12和16週的ALT和AST水平。
7)血漿PK：在第1天和第16週的DHA和EPA水平
8)在第4、8、12和16週的血漿CK18
9)第16週的肝活檢w組織學
10)血漿參數：HbA1c、果糖胺、P-葡萄糖、ALT、AST
11)在處死時的肝臟重量和肝臟脂質含量(FC、CE和TG，磷脂，針對EPA和DHA的FFA譜)
12)在第3週收集糞便(2 * 48h，每籠，n=6/組)，以用於在AZ時進行彈量熱分析。
並未進行如上所述的臨床前研究。相反，進行了實例3和4中所描述的臨床前研究。
實例3-臨床前研究2
在小鼠DIO-NASH模型中，單獨的或組合的SGLT-2抑制劑和依泮瓦對代謝參數和肝臟病理分數之影響
主要目的：
在脂肪肝疾病和NASH(DIO-NASH)的飲食誘導肥胖的小鼠模型中，確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨和ω-3化合物依泮瓦的6週治療對包括纖維化分期(治療後對治療前)的NAFLD活性評分(NAS)之影響。
次要目的：
a.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨和ω-3化合物依泮瓦的6週治療對藉由(組織)化學分析所評估的終末肝臟脂肪變性、炎症和纖維化之影響。
b.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨和ω-3化合物依泮瓦的6週治療對藉由生物化學分析所評估的終末肝臟甘油三酯和膽固醇含量之影響。
c.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨和ω-3化合物依泮瓦的6週治療對食物和水的攝取量、體重(BW)和身體組成之影響。
d.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨和ω-3化合物依泮瓦的6週治療對血糖穩態(空腹血糖 (BG))之影響。
e.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨和ω-3化合物依泮瓦的6週治療對血漿胰島素水平之影響。
f.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨和ω-3化合物依泮瓦的6週治療對血漿中的丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平之影響。
g.針對PK分析採集終末血漿。
h.針對生物標誌物分析採集終末血漿。
i.針對總重量採集終末肝臟，並且處理用於組織學、(生物)化學和基因表達分析(可隨意的)，以及脂質類測量。
j.針對重量和可隨意的基因表達分析，收集脂肪組織堆(附睾的和內臟的/腸系膜的)。
研究大綱
材料和方法
動物
在5週的年齡時，從法國讓維耶(JanVier)購買了C57Bl/6J雄性小鼠。在馴化和飲食誘導期間，在12：12光暗循環下(從0400-1600h的光)，在控溫條件下(22℃±1℃；50%±10%的相對濕度)，每籠 容納五隻小鼠。在整個研究期間，小鼠能隨意使用NASH飲食(DIO-NASH)(D09100301，研究飲食)(40%脂肪(18%反式脂肪))、40%碳水化合物(20%果糖)和2%膽固醇)。動物在實驗前持續28週一直在食用該飲食。此外，給予子組的動物正常飼料(Altromin 1324，伯格頓(Brogaarden))，以將它們包括作為一瘦型對照組(瘦型飼料(LEAN-CHOW))。在術後恢復和研究期間，動物將被單獨安置。在研究期間將每天記錄一次BW。在研究期間將每週記錄一次24h食品和水的攝取量。
DIO-NASH誘導、分類、隨機分配和基線監測
在DIO-NASH飲食誘導期間，將每月監測一次BW。在飲食誘導的25週後，針對肝臟纖維化和脂肪變性進展獲得肝活檢，所述肝臟纖維化和脂肪變性進展係藉由組織化學分析、以及包括纖維化分期和可隨意的基因表達分析(參見以下)的隨後的NAFLD活性評分來評估的。在第-6天，根據纖維化水平(%膠原)，將動物分為治療組，隨後基於1)肝纖維化和2)BW隨機分配。此外，將分析肝臟脂肪變性(%脂質)。在第-5天，針對身體組成分析，EchoMRI掃描動物。
研究小組
將動物隨進分配為8+1個研究小組(n=10)：
小組1DIO-NASH-運載體(QD，PO)
小組2DIO-NASH-達格列淨，1mg/kg(QD，PO)
小組3DIO-NASH-依泮瓦，600mg/kg(QD，PO)
小組4DIO-NASH-達格列淨(1mg/kg)+依泮瓦(600mg/kg)(QD，PO)
小組5DIO-NASH-伊格列淨，3mg/kg(QD，PO)
小組6DIO-NASH-伊格列淨(3mg/kg)+依泮瓦(600mg/kg)(QD，PO)
小組7DIO-NASH-坎格列淨，30mg/kg(QD，PO)
小組8DIO-NASH-坎格列淨(30mg/kg)+依泮瓦(600mg/kg)(QD，PO)
小組9瘦型飼料-對照
給藥體積係5-20ml/kg(TBD)。給藥途徑係藉由管飼法經口服(PO)給藥。給藥頻率將是每天一次(QD)。第0天係給藥的第一天。對動物在下午2-4點之間給予一種或多種化合物和運載體。對動物給藥持續42天。最後的劑量將在終止的前一天給予(研究的第41天)。
體重，食物和水的攝取量
在研究期間，在給藥時，將每天記錄一次體重。在研究期間，食物和水的攝取量每週測量一次(24h攝取量)。
化合物製備
針對5ml/kg的給藥體積，分別將SGLT2抑制劑達格列淨、伊格列淨和坎格列淨以終濃度0.2mg/ml、0.6mg/ml和6mg/ml溶解於PBS中(可替代地10或20ml/kg(TBD))。ω-3化合物依泮瓦將提供於膠囊中(1g；近800mg的ω-3)。運載體將是橄欖油和PBS。將藉由抽吸2個膠囊(近1600mg的ω-3)的含量來製備依泮瓦化合物，以用於溶解於13ml的橄欖油中，以針對給藥體積5ml/kg(可隨意地10或20ml/kg(TBD))獲得近120mg/ml的終濃度。
針對評估脂肪變性和纖維化水平的肝預篩選
針對肝預篩選的活檢製備：在4% PFA中過夜存儲後，在自動化邁爾斯科學組織-TEK VIP組織處理器中，肝活檢物在石蠟中浸透過夜，並且隨後包埋在石蠟塊中。然後將該等進行修剪，並且在Microm HM340E切片機(賽默飛世爾(Thermo Scientific))上切割5μm切片/活檢(用於天狼星紅染色)。此外，為了在有關組織學評估 (包括纖維化分期的NAFLD活性分數)的研究結束時，將預活檢與全肝進行比較，採取用於每個活檢的額外切片(參見以下內容)。將5個切片(每個活檢一個)包埋到塊上，並且將兩個塊放置到載玻片上，給出了總共10個活檢切片/載玻片。使切片乾燥過夜。為了評估肝臟脂肪變性和纖維化，將該等切片用天狼星紅進行染色，並且藉由Visiomorph軟體進行分析(Visiopharm，哥本哈根，丹麥)。肝性脂肪變性和纖維化的預活檢評估將被描述為總面積的%。
最終血糖和血漿取樣
用於測量4h空腹BG的血樣將在研究的第38天採集。此外，將在研究的第38天獲得血漿，以用於確定4h空腹血漿胰島素、TC和TG。動物將從上午6點至上午10點禁食，並且隨後將從尾靜脈(藉由剪斷)採集血樣用於血糖和血漿胰島素確定，並且從下頜下(臉頰)靜脈採集血樣用於血漿TC和TG分析。
身體組成
身體組成將在研究開始前在第-5天和在研究的第36天，藉由無創性EchoMRI-900(EchoMRI，USA)進行分析。掃描器測量脂肪和瘦肉組織質量。在掃描的過程中，將小鼠置於保持器(restrainer)中持續90-120秒。
終止
動物將在研究的第42天，以非空腹狀態終止。
肝臟樣品的脂質類分析
在屍體檢查時切除肝臟組織(近50mg)，並且快速稱重並且立即轉移至2-ml均化管，並且在液態氮中速凍。
肝臟組織處理
預研究活檢：在研究開始前的大約三週，從左側葉的遠端部分切除肝組織的楔形物(約100mg)，將其分成兩塊，並且立即置於4% 低聚甲醛(2/3)中或RNAlater(1/3)中。
終末肝組織：在治療6週後，採集全肝，稱重，並且切除來自左側葉的肝活檢物並且立即置於4%低聚甲醛(約100mg)、RNAlater(約50mg)中，並且將一塊(約100mg)採集到FastPrep管中並在液態氮中速凍。
固定、包埋和切片：在4%磷酸鹽緩衝的甲醛(10%福馬林)中過夜固定後，在自動化邁爾斯科學組織-TEK VIP組織處理器中，肝活檢物在石蠟中浸透過夜，並且隨後包埋在石蠟塊中。將5個活檢物包埋在塊中。將該等進行修剪，並且在Microm HM340E切片機(賽默飛世爾(Thermo Scientific))上切割四個5μm的切片/塊。將來自兩個不同的塊的切片置於載玻片上，給出總共10個活檢切片/載玻片。
組織勻漿：將1mL 5% NH-40/ddH2O溶液(ab142227，艾碧康(Abcam))添加至快速FastPrep管中。將管置於FastPrep勻漿器中並且搖動2 x 60秒。在勻漿化後，在加熱器中，將樣品緩慢加熱至80℃-100℃持續3分鐘。在冷卻至室溫後，重複該加熱步驟。使用微量離心機以最高速度將樣品離心2分鐘，以去除任何不可溶物質。將上清液儲存在-80℃下直至使用。
NAFLD活性分數(NAS)和纖維化分期。
針對NAS和纖維化分期的評估，將藉由使用由克萊納(Kleiner)和其同事概述的臨床標準，從左側葉採集肝臟預活檢和終末肝組織(非酒精性脂肪肝疾病的組織學評分系統的設計與驗證，克萊納(Kleiner)等人，肝臟病學(Hepatology)41；2005)。NAS係脂肪變性、小葉炎症和肝細胞細胞腫脹分數的總和：
組織學：脂肪變性、細胞腫脹性、炎症和纖維化
針對肝組織病理學篩選的活檢製備：為了評估肝性脂肪變性、細胞腫脹性、纖維化和炎症，將切片分別用H&E、天狼星紅、CK18 (細胞腫脹)和半乳凝素-3(巨噬細胞)進行染色，隨後用Visiomorph軟體分析(Visiopharm，哥本哈根，丹麥)。使用為特定目的而設計的方案，將肝性脂肪變性、纖維化或炎症的活檢評估描述為總面積的百分比。
HE染色：簡而言之，將石蠟包埋的切片在二甲苯中進行脫蠟並且在一系列梯度乙醇中進行再水合。然後將切片在邁爾(Mayer’s)蘇木精(商品目錄號MHS80 2.5L，西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))中孵育5分鐘，在流動的自來水中洗滌5分鐘，並且然後在伊紅Y溶液中染色5分鐘(目錄號HT110280 2.5L，西格瑪奧德里奇)。對載玻片水合，用Pertex進行封片，並且允許在掃描前乾燥。
天狼星紅：簡而言之，將石蠟包埋的切片在二甲苯中進行脫蠟並且在一系列梯度乙醇中進行再水合。將載玻片在天狼星紅中染色1小時，並且在酸化的水中洗滌兩次。藉由劇烈搖動載玻片來去除剩餘的水。此後，將載玻片以三次更換100%乙醇進行水合，在二甲苯中進行清除，並且用Pertex進行封片，並且允許在掃描前乾燥。
CK18和半乳凝素-3免疫組織化學：將使用標準程序，應用商品CK18和半乳凝素-3抗體。簡言之，將石蠟包埋的切片在二甲苯中進行脫蠟並且在一系列梯度乙醇中進行再水合，之後在沸騰的tris-EGTA緩衝液(pH 9)中或藉由蛋白酶K處理進行抗原修復。在所有步驟之間，將切片在洗滌緩衝液(TBS+Tween 20，TBS-T)中進行沖洗。將內源過氧化物酶活性在1% H2O2中猝滅，隨後在包含5%正常豬血清、1%牛血清白蛋白、和0.2% Tween 20的溶液中血清封閉。然後將切片與稀釋於血清封閉溶液中的第一抗體孵育1h，並且隨後與第二抗體孵育。將抗體信號使用易美遜(Envision)+HRP偶聯的聚合物系統(Dako)進行放大，並且使其在DAB溶液中可見，產生巨噬細胞的明顯的棕色染色。
最後在阿佩里奧(Aperio)Scanscope AT載玻片掃描器中，將所有載玻片在20倍物鏡下數位化，以用於圖像分析。
化學：肝臟羥脯胺酸含量
將50mg福馬林固定的肝組織在500μl水中進行勻漿化。添加500μl濃鹽酸，並且在120℃下將樣品水解3小時。將上清液轉移至96孔板，並且將該等孔過夜蒸乾。藉由膠原蛋白(目錄號MAK008，西格瑪奧德里奇)的酸性水解，藉由羥脯胺酸殘基的比色測定來測量肝臟中的膠原蛋白總量。
生物化學：肝甘油三酯和膽固醇含量
肝臟勻漿中甘油三酯和膽固醇含量係使用具有商品化試劑盒(羅氏診斷產品公司(Roche Diagnostics)，德國)自動分析儀Cobas C-111，根據製造商的說明書，以單一的測定來測量的。
數據、報告、和統計評估
除非另作說明，結果呈現為平均值±SEM(平均數標準誤差)。針對瘦型飼料對照與DIO-NASH運載體的比較，使用非配對的學生t檢驗或兩因素方差分析(two-way ANOVA)，進行數據的統計評估。針對DIO-NASH組的比較，在適當情況下使用單因素或兩因素方差分析。在具有統計學顯著性的情況下，進行事後分析(鄧尼特(Dunnett)/邦弗朗尼(Bonferroni))(p<0.05被認為是顯著的)。
結果
該等研究結果示於圖1和圖2中。
圖1顯示了單獨的達格列淨(B)、依泮瓦(C)、伊格列淨(E)、坎格列淨(G)，以及依泮瓦與達格列淨(D)、伊格列淨(F)和坎格列淨(H)之組合，與給定運載體(A)的對照組相比，對NAFLD活性分數之影響。藉由克魯斯卡爾-瓦利斯非參數方差分析(Kruskal-Wallis non-parametric ANOVA)完成統計分析，隨後為將對照組與其 他組進行比較的事後檢驗。<0.05的p值被認為是顯著的。克魯斯卡爾-瓦利斯檢驗的p值係<0.01，然而事後檢驗並不是顯著的。
圖2顯示了單獨的達格列淨(B)、依泮瓦(C)、伊格列淨(E)、坎格列淨(G)，以及依泮瓦與達格列淨(D)、伊格列淨(F)和坎格列淨(H)之組合，與給定運載體(A)的對照組相比，對纖維化分期之影響。藉由克魯斯卡爾-瓦利斯非參數方差分析(Kruskal-Wallis non-parametric ANOVA)完成統計分析，隨後為將對照組與其他組進行比較的事後檢驗。<0.05的p值被認為是顯著的。克魯斯卡爾-瓦利斯檢驗的p值係非顯著的(p=0.4)。
結果概述：
˙在研究結束時，依泮瓦、達格列淨或其組合對主要影響變數NAFLD活性分數或纖維化分期都沒有影響
˙比較基線和研究結束時的活檢，依泮瓦和組合降低了NAFLD活性分數
˙比較基線和研究結束時的活檢，達格列淨降低了纖維化
實例4-臨床前研究3
根據以下所描述的實驗計畫，進行進一步的臨床前小鼠研究：
實驗計畫
模型：VCU(維吉尼亞聯邦大學(Virginia Commenwealth University))NASH小鼠模型；在開始藥理學治療前，近交C57bI6J/ x 129SI/SvlmJ，被提供了持續16週的高脂肪、高膽固醇、高果糖和高葡萄糖的飲食。
治療：將藉由每日管飼法給予藥物。管飼體積不會超過3mL/Kg。運載體將是橄欖油和水。依泮瓦和達格列淨將藉由每日以一個注射器進行管飼法來給予。
設計：
前期：16週的高脂肪、高膽固醇、高果糖和高葡萄糖飲食，一週的運載體管飼。
T=0週：基於體重來匹配小鼠。將小鼠分成12只動物的4組。在開始積極治療4週前持續一週進行運載體管飼。
組
對照：橄欖油和水n=12
依泮瓦：600mg/Kg/d和水n=12
達格列淨：1mg/kg/d和橄欖油n=12
依泮瓦+達格列淨：600mg/kg/d和1mg/kg/dn=12
血漿分析：
a)肝系列(ALT和AST、ALP)
b)脂質系列(總膽固醇和甘油三酯)
c)血漿PK：總血漿脂肪酸組合物和達格列淨的水平
d)葡萄糖和胰島素
e)炎症參數和氧化應激生物標誌物
結果
該等研究結果示於圖3和圖4中。
圖3：依泮瓦(Epa)、達格列淨(Dapa)、以及依泮瓦和達格列 淨(Epa+Dapa)之組合對脂肪變性(A)、炎症(B)、細胞腫脹(C)的組織學評估和給出為NAFLD活性分數的該等評估總和(D)之影響。<0.05的p值被認為係顯著的。* p<0.05(與對照相比)
圖4：依泮瓦(Epa)、達格列淨(Dapa)以及依泮瓦和達格列淨(Epa+Dapa)之組合對纖維化分期的組織學評估之影響。
<0.05的p值被認為係顯著的。* p<0.05(與對照相比)
結果概述：
˙依泮瓦降低了NAFLD活性分數，其中對脂肪變性具有顯著影響，並且具有影響細胞腫脹的趨向
˙依泮瓦降低了纖維化分期
˙單獨的達格列淨沒有作用
˙達格列淨對單獨的依泮瓦沒有影響
揭露的一些方面包括：
1.一種SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物之組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。
2.如在方面1中所述之組合，其中該ω-3脂肪酸組合物係以OM3-CA產品(例如依泮瓦®或其生物等效形式)來提供的。
3.如在方面2中所述之組合，其中該SGLT-2抑制劑選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。
4.如在方面3中所述之組合，其中該SGLT-2抑制劑係達格列淨。
5.如在方面1中所述之組合，其中該ω-3脂肪酸組合物係以OM3-EE產品(例如洛伐紮®或奧美特裡®或該等的任一者的生物等效形式)來提供的。
6.如在方面1中所述之組合，其中該ω-3脂肪酸組合物係以二十 碳五烯酸乙酯產品(例如瓦斯切帕®或其生物等效形式)來提供的。
7.如在方面6中所述之組合，其中該SGLT-2抑制劑選自達格列淨、坎格列淨、依碳酸瑞格列淨、伊格列淨和恩格列淨。
8.如在方面7中所述之組合，其中該SGLT-2抑制劑係達格列淨。
9.一種用於治療NAFLD和/或NASH之方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的如方面1至8中任一項所描述之組合。
10.如在方面1至8中任一項所描述的組合，用於用作藥物。
11.如在方面1至8中任一項所描述的組合，用作一用於治療NAFLD和/或NASH之藥物。
12.如在方面11中所描述的組合，用於在診斷為患有II型糖尿病的人類中治療NAFLD和/或NASH。
13.如在方面11或12中所描述的組合，用於在診斷為患有胰腺外分泌不足的人類中治療NAFLD和/或NASH。

Claims (19)

  1. 一種有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、或其前藥酯的組合，用作用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH之藥物。
  2. 用於如在申請專利範圍第1項中所述之用途之組合，其中該ω-3組合物係以依泮瓦®或其生物等效形式來提供的。
  3. 用於如在申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項中所述之用途之組合，其中該SGLT-2抑制劑係達格列淨。
  4. 用於如在申請專利範圍第1至3中任一項所述之用途之組合，其中該治療包括：基於受試者之NAFLD活性分數，選擇患有或疑似患有NASH之受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的ω-3脂肪酸組合物；並且由此以至少1分來改善所述受試者之NAFLD活性分數，同時該受試者之纖維化分期分數沒有惡化。
  5. 用於如在申請專利範圍第1至4項中任一項所述之用途之組合，其中該治療包括：選擇具有大於或等於5的NAFLD活性分數分數之受試者；給予該組合；並且由此以至少1分來改善所述受試者之NAFLD活性分數，同時該受試者之纖維化分期分數沒有惡化。
  6. 用於如在如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之用途之組合，其中該受試者已經被診斷為患有II型糖尿病。
  7. 一種有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列 淨之組合，用作一用於在已經被診斷為患有II型糖尿病並且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如藉由MRI或MRS評估的，>5.5%)的受試者體內減少肝臟脂肪之藥物。
  8. 用於如在申請專利範圍第7項中所述之用途之組合，其中該藥物還導致該受試者體內的血漿甘油三酯水平的降低。
  9. 用於如在如申請專利範圍第7項或申請專利範圍第8項中所述之用途之組合，其中該藥物還導致該受試者體內的血漿EPA和/或DHA水平的升高。
  10. 用於如在申請專利範圍第7至9項中任一項所述之用途之組合，其中該藥物還導致該受試者體內的細胞死亡和/或細胞腫脹的減少。
  11. 用於如在申請專利範圍第7至10項中任一項所述之用途之組合，其中該受試者還是超重的(BMI>25)。
  12. 一種有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，用於在對其有需要的受試者中減少肝臟脂肪並且減輕肝臟炎症。
  13. 一種有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，用於在對其有需要的受試者中停止肝纖維化的進展。
  14. 一種有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，在已經被診斷為患有NAFLD或NASH的受試者中，用於停止NAFLD和/或NASH的進展，該停止進展包括給予該組合並且由此導致該受試者肝臟的纖維化之進展停止。
  15. 一種有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合並且由此導致該受試者體重的降 低。
  16. 一種有效劑量的依泮瓦®或其生物等效形式和有效劑量的達格列淨之組合，用於在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合並且由此導致該受試者的胰島素敏感性的提高。
  17. 一種依泮瓦®或其生物等效形式和達格列淨之組合。
  18. 如在申請專利範圍第1至17項中任一項所述之組合，其中每天使用1g、2g或4g的依泮瓦。
  19. 如在以上申請專利範圍中任一項所述之組合，其中使用5mg或10mg的達格列淨。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6563376B2 (ja) * 2016-08-26 2019-08-21 合同会社カルナヘルスサポート 網膜症治療剤
CA3047716A1 (en) * 2017-01-11 2018-07-19 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and therapeutic drug for nonalcoholic fatty liver disease
CA3055581C (en) 2017-03-28 2023-03-14 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
WO2019071216A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Gilead Sciences, Inc. POLYTHERAPY COMPRISING AN ACC INHIBITOR
CN109682909B (zh) * 2017-10-18 2020-11-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种用于评价2型糖尿病的格列齐特适用性的血清组合标志物及其检测试剂盒
JPWO2019092770A1 (ja) 2017-11-07 2019-11-14 合同会社カルナヘルスサポート 網膜疾患治療剤
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11918602B2 (en) 2018-08-10 2024-03-05 Simeon Investment, Inc. Methods for reducing cholesterol with superabsorbent materials
US11925660B2 (en) 2018-08-10 2024-03-12 Simeon Investment, Inc. Treatment for obesity with superabsorbent materials
AU2020202887B2 (en) * 2019-08-30 2021-05-20 Astrazeneca Ab Methods of treating heart failure with reduced ejection fraction with dapagliflozin
WO2022049168A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Dsm Ip Assets B.V. 17(s)-hdpa for metabolic-syndrome related disorders
KR20220122877A (ko) * 2021-02-26 2022-09-05 유한회사 한터 블랙커런트 열수 추출물을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP5010918B2 (ja) * 2004-07-21 2012-08-29 キッセイ薬品工業株式会社 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
EP2236137B1 (en) 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
DK2419114T4 (da) * 2009-05-01 2019-05-27 Uas Laboratories Llc Bakteriesammensætninger til profylakse og behandling af degenerative sygdomme
ITMI20101666A1 (it) 2010-09-13 2012-03-14 Dmf Dietetic Metabolic Food S R L Composizione a base di acido docosaesaenoico (dha), nel trattamento della fibrosi cistica e della steatosi epatica non alcolica
CA2916208A1 (en) * 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
CN102755350B (zh) 2012-08-01 2015-07-01 浙江金诺康生物制药有限公司 精制海狗油及其在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
EP2968245B1 (en) * 2013-03-15 2021-05-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis

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